SA515361123B1 - مستحضر توليفة صيدلانية تشتمل على فيماستاران ورسيوفاستاتين لعلاج مرض القلب الوعائي - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمستحضر من توليفة صيدلانيي تشتمل على فيماستاران fimasartan ورسيوفاستاتين rosuvastatin كمكونات نشطة مع ميجلومين meglumine. ويبدي مستحضر التوليفة وفق الاختراع الحالي تأثيراً بارزاً في علاج مرض قلبي وعائي cardiovascular disease عن طريق تحسين التفكك disintegration والإذابة dissolution للحصول على أفضل توافر حيوي للعقار drug bioavailability وسلامة العقار drug safety.

Description

١ ‏مستحضر توليفة صيدلانية تشتمل على فيماستاران ورسيوفاستاتين لعلاج مرض القلب الوعائي‎

Pharmaceutical combination preparation comprising fimasartan and rosuvastatin for treating cardiovascular disease ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الكشف ‎Jal‏ بمستحضر من توليفة صيدلائية يتم به تحسين الإذابة ويشتمل على فيماسارتان ‎fimasartan‏ و رسيوفاستاتين ‎.rosuvastatin‏ فيما يتعلق بارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ ؛ من المهم التحكم في ضغط الدم بشكل مطرد 0 تحت ضغط معين لأن منع أمراض الشرايين التاجية ‎Jie coronary artery diseases‏ السكتة الدماغية ‎stroke‏ وهبوط القلب ‎cardiac failure‏ واحتشاء عضلة القلب ‎myocardial‏

Jie cardiovascular complication ‏ء؛ ومضاعفات القلب والأوعية الدموية‎ infarction القصور الكلوي ‎renal insufficiency‏ الذي يهدد الحياة عن طريق الحفاظ على ضغط الدم في المعدل الطبيعي يُعد أكثر أهمية من علاج ضغط الدم مباشرةً. ينبغي اختيار عامل علاجي بعناية ‎٠‏ الأن ‎Jalal)‏ العلاجي لضغط الدم مطلوب إعطائه على المدى الطويل. لذلك؛ تقتضي الحاجة تقليل الآثار الجانبية الناتجة من الاستخدام على المدى الطويل للعقار عن طريق إقران العقاقير الذي يتسم بآليات مختلفة بدلا من اختيار عقار واحد فقط وبواسطة تقليل جرعة الدواء عن طريق الإعطاء المشترك للحفاظ على ضغط الدم في المعدل الطبيعي على فترات طويلة. ومع ذلك؛ توجد مشاكل مثل انخفاض التأثير الطبي وحدوث آثار جانبية بسبب توليفة العقاقير لأن ‎١‏ امتصاص» والتمثيل الغذائي» وتوزيع؛ والتعبير عن تأثير العقار والناقل المتعلق بالإفراز» إنزيم الأيض ويتسم جين ‎gene‏ كل عقار بخاصية مختلفة ويعرض تأثيرات مختلفة عند أخذ اثنين أو أكثر من المكونات. على سبيل المثال؛ يمكن أن تسبب العقاقير مشاكل في الامتصاص ‎absorption‏ ؛ والتمثيل الغذائي ‎metabolism‏ والإفراز ‎excretion‏ 4 كل مكان عند كل ‏طور ‎Jie phase‏ الطور الأول من اجتياز جدار الأمعاء؛ الطور الثاني من التدفق في الكبد ‎liver‏ ‎٠‏ ء الطور الثالث من التنشيط عبر عملية الأيض في خلايا الكبد ‎metabolized in the‏ ‏ديه

لاد ‎hepatocyte‏ و الطور الرابع من التسرب من خلايا الكبد ‎leakage from the hepatocyte‏ من خلال القناة الصفراوية ‎biliary tract‏ وغيرها. بصفة خاصة؛ تسبب أنماط تفكك واذابة المكونات النشطة وفقاً لدرجة الحموضة الكثير من المشاكل في فعالية العقار عند إجراء معالجة معقدة. يُعد مانع مستقبل أنجيوتنسين ‎Angiotensin II receptor blocker (ARB)‏ عقار فعال في خفض ضغط الدم في كل انقباض وانبساط عضلة القلب من خلال منع إقتران أنجيوتنسين ‎١١!‏ الذي يُعد واحداً من المواد الأصلية التي تسبب ضيق الأوعية مع مستقبل 871 بين مستقبلات الأنجيوتنسين ‎angiotensin‏ ؛ ويوجد حوالي ‎٠١‏ سلاسل من مجموعة المركب التي تشتمل على ملح مقبول صيدلانياً. أيضاء يتم استخدام هذه لأعراض تتعلق بارتفاع ضغط الدم فقط على ‎٠‏ المرضى الذين يعانون من أعراض خفيفة إلى معتدلة أو مع مثبط إنزيم تحويل أنجيوتنسين الذي يوضح تأثير مضاد لارتفاع ضغط الدم في آلية مماثلة [ ‎Angiotensin II Receptor‏ ‎Antagonist: An Overview, Am.

J.

Health—Syst.

Pharm. 57(13): 1231-‏ 2000 ,1238[ الوصف العام للاختراع ‎Vo‏ يتمثل فيماسارتان» أحد موانع مستقبل أنجيوستين ‎angiotensin II receptor blockers‏ ‎(ARB)‏ في 0-7 - بيوتيل ‎gh —o—‏ ميثيل ‎sind‏ ثيو كربونيل ‎dine‏ == ميثيل ‎“YY‏ ‏(11- تترازول -*-يل) باي فينيل -؟ -يل] ميثيل ] بيريميدين -4 ‎as (HY)‏ ‎2-n-butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3—[[2—(1H-‏ ‎tetrazol-5-yl\)biphenyl-4-ylJmethyl]pyrimidin—4(3H)-one‏ ‎٠‏ ولها الصيغة الكيميائية ‎o)‏ ويتم إقرارها تحت عنوان ‎KANARB®‏ ومتاحة حالياً في السوق (رقم تسجيل براءة الاختراع الكورية ‎OAYAL—Y‏ 1 [الصيغة الكيميائية ‎]١‏ ‏ديه

