CN101972260B - 一种瑞舒伐他汀钙口服药物组合物 - Google Patents
一种瑞舒伐他汀钙口服药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101972260B CN101972260B CN2010105556754A CN201010555675A CN101972260B CN 101972260 B CN101972260 B CN 101972260B CN 2010105556754 A CN2010105556754 A CN 2010105556754A CN 201010555675 A CN201010555675 A CN 201010555675A CN 101972260 B CN101972260 B CN 101972260B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rosuvastatin calcium
- calcium
- preparation
- lactose
- prescription
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 title claims abstract description 15
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 28
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 28
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 16
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims abstract description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 37
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 23
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 6
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims description 2
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 claims 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 abstract description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 abstract description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 abstract 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 abstract 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 18
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 16
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 7
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 6
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- -1 3-hydroxyl-methyl glutaryl Chemical group 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058646 Arcus lipoides Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 208000031288 Combined hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 101000823778 Homo sapiens Y-box-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001019 Inborn Errors Metabolism Diseases 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019892 Stellar Nutrition 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940067134 atorvastatin 80 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010028086 cholesterol reductase Proteins 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N heptenoic acid group Chemical group C(C=CCCCC)(=O)O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000016245 inborn errors of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015978 inherited metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 235000009643 reducing diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙口服药物组合物及其制备方法，其特征在于，各组分的组成及配比为：瑞舒伐他汀钙10-80mg，羟丙基倍他环糊精20-160mg，葡甲胺5-40mg，亚硫酸钠2-16mg，乳糖100-800mg，微晶纤维素50-400mg，交联羧甲基纤维素钠20-160mg，硬脂酸镁2-16mg，80%乙醇溶液适量，其制备按下述步骤实现：先将处方量羟丙基倍他环糊精、葡甲胺及亚硫酸钠溶于适量80%乙醇溶液中，再加入处方量的瑞舒伐他汀钙搅拌至溶解完全；将处方量乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀备用：将上述溶液定量加入到已混合均匀的辅料中制粒，经干燥，整粒，总混，中间体检验，压片，包衣，包装，得成品，所制备的瑞舒伐他汀钙片稳定性好，生物利用度高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及瑞舒伐他汀钙口服药物组合物及其制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，化学名为：双-[（E）-7-[4-（4-氟基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]（3R，5R）-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1）。
其结构式为：
分子式：（C22H27FN3O6S）2Ca
分子量：1001.13
药理类型：瑞舒伐他汀为3-羟基-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，故能使血浆中胆固醇水平下降。
作用机制：瑞舒伐他汀能选择性抑制肝脏中胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶，使肝脏蛋白生成减少，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体表达增加，因此血浆胆固醇水平下降。
适应症：本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（Iia型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型脂血症异常（Iib型）。
本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。
用法用量：在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。
口服。本品常用起始剂量为5 mg， 1日1次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低LDL-C的患者可以考虑10 mg，1日1次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20 mg。
本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。
随着人们生活水平的提高、习惯的改变，高脂血症的发病率逐年增加，病人的年龄趋向年轻化。据统计，正常人群发病率为20%～40%，我国约有高脂血症病人8000万人，而且每天仍以万人的速度递增。而高脂血症是动脉粥样硬化发病的主要因素，可引起严重的心脑血管疾病，影响人们的身体健康和生活质量。因此，近年来，人们对于高脂血症的越来越重视。
高脂血症（hyperlipidemia）是指人体内脂肪代谢或运转异常，血浆中的总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的含量超过正常标准，另外高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在血浆中的含量过低，也属于血脂异常的范畴。高脂血症由VLDL产生过多或清除障碍以及VLDL转变成LDL过多所致。肥胖、糖尿病、酒精过量、肾病综合征或基因缺陷可引起肝脏VLDL产生过多。LDL的清除障碍和载脂蛋白B（ApoB）的结构缺陷有关。另外，清除障碍亦可能由于LDL受体数量减少或功能异常(活力降低)，这可能为基因或饮食因素所致。
一般高脂血症可按以下特点分类：按临床表现可分为六种类型。I型：TG显著增高，胆固醇正常，主要由于先天性缺乏脂蛋白酯酶，外源性三酰甘油不能被分解而积聚于血浆中，故称外源性高三酰甘油血症，此型罕见；Ⅱa型：TC显著增高，TG正常，为家族性的遗传性代谢缺陷，故又称家族性高胆固醇血症，此型较多见；Ⅱb型：TC显著增高，TG 稍高，为家族性或高胆固醇饮食过多引起，较多见；Ⅲ型：TC与TG均明显增高，为遗传性，故又称家族性高脂血症，少见；Ⅳ型：TG显著增高，TC正常或稍高，糖耐量试验多异常，是由于肝脏过多地将糖转化为三酰甘油而致，故亦称糖性高脂血症或内源性高三酰甘油血症，较多见；Ⅴ型：TG很高，TC稍高，是外源性和内源性的，兼有Ⅰ型、Ⅳ两型的特征，故又称混合性高三酰甘油血症，少见。按病因分高脂血症可分为原发性和继发性。其中原发性高脂血症属遗传脂代谢紊乱疾病。
在临床上，高脂血症对身体的损害是隐匿、进行性和全身性的，它的直接损害是引起全身动脉粥样硬化，进而导致众多的相关疾病。如心脏和脑部的动脉硬化可导致冠心病、心绞痛、心肌梗死和脑血管意外等疾病；严重乳糜微粒血症可导致急性胰腺炎；脂肪在肝脏中堆积形成脂肪肝，长期加重可演变成肝硬化；肾脏的毛细血管硬化、阻塞，不仅可以引起肾衰竭、顽固性高血压和尿毒症等，还是移植肾排斥和功能丧失的重要原因之一。有些原发性和家族性高脂血症病人还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。此外，高脂血症可促进糖耐量异常、糖尿病及其并发症发展，导致周围血管疾病、高尿酸血症等。
高脂血症在中老年人群中是高发病，随着人们生活水平的提高、生活习惯的改变，高脂血症的发病率逐年增加，并且病人的年龄趋于年轻化。我国有高血脂症患者8000万，并且每天以万人的数量增加，高血脂症就如定时炸弹，随时威胁着人们的健康。高血脂症最直接的损害是引起全身的动脉粥状硬化，进而导致相关的疾病，如心脏和脑部的动脉硬化可导致冠心病、心绞痛、心肌梗死和脑血管意外等疾病。临床最为常见的高脂血症为高胆固醇血症（Iia型）和混合型高脂血症（Iib型）。已有的常用治疗药中胆酸螯合剂类药物不易耐受，贝特类降低TC和LDL效果不佳，烟酸类不良反应大使应用受限，所以，最常用的治疗药是他汀类药物。已有的他汀类药物中，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等上市时间较长，不良反应和疗效不佳等问题逐渐显现，逐渐为市场淘汰，现在临床上应用最多的为阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。
