SE436357B - Forfarande for framstellning av pyrimido/6,1-a/isokinolin-4-on-derivat - Google Patents
Forfarande for framstellning av pyrimido/6,1-a/isokinolin-4-on-derivatInfo
- Publication number
- SE436357B SE436357B SE7712513A SE7712513A SE436357B SE 436357 B SE436357 B SE 436357B SE 7712513 A SE7712513 A SE 7712513A SE 7712513 A SE7712513 A SE 7712513A SE 436357 B SE436357 B SE 436357B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- pyrimido
- isoquinolin
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- -1 ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004983 dialkoxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 2
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- CIVQDIGHVMGTPD-UHFFFAOYSA-N pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C=CN3C(=O)N=CC=C3C2=C1 CIVQDIGHVMGTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVKCAQKXTLCSBC-UHFFFAOYSA-N 1h-isoquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=NCC2=C1 PVKCAQKXTLCSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=C1 CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXWUVWBPEVOGPH-UHFFFAOYSA-N 2,6,6-trimethylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound CC1=CC=CC(C1N)(C)C SXWUVWBPEVOGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUUDFUZVWHZDGD-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-ylidene)acetamide Chemical compound C1CNC(=CC(N)=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RUUDFUZVWHZDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHZAKBHKVKPSDN-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-ylidene)acetonitrile Chemical compound C1CNC(=CC#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 KHZAKBHKVKPSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- DZOKENUNRMDZCS-UHFFFAOYSA-N 3h-isoquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CN=CC2=C1 DZOKENUNRMDZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 244000061944 Helianthus giganteus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMWVBFPWNPOWJX-UHFFFAOYSA-N O.Cl.C1(NC=CC2=CC=CC=C12)=O Chemical compound O.Cl.C1(NC=CC2=CC=CC=C12)=O GMWVBFPWNPOWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910001502 inorganic halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKABSXHXKCTVGW-UHFFFAOYSA-N n,2,4,6-tetramethylaniline Chemical compound CNC1=C(C)C=C(C)C=C1C HKABSXHXKCTVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDEJGVSZUIJWBM-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C JDEJGVSZUIJWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
7712513-6 i vilken R1, R4 och Rs, som kan vara samma eller olika, betecknar väte, hydroxi, C1-C3-alkoxi, C1-C6-alkanoyloxi eller halogen, var- vid två intill varandra liggande grupper tillsammans kan beteckna en metylendioxi- eller etylendioxigrupp, och R2 och R3, som kan vara samma eller olika, betecknar väte, hydroxi, amino,med furyl eller tetrahydrofuryl substituerad C1-G6-alkvl, C1-C6-alkyl, C1-C6-hydroxialkyl, di(C1-C3-alkori) C1-Cfifalkyl, halo-C1-C6-alkyl, di(C1-C4-alkyl) amino-C1-CG-alkyl, fenyl*C1-C2-alkyl eller fenyl- C1-C2-alkyl, i vilken fenylen är substituerad 1-3 gånger med C1-C3- alkoxi, C1-C6-alkanoyl, osubstituerad fenyl eller fenyl substitue- rad en eller flera gånger med C]-C3-alkoxi, C1-C3-alkyl, halogen eller trifluormetyl, R2 betecknar ett elektronpar, om R6 betecknar en av de nedan angivna grupperna, men icke ett elektronpar, och 122 och R3 tillsammans med aen kväveatom till vilken de är bundna bildar morfolino- eller piperazinogruppen som är osubstituerade eller substituerade med C1-C6-alkyl, piperidino, fenyl eller med .
C1-C3-alkoxi eller trifluormetyl substituerad fenyl, R6 väte, C1-C6-alkyl, di-(CJ-C4-Élkyl) amino~C]-C6-alkyå, di(C1-C6-alkyl)- fosfinyl-C]-C3-alkyl, R ett elektronpar, om R betecknar en av de ovan angivna grupperna, samt syraadditionssalter av oorganiska eller organiska syror och kvaternära ammoniumsalter härrörande från alkylhalogenider.
Om en av grupperna R2 och R3 betecknar en väteatom, innefat- tar ovan angivna definition av pyrimido(6,J-aL-isokinolin-4-on- derivaten även de följande formel motsvarande, antingen genom full- ständig isomerisering av föreningarna med formeln Ia erhållna el- ler med föreningarna med formeln Ia i jämvikt stående isomererna Ib. 4 sno R R ' N N o RS \T;;p '*r--- R5š\~/)\\ï/ \T4” /N a gm! _ I t H-N-Rï* i N-R3 I a i I b Definitionen av pyrimido(6,1-a)-isokinolin-4«mrderivaten om- fattar även Ic-isomeren med följande formel, där Rj, R3, R4, R5 och R6 har den ovan angivna betydelsen. 7712513-6 lå Om R1v R eller R atomer, t.ex. en acetyloxigrupp, kan alkyldelen vara rakkedjad 4 5 betecknar en alkanoyloxigrupp med 1-6 kol- eller grenad.
Om R1, R4 och Rs betecknar en halogenatom, kan som lämplig grupp t.ex. nämnas klor.
Om R6 betecknar en di(C]ÉC6-alkyl)-fosfinyl-C]-C3-alkyl, inne- håller C1-C3-alkyl lämpligen hšgst33 kolatoger.
Exempel på alkylgrupper R , R eller R är t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl.
R2 och R3 är exempelvis eventuellt en eller flerdubbelt med fluor-, klor- och bromatomer eller metyl, etyl, metoxi och etoxi- grupper eller trifluormetylgrupper substituerade fenylgrupper.
Som salter av pyrimido(6,1-a)-isokinolin-4-on-derivaten en- ligt föreliggande uppfinning må exempelvis nämnas dylika av oorga- niska eller organiska syror, t.ex. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, acetater, oxalater, tartrater, citrater, maleater eller fumarater.
Lämpliga kvaternära ammoniumsalter av pyrimido(6,1-a)-iso- kinolin-4-on-derivaten enligt uppfinningen är t.ex. de ur alkyl- halogenider härledda salterna såsom metyljodiderna.
Som föredragna substituenter gäller följande: R1, 114 är c R5 är väte, R2 är C1_6-alkyl eller eventuellt med substituenter av det ovan angivna slaget enkelt till tredubbelt substituerad fenyl, och R3 och R6 är väte, V R3 är C1-C6-alkyl, med furyl eller tetrahydrofuryl substituerad C -C6-alkyl, eller eventuellt substituerad fenyl-C1-C2-alkyl. 1-C3-alkoxi 1 7712513-6 Förfarandet enligt uppfinningen kännetecknas av att en före- ning, som vid ansökans inlämning angetts ha formeln IV eller III IV i - I III där R1, 34, R5 och R6 har den oven angivna betydelsen och X beteck- nar svavel och Y halogen, alkoxi eller alkyltio, omsättes med en förening med formeln * /Rz .
HN\\\ R3 vari R2 och R3 har den angivna betydelsen, eller en förening som vid ansökans inlämning angetts ha formeln Ia eller Ib I a a I b i vilken RJ, R3, R4 och RS har den ovan angivna betydelsen, omsät- tes med en förening med formeln RZX eller RSK,-i vilken R2 eller eller R6 betecknar alkyl, cykloalkyl, substituerad alkyl, hetero- cyklisk alkyl, aralkyl, aryl eller acyl och.X betecknar halogen och den erhållna föreningen med formeln I utvinnes i form av dess syraadditionssalt av en oorganisk eller organisk syra eller kvater- nära ammoniumsalter genom omsättning med en alkylhalogenid.
Omsättningen enligt det första alternativet ovan kan äga rum i närvaro av en bas, varefter man omsätter produkten i form av den '7712513-6 fria basen med en syra till saltet. I fråga om basen kan det röra sig om föreningen med formeln R?- HN/ i' \R3 själv, som kan tillsättas i överskott utöver den för reaktionen nödvändiga mängden, eller om en alkalihydrid, t.ex. natriumhydrid, eller en tertiär amin, t.ex. trietylamin, eller en syrabindare, t.ex. diazabicyklononer. Reaktionen kan genomföras i närvaro av polära lösningsmedel, t.ex. dimetylformamid, dimetylsulfoxid, ali- fatiska halogenerade kolväten, t.ex. kloroform eller alkanoler, t.ex. butanol, eller i närvaro av aprotiska lösningsmedel, t.ex. högkokande etrar, såsom dietylenglykoldimetyleter. Reaktionen kan accelereras genom användande av värme, t.ex. genom upphettning till lösningsmedlets kokpunkt.