— ¢ — / ‎DAMN‏ ‎oS N=N‏ _- يتسم مثبط ريدكتاز ‎HBL HMG-CoA- reductase inhibitor‏ تقليل تركيز الدهون في الدم ‎decreasing blood lipid concentration‏ والكوليسترول ‎cholesterol‏ عن طريق منع تقليل ‎HMG-CoA‏ ليكون عبارة عن ميفالونات ‎mevalonate‏ « وبالتالي يتم استخدامه لفرط © شحميات الدم ‎hyperlipidemia‏ » ارتفاع الكولسترول ‎hypercholesterolemia‏ وتصلب الشرايين ‎.atherosclerosis‏ ‏رسيوفاستاتين ‎Rosuvastatin‏ ؛ أحد مثبطات ‎HMG-CoA‏ (7- هيدروكسي -7- ميثيل جلوتاريل -60/8) ‎«Sy,‏ عبارة عن حمض (©)-7-[؛ -( - فلوروفينيل)-7- أيزوبروبيل - ‎FY‏ ميثيل ( ميثيل سلفونيل) أمينو ] بيريميدين -5-يل]-(55:7)-0؛؟-داي هيدروكسي ‎٠‏ هيبت --نويك -4)-4]-7-(ع) ‎(3—hydroxy—-3-methylglutaryl-CoA) reductase inhibitor, is‏ ‎fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[ methyl (methylsulfonyl)amino]pyrimidin—5-‏ ‎yl-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid‏ وله الصيغة البناثية للصيغة الكيميائية ‎oF‏ ويتحكم في المسار التخليقي للكوليسترول ‎controls‏ ‎synthetic pathway of cholesterol Yo‏ وتم إقراره تحت اسم ‎CRESTOR®‏ ومتاح حالياً في السوق (رقم تسجيل براءة الاختراع الكورية الس ل لل . [ الصيغة الكيميائية ؟] ديه

‎Qo _‏ _ ‎F‏ ‎H OH 0‏ ‎ca?‏ الج > ‎NF i‏ ‎CH(CH,),‏ يحم ‎S0,CH, 2‏ يمكن استخدام مستحضر توليفة فيماسارتان ورسيوفاستاتين الذي يتسم بآليات تأثير مختلفة لعلاج ارتفاع ضغط الدم ولكن مستحضرات التوليفة هذه تنطوي على مشكلة ‎fig‏ على التفكك واذابة كل مكون نشط بسبب تأثير التداخل مع بعضهما البعض. أي؛ يوفر فيماسارتان ‎ha‏ إذابة لاثق في © ظل وسط رقم هيدروجيني ‎pH‏ مرتفع نسبياً مثل المياه النقية و رقم هيدروجيني يبلغ ‎TA‏ لوسط الإذابة ¢ ولكن تنخفض ذوبانيته تحت وسط ‎H‏ م منخفض (أي رقم هيدروجيني يبلغ ً, ‎H - ١‏ م ‎aly‏ 560.؛) ويعطي ‎KANARB®‏ الذي ‎Jie‏ صيغة فيماسارتان متاحة حالياً في السوق نمط إذابة مماثل. وفقاً لخصائص فيماسارتان الموضحة أعلاه؛ ‎HE‏ مشكلة انخفاض التفكك والإذابة بسبب التداخل ‎Yo‏ بين فيماسارتان ورسيوفاستاتين عند تحضير مستحضر توليفة باستخدام رسيوفاستاتين. ‎ay‏ ‎Se dala‏ أن يؤثر انخفاض الإذابة في ظل انخفاض وسط رقم هيدروجيني تأثيراً خطيرا على التوافر الحيوي في المعدة حيث يحدث التفكك والإذابة الأولية في وقت الإعطاء عن طريق الفم. في ظل هذه ‎ag all‏ 3 تقتضي الحاجة وجود بحث حول طريقة الاحتفاظ بمعدلات تفكك واذ ‎a‏ ‏فيماسارتان ورسيوفاستاتين ‎al‏ على الرغم من اختلاف رقم هيدروجيني في المعدة العادية. ‎Vo‏ يتعلق الكشف الحالي بتحضير توليفة صيدلانية من فيماسارتان ورسيوفاستاتين تشتمل على ميجلومين. يهدف الكشف الحالي إلى توفير مستحضر توليفة فائقة يعمل على زيادة معدل التفكك والإذابة؛ لمنع تداخل العقار وسهولة تناول العقار بالإعطا ‎s‏ الفردي. يوفر الكشف الحالي مستحضر توليفة صيدلانية يشتمل على فيماسارتان؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أيزومر منه؛ أو هيدرات أو ذوابة منه؛ رسيوفاستاتين؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أيزومر منه؛ ‎٠‏ أو هيدرات أو ذوابة منه؛ وميجلومين. ديه ae ‏يكون مستحضر التوليفة الصيدلانية من الكشف الحالي عبارة عن مستحضر توليفة فائقة يعمل‎ ‏بصورة كبيرة على تعزيز معدلات التفكك والإذابة؛ يمنع تداخل العقار وتسهيل تناول العقار عند‎ ‏الإعطاء الفردي؛ وله فائدة في الاتاحة الحيوية الفائقة.‎ ‏يشتمل مستحضر التوليفة الصيدلانية من الكشف الحالي على فيماسارتان؛ ملح مقبول صيدلانياً‎ ‏أيزومر منه؛ أو هيدرات أو ذوابة منه؛ رسيوفاستاتين؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أيزومر منه؛‎ ase 5 ‏أو هيدرات أو ذوابة منه كمكون صيدلاني نشط. في الكشف الحالي؛ يشتمل الأيزومر على أيزومر‎ ‏ضوئي؛ مزدوج تجاسم وخليط من كليهما.‎ ‏أيزومر منه؛ أو هيدرات أو ذوابة منه في‎ cate ‏يمكن إدراج فيماسارتان؛ ملح مقبول صيدلانياً‎ ‏مجم؛‎ ٠7٠١+ ‏مجم‎ 0٠ ‏مجم في صورة وحدة جرعة؛ بشكل مفضل‎ YE vm ‏صورة 8,0 مجم‎ ‏مجم؛ ويمكن إدراج رسيوفاستاتين؛ ملح مقبول صيدلانياً‎ ١١.0- ‏وبشكل مفضل أكثر 30.50 مجم‎ ٠ ‏مجم في صورة وحدة‎ Yom ‏مجم‎ 5,١ ‏منه؛ أيزومر منه؛ أو هيدرات أو ذوابة منه في صورة‎ ‏جرعة. من المرغوب فيه استخدام فيماسارتان بوتاسيوم الذي يكون عبارة عن ملح مقبول صيدلانياً‎ ‏من فيماسارتان» و بشكل مفضل أكثر فيماسارتان تراي هيدرات بوتاسيوم ورسيوفاستاتين كالسيوم‎ ‏الذي يكون عبارة عن ملح مقبول صيدلانياً من رسيوفاستاتين كمكون صيدلاني نشط.‎ ‏_يتمثل ميجلومين من الكشف الحالي في سكر أميني مشتق من سوربيتول وله صيغة بنائية على‎ Vo ‏النحو الموضح في الصيغة الكيميائية التالية ؟. وميجلومين عبارة عن سواغ من الكشف الحالي‎ ‏لتثبيط انخفاض التفكك والإذابة بسبب تداخل فيماسارتان ورسيوفاستاتين؛ ويعطي تأثير تثبيط تداخل‎ ‏المكونات النشطة ويعمل على زيادة معدلات التفكك والإذابة. يمكن إدراج ميجلومين هذا بكمية‎ ‏بالوزن؛ وبشكل مفضل أكثر‎ 7 ١5,٠ - 7.١ ‏بالوزن؛ بشكل مفضل‎ 7 Toye - ٠١ ‏تتراوح من‎ ‏بالوزن على أساس الوزن الإجمالي لمستحضر التوليفة.‎ 7 Ve, = YY ‏الصيغة الكيميائية ؟]‎ [