瑞舒伐他汀主要作用部位在肝脏，为高效选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，能使肝脏脂蛋白生成减少，LDL-C受体表达增加，使血浆胆固醇水平下降。它还能使VLDL和TG显著下降，并增加抗动脉粥样硬化的HDL。通过降低血浆脂质，从而抑制脂质的蓄积及内膜肥厚。
现有的临床研究资料显示，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀相比，安全性相当，依从性好，但是，根据国际药物经济学与临床结局研究协会第10届欧洲年会公布两项涉及47万名服用他汀类药物调脂作用的大型调查研究显示，瑞舒伐他汀调脂作用最强，用量最小，降低心血管事件效果也优于其他他汀类药物。STELLAR研究是一项大规模、多中心、平行分组、开放试验，比较了辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀各个剂量范围的疗效，共入选高胆固醇血症的患者2431例，分别使用瑞舒伐他汀10、20或40mg/d，阿托伐他汀10、20、40或80 mg/d，辛伐他汀10、20、40或80 mg/d，普伐他汀10、20或40 mg/d。研究结果表明，6星期后瑞舒伐他汀总体降LDL-C的疗效明显优于其他他汀。10mg的瑞舒伐他汀能使患者LDL-C下降46％～55％。与之相比，接受阿托伐他汀 80mg治疗的患者中仅有72％达到这一目标。由此可见，更小剂量的瑞舒伐他汀能达到比阿托伐他汀更好的治疗效果。
据最新报道，瑞舒伐他汀获FDA批准一级预防的新适应症，可用于无心脏病临床表现但潜在心血管疾病风险的患者，以减少心肌梗塞、中风和进行冠状动脉血管再造的风险。
由此可见，与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀用量更小，疗效更好，而且安全性和依从性良好。此外，瑞舒伐他汀还有预防作用，适用范围更广，能减少那些潜在患者的发病率，保护人们的健康。所以，我们有理由相信，瑞舒伐他汀在不久的将来必然会取代阿托伐他汀，成为广大高血脂患者的首选药物。
瑞舒伐他汀钙的一个缺点是：在某些情况下，高温高湿光照环境中，它很容易降解，形成的主要产物为内酯降解产物、氧化降解产物和光照降解产物，从而造成配置产品操作困难，而且制备得到的药物组合物达不到储存期的要求，这种不稳定性是由其本身所决定的，瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常稳定，其中，碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合，生成内酯。
中国专利CN93100650中公开了一种含有他汀类化合物的稳定性药物组合物，该组合物，是通过加入一种能够使该组合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质（例如碳酸盐或碳酸氢盐）来达到稳定作用。然而，发明人在多次实验中发现，单独控制组合物的pH值，还不足以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定性问题。
中国专利CN00122484中公开了一种含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的稳定药物组合物，该组合物是通过加入作为稳定剂的阳离子为三碱价磷酸盐（例如三碱价磷酸钙）来达到稳定目的的。然而，发明人在多次实验中均发现按照专利CN00122484中公开的含有三碱价磷酸钙的处方，采用国内常用的湿法制粒技术制粒，在40℃热风循环烘箱干燥过程中，组合物颗粒由纯白色逐渐变为淡黄色甚至黄褐色。尤其在工业化大生产过程中，湿颗粒产量大，烘干时间较长，这种变色将无法避免。这种显著的变化会直接导致生产的失败。按照专利CN00122484中公开的方法制备得到的组合物，放置在30℃，在相对湿度75%条件下，七天后组合物明显变黄，说明生成了其它有色杂质。
中国专利CN00122484采用干法直接压片或者流化床干燥法来降低所述组合物在潮湿条件下的暴露时间，这两种方法虽然规避了瑞舒伐他汀钙组合物在制备过程中变黄的现象，却丝毫没有改变该组合物在高湿条件下存储会变黄的事实。
中国专利ZL200710024860.9公开了一种稳定的口服药物组合物,具体地涉及含有瑞舒伐他汀钙、微粉硅胶和药学上合适的辅料的药物组合物,以及其制备方法和用途。该专利的缺陷在于，国内尚无药用注册许可的微粉硅胶，导致该药用组合物并不能实施，无法实现产业化。采用该专利制备的组合物，虽然在高湿条件下存储颜色未发生改变，但是在光照及高温条件下放置10天，其氧化降解产物及光降解产物均有明显增长。还不足以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定性问题。
中国专利200780034516.6公开了一种新型药物组合物，其包含无定形瑞舒伐他汀钙和作为稳定添加剂的氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝，以及一种或多种药用可接受的赋形剂。采用该专利制备的组合物，虽然在高湿条件下存储颜色未发生改变，但是在光照及高温条件下放置10天，其光降解产物均有明显增长。还不足以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定性问题。
根据上述现有技术，需要制备易于配制的包含瑞舒伐他汀钙的稳定药物组合物。
为了解决上述问题，发明人通过长期大量的试验摸索，令人吃惊的发现了一种新的瑞舒伐他汀钙的药物组合物，该组合物在制备、存储、高湿条件下，其内酯降解物，氧化降解物，光照降解物均不再增加，能够保证长期贮存的稳定性，从而解决了一直困扰瑞舒伐他汀钙制剂稳定性的问题。本发明在室温条件下，在36个月的时间后，测定其有关物质，基本没有降解。具有更为优良的质量稳定性。通过对其进行工艺处理大大提高了该制剂质量及其稳定性。同时，该组合物具有处方、工艺简单，无需特殊处理生产设备、成本低廉等优点，从而为该药物在临床中的广泛推广，起到了更为积极的作用。