Föreningar med formeln I, i vilken antingen R2 eller R6 och R3 betecknar alkyl, cykloalkyl, substituerad alkyl, aralkyl, hetero- cykliskt substituerad alkyl och aryl med den ovan angivna definitio- nen, kan framställas ur föreningar med formeln I, där antingen R2 eller R6 betecknar väte, genom behandling i närvaro av en bas el- ler ett salt med en halogenid av formeln RX, där R har den ovan i fråga om R2 och R6 angivna betydelsen. Om R betecknar fenyl, är fenylkärnan substituerad på motsvarande sätt, för att halogeniden skall uppvisa tillräcklig reaktivitet. X i formeln RX betecknar halogen, t.ex. Cl, Br, I. Lämpliga baser är alkalikarbonater, t.ex. kaliumkarbonat, alkalihydrider, t.ex. natriumhydrid, en tertiär amin såsom trietylamin, eller ett syrabindande medel såsom diazobi- cyklononer. Lämpliga salter är metallfluorider, t.ex.kalium- fluorid. Reaktionen kan genomföras i närvaro av polära lösnings- medel, såsom t.ex. dimetylformamid eller dimetylsulfoxid, alifa- tiska halogenerade kolväten såsom klorofomr, eller ketoner såsom aceton, eller i närvaro av aprotiska lösningsmedel, t.ex. högko- kande etrar såsom dietylenglykoldimetyleter. Genom användande av värme kan reaktionen accelereras eller göras fullständig, t.ex. genom värmning till lösningsmedlets kokpunkt. Detta förfarande är synnerligen lämpligt för att omvandla föreningar med formeln I, i vilken antingen R2 eller R6 betecknar väte och R3 betecknar en arylgrupp, till föreningar med formeln I, där antingen R2 eller '7712-513-6 R6 betecknar alkyl eller substituerad alkyl och R3 betecknar aryl.
Det i ovanstående stycke beskrivna förfarandet enligt upp- finningen kan även leda till bildning av kvaternära ammoniumsalter av isomererna med_formeln I. De fria_baserna med formeln I kan även separat på känt sätt omvandlas till kvaternära ammoniumsal- ter eller syraadditíonssalter. _ , Föreningar med formeln I, i vilken R2, R3 eller R6 betecknar en acylgrupp, kan framställas ur föreningar med formeln I, i vil- ken minst en av grupperna R2, R3 eller R6 betecknar väte, genom behandling med en acylhalogenid, varvid acylgruppen betecknar en alkanoylgrupp med högst 6 kolatomer, t.ex. acetylgruppen, eller en aroylgrupp, t.ex. bensoylgruppen, i vilken fenylkärnan kan vara substituerad såsom ovan beskrivits och varvid halogeniden kan vara t.ex. klorid. Reaktionen kan genomföras i närvaro av en bas, såsom t.ex. ett alkalikarbonat, t.ex. kaliumkarbonat, eller en tertiär amin, t.ex. trietylamin. Genom värmning till acylerings- medlets kokpunkt kan reaktionen accelereras._ Synnerligen föredragna förfarandeprodukter enligt föreliggan- de uppfinning är följande: 9,10-dimetoxi-2-tert.-butylamino-6,74dihydro-2H-pyrimido- (6,1-a)-isokinolin-4-on-hydroklorid, 9,10-dimetoxi-2-sek.-butylamino-6,7-dihydro-2H-pyrimido- (6,1-a)~isokino1in-4-on-hydroklorid, _ 9,10~dimetoxi-2-(2,6-dimetylanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido- (6,1-a)-isokinolin-4-on, 9,10-dimetoxi-2-(2,4-dimetylanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido~ (6,1-a)-isokinolin-4-on, 9,10-dimetoxi-2-(2-kloroanilino)-6,7-dihydro-2H-pyrimido-' (6,1-a)-isokinolin-4-on-hydrokloridmonohydrat, 9,10-dimetoxif2-(2,4,6-trimetylanilino)-6,7-dihydro-2H- pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-on-hydrokloriddihydrat, 9,10-dimetoxi-3-metyl-2-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2§f_ pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-on-hydroklorid, 9,10-dímetoxi-3-acetyl-2-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-Zgf pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-on, 9,10-dimetoxi-2-(N-metyl-2,4,6-trimetylanilino)-6¿7-dihydro- 77'í2513~6 2§-pyrimidc-(6,1-a)-isokinolin-4-on-hydroklorid, 9,10-dimetoxi-2-(N-isopropyl-2,4,6-trimetylanilino)-6,7- dihydro-2§-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-on, 9,10-dimetoxi-3-isopropyl-2-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro- 2§-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-on, 9,10-dimetoxi-2-(N-etyl-2,4,6-trimetylanilino)-6,7-dihydro- Zg-pyrimiäo(6,1-a)-isokinolin-4-on, 9,10-dimetoxi-3-etyl-2-mesitylimino-3,4,6,7-tetrahydro-2§- pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-on, 9,10~dimetoxi-2-(N-acetyl-2,4,6-trimetylanilino)-6,7-dihydro- Zë-pyrimido(6,1~a)-isokinolin-4-on.
Av tabell I framgår några nya pyrimido-(6,1-a)-isokino- lin-4-on-derivat, samt de fria basernas och deras salters smältpunkt. v712s1z-s _w_|o@. Hu: | _ mmu :u ~. =uo.=-.Q = .. | 23:33 n=u~=o~=u~=o m fmmuoïïå = . ßmwammfl Hu: a mmu~=u~=u~=u a _: ~ = _ ¶ 1 _ .. mïumß- mmu~mu~=u m fmmuoïëå _ = . .Éwzäfl Ü: ... mmuflmufu a N ämne. o. _ m m Öwnmuwæmv 2:12.- . íowmåumw. .. .. fnmu = fmmuoïïåw = 1 .. :ëåäw o. .z m Émmufizfiïm mmuofï . j , EN íowm wåu: .. o z m fmmuoš-.m = mmwènw . S: .. wmz m N .mmuå Q _ _ m _ m. målëw .nå .. mo = fmmuoÉ-.w _: i Ûov Aoov vxnsmvflmsw »xämfimfiw fißdmm »www mäå... .Bvü äßff.. . mm Nm 2 + .m ...m . . . \..MMII!Z nllxm\ H .nHwnmH 7712513-6 N N .Råå Um 1 mo mu mu m m ~ . m n . .. Sååå mo~mu~mu m fmmuoš-.m . m _ Äómmmmmw måèå .Bm .. Hu~mu~mu m fmmuoïëå m 92-...3 om .Ümw .. ~.mm~u_z~mu~mu m Nmmmuoïësm m . mååmm .Bm | fimmßu m _ . m m. .ämåmm m Um . u m .mmä u m w mmmuo. m _ . m muol F mäläm Gm m.. .. nïmnmu m ~ mmmoo. min m .. | ñmmmmmmmv mäuäfl fmëmuflmu m fmoïäå m . m ~ mumumu mïåfl Gm n m Ufmüo.. Sæ muo|ï 28193 .Bm n mmu~muö m fmoäím m mmw . mmïflä Gm .. mmuâumu . m .m .m . nmw . Ömämmmwv 373m ommåum | mENmmmw m mmmmuoším m m . | .. 2:13. Nmmmumöaö m ~ mmmuo. m _ . m m 273m Em .. ~ .mmsmu m ~ mmmuo. o _ _ m m . m ~ ~ m w ~ ~ . _ .. .. âfmâ mo mo mu mumumu E83 m m | .. S15 mmöwmoßö ~mu~mu~mu fnmuoÉ-.m m | | SNÅÉ mmummu mmummu fnmumzmïm m Sov m Sov »mmøfiflmaw - \ . mmzåmfimsw mubmfimm »H m wmwwmm müwdwn mm ~m mm + Fm mm 7712513-6 10 ¶ . n \|J ¶ mmïnfi S: | .n .l z, \ fm=uo.ø_.;... = ETMIW Så .. Ilz ~.n=uo.°ím m Aww /|\ . , n \|/ Swèå S: _.. Üå \ fnmuoš-.a = »mwanmw Ü: .. .- o\|/ N _m=uo. o F .m = /|.\ QSISN S: 1 m . fnmuošía = :8 . ¶ n .. 1 S 7.2.- m ~=u~=u = w .mixa _. _ _ m. = . .öo ¶ _ .