OH OH

1 AA ~~ OH

OH OH

OANA

—y— ‏يوجد المستحضر الصيدلاني من الكشف الحالي للوقاية من أو علاج أمراض القلب والأوعية‎ all ‏ارتفاع ضغط‎ cardiovascular ‏وتشتمل أمراض القلب والأوعية الدموية‎ ose) ‏ارتفاع ضغط الدم ومضاعفات لمرضى متلازمة الأيض‎ Jie ‏أو كل الأعراض‎ hypertension ‏؛ وفرط‎ obesity ‏؛ والسمنة‎ diabetes ‏الذين يعانون بصورة مرضية مزمنة من مرض السكري‎ coronary arterial diseases ‏؛ وأمراض الشرايين التاجية‎ hyperlipidemia ‏الدهون‎ © chronic ‏وتشتمل أيضاً على الذبحة المستقرة المزمنة؛ الذبحة الصدرية المستقرة المزمنة‎ cj ‏؛ السكتة‎ 78505085116 angina ‏؛ والذبحة الصدرية الوعائية التشنجية‎ stable angina ‏ونوبة إقفارية عابرةٌ‎ « myocardial infarction ‏احتشاء عضلة القلب‎ ¢ stroke ‏الدماغية‎ ‎« congestive heart failure ‏وفشل القلب الاحتقاني‎ » transient ischemic attack impaired glucose ‏وضعف تحمل الجلوكوز‎ ¢ insulin resistance ‏ومقاومة الإنسولين‎ ٠ diabetic ‏من النوع ؛ اعتلال الكلية السكري‎ 01806165 mellitus ‏؛ داء السكري‎ 06 cognitive Shy ‏؛ خلل‎ dyslipidemia ‏في الدم‎ dl JA « nephropathy ‏وغيرها.‎ dementias All; impairments ‏يمكن أن يتضمن مستحضر التوليفة من الكشف الحالي أيضاً على مواد إضافة مقبولة صيدلانياً‎ ‏مثبتة‎ sale Jie ‏حسب الظروف» ويمكن تشكيلها بواسطة إدراج مواد إضافة؛ على سبيل المثال؛‎ 5 sale ¢ lubricant ‏أو مادة مزلقة‎ disintegrant ‏؛ مادة مشتتة‎ binder ‏؛ مادة رابطة‎ stabilizer ‏عامل إذابة وخافض توتر سطحي وغيرها مقبولة صيدلانياً في‎ PH ‏مخففة ؛ عامل تغليف؛ مُعدل‎ ‏نطاق تأثيرات الكشف الحالي.‎

Dibasic or tribasic calcium ‏أو ثلاثي القاعدة‎ SE ‏يمكن استخدام فوسفات كالسيوم‎ tribasic magnesium phosphate ‏؛ فوسفات مغنيسيوم ثلاثي القاعدة‎ phosphate ٠ ‏وغيرها كمادة مثبتة‎ 1158516 aluminium phosphate ‏وفوسفات ألمنيوم ثلاثي القاعدة‎ ‏بشكل مفضل‎ (ilu 7# 50.60 = ٠.١ ‏يمكن إدراج المادة المثبتة بكمية تتراوح من‎ stabilizer ‏بالوزن على أساس الوزن‎ 7 ٠٠.٠ - 3,0 ‏وبشكل مفضل أكثر من‎ cll 7 70.0 - ٠ ‏الإجمالي لمستحضر التوليفة.‎ ‏ديه‎

—A— ‏هيدروكسي بروبيل‎ « Hydroxypropyl cellulose ‏يمكن استخدام هيدروكسي بروبيل سليولوز‎ ‏؛‎ gelatin ‏؛ جيلاتين‎ starch ‏؛ النشا‎ hydroxypropyl methylcellulose ‏ميثيل سليولوز‎ ‏؛ بولي‎ polyvinyl pyrrolidone ‏؛ بولي فينيل بيروليدون‎ glucose syrup ‏شراب جلوكوز‎

Ji ‏؛‎ methylcellulose ‏ميثيل سليولوز‎ <1 ++ polyethylene glycol ‏إيثيلين جليكول‎ ‏أو خليط‎ ¢ carboxymethylcellulose ‏كربوكسي ميثيل سليولوز‎ «ethylcellulose ‏سليولوز‎ © ‏الرابطة على الأقل على أكثر من‎ sald) ‏منه وغيرها كمادة رابطة. بشكل مفضل؛ يمكن أن تشتمل‎

Hydroxypropyl ‏بروبيل سليولوز‎ Some ‏مادة يتم اختيارها من مجموعة تتكون من‎ ‏وبولي‎ hydroxypropyl methylcellulose ‏هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز‎ « cellulose 7# 5,0 = 0,7 ‏فينيل بيروليدون. أيضاً؛ من المرغوب فيه إدراج المادة الرابطة بكمية تتراوح من‎ ‏بالوزن على أساس الوزن الإجمالي لمستحضر التوليفة.‎ 7 5,٠ - ١,5 ‏بالوزن وبشكل مفضل‎ ٠ sodium starch glycolate ‏نشا صوديوم جليكولات‎ Jie ‏يمكن استخدام النشا أو النشا المُعدل‎ ‏بالكامل وغيرها؛‎ gelatinized starch ‏نشا البطاطس أو نشا معالج بالجيلاتين‎ si) Ls » veegum ‏أو فيجام‎ montmorillonite ‏؛ مونتموريلونيت‎ bentonite ‏بنتونيت‎ Jicclay ‏الطين‎ ‎« microcrystalline cellulose ‏سليولوز صغير البلورات‎ Jie ‏وغيرها؛ مركبات سليولوز‎ ‏أو كربوكسي ميثيل سليولوز‎ hydroxypropyl cellulose ‏سليولوز‎ Jus) ‏هيدروكسي‎ 5 ‏أو حمض‎ sodium ‏الصوديوم‎ Jie alginate ‏وغيرها؛ ألجينات‎ carboxymethylcellulose ‏وغيرها؛ صورة سليولوز مرتبطة تشابكياً متل الصوديوم كروسكارميلوز‎ alginic acid ‏ألجنيك‎ ‏بوليمرات مرتبطة تشابكياً مثل‎ pes ‏صمغ زانثان‎ «al ‏صمغ‎ die geal ‏وغيرها؛‎ ‏بيكربونات الصوديوم‎ Jie ‏وغيرها؛ عوامل فوارة‎ croscarmellose sodium ‏كروسبوفيدون‎ ‏وغيرهاء أو خليط منه كمادة مشتتة.‎ citric acid ‏وحمض الستريك‎ sodium bicarbonate ٠ ‏المشتتة على خليط من كروسكارميلوز صوديوم‎ ld Jam ‏أن‎ Se die ‏بشكل‎ ‏أيضاء من المرغوب فيه إدراج المادة المشتتة بكمية تتراوح من‎ .crospovidone ‏وكروسبوفيدون‎ ‏بالوزن على أساس الوزن الإجمالي‎ 7 70.0 - 5,٠ ‏بالوزن وبشكل مفضل‎ 7 Ya, - 0٠ ‏لمستحضر التوليفة.‎