发明内容
根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种稳定的处方组成及制备工艺，使瑞舒伐他汀钙具有良好的药品稳定性。
本发明涉及包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。某些优选实施方案中，所述的剂型是片剂或胶囊剂。瑞舒伐他汀钙的量为10mg、20mg、40mg或80mg，其中优选为10mg，20mg，最优选为10mg。
本发明的目的提供一种瑞舒伐他汀钙片，其特征在于制成1000片的配方组成如下：
| 原辅料 | 重量 |
| 瑞舒伐他汀钙 | 10g |
| 羟丙基倍他环糊精 | 20g |
| 葡甲胺 | 5g |
| 亚硫酸钠 | 2g |
| 乳糖 | 100g |
| 微晶纤维素 | 50g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 20g |
| 80%乙醇溶液 | 0.025-0.05ml |
| 硬脂酸镁 | 2g |
| 胃溶预混包衣粉 | 适量 |
本发明的第二部分涉及制备瑞舒伐他汀钙片的制备方法，其步骤包括：
1) 将原辅料的准备和处理：将瑞舒伐他汀钙,及辅料分别过100目筛备用。
2) 称量：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。
3) 将处方量羟丙基倍他环糊精、葡甲胺及亚硫酸钠溶于适量80%乙醇溶液中，再加入处方量的瑞舒伐他汀钙搅拌至溶解完全，作为粘合剂。
4) 将处方量乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，备用。
5) 制粒：向4）中加入3），以30目筛网制粒,。
6) 干燥:： 在45℃±5℃干燥。
7) 整粒：选用30目筛整粒。
8) 总混：加入外加润滑剂，混合均匀。
9) 中间体检验：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。
10) 压片：根据计算结果所得实际片重,调节好片重，压片。
11) 包衣。
12) 包装后入库。
以下通过试验数据说明本发明的有益效果。
用本发明实施例1的产品、CN00122484专利中的实施例4、CN200710024860.9专利中的实施例1、CN200780034516.6专利中的实施例10的产品进行比较稳定性试验结果如下：
恒温加速稳定性试验结果
CN00122484实施例4和CN200710024860.9实施例1加速3个月其光降解产物、内酯化降解产物及氧化降解产物均明显增加，CN200780034516.6实施例10放置6个月后其光降解产物及氧化降解产物不符合规定。
长期试验稳定性试验结果
上表显示，本发明实施例1在恒温加速试验和长期试验中都具有更优良的稳定性。
本发明的优点在于，通过加入碱性辅料及抗氧化剂的辅料，使瑞舒伐他汀钙在加速试验条件及长期试验条件的下的稳定性大大提高，采用遮光性能好的包衣粉使得其包衣后的制剂的光敏性大大降低，克服了该制剂稳定性差的缺点，生产出具有更稳定的质量和品质，使得临床应用中的安全性大大提高。
以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。
瑞舒伐他汀钙理化性质：本品为白色或类白色粉末：味苦。本品在水中极微，在甲醇或乙醇中几乎不溶。
取原料一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法，分别在4500LX±500LX光照条件下、60℃高温的恒温箱中及25℃相对湿度92.5%±5%（KNO3饱和溶液）的恒温箱放置10天，考察外观性状及有关物质，试验结果见表：
由以上试验结果表明，瑞舒伐他汀钙在影响因素条件下，有关物质明显增加，不稳定。在高湿条件下吸湿严重，光照、高温、高湿对其均有明显影响。所以设计处方时候，必须考虑，通过辅料及工艺处理使得制剂处方具有优良的稳定性。
有文献报道显示，主料在碱性环境中，其杂质增长得到一定的抑制。所以考虑通过添加碱性辅料，由于其主料本身具有不稳定的特性，故考虑加入一定量的碱性稀释剂。我们选择葡甲胺，葡甲胺为白色至淡黄色结晶性粉末，无臭或微臭，是一种有机碱，主要是做pH调节剂，与酸作用成盐。由于主料影响因素试验显示，主药对光照、高温、高湿均显示了不稳定性质，所以选择羟丙基倍他环糊精对其进行包和，所以选择羟丙基被他环糊精，另外考虑加入一定量的抗氧化剂，如亚硫酸钠，进一步保证制剂的稳定性。设计处方如下：
| 处方号 | 处方1 | 处方2 |
| 原辅料 | 重量 | 重量 |
| 瑞舒伐他汀钙 | 10g | 10g |
| 羟丙基倍他环糊精 | 20g | / |
| 葡甲胺 | 5g | / |
| 亚硫酸钠 | 2g | / |
| 乳糖 | 100g | 100g |
| 微晶纤维素 | 50g | 50g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 20g | 20g |
| 80%乙醇溶液 | 适量 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2g | 2g |
处方1制备工艺：将处方量羟丙基倍他环糊精、葡甲胺及亚硫酸钠溶于适量80%乙醇溶液中，再加入处方量的瑞舒伐他汀钙搅拌至溶解完全，作为粘合剂；将处方量乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，备用；将上述两种混合物混合制软材，过30目筛网制粒；在45℃±5℃干燥；整粒；加入外加硬脂酸镁混合均匀后；压片；制备处方1。
处方2制备工艺：将处方量瑞舒伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀；采用80%乙醇溶液适量制软材，过30目筛网制粒；在45℃±5℃干燥；整粒；加入外加硬脂酸镁混合均匀后；压片；制备处方2。
处方1处方2质量比对研究
由以上试验结果表明：处方2制备后有关物质明显增加，溶出趋势较慢。处方1质量明显优于处方2。