.. .. S. TE.. . ...mwo Nmuwmu m ~ 362 2 _ m a.
H _ o _ | .. wzvèå __ __ ~=u . = fmmoøäïm m . O ¶ . _ .
:KAS S: | . _ _\~=u à Nïmuoším z .. .. 2~|$~ O . z fmäoším = .. .. ETS? O nä.. fmmuoší... = .. mm-åfi . ~_w=.o.=u~=u~=u _. = ~ .m 8% _ 8% .Éåfiflmsw \ »änëämsw wäåww "ämm ¶ mäwwp Så än mm ~m 2 + Pm mm 7712513-6 11 u n m-|-~ ÉQIÛÜ = ~ ^n=v3° _ _ m wmuo- I n 5 .
| | :Nammw mu m n fmmuo. o» .m z . .ö n _ .. .. Ehåä m m... z _ .. n ßmwnmä m m ~ 1.69 3 _... a . .ö ... .. Ihåå ... .. n ~ 352 3 å z ä a .. .. _ _ äTEN . m = fmzuoším = ä _ ... | . 3722” flwl®l -. _. fmmuoëiw _. mU _ . NÉU . . N M _ . .. ... monlän . z . :uoïzå m ...
S8 N m . ~ ... .. ...»Nää m6 . :v93 m m .. .. ¶ S918." »BÛJ . - = ffimuoš-å = | .. mšïflä = ~ 369 3 å = .. .. . =- _ . A ¶ , fmmuoïëå. = .- A05 .-.”ämm 20% pääämaw m . m m + u ”_ »xšmfimsw ßmpflmw m N v _ m mflmmdn. MMA-...... fiwQ 7712513-6 | | m o T _ 3 m=u~=u~=u mmu~=o~=u ~ _9608. o F _ a z f .. oåèä ~=u~=u~=u MÜNENE .oflæuošïm = 1 .. 2. -En ~=u~=u~=u mnßößö .flïmoš-.m = 2.722 .Ümw .. = fmmuåwïm _: ÉTN 2 oaïë «. = ~ _...=uo. _. _ å _. .. m 2:13. mo~=u~5 ofßuïvóïm = . .ä . _ . . . z | .. måfmmfl Û! 1 m o~ .Jëoå rå .= . _ ¶ ä . 1 .. ïäèmfl ¶ Q = fnmuoš-.å m . oë .
E73. E: . f Q: = . fmöoäïm = .. .. .E.~|E.~ älg! = fncuošïfi _.
.B .Aoov m Åoov pxcfimvflmaw m wxcflåvfimsm wvwvflmm “Ä m. mnmmmß mfiflw mmm nu mm vu + Pm _ 7712513-6 fmmuošñm = .fihwflfiwwv ~mflmww .Üm m~Ü mmU m5 . m5 .._ 1 .mwvnNwv ¶ n fflöšu» fmmuoS-.m z.
. .U m5 37.5. o~=~áu= .. . w: = fimmuoåím = _ . mäo . ö _ . 3 ÉTmà omfiå .. ¶ fi . = fmmuoäfå = 1 _ mäo _ _ . . _ »m . mm~|2~ S: n Q = _ Nêoším . = ¶ U | .. Qmfwfi . . a . fnmuoZ-.w ¶ _: _ Ü . .
Gav »då S V vxäzwäwaw o nu wa vu + Fu mm wxcdmwflmëw mvmvflmw mamman mflhw :UD ?7125“í3-6 14 _ mmu . M ~¶ °mw_|«_w mm =u| =u| m=u m M ~ ßwppflßßp .mmm =u| _ =u.= ~.mzuo.°P.m -m:uo.o_.m Nfin EU 338 pssømafiwsw mvwpflww »Hmm ^u°v pxnampflmsw mmm man. mflnw Gmm m m v m+vm 7712513~6 15 .U Sw | mom S: n .m5 fmåwmmmuf mmmmuoäím m . .Ü m | f 272- fimözö. fimmöoïzå m 5 . . . m -~|8~ Hmmu mu _ n m m .ocmèfl Üm .wåïëmv m mo. .Üoäïm = m5 m .
Aoov . »Qom mmmmmmflwew .tmmsafimem 303% »då .mmmmmmwmmn 2.6 mm mm ...m mm + .m mm mm _ m omwfil m mm .m mH .Äwnå .nwflflmpmv H m:>flmcw.nm>w wccflw vxnflmpamëw mmcuwvfimm :oo wmcuwmmn mfihw om .fifimnmv mwnmmvmnøøwn H mc>flwnm hm .oH Gmnmüoww nmnm>wvoE ufluxshwm wmxHfl> .cmwøflflnflwmmø pwflfium Gmwm>fiuww|øo|«|GHHocfl&owfi^m|w.wvowflEwh>m mæfi mm vv12s1z-6 1 1 . .~_|=~« n=u|m.~mm=|=| ~=u ~.m=uo.°f.m = _ .o , 1 |_ ¶ .@«_|m««. ~.mmuo.o~.m = . . , < mmu .~ ~ n .1 .. ._ omïàï m? mo. _ .öošfim u I Uwfl . _ .
Tøumwnmwv âwèdfl Ü: , .. MÜIQ. nä. fmöoäñm m . , , m5 . n°~|~°~_ Au: _ 1 mz| . ~^~mo.o_.m = nu flwov »Hmm .AOOV px=:m»Hmsw _ .mm Wu «m.+_m mm vxcflmpfiwsm mvwßfimw. mmanmmmn .øflnw mn . ñwnfinvpwmpnowv MH flfiwßwa 17 För framställningen av pyrimido(6,1-a)-isokinolin-4-on- derivaten enligt föreliggande uppfinning användes mellanprodukter med de allmänna formlerna III och IV: III IV i vilka R1, R4, Rs och R6 har den ovan angivna betydelsen, X betecknar syre eller svavel och Y halogen, t.ex. klor, alkoxi eller alkyltio, varvid alkoxi och alkyl har den ovan angivna betydelsen, med undantag av föreningen med formeln III, i vilken R1, R4, R5 och R6 betecknar väte och X betecknar syre (L. Capuano och K. Mueller, Chem. Ber. Ägg, 1541 (1975)).
Mellanprodukterna med formlerna III och IV samt föreningarnas smältpunkt anges i nedanstående tabell II: Tabell III :Ü + H H5 H6 x Y smäitpunkt °c 2H H H o - 26o°c 2H H H s - - 2H H _ - c1 179 - 1eo° 9,1o(ocH5)2 H H o - 325 - 325° 9,1o(ocH5)2 H H s - 236 - 237° 9,1o(ocH5)2 H - - scH3 205 ~ 2o5° 9,1o(ocH5)2 H _ - C1 235 - 236° 9,1o(ocH3)2 H _ »_ oBu 158 - 159° 9,1o(oH)2 H H o - > 26o° 9,1o(ocH3)2 11-ocH5 H o - 215 - 21s° 9,1o(ocH3)2 11-ocH3 _ _ cl 176 - 17s° H, 10-01 H H o - >z50° H,1o-cl H - - cl >25o° 9,1o(ocH3)2 H cH3 o - 260 - 262° 9,1o(ocH5)2 H CH3 s - 250 - 251° 9,1o(ocH5)2 H cH(cH3)2 o - 190 - 192° 1712513-s 18 Mellanprodukterna med formeln III med X lika med syre, kan framställas genom ett förfarande vilket kännetecknas av att en förening med formeln V i vilken R1, R4, R5 och R6 har den ovan angivna betydelsen, om- sättes med en förening med formeln RX-E-Ry, i vilken X =íO, RX = Ry = NHZ, i .x Cl eller alkoxi eller Rx = alkoxi och Ry = Cl, enligt kända metoder (Shaw & Wooley, J. Biol. Chem. l§l, 89 (1949), A. Dornow & D. Wille, Chem. Ber., gå, 1505 (19651).