Yo ‏ديه‎

يمكن استخدام ستيارات مغنيسيوم ‎Magnesium stearate‏ « ستيارات كالسيوم ‎calcium‏ ‏6 ؛ حمض ستياريك ‎stearic acid‏ ؛ فيومارات ستيريل صوديوم ‎sodium stearyl‏ ‎fumarate‏ « بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ ثاني أكسيد سيليكون ‎silicon‏ ‏06 كمادة مزلقة ‎lubricant‏ من المرغوب فيه إدراج المادة المزلقة بكمية تتراوح من 6,7 - 0 8,6 7 بالوزن وبشكل مفضل 0,9 - 3,0 7 بالوزن على أساس الوزن الإجمالي لمستحضر التوليفة. يمكن استخدام سليولوزء لاكتوز ‎lactose‏ ؛ النشاء سليولوز صغير البلورات؛ هيدرات لاكتوز ‎lactose hydrate‏ « جلوكوز ‎glucose‏ » مانيتول ‎mannitol‏ » ألجينات ‎alginate‏ ملح فلزي قلوي أرضي ‎alkaline earth metal salt‏ ؛ الطين؛ بولي إيثيلين جليكول؛ داي كالسيوم فوسفات ‎dicalcium phosphate).‏ ؛ أو خليط منه كمواد مخففة. يمكن إدراج المواد المخففة بكمية تتراوح من ‎١5,٠‏ - 90.0 7 بالوزن؛ بشكل مفضل 30.0 = 70.0 7 بالوزن وبشكل مفضل أكثر 35,0 -<35,0 7 بالوزن على أساس الوزن الإجمالي لمستحضر التوليفة. يمكن إدراج هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز؛ إيثيل سليولوز» أسيتات بولي فينيل؛ بولي إيثيلين جليكول؛ ثاني أكسيد تيتانيوم ‎dioxide‏ 1018010000 ؛ أكسيد حديد ‎iron oxide‏ وغيرها أو منتج ‎Opadry® ١5‏ في عامل التغليف. يمكن إدراج عامل التغليف؛ على سبيل المثال؛ في تركيبة قرص بكمية تتراوح من 6,5 - ‎٠٠١.١‏ 7 بالوزن؛ بشكل مفضل ‎6,٠ = ٠.١‏ 7 بالوزن وبشكل مفضل أكثر 0 ,= 0,0 7 بالوزن. من المرغوب فيه تغليف الأقراص لأن الغلاف يعمل على تقليل معدل تشكيل منتج التحلل الضوئي للعقار ويعزز ثبات تخزين المنتج الذي يمكن أن يتأثر بالرطوبة والحرارة. ‎(Sey ٠‏ استخدام عوامل ألكلة ‎Jie‏ كربونات كالسيوم ‎calcium carbonate‏ مترسبة وأمونيا مائية ‎Jai aqueous ammonia‏ للرقم الهيدروجيني ‎PH‏ ‏يمكن استخدام إسترات الحمض الدهني ‎fatty acid esters‏ بولي أوكسي إيثيلين سوربيتان ‎Polyoxyethylene sorbitan‏ مثل كبريتات لوريل صوديوم ‎Sodium lauryl sulfate‏ وبول سوربات ‎poloxamer‏ ؛ ودوكوسات 000015816 وغيرها كعامل إذابة. ديه

— \ «=

يمكن استخدام كبريتات لوريل صوديوم؛ كريموفور ‎cremophor‏ ¢ بولوكسامير ‎poloxamer‏ «

دوكوسات 6 وملح دوكوسات مقبول صيدلانياًء وغيرها كخافض توتر سطحي

.surfactant

يمكن تحضير صيغة الكشف الحالي أيضاً بواسطة استخدام مواد إضافة مختلفة مقبولة صيدلانياً

0 تُختار من عوامل إكساب لون ونكهة؛ وتقتصر مواد الإضافة المتاحة على تلك التي تم الكشف

عنها في الكشف الحالي. يمكن تشكيل مواد الإضافة بواسطة إدراجها في نطاق الكمية التقليدية

عبر الاختيار.

يمكن تشكيل مستحضر التوليفة الصيدلانية في صورة صيغة للإعطاء عن طريق الفم في صورة

قرص مثل قرص غير مغلف»؛ قرص مغلف؛ قرص متعدد الطبقات وقرص مكون من ‎hid QB‏ ‎٠‏ ومسحوق؛ حبيبات أو كبسولة.

على سبيل ‎(JB‏ يمكن أن يكون المستحضر الصيدلاني من الكشف الحالي عبارة عن صورة

من قرص غير مغلف تم تحضيره من خلال خلط جزء حبيبي من فيماسارتان وجزء مختلط من

رسيوفاستاتين وتشكيله في صورة قرص. يمكن تحضير الجزء الحبيبي من فيماسارتان بواسطة

طريقة تشكيل حبيبات على الجاف ‎dry granulation‏ و طريقة تشكيل حبيبات رطبة ‎wet‏ ‎granulation yo‏ « وتحضيره بشكل مفضل بواسطة طريقة تشكيل حبيبات رطبة.

بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يكون المستحضر الصيدلاني من الكشف ‎Jal‏ عبارة عن صورة

من قرص مغلف يشتمل أيضاً على طبقة تغليف إضافية على الجزء الخارجي من الجزء الحبيبي

لفيماسارتان وجزء مختلط من رسيوفاستاتين.