将处方1置于在4500LX±500LX光照条件下、60℃高温的恒温箱中及25℃相对湿度92.5%±5%（KNO3饱和溶液）的恒温箱放置10天，考察外观性状及有关物质，试验结果见表：
由以上试验结果表明：该处方质量稳定，溶出趋势快，故我们将其处方进行放大，并将考察其加速试验和长期试验，考察其质量的稳定性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
制成1000片的配方组成如下：
| 原辅料 | 重量 |
| 瑞舒伐他汀钙 | 10g |
| 羟丙基倍他环糊精 | 20g |
| 葡甲胺 | 5g |
| 亚硫酸钠 | 2g |
| 乳糖 | 100g |
| 微晶纤维素 | 50g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 20g |
| 80%乙醇溶液 | 0.025-0.05L |
| 硬脂酸镁 | 2g |
| 胃溶预混包衣粉 | 适量 |
本发明的第二部分涉及制备瑞舒伐他汀钙药物组合物的制备方法，其步骤包括：
1) 将原辅料的准备和处理：将瑞舒伐他汀钙,及辅料分别过100目筛备用。
2) 称量：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。
3) 将处方量羟丙基倍他环糊精、葡甲胺及亚硫酸钠溶于适量80%乙醇溶液中，再加入处方量的瑞舒伐他汀钙搅拌至溶解完全，作为粘合剂。
4) 将处方量乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，备用。
5) 制粒：向4）中加入3），以30目尼龙筛网制粒,。
6) 干燥:： 在45℃±5℃干燥。
7) 整粒：选用30目筛整粒。
8) 总混：加入外加润滑剂，混合均匀。
9) 中间体检验：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重。
10) 压片：根据计算结果所得实际片重,调节好片重，压片。
11) 包衣。
12) 包装后入库。
实施例2
制成1000片的配方组成如下：
| 原辅料 | 重量 |
| 瑞舒伐他汀钙 | 20g |
| 羟丙基倍他环糊精 | 40g |
| 葡甲胺 | 10g |
| 亚硫酸钠 | 4g |
| 乳糖 | 200g |
| 微晶纤维素 | 100g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 40g |
| 80%乙醇溶液 | 0.05-0.1L |
| 硬脂酸镁 | 4g |
| 胃溶预混包衣粉 | 适量 |
其步骤同实施例1。
实施例3
制成1000片的配方组成如下：
| 原辅料 | 重量 |
| 瑞舒伐他汀钙 | 40g |
| 羟丙基倍他环糊精 | 80g |
| 葡甲胺 | 20g |
| 亚硫酸钠 | 8g |
| 乳糖 | 400g |
| 微晶纤维素 | 200g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 80g |
| 80%乙醇溶液 | 0.1-0.15L |
| 硬脂酸镁 | 8g |
| 胃溶预混包衣粉 | 适量 |
其步骤同实施例1。
实施例4
制成1000片的配方组成如下：
| 原辅料 | 重量 |
| 瑞舒伐他汀钙 | 80g |
| 羟丙基倍他环糊精 | 160g |
| 葡甲胺 | 40g |
| 亚硫酸钠 | 16g |
| 乳糖 | 800g |
| 微晶纤维素 | 400g |
| 16 | 80g |
| 80%乙醇溶液 | 0.15-0.2L |
| 硬脂酸镁 | 16g |
| 胃溶预混包衣粉 | 适量 |
其步骤同实施例1。
对比实施例1
CN00122484专利中的实施例4
| 原辅料 | 重量 |
| 瑞舒伐他汀钙 | 2.50mg |
| 聚烯吡酮 | 2.50mg |
| 三碱价磷酸钙 | 20.0mg |
| 微晶纤维素 | 34.5mg |
| 乳糖一水合物 | 34.0mg |
| 淀粉羟基乙酸钠 | 6.00mg |
| 硬脂酸镁 | 1.00mg |
| 2,6-二叔丁基对甲酚 | 0.05mg |
把一部分三碱价磷酸钙和2,6-二叔丁基对甲酚在袋中混合30秒，将本发明试剂、聚烯吡酮、剩余的三碱价磷酸钙、微晶纤维素、乳糖一水合物、三碱价磷酸钙/2,6-二叔丁基对甲酚混合物和一部分淀粉羟基乙酸钠在制粒机镇南关混合30秒，用净化水把粉末混合物制粒1分钟，加入速度为70mg/片/分钟。在流化床干燥器中把颗粒在50℃下干燥直至干燥后损失小于2%w/w。将干燥的颗粒通过磨机（例如通过Comil）。把研磨后的颗粒和剩余的淀粉羟基乙酸钠混合约5分钟，把硬脂酸镁经40目（425um）筛过筛后，加入到上述混合物中，再继续混合3分钟，将得到的均匀混合物压成片剂。
对比实施例2
CN200710024860.9专利中的实施例1
| 原辅料名称 | 1000片用量（g） |
| 瑞舒伐他汀钙 | 10.4（相当于瑞舒伐他汀10g） |
| 微粉硅胶 | 6 |
| 微晶纤维素 | 60 |
| 乳糖 | 95 |
| 交联聚维酮（内加） | 8 |
| 交联聚维酮（外加） | 8 |
| 聚维酮K30 | 5 |
| 水 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 胃溶型薄膜包衣预混剂 | 适量 |
将瑞舒伐他汀钙及微粉硅胶过100目筛后混合均匀，加入处方量的过80目筛的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮（内加）、聚维酮、充分混合均匀，向粉末中加入适量水制软材，过20目筛制粒，45℃鼓风烘干，干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的交联聚维酮（外加） ，适当混合后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。检测中间体含量及水分后压片，将片芯除去细粉后进行薄膜包衣。
对比实施例3
CN200780034516.6专利中的实施例10
| 主体组合物 | 在组合物中的比例（重量/重量%） |
| 瑞舒伐他汀钙 | 6.93 |
| 乳糖 | 55.00 |