Som alkylhaloformiat lämpar sig exempelvis etylklorformiat och som dialkylkarbonat dietylkarbonat. Som bas kan användas en alkalialkoxid, t.ex. natriwmetylat, natriumetylat, kaliummetylat, kaliumetylat, en alkalihydrid, t.ex natriumhydrid, eller en orga- nisk bas, t.ex. en alkylamin, såsom t.ex. trietylamin. Reaktio- i nen kan genomföras i ett opolärt eller polärt lösningsmedel, så- som t.ex. ett aromatiskt kolväte, t.ex. bensen, toluen eller xy- len, en alkanol med 1-6 kolatomer, t.ex. metanol eller etanol, en eter, t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran eller lösningsmedel såsom dimetylsulfoxid, dimetylformamid eller hexåmetylfosfortri- amid. Genom användning av värme, t.ex. genom värmning till lös- ningsmedlets kokpunkt, kan man accelerera eller förfullständiga reaktionen.
Mellanprodukterna med formeln III, där X betecknar syre och R6 har den ovan angivna betydelsen, kan framställas genom ett för- farande vilket kännetecknas av att en förening med formeln III, där X betecknar syre och.R6 väte, alkyleras eller acyleras enligt kända förfaranden. _ Mellanprodukterna med formeln III, där X betecknar svavel och R6 acyl, kan framställas genom ett förfarande som känneteck- nas av att en förening med formeln III, där X betecknar svavel och R6 De för det ovan angivna förfarandet nödvändiga utgångsproduk- väte, acyleras enligt kända förfaranden. terna med den allmänna formeln V framställes enligt kända förfa- 7712513-6 19 randen (C.A. 63, 6627 (1966), Hoffman La Roche & Co. AG, neder- ländska pat. 6 401 827, 27 aug. 1965).
Utgångsprodukterna med den allmänna formeln V, där R6 be- tecknar väte, kan vidare framställas enligt ett förfarande som kännetecknas av att en förening med formeln VI 1 NH VI 125 LU i vilken R1, R4 och R5 har den ovan angivna betydelsen, behandlas med en lämplig syra, t.ex. myrsyra, trifluorättiksyra eller poly- fosforsyra. Genom användning av värme, t.ex. genom värmning till 80-15000, kan reaktionen accelereras eller förfullständigas.
Föreningarna med den allmänna formeln VI kan framställas en- ligt kända förfaranden (C.A., 63, 6627 (1969), Hoffman La Roche & Co. AG, nederländska patentet 6 401 827, 27 aug. 1965. K.
Harsanyi, K. Takaes, E. Bendeh & A. Neszmelyi, Liebigs Ann. Chem., 1606 (1973)).
Mellanprodukterna med formeln III med X = S, kan framställas genom ett förfarande vilket kännetecknas av att en förening med formeln III med X = O behandlas med en oorganisk sulfid enligt kända metoder.
Mellanprodukterna med formeln IV, i vilken Y betecknar en halogen, kan framställas genom ett förfarande som kännetecknas av att en förening med formeln III med X = O behandlas med en oorganisk halogenid enligt kända metoder.
Mellanprodukterna med formeln IV, i vilken Y betecknar en alkoxigrupp med högst 6 kolatomer, kan framställas genom ett förfarande som kännetecknas av att en förening med formeln IV, i vilken Y betecknar en halogen och i synnerhet Cl, behandlas med ett alkalialkoholat enligt kända metoder.
Mellanprodukterna med formeln IV, i vilken Y betecknar en alkoxigrupp med högst 6 kolatomer, kan eventuellt framställas enligt ett annat förfarande, vilket kännetecknas av att man bringar en förening med formeln III, i vilken X = O, att 7712513-6 20 reagera med ett trialkyloxoniumflucrborat, t;ex. trietyloxo- niumfluorborat. Reaktionen kan genomföras i närvaro av ett lösningsmedel, såsom t.ex. ett halogenerat alifatiskt kolväte, ' t.ex. diklormetan.
En mellanprodukt med formeln IV, i vilken Y betecknar en _alkyltiogrupp, kan framställas genom ett förfarande som kän-7 netecknas av att en förening med formeln III, i vilken X = S, behandlas med en alkylhalogenid, t.ex. metyljodid, enligt kända metoder. _ 7 Pyrimido(6,1-al-isokinolin-4-on-derivaten enligt uppfin- ningen besitter värdefulla farmakodynamiska egenskaper, t.ex blodtryckssänkande, bronkodilaterande och antiallergisk aktivitet.
På grund av den blodtryckssänkande verkan är de nya aktiva substanserna lämpade för behandling och.profylax av hjärta- kretslopp-sjukdomar såsom t.ex. essentiell och malign hypertoni, hjärtinsufficiens, angina pectoris och störningar av det peri- fera kretsloppet. De aktiva substanserna kan även användas i kombination med andra farmakologiskt aktiva substanser, t.ex. 'med diuretika, antiarytmika,-B-blockerare, lugnande medel, hjärtkärlvidganae meael, hypoiipiaemika osv.
På grund av den bronkodilaterande och.antiallergiska ver- kan är de nya aktiva substanserna lämpliga för behandling och profylax av sjukdomar i andningsvägarna, t.ex. bronkialastma, kronisk bronkit och.emfysem samt allergier såsom t.ex. aller- fgisk astma, hösnuva, allergisk rínitis, Konjunktivitis Urtikaria osv. De aktiva substanserna kan även användas i kombination med andra farmakologiskt aktiva substanser, såsom t.ex. korti- kosteroider, sympatomimetika,.xantinderivat, antihistaminika, lugnande medel, hjärtmediciner osv. f De aktiva substanserna enligt uppfinningen kan administre- ras peroralt, parenteralt (intramuskulärt, intravenöst sub- kutantï, rektalt, som aerosol eller användas lokalt.
På däggdjur användes följande doser: För sänkning av blodtrycket: dygnsdos 0,] - 200 mg; enhetsdos 0,1 - 25 ng. _ ' Som bronkospasmolytikum och antiallergikum: dygnsdos 1 - 500 mg; enhetsdos 1 - 100 mg. 7712513-6 71 e De nya föreningarna kan användas antingen ensamma för sig eller blandade med farmakologiskt fördragbara bärare. För oral användningsform blandas de aktiva föreningarna med de härför brukliga substanserna och överföras i lämpliga ingivningsformer genom brukliga metoder, såsom tabletter, stickkapslar, vatten- haltiga, alkoholiska eller oljehaltiga suspensioner eller vatten- haltiga, alkoholiska eller oljehaltiga lösningar. Som inerta bärare kan användas t.ex. magnesiumkarbonat, mjölksocker eller majsstärkelse under tillsats av andra ämnen såsom t.ex. magne- siumstearat. Därvid kan beredningen ske såväl som torrt som även fuktigt granulat. Som oljehaltiga bärarämnen eller lösnings- medel ifrågakommer t.ex. vegetabiliska eller animaliska oljor såsom t.ex. solrosolja eller levertran.
En t.ex. för nödfallsterapi viktig användningsform ligger i den intravenösa applikationen. För detta ändamål överföres de aktiva föreningarna eller deras fysiologiskt fördragbara salter, i den mån de besitter tillräcklig löslighet, i lösning med de härför brukliga hjälpsubstanserna, som t.ex. kan ha lösnings- förmedlande eller buffrande egenskaper.