يمكن اختيار طريقة لتحضير طبقة تغليف بواسطة هؤلاء المهرة في الفن داخل الطرق التي يمكن ‎٠‏ أن تشكل طبقة غلاف من النوع الغشائي على سطح طبقة القرص حسب الحاجة ويمكن تطبيق

طرق ‎Jie‏ التغليف بطبقة مائع؛ التغليف في وعاء؛ التغليف الجاف وغيرها.

بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يكون المستحضر الصيدلاني من الكشف الحالي عبارة عن صورة

قرص مكون من قلب متكون من طبقة خارجية تشتمل على جزء مختلط من رسيوفاستاتين يحيط

بالقلب الداخلي للجزء المحبب من فيماسارتان والجزء الخارجي للقلب ‎inner core Jalal‏ .

ديه

-١١- ‏يتم بشكل صحيح اختيار الجرعة البشرية للمستحضر من الكشف الحالي وفقا لمعدل امتصاص‎ ‏المادة الفعالة داخل الجسم؛ ومعدل التثبيط» ومعدل الإفراز والعمر وجنس المرضى في جملة أمور‎ ‏مجم‎ ٠.0 = 5,0 ‏مجم من فيماسارتان في اليوم و‎ ١٠١.0 - 30.0 ‏ولكن عموماً يمكن إعطاء‎ ‏وعلاج لأمراض القلب والأوعية الدموية‎ LES ‏من رسيوفاستاتين في اليوم للبالغين ليعمل‎ . treatment of cardiovascular diseases © ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يوفر الكشف الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على مستحضر توليفة. تتسم‎ ‏التركيبة الصيدلانية من الكشف الحالي بتأثير ملحوظ في الوقاية من وعلاج أمراض القلب والأوعية‎ ‏الدموية.‎ ‏وعلاوة على ذلك؛ يوفر الكشف الحالي طريقة لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية تشتمل على‎ ‏إعطاء جرعة فعالة علاجياً من مستحضر التوليفة الذي يشتمل على فيماسارتان؛ ملح مقبول‎ ٠ ‏صيدلانياً منه؛ أيزومر منه؛ أو هيدرات أو ذوابة منه؛ رسيوفاستاتين؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛‎ ‏أيزومر منه؛ أو هيدرات أو ذوابة منه؛ وميجلومين.‎ ‏تشتمل طريقة علاج أمراض القلب والأوعية الدموية باستخدام مستحضر التوليفة من الكشف الحالي‎ ‏على إعطاء مستحضر التوليفة من الكشف الحالي بكمية جرعة فعالة علاجياً. يصف المصطلح‎ ‏"جرعة فعالة علاجاً” المذكور في الكشف الحالي كمية مستحضر التوليفة من الكشف الحالي‎ Vo ‏الفعالة في الوقاية من أو علاج أمراض القلب والأوعية الدموية. وتشمل أمراض القلب والأوعية‎ ‏ارتفاع ضغط الدم ومضاعفات لمرضى متلازمة‎ Jie ‏الدموية ارتفاع ضغط الدم أو كل الأعراض‎ ‏الأيض الذين يعانون بصورة مرضية مزمنة من ارتفاع ضغط الدم؛ أو السكري؛ والسمنة؛ وفرط‎ ‏دهون الدم؛ وأمراض الشرايين التاجية وغيرهاء وتشتمل أيضاً على الذبحة الصدرية المستقرة‎ ‏المزمنة؛ والذبحة الصدرية الوعائية التشنجية؛ السكتة الدماغية؛ احتشاء عضلة القلب؛ ونوبة إقفارية‎ ٠ ‏وفشل القلب الاحتقاني؛ ومقاومة الإنسولين» وضعف تحمل الجلوكوز؛ داء السكري من النوع‎ ple ‏خلل إدراكي والخرف وغيرها. يمكن تطبيق‎ Gall ‏اعتلال الكلية السكري؛ خلل الدهون في‎ oY ‏مستحضر التوليفة من الكشف الحالي على طريقة علاج بواسطة إقرانه بصورة إضافية مع واحد أو‎ ‏أكثر من العوامل العلاجية.‎ ‏ديه‎

_— \ \ _ أيضاً؛ يوفر الكشف الحالي استخدام مستحضر التوليفة الذي يشتمل على فيماسارتان؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أيزومر منه؛ أو هيدرات أو ذوابة منه ¢ رسيوفاستاتين؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أيزومر منه؛ أو هيدرات أو ذوابة منه؛ وميجلومين لتحضير أدوية لعلاج مرض قلبي وعائي. يمكن خلط مواد الإضافة الواردة أعلاه مع مستحضر التوليفة من الكشف الحالي لتحضير أدوية وعلى © سبيل ‎JE‏ يمكن تحضير مستحضر التوليفة بواسطة إدراج مواد إضافة ‎(Jie‏ مادة مثبتة؛ ‎sale‏ رابطة؛ مادة مشتتة؛ مادة مزلقة مادة مخففةء عامل تغليف؛ مُعدل الرقم الهيدروجيني ‎«pH‏ عامل تثبيت وخافض توتر سطحي وغيرها المقبولة صيدلانياً في نطاق تأثيرات الكشف الحالي. بالإضافة إلى ذلك؛ يوفر الكشف الحالي استخدام لعلاج مرض قلبي ‎Slog‏ بواسطة استخدام مستحضر التوليفة الذي يشتمل على فيماسارتان؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أيزومر منه؛ أو ‎Ye‏ هيدرات أو ذوابة منه؛ رسيوفاستاتين» ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أيزومر منه؛ أو هيدرات أو ذوابة منه؛ وميجلومين. يتم تطبيق الأمور المشار اليها ‎Led‏ يتعلق بمستحضر التوليفة؛ وتركيبها؛ وطريقة المعالجة واستخدام الكشف الحالي بصورة ‎Alas‏ ما تتناقض هذه مع بعضها البعض. ‎Vo‏ _للوقاية من أو علاج مرض قلبي وعائي بواسطة حل مشاكل تأخير التفكك والإذابة بسبب تداخل فيماسارتان ورسيوفاستاتين في وسط له ‎pH‏ منخفض بواسطة استخدام ميجلومين. شرح مختصر للرسومات يوضح الشكل ‎١‏ نتيجة تحليل نمط إذابة مستحضر التوليفة الصيدلانية الذي يشتمل على فيماسارتان ورسيوفاستاتين كمكون نشط مع ميجلومين. ‎: ‏لتفصبذر‎ ١ ‏الو صف‎ A)