| 微晶纤维素 | 27.07 |
| 乙酸钙 | 5.00 |
| 交联聚维酮 | 5.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.00 |
结论：通过加速试验和长期试验考察，本发明实施例具有明显的质量稳定性的优势。
Claims (2)
1.一种瑞舒伐他汀钙药物组合物，其特征在于，所述的各组分及配比为：瑞舒伐他汀钙10mg，羟丙基倍他环糊精20mg，葡甲胺5mg，亚硫酸钠2mg，乳糖100mg，微晶纤维素50mg，交联羧甲基纤维素钠20mg，硬脂酸镁2mg，80%乙醇溶液0.05ml。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括下列步骤：
1) 将原辅料的准备和处理：将瑞舒伐他汀钙,及辅料分别过100目筛备用；
2) 称量：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料；
3) 将处方量羟丙基倍他环糊精、葡甲胺及亚硫酸钠溶于适量80%乙醇溶液中，再加入处方量的瑞舒伐他汀钙搅拌至溶解完全，作为粘合剂；
4) 将处方量乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，备用；
5) 制粒：向4）中加入3），以30目尼龙筛网制粒；
6) 干燥:： 在45℃±5℃干燥；
7) 整粒：选用30目筛整粒；
8) 总混：加入外加润滑剂，混合均匀；
9) 中间体检验：取样按质量标准测定颗粒含量，计算片重；
10) 压片：根据计算结果所得实际片重,调节好片重，压片；
11) 包衣；
12) 包装后入库。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105556754A CN101972260B (zh) | 2010-11-24 | 2010-11-24 | 一种瑞舒伐他汀钙口服药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105556754A CN101972260B (zh) | 2010-11-24 | 2010-11-24 | 一种瑞舒伐他汀钙口服药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101972260A CN101972260A (zh) | 2011-02-16 |
| CN101972260B true CN101972260B (zh) | 2012-05-02 |
Family
ID=43572192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010105556754A Active CN101972260B (zh) | 2010-11-24 | 2010-11-24 | 一种瑞舒伐他汀钙口服药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101972260B (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102860994B (zh) * | 2011-07-04 | 2016-01-20 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法 |
| MX368148B (es) * | 2013-03-14 | 2019-09-20 | Boryung Pharm | Farmaco de combinacion farmaceutica. |
| CN104644579A (zh) * | 2013-11-25 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种阿伐那非药物组合物 |
| CN104644591A (zh) * | 2013-11-25 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种沙格列汀药物组合物及其制备方法 |
| CN103860498B (zh) * | 2014-03-18 | 2016-05-04 | 孙常成 | 一种瑞舒伐他汀钙分散片及其制备方法 |
| CN112353768A (zh) * | 2020-11-23 | 2021-02-12 | 浙江江北药业有限公司 | 一种瑞舒伐他汀片的制备方法 |
| CN117442621B (zh) * | 2023-11-15 | 2025-02-14 | 武汉大学中南医院 | 一种可用于乳腺癌治疗的马来酸奈拉替尼药物组合物、片剂及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101336920A (zh) * | 2007-07-05 | 2009-01-07 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 一种稳定的药物组合物 |
| CN101516349A (zh) * | 2006-09-18 | 2009-08-26 | 里克特格登有限公司 | 包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物 |
| CN101766578A (zh) * | 2010-02-09 | 2010-07-07 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种含瑞舒伐他汀钙的片剂及其制备工艺 |
| WO2010081824A2 (en) * | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Active coating of pharmaceutical dosage forms |
-
2010
- 2010-11-24 CN CN2010105556754A patent/CN101972260B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101516349A (zh) * | 2006-09-18 | 2009-08-26 | 里克特格登有限公司 | 包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物 |