Fysiologiskt fördragbara salter bildas t.ex. med följande syror: Klor-, brom- eller jodvätesyra, fosforsyra, svavelsyra, metylsvavelsyra, amidosulfonsyra, salpetersyra, vinsyra, mjölk- syra, malonsyra, fumarsyra, oxalsyra, citronsyra, äppelsyra, slem- syra, bensoesyra, salicylsyra, acetursyra, embonsyra, naftalen- 1,5-disulfonsyra, askorbinsyra, fenylättiksyra, p-aminosalicyl- syra, hydroxietansulfonsyra, bensensulfonsyra eller syntetiska hartser, som innehåller sura grupper, t.ex. dylika med jonbytan- de effåkt.
Som lösningsmedel för intravenös applicering ifrâgakommer t.ex.: Vatten, fysiologisk koksaltlösning eller utspädda alkoho- ler sâaom t.ex. etanol, propandiol eller glycerol, därutöver även sockerlösningar såsom t.ex. glukos- eller mannitollösningar, eller också en blandning av de olika angivna lösningsmedlen.
Följande exempel är avsedda att åskådliggöra uppfinningen: Exempel 1 6,7-dimetoxi-1-karbamoylmetylen-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin Polyfosforsyra (10,0 g) värmes till 100°C och 1,0 g 6,7-di- metoxi-1-cyanmetylen-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin inröres i den- samma. Reaktionsblandningen värmes 1 h, skakas på sönderdelad is och inställes på basisk reaktion med 30-procentig natronlut. “?7125'å3-6 22 Blandningen extraheras med kloroform och extraktet torkas över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avdunstas under förmins- kat tryck, varvid en vit fast substans blir kvar. Utbyte 0,7 g. smältpunkt 156-15a°c.
Exempel 2 0 0 9,10-dimetoxi-5,&,6,7-tetrahydro-gg-pyrimido(6,1-a)isokinolin-2,4-dion En lösning av 6,7-dimetoxi-1-karbanoylmetylen-1,2,5,4-tetrahydro- isokinolin (5,0 g) och överskott av natriumetoxid (framställd ur 12,8 Q natriummetall och 600 ml etanol) värmes i etanol. Till denna lösninj ättes 150,0 ml dietylkarbonat. Reaktionsblandningen värms 2,5 h under terflöde. Lösningsmedlet avdrages i vakuum och återstoden surgöres, varvid bildas en vit fällning. Utbytet blir 4,80 g. Produkten kristal« liserar ur dimetylformamid. Smältpunkten är 525 - 325°C._ 510 UI Exemnel 5 9,10-dimetoxi-5-metyl-5,4,5,7-tetrahydroegfifpyrimido(6,1-a)-isokinolin- 2,&-dion In blandning av 9,10-dimetoxi-3,4,6,7-tetrahydrofgfi-pyrimido(6,1-a) isokinolin-2,h-dion (4,11 g), oljefri natriumhydrid (0,?5 g) och dimetyl- formamid (100 ml) värms 15 min vid 100°C och avkyles därpå till rums- temperatur. Härtill sättes metyljodid (10 ml). Reaktionsblandningen värmes 10 h vid 100°C. Lösningsmedlet avlägsnas i vakuum och återstoden behandlas med kallt vatten. Den fasta substansen frånfiltreras och omkristalliseras ur etylacetat/metylenklorid.
Utbyte; 4,0 g, smä1tpunkt= 260 - 262°c.
Exemgel 4 9,10-dimetoxi-5-isopropyl-3,ü,6,7-tetrahydro-Zfi-pyrimido(6,1-a)- isokinolin-2,4-dion Analogt med exempel 5 omsätts 9,10-dimetoxi-5,h,6,7-tetrahydro-2§- pyrimido(6,1-a)isokinolin-2,4-dion med isopropyljodid. Utbyte: 50 %. smä1tpunxt= 190 - 192°c.
Exemgel 5 9,10-dimetoxi-2-tio-3,4,6,7-tetrahydrofífl-pyrimido(6,1-a)isokínolin-2-on En blandning av 9,10-dimetoxi-5,ë,6,7-tetrahydro-g§- pyrimido(6,1-a)isokinolin-2,4-dion (10,0 g) och fosforpentasulfid (9,0 g) i 200 ml pvridin upphettas 5 h under återflöde. Pyridin av- destilleras i vakuum. Ãterstoden behandlas med utspädd saltsyra och extraheras med metylenklorid. Det erhållna metylenkloridextraktet tor- 7712513-6 23 kas över vattenfritt natriumsulfat och indunstas till torrhet, varvid ett vitt pulver blir kvar, som kristalliseras ur en blandning av kloro- form och dietyleter. Utbytet blir 10,0 g. Smältpunkten 236 - 25700.
Exempel 6 2 9,1o-dimetoxi-3-metyl-2-tio-5,4,6,7-tetrahydro-4§~pyrimid0(6,1-a)- . isokinolin-h- on . ¿ Till en lösning av 9,10-dimetoxi-5-metyl-3,A,6-7-tetrahydro-2§- 2 pyrimido(6,14a)isokinolin-2,4-dion (0,5 g) i pyridin (10 ml) sättes fosforpentasulfid (1,0_g). Blandningen värmes 15 h under återflöde.
Lösningsmedlet avlägsnas i vakuum och återstoden extraheras upprepade gånger med metylenklorid. De förenade metylenkloridextrakten tvättas först med utspädd saltsyra och därefter med vatten, torkas över Na25O¿ och indunstas till torrhet. Äterstoden kromatograferas och ger den önskade föreningen. Utbyte: 0,25 g, smältpunkt: 250 - 231°C. "xempel 7 _ 9,10-dimetoxi-2-klor-6,7-dihydro-g§#pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on En blandning av 30,0 g 9,10-dimetoxi~3,4,6,7-tetrahydro-gg-pyrimídos (6,1-a)isokinolin-2,h-dion och 500 ml fosforoxiklorid värmes 4 h på : ångbad. Överskott av fosforoxiklorid avdestilleras under förminskat E tryck., Ãterstoden hälles i kall natronlut, varvid utfaller en fast substans, som avfiltreras. Den erhållna produkten renas över en pelare med silikagel under användande av kloroform som löpmedel. Utbyte 28,0 g. smältpunkt 235 - 256°c.
Exempel 8 9,10-dimetoxi-2-butoxi-6,7-dihydro-gflfpyrimido(6,1-a)isokinolin-2-on En blandning av natriumhydroxid (1,0 g) och n-butanol (50,0 ml) försättes med 9,10-dimetoxi-6,7-dihydro-2-klorgifi-pyrimido(6,1-a)isokino- lin-4-on (1,46 g). Reaktionsblandningen värmes 6 h under återflöde och i lösningsmedlet avlägsnas vid förminskat tryck. Ãterstoden behandlas i med vatten och extraheras med kloroform. Extraktet torkas över vatten- [ fritt natriumsulfat. Lösningsmedlet avångas, varvid kvarblir en vit E fast substans. Efter kristallisation ur en blandning av kloroform och dietyleter erhåller man 0,7 g av den ovan angivna föreningen. Smält- punkt 158 - 159°c.
Exempel 9 . 9,10-dimetoxi-2-etoxi-6,7-dihydro¿§§-pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on En blandning av 3,0 g 9,10-dimetoxi-5,h,6,7-tetrahydro-gg-pyrimido- 7712513-5 24 (5,1-a)isokinolin-2,4-dion och 15,0 g trietyloxoniumfluorborat i 100 ml diklormetan omröres över natten. Reaktionsblandningen tvättas med en natriumkarbonatlösning, det organiska skiktet frånsepareras och torkas över vattenfritt natriumsulfat. Efter avângning av lösningsmedlet er- håller man den ovan angivna föreningeni_ett utbyte av 1,8 g.
Exemgel 10 9,10-dimetoxi-2-metylmerkapto-6,7-dihydro-gg-pyrimido(6,1-a)isokinolin- -4-on hydrojodid En suspension av 10,0 g 9,10-dimetoxi-2-tio-2,3,6;7-tetrahydro-få* pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on i 200 ml tetrahydrofuran försättes med 20 ml metyljodid och reaktionsblandningen värmes 4 h under återflöde, varvid en vit fällning utfaller, som frånfiltreras. Den utkristallise- rar ur en blandning av kloroform och metanol, Utbyte 10,50 g. Smält- punkt 220 - 225% (sönaeraeining).
Exemgel 11 Allmänt förfarande för framställning av föreningarna med formeln I ur föreningar med formlerna III eller IV: Föreningen med formeln III (X = S) eller en förening med formeln IV (Y = Cl, SCH5, OBu) värms i närvaro av en bas eller ett syrabindande medel med en ca ekvimolär mängd av en amin med formeln HNRZRB. Som bas använder man företrädesvis den reagerande aminen själv i överskott ut- över den för reaktionen erforderliga mängden. Reaktionen kan genom- föras även företrädesvis i närvaro av ett ovan beskrivet lösningsmedel.
Reaktionsblandningen kan värmas 2 - 10 h vid återloppstemperatur.
Lösningsmedlet avångas under förminskat tryck. Ãterstoden behandlas med vatten och extraheras med ett organiskt lösningsmedel. Extraktet torkas över vattenfritt natriumsulfat, och filtratet indunstas till torrhet. Ãterstoden renas kromatografisktoch/eller omkristalliseras till de1önskade föreningen, som eventuellt omvandlas till sitt salt.
Exemgel 12 9,10-dimetoxi-2-tert.-butylamino-6,7-dihydro-ífi-pyrimido(6,1-a)isokinolin- -4-on hydroklorid En lösning av 9,10-dimetoxi-2-klor-6,7-dihydro-gg-pyrimido(6,1-a)- isokinolin-4-on (3,0 g) och tert.-butylamin (10,0 ml) i kloroform (75,0 ml) värms 16 h under återflöde. Lösningsmedlet avångas vid för- minskat tryck och återstoden rives med en utspädd natriumhydroxidlösning “till en vit fällning. Fällningen avfiltreras, torkas, löses i etanol och överföres till hydrokloriden genom behandling med saltsyra. Hydro- ?712513-6 25 kloriden kristalliseras ur en blandning av etanol och dietyleter. Ut- byte 3,0 g.p smäitpunkt 265 - 27o°".
Exempel 15 l 9,10-dimetoxi-2-sek.-butylamino-6,7-dihydro-4§-pyrimido(6,1-a)isokinolin- -4-on hydroklorid Éh lösning av 9,10-dimetoxi-6,7-dihydro-2-klor¿2§-pyrimido(6,1-a)- isokinolin-4-on (2,5 g), sek.-butylamin (10 ml) och dimetylformamid (2 ml) värmas 5 h under återflöde. Lösníngsmedlet och överskott av amin avdestilleras under förminskat tryck. Ãterstoden behandlas med vatten, varvid en fast substans utfaller, som avfiltreras. Fällningen kristalliseras ur en blandning av metylenklorid och dietyleter. Utbyte 2,10 g. Kristallerna löses i diklormetan och behandlas med en eterhaltig saltsyralösning. Hydrokloriden kristalliseras ur en blandning av etanol och diefiyieter. smäitpunkf 218 - 225°c.
Exempel 1b 9,10-dimetoxí-2-(2,6-dimetylanilino)-6,7-dihydroffifi-pyrimido(6,1-a)- isokinolin-4-on En lösning av 9,10-dimetoxi~2-klor-6,7-dihydrofgë-pyrimido(6,1-a)- iS0kin0lin-4'0fl (2159) och 2,6-dimetylanilin (5,0 ml) i butanol (20,0 ml) värms 10 h under återflöde. Lösningsmedlet avdrives vid förminskat tryck, varvid en gummiartad massa kvarblir, som kromatograferas under användning av bensenktylacetat som löpmedel över silikagel till det önskade ämnet. Elandningen krístalliseras ur metanol.
Utbyte 2,0 g. smälfpunkf 297 _ 299°c.
Exempel 15 9,10-aimetuxi-2-(2,4-dimetyianiiino)-6,7-dihyaro-gg-pyrimido(6,1-a)- isokinolin-4-on Exempel 14 upprepas, men under användande av 2,4-dimetylanilin i stället för 2,6-dimetylanilin. Utbyte 75 %. Smältpunkt 239 - 2h1°C.
Exempel 16 9,10-dimetoxi-2-(2-kloranilino)-6,7-dihydro-gg-pyrimido(6,1-a)isokinolin- -on hydrokloridmonohydrat Exempel 1A upprepas, varvid emellertid används 2-kloranilin i stället för 2,6-dimetylanilin. Hydrokloriden framställes såsom be- skrivits 1 exempel 9. Utbyte 70 %. smältpunkt 182 - 1s6°c. 1712513-6 26"» Exemgel 17 . 9,10-dimetoxi-2-(2,#,6-trimetylanilin)-6,7-dihydro-fifi-pyrimido(6,1-a)- isokinolin-4-on hvdroklorid-dihydrat Exempel 14 upprepas, varvid emellertid används 2,4;6-trimetylani- lin i stället för 2,6-dimetylanilin.g Hydrokloriden framställes liksom beskrivits i exempel 12. _ I Utbyte 70 %. smäitpunkt 167 - 169°c.
Exemgel 18 _ 9,10-dimetoxi-5-metyl-Z-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4§-pyrimido- (6,1-a)isokinolin-4-on _ En blandning av 9,10-dimetoxi-5-metyl-2-ti0-2,3,6,7-tetrahydro-4§- pyrimido(6,fi-a)isokinolin-Å-On (0,1 g) och metyljodid (2 ml) i tetra- hydrofuran (10 ml) värmes 2 h under återflöde; Den fasta substansen avfiltreras och värmes därpå med 2,h,6-trimetylanilin (O,fl E) 5 h vid 100 - 110°C. Överskottet av trimetylanilin avlägsnas genom reaktions- blandningens behandling med petroleumeter. Ãterstoden upparbetas och ger den önskade föreningen, som omkristalliseras ur en blandning av etylacetat och petroleumeter. Ütbyte: 80 mg. smältpunkt: 151 - 152°c.
Den önskade föreningen kan likaledes erhållas genom direkt reak- tion av 9,10-dimetoxi-3-metyl-2-tio-2,3,6,7-tetrahydro-Zfl-pyrimido(6,1-a)- isokinolin-Å-°U~ med 2,&,6-trimetylanilín.
Exemgel 19 s 9,1O-dimetoxi-3-metyl-2-n-butylimino-213,6,7-tetrahydro-4§-pyrimido- (6,1-a)isokinolin-4-on Analogt med exempel_18 framställes den önskade föreningen ur 9,1O-dimetoxi-3-metyl-2-ti0~213,6,7-tetrahydro-4§-pyrimido(6,1-a)isokino- lin-4-on och n-butylamin. Utbyte: 100 %: smältpunkt 120 - 121°C.
Exemyel 20 Allmänt förfarande för framställning av föreningarna med formeln I ur föreningar med formlerna Ia och Ib.
Föreningen med formeln Ia eller Ib, varvid H3 företrädesvis be- teoknar aryl, omsättes i närvaro av en bas eller ett syrabindande medel eller ett salt med en halogenid av allmänna formeln RZX / R6X. Haloge- niden kan härvid användas i ekvimolekylära mängder eller även i över- skott. Reaktionen kan även företrädesvis genomföras i närvaro av ett 7712513-6 27 ovan beskrivet lösningsmedelç Reaktionsblandningen kan värmas 2 till 50 h vid äterloppstemperatur, Lösningsmedlet avdrives under förminska: tryck. Ãterstoden behandlas med vatten och extraheras med ett organiskt lösningsmedel. Extraktet torkas över vattenfritt natriumsulfat och filtratet indrives till torrhet. återstoden renas kromatografiskt och/ eller omkristalliseras till den önskade föreningen, som eventuellt om- vandlas till sitt salt.
Exemoel 21 ' " ' ~~~-~~ a) 9,10-dimetoxi-5-metyl-4-meSitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4§-pyrimido (6,1-a)isokinolin-4-on, hydrokloriden och metyljodiden samt b) 9,10-dimetoxi-2-(N-metyl-2,4,6-trimetylanilinc)-6,7~dihydro-4§- pyrimido(6,1-a)isokinolina4-on och hydrokloriden.
En suspension av 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetylanilino)-6,7- dihydro-4ë-pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on (3,0 g), vattenfritt kalium- karbonat (15,0 g) och metyljodid (45,0 ml) värmes 15 h under återflöde.
Reaktionsblandningen kyles och filtreras. Filtratet indrives i vakuum, varvid erhålles en återstod. Baserna a) 2,3 g, smältpunkt 151 - 1520C och b) 0,15 g, smältpunkt 175 - 176°C erhålles genom kromatografering av återstoden på silikagel med bensen/kloroform (1:1) som eluermedel.
Ytterligare eluering av den kromatografiska pelaren med kloroform ger metyljodiden av basen a (O,35 g, smältpunkt 221 - 222°C).
Hydrokloriderna framställes ur baserna genom metoden enligt exempel 15. Man kristalliserar ur en blandning av diklormetan och petroleumeter (kokpunkt 60 - 80°C) eller en blandning av diklormetan och etylacetat eller en blandning av etanol och dietyleter. Smältpunk- ten för hydrokloriden az 198 - 20000, för hydrokloriden b: 189 - 19100.
Exemgel ZÅ , a) 9,10-dimetoxi-2-(N-isopropyl-2,A,6-trimetylanilino)-6,7-dihydro;4§- pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on och b) 9,10-dimetoxi-5-isopropyl-4-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4fi- pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on 9,10-dimetoxi-2-(2,Ä,6-trimetylanilino)-6,7-dihydro-4§-pyrimido- (6,1-a)isokinolin-4-on (5,85 g) och dimetylformamid (30 ml) sättes till oljefri natriumhydrid (1,5 g). Blandningen värmes 5 min vid 11O0C och kyles därefter ned till rumstemperatur. Härtill sättes isopropyljodid (2,55 g) och det hela värmes 40 h vid 110°C. Efter avkylning försattes reaktionsblandningen med metanol och lösningsmedlet avdrives i vakuum. Återstoden extraheras med kloroform, kloroformextraktet tvättas med ”?"'712513-6 28 vatten, torkas över Na2SO¿ och indunstas till torrhet. Ãterstoden :ro- matograferas och ger som resultat de önskade baserna a) smp: 182 - 183°C och b) smp= 178 - 179°c.
Exemgel 23 a) 9,1O-dimetoxi-2-(N-etyl-2,h,6-trimetylanilino)-6,7-dihydro-4H- pyrimido(6,1fa)isokino1in-4-on och _ b) 9,10-dimetoxi-3-etyl-4-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4§-pyrimido- (6,1-a)isokinolin-4-on ' ' Förfarande 1 Exempel 17 upprepas, varvid emellertid användes etyljodid i stället för metyljoaid. ' Förfarande 2 9,10-dimetoxi-2-(2,4,6-trimetylanilino)-6,7-dihydro-4§-pyrimido- (6,1-a)isokinolin-4-on (0,5 g) och kaliumfluorid (0,5 g) sättas till dimetylformamid (10 ml). Blandningen värmes 1 h vid 100°C och kyles där- efter ner. Härtill sättes etyljodid (0,2 g) och det hela värmes 40 h vid 100°C. Lösningsmedlet avlägsnas i vakuum och återstoden upparbetas analogt med exempel 18. 1 Förfarandena 1 och 2 ger de båda isomererna i olika mängdför- hållanden. Fria basen a) smp.: 164 - 16500, fria basen b) smp.: 142 - 1a5°c.
Exemgel 24 9,10-dimetoxi-5-acetyl=2~mesity1imino-2,3,6,7-tetrahydro-4§-pyrimido- (6,1-a)isokinolin-4-on och 9,10-dimetoxi-2-(N-acetyl-2,Ä,6-trimetyl- anilino)=6,7-dihydro-4§fpyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on Till en iskall lösning av 9,10~dimetoxi-2-(2,4,6-trimetvlanilino)- 6,7-dihydro-4§}pyrimido(6,1-a)isokino1in-4-on (1,6 5) i kloroform (40,0 ml) sättes först trietylamín (1,2 ml) och därefter droppvis en lösning av acetylklorid (0,6h ml) i kloroform (10,0 ml). Blandningen omröres 2 h. Kloroformlösningen tvättas först med vatten, därefter med natrium- karbonatlösning och ännu en gång med vatten samt torkas därefter över vattenfritt natriumsulfat. Lösningen filtreras och indunstas till torr- het i vakuum. Äterstoden rives med dietyleter till den önskade före- ningen i fast form. s 5 Utbyte 1,6 g, smp. 210 - 212°C (diklormetan/petroleumeter kokpunkt 60 - so°c.
Claims (1)
1. 7712513-6 29 PATENTKRAV Förfarande för framställning av pyrimiäo(6,1~a)isokino- lin-2~on-derivat, som vid ansökningens inlämning angetts ha formeln (I) i vilken R1, R4 och R5 betecknar väte, hydroxi, C1-C3-alkoxi, C1-C6 liggande grupper tillsammans kan beteckna en metylendioxi- -alkanoyloxi eller halogen, varvid två intill varandra eller etylendioxigrupp, Rz och RB väte, hydroxi, aminqmed furyl eller tetrahydrofuryl substituerad C1-C6-alkyl, C1-C¿-alkyl, C1-C6~hydroxialkyl, di(C1-C3-alkoxi) C1-C6-alkyl, halo-C1-C6-alkyl, di(C1-C4-alkyl) amino-C1-C6-alkyl, fenyl-C1-C2-alkyl eller fenyl-C1-C2-alkyl, i vilken fenylen är substituerad 1-3 gånger med C1-C3-alkoxi, C1-C6~alkanoyl, osubstítuerad fenyl eller fenyl substituerad en eller flera gånger med C1-C3-alkoxi, C1-C3-alkyl, halogen eller trifluormetyl, R2 betecknar ett elektronpar, om R6 betecknar en av de nedan angivna grupperna, men icke ett elektronpar,och R2 och R3 tillsammans med den kväveatom till vilken de ?7fi2s1s-6 9- 3 'är bundna bildar morfolino~ eller piperazinogruppen som är- 'osubstituerade eller substituerade med C1-C6-alkyl, piperi- dino, fenyl eller med C1-C3-alkoxi eller trifluormetyl substituerad fenyl, R6 väte, C1-C6-alkyl, di-(C1-C4-alkyl)iamino-C1-C6-alkyl, di(C1~C6-alkyl)-fosfinyl-C1-då-alkyl, IR6 ett elektronpar, om R betecknar en av de ovan angiv- na grupperna, samt syraadditionssalter av oorganiska eller organiska syror och kvaternåra ammoniumsalter härrörande från alkylhalogenider, k ä n n e t e c k n a t a V att en före- ning, som vid ansökans inlämning angetts ha formeln IV eller III, IV . III där R1, R4, R5 och R6 har den ovan angivna betydelsen och X betecknar svavel och Y halogen,-alkoxi eller alkyltio, om- sättes med en förening med formeln 'I R2 " 1/ y HN\R3 , vari R2 och R3 har den angivna betydelsen, eller en förening som vid ansökans inlämning angetts ha formeln Ia eller Ib I a Itb i vilken R1, R3, R4 och R5 har den ovan angivna betydelsen, omsättes med en förening med formeln R2X eller R6X, i vilken R2 eller R6 betecknar alkyl, cykloalkyl, substituerad alkyl, heterocyklisk alkyl, aralkyl, aryl eller acyl och X betecknar 77125156 31* halogen och den erhållna föreningen med formeln I utvinnes 4 form av dess syraadditionssalt av en oorganisk eller orga- J. nisk syra eller kvaternära ammoniumsalter genom omsättning med en alkylhalogenid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772720085 DE2720085A1 (de) | 1977-05-05 | 1977-05-05 | Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7712513L SE7712513L (sv) | 1978-11-06 |
| SE436357B true SE436357B (sv) | 1984-12-03 |
Family
ID=6008073
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7712513A SE436357B (sv) | 1977-05-05 | 1977-11-04 | Forfarande for framstellning av pyrimido/6,1-a/isokinolin-4-on-derivat |
| SE8206619A SE439307B (sv) | 1977-05-05 | 1982-11-19 | Mellanprodukter for framstellning av pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on-derivat och forfarande for framstellning av mellanprodukterna |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8206619A SE439307B (sv) | 1977-05-05 | 1982-11-19 | Mellanprodukter for framstellning av pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on-derivat och forfarande for framstellning av mellanprodukterna |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4482556A (sv) |
| JP (2) | JPS53137997A (sv) |
| AT (1) | AT372383B (sv) |
| BE (1) | BE862785A (sv) |
| CH (2) | CH640854A5 (sv) |
| DK (2) | DK158789C (sv) |
| EG (1) | EG12982A (sv) |
| ES (3) | ES464776A1 (sv) |
| FI (1) | FI64370C (sv) |
| FR (1) | FR2389623B1 (sv) |
| GR (1) | GR72114B (sv) |
| IL (1) | IL53336A (sv) |
| IT (1) | IT1192252B (sv) |
| NL (1) | NL185078C (sv) |
| NO (2) | NO148032C (sv) |
| PT (1) | PT67265B (sv) |
| SE (2) | SE436357B (sv) |
| ZA (1) | ZA776706B (sv) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2847693A1 (de) * | 1978-11-03 | 1980-05-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen |
| FR2470130A2 (fr) * | 1979-11-21 | 1981-05-29 | Hoechst Ag | Derives de pyrimido (6,1-a) isoquinoleine-4-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| DE3135831A1 (de) * | 1981-09-10 | 1983-04-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 9,10-substituierte 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| CA1237429A (en) * | 1983-05-05 | 1988-05-31 | Frank Kienzle | Pyrimidone derivatives |
| DE3816995A1 (de) * | 1988-05-19 | 1989-11-23 | Hoechst Ag | Verwendung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-on-derivaten und medizinische zubereitungen auf basis dieser verbindungen |
| EP0370379B1 (en) * | 1988-11-19 | 1992-09-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmaceutical compositions comprising labdane diterpenoid derivatives and pyrimido(6,1-a) isoquinolin-4-one derivatives and their use |
| DK1165558T3 (da) * | 1999-03-31 | 2004-02-09 | Vernalis Ltd | Pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-on-derivater |
| EP1641766A2 (en) * | 2003-07-08 | 2006-04-05 | Smithkline Beecham Corporation | Novel chemical compounds |
| CN101671336B (zh) | 2009-09-23 | 2013-11-13 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途 |
| GB201613054D0 (en) | 2016-07-28 | 2016-09-14 | Verona Pharma Plc | New compound and process |
| PT3822272T (pt) * | 2018-07-13 | 2025-01-22 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Composto tricíclico fundido como inibidor duplo de pde3/pde4 |
| KR20220127845A (ko) * | 2020-01-15 | 2022-09-20 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | 삼환 pde3/pde4 이중 억제제 화합물의 약학적 조성물 |
| CA3167381A1 (en) * | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd | Crystal of pde3/pde4 dual inhibitor and use thereof |
| EP4332102A1 (en) * | 2021-04-29 | 2024-03-06 | Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Isoquinolone compound and use thereof |
| GB202202297D0 (en) | 2022-02-21 | 2022-04-06 | Verona Pharma Plc | Formulation production process |
| WO2024088402A1 (zh) * | 2022-10-28 | 2024-05-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种异喹啉酮类化合物的晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3021331A (en) * | 1959-07-20 | 1962-02-13 | Pfizer & Co C | Azabenzopyridocolines |
| US3081306A (en) * | 1959-11-04 | 1963-03-12 | Pfizer & Co C | 2, 4-dioxo-3-aralkylaza-9, 10-di(lower alkoxy)-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11b-h-benzopyridocolines |
| US3297696A (en) * | 1965-05-28 | 1967-01-10 | Sandoz Ag | 6-amino-8, 9-dihydro-13bh-isoquinolo-[2, 1-c] quinazolines and intermediates therefor |
| DE2126148A1 (en) * | 1971-05-26 | 1972-12-07 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Prepn of uracil derivs - useful as plant - protection agents and their inters |
| DE2847693A1 (de) * | 1978-11-03 | 1980-05-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen |
| US5740368A (en) * | 1995-06-30 | 1998-04-14 | Canon Kabushiki Kaisha | Method and apparatus for providing information on a managed peripheral device to plural agents |
-
1977
- 1977-11-02 FI FI773286A patent/FI64370C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-11-03 DK DK489477A patent/DK158789C/da active
- 1977-11-03 AT AT0784477A patent/AT372383B/de active
- 1977-11-04 SE SE7712513A patent/SE436357B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-11-08 IL IL53336A patent/IL53336A/xx unknown
- 1977-11-09 ZA ZA00776706A patent/ZA776706B/xx unknown
- 1977-11-11 PT PT67265A patent/PT67265B/pt unknown
- 1977-11-19 JP JP13845577A patent/JPS53137997A/ja active Granted
- 1977-12-02 NO NO774131A patent/NO148032C/no unknown
- 1977-12-06 ES ES464776A patent/ES464776A1/es not_active Expired
- 1977-12-10 EG EG680/77A patent/EG12982A/xx active
-
1978
- 1978-01-01 CH CH1331977A patent/CH640854A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-05 NL NLAANVRAGE7800149,A patent/NL185078C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-10 BE BE184225A patent/BE862785A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 FR FR7802935A patent/FR2389623B1/fr not_active Expired
- 1978-03-14 GR GR55702A patent/GR72114B/el unknown
- 1978-04-21 IT IT22619/78A patent/IT1192252B/it active
- 1978-08-16 ES ES472606A patent/ES472606A1/es not_active Expired
- 1978-10-19 CH CH1084178A patent/CH642949A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-13 ES ES475027A patent/ES475027A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-03-26 US US06/134,080 patent/US4482556A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-04-19 NO NO821266A patent/NO821266L/no unknown
- 1982-11-19 SE SE8206619A patent/SE439307B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-18 JP JP59123892A patent/JPS6041677A/ja active Granted
- 1984-09-19 US US06/652,005 patent/US4598148A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-01 DK DK267089A patent/DK267089D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE436357B (sv) | Forfarande for framstellning av pyrimido/6,1-a/isokinolin-4-on-derivat | |
| AU753716B2 (en) | Cyclin dependent kinase inhibitors | |
| US4772606A (en) | Purine derivatives | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| PL136217B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline | |
| DE2720085C2 (sv) | ||
| EA009043B1 (ru) | Новые соединения пиридопиримидинона, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| EP0122978B1 (en) | Therapeutically active di-, tri-, tetra- and penta-aza indenes | |
| Cain et al. | Preparation of 1, 3-thiazines: sulphur analogues of nucleic acid pyrimidine bases | |
| EP0178178A2 (en) | Purine derivatives | |
| JPS59167592A (ja) | 含窒素複素環で置換されたトリアゾロ〔４，３−ｃ〕ピリミジンおよびトリアゾロ〔１，５−ｃ〕ピリミジン | |
| US5574039A (en) | Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents | |
| US4952693A (en) | Oxazolo-pyrimidine derivatives | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| GB1597717A (en) | Pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-one derivatives | |
| US4072680A (en) | Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine | |
| US4575553A (en) | Antitumor m-AMSA analog | |
| AU618648B2 (en) | New indole derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| Temple Jr et al. | Pyrimido [5, 4-e]-as-triazines. IV. Preparation and some reactions of pyrimido [5.4-e]-as-triazine-5 (6H)-thiones | |
| GB2024815A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo-(o,4-b)pyridine-5-methanols | |
| US4647667A (en) | Octa- and deca-hydroquinoline intermediates | |
| US4567266A (en) | Method of preparing octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines | |
| US4482547A (en) | Substituted-1,3,4-benzotriazepines | |
| KR810001652B1 (ko) | 피리미도(6, 1-a) 이소퀴놀린-4-온 유도체의 제조방법 | |
| US6677345B1 (en) | Cyclin dependent kinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7712513-6 Effective date: 19920604 Format of ref document f/p: F |