ABs ‏يتم وصف الكشف الحالي في هذه الوثيقة بشكل كامل بالإشارة إلى الأمثلة التحضيرية‎ ‏التجريبية المرفقة. ومع ذلك؛ من المقرر أن توضح الأمثلة التحضيرية والأمثلة التجريبية التالية هذا‎ ‏الاختراع الحالي؛ ولا يقتصر الاختراع الحالي على الأمثلة التحضيرية والأمثلة التجريبية التالية.‎ ‏ديه

— \ _ [الأمثلة] تحضير قرص توليفة يشتمل على ميجلومين [الجدول ‎]١‏ مكونات ومحتويات قرص التوليفة الذي يشتمل على ميجلومين الوحدة: ‎[ane‏ قرص المثال ‎١‏ المثال ‎Y‏ المثال ؟ الجزء الحبيبي من فيماسارتان ‎Granular Part of the Fimasartan‏ فيماسارتان تراي هيدرات بوتاسيوم م م م ‎Fimasartan Potassium Trihydrate‏ سليولوز صغير البلورات ‎ARZ‏ ملا ل ‎ARZ‏ ‎Microcrystalline Cellulose‏ كروسكارميلوز صوديوم 06 7 06 7 06 7 ‎Croscarmellose Sodium‏ هيدروكسي بروبيل سليولوز ‎١ 06 ١ 06 ١ 06‏ ‎Hydroxypropyl Cellulose‏ ستيارات مغنيسيوم ‎Y,Yo Y,Yo Y,Yo‏ ‎Magnesium Stearate‏ الجزء المختلط من رسيوفاستاتين ‎Mixed Part of the Rosuvastatin‏ رسيوفاستاتين كالسيوم ‎١ vee ١ vee ١ vee‏ ‎Rosuvastatin Calcium‏ ديه

— ¢ \ — 0 = ا ‎١‏ ض ‎i‏ | ا " ‎BEE‏ ‎.١‏ المثال ‎١‏ ‎)١(‏ تحضير الجزء الحبيبي من فيماسارتان تم تحضير الجزء الحبيبي من فيماسارتان من المثال ‎١‏ ليتسم بنفس الوزن لكل صورة وحدة جرعة وفقاً للجدول ‎.١‏ تم وضع فيماسارتان تراي هيدرات بوتاسيوم ‎Fimasartan potassium‏ © 101072081 في جزء من سليولوز صغير البلورات وخلطه لمدة حوالي دقيقتين؛ ونخله من خلال مصفاة رقم ‎٠١‏ مش مرتين. وضع الخليط الذي تم نخله؛ وباقي السليولوز صغير البلورات وجزء من كروسكارميلوز صوديوم في خلاط عالي السرعة وخلطه لمدة حوالي ‎Y‏ دقايق . ثم بصورة منفصلة تحضير محلول مادة رابطة بواسطة إذابة هيدروكسي بروبيل سليولوز في 15 ملي لتر من ماء نقي. ‎Ve‏ تم وضع محلول ‎salad)‏ الرابطة التي تم تحضيرها في الخلاط عالي السرعة؛ ونخله من خلال مصفاة رقم ‎٠١‏ مش بعد التشكيل الرطب للحبيبات باستخدام محلول مختلط؛ وتجفيفه. تم تحضير حبيبات فيماسارتان من خلال وضع باقي كروسكارميلوز صوديوم في الجزء الحبيبي الجاف لفيماسارتان وخلطه في خلاط مخروطي مزدوج لمدة 0 دقائق وخلطه بصورة تكميلية مع ستيارات مغنيسيوم لمدة © دقائق. ‎Af ) Yo‏ ( تحضير الجزء المختلط من رسيوفاستاتين تم تحضير الجزء المختلط من رسيوفاستاتين من المثال ‎١‏ ليشتمل على نفس الوزن لكل صورة وحدة جرعة وفقاً للجدول ‎.١‏ تم وضع رسيوفاستاتين كالسيوم في الميجلومين وجزء من اللاكتوز ديه

اج \ —

وخلطه لمدة حوالي دقيقتين؛ ونخله من خلال مصفاة رقم ‎Yo‏ مش مرتين. وضع الخليط الذي تم نخله؛ وباقي السليولوز صغير البلورات وكروسبوفيدون في خلاط عالي السرعة وخلطه لمدة حوالي ؟ دقايق. تمت إضافة ستيارات مغنيسيوم كمادة مزلقة وخلطه بصورة تكميلية لمدة حوالي © دقائق. )7( ضغط ‎all‏

0 تم تحضير مستحضر التوليفة بواسطة تشكيل قرص باستخدام ‎Ve‏ كيلو نيوتن من ضغط تشكيل القرص بواسطة استخدام ‎All‏ ضغط قرص دوارة ‎Jail (PICCOLA DC, RIVA)‏ على ‎٠-74‏ مجم من وزن ) ‎You,‏ مجم من الوزن النظري) ‎Yom‏ كيلو ‎dig‏ من الصلابة لكل قرص واحد. تم قياس هشاشة الأقراص التي تم الحصول عليها خلال العملية المذكورة أعلاه بواسطة استخدام وسيلة اختبار الهشاشة ‎Yo)‏ دورة في الدقيقة؛ ‎٠٠١‏ مرة سقوط حرة). بلغت

‎٠‏ الهشاشة التي تم قياسها ‎70.١‏ وأقل؛ وبالتالي كانت صلابة القرص جيدة. ‎١ JE LY‏ تغيير محتوى ميجلومين إلى ‎٠‏ ,5 مجم وتحضيره الأقراص وفقاً لمحتويات الجدول ‎١‏ عبر نفس الطريقة التي تم توضيحها في المثال ‎.١‏ ‎LY‏ المثال ؟ ‎Vo‏ تغيير محتوى ميجلومين إلى ‎Yoo‏ مجم وتحضيره الأقراص وفقاً لمحتويات الجدول ‎١‏ عبر نفس الطريقة التي تم توضيحها في المثال ‎.١‏ ‏[ الأمثلة المقارنة] تحضير مستحضر توليفة حيث لم يتم إدراج ميجلومين [الجدول ‎SUSY‏ ومحتويات مستحضر التوليفة حيث لم يتم إدراج ميجلومين الوحدة: مجم/ قرص المثال المقارن ‎١‏ | المثال المقارن ؟ جزء حبيبي من فيماسارتان ديه vi

I ‏سد‎ ‎I ‎١ ‏المثال المقارن‎ .١ ‏تحضير الجزء الحبيبي من فيماسارتان‎ )١( ‏الجزء الحبيبي من فيماسارتان من المثال المقارن‎ ‏ليشتمل على نفس الوزن لكل صورة وحدة جرعة وفقاً للجدول . تم وضع‎ ١ ‏تم تحضير‎ ‏حوالي دقيقتين؛‎ sad ‏فيماسارتان تراي هيدرات بوتاسيوم في جزء السليولوز صغير البلورات وخلطه‎ © ‏ديه‎

ونخله من خلال مصفاة رقم ‎A)‏ مش مرثين . وضع الخليط الذي ثم ‎cada‏ وباقي السليولوز صغير البلورات وجزء من كروسكارميلوز صوديوم في خلاط عالي السرعة وخلطه ‎sad‏ حوالي ؟ دقايق. تم بصورة منفصلة تحضير محلول مادة رابطة ‎a 3 dad gs‏ هيدروكسي بروبيل سليولوز في ماء نقي . تم وضع محلول المادة الرابطة التي تم تحضيرها في الخلاط ‎Je‏ السرحة؛ ونخله من خلال © مصفاة رقم ‎٠١‏ مش بعد التشكيل الرطب للحبيبات باستخدام محلول مختلط؛ وتجفيفه. تم تحضير حبيبات فيماسارتان من خلال وضع باقي كروسكارميلوز صوديوم في الجزء الحبيبي الجاف لفيماسارتان وخلطه في خلاط مخروطي مزدوج لمدة 0 دقائق وخلطه بصورة تكميلية مع ستيارات مغنيسيوم لمدة © دقائق. (") تحضير الجزء المختلط من رسيوفاستاتين تم تحضير القرص من الأمثلة المقارنة ليتسم بنفس الوزن لكل صورة وحدة جرعة وفقاً للجدول ‎.١‏ ‏تم وضع رسيوفاستاتين كالسيوم في جزء من اللاكتوز وخلطه لمدة حوالي دقيقتين؛ ونخله من خلال مصفاة رقم ‎A)‏ مش مرثين . وضع الخليط الذي ثم ‎calls‏ وباقي اللاكتوز والسليولوز صغير البلورات وكروسبوفيدون ( المثال المقارن ‎)١‏ في خلاط مخروطي مزدوج وخلطه لمدة حوالي ؟ دقايق. تمت إضافة ستيارات مغنيسيوم كمادة مزلقة وخلطه بصورة تكميلية لمدة حوالي © دقائق. ‎)١( Vo‏ ضغط القرص تم تحضير مستحضر التوليفة بواسطة تشكيل قرص باستخدام ‎Ve‏ كيلو نيوتن من ضغط تشكيل القرص بواسطة استخدام ‎All‏ ضغط قرص دوارة ‎rotary tablet compression machine‏ ‎(PICCOLA DC, RIVA)‏ ليشتمل على 7201-7449 مجم من وزن ‎YOU)‏ مجم من الوزن النظري) ‎SS) em‏ بوند من الصلابة لكل قرص واحد. تم قياس هشاشة الأقراص التي تم ‎٠‏ _ الحصول عليها خلال العملية المذكورة أعلاه بواسطة استخدام وسيلة اختبار الهشاشة ‎Yo)‏ دورة في ‎٠٠١ (AREA‏ مرة سقوط حرة). بلغت الهشاشة التي تم قياسها 7001 وأقل؛ وبالتالي كانت صلابة القرص جيدة . ديه

١ ‏المثال المقارن‎ LY ١ ‏تحضير المثال المقارن 7 عبر نفس طريقة التحضير التي تم توضيحها في المثال المقارن‎ ‏عدا تغيير المادة المشتتة من كروسبوفيدون إلى‎ led ‏باستخدام تركيبات من الجدول ؟‎ ‏كروسكارميلوز صوديوم.‎

© [المثال التجريبي ] اختبار الإذابة لمستحضر التوليفة من فيماسارتان ورسيوفاستاتين تم حساب اختبار الإذابة لمستحضر التوليفة من فيماسارتان تراي هيدرات بوتاسيوم ورسيوفاستاتين كالسيوم الذي تم الحصول عليه من المثال ‎١‏ والأمثلة المقارنة ‎7-١‏ و ‎CRESTOR®‏ المتاح حالياً في السوق تحت الظروف المذكورة في الجدول ‏ أدناه وتم توضيح نتيجة الاختبار في الشكل 1 ‎٠‏ [الجدول ‎]٠‏ ظروف اختبار الإذابة وتحليل ‎HPLC‏

التدفق الخارج ‎pH‏ يبلغ ل لوسط الإذابة؛ ‎Qe‏ ملي لتر طريقة ‎shal‏ تحريك ‎٠ USP‏ © دورة في الدقيقة ‎١5١ 5500) CIB‏ * 4,1 ملي متر)

الجهاز

معدل التدفق ‎٠‏ ميكرو لتر/ دقيقة ديه

_ \ q —_

ماء: أسيتونيتريل ‎ARNE‏ بالحجم من تراى فلورو أسيتيك حمض ‎V)‏ ©: 7؛: الطور المتحرك

( VIV[ve) ‏منخفضاً‎ ١ ‏على النحو الموضح في الشكل ١؛ كان تداخل فيماسارتان ورسيوفاستاتين في المثال‎ ‏بصورة ملحوظة مقارنة بالصيغ الأخرى وبالتالي اتضح أن التفكك والإذابة تمت زيادتهم إلى حد‎ ‏الموجود في السوق كعامل فردي. ومع ذلك؛‎ CRESTOR® ‏وتطابقت تأثيراته تقريباً مع‎ « ju ‏كانت معدلات التفكك والإذابة من المثال المقارن حيث لم يتم إدراج ميجلومين منخفضة بشدة‎

. ‏يسبب التداخل‎ o ‏يتم إدراك أن مستحضر التوليفة من فيماسارتان ورسيوفاستاتين بما في ذلك ميجلومين اتسم بإتاحة‎ ‏على النتيجة الموضحة أعلاه.‎ gly ‏الحيوية الفائقة‎ ] ‏قابلية التطبيق الصناعي‎ [ ‏يمكن بأمان وفعالية استخدام مستحضر التوليفة من‎ del ‏كما تم توضيحه في هذه الوثيقة‎ ‏الكشف الحالي للوقاية من وعلاج الأمراض القلبية الوعائية.‎ ٠ ‏ديه‎

Claims (4)

1. =« \ — عناصر الحماية ‎-١‏ مستحضر توليفة صيدلانية يشتمل على جزء حبيبي من فيماسارتان ‎fimasartan‏ وجزء مختلط من رسيوفاستاتين ‎rosuvastatin‏ ؛ حيث يشتمل الجزء الحبيبي من فيماسارتان ‎fimasartan‏ على فيماسارتان ‎fimasartan‏ ؛ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أيزومر ‎isomer‏ منه؛ أو هيدرات ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎solvate‏ منه؛ و © حيث يشتمل الجزء المختلط من رسيوفاستاتين ‎rosuvastatin‏ على رسيوفاستاتين ‎rosuvastatin‏ ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أيزومر ‎cascisomer‏ أو هيدرات ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎SOlvate‏ منه؛ و ميجلومين ‎meglumine‏ . ‎Yo‏ 7؟- مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم )0 حيث يكون الملح المقبول صيدلانياً لفيماسارتان ‎fimasartan‏ عبارة عن فيماسارتان بوتاأسيوم ‎fimasartan potassium‏ . *- مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎Gua)‏ تكون الهيدرات ‎hydrate‏ ‏عبارة عن فيماسارتان تراي هيدرات بوتاسيوم ‎fimasartan potassium trihydrate‏ . ‎Vo‏ ‎—f‏ مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث يوجد فيماسارتان 110 + الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أيزومر ‎isomer‏ منه؛ أو هيدرات ‎hydrate‏ أو ذوابة 507/816 منه بكمية من ‎9,٠‏ مجم - 1460.0 مجم لكل صورة وحدة جرعة. ‎YL‏ #- مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠‏ حيث يتمثل رسيوفاستاتين ‎rosuvastatin‏ ؛ الملح المقبول صيدلانياً منه؛ أيزومر ‎isomer‏ منه؛ أو هيدرات ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎solvate‏ منه في رسيوفاستاتين كالسيوم ‎rosuvastatin calcium‏ . 7- مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠‏ حيث توجد مكونات رسيوفاستاتين ‎rosuvastatin | ©‏ بكمية من ‎5,٠‏ مجم ‎Yo, 0m‏ مجم لكل صورة وحدة جرعة. ديه yy ‏الميجلومين‎ dag Cua) ‏مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -V ‏بالوزن على أساس الوزن الإجمالي لمستحضر‎ 7 70.0 - ٠,١ ‏بكمية من‎ meglumine ‏التوليفة.‎ ‏يكون مستحضر التوليفة‎ Cum) ‏مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -8+ 5 . cardiovascular ‏لعلاج الأمراض القلبية الوعائية‎ ‏مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم 4؛ حيث يتم اختيار المرض القلبي‎ - « diabetes ‏؛ السكري‎ hypertension ‏من ارتفاع ضغط الدم‎ cardiovascular ‏الوعائي‎ ‎coronary ‏وأمراض الشرايين التاجية‎ « hyperlipidemia ‏؛ وفرط دهون الدم‎ Obesity ‏والسمنة‎ ٠ ‏؛ والذبحةٌ‎ chronic stable angina ‏؛ الذبحة الصدرية المستقرة المزمنة‎ arterial diseases dae ‏؛ احتشاء‎ stroke ‏؛ السكتة الدماغية‎ vasospastic angina ‏الصدرية الوعائية التشنجية‎ ‏وفشل‎ ¢ transient ischemic attack ‏ونوبة إقفارية عابرة‎ » myocardial infarction ‏القلب‎ ‎« insulin resistance ‏ومقاومة الإنسولين‎ « congestive heart failure ‏القلب الاحتقاني‎ diabetes mellitus ‏داء السكري‎ « impaired glucose tolerance ‏وضعف تحمل الجلوكوز‎ VO ‏؛ خلل الدهون في الدم‎ diabetic nephropathy ‏اعتلال الكلية السكري‎ oF gall ‏من‎ ‏وتوليفات منها.‎ dementia ‏والخرف‎ cognitive impaiments ‏خلل إدراكي‎ « dyslipidemia ‏مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم ١-9؛ حيث يشمل أيضاً‎ =) ‏أو مادة مزلقة‎ disintegrant ‏مشتتة‎ sal ‏؛‎ binder ‏مادة رابطة‎ « stabilizer ‏على مادة مثبتة‎ ٠ lubricant ‏حيث توجد المادة المثبتة‎ Vd ‏مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية‎ -١١ ‏بالوزن على أساس الوزن الإجمالي لمستحضر التوليفة.‎ 7 00.0 - ٠.١ ‏بكمية من‎ stabilizer Yo ‏ديه‎
2. _— \ \ _ ‎-١‏ مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠٠0‏ حيث توجد المادة الرابطة ‎binder‏ بكمية من ‎5,٠ - ١,7‏ 7 بالوزن على أساس الوزن الإجمالي لمستحضر التوليفة. ‎-١"‏ مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠١‏ حيث توجد المادة المشتتة ‎disintegrant ©‏ بكمية من ‎7,٠‏ - 30.0 7 بالوزن على أساس الوزن الإجمالي لمستحضر التوليفة. 64- مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎Ve‏ حيث توجد ‎sald)‏ المزلقة ‎lubricant‏ بكمية من ‎5,٠ - ١,7‏ 7 بالوزن على أساس الوزن الإجمالي لمستحضر التوليفة. ‎١٠‏ ‎-١‏ مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠١‏ حيث توجد المادة المخففة ‎AS, diluent‏ من ‎١5,٠‏ - 0.0 7 بالوزن على أساس الوزن الإجمالي لمستحضر التوليفة. ‎Al‏ - مستحضر التوليفة الصيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم 1-؟ حيث يكون ‎Vo‏ مستحضر التوليفة في صورة ‎tablet Uap‏ ‎-١‏ مستحضر التوليفة الصيد لانية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎ANS‏ حيث يكون مستحضر التوليفة في صورة قرص مغلف ‎coated tablet‏ يشتمل بصورة إضافية على طبقة تغليف على جزء خارجي .
3. ‎Yo.‏ ‎-٠‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مستحضر التوليفة وفقاً لأي من عناصر الحماية رقم ‎.١7-١‏ ‏ديه
4. 4 You STUUR. SHUTS. welll 1 ‏ب‎ 7 ‏ما أ‎ sai # 2 a J Vos of £ mem

   I. 1 pI) > ‏وج 2 7 أحيين‎ Si - 4 ape 3 N i 3 1 * 3 / - A ‏اصن‎ ‎noe. 5 ‏مجم تس‎ ٠١ TY ‏سلب‎ ‏ين‎ ' i 3 ‏ا‎ ‎i fod ‏ل و‎ LEAS ‏لصحي‎ 0 8 rd i ‏الاج‎ TS © = fof FORE . ‏مهم‎ ‏وا + حت‎ ‏و ا ا‎ x oe (ie + Sa ‏و 8 ا‎ ١8 Y, \ Ta ‏ل‎ a f 5 : ‏ا“‎ * 5 5 ‏الزمن ( بالدفيقة)‎ ١ ‏الشكل‎ ‎OANA

   مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