| CN101336920A (zh) * | 2007-07-05 | 2009-01-07 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 一种稳定的药物组合物 |
| WO2010081824A2 (en) * | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Active coating of pharmaceutical dosage forms |
| CN101766578A (zh) * | 2010-02-09 | 2010-07-07 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种含瑞舒伐他汀钙的片剂及其制备工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101972260A (zh) | 2011-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101972260B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙口服药物组合物 | |
| AU2010210123B2 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe | |
| CN102008477B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙片药物组合物的制备方法 | |
| WO2009024889A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe | |
| JPH10330251A (ja) | コレステロール低下剤 | |
| MX2014013241A (es) | Formulacion de tableta oral que consiste de una combinacion fija de rosuvastatina y ezetimiba para el tratamiento de hiperlipidemia y enfermedades cardiovasculares. | |
| CN107126423B (zh) | 匹伐他汀钙片剂药物组合物及其干式或湿式制备方法 | |
| US20150037414A1 (en) | Stable controlled release pharmaceutical compositions containing fenofibrate and pravastatin | |
| CN103239725A (zh) | 一种治疗心脑血管疾病复方制剂 | |
| CN103550205B (zh) | 辛伐他汀固体组合物 | |
| EP1651194B1 (en) | Stable controlled release pharmaceutical compositions containing fenofibrate and pravastatin | |
| CA2730665C (en) | Dosage form containing a statin | |
| ES2387913T3 (es) | Preparaciones de combinación de sales del ácido O-acetilsalicílico | |
| CA2534660A1 (en) | Single unit pharmaceutical composition comprising a mixture of a fibrate and an homocysteine reducing agent | |
| CN111836620B (zh) | 一种海泽麦布和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物 | |
| AU2014230304B2 (en) | Complex preparation including valsartan and rosuvastatin calcium and manufacturing method therefor | |
| CN107811989B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙药物组合物及其制备方法 | |
| CN102600131A (zh) | 一种含有依折麦布和辛伐他汀的药物组合物及制备方法 | |
| US20070160663A1 (en) | Single unit pharmaceutical composition comprising a mixture of fenofibrate and a modified release form of a homocysteine reducing agent | |
| CN103845301A (zh) | 一种阿托伐他汀钙药物组合物及其制备方法 | |
| CN103599081A (zh) | 一种用于治疗高血脂的新型烟酸复方缓释制剂 | |
| KR20100112292A (ko) | 플루바스타틴을 포함하는 안정한 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20181010 Address after: 300409 88 Huashi Road, Beichen science and Technology Park, Tianjin Patentee after: TIANJIN HANRUI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 300203 Tianjin Hexi District Dagu South Road 4 Dagu road 3 Patentee before: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |