RU2831125C1

RU2831125C1 - Класс конденсированных кольцевых соединений и их получение и применение

Info

Publication number: RU2831125C1
Application number: RU2023108667A
Authority: RU
Inventors: Чуаньу ЧЖАО; Чжэньюй ВАН; Чаоцзай ЧЖАН; Фэй ЦИ; Лицянь ЧЭНЬ; Чуньхуа ЦЗЯН; Лисюэ ФАНЬ; Сяолин ЧАЙ; Чуньна ЛИ; Янь Чжан
Original assignee: СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД
Priority date: 2020-09-28
Filing date: 2021-09-27
Publication date: 2024-12-02

Abstract

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I') или его оптическому изомеру, геометрическому изомеру, дейтерированному производному или фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующей активностью в отношении киназы ATM. Значения заместителей Y, R₄, R₅, R₆, R₇, L, А, W, h, t₁ и t₂ в формуле (I') приведены в формуле изобретения. Изобретение относится также к конкретным соединениям формулы (I'), фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, их применению для получения ингибитора киназы ATM и лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболевания, по меньшей мере частично опосредованного киназой ATM, их применению в комбинации с противоопухолевым средством для лечения рака, способам их получения и промежуточным соединениям. 9 н. и 22 з.п. ф-лы, 15 табл., 117 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

[0001] Настоящее изобретение испрашивает приоритет по заявке на патент Китая №202011044828,9, поданной 28 сентября 2020 года и озаглавленной "КЛАСС КОНДЕНСИРОВАННЫХ КОЛЬЦЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ", и по заявке на патент Китая №202110905531,5, поданной 5 августа 2021 года и озаглавленной "КЛАСС КОНДЕНСИРОВАННЫХ КОЛЬЦЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ", каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к технической области лекарственных средств и, в частности, относится к классу новых соединений с ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы ATM и применению соединений или фармацевтических композиций, содержащих их, при получении лекарственных средств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Атаксия-телеангиэктазия (А-Т) является аутосомно-рецессивным наследственным заболеванием, которое в основном проявляет такие клинические признаки, как прогрессирующая мозжечковая атаксия, начинающаяся в раннем детстве, телеангиэктазия лица, повышенная чувствительность к радиационному воздействию, повышенная частота злокачественных новообразований и т.д. (Taylor А М, Harnden D G, Arlett С F, et al. Ataxia telangiectasia: a human mutation with abnormal radiation sensitivity. Nature, 1975, 258: 427-429). В настоящее время известно, что она вызвана мутацией в мутировавшем гене атаксии телеангиэктазии (ген ATM). Ген ATM картирован на хромосоме 11q22-23 длиной 150 кб и 66 экзонов, которая является одним из генов человека с наибольшим количеством найденных экзонов (Savitsky K, Bar Shira A, Gilad S, et al. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science, 1995, 268 (5218): 1749-1753).

[0004] Протеинкиназа ATM представляет собой продукт, кодируемый геном ATM, который представляет собой сериновую/треониновую протеинкиназу, состоящую из 3056 аминокислот с относительной молекулярной массой около 350 кДа (CHEN G, LEE Е. The product of the ATM gene is a 370-kDa nuclear phosphoprotein. J Biol Chem, 1996, 271(52): 33693-33697), в качестве члена семейства киназ, родственных фосфатидилинозитол-3-киназе (PIKK) (Watters D, Khanna K K, Beamish Н, et al. Cellular localisation of the ataxia-telangiectasia (ATM) gene product and discrimination ЬеТвин mutated and normal forms. Oncogene, 1997, 14: 1911-1921). Она распределяется в ядре и цитоплазме, и повсеместно в высших эукариотических тканях и клетках, и высоко экспрессируется в тканях и клетках, таких как яички, селезенка и в ил очковая железа. ATM участвует в регуляции клеточного цикла и идентификации и репарации повреждения ДНК через его функциональный домен на С-конце и играет роль в пути передачи клеточного сигнала, включая активацию контрольных точек клеточного цикла (Canman СЕ, Lim DS, Cimprich KA et al. Activation of the ATM kinase by ionizing radiation and phosphorylation of p53. Science, 1998, 281:1677-1679), регулирование репарации повреждений ДНК (matsuoka S, huang M, elledge SJ. linkage of ATM to cell cycle regulation by the Chk2 protein kinase. Science 1998; 282: 1893-1897), регуляции теломер (Kishi S, Lu KP. A critical role for Pin2/TRF1 in ATM-dependent regulation. Inhibition of Pin2/TRF1 function complements telomere shortening, radio sensitivity, and the G(2)/M checkpoint defect of ataxia-telangiectasia cells. Journal Bio Chem. 2002, 277(9): 7420-7429), и регуляции апоптоза (Lee Y, Barnes DE, Lindahl T, et al. Defective neurogenesis resulting from DNA ligase IV deficiency requires Atm. Genes Dev. 2000, 14: 2576-2580).

[0005] Протеинкиназа ATM в основном играет роль в восстановлении двухце почечных разрывов ДНК и поддерживает стабильность ДНК, опосредуя фосфорилирование нижележащих эффекторов. Двухцепочечный разрыв ДНК (DSB) происходит, когда двухце почечное повреждение ДНК индуцируется ионизирующим излучением или ультрафиолетовым излучением. Комплекс MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) распознает DSB и инициирует восстановление ДНК, тем самым рекрутируя протеинкиназы ATM. Протеинкиназа ATM, как основной датчик в репарации DSB, рекрутируется и подвергается взаимодействию с другими белками. Гомодимер ATM разделяется на активные мономеры на сайте DSB, и мономер каталитически активируется посредством автофосфорилирования и ацетилирования, тем самым способствуя репарации разрушенной ДНК в сотрудничестве с другими белками (Lee JH, Paull ТТ, Activation and regulation of ATM kinase activity in response to DNA double-strand breaks. Oncogene. 2007, 26(56): 7741-7748).

[0006] ATM также может регулировать клеточный цикл через путь Chk2-p53/AKT, влияя на пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток (Lazzaro F, Giannattasio М, Puddu F, et al. Checkpoint mechanisms at the interaction beТвин DNA damage and repair. DNA Repair, 2009, 8 (9): 1055-1067). В то же время активированная ATM может также влиять на возникновение, миграцию и инвазию опухоли через путь ATM-AKT-GSK-3β, регуляторный фактор транскрипции NF-кВ и интерлейкин-8 и участвовать в ответе на повреждение ДНК с помощью различных механизмов, что приводит к повышению переносимости и устойчивости опухолевых клеток к лучевой терапии и химиотерапии (Во Peng, Janice Ortega, et al. Phosphorylation of proliferating cell nuclear antigen promotes cancer progression by activating the ATM/AKT/GSK3β/Snail signaling pathway. JBC, 2019 (295) 9767).

[0007] В текущих клинических исследованиях ингибиторы ATM в основном сочетаются с лучевой терапией и химиотерапией. Среди молекул, используемых в клинических исследованиея, AZD-1390 (AstraZeneca) и М-3541 (Merck, Германия).

[0008] Связанные заболевания, которые ингибиторы киназы ATM способны лечить, являются солидными опухолями или гематологическими опухолями.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] [Соединение с конденсированным кольцом]

[0010] Настоящее изобретение относится к классу соединений с новыми структурами в качестве ингибиторов киназы ATM.

[0010] В частности, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I'), или его пролекарству, таутомеру, оптическому изомеру, геометрическому изомеру, сольвату изотопному производному или фармацевтически приемлемой соли, имеющему следующую структуру:

[0012] где

[0013] Y представляет собой

[0014] X₁ выбран из группы, состоящей из связи, водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)O-, -ОС(О)-, -N(R_1x)C(O)-, -C(O)N(R_1x)- и -N(R_1x)-; R_1x выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12 членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" означает, что водород на группе, подлежащей замещению, не замещен или водород на одном или более сайтах замещения группы, подлежащей замещению, независимо замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, С_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С₆-₁₄ арила и 5-12-членного гетероарила; указанный "оксо" означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи;

[0015] когда X₁представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, амино, нитро или циано, R₁, Х₂, R₂ и R₃ отсутствуют;

[0016] R₁отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи, водорода, дейтерия и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-14 арила, 5-12-членного гетероарила, 4-12-членной мостиковой кольцевой группы, 4-12-членной гетеромостиковой кольцевой группы, моноспиро кольцевой группы, гетеромоноспиро кольцевой группы, конденсированной кольцевой группы и гетероконденсированной кольцевой группы; указанный "необязательно замещенный" означает, что водород на группе, подлежащей замещению, не замещен или водород на одном или более сайтах замещения группы, подлежащей замещению, независимо замещен R_1a; R_1a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, -R_1b, -OR_1b, -SR_1b, -S(O)R_1b, -SO₂(R_1b), -C(O)R_1b, -C(O)OR_1b, -OC(O)R_1b, -NH(R_1b), -N(R_1b)(R_1c), -C(O)NH(R_1b), -C(O)N(R_1b)(R_1c), -NHC(O)(R_1b), -N(R_1b)C(O)(R_1c), -S(O)NH(R_1b), -S(O)N(R_1b)(R_1c), -SO₂NH(R_1b), -SO₂N(R_1b)(R_1c), -NHS(O)(R_1b), -N(R_1b)S(O)(R_1c), -NHSO₂(R_1b) и -N(R_1b)SO₂(R_1c); R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия и любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14арила и 5-12-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6- алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_1b и R_1c связаны с одним и тем же атомом азота, R_1b и R_1c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетер оциклоалкил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или более из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи;

[0017] когда R₁ представляет собой водород или дейтерий, Х₂, R₂ и R₃ отсутствуют;

[0018] Х₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи, водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, -О-, -S-, -Р-, -С(О)-, -C(S)-, -C(=N-R_2x)-, -CH=N-, -С(O)O-, -С(O)С(O)-, -ОС(О)-, -OC(S)-, -O-SO₂-, -О-Р(О)-, -N=CH-, -C(O)N(R_2x)-, -N(R_2x)C(O)-, -N(R_2x)-, -S(O)-, -SO₂-, -S(O)N(R_2x)-, -SO₂N(R_2x)- и -P(O)-; R_2x выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" означает, что водород на группе, подлежащей замещению, не замещен или водород на одном или более сайтах замещения группы, подлежащей замещению, независимо замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи;

[0019] когда Х₂ представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, амино, нитро, меркапто или циано, R₂ и R₃ отсутствуют;

[0020] R₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи, водорода, дейтерия и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_6-14 арила, 3-10-членного гетероциклоалкила, 5-12-членного гетероарила, 4-12-членной мостиковой кольцевой группы, 4-12-членной гетеромостиковой кольцевой группы, моноспиро кольцевой группы, гетеромоноспиро кольцевой группы, конденсированной кольцевой группы и гетероконденсированной кольцевой группы; указанный "необязательно замещенный" означает, что водород на группе, подлежащей замещению, не замещен или водород на одном или более сайтах замещения группы, подлежащей замещению, независимо замещен R_2a; R_2a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, -R_2b, -OR_2b, -SR_2b, -S(O)(R_2b), -SO₂(R_2b), -C(O)R_2b, -C(O)OR_2b, -OC(O)R_2b, -NH(R_2b), -N(R_2b)(R_2c), -C(O)NH(R_2b), -C(O)N(R_2b)(R_2c), -NHC(O)(R_2b), -N(R_2b)C(O)(R_2c), -S(O)NH(R_2b), -S(O)N(R_2b)(R_2c), -SO₂NH(R_2b), -SO₂N(R_2b)(R_2c), -NHS(O)(R_2b), -N(R_2b)S(O)(R_2c), -NHSO₂(R_2b) и -N(R_2b)SO₂(R_2c); R_2b и R_2c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_2b и R_2c связаны с одним и тем же атомом азота, R_2b и R_2c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или более из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи;

[0021] когда R₂ представляет собой водород или дейтерий, R₃ отсутствует;

[0022] R₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, -R_3b, -OR_3b, -SR_3b, -S(O)(R_3b), -SO₂(R_3b), -C(O)R_3b, -C(O)OR_3b, -OC(O)R_3b, -NH(R_3b), -N(R_3b)(R_3c), -C(O)NH(R_3b), -C(O)N(R_3b)(R_3c), -NHC(O)(R_3b), -N(R_3b)C(O)(R_3c), -S(O)NH(R_3b), -S(O)N(R_3b)(R_3c), -SO₂NH(R_3b), -SO₂N(R_3b)(R_3c), -NHS(O)(R_3b), -N(R_3b)S(O)(R_3c), -NHSO₂(R_3b) и -N(R_3b)SO₂(R_3c); R_3b и R_3c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С₂₆ алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе со с которым они связаны атомом азота образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-20-членного гетероциклила и 5-12-членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" означает, что водород на группе, подлежащей замещению, не замещен или водород на одном или более сайтах замещения группы, подлежащей замещению, независимо замещен посредством R_3d; R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, -R_3e, -OR_3e, -SR_3e, -S(O)(R_3e), -SO₂(R_3e), -C(O)R_3e, -C(O)OR_3e, -OC(O)R_3e, -NH(R_3e), -N(R_3e)(R_3f), -C(O)NH(R_3e), -C(O)N(R_3e)(R_3f), -NHC(O)(R_3e), -N(R_3e)C(O)(R_3f), -S(O)NH(R_3e), -S(O)N(R_3e)(R_3f), -SO₂NH(R_3e), -SO₂N(R_3e)(R_3f), -NHS(O)(R_3e), -N(R_3e)S(O)(R_3f), -NHSO₂(R_3e) и -N(R_3e)SO₂(R_3f); R_3e и R_3f в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия и любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С₆-₁₄ арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_3e и R_3f связаны с одним и тем же атомом азота, R_3e и R_3f вместе со с которым они связаны атомом азота образуют 3-10-членный гетерониклоалкил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или более из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С₆-₁₄ арила и 5-12-членного гетероарила; указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи;

[0023] R₄ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, нитро, амино, циано, гидроксила, карбоксила, меркапто и любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и C_1-6 алктио, который необязательно замещен одним или более из дейтерия, галогена, гидроксила и амино;

[0024] h равен 1 или 2;

[0025] R₅ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила и любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 алктио, С_3-10 циклоалкила, С_6-14 арила, 3-10-членного гетероциклоалкила и 5-12-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из дейтерия, галогена, гидроксила, амино и циано;

[0026] L представляет собой C(R_L) или N;

[0027] R_L в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, нитро, амино, циано, гидроксила, карбоксила, меркапто, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и C_1-6 алктио;

[0028] А представляет собой

[0029] где представляет собой одинарную связь или двойную связь; Q₁связан с W;

[0030] t₁, t₂, t₃, t₄, t₅ и t₆ независимо равны 0 или 1;

[0031] n₁ и n₂ независимо равны 0, 1 или 2, и n₁ и n₂ не равны одновременно 0,

где n₁ отображает последовательно связанную цепь Q₁ с n₁ повторяющимися звеньями, и n₂ отображает последовательно связанную цепь Q₂ с n₂ повторяющимися звеньями; два смежных Q₁ связаны одинарной связью или двойной связью; два смежных Q₂ связаны одинарной связью или двойной связью;

[0032] W, Q₁ и Q₂ независимо выбраны из группы, состоящей из С, О, N и S;

[0033]Q₃представляет собой С; когда одна из связей, связанных с Q₃, представляет собой двойную связь, R₁₀ или R₁₁ отсутствует;

[0034] R₆, R₇, R₆, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, циано, нитро, -R_6a, -OR_6a, -SR_6a, -S(O)(R_6a), -SO₂(R_6a), -C(O)R_6a, -C(O)OR_6a, -OC(O)R_6a, -NH(R_6a), -N(R_6a)(R_6b), -C(O)NH(R_6a), -C(O)N(R_6a)(R_6b), -NHC(O)(R_6a), -N(R_6a)C(O)(R_6b), -S(O)NH(R_6a), -S(O)N(R_6a)(R_6b), -SO₂NH(R_6a), -SO₂N(R_6a)(R_6b), -NHS(O)(R_6a), -N(R_6a)S(O)(R_6b), -NHSO₂(Rea) и -N(R_6a)SO₂(R_6b); или любые два заместителя, связанные с одним и тем же атомом из R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ образуют =O, =N-R_6a или =CH-Rea; или любые два смежных атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил, 5-12-членный гетероарил, 4-12-членную мостиковую кольцевую группу, 4-12-членную гетеромостиковую кольцевую группу, моноспиро кольцевую группу, гетеромоноспиро кольцевую группу, конденсированную кольцевую группу или гетероконденсированную кольцевую группу, которая необязательно замещена R_6c; или любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил, 5-12-членный гетероарил, моноспиро кольцевую группу или гетеромоноспиро кольцевую группу, которая необязательно замещена R_6c;

[0035] R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия и любого из C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-14 арила, 5-12-членного гетероарила, 4-12-членной мостиковой кольцевой группы, 4-12-членной гетеромостиковой кольцевой группы, моноспиро кольцевой группы, гетеромоноспиро кольцевой группы, конденсированной кольцевой группы и гетероконденсированной кольцевой группы, которая необязательно замещена R_6c; или когда R_6a и R_6b связаны с одним и тем же атомом азота, R_6a и R_6b вместе со с которым они связаны атомом азота образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен R_6c,

[0036] R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, циано, нитро, азидо, оксо, -R_6d, -OR_6d, -N(R_6d)R_6e, -C(O)R_6d, -C(O)N(R_6d)R_6e, -N(R_6d)C(O)R_6e, -C(O)OR_6d, -OC(O)R_6d, -S(O)N(R_6d)(R_6e), -SO₂N(R_6d)(R_6e), -N(R_6d)S(O)(R_6e), -N(R_6d)SO₂(R_6e), =N-R_6d и =CH-R_6d; указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи; указанный =N-R_6d означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же азотом с образованием двойной связи, и указанный азот замещен R_6d; указанный =CH-R_6d означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же углеродом с образованием двойной связи, и указанный углерод замещен R_6d;

[0037] R_6d и R_6e в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано и необязательно замещенной группы, выбранной из С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклоалкила, Се-14 арила, 5-12-членного гетероарила, моноспиро кольцевой группы, гетеромоноспиро кольцевой группы, конденсированной кольцевой группы и гетероконденсированной кольцевой группы; или когда R_6d и R_6e связаны с одним и тем же атомом азота, R_6d и R_6e вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-10-членного гетероциклила и 5-12-членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" означает, что водород на группе, подлежащей замещению, не замещен или водород на одном или более сайтах замещения группы, подлежащей замещению, независимо замещен R_6f, R_6f в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, -C(O)C_1-6 алкила, -C(O)O-С_1-6 алкила, -OC(O)-C_1-6 алкила, -NH(Ci-6 алкила), -N(C_1-6 алкила)( С_1-6 алкила), -C(O)NH-С_1-6 алкила, -NHC(O)-C_1-6 алкила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный оксо означает, что два водорода на одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи;

[0038] при наличии гетероцикло алкила, гетероарила, гетероциклила, гетеромоноспиро кольцевой группы, гетероконденсированной кольцевой группы и/или гетеромостиковой кольцевой группы их гетероатом независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4.

[0039] Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному формулой (I), или его пролекарству, таутомеру, оптическому изомеру, геометрическому изомеру, сольвату, изотопному производному или фармацевтически приемлемой соли, имеющему следующую структуру:

[0040] где

[0041] Y представляет собой

[0042] X₁ выбран из группы, состоящей из связи, водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)0-, -ОС(О)-, -N(R_1x)C(O)-, -C(O)N(R_1x)- и -N(R_1x)-; R_1x выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенной группы, выбранной из С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12 членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" означает, что водород на группе, подлежащей замещению, не замещен или водород на одном или более сайтах замещения группы, подлежащей замещению, независимо замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный "оксо" означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи;

[0043] когда X₁ представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино, нитро или циано, R₁, Х₂, R₂ и R₃ отсутствуют;

[0044] R₁ отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи, водорода и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-14 арила, 5-12-членного гетероарила, 4-12-членной мостиковой кольцевой группы, 4-12-членной гетеромостиковой кольцевой группы, моноспиро кольцевой группы, гетеромоноспиро кольцевой группы, конденсированной кольцевой группы и гетероконденсированной кольцевой группы; указанный "необязательно замещенный" означает, что водород на группе, подлежащей замещению, не замещен или водород на одном или более сайтах замещения группы, подлежащей замещению, независимо замещен R_1a; R_1a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, -R_1b, -OR_1b, -SR_1b, -S(O)R_1b, -SO₂(R_1b), -C(O)R_1b, -C(O)OR_1b, -OC(O)R_1b, -NH(R_1b), -N(R_1b)(R_1c), -C(O)NH(R_1b), -C(O)N(R_1b)(R_1c), -NHC(O)(R_1b), -N(R_1b)C(O)(R_1c), -S(O)NH(R_1b), -S(O)N(R_1b)(R_1c), -SO₂NH(R_1b), -SO₂N(R_1b)(R_1c), -NHS(O)(R_1b), -N(R_1b)S(O)(R_1c), -NHSO₂(R_1b) и -N(R_1b)SO₂(R_1c); R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, С_1-6алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_1b и R_1c связаны с одним и тем же атомом азота, R_1b и R_1c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, C_1-6 алкила, С_1-6алкокси, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи;

[0045] когда R₁представляет собой водород, Х₂, R₂ и R₃ отсутствуют;

[0046] Х₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи, водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, -О-, -S-, -Р-, -С(О)-, -C(S)-, -C(=N-R_2x)-, -CH=N-, -С(O)O-, -С(O)С(O)-, -ОС(О)-, -OC(S)-, -O-SO₂-, -О-Р(О)-, -N=CH-, -C(O)N(R_2x)-, -N(R_2x)C(O)-, -N(R_2x)-, -S(O)-, -SO₂-, -S(O)N(R_2x)-, -SO₂N(R_2x)- и -P(O)-; R_2xвыбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" означает, что водород на группе, подлежащей замещению, не замещен или водород на одном или более сайтах замещения группы, подлежащей замещению, независимо замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи;

[0047] когда Х₂ представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино, нитро, меркапто или циано, R₂ и R₃ отсутствуют;

[0048] R₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи, водорода и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_6-14 арила, 3-10-членного гетероциклоалкила, 5-12-членного гетероарила, 4-12-членной мостиковой кольцевой группы, 4-12-членной гетеромостиковой кольцевой группы, моноспиро кольцевой группы, гетеромоноспиро кольцевой группы, конденсированной кольцевой группы и гетероконденсированной кольцевой группы; указанный "необязательно замещенный" означает, что водород на группе, подлежащей замещению, не замещен или водород на одном или более сайтах замещения группы, подлежащей замещению, независимо замещен R₂a; R₂a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, -R_2b, -OR_2b, -SR_2b, -S(O)(R_2b), -SO₂(R_2b), -C(O)R_2b, -C(O)OR_2b, -OC(O)R_2b, -NH(R_2b), -N(R_2b)(R_2c), -C(O)NH(R_2b), -C(O)N(R_2b)(R_2c), -NHC(O)(R_2b), -N(R_2b)C(O)(R_2c), -S(O)NH(R_2b), -S(O)N(R_2b)(R_2c), -SO₂NH(R_2b), -SO₂N(R_2b)(R_2c), -NHS(O)(R_2b), -N(R_2b)S(O)(R_2c), -NHSO₂(R_2b) и -N(R_2b)SO₂(R_2c); R_2b и R_2c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_2b и R_2c связаны с одним и тем же атомом азота, R_2b и R_2c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи; [0049] когда R₂ представляет собой водород, R₃ отсутствует;

[0050] R₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, -R_3b, -OR_3b, -SR_3b, -S(O)(R_3b), -SO₂(R_3b), -C(O)R_3b, -C(O)OR_3b, -OC(O)R_3b, -NH(R_3b), -N(R_3b)(R_3c), -C(O)NH(R_3b), -C(O)N(R_3b)(R_3c), -NHC(O)(R_3b), -N(R_3b)C(O)(R_3c), -S(O)NH(R_3b), -S(O)N(R_3b)(R_3c), -SO₂NH(R_3b), -SO₂N(R_3b)(R_3c), -NHS(O)(R_3b), -N(R_3b)S(O)(R_3c), -NHSO₂(R_3b) и -N(R_3b)SO₂(R_3c); R_3b и R_3c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе со с которым они связаны атомом азота образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-20-членного гетероциклоалкила и 5-12-членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" означает, что водород на группе, подлежащей замещению, не замещен или водород на одном или более сайтах замещения группы, подлежащей замещению, независимо замещен R_3d; R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, -R_3e, -OR_3e, -SR_3e, -S(O)(R_3e), -SO₂(R_3e), -C(O)R_3e, -C(O)OR_3e, -OC(O)R_3e, -NH(R_3e), -N(R_3e)(R_3f), -C(O)NH(R_3e), -C(O)N(R_3e)(R_3f), -NHC(O)(R_3e), -N(R_3e)C(O)(R_3f), -S(O)NH(R_3e), -S(O)N(R_3e)(R_3f), -SO₂NH(R_3e), -SO₂N(R_3e)(R_3f), -NHS(O)(R_3e), -N(R_3e)S(O)(R_3f), -NHSO₂(R_3e) и -N(R_3e)SO₂(R_3f); R_3e и R_3f в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, С_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_3e и R_3f связаны с одним и тем же атомом азота, R_3e и R_3f вместе со с которым они связаны атомом азота образуют 3-10-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи;

[0051] R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, амино, циано, гидроксила, карбоксила, меркапто и любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и C_1-6 алктио, который необязательно замещен галогеном, гидроксилом или амино;

[0052] R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила и любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_1-6 алктио, С_3-10 циклоалкила, С_6-14 арила, 3-10-членного гетероциклоалкила и 5-12-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино и циано;

[0053] L представляет собой C(R_L) или N;

[0054] R_L выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, амино, циано, гидроксила, карбоксила, меркапто, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и C_1-6 алктио;

[0055] А представляет собой

[0056] где представляет собой одинарную связь или двойную связь; Q₁связан с W;

[0057] t₁, t₂, t₃, t_4,, t₅ и t₆ независимо равны 0 или 1;

[0058] n₁ и n₁ независимо равны 0, 1 или 2, и n₁и n₂ не равны одновременно 0, где n₁ отображает последовательно связанную цепь Q₁ с n₁ повторяющимися звеньями, и n₂ отображает последовательно связанную цепь Q₂ с n₂ повторяющимися звеньями; два смежных Q₁ связаны одинарной связью или двойной связью; два смежных Q₂ связаны одинарной связью или двойной связью;

[0059] W, Q₁ и Q₂ независимо выбраны из группы, состоящей из С, О, N и S;

[0060] Q₃представляет собой С; когда одна из связей, связанных с Q₁, представляет собой двойную связь, R₁₀ или R₁₁ отсутствует;

[0061] R₆, R₇, R₆, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, циано, нитро, -R_6a, -OR_6a, -SR_6a, -S(O)(R_6a), -SO₂(R_6a), -C(O)R_6a, -C(O)OR_6a, -OC(O)R_6a, -NH(R_6a), -N(R_6a)(R_6b), -C(O)NH(R_6a), -C(O)N(R_6a)(R_6b), -NHC(O)(R_6a), -N(R_6a)C(O)(R_6b), -S(O)NH(R_6a), -S(O)N(R_6a)(R_6b), -SO₂NH(R_6a), -SO₂N(R_6a)(R_6b), -NHS(O)(R_6a), -N(R_6a)S(O)(R_6b), -NHSO₂(R_6a) и -N(R_6a)SO₂(R_6b); или любые два заместителя, связанные с одним и тем же атомом из R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ образуют =O, =N-R_6a или =CH-R_6a; или любые два смежных атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ uQ₃вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил, 5-12-членный гетероарил, 4-12-членную мостиковую кольцевую группу, 4-12-членную гетеромостиковую кольцевую группу, моноспиро кольцевую группу, гетеромоноспиро кольцевую группу, конденсированную кольцевую группу или гетероконденсированную кольцевую группу, которая необязательно замещена R_6c; или любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ uQ₃вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил, 5-12-членный гетероарил, моноспиро кольцевую группу или гетеромоноспиро кольцевую группу, которая необязательно замещена R_6c;

[0062] R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-14 арила, 5-12-членного гетероарила, 4-12-членной мостиковой кольцевой группы, 4-12-членной гетеромостиковой кольцевой группы, моноспиро кольцевой группы, гетеромоноспиро кольцевой группы, конденсированной кольцевой группы и гетероконденсированной кольцевой группы, которая необязательно замещена R_6c; или когда R_6a и R_6b связаны с одним и тем же атомом азота, R_6a и R_6b вместе со с которым они связаны атомом азота образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен R_6c;

[0063] R_6cв каждом случае независимо выбран из группы,состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, циано, нитро, азидо, оксо, -R_6d, -OR_6d, -N(R_6d)R_6e, -C(O)R_6d, -C(O)N(R_6d)R_6e, -N(R_6d)C(O)R_6e, -C(O)OR_6d, -OC(O)R_6d, -S(O)N(R_6d)(R_6e), -SO₂N(R_6d)(R_6e), -N(R_6d)S(O)(R_6e), -N(R_6d)SO₂(R_6e), =N-R_6d и =CH-R_6d; указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи; указанный =N-R_6d означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же азотом с образованием двойной связи, и указанный азот замещен R_6d; указанный =CH-R_6d означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же углеродом с образованием двойной связи, и указанный углерод замещен R_6d;

[0064] R_6d и R_6e в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-14 арила, 5-12-членного гетероарила, моноспиро кольцевой группы, гетеромоноспиро кольцевой группы, конденсированной кольцевой группы и гетероконденсированной кольцевой группы; или когда R_6d и R_6e связаны с одним и тем же атомом азота, R_6d и R_6e вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-10-членного гетероциклила и 5-12-членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" означает, что водород на группе, подлежащей замещению, не замещен или водород на одном или более сайтах замещения группы, подлежащей замещению, независимо замещен R_6f, R_6f в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, -C(O)C_1-6 алкила, -C(O)O-C_1-6 алкила, -OC(O)-C_1-6 алкила, -NH(C_1-6 алкила), -N(C_1-6 алкила)(C_1-6 алкила), -C(O)NH-C_1-6 алкила, -NHC(O)-C_1-6алкила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный оксо означает, что два водорода на одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи;

[0065] при наличии гетероциклоалкила, гетероарила, гетероциклила, гетеромоноспиро кольцевой группы, гетероконденсированной кольцевой группы и/или гетеромостиковой кольцевой группы их гетероатом независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4.

[0066] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (I-а):

[0067] где каждый заместитель является таким, как определено в соединении формулы (I') или формуле (I).

[0068] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (I-b):

[0069] где каждый заместитель является таким, как определено в соединении формулы (I') или формуле (I).

[0070] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (I-е):

[0071] где каждый заместитель является таким, как определено в соединении формулы (I') или формуле (I).

[0072] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем изобретении, X₁ выбран из группы, состоящей из связи, водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)O-, -ОС(О)-, -N(R_1x)C(O)-, -C(O)N(R_1x)- и -N(R_1x)-; R_1x выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила;

[0073] Дополнительно предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем изобретении, выбран из группы, состоящей из связи, водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)O-, -ОС(О)-, -N(R_1x)C(O)-, -C(O)N(R_1x)- и -N(R_1x)-; R_1x выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила.

[0074] Дополнительно предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, X₁ выбран из группы, состоящей из связи, водорода, галогена, гидроксила, амино, -О-, -S-, -С(О)-, -С(O)O-, -ОС(О)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NH- и -N(CH₃ CH₃)-.

[0075] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, X₁ выбран из группы, состоящей из связи, водорода, -S-, -NHC(O)- и -C(O)NH-.

[0076] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, X₁ представляет собой связь.

[0077] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ представляет собой необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклил; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0078] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ представляет собой необязательно замещенный 5-8-членный гетероциклил, гетероатом которого представляет собой N и количество гетероатомов равно 1 или 2; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a

[0079] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ представляет собой необязательно замещенный дигидропиридинил; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0080] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R₁ отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи, водорода и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0081] Дополнительно предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, согласно настоящему изобретению, R₁ выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0082] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, Ri выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, С2-е алкинила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0083] Дополнительно предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, согласно настоящему изобретению, R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной группы, выбранной из 2-6-алкинила и 5-12-членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0084] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем изобретении, R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной группы, выбранной из С_2-6 алкинила и 5-8-членного гетероарила, гетероатомом которого является N, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0085] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С_2-6 алкинила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0086] Дополнительно предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ представляет собой необязательно замещенный 5-12-членный гетероарил; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0087] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем изобретении, R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-8-членного гетероарила, гетероатомом которого является N, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0088] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, гетероатом которого представлят собой N и количество гетероатомов равно 1 или 2; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0089] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной группы, выбранной из этинила, фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиразолила, имидазолила и пирролила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0090] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ выбран из группы, состоящей из этинила.

[0091] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной группы, выбранной из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиразолила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0092] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ представляет собой необязательно замещенный пиридинил; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

[0093] Предпочтительно в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем изобретении, R_1a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, оксо, -R_1b, -OR_1b, -SR_1b, -S(O)R_1b, -SO₂(R_1b), -C(O)R_1b, -C(O)OR_1b, -OC(O)R_1b, -NH(R_1b), -N(R_1b)(R_1c), -C(O)NH(R_1b), -C(O)N(R_1b)(R_1c), -NHC(O)(R_1b), -N(R_1b)C(O)(R_1c), -S(O)NH(R_1b), -S(O)N(R_1b)(R_1c), -SO₂NH(R_1b), -SO₂N(R_1b)(R_1c), -NHS(O)(R_1b), -N(R_1b)S(O)(R_1c), -NHSO₂(R_1b) и -N(R_1b)SO₂(R_1c); указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи.

[0094] Кроме того, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем изобретении, R_1a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, оксо, -R_1b, -OR_1b, -SO₂(R_1b), -C(O)R_1b, -C(O)OR_1b, -OC(O)R_1b, -N(R_1b)(R_1c), -C(O)N(R_1b)(R_1c), -NHC(O)(R_1b), -N(R_1b)C(O)(R_1c), -S(O)NH(R_1b), -S(O)N(R_1b)(R_1c), -SO₂NH(R_1b), -SO₂N(R_1b)(R_1c), -NHS(O)(R_1b), -N(R_1b)S(O)(R_1c), -NHSO₂(R_1b) и -N(R_1b)SO₂(R_1c); указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи.

[0095] Предпочтительно в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем изобретении, R_1a независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, оксо, -R_1b, -C(O)NH(R_1c), -NHC(O)(R_1b), -N(R_1b)C(O)(R_1c), -S(O)NH(R_1b), -SO₂NH(R_1b), -NHS(O)(R_1b), -NHSO₂(R_1b) и -N(R_1b)SO₂(R_1c); указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи.

[0096] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_1a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, амино, оксо, -R_1b, -NHC(O)(R_1b) и -NHSO₂(R_1b); указанный оксо означает, что два водорода на одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи.

[0097] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_1a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -NHC(O)(R_1b) и -NHSO₂(R_1b).

[0098] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, С_6-8 арила и 5-8-членного гетероарила; или когда R_1b и R_1c связаны с одним и тем же атомом азота, R_1b и R_1c вместе со с которым они связаны атомом азота образуют 3-10-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, С_6-8 арила и 5-8-членного гетероарила; указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи.

[0099] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_1b и R_1c связаны с одним и тем же атомом азота, R_1b и R_1c, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклоалкил.

[00100] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из C_1-6 алкила, 3-8-членного гетероциклоалкила и С_6-8 арила; или когда R_1b и R_1c связаны с одним и тем же атомом азота, R_1b и R_1c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-8-членный гетероциклоалкил.

[00101] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из C_1-6 алкила, С_3-10 циклоалкила и С_6-8 арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_1b и R_1c связаны с одним и тем же атомом азота, R_1b и R_1c, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-8-членный гетероциклоалкил.

[00102] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из C_1-6 алкила, С_3-8 циклоалкила и С_6-8 арила.

[00103] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из C_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила и С₆ арила (т.е. фенила).

[00104] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из C_1-6 алкила и С_3-6 циклоалкила.

[00105] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из С_1-4 алкила и С_3-4 циклоалкила.

[00106] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила, фенила и тетрагидропиранила.

[00107] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из метила и циклопропила.

[00108] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного пиразолила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a; R_1a независимо выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила и 3-8-членного гетероциклоалкила.

[00109] Дополнительно предпочтительно, в соединении или его пролекартве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного пиразолила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a; R_1a независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила и 6-членного гетероциклоалкила.

[00110] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного пиразолила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a; R_1a независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила и тетрагидропиранила.

[00111] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ представляет собой необязательно замещенный пиридинил; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a; R_1a независимо выбран из группы, состоящей из амино, -NHC(O)(R_1b) и -NHSO₂(R_1b); R_1b в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила и фенила.

[00112] Дополнительно предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем изобретении, R₁ представляет собой необязательно замещенный пиридинил; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a; R_1a независимо выбран из группы, состоящей из амино, -NHC(O)(R_1b) и -NHSO₂(R_1b); R_1b независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_3-4 циклоалкила и фенила.

[00113] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп:

[00114] где конец со звездочкой "*" является концом, связанным с X₁, а другой конец является концом, связанным с Х₂; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный R_1a.

[00115] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁представляет собой необязательно замещенный

[00116] где конец со звездочкой "*" является концом, связанным с X₁, а другой конец является концом, связанным с Х₂; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный R_1a.

[00117] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ выбран из группы, состоящей из следующих групп:

[00118] при этом конец со звездочкой "*" является концом, связанным с X₁, а другой конец является концом, связанным с Х₂.

[00119] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ выбран из группы, состоящей из следующих групп:

[00120] при этом конец со звездочкой "*" является концом, связанным с X₁, а другой конец является концом, связанным с Х₂.

[00121] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ выбран из группы, состоящей из следующих групп:

[00122] при этом конец со звездочкой "*" является концом, связанным с X₁, а другой конец является концом, связанным с Х₂.

[00123] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁представляет собой следующую группу:

[00124] при этом конец со звездочкой "*" является концом, связанным с X₁, а другой конец является концом, связанным с Х₂.

[00125] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁ выбран из группы, состоящей из следующих групп:

[00126] при этом конец со звездочкой "*" является концом, связанным с X₁, а другой конец является концом, связанным с Х₂.

[00127] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₁представляет собой следующую группу:

[00128] при этом конец со звездочкой "*" является концом, связанным с X_1.

[00129] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, Х₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи, водорода, галогена, гидроксила, амино, -О-, -S-, -С(O)O-, -ОС(О)-, -C(O)N(R_2x)-, -N(R_2x)C(O)- и -N(R_2x)-; R_2x выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6 алкила, который необязательно замещен галогеном, гидроксилом или амино.

[00130] Дополнительно предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, Х₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи, водорода, галогена, гидроксила, амино, -О-, -S-, -С(O)O-, -ОС(О)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NH-, -N(CH₃)- и -N(CH₂CH₃)-.

[00131] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, Х₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи, -О-, -NH- и -N(СН₃)-.

[00132] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, Х₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи, -О- и -N(СН₃)-.

[00133] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, Х₂ выбран из группы, состоящей из связи, -О- и -NH-.

[00134] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном илифармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, Х₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи и -О-.

[00135] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, Х₂ выбран из группы, состоящей из -О-.

[00136] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи, водорода и любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_6-14 арила, 3-10-членного гетероциклоалкила и 5-12-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, оксо, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, Сз-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, С_6-8 арила и 5-8-членного гетероарила.

[00137] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, С_2-6 алкинила, С_3-10 циклоалкила, С_6-14 арила, 3-10-членного гетероциклоалкила и 5-12-членного гетероарила.

[00138] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем изобретении, R₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, С_2-4 алкинила и 5-6-членного гетероциклоалкила, гетероатом которого представляет собой N или О, и количество гетероатомов составляет 1 или 2.

[00139] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила (н-пропил и изопропил), бутила (н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), этинила, пиперидинила, тетрагидропирролила и тетрагидропиранила.

[00140] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₂ представляет собой пропил.

[00141] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, R_3b, -OR_3b, -SR_3b, -C(O)R_3b, -С(O)OR_3b, -OC(O)R_3b, -N(R_3b)(R_3c), -C(O)N(R_3b)(R_3c), -C(O)NH(R_3b), -NHC(O)(R_3b), -N(R_3b)C(O)(R_3c), -S(O)N(R_3b)(R_3c), -SO₂N(R_3b)(R_3c), -N(R_3b)S(O)(R_3c) и -N(R_3b)SO₂(R_3c); указанный оксо означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи.

[00142] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, оксо, -R_3b, -OR_3b, -SR_3b, -C(O)R_3b, -C(O)OR_3b, -OC(O)R_3b, -N(R_3b)(R_3c), -C(O)N(R_3b)(R_3c), -C(O)NH(R_3b) и -NHC(O)(R_3b); указанный оксо означает, что два водорода на одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи.

[00143] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из -R_3b, -OR_3b и -N(R_3b)(R_3c).

[00144] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₃ представляет собой -N(R_3b)(R_3c).

[00145] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или его фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем описании, R_3b и R_3c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-10-членного гетероциклоалкила, 4-12-членного бициклического гетероциклила и 5-12-членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00146] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или его фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем описании, R_3b и R_3c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенной группы, выбранной из С_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-10-членного гетероциклоалкила и 5-12-членного гетероарила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00147] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или его фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем описании, R_3b и R_3c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенной группы, выбранной из С_1-6 алкила, С_1-6алкокси и 3-10-членного гетероциклоалкила; или когда R_3b и R_3cсвязаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклоалкил; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00148] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или его фармацевтически приемлемой соли, представленных в настоящем описании, R_3b и R_3cв каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и 3-10-членного гетероциклоалкила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00149] Более предпочтительно, в соединении или пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или его фармацевтически приемлемой соли, представленных в настоящем описании, R_3b и R_3cв каждом случае независимо представляют собой необязательно замещенный C_1-6 алкил; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00150] Предпочтительно, в соединении или пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или его фармацевтически приемлемой соли, представленных в настоящем описании, когда R_3b и R_3cсвязаны с одним и тем же атомом азота, когда R_3b и R_3cвместе со связанным с ними атомом азота образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклоалкил; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00151] Более предпочтительно, в соединении или пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или его фармацевтически приемлемой соли, представленных в настоящем описании, когда R_3b и R_3cсвязаны с одним и тем же атомом азота, когда R_3b и R_3cвместе со связанным с ними атомом азота образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 5-6-членного гетероциклоалкила и 6-10-членного бициклического гетероциклила, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов равно 1, 2, 3 или 4; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00152] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из С_1-6-в алкила, О-в алкокси и -N(R_3b)(R_3c); R_3b и R_3cнезависимо представляют собой необязательно замещенный С_1-6алкил; или когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3cвместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклоалкил; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00153] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_3b и R_3c независимо представляют собой необязательно замещенный C_1-6 алкил; или когда R_3b и R_3cсвязаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3cвместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 3-10-членного гетероциклоалкила и 4-12-членного бициклического гетеро циклила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00154] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_3b и R_3cв каждом случае независимо представляют собой необязательно замещенный С_1-6алкил; или когда R_3b и R_3cсвязаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3cвместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 4-8-членного гетероциклоалкила и 6-10-членного бициклического гетероциклила; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00155] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_3b и R_3cнезависимо представляют собой независимо замещенный С_1-6 алкил; или когда R_3b и R_3cсвязаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3cвместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 5-6-членного гетероциклоалкила и 6-10-членного бициклического гетероциклила, гетероатом которого независимо выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00156] Более предпочтительно, в соединении или пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или его фармацевтически приемлемой соли, представленных в настоящем описании, R_3b и R_3cв каждом случае независимо представляют собой необязательно замещенный R_3b и R_3c; или когда R_3b и R_3cсвязаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе со связанным с ними атомом азота образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 5-6-членного гетероциклоалкила, 3-/4-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 4-/3-членная гетеромоноспиро кольцевая группа, 3-/5-членная гетеромоноспиро кольцевая группа, 5-/3-членная гетеромоноспиро кольцевая группа, 3-/6-членная гетеромоноспиро кольцевая группа, 6-/3-членная гетеромоноспиро кольцевая группа, 4-/5-членная гетеромоноспиро кольцевая группа, 5-/4-членная гетеромоноспиро кольцевая группа, 4-/6-членная гетеромоноспиро кольцевая группа, 6-/4-членная гетеромоноспиро кольцевая группа, 4-/4-членная гетеромоноспиро кольцевая группа, 5-/5-членная гетеромоноспиро кольцевая группа, 5-/6-членная гетеромоноспиро кольцевая группа, 6-/5-членная гетеромоноспиро кольцевая группа, 3-/5-членный конденсированный гетероциклил, 5-/3-членный конденсированный гетероциклил, 3-/6-членный конденсированный гетероциклил, 6-/3-членный конденсированный гетероциклил, 5-/6-членный конденсированный гетероциклил и 6-/5-членный конденсированный гетероциклил, гетероатом которого независимо выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов равно 1, 2, 3 или 4; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00157] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем описании, R_3b и R_3cв каждом случае независимо представляют собой необязательно замещенный С_1-4алкил; или когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота R_3b и R_3c, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 5-6-членного гетероциклоалкила, 3-/6-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 6-/3-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 4-/6-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 6-/4-членной гетеромоноспиро кольцевой группы и 4-/4-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов равно 1 или 2; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00158] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_3b и R_3cв каждом случае независимо представляют собой необязательно замещенный метил; или когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный пиперидинил; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00159] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, циано, -R_3e, -C(O)R_3e, -C(O)OR_3e, -N(R_3e)(R_3f) и -C(O)NH(R_3e); R_3e и R_3f в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из С_1-6алкила, C_1-6 алкокси, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, C_1-6 алкила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_3e и R_3f связаны с одним и тем же атомом азота, R_3e и R_3f вместе со связанным с ними атомом азота образуют 3-10-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, C_1-6 алкила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила.

[00160] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, циано, -R_3e, -C(O)R_3e, -C(O)OR_3e, -N(R_3e)(R_3f) и -C(O)NH(R_3e); R_3e и R_3fв каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из С_1-6алкила, C_1-6 алкокси, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С₆ арила и 5-6-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, C_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероалкила, С₆ арила и 5-6-членного гетероарила.

[00161] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем изобретении, R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, циано, -СНО, -CO(C_1-6 алкила), -СООН, -COO(C_1-6 алкила), -NH(C_1-6 алкила), -N(C_1-6 алкил)(С_1-6 алкила), -C(O)NH₂, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и 3-6-членного гетероциклоалкила.

[00162] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, гидроксила, амино, -СНО, -CO(С_1-6алкила), -СООН, -COO(C_1-6 алкила), -NH(C_1-6 алкила), -N(C_1-6 алкил)(С_1-6алкила), -C(O)NH₂, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и 5-6-членного гетероциклоалкила.

[00163] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, фтора, гидроксила, амино, циано, -СНО, -СОСН₃, -СООН, -СООСН₃, -NH(CH₃), -N(CH₃)(CH₃), -C(O)NH₂, -СН₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -ОСН₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, пиперидинила, пиперазинила и тетрагидропорролила.

[00164] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, фтора, амино, циано, -C(O)NH₂, -СН₃ и пиперидинила.

[00165] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, -R_3e и -N(R_3e)(R_3f); R_3e и R_3f в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из С_1-6алкила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, С_1-6алкила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; или когда R_3e и R_3fсвязаны с одним и тем же атомом азота, R_3e и R_3f вместе со связанным с ними атомом азота образуют 3-10-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, C_1-6 алкила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила.

[00166] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем изобретении, R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -R_3e и -N(R_3e)(R_3f); R_3e и R_3fв каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из C_1-6 алкила и 3-8-членного гетероциклоалкила; или когда R_3e и R_3f связаны с одним и тем же атомом азота, R_3e и R_3f вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-8-членный гетероциклоалкил.

[00167] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем изобретении, R_3d выбран из группы, состоящей из метила, -N(метил)(метила) (т.е. диметиламино) и пиперидинила.

[00168] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₃ выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп:

указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00169] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₃ выбран из группы, состоящей из следующих групп:

[00170] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₃ выбран из группы, состоящей из следующих групп:

[00171] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-а):

[00172] где m_1-1 выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2, R_1a-1 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (1') или формулы (I), Х_2-1 является таким, как определено Х₂ в соединении формулы (I') или формулы (I), R_2-1 является таким, как определено R₂ в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3-1 является таким, как определено R₃ в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00173] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-a₁):

[00174] где R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формуле (I).

[00175] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-а₂):

[00176] где R_3b-1 является таким, как определено R_3b в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3c-1 является таким, как определено R_3c в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00177] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-b):

[00178] где m_1-2 выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, R_1a-2 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), Х_2-2 является таким, как определено Х₂ в соединении формулы (I') или формулы (I), R_2-2 является таким, как определено R₂ в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3-2 является таким, как определено R₃ в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00179] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-b₁):

[00180] где m_1-3 выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, R_1a-3 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00181] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-с):

[00182] где m_1-4 выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, R_1a-.4 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), Х_2-3 является таким, как определено Х₂ в соединении формулы (I') или формулы (I), R_2-3 является таким, как определено R₂ в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3-2 является таким, как определено R₃ в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00183] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-c₁):

[00184] где m_1-5 выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, R_1a-₅ является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3b-2 является таким, как определено R_3b в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3c-2 является таким, как определено R_3c в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00185] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-d):

[00186] где E₁, Е₂, Е₃, Е₄, Е₅ и Е₆ независимо выбраны из группы, состоящей из С и N, m_1-б выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4, R_1a-6 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), Х_2-4 является таким, как определено Х₂ в соединении формулы (I') или формулы (I), R_2-4 является таким, как определено R₂ в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3-4 является таким, как определено R₃ в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00187] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-d₁):

[00188] где m_1-7 выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, R_1a-7 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3b-3 является таким, как определено R_3b в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3c-3 является таким, как определено R_3c в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00189] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-d₂):

[00190] где m_1-8 выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2, R_1a-8 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3b-4 является таким, как определено R_3b в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3c-4 является таким, как определено R_3c в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00191] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-d₃):

[00192] где m_1-9 выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2, R_1a-9 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3b-5 является таким, как определено R_3b в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3c-5 является таким, как определено R_3c в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00193] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-d₄):

[00194] где m_1-10 выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, R_1a-10 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3e-1 является таким, как определено R_3e в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3f-1 является таким, как определено R_3f в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00195] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-d₅):

[00196] где m_1-11выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, R_1a-11 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00197] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-d₆):

[00198] где m_1-12 выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, R_1a-12 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3b-6 является таким, как определено R_3b в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3c-6 является таким, как определено R_3c в соединении формулы (I') или формулы (I), R_2x-1 является таким, как определено R_2x в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00199] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-е):

[00200] где Е₇, Е₈, Е₉, Е₁₀, Е₁₁ и Е₁₂ независимо выбраны из группы, состоящей из С и N, m_1-13 выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, m_2-1 выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4, R_1a-13 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_2a-1 является таким, как определено R_2a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3-5 является таким, как определено R₃ в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00201] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-e₁):

[00202] где m_1-14 выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, m_2-2 выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3 и 4, R_1a-14 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_2a-2 является таким, как определено R_2a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3b-7 является таким, как определено R_3bв соединении формулы (I') или формулы (I), R_3c-7 является таким, как определено R_3c в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00203] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (Il-f):

[00204] где m₁-₁₅ выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, R_1a-₁₅ является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3e-2 является таким, как определено R_3e в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3f-2 является таким, как определено R_3f в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00205] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (II-g):

[00206] где R_3b-8 является таким, как определено R_3b в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3c-8 является таким, как определено R_3c в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00207] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_1a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -NH₂, оксо, -СН₃, -СН₂СН₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -NHC(O)CH₃, -C(O)NHCH₃, указанный оксо означает, что два водорода на одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи.

[00208] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_1a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -NH₂, оксо, -СН₃, -СН₂СН₃, -NHC(O)CH₃, указанный оксо означает, что два водорода на одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи.

[00209] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, Y выбран из группы, состоящей из следующих групп:

[00210] Предпочтительно, в соединении или его про лекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, Υ выбран из группы, состоящей из следующих групп:

[00211] Предпочтительно, в соединении или его про лекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино и C_1-6 алкокси.

[00212] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С_1-3 алкокси.

[00213] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и метокси.

[00214] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₄ выбран из группы, состоящей из водорода и фтора.

[00215] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₄ выбран из группы, состоящей из метокси.

[00216] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия и C_1-6 алкила, который необязательно замещен одним или более дейтериями.

[00217] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₅ представляет собой C_1-6 алкил.

[00218] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₅ представляет собой С_1-3 алкил.

[00219] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₅ представляет собой метил.

[00220] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, L представляет собой C(R_L) или N, и R_L выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, гидроксила, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси.

[00221] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, L представляет собой C(R_L), и R_L выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, метила и метокси.

[00222] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, L представляет собой СН.

[00223] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, L представляет собой N.

[00224] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, W, Q₁ и Q₂ независимо выбраны из группы, состоящей из О, С, S и N; Q₃ представляет собой С; где Q₁ связан с W.

[00225] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, W, Q₁ и Q₂ независимо выбраны из группы, состоящей из О, С и S; Q₃ представляет собой С; где Q₁ связан с W.

[00226] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, W выбран из группы, состоящей из О и N; Q₁ представляет собой С; Q₂ представляет собой С; Q₃ представляет собой С; где Q₁ связан с W.

[00227] Предпочтительно, в соединении или пролекарстве, таутомерах, оптических изомерах, геометрических изомерах, сольватах, изотопных производных или их фармацевтически приемлемых солях, представленных в настоящем изобретении, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, циано, -R_6a, -OR_6a, -SO₂(R_6a), -C(O)R_6a, -C(O)OR_6a, -OC(O)R_6a, -NH(R_6a), -N(R_6a)(R_6b), -C(O)NH(R_6a), -C(O)N(R_6a)(R_6b), -NHC(O)(R_6a), -N(R_6a)C(O)(R_6b), -SO₂NH(R_6a), -SO₂N(R_6a)(R_6b), -NHSO₂(R_6a) и -N(R_6a)SO₂(R_6b); или любые две группы, связанные с одним и тем же атомом из R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ образуют =O,=N-R_6a или =CH-R_6a; или любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил, 5-12-членный гетероарил, конденсированную кольцевую группу или гетероконденсированную кольцевую группу, которая необязательно замещена R_6c; или любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил, 5-12-членный гетероарил, моноспиро кольцевую группу или гетеромоноспиро кольцевую группу, которая необязательно замещена R_6c.

[00228] Более предпочтительно, в соединении или пролекарстве, таутомерах, оптических изомерах, геометрических изомерах, сольватах, изотопных производных или их фармацевтически приемлемых солях, представленных в настоящем изобретении, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, циано, -R_6a, -OR_6a, -SO₂(R_6a), -C(O)R_6a, -C(O)OR_6a, -OC(O)R_6a, -NH(R_6a), -N(R_6a)(R_6b), -C(O)NH(R_6a), -C(O)N(R_6a)(R_6b), -NHC(O)(R_6a), -N(R_6a)C(O)(R_6b), -SO₂NH(R_6a), -SO₂N(R_6a)(R_6b), -NHSO₂(R_6a) и -N(R_6a)SO₂(R_6b); или любые две группы, связанные с одним и тем же атомом из R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ образуют =O, =N-R_6a или =CH-R_6a; или любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил, 5-12-членный гетероарил, конденсированную кольцевую группу или гетероконденсированную кольцевую группу, которая необязательно замещена R_6c, или любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил, 5-12-членный гетероарил, моноспиро кольцевую группу или гетеромоноспиро кольцевую группу, которая необязательно замещена R_6c

[00229] Более предпочтительно, в соединении или пролекарстве, таутомерах, оптических изомерах, геометрических изомерах, сольватах, изотопных производных или их фармацевтически приемлемых солях, представленных в настоящем изобретении, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, циано, -R_6a, -OR_6a, -C(O)R_6a, -С(O)R_6a, -OC(O)R_6a, -NH(R_6a), -N(R_6a)(R_6b), -C(O)NH(R_6a), -C(O)N(R_6a)(R_6b), -NHC(O)(R_6a) и -N(R_6a)C(O)(R_6b); или любые две группы, связанные с одним и тем же атомом из R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ образуют =O, =N-R_6a или =CH-R_6a; или любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил, 5-12-членный гетероарил, конденсированную кольцевую группу или гетероконденсированную кольцевую группу, которая необязательно замещена R_6c; или любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен R_6c.

[00230] Более предпочтительно, в соединении или пролекарстве, таутомерах, оптических изомерах, геометрических изомерах, сольватах, изотопных производных или их фармацевтически приемлемых солях, представленных в настоящем изобретении, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, -R_6a, -NH(R_6a) и -N(R_6a)(R_6b); или любые две группы, связанные с одним и тем же атомом из R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ образуют =O, =N-R_6a или =CH-R_6a; или любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил, 5-12-членный гетероарил, конденсированную кольцевую группу или гетероконденсированную кольцевую группу, которая необязательно замещена R_6c, или любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил или 5-12-членный гетероарил, которая необязательно замещена R_6c.

[00231] Более предпочтительно, в соединении или пролекарстве, таутомерах, оптических изомерах, геометрических изомерах, сольватах, изотопных производных или их фармацевтически приемлемых солях, представленных в настоящем изобретении, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, -R_6a, -NH(R_6a) и -N(R_6a)(R_6b); или любые две группы, связанные с одним и тем же атомом из R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ образуют =O, =N-R_6a или =CH-R_6a; или любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил, 5-12-членный гетероарил, конденсированную кольцевую группу или гетероконденсированную кольцевую группу, которая необязательно замещена R_6c, или любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-10 карбоциклил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен R_6c.

[00232] Более предпочтительно, в соединении или пролекарстве, таутомерах, оптических изомерах, геометрических изомерах, сольватах, изотопных производных или их фармацевтически приемлемых солях, представленных в настоящем изобретении, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, -R_6a, -NH(R_6a) и -N(R_6a)(R_6b); или любые две группы, связанные с одним и тем же атомом из R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ образуют =O, =N-R_6a или =CH-R_6a; или любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-8 арил, 5-10-членный гетероарил, конденсированную кольцевую группу или гетероконденсированную кольцевую группу, которая необязательно замещена R_6c; или любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-10 карбоциклил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен R_6c.

[00233] Более предпочтительно, в соединении или пролекарстве, таутомерах, оптических изомерах, геометрических изомерах, сольватах, изотопных производных или их фармацевтически приемлемых солях, представленных в настоящем изобретении, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и -R_6a; или любые две группы, связанные с одним и тем же атомом из R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ образуют =O, =N-R_6a или =CH-R_6a; или любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-8 арил, 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен R_6c; или любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-10 карбоциклил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен R_6c.

[00234] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем описании, любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂, и Q₃, вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклоалкил, С_6-8 арил или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен R_6c

[00235] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем описании, любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂, и Q₃, вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-8 циклоалкил, 3-8-членный гетероциклоалкил, С_6-8 арил или 5-8-членный гетероарил, который необязательно замещен R_6c

[00236] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂, и Q₃, вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_5-6 циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, С₆ арил или 5-6-членный гетероарил, который необязательно замещен посредством R_6c, гетероатом которого выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов составляет 1 или 2.

[00237] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂, и Q₃, вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-10 циклоалкил или 3-10-членный гетероциклоалкил, который необязательно замещен R_6c

[00238] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂, и Q₃, вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, который является необязательно замещенным R_6c

[00239] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂, и Q₃, вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-4 циклоалкил или 3-6-членный гетероциклоалкил, который необязательно замещен посредством R_6c, гетероатом которого выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов составляет 1 или 2.

[00240] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂, и Q₃, вместе с заместителями, связанными с ними, образуют С_3-4 циклоалкил, который необязательно замещен посредством R_6c.

[00241] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или его фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем описании, R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-14 арила, 5-12-членного гетероарила, конденсированной кольцевой группы и гетероконденсированной кольцевой группы, которая необязательно замещена R_6c; или когда R_6a и R_6b связаны с группой у одного и того же атома азота, R_6a и R_6b вместе со связанным с ними атомом азота образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен посредством R_6c.

[00242] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-8 арила и 5-10-членного гетероарила, который необязательно замещен посредством R_6c.

[00243] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия и любого из С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-6 циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила, С_6-8 арила, 5-6-членного гетероарила, 9-10-членного бициклического гетероциклила и 9-10-членного бициклического гетероарила, который необязательно замещен посредством R_6c.

[00244] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из С_1-6 алкила и С_1-6 алкокси, который необязательно замещен посредством R_6c.

[00245] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из С_1-3 алкила и С_1-3 алкокси, который необязательно замещен посредством R_6c.

[00246] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из метила, этила, n-пропила, изопропила, метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси, который необязательно замещен посредством R_6c.

[00247] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из метила и этила, который необязательно замещен посредством R_6c.

[00248] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, -R_6d, -OR_6d, -N(R_6d)R_6e, -C(O)R_6d, -C(O)N(R_6d)R_6e, -N(R_6d)C(O)R_6e и -C(O)OR_6d.

[00249] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, -R_6d, -OR_6d, -N(R_6d)R_6e, -C(O)R_6d, -C(O)N(R_6d)R_6e, -N(R_6d)C(O)R_6e и -C(O)OR_6d.

[00250] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_6d и R_6e в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано и любого из С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетеро циклила, С_6-14 арила, 5-12-членного гетероарила, конденсированной кольцевой группы и гетероконденсированной кольцевой группы, которые необязательно замещены галогеном, гидроксилом, амино или С_1-6 алкилом; или когда R_6d и R_6e связаны с одним и тем же атомом азота, R_6d и R_6e вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен галогеном, гидроксилом, амино или С_1-6 алкилом.

[00251] Кроме того, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_6d и R_6e в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, циано, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-14 арила, 5-12-членного гетероарила, конденсированной кольцевой группы и гетероконденсированной кольцевой группы; или когда R_6d и R_6e связаны с одним и тем же атомом азота, R_6d и R_6e вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероарил или 5-12-членый гетероарил.

[00252] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_6d и R_6e в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-14 арила, 5-12-членного гетероарила, конденсированной кольцевой группы и гетероконденсированной кольцевой группы.

[00253] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_6d и R_6e в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-8 арила и 5-10-членного гетероарила.

[00254] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, гидроксила, амино, -NH(C_1-6 алкила), -N(CH₃)(C_1-6 алкила), -C(O)(C_1-6 алкила), -C(O)NH(C_1-6 алкила), -NHC(O)(C_1-6 алкила), -С(O)O(С_1-6 алкила), С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-8 арила, 5-10-членного гетероарила, конденсированной кольцевой группы и гетероконденсированной кольцевой группы.

[00255] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, Лбе в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, гидроксила, амино, -NH(C_1-6 алкила), -N(CH₃)(C_1-6 алкила), -C(O)(C_1-6 алкила), -C(O)NH(C_1-6 алкила), -NHC(O)(C_1-6 алкила), -C(O)O(C_1-6 алкила), С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-8 арилаи 5-10-членного гетероарила.

[00256] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, гидроксила, амино, -NH(C_1-6 алкила), -N(CH₃)(C_1-6 алкила), -C(O)(C_1-6 алкила), -C(O)NH(C_1-6 алкила), -NHC(O)(C_1-6 алкила), -C(O)O(C_1-6 алкила), С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-8 арила, 5-10-членного гетероарила, гетероатом которого выбран из группы, состоящей из N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3.

[00257] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, гидроксила, амино, -NH(C_1-6 алкила), -N(CH₃)(C_1-6 алкила), -C(O)(C_1-6 алкила), -C(O)NH(C_1-6 алкила), -NHC(O)(C_1-6 алкила), -C(O)O(C_1-6 алкила), C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С_6-8 арила, 5-6-членного гетероарила, гетероатом которого выбран из группы, состоящей из N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3.

[00258] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, C_1-6 алкила и С_1-6 алкокси.

[00259] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем изобретении, R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, гидроксила, амино, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.

[00260] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия и любого из С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-6 циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила, С_6-8 арила или 5-6-членного гетероарила, 9-10-членного бициклического гетероциклила и 9-10-членного бициклического гетероарила, который необязательно замещен дейтерием, галогеном, гидроксилом, амино, -C(O)(C_1-6 алкилом), -C(O)NH(C_1-6 алкилом), -NHC(O)(C_1-6 алкилом), -C(O)O(С_1-6 алкилом), С3-6 циклоалкилом, 5-6-членным гетероциклоалкилом, фенилом, 5-6-членным гетероарилом, 9-10-членным бициклическим гетероциклил ом или 9-10-членным бициклическим гетероарилом.

[00261] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из C_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-6 циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила, С_6-8 арила и 5-6-членного гетероарила, который необязательно замещен галогеном, гидроксилом, амино, -C(O)(C_1-6 алкилом), -C(O)NH(С_1-6 алкилом), -NHC(O)(C_1-6 алкилом), -С(O)O(С_1-6 алкилом), С_3-6 циклоалкилом, 5-6-членным гетероциклоалкилом, фенилом или 5-6-членным гетероарилом.

[00262] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из С_1-6 алкила и С_1-6 алкокси, который необязательно замещен галогеном, гидроксилом, амино, C_1-6 алкилом, С_1-6 алкокси, -C(O)(C_1-6 алкилом), -C(O)NH(C_1-6 алкилом) или -NHC(O)(C_1-6 алкилом).

[00263] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из С_1-6 алкила и С_1-6 алкокси, который необязательно замещен галогеном, гидроксилом, амино, C_1-6 алкилом или C_1-6 алкокси.

[00264] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из C_1-3 алкила и C_1-3 алкокси, который необязательно замещен галогеном, гидроксилом, амино, C_1-3 алкилом или C_1-3 алкокси.

[00265] Предпочтительно, в соединении или пролекарстве, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное, или его фармацевтически приемлемой соли, представленной в настоящем описании, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из следующих групп: -Н, -F, -Cl, -ОН, -NH₂, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)СН₃, -СН₂СН(СН₃)СН₃, -СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂СН₃, -ОСН(СН₃)СН₃, -СН₂ОСН₃, -СН₂ОСН₂СН₃, -CH₂CH₂OCH₃, -СН₂СН₂СН₂ОСН₃, -СН(СН₃)СН₂ОСН₃, -МНСН₃, -N(СН₃)СН₃, -CH₂N(CH₃)CH₃,

[00266] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из следующих групп: -Н, -F, -Cl, -ОН, -NH₂, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)СН₃, -СН₂СН(СН₃)СН₃, -СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂СН₃, -ОСН(СН₃)СН₃, -СН₂ОСН₃, -СН₂ОСН₂СН₃, -СН₂СН₂ОСН₃, -NHCHs, -N(СН₃)СН₃, -CH₂N(CH₃)CH₃,

[00267] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из следующих групп: -Н, -F, -Cl, -ОН, -NH₂, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)СН₃, -СН₂ОСН₃, -СН₂СН₂ОСН₃, -СН₂СН₂СН₂ОСН₃ и -СН(СН₃)СН₂ОСН₃.

[00268] Предпочтительно в соединении или пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или его фармацевтически приемлемой соли, представленных в настоящем изобретении, любые две группы, связанные с одним и тем же атомом из R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ образуют =O или =СН₂.

[00269] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем описании, любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе с заместителями, связанными с ними, образуют следующие группы:

[00270] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе с заместителями, связанными с ними, образуют следующие группы:

[00271] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем описании, любой атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе с заместителями, связанными с ними, образует следующие группы:

[00272] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе с заместителями, связанными с ними, образуют следующие группы:

[00273] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (III-а):

[00274] где mi-ie выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, R_1a-16 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3b-9 является таким, как определено R_3b в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3c-9 является таким, как определено R_3c в соединении формулы (I') или формулы (I), и RR₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы

(I)-

[00275] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (III-a₁):

[00276] где m_1-17 выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, R_1a-17 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3b-10 является таким, как определено R_3b в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3c-10 является таким, как определено R_3c в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и L являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00277] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру, представленную формулой (Ш-а₂):

[00278] где m_1-18 выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2 и 3, R_1a-18 является таким, как определено R_1a в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3b-11 является таким, как определено R_3b в соединении формулы (I') или формулы (I), R_3c-11 является таким, как определено R_3c в соединении формулы (I') или формулы (I), и R₄, R₅, R₇, R₈, R_9, R₁₀, R₁₁ и L являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00279] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_3b и R_3c независимо представляют собой необязательно замещенный С_1-6 алкил; или когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклоалкил; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00280] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_3b и R_3c независимо представляют собой независимо замещенный С_1-4 алкил; или когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 5-6-членного гетероциклоалкила и 6-10-членного бициклического гетероциклила, гетероатом которого независимо выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00281] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем изобретении, R_3b и R_3c независимо представляют собой независимо замещенный С_1-4 алкил; или когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 5-6-членного гетероциклоалкила, 3-/6-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 4-/6-членной гетеромоноспиро кольцевой группы и 3-/5-членного конденсированного гетероциклила, гетероатом которого независимо выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3; указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00282] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, предложенных в настоящем описании, R_3b и R_3c в каждом случае независимо представляют собой замещенный метил; или когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонанила (например, 2-окса-7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил), 3-азабицикло[3,1,0]гексанила (например, 3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-ил) и 6-азиаспиро[2,5]октанила (например, 6-азаспиро[2,5]октан-6-ил); указанный "необязательно замещенный" представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d.

[00283] Предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, фтора, гидроксила, амино, циано, -NH(CH₃), -N(CH₃)(CH₃), -C(O)NH₂, -СН₃, -СН₂СН₃ и -СН₂СН₂СН₃.

[00284] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, фтора, циано, -C(O)NH₂ и -СН₃.

[00285] Более предпочтительно, в соединении или его пролекарстве, таутомере, оптическом изомере, геометрическом изомере, сольвате, изотопном производном или фармацевтически приемлемой соли, представленном в настоящем описании, группа, образованная R_3b и R_3c вместе со связанным с ними атомом азота, выбрана из группы, состоящей из следующих групп:

[00286] Предпочтительно в настоящем изобретении предложено соединение, указанное ниже, или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль.

[00287] [Промежуточное синтетическое соединение и способ получения]

[00288] В отношении вышеуказанного соединения в настоящем изобретении также предложено промежуточное соединение для получения соединения формулы (I') или формулы (I), имеющее структуру, представленную формулой (М-1):

[00289] где R_x1 выбран из группы, состоящей из галогена и водорода; и R₄, R₆, R₇, A, W, L, t₁, t₂ и h являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00290] В отношении вышеуказанного соединения в настоящем изобретении также предложено промежуточное соединение для получения соединения формулы (I') или формулы (I), имеющее структуру, представленную формулой (М-2):

[00291] где R_x1 выбран из группы, состоящей из галогена и водорода; и R₄, R₆, R₇, A, W, L, t₁, t₂ и h являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00292] В отношении вышеуказанного соединения в настоящем изобретении также предложено промежуточное соединение для получения соединения формулы (I') или формулы (I), имеющее структуру, представленную формулой (М-3):

[00293] где R_x1 выбран из группы, состоящей из галогена и водорода; и R₄, R₆, R₇, A, W, L, t₁, t₂ и h являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00294] В отношении вышеуказанного соединения в настоящем изобретении также предложено промежуточное соединение для получения соединения формулы (I') или формулы (I), имеющее структуру, представленную формулой (М-4):

[00295] где R_x2 выбран из группы, состоящей из галогена и водорода; и R₄, R₆, R₇, A, W, L, t₁, t₂ и h являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00296] В отношении вышеуказанного соединения в настоящем изобретении также предложено промежуточное соединение для получения соединения формулы (I') или формулы (I), имеющее структуру, представленную формулой (М-5):

[00297] где R_x3 выбран из группы, состоящей из галогена и водорода; и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁, t₂ и h являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00298] В отношении вышеуказанного соединения, настоящее изобретение также обеспечивает промежуточное соединение для получения соединения формулы (I') или формулы (I), имеющее структуру, представленную формулой (М-6):

[00299] где R_x4 выбран из группы, состоящей из галогена и водорода; и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁, t₂ и h являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00300] Предпочтительно в настоящем описании предложены синтетические промежуточные соединения для получения целевых соединений.

[00301] В настоящем изобретении также предложен способ получения соединения формулы (I') или формулы (I), например, способ, показанный на схеме синтеза 1, 2 или 3, как описано ниже.

[00302] Схема синтеза 1:

[00303] где

[00304] i) соединение I-a1 превращают в соединение I-а2 посредством химического превращения (например, реакции замещения);

[00305] например, соединение I-a1, тионилхлорид и тому подобное, используют в качестве основных исходных материалов для получения соединения I-а2;

[00306] ii) соединение I-а2 превращают в соединение I-а4 посредством химического превращения (такого как реакция замещения и необязательная реакция закрытия кольца);

[00307] например, соединения I-а2 и Ι-а3 используют в качестве основных исходных материалов и подвергают взаимодействию в основных условиях с получением соединения I-а4 без или с новым замкнутым кольцом;

[00308] iii) соединение I-4а превращают в соединение I-а5 посредством химического превращения (такой как реакция гидролиза);

[00309] например, соединение I-а4 подвергают взаимодействию в основных условиях с получением соединения I-а5;

[00310] iv) соединение I-а5 превращают в соединение Ι-а6 посредством химического превращения (такого как реакция закрытия кольца);

[00311] например, соединение I-а5, дифенилазидофосфат и тому подобное, используют в качестве основных исходных материалов и подвергают взаимодействию в основных условиях с получением соединения I-а6;

[00312] v) соединение Ι-а6 превращают в соединение I-а7 посредством химического превращения (такого как алкилирование);

[00313] например, соединения Ι-а6, галогенид (такой как иодметан) и тому подобное используют в качестве основных исходных материалов и подвергают взаимодействию в основных условиях с получением соединения I-а7;

[00314] vi) соединение I-а7 превращают в соединение I-а8 посредством химического превращения (например, реакции связывания);

[00315] например, соединение I-а7, производное борной кислоты и тому подобное используют в качестве основных исходных материалов и подвергают реакции связывания с получением соединения I-а8;

[00316] vii) соединение I-а8 превращают в соединение I посредством химического превращения (например, реакции замещения);

[00317] например, соединение I-а8 и тому подобное используют в качестве основных исходных веществ и приводят в контакт в основных условиях с получением соединения общей формулы I;

[00318] Схема синтеза 2:

[00319] где

[00320] i) соединение I-b1, тионилхлорид и тому подобное используют в качестве основных исходных материалов для получения соединения I-b2;

[00321] ii) соединение I-b2 и соединение Ι-b3 используют в качестве основных исходных материалов и подвергают взаимодействию в основных условиях с получением соединения I-b4;

[00322] iii) соединение I-b4 подвергают взаимодействию в основных условиях с получением соединения I-b5;

[00323] iv) соединение I-b5, подходящий восстановитель (такой как порошок железа, порошок цинка), хлорид аммония и тому подобное используют в качестве основных исходных материалов для получения соединения I-b6;

[00324] v) соединение I-b6, Ν,Ν-карбонилдиимидазол (CDI) и тому подобное используют в качестве основных исходных материалов для получения соединения I-b7;

[00325] vi) соединения I-b7, галогенид (такой как иодметан) и тому подобное используют в качестве основных исходных материалов и подвергают взаимодействию в основных условиях с получением соединения I-b8;

[00326] vii) соединение I-b8, производное борной кислоты и тому подобное используют в качестве основных исходных материалов и подвергают реакции связывания с получением соединения I-b9;

[00327] viii) соединение I-b9, амин или спирт и тому подобное используют в качестве основных исходных материалов и подвергают взаимодействию в основных условиях с получением соединения общей формулы I;

[00328] Схема синтеза 3:

[00329] где

[00330] i) соединение I-b1, тионилхлорид и тому подобное используют в качестве основных исходных материалов для получения соединения I-b2;

[00331] ii) соединение I-b2 и соединение Ι-b3 используют в качестве основных исходных материалов и подвергают взаимодействию в основных условиях с получением соединения I-b5;

[00332] iii) соединение I-b5, подходящий восстановитель (такой как порошок железа, порошок цинка), хлорид аммония и тому подобное используют в качестве основных исходных материалов для получения соединения I-b6;

[00333] iv) соединение I-b6 и Ν,Ν-карбонилдиимидазол (CDI) используют в качестве основных исходных материалов для получения соединения I-b7;

[00334] v) соединения I-b7 и галогенида (такой как иодметан) используют в качестве основных исходных материалов и подвергают взаимодействию в основных условиях с получением соединения I-b8;

[00335] vi) соединение I-b8, производное борной кислоты и тому подобное используют в качестве основных исходных материалов и подвергают реакции связывания с получением соединения I-b9;

[00336] vii) соединение I-b9, амин или спирт и тому подобное используют в качестве основных исходных материалов и подвергают взаимодействию в основных условиях с получением соединения общей формулы I.

[00337] Предпочтительно, в способе получения согласно настоящему изобретению R_x1 выбран из группы, состоящей из галогена и водорода; и X₁, R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в соединении формулы (I') или формулы (I).

[00338] Предпочтительно, в способе получения по настоящему изобретению реакцию проводят в органическом растворителе.

[00339] Кроме того, в способе получения согласно настоящему изобретению органический растворитель выбран из группы, состоящей из простых эфиров, галогенированных углеводородов, спиртов, алканов, ароматических углеводородов, сложных эфиров, ацетонитрила, Ν,Ν-диметилформамида и их смесей; предпочтительно указанные простые эфиры выбраны из группы, состоящей из тетрагидрофурана, этилового эфира, диметилового эфира гликоля и их смесей, указанные галогенированные углеводороды выбраны из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, дихлорэтана, тетрахлорметана и их смесей; указанные спирты выбраны из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола и их смесей; указанные алканы выбраны из группы, состоящей из петролейного эфира, н-гексана и их смесей; указанные ароматические углеводороды выбраны из группы, состоящей из бензола, толуола, ксилола и их смесей, и указанные сложные эфиры выбраны из группы, состоящей из этилацетата и т.п.

[00340] Кроме того, в способе получения согласно настоящему изобретению органический растворитель выбран из группы, состоящей из одного или более из ацетонитрила, Ν,Ν-диметилформамида, галогенированного углеводорода, простого эфира и этилацетата; предпочтительно, указанный галогенированный углеводород представляет собой дихлорэтан.

[00341] Предпочтительно в способе получения согласно настоящему изобретению основание выбрано из группы, состоящей из одного или более из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната магния, бикарбоната натрия, карбоната цезия, карбоната лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидрида натрия, гидроксида лития, гидроксида магния, гидроксида цезия, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиперидина, пиррола, пиридина, диметилпиридина и диметиламинопиридина.

[00342] [Фармацевтическая композиция]

[00343] В отношении вышеуказанного соединения в настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению.

[00344] Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению, а также фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[00345] [Медицинское применение]

[00346] Настоящее изобретение относится к соединению или его пролекарству, таутомеру, оптическому изомеру, геометрическому изомеру, сольвату, изотопному производному или фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в качестве ингибитора киназы ATM.

[00347] Настоящее изобретение также относится к соединению или его пролекарству, таутомеру, оптическому изомеру, геометрическому изомеру, сольвату, изотопному производному или фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в предотвращении и/или лечении заболевания и/или расстройства, которое по меньшей мере частично опосредовано киназой ATM. Предпочтительно, указанное заболевание и/или расстройство, которое по меньшей мере частично опосредовано киназой ATM, представляет собой рак.

[00348] Кроме того, настоящее изобретение также относится к соединению или его пролекарству, таутомеру, оптическому изомеру, геометрическому изомеру, сольвату, изотопному производному или фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в предотвращении и/или лечении рака. Кроме того, указанный рак включает солидную опухоль и гематологическую опухоль. Предпочтительно, указанный рак включает рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиому головного мозга, рак толстой кишки, рак прямой кишки, злокачественную глиому, рак желудка, рак яичников, диффузную В-крупноклеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, плоскоклеточную карциному головы и шеи, гепатоцеллюлярную карциному, мелкоклеточный рак легкого и глиобластому.

[00349] Настоящее изобретение также относится к применению соединения или его пролекарства, таутомера, оптического изомера, геометрического изомера, сольвата, изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению при получении ингибитора киназы ATM.

[00350] Настоящее изобретение также относится к применению соединения или его пролекарства, таутомера, оптического изомера, геометрического изомера, сольвата, изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению в получении лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболевания и/или расстройства, которое по меньшей мере частично опосредовано киназой ATM. Предпочтительно, указанное заболевание и/или расстройство, которое по меньшей мере частично опосредовано киназой ATM, представляет собой рак.

[00351] Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению соединения или его пролекарства, таутомера, оптического изомера, геометрического изомера, сольвата, изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению при получении лекарственного средства для предотвращения и/или лечения рака. Кроме того, указанный рак включает солидную опухоль и гематологическую опухоль. Более предпочтительно, указанный рак включает рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиому головного мозга, рак толстой кишки, рак прямой кишки, злокачественную глиому, рак желудка, рак яичников, диффузную В-крупноклеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, плоско клеточную карциному головы и шеи, гепатоцеллюлярную карциному, мелкоклеточный рак легкого и глиобластому.

[00352] Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения и/или лечения заболевания и/или расстройства, которое по меньшей мере частично опосредовано киназой ATM, включающему введение профилактически и/или терапевтически эффективного количества соединения или пролекарства, таутомера, оптического изомера, геометрического изомера, сольвата, изотопного производного или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом; предпочтительно, указанное заболевание и/или расстройство, которое по меньшей мере частично опосредовано киназой ATM, представляет собой рак; более предпочтительно, указанный рак включает солидную опухоль и гематологическую опухоль. Более предпочтительно, указанный рак включает рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиому головного мозга, рак толстой кишки, рак прямой кишки, злокачественную глиому, рак желудка, рак яичников, диффузную В-крупноклеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, плоско клеточную карциному головы и шеи, гепатоцеллюлярную карциному, мелко клеточный рак легкого и глиобластому.

[00353] Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу предотвращения и/или лечения рака, включающему введение профилактически и/или терапевтически эффективного количества соединения или пролекарства, таутомера, оптического изомера, геометрического изомера, сольвата, изотопного производного или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом; предпочтительно, указанный рак включает солидную опухоль и гематологическую опухоль. Более предпочтительно, указанный рак включает рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиому головного мозга, рак толстой кишки, рак прямой кишки, злокачественную глиому, рак желудка, рак яичников, диффузную В-крупноклеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, плоско клеточную карциному головы и шеи, гепатоцеллюлярную карциному, мелко клеточный рак легкого и глиобластому.

[00354] Кроме того, при применении или в способе согласно настоящему изобретению соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят по меньшей мере с одним дополнительным противоопухолевым агентом или терапевтическим лечением (например, лучевой терапией). Предпочтительно указанный противоопухолевый агент выбран из группы, состоящей из адриамицина, иринотекана, топотекана, этопозида, митомицина, бендамустина, хлорамбуцила, циклофосфамида, ифосфамида, кармустина, мелфалана, блеомицина, цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, валрубицина, идарубицина, пирарубицина, амрубицин, эпирубицин, олапариб, MEDI4736, AZD1775 и AZD6738. Предпочтительно терапевтическое лечение представляет собой лучевую терапию. Предпочтительно терапевтическое лечение представляет собой лучевую терапию.

[00355] Кроме того, при применении или в способе согласно настоящему изобретению соединение или его пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению вводят с лучевой терапией одновременно, по отдельности или последовательно.

[00356] В настоящем изобретении предложена комбинация лекарственных средств (или композиция комбинации лекарственных средств, композиция лекарственного комплекса), содержащая соединение или пролекарство, таутомер, оптический изомер, геометрический изомер, сольват, изотопное производное или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, а также по меньшей мере один дополнительный противоопухолевый агент или терапевтическое лечение. Предпочтительно, указанный противоопухолевый агент выбран из группы, состоящей из адриамицина, иринотекана, топотекана, этопозида, митомицина, бендамустина, хлорамбуцила, циклофосфамида, ифосфамида, кармустина, мелфалана, блеомицина, цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, валрубицина, идарубицина, пирарубицина, амрубицина, эпирубицина, олапариба, MEDI4736, AZD1775 и AZD6738. Предпочтительно терапевтическое лечение представляет собой лучевую терапию.

[00357] [Определения терминов]

[00358] Термины "необязательный", "произвольный", "необязательно" и "произвольно" означают, что событие или ситуация, описанные впоследствии, могут, но не обязательно, происходить, и такое описание включает случай, в котором событие или ситуация происходят, и случай, в котором событие или ситуация не происходят.

[00359] Соответственно, термин "необязательно замещенный" означает, что определенная группа может либо не быть замещенной, либо может быть замещена на своем сайте (сайтах) замещения одним или более заместителями, существующими независимо друг от друга. Когда группа замещена, водород на одном или более сайтах замещения группы, подлежащей замещению, независимо замещен заместителем; указанный заместитель может быть независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, нитро, меркапто, циано, оксо, -С(O) C_1-6 алкила, -C(O)O-C_1-6 алкила, -OC(O)-C_1-6 алкила, -NH(C_1-6 алкила), -N(C_1-6 алкил)( C_1-6 алкила), -C(O)NH-C_1-6 алкила, -NHC(O)-C_1-6 алкила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-10 циклоалкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила; указанный "оксо" означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи.

[00360] Если не указано иное, термин "связь" относится к химической связи, включая (но не ограничиваясь этим) ковалентную связь (например, углерод-углеродную одинарную связь, углерод-азотную одинарную связь, углеродно-кислородную одинарную связь, углерод-серную одинарную связь, углерод-углеродную двойную связь, углерод-азотную двойную связь, углерод-кислородную двойную связь, углерод-серную двойную связь, углерод-углеродную тройную связь, углерод-азотную тройную связь и т.д.), ионную связь, координационную связь и т.д.; в соединении по настоящему изобретению связь между родительским ядром и заместителем или связь между различными заместителями по существу является ковалентной связью.

[00361] Если не указано иное, термин "карбоксил" относится к группе "-С(O)ОН".

[00362] Если не указано иное, термин "гидроксил" относится к группе "-ОН".

[00363] Если не указано иное, термин "меркапто" относится к группе "-SH".

[00364] Если не указано иное, термин "амино" относится к группе "-NH₂". В некоторых вариантах реализации аминогруппа также включает группу, образованную путем замещения одного или двух ее атомов водорода алкилом (например, -NH(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂ и т.д.).

[00365] Если не указано иное, термин "нитро" относится к группе "-NO₂".

[00366] Если не указано иное, термин "пиано" относится к группе "-CN".

[00367] Термин "оксо" означает, что два водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи (т.е., "=О").

[00368] Если не указано иное, термин "алкил" относится к линейной или разветвленной, насыщенной и одновалентной алифатической углеводородной группе, которая может содержать 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, дополнительно предпочтительно 1-8 атомов углерода, более предпочтительно 1-6 атомов углерода (т.е. C_1-6 алкил). Например, "C_1-6 алкил" означает, что такая группа представляет собой алкил, и количество атомов углерода в ее углеродной цепи составляет 1-6 (в частности, 1, 2, 3, 4, 5 или 6). Иллюстративные примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-амил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.д.

[00369] Если не указано иное, термин "алкокси" относится к -О-алкилу, где алкил является таким, как определено выше, который может содержать 1-20 атомов углерода, предпочтительно содержать 1-10 атомов углерода, дополнительно предпочтительно содержать 1-8 атомов углерода, более предпочтительно содержать 1-6 атомов углерода (т.е. C_1-6 алкокси). Например, "C_1-6 алкокси" означает, что такая группа представляет собой алкокси, и количество атомов углерода в ее углеродной цепи составляет 1-6 (в частности, 1, 2, 3, 4, 5 или 6). Иллюстративные примеры алкокси включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси, трет-бутокси, пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси и т.д.

[00370] Если не указано иное, термин "галоген" или "галогенированный" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или иоду (I).

[00371] Если не указано иное, термин "галогеналкил" относится к группе, образованной путем замены одного, двух, более или всех атомов водорода алкила, как определено выше, галогеном. Иллюстративные примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются ими, -CCl₃, -CF₃, -CHCl₂, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂I, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃ и т.д.

[00372] Если не указано иное, термин "алкенил" относится к линейной или разветвленной одновалентной алифатической углеводородной группе, содержащей одну или более (например, 1, 2, 3 или 4) углерод-углеродных двойных связей, которые могут содержать 2-20 атомов углерода, предпочтительно содержат 2-10 атомов углерода, дополнительно предпочтительно содержат 2-8 атомов углерода, более предпочтительно содержат 2-6 атомов углерода (т.е. С_2-6 алкил). Например, "С_2-6 алкенил" означает, что такая группа представляет собой алкенил, и количество атомов углерода в ее углеродной цепи составляет 2-6 (в частности, 2, 3, 4, 5 или 6). Типичные примеры алкенила включают, но не ограничиваются ими, винил, н-пропенил, н-бутенил, н-пентенил и т.д.

[00373] Если не указано иное, термин "алкинил" относится к линейной или разветвленной одновалентной алифатической углеводородной группе, содержащей одну или более (например, 1, 2, 3 или 4) тройных углерод-углеродных связей, которые могут содержать 2-20 атомов углерода, предпочтительно содержат 2-10 атомов углерода, дополнительно предпочтительно содержат 2-8 атомов углерода, более предпочтительно содержат 2-6 атомов углерода (т.е. С_2-6 алкинил). Например, "С_2-6 алкинил" означает, что такая группа представляет собой алкинил, и количество атомов углерода в ее углеродной цепи составляет 2-6 (в частности, 2, 3, 4, 5 или 6). Иллюстративные примеры алкинила включают, но не ограничиваются ими, этинил, н-пропинил, н-бутинил, н-пентинил и т.д.

[00374] Если не указано иное, термин "карбоциклил" или "карбоцикл" относится к моноциклической или полициклической, насыщенной или частично ненасыщенной, одновалентной неароматической углеводородной группе, которая может содержать 3-14 кольцевых атомов углерода (т.е. С_3-14 карбоциклил), предпочтительно содержит 3-12 кольцевых атомов углерода (т.е. С_3-12 карбоциклил), более предпочтительно содержит 4-12 кольцевых атомов углерода (т.е. С_4-12 карбоциклил) или 3-10 кольцевых атомов углерода (т.е. С_3-10 карбоциклил). В некоторых вариантах реализации изобретения карбоциклильная группа содержит 3-8 кольцевых атомов углерода ("С_3-8 карбоциклил"). Иллюстративные примеры С_3-6 карбоциклила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил (С₃), циклопропенил (С₃), циклобутил (С₄), циклобутенил (С₄), циклопентил (С₅), циклопентенил (С₅), циклогексил (С₆), циклогексенил (С₆), циклогексадиенил (С₆) и т.д. Иллюстративные примеры С_3-8 карбоциклила включают, но не ограничиваются ими, С_3-6 карбоциклил, как описано выше, а также циклогептил (С₇), циклогептенил (С₇), циклогептадиенил (С₇), циклогептатриенил (С₇), циклооктил (C₈), циклооктенил (С₈), бицикло[2,2,1]гептанил (С₇), бицикло[2,2,2]октанил (C₈) и т.д. Иллюстративные примеры С_3-10 карбоциклила включают, но не ограничиваются ими, С_3-8 карбоциклил, как описано выше, а также циклононил (С₉), циклононенил (С₉), циклодецил (С₁₀), циклодеценил (С₁₀), октагидро-1Н-инденил (С₉), декагидронафтил (С₁₀), спиро[4,5]децил (С₁₀) и т.д. Карбоциклил может представлять собой либо моноциклическую ("моноциклический карбоциклил") кольцевую систему, либо конденсированную (конденсированную кольцевую группу), мостиковую (мостиковую кольцевую группу) или спиро (спирокольцевую группу) кольцевую систему, такую как бициклическая система ("бициклический карбоциклил"), и может быть насыщенным или частично ненасыщенным. В некоторых вариантах реализации изобретения карбоциклил дополнительно включает кольцевую систему, в которой карбоциклил, как определено выше, слит с одной или более арильными/гетероарильными группами, причем положения слияния находятся на карбоциклильном кольце; или, в некоторых вариантах реализации изобретения, кольцевую систему, в которой карбоциклил, как определено выше, слит с одним или более карбоциклилами, как определено выше, причем положения слияния находятся на любом из карбоциклильных колец. В вышеуказанных случаях число атомов кольца такой карбоциклильной кольцевой системы представляет собой число атомов углерода кольца конденсированной кольцевой системы. В некоторых вариантах реализации изобретения карбоциклил необязательно замещен, т.е. незамещен ("незамещенный карбоциклил") или замещен одним или более заместителями ("замещенный карбоциклил"). В некоторых вариантах реализации изобретения такой карбоциклил представляет собой незамещенный С_3-10 карбоциклил. В некоторых вариантах реализации изобретения такой карбоциклил представляет собой замещенный С_3-10 карбоциклил.

[00375] Если не указано иное, термин "циклоалкил" относится к моноциклической, насыщенной, одновалентной алифатической углеводородной группе, которая может содержать 3-12 атомов углерода (т.е. С_3-12 циклоалкил), предпочтительно содержит 3-10 атомов углерода (т.е. С_3-10 циклоалкил), дополнительно предпочтительно содержит 3-7 атомов углерода (т.е. С_3-7 циклоалкил), 4-6 атомов углерода (т.е. С_4-6 циклоалкил) или 5-6 атомов углерода (т.е. С_5-6 циклоалкил). Например, "С_3-10 циклоалкил" означает, что такая группа представляет собой циклоалкил, и количество атомов углерода в ее углеродном кольце составляет 3-10 (в частности, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10). Иллюстративные примеры циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропилциклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил, 2-этилциклопентил, диметилциклобутил и т.д.

[00376] Если не указано иное, термин "гетероциклил" или "гетероцикл" относится к моноциклической или полициклической, насыщенной или частично ненасыщенной, одновалентной неароматической группе, имеющей кольцевой атом (атомы) углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, которая может содержать 3-20 кольцевых атомов, где один, два, три или более кольцевых атомов выбраны из группы, состоящей из N, О и S, остальные кольцевые атомы представляют собой С, предпочтительно содержать 3-12 кольцевых атомов (то есть 3-12-членных гетероциклил), дополнительно предпочтительно содержать 3-10 атомов в кольце (т.е. 3-10-членный гетероциклил), 3-8 атомов в кольце (т.е. 3-8-членный гетероциклил), 3-6 атомов в кольце (т.е. 3-6-членный гетероциклил), 4-6 атомов в кольце (т.е. 4-6-членный гетероциклил) или 5-6 атомов в кольце (т.е. 5-6-членный гетероциклил), с числом гетероатомов 1-4, предпочтительно 1-3 (т.е. 1, 2 или 3). Иллюстративные примеры моноциклического гетероциклила включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил и т.д. Полициклические гетероциклические группы включают слитые, спиро, конденсированные и мостиковые гетероциклические группы. Гетероциклил может представлять собой либо моноциклическую ("моноциклический гетероциклил") кольцевую систему, либо конденсированную (конденсированную гетероцикл ильную или гетероконденсированную кольцевую группу), конденсированную (гетероконденсированную кольцевую группу или конденсированный гетероциклил), мостиковую (гетеромостиковую кольцевую группу или мостиковый гетероциклил) или спиро (гетероспиро кольцевую группу или спирогетероциклил) кольцевую систему, такую как бициклическая система ("бициклический гетероциклил"), и может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Бициклический гетероциклил может содержать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероциклил дополнительно содержит кольцевую систему, в которой гетероциклил, как определено выше, слит с одной или более карбоциклильными группами, при этом положения слияния находятся на карбоциклильном или гетероциклильном кольце; или, в некоторых вариантах реализации изобретения, гетероциклил дополнительно содержит кольцевую систему, в которой гетероциклил, как определено выше, слит с одной или более арильными/гетероарильными группами, как определено выше, при этом положения слияния находятся на арильном/гетероарильном или гетероциклильном кольце; или, в некоторых вариантах реализации изобретения, кольцевую систему, в которой гетероциклил, как определено выше, слит с одним или более гетероциклилами, как определено выше, при этом положения слияния находятся на любом из гетероциклильных колец. В вышеуказанных случаях число атомов кольца такой гетероциклильной кольцевой системы является числом атомов кольца конденсированной кольцевой системы. В некоторых вариантах реализации изобретения гетероциклил необязательно замещен, т.е. незамещен ("незамещенный гетероциклил") или замещен одним или более заместителями ("замещенный гетероциклил"). Иллюстративные примеры 3-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, включают, но не ограничиваются ими, азиридинил, оксиранил и тиоренил. Иллюстративные примеры 4-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, включают, но не ограничиваются ими, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Иллюстративные примеры 5-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и 2,5-диоксопирролидинил. Иллюстративные примеры 5-членного гетероциклила, содержащего два гетероатома, включают, но не ограничиваются ими, диоксоланил, оксатиоланил, дитиоланил и 2-оксооксазолидинил. Иллюстративные примеры 5-членного гетероциклила, содержащего три гетероатома, включают, но не ограничиваются ими, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Иллюстративные примеры 6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, включают, но не ограничиваются ими, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Иллюстративные примеры 6-членного гетероциклила, содержащего два гетероатома, включают, но не ограничиваются ими, пиперазинил, морфолинил, дитианил и диоксанил. Иллюстративные примеры 6-членного гетероциклила, содержащего три гетероатома, включают, но не ограничиваются ими, триазинанил, оксадиазинанил, тиадиазинанил, оксатиазинанил и диоксазинанил. Иллюстративные примеры 7-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, включают, но не ограничиваются ими, азепанил, оксепанил и тиепанил. Иллюстративные примеры 8-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, включают, но не ограничиваются ими, азеканил, оксеканил и тиеканил. Иллюстративные примеры 5-членного гетероциклила, конденсированного с одним арильным кольцом С₆ (также упоминаемым в настоящем документе как 5,6-бициклический гетероциклил), включают, но не ограничиваются ими, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и т.д. Иллюстративные примеры 6-членного гетероциклила, конденсированного с одним арильным кольцом С₆ (также упоминаемым в настоящем документе как 6,6-бициклический гетероциклил), включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.д.

[00377] Если не указано иное, термин "гетероциклоалкил" относится к моноциклическому, насыщенному "гетероциклилу" или "гетероциклу", как определено выше, который может содержать 3-20 кольцевых атомов (то есть 3-20-членный гетероциклил), где один, два, три или более кольцевых атомов выбраны из группы, состоящей из N, О и S, остальные кольцевые атомы представляют собой С, предпочтительно содержат 3-12 кольцевых атомов (то есть 3-12-членный гетероциклоалкил), более предпочтительно содержат 3-10 атомов в кольце (т.е. 3-10-членный гетероциклоалкил), 3-8 атомов в кольце (т.е. 3-8-членный гетероциклоалкил), 4-7 атомов в кольце (т.е. 4-7 гетероциклоалкил), 5-10 атомов в кольце (т.е. 5-10-членный гетероциклоалкил) или 5-6 атомов в кольце (т.е. 5-6-членный гетероциклоалкил), с числом гетероатомов 1-4, предпочтительно 1-3 (1, 2 или 3). В некоторых вариантах реализации гетероциклоалкил необязательно замещен, например, незамещен ("незамещенный гетероциклоалкил") или замещен одним или более заместителями ("замещенный гетероциклоалкил"). Иллюстративные примеры "гетероциклоалкила" были раскрыты в приведенном выше описании "гетероциклила" или "гетероцикла", которые все еще включают, но не ограничиваются ими, азиридинил, оксиранил, тиоренил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксатианил, оксазолидинил, диоксанил, дитианил, тиазолидинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил и т.д.

[00378] Если не указано иное, термин "конденсированное кольцо" относится к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе, образованной двумя или более кольцами, разделяющими два соседних атома друг с другом, включая конденсированный карбоциклил и конденсированный гетероциклил, причем кольцевые атомы конденсированного гетероциклила содержат один или более гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы.

[00379] Если не указано иное, термин "моноспиро кольцевая группа" относится к насыщенной одновалентной алифатической углеводородной группе, содержащей только один спироатом углерода, которая может содержать 6-14 кольцевых атомов углерода, предпочтительно, содержит 7-10 кольцевых атомов углерода. Моноспиро кольцевая группа включает 3-/5-членные, 4-/4-членные, 4-/5-членные, 4-/6-членные, 5-/5-членные и 5-/6-членные моноспиро кольцевые группы, в которых спироатом учитывается отдельно в количестве атомов кольца каждого кольца. Иллюстративные примеры моноспирогруппы кольца включают, но не ограничиваются ими, и т.д.

[00380] Если не указано иное, термин "гетеромоноспирольная кольцевая группа" относится к насыщенной одновалентной алифатической углеводородной группе, содержащей только один спироатом углерода, которая может содержать 6-14 кольцевых атомов, предпочтительно содержит 7-10 кольцевых атомов, в том числе 1-4 кольцевых гетероатомов, предпочтительно включающих 1-3 (т.е. 1, 2 или 3) кольцевых гетероатомов, и их гетероатомы независимо выбраны из группы, состоящей из N, О и S. Гетеромоноспиро кольцевая группа включает 3-/5-членные, 4-/4-членные, 4-/5-членные, 4-/6-членные, 5-/5-членные и 5-/6-членные гетеромоноспиро кольцевые группы, в которых спироатом учитывается отдельно в количестве кольцевых атомов каждого кольца. Иллюстративные примеры гетеромоноспирогруппы включают, но не ограничиваются ими. и т.д.

[00381] Если не указано иное, термин "мостиковая кольцевая группа" относится к полициклической одновалентной алифатической углеводородной группе, в которой любые два кольца имеют два несмежных кольцевых атома углерода, которые могут содержать 5-20 кольцевых атомов углерода, предпочтительно содержат 6-14 кольцевых атомов углерода, более предпочтительно содержат 7-10 кольцевых атомов углерода и могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Мостиковая кольцевая группа включает бициклическую, трициклическую, тетрациклическую или полициклическую мостиковую кольцевую группу, предпочтительно бициклическую, трициклическую или тетрациклическую мостиковую кольцевую группу, более предпочтительно бициклическую или трициклическую мостиковую кольцевую группу. Иллюстративные примеры мостиковой кольцевой группы включают, , но не ограничиваются этим.

[00382] Если не указано иное, термин "гетеромостиковая кольцевая группа" относится к полициклической одновалентной алифатической углеводородной группе, в которой любые два кольца имеют два несмежных кольцевых атома, которые могут содержать 5-14 кольцевых атомов, предпочтительно содержат 6-14 кольцевых атомов, более предпочтительно содержат 7-10 кольцевых атомов, включая 1-4 кольцевых гетероатомов, предпочтительно включающих 1-3 (т.е. 1, 2 или 3) кольцевых гетероатомов, и их гетероатомы независимо выбраны из группы, состоящей из N, О и S, и могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Гетеромостиковая кольцевая группа включает бициклическую, трициклическую, тетрациклическую или полициклическую гетеромостиковую кольцевую группу, предпочтительно бициклическую, трициклическую или тетрациклическую гетеромостиковую кольцевую группу, более предпочтительно бициклическую или трициклическую гетеромостиковую кольцевую группу. Иллюстративные примеры гетеромостиковой кольцевой группы включают , но не ограничиваются этим.

[00383] Если не указано иное, термины "арил" или "ароматическая кольцевая группа" относятся к моноциклической или полициклической одновалентной ароматической углеводородной группе, которая может содержать 6-16 кольцевых атомов углерода (т.е. С_6-16 арил), 6-14 кольцевых атомов углерода (т.е. С_6-14 арил), 6-12 кольцевых атомов углерода (т.е. C_6-12 арил) или 6-10 кольцевых атомов углерода (т.е. С_6-10 арил). В некоторых вариантах осуществления термин "арил" может использоваться взаимозаменяемо с термином "ароматическое кольцо". Иллюстративные примеры арила включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, антраценил, фенантрил, пиренил и т.д.

[00384] Если не указано иное, термин "гетероарил" или "гетероароматическая кольцевая группа" относится к моноциклической или полициклической, одновалентной ароматической группе, которая может содержать 5-14 кольцевых атомов (т.е. 5-14-членный гетероарил), 5-10 кольцевых атомов (т.е. 5-10-членный гетероарил), 5-8 кольцевых атомов (т.е. 5-8-членный гетероарил) или 5-6 кольцевых атомов (т.е. 5-6-членный гетероарил), где один, два, три или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из группы, состоящей из О, N и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С. В некоторых вариантах осуществления термин "гетероарил" может использоваться взаимозаменяемо с термином "гетероароматическое кольцо". Иллюстративные примеры гетероарила включают, но не ограничиваются, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, оксдиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиодиазолил, триазинил, фталазинил, хинолинил, изохинолинил, птеридинил, пуринил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензопиридинил, бензопиримидинил, бензопиразинил, бензимидазолил, бензофталазинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, имидазоло[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиримидинил, имидазоло[1,2-b]пиридазинил,[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазинил,[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил,[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил и т.д.

[00385] Если не указано иное, термин "фармацевтически приемлемая соль" или "лекарственная соль" относится к соли, которая подходит для контакта с тканями млекопитающих (особенно человека) в пределах разумной медицинской оценки без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д. и соизмерима с разумным соотношением польза/риск, например, фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот и других типов соединений хорошо известны в данной области техники. Указанная соль может быть получена in-situ во время окончательного разделения и очистки соединения по настоящему изобретению, альтернативно, указанная соль может быть получена индивидуально путем взаимодействия свободного основания или свободной кислоты с подходящим реагентом.

[00386] Если не указано иное, термин "изотопное производное" означает, что соединение по настоящему изобретению может существовать в изотопно прослеженной или обогащенной форме и содержит один или более атомов, атомная масса или массовое число которых отличается от таковых у атома, который наиболее распространен в природе. Изотоп может быть радиоактивным или нерадиоактивным изотопом. Изотопы, обычно используемые в качестве изотопных меток, включают, но не ограничиваются ими, изотопы водорода: ²Н и ³Н; изотопы углерода: ¹³С и ¹⁴С; изотопы хлора: ³⁵Cl и ³⁷Cl; изотоп фтора: ¹⁸F; изотопы иода: ¹²³I и ¹²⁵I; изотопы азота: ¹³N и ¹⁵N; изотопы кислорода: ¹⁵O, ¹⁷O и ¹⁸O; и изотопы серы: ³⁵S. Эти изотопно меченые соединения могут быть использованы для изучения распределения лекарственных молекул в тканях. Особенно, ²Н и ¹³С более широко используются, потому что они удобны для мечения и пригодны для обнаружения.

[00387] Если не указано иное, термин "сольват" относится к физической ассоциации соединения по настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя (органическими или неорганическими). Физическая ассоциация является ассоциацией, опосредованной водородной связью. В некоторых случаях, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества, сольват может быть выделен. Молекулы растворителя в сольвате могут существовать в регулярном и/или нерегулярном порядке. Сольват может содержать стехиометрические или нестехиометрические молекулы растворителя. "Сольват" охватывает как сольваты в жидкой фазе, так и выделяемые сольваты. Иллюстративные примеры сольвата включают, но не ограничиваются ими, гидрат, этанолат, метанолат и изопропанолат. Способы сольватации хорошо известны в данной области техники.

[00388] Если не указано иное, термин "оптический изомер" относится к изомеру со сходными физическими и химическими свойствами, идентичной связующей последовательностью атомов в молекуле, но различной оптической активностью.

[00389] Если не указано иное, термин "геометрический изомер" (в частности, "цис-/транс-изомер") относится к изомеру, содержащему углерод-углеродную или углерод-азотную двойную связь, существующую в конфигурации Е или Z, причем термин "Е" означает, что заместитель с более высоким приоритетом находится на противоположной стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, а термин "Z" означает, что заместитель с более высоким приоритетом находится на той же стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, и приоритет может быть определен правилами последовательности Кан-Ингольда-Прелога. Соединение по настоящему изобретению также может существовать в форме смеси изомеров "Е" и "Z".

[00390] Если не указано иное, термин "таутомер" относится к изомерам с различной энергией, которые могут быть преобразованы друг в друга через низкоэнергетический барьер. Если таутомерия возможна (например, в растворе), может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Например, протонные таутомеры (также известные как таутомеры переноса протонов) включают таутомеры, которые взаимно преобразуются путем переноса протонов, такие как кето-енольная таутомерия и имин-энаминовая таутомерия. Валентный таутомер включает таутомеры, которые взаимно преобразуются путем рекомбинации связывающих электронов.

[00391] Если не указано иное, структурные формулы, описанные в настоящем документе, включают все изомерные формы (например, энантиомерные, диастереомерные, геометрически изомерные (например, конформационно изомерные), таутомерные и т.д.). Например, изомеры, имеющие асимметричный центр конфигурации R или S, изомеры, имеющие двойную связь конфигурации (Z) или (Е), и конформационные изомеры конфигурации (Z) или (Е). Таким образом, индивидуальный стереоизомер соединения по настоящему изобретению или его смеси с его энантиомером, диастереомером или геометрическим изомером (таким как конформационный изомер) будет подпадать под объем настоящего изобретения.

[00392] Если не указано иное, термин "пролекарство" относится к лекарственному средству, которое превращается в исходное лекарственное средство in vivo. Пролекарство обычно полезно, может улучшить некоторые определенные и нежелательные физические или биологические свойства. Физические свойства обычно относятся к связанной растворимости (чрезмерной или недостаточной растворимости в липидах или воде) или стабильности, в то время как проблемные биологические свойства включают чрезмерно быстрый метаболизм или плохую биодоступность, которая сама по себе может быть связана с физическими и химическими свойствами. Например, они могут быть биодоступными при пероральном введении, в то время как исходные препараты не могут. По сравнению с исходным лекарственным средством также улучшается растворимость пролекарства в фармацевтической композиции. Иллюстративным примером пролекарства может быть, но не ограничиваясь этим, любое соединение по настоящему изобретению, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарство") для облегчения транспорта через клеточные мембраны и затем гидролизуют до карбоновой кислоты (т.е. активного компонента), при этом его растворимость в воде вредна для транспорта, но полезна, как только он попадает в клетку. Другой иллюстративный пример пролекарства может представлять собой короткий пептид (полиаминокислоту), присоединенный к карбоксильной группе, где пептид метаболизируется с высвобождением активного фрагмента.

[00393] [Полезные эффекты]

[00394] Настоящее изобретение относится к ингибитору киназы ATM с новой структурой, способу его получения и его применению в области лекарственных средств. В частности, соединение по настоящему изобретению является пригодным для лечения рака. Результаты ферментативного анализа показывают, что соединение по настоящему изобретению обладает хорошей селективностью в отношении ATM в качестве мишени и способно значительно ингибировать активность киназы ATM. Кроме того, в настоящем изобретении используется конкретный способ синтеза, который прост в процессе и удобен в эксплуатации. Таким образом, это выгодно для крупномасштабного промышленного производства и применения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[00395] Настоящее изобретение будет дополнительно описано в связи с конкретными примерами ниже. Следует понимать, что эти варианты осуществления предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема настоящего изобретения.

[00396] Экспериментальные методы без конкретных условий в следующих примерах обычно следуют обычным условиям или условиям, предложенным производителями. Кроме того, любой способ и материал, аналогичные или равные содержанию, описанному в настоящем документе, могут быть применены к способу по настоящему изобретению.

[00397] Если не указано иное, научные и технические термины, используемые в следующих примерах, имеют значения, знакомые специалистам в данной области техники. Сокращения, используемые в примерах приготовления, примерах и в других местах в контексте, имеют следующие значения.

ДХМ дихлорметан

TEA триэтиламин

DIEA/DIPEA N,N-диизопропилэтиламин

ДМФА N,N-диметилформамид

EtOAc этилацетат

ч час

мл миллилитр

HATU 2-(7-азобензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат

МеОН метанол

TFA трифторуксусная кислота

ДМСО-d₆ диметилсульфоксид-d₆

[00398] [Пример получения промежуточного соединения]

[00399] Пример получения промежуточного соединения 1: Получение (S)-7-бром-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-1)

[00400] Этап 1: Синтез диэтил-2-(((4-бром-3,5-дифторфенил)амино)метилен)малоната

[00401] 4-бром-3,5-дифторанилин (5,00 г, 24 ммоль), диэтил-2-(этоксиметилен)малонат (7,80 г, 36 ммоль) и безводный этанол (50 мл) добавляли в реакционный флакон объемом 250 мл. Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Когда реакция была завершена, что детектировали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), реакционный раствор охлаждали до 10°С для осаждения белого твердого вещества, а затем твердое вещество собирали с помощью всасывающей фильтрации, промывали н-гексаном и сушили с получением диэтил-2-(((4-бром-3,5-дифторфенил)амино)метилен)малоната (7,3 г, выход 80,3%). ESI-MS (тандемная масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением) (m/z): 378,01/380,01 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,236-1,269 (m, 6Н), 4,137 (q, 2Н), 4,216 (q, 2Н), 7,483-7,506 (t, 2Н), 8,308 (d, 1H), 10,613 (d, 1H).

[00402] Этап 2: Синтез этил-6-бром-5,7-дифтор-4-гидроксихинолин-3-карбоксилата

[00403] Дифениловый эфир (80 мл) добавляли в 250 мл реакционный флакон и нагревали до 240°С, после чего добавляли диэтил-2-(((4-бром-3,5-дифторфенил)амино)метилен)малонат (7,30 г, 19,3 ммоль) партиями. Реакционный раствор подвергали взаимодействию в течение 1 часа при 240°С. Когда реакция была завершена, что детектировали с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до 25°С для осаждения кристаллического твердого вещества, смесь разбавляли эфиром (80 мл), а твердое вещество собирали с помощью всасывающей фильтрации, промывали н-гексаном и сушили с получением этил-6-бром-5,7-дифтор-4-гидроксихинолин-3-карбоксилата (5,50 г, выход 85,8%). ESI-MS (m/z): 331,97/333,96 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,271 (t, 3Н), 4,208 (q, 2Н), 7,402 (d, 1H), 8,528 (s, 1H), 12,404 (s, 1Н).

[00404] Этап 3: Синтез этил-6-бром-4-хлор-5,7-дифторхинолин-3-карбоксилата

[00405] Тионилхлорид (20 мл) и этил-6-бром-5,7-дифтор-4-гидроксихинолин-3-карбоксилат (1,40 г, 4,2 ммоль) добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор подвергали взаимодействию в течение 3 часов при 80°С. Когда реакция была завершена, что детектировали с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали и концентрировали досуха с получением неочищенного продукта этил-6-бром-4-хлор-5,7-дифторхинолин-3-карбоксилата (1,48 г, 100% выход). ESI-MS (m/z): 351,93 [М+Н]⁺.

[00406] Этап 4: Синтез этил(S)-6-бром-5,7-дифтор-4-((1-гидроксипропан-2-ил)амино)хинолин-3-карбоксилата

[00407] ДМФА (20 мл), этил-6-бром-4-хлор-5,7-дифторхинолин-3-карбоксилат (1,48 г, 4,2 ммоль), L-аминопропанол (0,47 г, 6,3 ммоль) и ДИЭА (1,09 г, 8,4 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением воды для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество собирали с помощью всасывающей фильтрации, промывали водой и сушили с получением этил(S)-6-бром-5,7-дифтор-4-((1-гидроксипропан-2-ил)амино)хинолин-3-карбоксилата (1,2 г, выход 73,4%). ESI-MS (m/z): 389,02/391,02 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ: 1,429 (t, 3Н), 1,555 (d, 3Н), 4,292-4,356 (m, 2Н), 4,420 (q, 2Н), 4,638 (d, 1H), 8,010 (s, 1H), 9,048 (s, 1H), 11,557 (s, 1H).

[00408] Этап 5: Синтез (S)-10-бром-9-фтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-5-карбоновой кислоты

[00409] Тетрагидрофуран (ТГФ) (10 мл), этил(S)-6-бром-5,7-дифтор-4-((1-гидроксипропан-2-ил)амино)хинолин-3-карбоксилат (1,20 г, 3,08 ммоль), воду (5 мл) и гидроксид натрия (0,37 г, 9,24 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 60°С для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры с последующим доведением рН до 5 с помощью 1 н. соляной кислоты для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество собирали с помощью всасывающей фильтрации, промывали водой и сушили с получением (S)-10-бром-9-дифтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-5-карбоновой кислоты (0,8 г, выход 76,1%). ESI-MS (m/z): 340,99/342,98 [М+Н]⁺.

[00410] Этап 6: Синтез (S)-7-бром-6-фтор-10-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она

[00411] ДМФА (15 мл), (S)-10-бром-9-фтор-3-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-5-карбоновую кислоту (0,8 г, 2,35 ммоль), ДИЭА (0,46 г, 3,53 ммоль) и дифенилазидофосфат (0,78 г, 2,82 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 60°С для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением воды для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество собирали с помощью всасывающей фильтрации, промывали водой и сушили с получением (S)-7-бром-6-фтор-10-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (0,7 г, выход 88,1%). ESI-MS (m/z): 337,99/339,98 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,443 (d, 3Н), 4,593-4,616 (m, 2Н), 4,803-4,829 (m, 1H), 7,594 (d, 1H), 8,678 (s, 1H), 11,681 (s, 1H).

[00412] Этап 7: Синтез (S)-7-бром-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-1)

[00413] ДМФА (15 мл) и (S)-7-бром-6-фтор-10-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (0,7 г, 2,07 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл и охлаждали до 0°С с последующим добавлением NaH (0,124 г, 3,11 ммоль), реакцию проводили при этой температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли иодметан (0,441 г, 3,11 ммоль) и реакцию продолжали в течение ночи при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, что детектировали с помощью ТСХ, реакционный раствор добавляли воду для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество собирали с помощью всасывающей фильтрации, промывали водой и сушили с получением (S)-7-бром-6-фтор-2,10-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто [2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (0,62 г, выход 85,1%). ESI-MS (m/z): 352,00/354,00 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,451 (d, 3Н), 3,536 (s, 3Н), 4,590-4,612 (m, 1H), 4,651-4,665 (m, 1Н), 4,814-4,841 (m, 1H), 7,635 (d, 1H), 8,925 (s, 1H).

[00414] Пример получения промежуточного соединения 2: Получение (R)-7-бром-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-2)

[00415] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали D-аминопропанол с получением (R)-7-бром-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 75,4%. ESI-MS (m/z): 352,20/354,19 [М+Н]⁺.

[00416] Пример получения промежуточного соединения 3: Получение 7-бром-6-фтор-9-(4-фторфенил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-3)

[00417] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали 2-амино-1-(4-фторфенил)этанол с получением 7-бром-6-фтор-9-(4-фторфенил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 82,4%. ESI-MS (m/z): 432,01/434,01 [М+Н]⁺.

[00418] Пример получения промежуточного соединения 4: Получение 7-бром-6-фтор-2,10,10-триметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-4)

[00419] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали 2-амино-2-метилпропанол с получением 7-бром-6-фтор-2,10,10-триметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 82,4%. ESI-MS (m/z): 366,01/368,01 [М+Н]⁺.

[00420] Пример получения промежуточного соединения 5: Получение 7-бром-6-фтор-2-метил-9-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-5)

[00421] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали 2-амино-1-(пиридин-2-ил)этанол с получением 7-бром-6-фтор-2-метил-9-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она. ESI-MS (m/z): 415,01/417,01 [М+Н]⁺.

[00422] Пример получения промежуточного соединения 6: Получение (R)-7-бром-6-фтор-10-изобутил-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-6)

[00423] Метод синтеза был таким же, как в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали D-лейцинол с получением (R)-7-бром-6-фтор-10-изобутил-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он с выходом 30,9%. ESI-MS (m/z): 394,05/396,05 [М+Н]⁺.

[00424] Пример получения промежуточного соединения 7: Получение (S)-7-бром-6-фтор-10-изобутил-2-метил-9,10-дигидро-8-оксо-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-7)

[00425] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали L-лейцинол с получением (S)-7-бром-6-фтор-10-изобутил-2-метил-9,10-дигидро-8-оксо-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 51,0%. ESI-MS (m/z): 393,92/395,87 [М+Н]⁺.

[00426] Пример получения промежуточного соединения 8: Получение 7-бром-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-тиа-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-8)

[00427] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали меркаптоэтиламин с получением 7-бром-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-тиа-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он с выходом 82,1%. ESI-MS (m/z): 353,96/355,97 [М+Н]⁺.

[00428] Пример получения промежуточного соединения 9: Получение 7-бром-6-фтор-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1-циклопропан]-1-она (М-9)

[00429] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что (1-аминоциклопропил)метанол использовали вместо L-аминопропанола с получением 7-бром-6-фтор-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1-циклопропан]-1-она с выходом 43,7%. ESI-MS (m/z): 364,01/366,01 [М+Н]⁺.

[00430] Пример получения промежуточного соединения 10: Получение 7-бром-9-(этоксиметил)-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-10)

[00431] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали 1-амино-3-этоксипропан-2-ол с получением 7-бром-9-(этоксиметил)-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 49,3%. ESI-MS (m/z): 396,03/398,03 [М+Н]⁺.

[00432] Пример получения промежуточного соединения 11: Получение (S)-10-бензил-7-бром-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-11)

[00433] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что (S)-2-амино-3-фенилпропан-1-ол использовали вместо L-аминопропанола, чтобы получить (S)-10-бензил-7-бром-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он с выходом 53,2%. ESI-MS (m/z): 428,03/430,03 [М+Н]⁺.

[00434] Пример получения промежуточного соединения 12: Получение (R)-10-бензил-7-бром-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-12)

[00435] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что (11)-2-амино-3-фенилпропан-1-ол использовали вместо L-аминопропанола, чтобы получить (R)-10-бензил-7-бром-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он с выходом 32,6%. ESI-MS (m/z): 428,03/430,03 [М+Н]⁺.

[00436] Пример получения промежуточного соединения 13: Получение 7-бром-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-она (М-13)

[00437] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо 2-аминоэтанола использовали меркаптоэтиламин с получением 7-бром-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-она с выходом 40,7%. ESI-MS (m/z): 337,99/339,99 [М+Н]⁺.

[00438] Пример получения промежуточного соединения 14: Получение (S)-7-бром-6-фтор-10-изопропил-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-она (М-14)

[00439] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что L-валинол использовали вместо L-аминопропанола, чтобы получить (S)-7-бром-6-фтор-10-изопропил-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он с выходом 52,3%. ESI-MS (m/z): 380,03/382,03 [М+Н]⁺.

[00440] Пример получения промежуточного соединения 15: Получение (R)-7-бром-6-фтор-10-изопропил-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-15)

[00441] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что D-валинол использовали вместо L-аминопропанола, чтобы получить (R)-7-бром-6-фтор-10-изопропил-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он с выходом 59,3%. ESI-MS (m/z): 380,03/382,03 [М+Н]⁺.

[00442] Пример получения промежуточного соединения 16: Получение 7-бром-6-фтор-9-изопропил-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-16)

[00443] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали 1-амино-3-метилбутан-2-ол с получением 7-бром-6-фтор-9-изопропил-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 30,6%. ESI-MS (m/z): 380,03/382,03 [М+Н]⁺.

[00444] Пример получения промежуточного соединения 17: Получение (S)-7-бром-9-((диметиламино)метил)-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-17)

[00445] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали (R)-1-амино-3-(диметиламино)пропан-2-ол с получением (S)-7-бром-9-((диметиламино)метил)-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 75,5%. ESI-MS (m/z): 395,04/397,04 [М+Н]⁺.

[00446] Пример получения промежуточного соединения 18: Получение (S)-7-бром-6-фтор-2-метил-9-(пиперидин-1-илметил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-18)

[00447] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения 1, за исключением того, что (R)-1-амино-3-(пиперидин-1-ил)пропан-2-ол использовали вместо L-аминопропанола, чтобы получить (S)-7-бром-6-фтор-2-метил-9-(пиперидин-1-илметил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он с выходом 72,1%. ESI-MS (m/z): 435,08/437,08 [М+Н]⁺.

[00448] Пример получения промежуточного соединения 19: Получение 5-бром-4-фтор-12-метил-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-6-окса-2,10b,12-триазациклопента[gh]плеяден-11(12Н)-она (М-19)

[00449] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали 2-аминоциклогексанол с получением 5-бром-4-фтор-12-метил-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-6-окса-2,10b,12-триазациклопента[gh]плеяден-11(12Н)-она с выходом 68,5%. ESI-MS (m/z): 392,03/394,03 [М+Н]⁺.

[00450] Пример получения промежуточного соединения 20: Получение (R)-7-бром-10-этил-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-20)

[00451] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что (R)-2-аминобутан-1-ол использовали вместо L-аминопропанола, чтобы получить (R)-7-бром-10-этил-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он с выходом 71,5%. ESI-MS (m/z): 366,02/368,02 [М+Н]⁺.

[00452] Пример получения промежуточного соединения 21: Получение (S)-7-бром-10-этил-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-21)

[00453] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что (S)-2-аминобутан-1-ол использовали вместо L-аминопропанола, чтобы получить (S)-7-бром-10-этил-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он с выходом 68,5%. ESI-MS (m/z): 366,02/368,02 [М+Н]⁺.

[00454] Пример получения промежуточного соединения 22: Получение 7-бром-6-фтор-2,9-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-22)

[00455] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали 1-аминопропан-2-ол с получением 7-бром-6-фтор-2,9-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 82,4%. ESI-MS (m/z): 352,00/354,00 [М+Н]⁺.

[00456] Пример получения промежуточного соединения 23: Получение 7-бром-6-фтор-9-(2-фторпиридин-4-ил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-23)

[00457] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали 2-амино-1-(2-фторпиридин-4-ил)этанол с получением 7-бром-6-фтор-9-(2-фторпиридин-4-ил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 32,5%. ESI-MS (m/z): 433,00/435,00 [М+Н]⁺.

[00458] Пример получения промежуточного соединения 24: Получение 7-бром-10-циклопропил-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-24)

[00459] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали 2-амино-2-циклопропилэтанол с получением 7-бром-10-циклопропил-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 28,4%. ESI-MS (m/z): 378,02/380,02 [М+Н]⁺.

[00460] Пример получения промежуточного соединения 25: Получение 7-бром-6-фтор-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутан]-1-она (М-25)

[00461] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что (1-аминоциклобутил)метанол использовали вместо L-аминопропанола с получением 7-бром-6-фтор-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1-циклобутан]-1-она с выходом 37,5%. ESI-MS (m/z): 377,93/379,95 [М+Н]⁺.

[00462] Пример получения промежуточного соединения 26: Получение этил-(6aR,10а8)-5-бром-4-фтор-12-метил-11-оксо-6а,7,10,10а,11,12-гексагидро-6-окса-2,8,10b,12-тетраазациклопентадиен-8(9Н)-карбоксилата (М-26)

[00463] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали этил-(3S,4R)-4-амино-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат с получением этил-(6aR,10aS)-5-бром-4-фтор-12-метил-11-оксо-6а,7,10,10а,11,12-гексагидро-6-окса-2,8,10b,12-тетраазациклопентадиен-8(9Н)-карбоксилата с выходом 37,5%. ESI-MS (m/z): 464,93/466,95 [М+Н]⁺.

[00464] Пример получения промежуточного соединения 27: Получение 7-бром-6-фтор-10-(4-фторфенил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-27)

[00465] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали 2-амино-2-(4-фторфенил)этанол с получением 7-бром-6-фтор-10-(4-фторфенил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (100 мг, выход 32%). ESI-MS (m/z): 432,21/434,25 [М+Н]⁺.

[00466] Пример получения промежуточного соединения 28: Получение 7-бром-6-метокси-2-метил-10-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-28)

[00467] Этап 1: Синтез 4-бром-3-фтор-5-метоксианилина

[00468] 3-фтор-5-метоксианилин (4,1 г, 29,1 ммоль) и ДМФА (50 мл) последовательно добавляли в реакционный флакон объемом 250 мл с последующим добавлением N-бромсукцинимида (NBS) (5,2 г, 29,1 ммоль) партиями при комнатной температуре, и реакционный раствор подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 1 часа. После охлаждения реакционного раствора в реакционный раствор добавляли 100 мл воды и 100 мл этилацетата, целевой продукт экстрагировали в органическую фазу, и органическую фазу отделяли и концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (РЕ:ЕА=10:1-2:1) с получением 4-бром-3-фтор-5-метоксианилина (4,90 г). ESI-MS (m/z): 219,98/222,01[М+Н]⁺.

[00469] Этап 2: Синтез диэтил-2-(((4-бром-3-фтор-5-метоксифенил)амино)метилен)малоната

[00470] Последовательно добавляли 4-бром-3-фтор-5-метоксианилин (4,8 г, 21,8 ммоль), диэтил-2-(этоксиметилен)малонат (7,0 г, 32,4 ммоль) и 50 мл безводного этанола в реакционный флакон объемом 250 мл. Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником и реагировали в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли 100 мл н-гексана при комнатной температуре, а затем реакционную смесь фильтровали с получением диэтил-2-(((4-бром-3-фтор-5-метоксифенил)амино)метилен)малоната (5,9 г). ESI-MS (m/z): 390,20/392,18[М+Н]⁺.

[00471] Этап 3: Синтез этил-6-бром-5-фтор-4-гидрокси-7-метоксихинолин-3-карбоксилата

[00472] 40 мл дифенилового эфира добавляли в реакционный флакон емкостью 250 мл и нагревали до 240°С с последующим добавлением диэтил-2-(((4-бром-3-фтор-5-метоксифенил)амино)метилен)малоната (5,9 г, 15,1 ммоль) партиями. Реакционный раствор реагировал при этой температуре в течение 1 часа, затем его охлаждали до комнатной температуры и добавляли 100 мл н-гексана при комнатной температуре, а затем реакционную смесь фильтровали с получением этил-6-бром-5-фтор-4-гидрокси-7-метоксихинолин-3-карбоксилата (4,6 г). ESI-MS (m/z): 344,14/346,18 [М+Н]⁺.

[00473] Этап 4: Синтез этил-6-бром-4-хлор-5-фтор-7-метоксихинолин-3-карбоксилата

[00474] Этил-6-бром-5-фтор-4-гидрокси-7-метоксихинолин-3-карбоксилат (800 мг, 2,32 ммоль) и тионилхлорид (10 мл) добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл и по каплям добавляли ДМФА (две капли). После кипячения с обратным холодильником в течение 4 часов реакцию завершали, и концентрацию при пониженном давлении доводили до сухого состояния с получением этил-6-бром-4-хлор-5-фтор-7-метоксихинолин-3-карбоксилата (840 мг). ESI-MS (m/z): 361,91/363,99 [М+Н]⁺.

[00475] Этап 5: Синтез этил-6-бром-5-фтор-4-((2-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил)амино)-7-метоксихинолин-3-карбоксилата

[00476] Этил-6-бром-4-хлор-5-фтор-7-метоксихинолин-3-карбоксилат (840 мг, 2,32 ммоль), ДМФА (10 мл), DIPEA (1500 мг, 11,6 ммоль) и 2-амино-2-(пиридин-2-ил)этанол (600 мг, 2,84 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С для реакции в течение 2 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и затем фильтровали, и осадок на фильтре сушили с получением этил-6-бром-5-фтор-4-((2-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил)амино)-7-метоксихинолин-3-карбоксилата (1,1 г). ESI-MS (m/z): 464,29/466,30 [М+Н]⁺.

[00477] Этап 6: Синтез 10-бром-9-метокси-3-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-5-карбоновой кислоты

[00478] Этил-6-бром-5-фтор-4-((2-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил)амино)-7-меток сихинолин-3-карбоксилат (1100 мг, 2,37 ммоль), ТГФ (10 мл), воду (5 мл) и гидроксид натрия (520 мг, 13,0 ммоль) добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 60°С для реакции в течение 8 ч. Когда реакция была завершена, ТГФ удаляли при пониженном давлении, значение рН доводили до 3 с помощью 6 н. соляной кислоты, и фильтровали с получением 10-бром-9-метокси-3-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-5-карбоновой кислоты (0,3 г). ESI-MS (m/z): 416,19/418,20 [М+Н]⁺.

[00479] Этап 7: Синтез 7-бром-6-метокси-10-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она

[00480] 10-бром-9-метокси-3-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-5-карбоновую кислоту (300 мг, 0,72 ммоль), ДМФА (10 мл), триэтиламин (150 мг, 1,48 ммоль) и DPPA (300 мг, 1,09 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С для реакции в течение 2 ч. Когда реакция была завершена, как обнаружено ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением воды для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество фильтровали с получением 7-бром-6-метокси-10-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (0,3 г). ESI-MS (m/z): 412,19/414,23 [М+Н]⁺.

[00481] Этап 8: Синтез 7-бром-6-метокси-2-метил-10-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она

[00482] 7-бром-6-метокси-10-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (300 мг, 0,72 ммоль), карбонат цезия (474 мг, 1,45 ммоль) и ДМФА (10 мл) последовательно добавляли в реакционный флакон с последующим добавлением иодометана (155 мг, 1,10 ммоль) при комнатной температуре, и реакционный раствор реагировал в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, как обнаружено ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением воды для осаждения твердого вещества, и твердое вещество фильтровали с получением 7-бром-6-метокси-2-метил-10-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (0,2 г) с выходом 64,5%. ESI-MS (m/z): 427,03/429,03 [М+Н]⁺.

[00483] Пример получения промежуточного соединения 29: Получение (S)-7-бром-6-метокси-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-29)

[00484] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо 4-бром-3,5-дифторанилина использовали 4-бром-3-фтор-5-метоксианилин с получением (8)-7-бром-6-метокси-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 82,4%. ESI-MS (m/z): 364,02/366,02 [М+Н]⁺.

[00485] Пример получения промежуточного соединения 30: Получение (R)-7-бром-6-метокси-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-30)

[00486] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо 4-бром-3,5-дифторанилина использовали 4-бром-3-фтор-5-метоксианилин, и вместо (S)-2-аминопропан-1-ола использовали (R)-2-аминопропан-1-ол, чтобы получить (R)-7-бром-6-метокси-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он с выходом 82,4%. ESI-MS (m/z): 364,02/366,02 [М+Н]⁺.

[00487] Пример получения промежуточного соединения 31: Получение 5-бром-4-метокси-12-метил-6-окса-2,10b,12-триазациклопента[gh]плеяден-11(12Н)-она (М-31)

[00488] Этап 1: Синтез этил-6-бром-5-фтор-4-((2-гидроксифенил)амино)-7-метоксихинолин-3-карбоксилата

[00489] Этил-6-бром-4-хлор-5-фтор-7-метоксихинолин-3-карбоксилат (840 мг, 2,32 ммоль), 2-аминофенол (280 мг, 2,57 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (10 мл) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 60°С для реакции в течение 1 ч. Когда реакция была завершена, как было обнаружено с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и этилацетат. Затем органическую фазу отделяли, дважды промывали насыщенным бикарбонатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением этил-6-бром-5-фтор-4-((2-гидроксифенил)амино)-7-метоксихинолин-3-карбоксилата (1,0 г).

[00490] Этап 2: Синтез 6-бром-5-метокси-12Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоновой кислоты

[00491] Этил-6-бром-5-фтор-4-((2-гидроксифенил)амино)-7-метоксихинолин-3-карбоксилат (1000 мг, 2,30 ммоль), ТГФ (10 мл), воду (5 мл) и гидроксид натрия (460 мг, 11,5 ммоль) добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 60°С для реакции в течение 8 ч. После завершения реакции ТГФ удаляли при пониженном давлении, значение рН доводили до 3 с помощью 6 н. соляной кислоты и фильтровали с получением 6-бром-5-метокси-12Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоновой кислоты (0,86 г).

[00492] Этап 3: Синтез 5-бром-4-метокси-6-окса-2,10b,12-триазациклопента[gh]плеяден-11(12Н)-она

[00493] 6-бром-5-метокси-12Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоновую кислоту (860 мг, 2,22 ммоль), ДМ ФА (10 мл), триэтиламин (450 мг, 4,45 ммоль) и DPPA (917 мг, 3,33 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С для реакции в течение 2 ч. Когда реакция была завершена, как обнаружено ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением воды для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество фильтровали с получением 5-бром-4-метокси-6-окса-2,10b,12-триазациклопента[gh]плеяден-11(12Н)-она (0,84 г).

[00494] Этап 4: Синтез 5-бром-4-метокси-12-метил-6-окса-2,10b,12-триазациклопента[gh]плеяден-11(12Н)-она

[00495] 5-бром-4-метокси-6-окса-2,10b, 12-триазациклопента[gh]плеяден-11(12Н)-он (840 мг, 2,19 ммоль), карбонат цезия (1420 мг, 4,36 ммоль) и ДМФА (10 мл) последовательно добавляли в реакционный флакон, затем по каплям добавляли иодметан (466 мг, 3,28 ммоль) при комнатной температуре, затем реакционный раствор реагировал в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, в реакционный раствор добавляли воду для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество фильтровали с получением 5-бром-4-метокси-12-метил-6-окса-2,10b,12-триазациклопента[gh]плеяден-11(12Н)-она (0,76 г, выход 87,3%). ESI-MS (m/z): 398,01/400,01 [М+Н]⁺.

[00496] Пример получения промежуточного получения 32: Получение 5-бром-4-метокси-12-метил-6-окса-2,9,10b,12-тетраазациклопента[gh]плеяден-11(12Н)-она (М-32)

[00497] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 31, за исключением того, что вместо 2-аминофенола использовали 3-амино-4-гидроксипиридин с получением 5-бром-4-метокси-12-метил-6-окса-2,9,10b,12-тетраазациклопента[gh]плеяден-11(12Н)-она с выходом 27,3%. ESI-MS (m/z): 398,99/400,96 [М+Н]⁺.

[00498] Пример получения промежуточного соединения 33: Получение (6aS,9aR-5-(6-бромпиридин-3-ил)-4-фтор-11-метил-6а,7,9,9а-тетрагидро-6,8-диокса-2,9b,11-триазациклопента[h]нафто[2,1,8-cde]азулен-10(11Н)-она (М-33)

[00499] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали (3S,4R)-4-аминотетрагидрофуран-3-ол с получением (6а8,9aR)-5-(6-бромпиридин-3-ил)-4-фтор-11-метил-6а,7,9,9а-тетрагидро-6,8-диокса-2,9b,11-триазациклопента[h]нафто[2,1,8-cde]азулен-10(11Н)-она с выходом 60,3%. ESI-MS (m/z): 379,94/381,95 [М+Н]⁺.

[00500] Пример получения промежуточного соединения 34: Получение (6aR,9aS)-5-бром-4-фтор-11-метил-6а,7,9,9а-тетрагидро-6,8-диокса-2,9b,11-триазациклопента[h]нафто[2,1,8-cde]азулен-10(11Н)-она (М-34)

[00501] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали (3R,4S)-4-аминотетрагидрофуран-3-ол с получением (6aR,9aS)-5-бром-4-фтор-11-метил-6а,7,9,9а-тетрагидро-6,8-диокса-2,9b,11-триазациклопента[h]нафто[2,1,8-cde]азулен-10(11H)-она с выходом 82,4%. ESI-MS (m/z): 380,00/382,00 [М+Н]⁺.

[00502] Пример получения промежуточного соединения 35: Получение 7-бром-6-фтор-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,3'-оксетан]-1-она (М-35)

[00503] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали 3-амино-3-(гидроксиметил)оксетан с получением 7-бром-6-фтор-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,3'-оксетана]-1-она с выходом 32,1%. ESI-MS (m/z): 380,00/381,99 [М+Н]⁺.

[00504] Пример получения промежуточного соединения 36: Получение 7-бром-6-метокси-10-(гидроксиметил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (М-36)

[00505] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 31, за исключением того, что вместо 2-аминофенола использовали 2-аминопропан-1,3-диол с получением 7-бром-6-метокси-10-(гидроксиметил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 28,0%. ESI-MS (m/z): 380,02/382,02 [М+Н]⁺.

[00506] Пример получения промежуточного соединения 37: Получение 7-бром-6-фтор-10-(гидроксиметил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (М-37)

[00507] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 1, за исключением того, что вместо L-аминопропанола использовали 2-аминопропан-1,3-диол с получением 7-бром-6-фтор-10-(гидроксиметил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 74,2%. ESI-MS (m/z): 367,96/370,02 [М+Н]⁺.

[00508] Пример получения промежуточного соединения 38: Получение 5-бром-8-фтор-4-метокси-12-метил-6-окса-2,10b,12-триазациклопента[gh]плеяден-11(12Н)-она (М-38)

[00509] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 31, за исключением того, что вместо 2-аминофенола использовали 2-амино-5-фторфенол с получением 5-бром-8-фтор-4-метокси-12-метил-6-окса-2,10b,12-триазациклопента[gh]плеяден-11(12Н)-она с выходом 74,5%. ESI-MS (m/z): 416,20/418,20 [М+Н]⁺.

[00510] Пример получения промежуточного соединения 39: Получение 7-бром-6-метокси-2-метил-9-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-39)

[00511] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 28, за исключением того, что вместо 2-амино-2-(пиридин-2-ил)этанола использовали 2-амино-1-(пиридин-2-ил)этанол с получением 7-бром-6-метокси-2-метил-9-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 63,8%. ESI-MS (m/z): 427,03/429,03 [М+Н]⁺.

[00512] Пример получения промежуточного соединения 40: Получение (R)-7-бром-6-метокси-2-метил-10-фенил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (М-40)

[00513] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 28, за исключением того, что вместо 2-амино-2-(пиридин-2-ил)этанола использовали (R)-2-амино-2-фенилэтанол с получением (R)-7-бром-6-метокси-2-метил-10-фенил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она с выходом 67,2%. ESI-MS (m/z): 426,04/428,04 [М+Н]⁺.

[00514] Пример получения промежуточного соединения 41: Получение этил-5-фтор-12Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-41)

[00515] В 100 мл круглодонную колбу последовательно добавляли этил-4-хлор-5,7-дифторхинолин-3-карбоксилат (0,20 ммоль), о-аминофенол (0,24 ммоль), DIPEA (0,4 ммоль) и ДМФА (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при 90°С в течение 2 ч. Когда исходный материал не был обнаружен с помощью ТСХ, реакционный раствор больше не нагревали, а охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду и этилацетат. Целевой продукт экстрагировали в органическую фазу, и органическую фазу отделяли и концентрировали при пониженном давлении, полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением этил-5-фтор-12Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 83,7%. ¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 11,590 (s, 1Н), 9,130 (s, 1H), 7,388 (d, J=10,2 Гц, 1H), 7,238-7,250 (m, 1H), 7,105-7,126 (m, 2H), 7,025-7,061 (m, 2H), 4,470 (q, J=6,6 Гц, 2H), 1,470 (t, J=6,6 Гц, 3Н); ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 168,78, 165,44, 163,76, 156,80 (d, J=13,5 Гц), 153,05 (d, J=13,5 Гц), 152,54, 151,39, 148,82, 133,76, 125,85, 125,54, 121,70, 110,35 (d, J=19,5 Гц), 107,28 (d, J=27 Гц), 102,71, 61,51, 14,39; HR-MS (ESI): рассчитано для C₁₈H₁₄FN₂O₃ [M+H]⁺: 325. 1734, обнаружено: 325,1732.

[00516] Пример получения промежуточного соединения 42: Получение этил-5-фтор-12Н-бензо[2,3][1,4]тиазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-42)

[00517] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 41 с получением этил-5-фтор-12Н-бензо[2,3][1,4]тиазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 81,6%. ¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 11,885 (s, 1H), 9,181 (s, 1H), 7,549 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,500 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,429-7,442 (m, 1H), 7,295-7,320 (m, 1H), 7,134-7,167 (m, 2H), 4,495 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,484 (t, J=6,6 Гц, 3Н); ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 168,99, 164,33, 162,63, 154,39, 154,00 (d, J=13,5 Гц), 152,55, 144,81, 135,7 5 (d, J=9,0 Гц), 131,88, 129,85, 128,59, 126,04, 123,62, 119,35 (d, J=24 Гц), 113,95 (d, J=21 Гц), 104,93, 61,71, 14,41; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₈H₁₄FN₂O₂S [M+H]⁺: 341,0957, обнаружено: 341,0959.

[00518] Пример получения промежуточного соединения 43: Получение этил-5-фтор-7,12-дигидробензо[2,3][l,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-43)

[00519] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 41 с получением этил-5-фтор-7,12-дигидробензо[2,3][1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 86,4%. ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD+CF₃COOH) δ 9,040 (s, 1H), 7,021-7,035 (m, 1H), 6,958-6,976 (m, 1Н), 6,875-6,900 (m, 1Н), 6,793-6,806 (m, 2Н), 6,757-6,778 (m, 1Н), 4,496 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,474 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (150 МГц, CD₃OD+CF₃COOH) δ 168,10, 156,01, 145,60, 135,97, 124,63, 123,84, 120,84, 118,89, 117,00, 115,12, 113,23, 106,01 (d, J=25,5 Гц), 104,73, 102,73, 99,08 (d, J=25,5 Гц), 64,20, 55,61, 14,30; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₈H₁₅FN₃O₂ [M+H]⁺: 324,1171, обнаружено: 324,1173.

[00520] Пример получения промежуточного соединения 44: Получение этил-5,9-дифтор-12Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-44)

[00521] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 41 с получением этил-5,9-дифтор-12Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 80,3%. ¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 11,585 (s, 1H), 9,161 (s, 1H), 7,439 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,022-7,060 (m, 3Н), 6,888-6,899 (m, 1H), 4,476 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,475 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 168,84, 165,48, 163,67, 160,62, 158,98, 156,30 (d, J=15 Гц), 156,05, 152,63, 151,25, 130,27, 122,36 (d, J=9 Гц), 112,90 (d, J=25,5 Гц), 110,76 (d, J=19,5 Гц), 109,35 (d, J=24 Гц), 107,48 (d, J=25,5 Гц), 102,77, 61,65, 14,43; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₈H₁₃F₂N₂O₃ [M+H]⁺: 343,2013, обнаружено: 343,2011.

[00522] Пример получения промежуточного соединения 45: Получение этил-5-фтор-10-метокси-12H-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-l-карбоксилата (М-45)

[00523] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 41 с получением этил-5-фтор-10-метокси-12H-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 85,6%. ¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 11,542 (s, 1H), 9,124 (s, 1H), 7,370-7,390 (m, 1H), 7,136 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,987-7,006 (m, 1H), 6,215-6,634 (m, 1H), 6,536 (m, 1H), 4,462 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,768 (s, 3Н), 1,467 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 168,82, 165,52, 163,84, 157,39, 157,20 (d, J=13,5 Гц), 152,50 (d, J=13,5 Hz), 152,42, 151,62, 142,84, 134,35, 122,24, 111,14, 110,51 (d, J=3 Hz), 110,14 (d, J=21 Hz), 107,10 (d, J=25,5 Гц), 106,39, 102,70, 61,56, 55,93, 14,40; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₉H₁₆FN₂O₄ [M+H]⁺: 355,0978, обнаружено: 355,0980.

[00524] Пример получения промежуточного соединения 46: Получение этил-5-фтор-12Н-пиридо[3',4':2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-46)

[00525] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 41 с получением этил-5-фтор-12Н-пиридо[3',4':2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 95,8%. ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ 9,425 (s, 1H), 8,932 (s, 1H), 8,585 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,636-7,736 (m, 3Н), 4,619 (q, J=6,6 Гц, 2Н), 1,528 (t, J=6,6 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (150 МГц, CD₃OD+CF₃COOH) δ 168,23, 166,68, 156,40 (d, J=15 Гц), 152,15, 150,11, 145,83 (d, J=18 Гц), 142,15, 139,35, 119,32, 117,80, 116,99, 115,89, 111,65 (d, J=28,5 Гц), 110,61, 106,95, 64,53, 14,31; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₇H₁₃FN₃O₃ [M+H]⁺: 326,0832, обнаружено: 326,0830.

[00526] Пример получения промежуточного соединения 47: Получение этил-5-фтор-12H-пиридо[4',3':2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-47)

[00527] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 41 с получением этил-5-фтор-12H-пиридо[4',3':2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 94,5%. ¹Н ЯМР (600 МГц, CF₃COOH+CDCl₃) δ 13,144 (s, 1H), 9,406 (s, 1H), 8,799 (s, 1H), 8,588 (d, J=4,2 Гц, 1H), 7,927 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,584 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,422 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,571 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,485 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (150 МГц, CF₃COOH+CDCl₃) δ 167,84, 166,63, 166,09, 156,08, 154,78 (d, J=13,5 Гц), 153,43, 146,80, 144,71, 140,78, 129,00, 118,64, 116,56, 117,69 (d, J=27 Гц), 107,99, 106,15 (d, J=24 Гц), 104,00, 64,24, 13,93; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₇H₁₃FN₃O₃ [M+H]⁺: 326,1438, обнаружено: 326,1440.

[00528] Пример получения промежуточного соединения 48: Получение этил-5-метокси-12Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-48)

[00529] Этап 1: Синтез диэтил-2-(((3-фтор-5-метоксифенил)амино)метилен)малоната

[00530] 3-фтор-5-метоксианилин (1,41 г, 0,01 моль), диэтил-2-(этоксиметилен)малонат (2,16 г, 0,01 моль) и 25 мл безводного этанола последовательно добавляли в реакционный флакон вместимостью 100 мл, и реакционный раствор нагревали до кипения с обратным холодильником и реагировали в течение 6 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, растворитель удаляли путем ротационного испарения с получением диэтил-2-(((3-фтор-5-метоксифенил)амино)метилен)малоната в виде бесцветной и прозрачной жидкости (2,76 г, выход 88,7%). HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₅H₁₉FNO₅ [M+H]⁺: 312,0755, обнаружено: 312,0756; ¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ: 10,841-10,862 (m, 1H), 8,322-8,344 (m, 1H), 6,304-6,395 (m, 3Н), 4,165-4,239 (m, 4H), 3,716-3,726(m, 3Н), 1,243-1,316 (m, 6H).

[00531] Этап 2: Синтез этил-5-фтор-7-метокси-4-оксо-1,4-дифторхинолин-3-карбоксилата

[00532] 40 мл дифенилового эфира добавляли к 100 мл реакционной емкости и нагревали до 240°С, затем добавляли диэтил-2-(((3-фтор-5-метоксифенил)амино)метилен)малонат (3,11 г, 0,01 моль), реакционный раствор выдерживали при указанной температуре для реагирования в течение 1 часа, а затем охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 100 мл н-гексана при комнатной температуре, а затем фильтровали с получением этил-5-фтор-7-метокси-4-оксо-1,4-дифторхинолин-3-карбоксилата (2,24 г, выход 84,4%) в виде белого твердого вещества, HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₃H₁₂FNO₄ [M+H]⁺: 266,1326, обнаружено: 266,1328; ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 12,071 (s, 1Н), 8,396 (s, 1H), 6,833-6,844 (m, 1H), 6,758-6,780 (m, 1H), 4,155-4,201 (m, 2H), 3,853 (s, 3H), 1,244-1,286 (m, 3H).

[00533] Этап 3: Синтез этил-4-хлор-5-фтор-7-метоксихинолин-3-карбоксилата

[00534] Этил-5-фтор-7-метокси-4-оксо-1,4-дифторхинолин-3-карбоксилат (1,30 г, 4,90 ммоль) и тионилхлорид (10 мл) добавляли в реакционный флакон вместимостью 50 мл и по каплям добавляли ДМФА (две капли), после кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч реакцию завершали. Смесь реагентов концентрировали досуха при пониженном давлении с получением этил-4-хлор-5-фтор-7-метоксихинолин-3-карбоксилата (1,21 г, выход 87,1%) в виде желтого твердого вещества. HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₃H₁₂ClFNO₃ [M+H]⁺: 283,1184, обнаружено: 283,1186; ¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ: 9,152 (s, 1H), 7,785 (m, 1H), 6,955-6,976 (m, 1H), 4,522 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,025 (s, 3H), 1,444 (t, J=7,2 Hz, 3H).

[00535] Этап 4: Синтез этила 5-метокси-12Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата

[00536] В 100 мл круглодонную колбу последовательно добавляли этил-4-хлор-5-фтор-7-метоксихинолин-3-карбоксилат (0,20 ммоль), о-аминофенол (0,24 ммоль), DIPEA (0,4 ммоль) и ДМФА (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при 90°С в течение 2 ч. Когда исходный материал не был обнаружен с помощью ТСХ, реакционный раствор больше не нагревали, а охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли воду и этилацетат. Целевой продукт экстрагировали в органическую фазу, и органическую фазу отделяли и концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением этил-5-метокси-12Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 75,0%. ¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 11,535 (s, 1H), 9,122 (s, 1H), 7,276-7,290 (m, 1Н), 7,081-7,169 (m, 4H), 6,937-6,941 (m, 1H), 4,483 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,959 (s, 3H), 1,494 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 168,99, 163,05, 156,11, 153,64, 152,18, 151,32, 149,00, 134,20, 125,58, 125,24, 121,79, 121,61, 108,68, 107,97, 105,52, 101,94, 61,27, 55,91, 14,46; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₉H₁₄N₂O₄ [M+H]⁺: 337,1074, обнаружено: 337,1076.

[00537] Пример получения промежуточного соединения 49: Получение этил-5-метокси-12Н-бензо[2,3][1,4]тиазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-49)

[00538] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 48 с получением этил-5-метокси-12Н-бензо[2,3][1,4]тиазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 64,0%. ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,565 (s, 1H), 9,051 (s, 1Н), 7,611 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,399-7,422 (m. 1H), 7,338 (d, J=3,0 Гц, 2Н), 7,279 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,197-7,242 (m, 2Н), 4,454 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,909 (s, 3Н), 1,417 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 169,10, 161,96, 154,33, 154,13, 151,90, 145,07, 134,17, 131,88, 129,59, 128,77, 125,74, 123,49, 121,56, 116,46, 108,45, 104,12, 61,50, 55,87, 14,45; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₉H₁₇N₂O₃S [M+H]⁺: 353,1283, обнаружено: 353,1284.

[00539] Пример получения промежуточного соединения 50: Получение этил-5-метокси-7,12-дигидробензо[2,3][1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-50)

[00540] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 48 с получением этил-5-метокси-7,12-дигидробензо[2,3][1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 79,0%. ¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 11,641 (s, 1Н), 9,109 (s, 1H), 6,899-6,963 (m, 4H), 6,772-6,785 (m, 1H), 6,406-6,409 (m, 1H), 6,085 (s, 1H), 4,431 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,878 (s, 3H), 1,452 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 169,20, 162,68, 153,63, 152,28, 151,58, 144,79, 135,46, 131,39, 124,64, 122,84, 121,62, 119,15, 105,33, 104,62, 102,77, 101,68, 61,20, 55,61, 14,41; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₉H₁₈N₃O₃ [M+H]⁺: 336,0512, обнаружено: 336,0513.

[00541] Пример получения промежуточного соединения 51: Получение этил-9-фтор-5-метокси-12H-бензо[2,3][l,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-51)

[00542] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 48 с получением этил-9-фтор-5-метокси-12Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 56,3%. ¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 11,481 (s, 1H), 9,102 (s, 1H), 7,169-7,173 (m, 1H), 7,002-7,035 (m, 2H), 6,902-6,906 (m, 1H), 6,839-6,871 (m, 1H), 4,458 (q, J=6,6 Гц, 2H), 3,942 (s, 3H), 1,468 (t, J=6,6 Гц, 3Н); ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 168,99, 163,07, 160,43, 158,80, 155,60, 152,13, 151,12, 149,48 (d, J=10,5 Гц), 130,61, 122,18 (d, J=10,5 Гц), 112,53 (d, J=22,5 Гц), 109,34 (d, J=24 Гц), 108,85, 107,73, 105,75, 101,97, 61,38, 56,00, 14,43; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₉H₁₆FN₂O₄ [M+H]⁺: 355,1337, обнаружено: 355,1338.

[00543] Пример получения промежуточного соединения 52: Получение этил-5,10-диметокси-12Н-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-52)

[00544] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 48 с получением этил-5,10-диметокси-12H-бензо[2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 59,4%. ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,955 (s, 1Н), 9,766 (s, 1H), 8,894 (s, 1H), 8,582 (s, 1H), 8,321 (s, 1H), 7,165 (m. 1H), 6,194-6,199 (m, 1H), 4,435 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,939 (s, 3Н), 3,737 (s, 3Н), 1,408 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 168,98, 163,32, 157,24, 156,53, 153,29, 151,88, 151,63, 143,03, 134,70, 122,35, 111,01, 108,57, 108,09, 106,30, 105,11, 101,93, 61,38, 55,96, 14,46; HR-MS (ESI) рассчитано для C₂₀H₁₈N₂O₅ [M+H]⁺: 367,1534, обнаружено: 367,1535.

[00545] Пример получения промежуточного соединения 53: Получение этил-5-метокси-12H-пиридо[4',3':2,3][l,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-l-карбоксилата (М-53)

[00546] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 48 с получением этил-5-метокси-12Н-пиридо[4',3':2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 81,2%. ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,456 (s, 1H), 9,058 (s, 1H), 8,493 (s, 1H), 8,350 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,442 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,265 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,161 (d, J=2,4 Гц, 1H), 4,464 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,962 (s, 3Н), 1,427 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 175,53, 158,63, 163,25, 153,84, 152,10, 151,08, 150,34, 145,88, 142,68, 130,14, 116,44, 109,87, 106,14, 105,17, 102,37, 61,81, 56,12, 14,34; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₈H₁₆N₃O₄ [M+H]⁺: 338,1382, обнаружено: 338,1382.

[00547] Пример получения промежуточного соединения 54: Получение этил-5-метокси-12H-пиридо[3',4':2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-54)

[00548] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения 48 с получением этил-5-метокси-12H-пиридо[3',4':2,3][1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 89,4%. ¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 11,831 (s, 1Н), 9,145 (s, 1H), 8,508 (s, 1H), 8,273 (s, 1H), 7,182 (m, 1H), 6,948-6,988 (m, 2H), 4,471 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,946 (s, 3H), 1,473 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 168,99, 163,10, 154,94, 153,65, 151,98, 149,68, 146,62, 144,38, 143,81, 140,10, 115,09, 109,56, 107,02, 106,06, 102,75, 61,74, 56,02, 14,40; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₈H₁₆N₃O₄ [M+H]⁺: 338,1438, обнаружено: 338,1440.

[00549] Пример получения промежуточного соединения 55: Получение этил-5-фтор-7,7а,8,9,10,11,11а,12-октагидробензо[2,3][1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-55)

[00550] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 41 с получением этил-5-фтор-7,7а,8,9,10,11,11а,12-октагидробензо[2,3][1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 95,7%. ¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 10,086 (s, 1H), 8,911 (s, 1H), 6,860-6,880 (m, 1H), 6,215-6,236 (m, 1H), 4,485 (s, 1Н), 4,422 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,228-3,267 (m, 1H), 3,099-3,139 (m, 1H), 2,189-2,212 (m, 1H), 2,036-2,057 (m, 1H), 1,807-1,814 (m, 2H), 1,296-1,528 (m, 7H); ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 169,38, 165,53, 163,38, 156,22, 154,47(d, J=15 Гц), 152,68, 149,54 (d, J=13,5 Hz), 105,52, 103,58 (d, J=21 Гц), 99,35, 99,20, 99,03, 60,50 (d, J=15 Гц), 59,35, 32,89, 32,39, 23,79 (d, J=6 Гц), 14,47; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₈H₂₀FN₃O₂ [M+H]⁺: 330,1237, обнаружено: 330,1238.

[00551] Пример получения промежуточного соединения 56: Получение этил-5-фтор-7,7а,8,9,10,11,11а,12-октагидробензо[2,3][1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-56)

[00552] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 41 с получением этил-5-фтор-7,7а,8,9,10,11,11а,12-октагидробензо[2,3][1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата с выходом 96,4%. ¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 10,637 (s, 1H), 8,923 (s, 1Н), 6,909-6,928 (m, 1H), 6,300-6,321 (m, 1H), 5,383 (s, 1H), 4,349 (q, J=6,6 Гц, 2H), 3,708-3,722 (m, 2H), 3,584-3,596 (m, 2H), 1,401 (t, J=6,6 Гц, 3Н); ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 169,81, 169,25, 165,82, 164,05, 157,74, 151,56, 104,78, 102,76, 99,41 (d, J=21 Гц), 99,17, 60,95, 47,47, 46,83, 14,47; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₄H₁₅FN₃O₂ [M+H]⁺: 276,0974, обнаружено: 276,0973.

[00553] Пример получения промежуточного соединения 57: Получение этил-5-метокси-7,7а,8,9,10,11,11а,12-октагидробензо[2,3][1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин-1-карбоксилата (М-57)

[00554] Способ синтеза был таким же, как и в примере получения промежуточного соединения 48 с получением этил-5-метокси-7,7а,8,9,10,11,11а,12-октагидробензо[2,3][1,4]диазепино[5,6,7-с1е]хинолин-1-карбоксилата с выходом 95,4%. ¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 10,333 (s, 1H), 8,825 (s, 1Н), 6,827-6,830 (m, 1H), 6,209-6,212 (m, 1H), 4,782 (s, 1H), 4,321 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,816 (s, 3Н), 3,294-3,335 (m, 1H), 3,287-3,127 (m, 1H), 2,211-2,234 (m, 1H), 2,139-2,160 (m, 1H), 1,821-1,836 (m, 2H), 1,315-1,528 (m, 7H); ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃) δ 168,69, 163,32, 156,43, 149,30, 149,02, 102,72, 100,86, 98,63, 97,86, 61,10, 61,05, 58,72, 55,68, 32,70, 32,40, 29,83, 23,82, 23,73, 14,46; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₉N₂₄N₃O₃ [M+H]⁺: 342,2013, обнаружено: 342,2011.

[00555] Пример получения промежуточного соединения 58: Получение этил-9-метокси-4,5,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин-3-карбоксилата (М-58)

[00556] Способ синтеза был таким же, как и способ получения примера 48 с получением этил-9-метокси-4,5,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин-3-карбоксилата с выходом 97,1%. ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,219 (s, 1H), 8,664 (s, 1H), 7,182 (s, 1H), 6,487-6,492 (m, 1H), 6,261-6,265 (m, 1H), 4,461 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,771 (s, 3Н), 3,610-3,627 (m, 2Н), 3,374-3,390 (m, 2Н), 1,314 (t, J=7,2 Гц, 3Н); ¹³С ЯМР (150 МГц, ДМСО-d₆) δ 168,38, 161,84, 156,80, 154,00, 151,06, 150,82, 101,75, 99,14, 98,06, 97,11, 59,93, 54,97, 47,07, 45,79, 14,31; HR-MS (ESI) рассчитано для C₁₅H₁₈N₃O₃ [M+H]⁺: 288,0876, обнаружено: 276,0878.

[00557] [Примеры]

[00558] Пример 1:

(S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-1)

[00559] Этап 1: Синтез (S)-6-фтор-7-(6-фторпиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто [2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она

[00560] 1,4-диоксан (15 мл), (S)-7-бром-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (0,62 г, 1,76 ммоль), (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,315 г, 2,11 ммоль), карбонат калия (0,607 г, 4,4 ммоль), воду (1,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,203 г, 0,18 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота и реагировали в течение 2,5 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=60:1) с получением (S)-6-фтор-7-(6-фторпиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто [2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (0,43 г, выход 66,3%). ESI-MS (m/z): 369,11 [М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,541 (d, 3Н), 3,632 (s, 3Н), 4,525-4,660 (m, 2Н), 4,707-4,739 (m, 1Н), 7,213-7,231 (m, 1Н), 7,565 (d, 1Н), 8,105 (t, 1H), 8,343 (s, 1H), 8,837 (s, 1Н).

[00561] Этап 2: Получение (S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он

[00562] ТГФ (4 мл) и 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-ол (115 мг, 0,8 ммоль) добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл и охлаждали до 0°С, затем добавляли NaH (56 мг, 1,4 ммоль) и реакцию проводили при этой температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли (S)-6-фтор-7-(6-фторпиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (147 мг, 0,4 ммоль) и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор гасили водой и концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:MeOH=20:1-15:1) с получением (S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (63 мг, выход 32%). ESI-MS (m/z): 492,23 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,495-1,533 (m, 5Н), 1,620-1,657 (m, 4Н), 2,027-2,053 (m, 2Н), 2,507-2,577 (m, 6Н), 3,610 (s, 3Н), 4,373 (t, J=6,0 Гц,2Н), 4,467-4,612 (m, 2Н), 4,630-4,701 (m, 1Н), 6,899 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,480 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,794 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,209 (s, 1H), 8,767 (s, 1Н).

[00563] Пример 2: (S)-7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-2)

[00564] Способ синтеза был таким же, как и в примере 1, за исключением того, что использовали 3-(диметиламино)пропан-1-ол вместо 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-ола с получением (S)-7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (30 мг, выход 32,0%). ESI-MS (m/z): 452,20 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,526 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 2,040-2,066 (m, 2Н), 2,390 (s, 6Н), 2,662 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 3,610 (s, 3Н), 4,398 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,467-4,632 (m, 2Н), 4,689-4,702 (m, 1H), 6,912 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,476 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,800 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,215 (s, 1H), 8,765 (s, 1Н).

[00565] Пример 3:

(R)-7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-3)

[00566] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением (R)-7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (25 мг, выход 27,1%). ESI-MS (m/z): 452,20[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,536 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 2,001-2,048 (m, 2Н), 2,310 (s, 6Н), 2,565 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 3,620 (s, 3Н), 4,388 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,484-4,641 (m, 2Н), 4,698-4,712 (m, 1H), 6,915 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,509 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,803-7,818 (m, 1H), 8,226 (s, 1H), 8,792 (s, 1Н).

[00567] Пример 4: (R)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-4)

[00568] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением (R)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (63 мг, выход 32%). ESI-MS (m/z): 492,20 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ: 1,577-1,588 (m, 4Н), 1,590-2,100 (m, 6Н), 2,211-3,199 (m, 7Н), 3,629 (s, 3Н), 4,366-4,388 (m, 1H), 4,465 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,582-4,608 (m, 1H), 4,735-4,749 (m, 1Н), 6,848 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,607 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,732-7,746 (m, 1H), 8,291 (s, 1H), 8,691 (s, 1H).

[00569] Пример 5:

7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-9-(4-фторфенил)-2-метил-9,10-диг идро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-5)

[00570] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-9-(4-фторфенил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (15 мг, выход 13,0%). ESI-MS (m/z): 532,21 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,230-1,236 (m, 2Н), 1,937 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 2,349 (s, 6Н), 2,610-2,618 (m, 2Н), 3,533 (s, 3Н), 4,220-4,242 (m, 1H), 4,315 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 6,864 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,871-7,180 (m, 3Н), 7,501-7,522 (m, 2Н), 7,800-7,814 (m, 1H), 8,234 (s, 1H), 8,788 (s, 1Н).

[00571] Пример 6:

6-фтор-2,10,10-триметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-6)

[00572] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 6-фтор-2,10,10-триметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (70 мг, выход 33,2%). ESI-MS (m/z): 506,25 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,383 (s, 2Н), 1,482-1,518 (m, 4Н), 1,639 (s, 6Н), 1,883-1,928 (m, 2Н), 2,348-2,405 (m, 4Н), 2,498-2,510 (m, 2Н), 3,503 (s, 3Н), 4,335 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,441 (s,2H), 6,937-6,952 (m, 1Н), 7,560 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,824-7,844 (m, 1H), 8,276 (s, 1H), 8,899 (s, 1Н).

[00573] Пример 7: 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-7)

[00574] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (63 мг, выход 32,0%). ESI-MS (m/z): 555,2 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ: 1,439 (brs, 2Н), 1,382-1,579 (m, 4Н), 1,970-1,997 (m, 2Н), 2,487-2,500 (m, 2Н), 2,520-2,750 (m, 4Н), 3,581 (s, 3Н), 4,228-4,239 (m, 1Н), 4,332 (d, J=6,6 Hz, 2Н), 4,887 (d, J=13,8 Гц, 1Н), 5,858 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 6,855 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,177 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,370-7,391 (m, 1H), 7,663 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,733 (d, J=7,2 Гц,1Н), 7,711-7,752 (m, 1H), 7,818 (d, J=8,4 Гц,1Н), 8,242 (s, 1H), 8,600 (d, J=4,2 Гц,1Н), 8,963 (s, 1H).

[00575] Пример 8:

(R)-6-фтор-10-изобутил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (A-8)

[00576] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением он ((R-6-фтор-10-изобутил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (53 мг, выход 45,3%). ESI-MS (m/z): 534,28[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,980 (s, 3Н), 1,239 (s, 3Н), 1,395 (s, 2Н), 1,515 (s, 4Н), 1,567-1,616 (m, 1H), 1,695-1,762 (m, 2Н), 1,921 (s, 2Н), 2,287-2,492 (m,6Н), 3,550 (s, 3Н), 4,344 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,516 (d, J=13,2 Гц, 1Н), 4,595-4,701 (m, 1H), 4,722 (d, J=3,0 Гц,1Н), 6,948 (d, J=8,4 Гц,1Н), 7,594 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,837 (d, J=8,4 Гц,1Н), 8,278 (s, 1H), 8,913 (s, 1H).

[00577] Пример 9:

(S)-6-фтор-10-изобутил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (A-9)

[00578] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением он ((S)-6-фтор-10-изобутил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (60 мг, выход 46,0%). ESI-MS (m/z): 534,28[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,920-0,930 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 0,970-0,980 (d, J=6,0 Гц, 3Н), 1,400-1,402 (m, 2Н), 1,518-1,600 (m, 6Н), 1,706-1,741 (m, 1H), 1,918-1,924 (m, 2Н), 2,345-2,392 (m, 6Н), 3,550 (s,3H), 4,334-4,356 (t, J=6,6 Гц, J=6,6 Гц, 2Н), 4,505-4,527 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,606-4,615 (d, J=5,4 Гц, 1H), 4,697-4,724 (m, 1H), 6,941-6,956 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,586-7,604 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,830-7,845 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,279 (s, 1H), 8,914 (s, 1H).

[00579] Пример 10:

(S)-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-тиа-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-10)

[00580] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-тиа-2,4, 10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (90 мг, выход 45,2%). ESI-MS (m/z): 494,12[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,424-1,425 (m, 3Н), 1,560-1,562 (m, 5Н), 1,910-1,980 (m, 2Н), 2,420-2,421 (m, 2Н), 2,631-2,632 (m, 2Н), 3,350-3,353 (m, 2Н), 3,565 (s, 3Н), 4,297-4,366 (m, 4Н), 6,952-6,966 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,719-7,774 (m, 2Н), 8,126-8,130 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,996 (s, 1H).

[00581] Пример 11:

6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1-циклопропан]-1-он (А-11)

[00582] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1-циклопропан]-1-она (50 мг, выход 21,2%). ESI-MS (m/z): 504,23[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,062-1,064(m, 2Н), 1,425-1,557 (m, 2Н), 1,557-1,574 (m, 4Н), 1,915-2,207 (m, 4Н), 2,508-2,587 (m, 5Н), 3,90-3,475 (m, 4Н), 4,33-4,354 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,464 (s,2H), 6,939 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,594 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,812 (m, 1H), 8,254 (s, 1H), 8,896 (s, 1Н).

[00583] Пример 12:

9-(этоксиметил)-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-12)

[00584] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 9-(этоксиметил)-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (86 мг, выход 51,0%). ESI-MS (m/z): 536,26[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,110-1,134 (m, 3Н), 1,594 (s, 2Н), 1,744-1,762 (m, 4Н), 2,145-1,172 (m, 2Н), 2,870-2,918 (m, 6Н), 3,423-3,489 (m, 2Н), 3,612-3,720 (m, 5Н), 3,987-4,026 (m, 1H), 4,419-4,439 (m, 2Н), 4,545 (d,J=13,8 Гц, 1H), 4,657 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,921 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,513 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,884 (dd, J1=1,2 Гц, J2=8,4 Гц, 1H), 8,285 (s, 1H), 8,788 (s, 1Н).

[00585] Пример 13:

(S)-10-бензил-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-диги дро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-13)

[00586] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением (S)-10-бензил-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-диги дро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (30 мг, выход 20,2%). ESI-MS (m/z): 568,26[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,463-1,624 (m, 6Н), 2,055-2,103 (m, 2Н), 2,695-2,713 (m, 4Н), 3,104-3,190 (m, 4Н), 3,569 (s, 3Н), 4,297-4,440 (m, 4Н), 4,692-4,714 (m, 1H), 6,985 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,246-7,349 (m, 5H), 7,626 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,928 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,343 (s, 1H), 8,952 (s, 1H).

[00587] Пример 14:

(R)-10-бензил-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-диги дро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-14)

[00588] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением он ((R)-10-бензил-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (53 мг, выход 41,5%). ESI-MS (m/z): 568,26[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,463-1,624 (m, 6Н), 2,055-2,103 (m, 2Н), 2,695-2,713 (m, 4Н), 3,104-3,190 (m, 4Н), 3,569 (s, 3Н), 4,297-4,440 (m, 4Н), 4,692-4,714 (m, 1H), 6,976-6,990 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,246-7,349 (m, 5Н), 7,616-7,635 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 7,921-7,935 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,343 (s, 1H), 8,952 (s, 1Н).

[00589] Пример 15:

7-(6-(3-диметиламино-пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-15)

[00590] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 7-(6-(3-диметиламино-пропокси)-пиридин-3-ил)-6-фтор-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (15 мг, выход 48,2%). ESI-MS (m/z): 438,42[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 2,076-2,102 (m, 2Н), 2,467 (s, 6Н), 2,747-2,773 (m, 2Н), 3,624 (s, 3Н), 4,325-4,330 (m, 2Н), 4,407-4,427 (m, 2Н), 4,608-4,620 (m, 2Н), 6,939 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,534 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 7,832 (d, J=14,4 Гц, 1Н), 8,236 (s, 1H), 8,807 (s, 1H).

[00591] Пример 16:

(S)-6-фтор-10-изопропил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-16)

[00592] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением (S)-6-фтор-10-изопропил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (50 мг, выход 24%). ESI-MS (m/z): 520,26[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,933 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,013 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,400-1,537 (m, 6Н), 1,922-1,954 (m, 2Н), 2,221-2,258 (m, 1H), 2,433-2,514(m, 6Н), 3,558 (s, 3Н), 4,282-4,351 (m, 3Н), 4,445-4,468 (m, 1H), 4,828-4,856 (m, 1Н), 6,935 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,566 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,828-7,813 (m, 1H), 8,260 (s, 1H), 8,909 (s, 1Н).

[00593] Пример 17:

(R)-6-фтор-10-изопропил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-17)

[00594] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением (R)-6-фтор-10-изопропил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-она (45 мг, выход 24%). ESI-MS (m/z): 520,26[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,947 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,022 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,415-1,544 (m, 6Н), 1,933-1,963 (m, 2Н), 2,240-2,261 (m, 1Н), 2,449-2,529(m, 6Н), 3,560 (s, 3Н), 4,296-4,365 (m, 3Н), 4,459-4,482 (m, 1H), 4,839-4,867 (m, 1H), 6,949 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,579 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,840-7,825 (m, 1H), 8,271 (s, 1Н), 8,920 (s, 1H).

[00595] Пример 18:

6-фтор-9-изопропил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигид ро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-18)

[00596] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 6-фтор-9-изопропил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (58 мг, выход 44,3%). ESI-MS (m/z): 519,26[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ: 0,635 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 0,798 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,305-1,892 (m, 6Н), 1,909-1,962 (m, 1Н), 2,012-2,198 (m, 2Н), 2,753-2,965 (m, 2Н), 3,137-3,326 (m, 4Н), 3,547 (s, 3Н), 3,994-4,032 (m, 1H), 4,290-4,378 (m, 4Н), 6,961 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,590 (d, J=10,8 Гц, 1H),7,852-7,840 (m, 1H), 8,267 (s, 1H), 8,921 (s, 1Н).

[00597] Пример 19:

(S)-9-((диметиламино)метил)-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-19)

[00598] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением (S)-9-((диметиламино)метил)-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-она (100 мг, выход 55,0%). ESI-MS (m/z): 535,28[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,600 (s, 2Н), 1,746-1,763(m, 4Н), 2,149-2,193 (m, 8Н), 2,650-2,671 (m, 2Н), 2,813-2,864 (m, 6Н), 3,648(s, 3Н), 4,016-4,055 (q, 1H), 4,448 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,660 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 6,960 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,550 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,797 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,290 (s, 1H), 8,833 (s, 1H).

[00599] Пример 20:

(S)-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9-(пиперидин-1-илметил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-16)

[00600] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением (S)-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9-(пиперидин-1-ил метил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (150 мг, выход 29,6%). ESI-MS (m/z): 575,31[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,396 (s, 2Н), 1,478-1,515(m, 4Н), 1,550 (s, 2Н), 1,678-1,716 (m, 4Н), 2,092-2,119 (m, 2Н), 2,329(s,4H), 2,607-2,700 (m, 8Н), 3,627 (s, 3Н), 3,973-4,013 (m, 1H), 4,415-4,587 (m, 2Н), 4,611-4,915(m, 2Н), 6,942 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,521 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,902-7,921 (m, 1H), 8,318 (s, 1Н), 8,785 (s, 1H).

[00601] Пример 21:

4-фтор-12-метил-5-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-6-окса-2,10b, 12-триазациклопента-[gh]плеяден-11(12Н)-он (А-21)

[00602] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 4-фтор-12-метил-5-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6а,7,8,9,10,10а-гексаги дро-6-окса-2,10b,12-триазациклопента-[gh]плеяден-11(12Н)-она (200 мг, выход 38,5%). ESI-MS (m/z): 532,26[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,635-1,693 (m, 4Н), 1,788-1,830 (m, 7Н), 2,120 (d, J=12,0 Гц, 1H), 2,179-2,225(m, 2Н), 2,954-2,999 (m, 7Н), 3,593 (s, 3Н), 3,691 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,305-4,339 (m, 2Н), 4,456-4,476 (m, 2Н), 6,961 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,517 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,852-7,869 (m, 1H), 8,271 (s, 1H), 8,794 (s, 1Н)_о

[00603] Пример 22:

(R)-10-этил-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидрo-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-22)

[00604] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением (R)-10-этил-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (150 мг, выход 14,3%). ESI-MS (m/z): 506,25[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,099-1,111 (m, 3Н), 1,560 (s, 2Н), 1,693-1,730 (m, 4Н), 1,942-1,979 (m, 2Н), 2,091-2,138 (m, 2Н), 2,682-2,749 (m, 6Н), 3,640 (s, 3Н), 4,410-4,460 (m, 3Н), 4,510-4,525 (m, 1H), 4,815-4,842 (m, 1H), 6,938 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,505(d, J=10,8 Гц, 1H), 7,825(d, J=8,4 Гц, 1H), 8,238 (s, 1H), 8,802 (s, 1H).

[00605] Пример 23:

(S)-10-этил-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидрo-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-23)

[00606] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением (S)-10-этил-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (180 мг, выход 42,6%). ESI-MS (m/z): 506,25[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,099-1,111 (m, 3Н), 1,533 (s, 2Н), 1,663-1,701 (m, 4Н), 1,932-1,969 (m, 2Н), 2,065-2,112 (m, 2Н), 2,643-2,712 (m, 6Н), 3,625 (s, 3Н), 4,390-4,441 (m, 2Н), 4,442 (d, J=13,2Hz, 1Н), 4,484-4,512 (m, 1H), 4,798-4,825 (m, 1Н), 6,922 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,512 (d, J=10,8Hz, 1Н), 7,807-7,824(m, 1Н), 8,229 (s, 1H), 8,802 (s, 1H).

[00607] Пример 24:

6-фтор-2,9-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто [2,1,8-cde] азулен-1(2Н)-он (А-24)

[00608] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 6-фтор-2,9-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (68 мг, выход 33,2%). ESI-MS (m/z): 491,23[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,448 (d, 3=5,4 Гц, 3Н), 1,537 (m, 2Н), 1,663-1,701 (m, 4Н), 2,067-2,114 (m, 2Н), 2,579-2,654 (m, 6Н), 3,620 (s, 3Н), 3,932-3,971 (m, 1H), 4,405-4,432 (m, 3Н), 4,677-4,702 (m, 1Н), 6,942 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,504 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,831-7,849 (m, 1H), 8,245 (s, 1H), 8,777 (s, 1H), 1,448 (d, 3Н), 1,537 (m, 2Н), 1,663-1,701 (m, 4Н), 2,067-2,114 (m, 2Н), 2,579-2,654 (m, 6Н), 3,620 (s, 3Н), 3,932-3,971 (m, 1H), 4,405-4,432 (m, 3Н), 4,677-4,702 (m, 1Н), 6,942 (d, 1H), 7,504 (d, 1H), 7,831-7,849 (m, 1H), 8,245 (s, 1H), 8,777 (s, 1Н).

[00609] Пример 25:

6-фтор-9-(2-фторпиридин-4-ил)-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-25)

[00610] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 6-фтор-9-(2-фторпиридин-4-ил)-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-она (85 мг, выход 26,8%). ESI-MS (m/z): 573,23[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, MeOD) δ 1,530-1,687 (m, 6Н), 2,025-2,089 (m, 2Н), 2,649-2,675 (m, 6Н), 3,645 (s, 3Н), 4,187-4,227 (m, 1H), 4,365 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,646-4,669 (m, 1H), 5,808-5,824 (m, 1H), 6,781 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,974 (s, 1H), 7,305 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,597 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,751 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,161-8,199 (m, 2H), 8,860 (s, 1H).

[00611] Пример 26:

6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4, 10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-26)

[00612] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (25 мг, выход 19%). ESI-MS (m/z): 478,22[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,356-1,450 (m, 2Н), 1,514-1,532 (m, 4Н), 1,916-1,939 (m, 2Н), 2,406-2,461 (m, 6Н), 3,540 (s, 3Н), 4,204-4,212 (m, 2Н), 4,331-4,353 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,607-4,619 (t, J=3,6 Гц, 2Н), 6,943 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,585 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,821 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,257 (s, 1H), 8,903 (s, 1H).

[00613] Пример 27:

10-циклопропил-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2, 1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-27)

[00614] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 10-циклопропил-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (40 мг, выход 39,0%). ESI-MS (m/z): 518,25[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,495-0,535 (m, 3Н), 0,863-0,901 (m, 1H), 1,281-1,358 (m, 1H), 1,388-1,490 (m, 2Н), 1,501-1,592 (m, 4Н), 1,901-1,992 (m, 2Н), 2,385-2,502 (m, 6Н), 3,550 (s, 3Н), 3,924-3,943 (m, 1H), 4,336-4,358 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,535-4,557 (d, J=13,2 Гц, 1H), 4,698-4,725 (m, 1H), 6,945-6,960 (m, 1Н), 7,586-7,605 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,838-7,854 (m, 1H), 8,285 (s, 1H), 8,913 (s, 1H).

[00615] Пример 28:

6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутан]-1-он (А-28)

[00616] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутан]-1-она (70 мг, выход 44,2%). ESI-MS (m/z): 518,25[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,410-1,541 (m, 8Н), 1,910-1,964 (m, 6Н), 2,466-2,508 (m, 6Н), 3,524 (s, 3Н), 4,344-4,365 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,647 (m, 2Н), 6,953-6,967 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,577-7,595(d, J=10,8 Гц, 1H), 7,839-7,853 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,286 (s, 1H), 8,900 (s, 1Н).

[00617] Пример 29:

7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-1-он (А-29)

[00618] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-1-она (47 мг, выход 39,1%). ESI-MS (m/z): 464,20[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,058-1,061 (m, 2Н), 1,962-2,194 (m, 4Н), 2,383 (s, 6Н), 2,660-2,663 (m, 2Н), 3,478 (s, 3Н), 4,338-4,359 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,468 (m, 2Н), 6,927-6,941 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,599-7,618 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,817-7,832 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,256 (s, 1H), 8,916 (s, 1H).

[00619] Пример 30:

6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-10-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2, 4, 10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-30)

[00620] 7-бром-6-метокси-2-метил-10-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-тразанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (200 мг, 0,47 ммоль), карбонат цезия (382 мг, 1,17 ммоль), (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (90 мг, 0,71 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (55 мг, 0,05 ммоль) и 1,4-диоксан (20 мл) последовательно добавляли в 100 мл реакционный флакон. Реакционный раствор нагревали до 120°С под защитой N₂ для реакции в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=40:1-30:1) с получением 6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-10-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто [2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (80 мг, выход 40,1%). ESI-MS (m/z): 429,16[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,525 (s, 3Н), 3,943-3,967(m, 6Н), 4,867-4,916 (m, 2Н), 5,206 (m, 1H), 7,039(s, 1H), 7,233-7,255 (m, 1Н), 7,533 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,755-7,783 (m, 1H), 8,234 (s, 1H), 8,274 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,372 (s, 1H), 8,669 (s, 1Н).

[00621] Пример 31:

(S)-6-метокси-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидрo-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-31)

[00622] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением (S)-6-метокси-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (68 мг, выход 33,2%). ESI-MS (m/z): 504,25[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,543 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,573-1,626 (m, 2Н), 1,781 (m, 4Н), 2,170-2,196 (m, 2Н), 2,945 (brs, 6Н), 3,637 (s, 3Н), 3,925 (s, 3Н), 4,436 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,465-4,571 (т,2Н), 4,685-4,699 (m, 1H), 6,916 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,308 (s, 1H), 7,749-7,767 (m, 1Н), 8,152-8,156 (m, 1H), 8,743 (s, 1Н).

[00623] Пример 32:

(R)-6-метокси-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-32)

[00624] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением (R)-6-метокси-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (68 мг, выход 33,2%). ESI-MS (m/z): 504,25[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,509 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,597 (brs, 2Н), 1,739-1,776 (m, 4Н), 2,134-2,181 (m, 2Н), 2,881-2,938 (m, 6Н), 3,604 (s, 3Н), 3,893 (s, 3Н), 4,407 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,426-4,538 (m, 2H), 4,651-4,665 (m, 1H), 6,878-6,893 (m, 1H), 7,268 (s, 1H), 7,717-7,735 (m, 1H), 8,119-8,123 (m, 1H), 8,703 (s, 1H).

[00625] Пример 33:

4-метокси-12-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-окса-2,10b, 12-триазациклопента-[gh]плеяден-11(12Н)-он (А-33)

[00626] За исключением изменения исходных материалов, способ синтеза был таким же, как и в примере 30, с получением 4-метокси-12-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-окса-2,10b, 12-триазациклопента-[gh]плеяден-11(12Н)-она (120 мг, выход 31,5%). ESI-MS (m/z): 400,41[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,585 (s, 3Н), 3,970-3,998(m, 6Н), 7,192-7,208 (m, 1H), 7,271-7,299 (m, 1H), 7,316-7,344 (m, 2Н), 8,005 (s, 1H), 8,251 (s, 1H), 8,414-8,431 (m, 1H), 8,866 (s, 1Н).

[00627] Пример 34:

(S)-9-(диметиламино)метил)-6-фтор-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-34)

[00628] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 30, с получением (S)-9-(диметиламино)метил)-6-фтор-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (60 мг, выход 50%). ESI-MS (m/z): 397,17[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 2,235 (s, 6Н), 2,729-2,801 (m, 2Н), 3,533 (s, 3Н), 3,935 (s, 4Н), 4,523-4,546 (m, 1H), 4,779-4,787 (m, 1Н), 7,555 (d, J=13,2 Гц, 1H), 7,996 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,488 (s, 1H), 8,851 (s, 1H).

[00629] Пример 35:

6-фтор-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-тиа-2,4,10а-триазанафто[2,1, 8-cde]азулен-1(2Н)-он (A-35)

[00630] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 30, с получением 6-фтор-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-тиа-2,4,10а-триазанафто[2,1, 8-cde]азулен-1(2Н)-она (0,15 г, выход 50%). ESI-MS (m/z): 356,23[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,362 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3,561 (s, 3Н), 3,954 (s, 3Н), 4,347 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 7,589 (s, 1H), 7,708 (d, J=10,2 Гц, 1H), 7,948 (s, 1H), 8,952 (s, 1H).

[00631] Пример 36:

6-фтор-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-тиа-2,4,10а-триазанафто[2,1, 8-cde]азулен-1(2H)-он 8-оксид (А-36)

[00632] 6-фтор-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-тиа-2,4,10а-т риазинафтало[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (0,05 г, 0,14 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и затем добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (0,03 г, 0,17 ммоль) в емкость реакционной смеси на ледяной бане, и систему перемешивали в течение 1 часа на ледяной бане. Небольшое количество исходного материала было обнаружено с помощью ТСХ. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (10 мл×2) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл×2), затем сушили безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=50:1-25:1) с получением конечного продукта 6-фтор-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-тиа-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она8-оксида (0,04 г, выход 77%). ESI-MS (m/z): 372,23 [М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,651 (m, 3Н), 3,842-3,793 (m, 1H), 3,994 (s, 3Н), 4,053-4,022 (m, 1H), 4,541-4,530 (m, 1H), 4,567-4,552 (m, 1H), 7,751 (s, 1H), 8,104 (d, J=10,8 Гц, 1H), 8,153 (s, 1H), 9,048 (s, 1Н).

[00633] Пример 37:

6-фтор-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-тиа-2,4,10а-триазанафто[2,1, 8-cde]азулен-1(2H)-он 8,8-диоксид (А-37)

[00634] 6-фтор-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-тиа-2,4,10а-триазинафтало[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (0,05 г, 0,14 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и затем добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (0,05 г, 0,28 ммоль) в емкость реакционной смеси на ледяной бане, и систему перемешивали в течение 24 часа при комнатной температуре. Исходный материал не был обнаружен с помощью ТСХ. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (10 мл×2) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл×2), затем сушили безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=50:1-30:1) с получением 6-фтор-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-тиа-2,4,10а-триазанафто[2,1, 8-cde]азулен-1(2Н)-она 8,8-диоксида (0,015 г, выход 27,3%). ESI-MS (m/z): 388,34[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,590 (s, 3Н), 3,941 (s, 3Н), 4,202 (t, Г=4,8 Гц, 2Н), 4,423 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 7,634 (s, 1H), 7,974 (s, 1H), 8,193 (d, J=10,2 Гц, 1H), 9,112 (s, 1H).

[00635] Пример 38: Этил

(6aR,10aS)-4-фтор-12-метил-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-11-оксо-6а,7,10,10а,11,12-1'ексагидро-6-окса-2,8,10b,12-тетраазациклопентадиен-8(9Н)-карбоксилат (А-38)

[00636] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 30, с получением этил-(6аR,10aS)-4-фтор-12-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-11-оксо-6а,7,10,10а, 11,12-1' ексагидро-6-окса-2,8,10b,12-тетраазациклопентадиен-8(9Н)-карбоксилата (0,10 г, выход 59%). ESI-MS (m/z): 467,2[М+Н]⁺.

[00637] Пример 39:

6-фтор-10-(4-фторфенил)-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-39)

[00638] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 30, с получением 6-фтор-10-(4-фторфенил)-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,1 0а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (0,05 г, выход 50%). ESI-MS (m/z): 434,2[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,561 (s, 3Н), 3,882(s, 3Н), 4,833 (d, J=13,2 Гц, 1H), 5,134 (d, J=13,2 Гц, 1H), 5,820 (s, 1Н), 7,171-7,141 (m, 2Н), 7,282-7,262 (m, 2Н), 7,603 (d, J=12,6Hz, 1Н), 7,774 (s, 1H), 8,070 (s, 1H), 8,941 (s, 1H).

[00639] Пример 40:

4-метокси-12-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-окса-2,9,10b,12-тетраазациклопента-[gh]плеяден-11(12Н)-он (А-40)

[00640] За исключением изменения исходных материалов, способ синтеза был таким же, как и в примере 30, с получением 4-метокси-12-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-окса-2,9,10b,12-тетраазациклопента[gh] плеяден-11(12Н)-она (12 мг, выход 30%). ESI-MS (m/z): 401,11[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 3,597 (s, 3Н), 3,973 (s, 3Н), 4,001 (s, 3Н), 7,261 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,399 (s, 1H), 7,953 (s, 1H), 8,230 (s, 1H), 8,455 (d, J=5,4Hz, 1H), 8,923 (s, 1H), 9,714 (s, 1H).

[00641] Пример 41:

(6aS,9aR)4-фтор-11-метил-5-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6а,7,9,9а-тет рагидро-6,8-диокса-2,9b,11-триазациклопента[11]нафто[2,1,8-cde]азулен-10(11H)-он (A-41)

[00642] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением (6aS,9aR)4-фтор-11-метил-5-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6а,7,9,9а-тетрагидро-6,8-диокса-2,9b,11-триазациклопента[h]нафто[2,1,8-cde]азулен-10(11H)-она (40 мг, выход 33,6%). ESI-MS (m/z): 520,19[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,590 (s, 2Н), 1,749 (t, J=10,8 Гц, 4Н), 2,136-2,172 (m, 2Н), 2,855-2,913 (m, 6Н), 3,563 (s, 3Н), 3,791 (t, J=16,8 Гц, 1H), 4,144 (t, J=19,8 Гц, 1Н), 4,209 (t, J=16,8 Гц, 1Н), 4,420 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 4,628-4,671 (m, 1Н), 4,879 (s,1H), 5,194 (dd, J1=8,4 Гц, J2=16,2 Гц, 1H), 6,915 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,545 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,804 (d, J=7,8Hz, 1H), 8,210 (s, 1H), 8,791 (s, 1Н).

[00643] Пример 42:

(6aR,9aS)-4-фтор-11-метил-5-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6а,7,9,9а-тетрагидро-6,8-диокса-2,9b,11-триазациклопента[h]нафто[2,1,8-cde]азулен-10(11H)-он (А-42)

[00644] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением (6aR,9aS)-4-фтор-11-метил-5-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6а,7,9,9а-тетрагидро-6,8-диокса-2,9b,11-триазациклопента[11]нафто[2,1,8-cde]азулен-10(11H)-она. ESI-MS (m/z): 520,23[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,550 (brs, 2Н), 1,674-1,711(m, 4Н), 2,071-2,118 (m, 2Н), 2,679-2,743 (m, 6Н), 3,581 (s, 3Н), 3,807 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,148-4,180 (m, 1Н), 4,218 (t, J=8,4 Гц, 1H), 4,397 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,678-4,722 (m, 1Н), 4,910-4,937 (m, 1Н), 5,230 (q, J=8,4 Гц, 1H), 6,908 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,572 (d, J=13,2 Гц, 1H), 7,801 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,206 (s, 1H), 8,824 (s, 1H).

[00645] Пример 43:

6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,3'-оксетан]-1-он (А-43)

[00646] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,3'-оксетан]-1-она (74 мг, выход 40,4%). ESI-MS (m/z): 520,23 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,380-1,405 (m, 2Н), 1,500-1,589 (m, 4Н), 1,947-1,956 (m, 2Н), 2,465-2,737 (m, 6Н), 3,557 (s, 3Н), 4,348-4,370 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,348-4,500 (m, 2Н), 4,875-4,960 (m, 2Н),5,424-5,592 (m, 2Н), 6,958-6,972 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,621-7,639 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,860-7,874 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,298 (s, 1H), 8,952 (s, 1H).

[00647] 44Пример 30:

6-метокси-10-(гидроксиметил)-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-44)

[00648] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 30, с получением 6-метокси-10-1'идроксиметил-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2, 4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (180 мг, выход 90,2%). ESI-MS (m/z): 370,1[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) δ: 3,332 (s, 3Н), 3,718-3,740 (m, 2Н), 3,916 (s, 3Н), 3,945 (s, 3Н), 4,373-4,415 (m, 1H), 4,993-5,019 (m, 1H), 5,326-5,345 (m, 1H), 7,229 (s, 1Н), 7,924(s, 1H), 8,125 (s, 1H), 8,729 (s, 1H).

[00649] Пример 45:

6-метокси-2,10,10-триметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-45)

[00650] ДМФА (10 мл) и метанол (8 мг, 0,24 ммоль) добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл и охлаждали до 0°С, затем добавляли NaH (60%, 15 мг, 0,36 ммоль), и реакцию проводили при этой температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляли 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (60 мг, 0,12 ммоль) и реакцию проводили при 65°С в течение 24 ч. Когда реакция была завершена, как было обнаружено с помощью ТСХ, воду добавляли в реакционный раствор для гашения реакции, а затем реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=20:1-15:1) с получением 6-метокси-2,10,10-триметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (36 мг, выход 58,2%). ESI-MS (m/z): 518,27[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,370-1,405 (m, 2Н), 1,490-1,520 (m, 4Н), 1,609 (s, 6Н), 1,862-1,910 (m, 2Н), 2,356-2,410 (m, 6Н), 3,474 (s, 3Н), 3,383 (s, 3Н), 4,300-4,339 (m, 4Н), 6,871 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,269 (s, 1Н), 7,688-7,706 (m, 1H), 8,138 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,784 (s, 1H).

[00651] Пример 46:

7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10,10-триметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-46)

[00652] Способ синтеза был таким же, как и в примере 1, за исключением того, что использовали 3-(диметиламино)пропан-1-ол вместо 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-ола с получением 7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10,10-триметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (40 мг, выход 41,5%). ESI-MS (m/z): 466,22[M+H]+; ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,639 (s, 6Н), 1,874-1,898 (m, 2Н), 2,156 (s, 6Н), 2,366 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,504 (s, 3Н), 4,340 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,443 (s, 2Н), 6,948 (d, J=8,4 Гц,1Н), 7,598 (d, J=11,4Hz, 1H), 7,827-7,843 (m, 1H), 8,276 (s, 1H), 8,901 (s, 1H).

[00653] Пример 47:

6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1-циклопропан]-1-он (А-47)

[00654] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 45, с получением 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-1-она (25 мг, выход 49,2%). ESI-MS (m/z): 504,22[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,999-1,050(m, 2Н), 1,130-1,283 (m, 2Н), 1,400-1,596 (m, 2Н), 1,604-1,710 (m, 4Н), 2,067-2,174 (m, 4Н), 2,508-2,873 (m, 4Н), 3,451 (s, 3Н), 3,836 (s, 3Н), 4,327-4,348 (m, 4Н), 6,860 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,294 (s, 1H), 7,680-7,697 (m, 1H), 8,115 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,803 (s, 1Н).

[00655] Пример 48:

6-фтор-10-(гидроксиметил)-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-48)

[00656] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 1, с получением 6-фтор-10-(гидроксиметил)-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (0,10 мг, выход 48,3%). ESI-MS (m/z): 508,21 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,427-1,568 (m, 6Н), 1,984-1,985 (m, 2Н), 2,500-2,506 (m, 6Н), 3,547 (s, 3Н), 3,630-3,721 (m, 2Н), 4,350-4,371 (t, J=6,6Hz, 2Н), 4,438-4,444 (m, 1H), 4,505-4,527 (m, 1H), 4,820-4,846 (m, 1H), 5,268-5,287 (t, J=11,4 Гц, 1H), 6,947-6,962 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,590-7,609 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,844-7,858 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,288 (s, 1H), 8,918 (s, 1H).

[00657] Пример 49:

6-фтор-10-(гидроксиметил)-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,1 0-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-49)

[00658] Этап 1: Синтез 7-бром-6-фтор-10-(метоксиметил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто [2,1,8-cde]азулен-1(2H)-она

[00659] ТГФ (10 мл) и 7-бром-6-фтор-10-(гидроксиметил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто [2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (0,10 г, 0,27 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон вместимостью 100 мл, охлаждали до 0°С с последующим добавлением NaH (0,03 г, 0,82 ммоль), и реакцию проводили при этой температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляли иодметан (0,08 г, 0,54 ммоль) и реакционную смесь повторно нагревали до комнатной температуры и реагировали в течение 5 часов. Когда реакция была завершена, как было обнаружено с помощью ТСХ, воду добавляли в реакционный раствор для гашения реакции, а затем реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=50:1-25:1) с получением 7-бром-6-фтор-10-(метоксиметил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-она (30 мг, выход 29,4%). ESI-M(m/z): 381,95[М+Н]⁺.

[00660] Этап 2: Синтез 6-фтор-10-(гидроксиметил)-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,1 0-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она

[00661] 1,4-диоксан (15 мл), 7-бром-6-фтор-10-(метоксиметил)-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто [2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (0,03 г, 0,08 ммоль), (6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,03 г, 0,12 ммоль), карбонат цезия (0,05 г, 0,16 ммоль), воду (1,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,02 г, 0,02 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон вместимостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота для проведения реакции в течение 2,5 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОH=50:1-10:1) с получением 6-фтор-10-(метоксиметил)-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (0,16 г, выход 39,2%). ESI-MS (m/z): 522,15[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,400-1,528 (m, 6Н), 1,926-1,947 (m, 2Н), 2,434-2,497 (m, 6Н), 3,307 (s, 3Н), 3,570 (s, 3Н), 3,578-3,713 (m, 2Н), 4,330-4,351 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,526-4,548 (m, 1H), 4,647-4,734 (m, 1H), 4,752-4,757 (m, 1H), 6,939-6,953 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,593-7,612 (d, J=11,4 Гц, 1Н),7,826-7,840 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,272 (s, 1H), 8,920 (s, 1H).

[00662] Пример 50:

6-метокси-10-(метоксиметил)-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-50)

[00663] Безводный тетрагидрофуран (10 мл) и 10-(гидроксиметил)-6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиррол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (50 мг, 0,13 ммоль) добавляли в 50 мл реакционный флакон, затем гидрид натрия (25 мг, 0,65 ммоль) добавляли в сосуд реакционной смеси на ледяной бане, а затем реакционную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин с последующим добавлением иодометана (22 мг, 0,15 ммоль). Реакцию проводили под защитой азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=30:1) с получением 6-метокси-10-(метоксиметил)-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (20 мг, выход 40,4%). ESI-MS (m/z): 396,16[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,336 (s, 3Н), 3,501 (s, 3Н), 3,608-3,633 (m, 1H), 3,733-3,764 (m, 1H), 3,915 (s, 3Н), 3,941 (s, 3Н), 4,409-4,431 (m, 1H), 4,614-4,636 (m, 1H), 4,904-4,926 (m, 1H), 7,233 (s, 1H), 7,780(s, 1H), 8,089 (s, 1H), 8,734 (s, 1H).

[00664] Пример 51:

6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-10-метилен-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-т риазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (A-51)

[00665] Безводный тетрагидрофуран (2 мл) и 10-(гидроксиметил)-6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиррол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (20 мг, 0,05 ммоль) добавляли в реакционную колбу на 50 мл, затем ДМФА (1 мл), затем гидрид натрия (25 мг, 0,65 ммоль) добавляли в реакционную колбу на ледяной бане, а затем реакционный раствор перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин с последующим добавлением пара-толуолсульфонилхлорида (15 мг, 0,08 ммоль). Реакцию проводили под защитой азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=30:1) с получением 6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-10-метилен-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (10 мг, выход 48,2%). ESI-MS (m/z): 364,13[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,352 (s, 3Н), 3,915 (s, 3Н), 3,962 (s, 3Н), 4,954 (s, 2Н), 5,396 (s, 1H), 6,182(s, 1H), 7,283 (s, 1H), 7,925(s, 1H), 8,157 (s, 1H), 8,835 (s, 1H).

[00666] Пример 52:

10-(диметиламино)метил)-6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-52)

[00667] Этап 1: Синтез 10-(аминометил)-6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4, 10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она

[00668] Безводный N-N-диметилформамид (2 мл), 6-метокси-10-(гидроксиметил)-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиррол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (50 мг, 0,13 ммоль), трифенилфосфин (138 мг, 0,524 ммоль) и фтальдиамид (29 мг, 0,19 ммоль) последовательно добавляли к 50 мл реакционной емкости, добавляли диизопропил-азодикарбоксилат (106 мг, 0,524 ммоль) под азотной защитой, а затем реакцию проводили под азотной защитой при комнатной температуре в течение 2 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, в реакционный раствор добавляли 50 мл воды и экстрагировали 30 мл дихлорметана в течение 4 раз, органические фазы объединяли, сушили с безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха для немедленного использования на следующей стадии. К остатку добавляли метанол (15 мл) и гидразингидрат (2 мл), и реакцию проводили под защитой азота при комнатной температуре в течение 2 часов и завершали, как было обнаружено с помощью ТСХ. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола и затем экстрагировали 30 мл дихлорметана в течение 4 раз, органические фазы объединяли, сушили безводным сульфатом натрия и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:MeOH=20:1) с получением 10-(аминометил)-6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4, 10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (29 мг, выход 58,1%). ESI-MS (m/z): 381,16[М+Н]⁺.

[00669] Этап 2: Синтез 10-((диметиламино)метил)-6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она

[00670] Безводный метанол (6 мл) и 10-(аминометил)-6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4, 10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (29 мг, 0,08 ммоль) добавляли в реакционный флакон вместимостью 50 мл с последующим добавлением водного раствора формальдегида (2 мл) и уксусной кислоты (10 мкл), а затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (49 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь повторно нагревали до комнатной температуры и реагировали в течение 12 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=15:1) с получением 10-((диметиламино)метил)-6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (7 мг, выход 27,3%). ESI-MS (m/z): 409,19[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ: 2,503 (s, 6Н), 2,694-2,712 (d, J=10,8Hz, 1Н), 3,121 (s, 1H), 3,594 (s, 3H), 4,007 (s, 3H), 4,019 (s, 3H), 4,269-4,290 (d, J=12,6Hz, 1H), 4,646-4,659 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,166-5,187 (d, J=12,6Hz, 1H), 7,265 (s, 1H), 7,310 (s, 1H), 8,102 (s, 1H), 8,555 (s, 1H).

[00671] Пример 53:

8-фтор-4-метокси-12-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-окса-2,10b,12-триазанафто-[gh] плеяден-11(12Н)-он (A-53)

[00672] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 30, с получением 8-фтор-4-метокси-12-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-окса-2,10b,12-триазанафто-[gh] плеяден-11(12Н)-она (200 мг, выход 66,6%). ESI-MS (m/z): 418,12[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,577 (s, 3Н), 3,967-3,998 (m. 6Н), 6,934-6,943 (m, 1H), 7,253(s, 1H), 7,349 (s, 1H), 7,972 (s, 1H), 8,235 (s, 1H), 8,475 (s, 1H), 8,872 (s, 1H).

[00673] Пример 54:

6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (A-54)

[00674] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 30, с получением 6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9-(пиридин-2-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (230 мг, выход 63,9%). ESI-MS(m/z); 429,16[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,523 (s, 3Н), 3,773 (s, 3Н), 3,937 (s, 3Н), 4,369-4,406 (m, 1H), 4,674-4,698 (m, 1H), 5,734 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,259 (s, 1H), 7,435-7,446 (m, 2Н), 7,662 (s, 1H), 7,849-7,906 (m, 2Н), 8,653 (s, 1H), 8,763 (s, 1H).

[00675] Пример 55:

(R)-6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-10-фенил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-55)

[00676] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 30, с получением (R)6-метокси-2-метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-10-фенил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто [2,1,8-cde]азулен-1(2H)-она (130 мг, выход 43,3%). ESI-MS(m/z); 428,16[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,522 (s, 3Н), 3,830 (s, 3Н), 3,939 (s, 3Н), 4,747-4,769 (m, 1H), 5,008-5,034 (m, 1H), 5,746 (s, 1H), 7,174-7,187 (m, 2Н), 7,261-7,275(m, 2Н), 7,296-7,321 (m, 2Н), 7,689 (s, 1H), 7,945 (s, 1H), 8,821 (s, 1Н).

[00677] Пример 56:

(S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(4-(пиперидин-1-ил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-9,10-дигид ро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-56)

[00678] Этап 1: Синтез (6-(4-(пиперидин-1-ил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты

[00679] Ацетонитрил (20 мл), 1-(бут-3-ин-1-ил)пиперидин (1,37 г, 10,0 ммоль), (2-бромпиридин-5-ил)бороновую кислоту (2,01 г, 10,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,40 г, 0,35 ммоль), иодид меди (0,07 г, 0,35 ммоль) и триэтиламин (2 мл) последовательно добавляли в реакционный флакон вместимостью 50 мл. Реакцию проводили под азотной защитой при комнатной температуре в течение 6 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток подвергали колоночной хроматографии (ДХМ:MeOH=30:1) с получением (6-(4-(пиперидин-1-ил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (1,26 г, выход 61,1%). ESI-MS (m/z): 259,15[М+Н]⁺.

[00680] Этап 2: Синтез (S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(4-(пиперидин-1-ил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она

[00681] 1,4-диоксан (10 мл), (S)-7-бром-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (170 мг, 0,48 ммоль), (6-(4-(пиперидин-1-ил)бут-1-ин-1-ил) пиридин-3-ил)борную кислоту, карбонат калия (132 мг, 0,96 ммоль), воду (1 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (55 мг, 0,048 ммоль) последовательно добавляли в 50 мл реакционный флакон. Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота для проведения реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=20:1-10:1) с получением (S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(4-(пиперидин-1-ил)бут-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (35 мг, выход 15%). ESI-MS (m/z): 486,22[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,532-1,543 (m, 6Н), 1,722 (s, 4Н), 2,775 (s, 2Н), 2,812-2,836 (m, 2Н), 2,931 (s, 2Н), 3,632 (s, 4Н), 4,531-4,553 (m, 1H), 4,639-4,661 (m, 1Н), 4,722-4,731 (m, 1Н), 7,569 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,630 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,981 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,622 (s, 1H), 8,842 (s, 1Н).

[00682] Пример 57:

5-(6-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-фтор-12-метил-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-6-окса-2,10b,12-триазациклопента-[gh]плеяден-11(12Н)-он (А-57)

[00683] Этап 1: Синтез 4-фтор-5-(6-фторпиридин-3-ил)-12-метил-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-6-окса-2,10b,12-триаз ациклопента-[gh]азулен-11(12Н)-она

[00684] 1,4-диоксан (15 мл), 5-бром-4-фтор-12-метил-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-6-окса-2,10b,12-триазациклопента-[gh] плеяден-11(12Н)-он (0,69 г, 1,76 ммоль), (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,315 г, 2,23 ммоль), карбонат калия (0,607 г, 4,4 ммоль), воду (1,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,203 г, 0,18 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота для проведения реакции в течение 2,5 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=60:1) с получением 4-фтор-5-(6-фторпиридин-3-ил)-12-метил-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-6-окса-2,10b,12-триазациклопента-[gh]азулен-11(12Н)-она (0,35 г, выход 48,7%). ESI-MS (m/z): 409,31[М+Н]⁺.

[00685] Этап 2: Синтез 5-(6-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-фтор-12-метил-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-6-окса-2,10b,12-триазациклопента-[gh]плеяден-11(12Н)-она (А-57)

[00686] ДМСО (10 мл), DIPEA (3 мл), 4-фтор-5-(6-фторпиридин-3-ил)-12-метил-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-6-окса-2,10b,12-триаз ациклопента-[gh]азулен-11(12Н)-он (170 мг, 0,417 ммоль) и гидрохлорид N,N-диметилпиперидин-4-амина (167 мг, 0,834 ммоль) последовательно добавляли в 100 мл реакционный флакон. Реакционный раствор нагревали до 150°С для проведения реакции в течение 12 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и промывали этилацетатом и насыщенным солевым раствором в течение 2-3 раз, а затем органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=30:1-6:1) с получением 5-(6-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-фтор-12-метил-6а,7,8,9,10,10а-гексагидро-6-окса-2,10b,12-триазациклопента-[gh]плеяден-11(12Н)-она (30 мг, выход 13,9%). ESI-MS (m/z): 517,24[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,280-1,353 (m, 2Н), 1,412-1,466 (m, 2H), 1,533-1,641 (m, 1H), 1,656-1,667(m, 1H), 1,713-1,728 (m, 1H), 1,915 (d, 2H), 2,098 (d, 1H), 2,357 (s, 6H), 2,615-2,636 (m, 1H), 2,860 (t, J=12,6 Гц, 2H), 3,491 (s, 3H), 3,554-3,576 (m, 2H), 4,218-4,259 (m, 1H), 4,373-4,391 (m, 3H),6,973 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,543 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,647 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,197 (s, 1H), 8,856 (s, 1H).

[00687] Пример 58:

(S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(2-оксо-1-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1,2-дигидропиридин-4-и л)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (A-146)

[00688] Этап 1: Синтез 4-бром-1-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)пиридин-2(1Н)-она

[00689] Ацетонитрил (30 мл), 1-(3-бромпропил)пиперидина гидробромид (1,81 г, 6,32 ммоль), 4-бром-2-1'идроксипиридин (1,0 г, 5,75 ммоль) и карбонат калия (1,98 г, 14,37 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл и нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=20:1-15:1) с получением 4-бром-1-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)пиридин-2(1Н)-она (1,24 г, выход 72,0%). ESI-M(m/z): 299,07/301,07[М+Н]⁺.

[00690] Этап 2: Синтез 1-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она

[00691] 1,4-диоксан (25 мл), 4-бром-1-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)пиридин-2(1Н)-он (1,24 г, 4,14 ммоль), бис(пинаколато)дибор (2,10 г, 8,28 ммоль), ацетат калия (1,22 г, 12,42 ммоль) и[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорид (0,30 г, 0,41 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота для проведения реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:MeOH=20:1-15:1) с получением 1-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она (1,13 г, выход 79%).

[00692] Этап 3: Синтез (S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(2-оксо-1-(3-пиперидин-1-ил)пропил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она

[00693] 1,4-диоксан (5 мл), 1-(3-(пиперидин-1-ил)пропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он (156 мг, 0,45 ммоль), (S)-7-бром-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (106 мг, 0,3 ммоль), карбонат калия (83 мг, 0,6 ммоль), воду (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (35 мг, 0,03 ммоль) последовательно добавляли к 50 мл реакционной емкости. Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:MeOH=20:1-10:1) с получением (S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(2-оксо-1-(3-пиперидин-1-ил)пропил)-1,2-дигидропиридин-4-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (25 мг, выход 17%). ESI-M(m/z): 492,23[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,561-1,572 (m, 5Н), 1,707-1,726 (m, 4Н), 2,100-2,148 (m, 2Н), 2,665 (brs, 6Н), 3,657 (s, 3Н), 4,146 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 4,559-4,580 (m, 1Н), 4,689-4,715 (m, 1Н), 4,745-4,779 (m, 1Н), 6,582 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 6,727 (s, 1H), 7,560 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 7,795 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 8,868 (s, 1Н).

[00694] Пример 59:

(S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-((2-(пиперидин-1-ил)этокси)метил)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-148)

[00695] Этап 1: Синтез 5-бром-2-((2-(пиперидин-1-ил)этокси)метил)пиридина

[00696] ТГФ (30 мл) и N-гидроксиэтилпиперидин (1,0 г, 7,74 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл и охлаждали до 0°С, затем добавляли NaH (0,62 г, 15,48 ммоль), реакцию проводили при этой температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли 5-бром-2-(бромометил)пиридин (1,94 г, 7,74 ммоль) и реакцию повторно нагревали до комнатной температуры и реагировали в течение δ ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, воду добавляли в реакционный раствор для гашения реагента и концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:MeOH=20:1-15:1) с получением 5-бром-2-((2-(пиперидин-1-ил)этокси)метил)пиридина (1,97 г, выход 85,0%). ESI-MS (m/z): 299,07/301,07[М+Н]⁺.

[00697] Этап 2: Синтез 2-((2-(пиперидин-1-ил)этокси)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина

[00698] 1,4-диоксан (25 мл), 5-бром-2-((2-(пиперидин-1-ил)этокси)метил)пиридин (1,97 г, 6,58 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,34 г, 13,16 ммоль), ацетат калия (1,61 г, 16,45 ммоль) и[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорид (0,48 г, 0,66 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха с получением неочищенного продукта 2-((2-(пиперидин-1-ил)этокси)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пири дина для немедленного использования на следующей стадии.

[00699] Этап 3: Синтез (S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-((2-(пиперидин-1-ил)этокси)метил)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто [2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она

[00700] 1,4-диоксан (5 мл), 2-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (156 мг, 0,45 ммоль), (S)-7-бром-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (106 мг, 0,3 ммоль), карбонат калия (83 мг, 0,6 ммоль), воду (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (35 мг, 0,03 ммоль) последовательно добавляли к 50 мл реакционной емкости. Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота и реагировали в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:MeOH=20:1-10:1) с получением (S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-((2-(пиперидин-1-ил)этокси)метил)пиридин-3-ил)-9,10-дигид ро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (25 мг, выход 17%). ESI-MS (m/z): 492,23 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,463-1,624 (m, 5Н), 1,693-1,711 (т, 4 Н), 2,748 (brs, 4 Н), 2,881 (brs, 2 Н), 3,622 (s, 3Н), 3,835 (t, J=5,4 Гц, 2 Н), 4,520-4,542 (m, 1Н), 4,613-4,634 (m, 1Н), 4,711-4,726 (m, 3Н), 7,533 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 7,676 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,004 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,630 (s, 1Н), 8,811 (s, 1Н).

[00701] Пример 60:

N-(2-(3-(диметиламино)пропокси)-5-(6'-фтор-2'-метил-1'-оксо-1',2'-дигидро-9'Н-8'-окса-2',4',10a'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2a',3',4a',4a1'(7a'),6'-пентанен-7'-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид (А-155)

[00702] Этап 1: Синтез 3-((5-бром-3-нитропиридин-2-ил)окси)-N,N-диметилпропан-1-амина

[00703] Безводные ТГФ (4 мл) и 3-(диметиламино)пропан-1-ол (1,7 г, 16,4 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон объемом 250 мл и охлаждали до 0°С, затем добавляли NaH (0,66 г, 16,4 ммоль), и реакционный раствор повторно нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение 0,5 ч. Реакционный раствор охлаждали под защитой N₂ и по каплям добавляли раствор 5-бром-2-хлор-3-нитропиридина (3 г, 12,6 ммоль) в ТГФ (30 мл) при-5°С, а затем реакционный раствор повторно нагревали до комнатной температуры для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, как показано ЖХ-МС, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония для гашения реакции, затем добавляли воду для разбавления реакционного раствора, с последующим добавлением этилацетата, перемешиванием и разделением фаз, и органическую фазу концентрировали досуха при пониженном давлении, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=40:1-10:1) с получением 3-((5-бром-3-нитропиридин-2-ил)окси)-N,N-диметилпропан-1-амина (2,1 г, выход 54,5%). ESI-MS (m/z): 304,02/306,02[М+Н]⁺.

[00704] Этап 2: Синтез 5-бром-2-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-амина

[00705] АсОН (50 мл), 3-((5-бром-3-нитропиридин-2-ил)окси)-N,N-диметилпропан-1-амин (2,1 г, 6,9 ммоль) и порошок железа (2,0 г, 35,7 ммоль) добавляли в реакционный флакон объемом 250 мл и реагировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ЖХ-МС, добавляли ТГФ (50 мл) и ДХМ (100 мл), затем реакционный раствор фильтровали, осадок на фильтре промывали ДХМ, фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:MeOH=80:1-5:1) с получением 5-бром-2-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-амина (1,4 г, выход 73,7%). ESI-MS (m/z): 274,05/276,02[М+Н]⁺.

[00706] Этап 3: Синтез N-(5-бром-2-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамида

[00707] ДХМ (20 мл), 5-бром-2-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-амин (0,50 г, 1,8 ммоль) и TEA (0,46 г, 4,5 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл и охлаждали до 0°С с последующим добавлением циклопропанкарбонилхлорида (0,25 г, 2,4 моль) по каплям при этой температуре. После добавления реакционную смесь повторно нагревали до комнатной температуры и реагировали в течение 2 ч. Когда реакция была завершена, как показано ЖХ-МС, добавляли воду для гашения реакции, реакционный раствор подвергали разделению фаз, затем органическую фазу концентрировали досуха при пониженном давлении, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=30:1-10:1) с получением N-(5-бром-2-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамида (0,5 г, выход 80,6%). ESI-MS (m/z): 342,07/344,07[М+Н]⁺.

[00708] Этап 4: Синтез N-(2-(3-(диметиламино)пропокси)-5-(6'-фтор-2'-метил-1'-оксо-1',2'-дигидро-9'Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2а',3',4а',4а1'(7а'),6'-пентанен-7'-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

[00709] ДМФА (20 мл), N-(5-бром-2-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид (0,5 г, 1,5 ммоль), бис(пинаколато)диборон (0,76 г, 3,0 ммоль), PdCl₂(dppf) (0,11 г, 0,15 ммоль) и ацетат калия (0,37 г, 3,8 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл и реагировали в течение 4 ч под защитой азота при 90°С.Затем реакционный раствор охлаждали и добавляли 7-бром-6-фтор-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто [2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутан]-1-он (0,57 г, 1,5 ммоль), карбонат калия (0,62 г, 4,5 ммоль), воду (1 мл) и тетра (трифенилфосфин)палладий (0,17 г, 0,15 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота для реакции в течение 4 ч. Реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=20: 1-5:1) с получением N-(2-(3-(диметиламино)пропокси)-5-(6'-фтор-2'-метил-1'-оксо-1',2'-дигидро-9'Н-8'-окса-2',4 ',10a'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2a',3',4a',4a1'(7a'),6'-пентанен-7'-ил)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамида (35 мг, выход 4,3%). ESI-MS (m/z): 561,25[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 0,907-0,987 (m, 6Н), 1,318-1,329 (m, 5Н), 1,942-1,957 (m, 1H), 1,995-2,009 (m, 1Н), 2,102-2,137 (m, 3Н), 2,367 (s, 6Н), 2,626-2,651 (m, 2Н), 3,589 (s, 3Н), 4,540-4,561 (m, 2Н), 7,491 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,973 (s, 1Н), 8,484 (s, 1H), 8,769 (s, 1H).

[00710] Пример 61:

N-(5-(6'-фтор-2'-метил-1'-оксо-1',2'-дигидро-9'Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто [2,1,8-cde] азулен]-2а',3',4а',4а1'(7а'),6'-пентанен-7'-ил)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пр опоке и)пирид ин-3-ил)циклопр опанкар бокс амид (А-156)

[00711] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 60, с получением N-(5-(6'-фтор-2'-метил-1'-оксо-1',2'-дигидро-9'Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто [2,1,8-cde]азулен]-2а',3',4а',4а1 '(7а'),6'-пентанен-7'-ил)-2-(3-(пиперидин-1-ил)пр опокси)пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамида (40 мг, выход 35,5%). ESI-MS (m/z): 601,29[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 0,897-0,985 (m, 6Н), 1,273-1,295 (m, 5Н), 1,629-1,639 (m, 2Н), 1,648-1,666 (m, 1H), 1,891-1,995 (m, 1H), 2,000-2,007 (m, 1Н), 2,014-2,139 (m, 4H), 2,533-2,579 (m, 4H), 2,592-2,604 (m, 2H), 3,582 (s, 3Н), 4,518-4,528 (m, 2H), 4,539-4,604 (m, 2H), 7,468 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,958 (s, 1H), 8,487 (s, 1H), 8,749 (s, 1H).

[00712] Пример 62:

N-(2-(3-(диметиламино)пропокси)-5-(6'-фтор-2'-метил-1'-оксо-1',2'-дигидро-9'Н-8'-окса-2',4 ',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто [2,1,8-cde]азулен]-2а',3',4а',4а1'(7а'),6'-пентанен-7'-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамид (А-157)

[00713] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 60, с получением N-(2-(3-(диметиламино)пропокси)-5-(6'-фтор-2'-метил-1'-оксо-1',2'-дигидро-9'Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde] азулен]-2а',3',4а',4а1'(7а'),6'-пентанен-7'-ил)пиридин-3-ил)метансульфонамида (28 мг, выход 25,2%). ESI-MS (m/z): 571,21 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD)5: 0,885-0,908 (m, 2Н), 1,284 (s, 3Н), 1,912-1,930 (m, 1H), 2,069-2,087 (m, 1H), 2,132-2,154 (m, 2H), 2,542 (s, 6H), 2,831-2,854 (m, 2H), 3,020 (s, 3H), 3,585 (s, 3H), 4,502-4,522 (m, 2H), 4,462 (s, 2H),7,496 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,870 (s, 1H), 7,946 (s, 1H), 8,764 (s, 1H).

[00714] Пример 63:

(S)-7-(6-(3-(диметиламино)пропил)амино)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-158)

[00715] Способ синтеза был таким же, как и в примере 57, за исключением того, что исходный материал на стадии 1 был заменен на (S)-7-бром-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он, и N,N-диметил-1,3-диаминопропан использовали вместо N,N-диметилпиперидин-4-амина гидрохлорида на стадии 2, с получением (S)-7-(6-((3-(диметиламино)пропил)амино)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигид ро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (88 мг, выход 47,5%). ESI-MS (m/z): 451,22[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,549 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 2,004 (m, 2Н), 2,777 (s, 6Н),3,028 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,488 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,627(s, 3H),4,501(d, J=13,2 Гц, 1H), 4,641(m, 1Н), 4,717(m, 2H), 6,700(d, J=8,4 Гц, 1H),7,515 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,617 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,143 (s, 1H), 8,802(s, 1H).

[00716] Пример 64:

(S)-7-(6-(3-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10-диметил-9,10-диги дро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-159)

[00717] Способ синтеза был таким же, как и в примере 57, за исключением того, что исходный материал на стадии 1 был заменен на (S)-7-бром-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он с получением (S)-7-(6-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (31 мг, выход 16,7%). ESI-MS (m/z): 477,23[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,538 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,619-1,666(m, 2Н), 2,091 (d, J=12,6H, 2Н), 2,609 (s, 6Н),2,966 (m, 3Н), 3,616(s, 3Н),4,465-4,532 (m, 3Н), 4,611-4,637(m, 1Н), 4,699 (d, J=5,4Hz, 1Н), 6,977 (d, J=9,0 Гц, 1H),7,484 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,697 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,216 (s, 1H), 8,771 (s, 1H).

[00718] Пример 65:

(S)-1-(3-((5-(6-фтор-2-метил-1-оксо-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)пирролидин-3-карбонитрил (A-160)

[00719] Этап 1: Синтез (S)-1-(3-1'идроксипропил)пирролидин-3-карбонитрила

[00720] (S)-3-цианопирролидина гидрохлорид (0,95 г, 7,13 ммоль), ацетонитрил (20 мл), карбонат калия (3,94 г, 28,54 ммоль) и 3-бромпропан-1-ол (1,19 г, 8,56 ммоль) добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 80°С для реакции в течение 5 ч. Когда реакция была завершена, как было обнаружено с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и подвергали всасывающей фильтрации, фильтрат концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=50: 1-20:1) с получением (S)-1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-карбонитрила (0,62 г, выход 56,4%). ESI-MS (m/z): 155,11[М+Н]⁺.

[00721] Этап 2: Синтез (S)-1-(3-((5-(6-фтор-2-метил-1-оксо-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)пирролидин-3-карбонитрила

[00722] Безводный ТГФ (4 мл) и (S)-1-(3-гидроксипропил)пирролидин-3-карбонитрил (78 мг, 0,51 ммоль) добавляли в реакционный флакон вместимостью 50 мл и охлаждали до 0°С с последующим добавлением NaH (35 мг, 0,89 ммоль) партиями. После 0,5 ч реакции при комнатной температуре добавляли 6-фтор-7-(6-фторпиридин-3-ил)-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутан]-1-он (100 мг, 0,25 ммоль) и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=20:1-10:1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с получением (S)-1-(3-((5-(6-фтор-2-метил-1-оксо-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)пирролидин-3-карбонит рила (23 мг, 17,4%). ESI-MS (m/z): 529,23[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 0,886-0,909 (m, 2 Н), 1,288-1,320 (m, 2 Н), 1,929-1,948 (m, 1Н), 2,031-2,099 (m, 4 Н), 2,295-2,311 (m, 1Н), 2,655-2,950 (m, 6 Н), 3,195-3,306 (m, 1Н), 3,599 (s, 3Н), 4,426 (t, J=6,0 Гц, 2 Н), 4,840 (brs, 2 Н), 6,938 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,515 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,833 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,252 (s, 1H), 8,787 (s, 1Н).

[00723] Пример 66:

(S)-6-фтор-7-(6-(3-(3-фторпирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутан]-1-он (А-161)

[00724] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 65, с получением (S)-6-фтор-7-(6-(3-(3-фторпирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2-метил-2,9-дигидро-1H-спиро[8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутана]-1-она (30 мг, выход 29,2%). ESI-MS (m/z): 522,22[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 0,693 (m, 1Н), 1,444-1,457 (m, 1H), 1,703-1,727 (m, 1H), 1,923-1,955 (m, 2H), 2,010-2,078 (m, 4H), 2,198-2,255 (m, 1H), 2,482-2,495 (m, 1H), 2,704-2,755 (m, 3H), 2,955-3,306 (m, 2H), 3,588 (s, 3H), 4,271-4,293 (m, 1H), 4,402-4,423 (m, 2H), 4,892 (s, 2H), 6,929 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,481 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,823 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,240 (s, 1H), 8,760 (s, 1H).

[00725] Пример 67:

6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутан]-1-он (А-162)

[00726] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 65, с получением 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутан]-1-она (28 мг, выход 27,9%). ESI-MS (m/z): 504,23 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 0,885-0,905 (m, 2Н), 1,285 (s, 2Н), 1,834-1,854 (m, 4Н), 1,913-1,948 (m, 1H), 2,049-2,096 (m, 3Н), 2,638 (s, 4Н), 2,710-2,736 (m, 2Н), 3,575 (s, 3Н), 4,396-4,417 (m, 2Н), 4,571 (s, 2Н), 6,918 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,455 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,807 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,227 (s, 1H), 8,728 (s, 1H).

[00727] Пример 68:

7'-(6-(3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6'-фтор-2'-метил-9'-Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2a',3',4a',5',7'-пентаен-1'(2'Н)-он (А-163)

[00728] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 65, с получением 7'-(6-(3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6'-фтор-2'-метил-9'-Н-8'-окса-2',4',10a'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2a',3',4a',5',7'-пентаен-1'(2'Н)-она (48 мг, выход 20,1%). ESI-MS (m/z): 554,23[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 0,897 (t, J=7,2 Гц,2Н), 1,288(m, 2Н), 1,925-1,988 (m, 2Н), 1,998-2,091 (m, 6Н), 2,649 (t, J=7,2 Гц,6Н), 3,596 (s, 3Н), 4,419(t, J=6,6 Гц,2Н), 4,605 (brs, 2H), 6,932 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,505(d, J=11,4 Гц, 1H), 7,822-7,837 (m, 1H), 8,247 (s, 1H), 8,778 (s, 1H).

[00729] Пример 69:

6'-фтор-2'-метил-7'-(6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9'-Н-8'-окса-2',4 ',10a'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2a',3',4a',5',7'-пентаен-1'(2'H)-oн(А-164)

[00730] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 65, с получением 6'-фтор-2'-метил-7'-(6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9'-Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2а',3',4а',5',7'-пентаен-1'(2'Н)-она (38 мг, выход 19,7%). ESI-MS (m/z): 533,26[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 0,897 (t, J=6,6 Н,2Н), 1,288(m,2H), 1,907-1,957 (m,2H), 2,023-2,090 (m,3H), 2,336 (s, 3H),2,564-2,632(m,9H), 3,591 (s, 3H), 4,410(t, J=6,0 Гц,2Н), 4,595 (brs, 2H), 6,925 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,490(d, J=10,8 Гц, 1H), 7,822 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,240 (s, 1H), 8,763 (s, 1H).

[00731] Пример 70:

6'-фтор-7'-(6-(3-(4-фторпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2'-метил-9'-Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто [2,1,8-cde] азулен]-2а',3',4a',5',7'-пентаен-1'(2'Н)-он (А-165)

[00732] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 65, с получением 6'-фтор-7'-(6-(3-(4-фторпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2'-метил-9'-Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто [2,1,8-cde] азулен]-2а',3',4а',5',7'-пентаен-1'(2'Н)-она (23 мг, выход 16,3%). ESI-MS (m/z): 536,24[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,850-1,855 (m, 4Н), 1,908-1,942 (m,4H), 2,032-2,068 (m, 5Н), 2,501 (s, 2H), 2,591-2,671 (m, 4H), 3,569 (s, 3Н), 4,396(t, J=6,0 Гц,2Н), 4,562 (brs, 1H), 4,633(s, 1H), 6,907 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,430 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,796(d, J=8,4 Гц, 1H), 8,216 (s, 1H), 8,705 (s, 1H).

[00733] Пример 71:

1-(3-((5-(6'-фтор-2'-метил-1'-оксо-1',2'-дигидро-9'-Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2a',3',4a',5',7'-пентанен-7'-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил) пиперидин-4-карбонитрил (А-166)

[00734] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 65, с получением 1-(3-((5-(6'-фтор-2'-метил-1'-оксо-1',2'-дигидро-9'-Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2а',3',4а',5',7'-пентанен-7'-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил) пиперидин-4-карбонитрила (41 мг, выход 22,6%). ESI-MS (m/z): 543,24[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 0,886-2,056 (m, 12Н), 2,446 (d, J=14,4Hz, 2Н), 2,599 (s, 2H), 2,618 (d, J=7,2Hz, 2H), 2,832 (s, 1H), 3,599 (s, 3Н), 4,407 (t, J=6,6 Гц,2Н), 4,609 (brs, 2H), 6,933 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,513 (d, J=10,8Hz, 1H), 7,833 (d, J=8,4Hz, 1H), 8,251 (s, 1H), 8,787 (s, 1H).

[00735] Пример 72:

7'-(6-(3-(2-окса-7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6'-фтор-2'-метил-9'Н-8'-окса-2',4',10a'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2a',3',4a',5',7'-пентаен-1'(2'Н)-он (A-167)

[00736] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 65, с получением 7'-(6-(3-(2-окса-7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6'-фтор-2'-метил-9'Н-8'-окса-2',4',10a'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2a',3',4a',5',7'-пентаен-1'(2'Н)-она (64 мг, выход 32,5%). ESI-MS (m/z): 560,26[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) 5:0,851-2,068 (m, 12Н), 2,471 (s, 3Н), 2,572 (t, J=7,8 Гц, 3Н), 3,554 (s, 3Н), 4,379 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,424 (s, 4Н), 4,532 (s, 2Н), 6,891 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,394 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,782 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,200 (s, 1H), 8,671 (s, 1H).

[00737] Пример 73:

(S)-1-(3-((5-(6'-фтор-2'-метил-1'-оксо-1',2'-дигидро-9'Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2a',3',4a',5',7'-пентанен-7'-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил) пирролидин-2-карбоксамид (А-168)

[00738] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 65, с получением (S)-1-(3-((5-(6'-фтор-2'-метил-1'-оксо-1',2'-дигидро-9'Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2а',3',4а',5',7'-пентанен-7'-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)пирролидин-2-карбоксамида (22 мг, выход 22,1%). ESI-MS (m/z): 547,24[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 0,897-0,909 (m, 2Н), 1,287 (s, 3Н), 1,843 (s, 3Н), 1,895-1,975 (m, 1H), 2,024-2,107 (m, 3Н), 2,209 (s, 1H), 2,381 (s, 1H), 2,626 (s, 1H), 2,908-3,007 (m, 2Н), 3,596 (s, 3Н), 4,420-4,499 (m, 2Н), 4,597 (s, 2Н), 6,934 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,504 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,833 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,250 (s, 1H), 8,780 (s, 1H).

[00739] Пример 74:

(S)-1-(3-((5-(6'-фтор-2'-метил-1'-оксо-1',2'-дигидро-9'Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро [никлобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2a',3',4a',5',7'-пентанен-7'-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)пирролидин-2-карбонитрил (А-169)

[00740] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 65, с получением (S)-1-(3-((5-(6'-фтор-2'-метил-1'-оксо-1',2'-дигидро-9'Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2a',3',4a',5',7'-пентанен-7'-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)пирролидин-2-карбоксамида (15 мг, выход 18,6%). ESI-MS (m/z): 529,23[М+Н]⁺; ¹НЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 0,885-0,908 (m, 2Н), 1,926-1,953 (m, 4Н), 2,055-2,088 (m, 4Н), 2,219-2,245 (m, 1H), 2,622-2,649 (m, 1Н), 2,773-2,793 (m, 1Н), 2,805-2,937 (m, 2Н), 3,595 (s, 5Н), 3,935-3,953 (m, 2Н), 4,424-4,499 (m, 2Н), 6,941 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,501 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,830 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,247 (s, 1H), 8,777 (s, 1Н).

[00741] Пример 75:

7'-(6-(3-(3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6'-фтор-2'-метил-9'-Н-8'-окса-2',4',10a'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2a',3',4a',5',7'-пентаен-1'(2'Н)-он (А-170)

[00742] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 65, с получением 7'-(6-(3-(3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6'-фтор-2'-метил-9'Н-8'-окса-2',4',10а'-триазаспиро[циклобутан-1,10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2а',3',4а',5',7'-пентаен-1'(2'Н)-она (75 мг, выход 38,8%). ESI-MS (m/z): 516,23[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 0,451-0,485 (m, 1Н), 0,665-0,686 (m, 1Н), 0,896 (t,J=6,6 Гц,1Н), 1,276 (s, 1H), 1,486 (t, J=3,6Hz,2H), 1,900-2,100 (m, 4Н), 2,555 (d, J=9,0 Гц, 2H), 2,734 (t,J=7,8 Гц, 2Н), 3,134 (d,J=9,0Hz, 2Н), 3,581 (s, 3Н), 4,367-4,580 (m, 2Н), 4,866 (s, 2Н), 6,911 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,460 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,802-7,818 (m, 1H), 8,226 (s, 1H), 8,737 (s, 1Н).

[00743] Пример 76:

(S)-7-(6-(3-(2-окса-7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-171)

[00744] За исключением того, что исходные материалы были изменены, метод синтеза был таким же, как в примере 65, с получением (S)-7-(6-(3-(2-окса-7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (79 мг, выход 37,8%). ESI-MS (m/z): 534,24[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,540 (d, J=6,6Hz, 3Н), 1,919 (s, 4H), 2,035 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,453 (s, 3Н), 2,557 (t, J=7,8 Гц, 3Н), 3,624 (s, 3H), 4,383 (t, J=6,6Hz, 2H), 4,430 (s, 4H), 4,501 (d, J=13,2Hz, 1H), 4,617 (d, J=2,4Hz, 1H), 4,637-4,714 (m, 1H), 6,908 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,522 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,812 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,227 (s, 1H), 8,802 (s, 1H).

[00745] Пример 77:

1-(3-((5-(6-фтор-2-метил-1-оксо-2,9-дигидро-1H-спиро[8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-2-карбоксамид (A-172)

[00746] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 65, с получением 1-(3-((5-(6-фтор-2-метил-1-оксо-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-2-карбоксамида (20 мг, выход 26,5%). ESI-MS (m/z): 561,25[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,848-0,871 (m, 2Н), 1,223-1,274 (m, 3Н), 1,445-1,494 (m, 2Н), 1,515-1,576 (m, 1H), 1,644-1,677 (m, 2Н), 1,917-1,969 (m, 5Н), 2,226-2,247 (m, 1H), 2,499-2,505 (m, 1H), 2,578-2,600 (m, 1H), 3,071-3,090 (m, 1Н), 3,525 (s, 3Н), 4,039-4,327 (m, 1H), 4,382-4,399 (m, 1H), 4,651 (s, 2Н), 6,946 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,979 (s, 1H), 7,075 (s, 1H), 7,590 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,838 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,284 (s, 1H), 8,906 (s, 1Н).

[00747] Пример 78:

1-(3-((5-(6-фтор-2-метил-1-оксо-2,9-дигидро-1H-спиро[8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-2-карбонитрил (А-173)

[00748] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 65, с получением 1-(3-((5-(6-фтор-2-метил-1-оксо-2,9-дигидро-1H-спиро[8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-7-ил)пиридин-2-ил)окси)пропил)пиперидин-2-карбонитрила (2025 мг, выход 27,1%). ESI-MS (m/z): 543,24[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,848-0,860 (m, 1H), 1,244-1,261 (m, 2Н), 1,351-1,461 (m, 2Н), 1,604-1,732 (m, 3Н), 1,815-1,837 (m, 1H), 1,917-1,962 (m, 4Н), 2,142-2,185 (m, 1H), 2,499-2,563 (m, 2Н), 2,808-2,828 (m, 1H), 3,526 (s, 3Н), 4,203 (s, 1H), 4,346-4,367 (m, 2Н), 4,650 (s, 2Н), 6,963 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,591 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,848 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,287 (s, 1H), 8,907 (s, 1Н).

[00749] Пример 79:

(S)-7-(6-(3-(6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-174)

[00750] За исключением того, что исходные материалы были изменены, метод синтеза был таким же, как в примере 65, с получением (S)-7-(6-(3-(6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (45 мг, выход 30,6%). ESI-MS (m/z): 518,25[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 0,357 (s, 4Н), 1,535-1,561 (m, 7Н), 2,095-2,142 (m, 2Н), 2,740-2,773 (m, 6Н), 3,627 (s, 3Н), 4,410-4,430 (m, 2Н), 4,496-4,518 (m, 1H), 4,616-4,642 (m, 1Н), 4,705-4,717 (m, 1H), 6,929 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,528 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,826 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,242 (s, 1H), 8,809 (s, 1H).

[00751] Пример 80:

(S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(3-(4-метилпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-175)

[00752] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 65, за исключением того, что вместо 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-ола использовали 3-(4-метилпиперидин-1-ил)пропан-1-ол, с получением (S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(3-(4-метилпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (50 мг, выход 29,8%). ESI-MS (m/z): 506,25[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 0,885-0,908 (m, 3Н), 1,350-1,394 (m, 2Н), 1,531-1,565 (m, 4Н), 1,792-1,815 (m, 2Н), 2,138-2,164 (m, 2Н), 2,458-2,496 (m, 2Н), 2,904-2,916 (m, 2Н), 3,242-3,309 (m, 2Н), 3,625 (s, 3Н), 4,402-4,440 (m, 2Н), 4,494-4,516 (m, 1H), 4,609-4,635 (m, 1H), 4,704-4,717 (m, 1H), 6,931 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,522 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,830 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,243 (s, 1H), 8,807 (s, 1H).

[00753] Пример 81:

2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2, 4,10а-триазанафто [2,1,8-cde] азулен-10,1'-циклобутан]-1-он (А-176)

[00754] Этап 1: Синтез 3-бром-2-фтор-6-((2-нитровинил)амино)бензойной кислоты

[00755] В реакционный флакон вместимостью 100 мл добавляли гидроксид натрия (6,4 г, 160 ммоль) и воду (30 мл). Нитрометан (3,66 г, 60 ммоль) добавляли по каплям в реакционный флакон при температуре от 25°С до 30°С, после добавления реакционный раствор нагревали до 45°С для реакции в течение 5 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь льда (14,5 г) и концентрированной соляной кислоты (14,5 мл) с получением раствора нитроацетальдоксима. В 500 мл реакционный флакон последовательно добавляли 6-амино-3-бром-2-фторбензойную кислоту (4,68 г, 20 ммоль), концентрированную соляную кислоту (23 мл) и воду (132 мл) в качестве реакционного раствора, а полученный раствор нитроацетальдоксима, как указано выше, добавляли по каплям к реакционному раствору при комнатной температуре, после чего реакцию продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Когда реакция была завершена, реакционный раствор подвергали фильтрованию с отсасыванием. Осадок на фильтре промывали водой и сушили с получением 3-бром-2-фтор-6-((2-нитровинил)амино)бензойной кислоты (5,08 г, выход 83,1%). ESI-MS (m/z): 304,95/306,95[М+Н]⁺.

[00756] Этап 2: Синтез 6-бром-5-фтор-3-нитрохинолин-4-ола

[00757] Уксусный ангидрид (100 мл) и 3-бром-2-фтор-6-((2-нитровинил)амино)бензойную кислоту (4,88 г, 16 ммоль) добавляли в реакционный флакон объемом 250 мл, и реакционный раствор нагревали до 70°С до полного растворения исходных материалов, а затем охлаждали до 40°С с последующим добавлением ацетата калия (1,88 г, 19,2 ммоль). Реакционный раствор подвергали взаимодействию в течение 1,5 ч при 90°С. Когда реакция была завершена, как обнаружено ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (18 мл), перемешивали в течение 2 ч и затем фильтровали, осадок на фильтре промывали уксусной кислотой и н-гексаном соответственно и сушили с получением 6-бром-5-фтор-3-нитрохинолин-4-ола (2,4 г, выход 51,0%). ESI-MS (m/z): 286,94/288,94[М+Н]⁺

[00758] Этап 3: Синтез 6-бром-4-хлор-5-фтор-3-нитрохинолина

[00759] Тионилхлорид (6 мл) и 6-бром-5-фтор-3-нитрохинолин-4-ол (430 мг, 1,5 ммоль) добавляли в реакционный флакон вместимостью 50 мл. Реакционный раствор подвергали взаимодействию в течение 3 часов при 80°С.Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали и концентрировали досуха с получением неочищенного продукта 6-бром-4-хлор-5-фтор-3-нитрохинолина (457 мг, 100% выход). ESI-MS (m/z): 306,90[М+Н]⁺.

[00760] Этап 4: Синтез 10-бром-5-нитро-2,4-дигидроспиро[[1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-3,1'-циклобутана]

[00761] ДМФА (5 мл), 6-бром-4-хлор-5-фтор-3-нитрохинолин (457 мг, 1,5 ммоль), (1-аминоциклобутил)метанол (228 мг, 2,25 ммоль) и ДИЭА (580 мг, 45 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 50 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением воды для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество собирали с помощью всасывающей фильтрации, промывали водой и сушили с получением 10-бром-5-нитро-2,4-дигидроспиро[[1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-3,1'-циклобутана](420 мг, выход 80,0%). ESI-MS (m/z): 350,01/352,0[М+Н]⁺.

[00762] Этап 5: Синтез 10-бром-2,4-дигидроспиро[[1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-3,1'-циклобутан]-5-амина

[00763] Этанол (10 мл), 10-бром-5-нитро-2,4-дигидроспиро[[1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-3,1'-циклобутан](420 мг, 1,2 ммоль), воду (3 мл), порошок железа (257 мг, 4,8 ммоль) и хлорид аммония (268 мг, 4,8 ммоль) последовательно добавляли в 50 мл реакционную бутылку. Реакционный раствор нагревали до 80°С для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухости, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:MeOH=15:1-10:1) с получением 10-бром-2,4-дигидроспиро[[1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-3,1'-циклобутан]-5-амина (382 мг, 100% выход). ESI-MS (m/z): 320,03/322,03[М+Н]⁺.

[00764] Этап 6: Синтез 7-бром-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-1-она

[00765] ДМФА (8 мл), 10-бром-2,4-дигидроспиро[[1,4]оксазепино[5,6,7-de]хинолин-3,1'-циклобутан]-5-амин (382 мг, 1,2 ммоль), DIEA(310 мг, 2,4 ммоль) и карбонилдиимидазол (CDI) (292 мг, 1,8 ммоль) последовательно добавляли в 50 мл реакционный флакон. Реакционный раствор нагревали до 80°С для взаимодействия в течение 8 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением воды для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество собирали с помощью всасывающей фильтрации, промывали водой и сушили с получением 7-бром-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-1-она (345 мг, выход 83,3%). ESI-MS (m/z): 346,01/348,01[М+Н]⁺.

[00766] Этап 7: Синтез 7-бром-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-1-она

[00767] ДМФА (5 мл), 7-бром-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-1-он (345 мг, 1,0 ммоль), карбонат цезия (652 мг, 2,0 ммоль) и иодметан (213 мг, 1,5 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 50 мл и затем реагировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, в реакционный раствор добавляли воду и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой, сушили и концентрировали досуха, а затем очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:MeOH=70:1-60:1) с получением 7-бром-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-1-она (90 мг, выход 25,0%). ESI-MS (m/z): 360,03/362,02[М+Н]⁺.

[00768] Этап 8: Синтез 2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто [2,1,8-cde] азулен-10,1'-циклобутан]-1-она

[00769] 1,4-диоксан (4 мл), 7-бром-2-метил-2,9-дигидро-1H-спиро[8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-1-он (90 мг, 0,25 ммоль), (6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси) пиридин-3-ил)бороновую кислоту (132 мг, 0,50 ммоль), карбонат калия (104 мг, 0,75 ммоль), воду (1 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (29 мг, 0,025 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 50 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота для реакции в течение 4 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=20:1-10:1) с получением неочищенного продукта, а затем неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого давления с получением 2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутан]-1-она (42 мг, выход 33,6%). ESI-MS (m/z): 500,26[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,513 (brs, 2Н), 1,640-1,678 (m, 4 Н), 1,931-1,990 (m, 1H), 2,054-2,080 (m, 3Н), 2,559-2,632 (m, 6Н), 3,615 (s, 3Н), 4,393 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,625 (brs, 2Н), 6,923 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,652 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,819 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,972-7,990 (m, 1Н), 8,387 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,784 (s, 1H).

[00770] Пример 82:

(S)-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто [2,1,8-cde] азулен-1(2Н)-он (А-177)

[00771] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением (S)-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (25 мг, выход 27,1%). ESI-MS (m/z): 474,43[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,561 (brs, 2Н), 1,615 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,692-1,720 (m, 4Н), 2,101-2,127 (m, 2Н), 2,670-2,722 (m, 6Н), 3,672 (s, 3Н), 4,424 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,516-4,699 (m, 2Н), 4,747-4,758 (m, 1H), 6,940 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,700 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,867 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,988-8,006 (m, 1H), 8,402 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,838 (s, 1H).

[00772] Пример 83:

(S)-7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4, 10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (A-178)

[00773] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением (S)-7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-она (25 мг, выход 27,1%). ESI-MS (m/z): 434,21[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,587 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 2,048-2,074 (m, 2Н), 2,408 (s, 6Н), 2,675-2,688 (m, 2Н), 3,644 (s, 3Н), 4,401 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,487-4,675 (m, 2Н), 4,718-4,732 (m, 1H), 6,916 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,672 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,869 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,961-7,979 (m, 1Н), 8,375 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,809 (s, 1H).

[00774] Пример 84:

2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1-циклопропан]-1-он (А-68)

[00775] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением 2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2, 4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-1-она (25 мг, выход 27,1%). ESI-MS (m/z): 486,47[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD₃OD) δ: 1,126 (brs, 2Н), 1,524 (brs, 2Н), 1,662-1,681 (m, 4 Н), 2,056-2,083 (m, 2Н), 2,347 (brs, 2Н), 2,614-2,663 (m, 6Н), 3,564 (s, 3Н), 4,378 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,414 (brs, 2Н), 6,886 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,754 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,837 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,937-7,955 (m, 1Н), 8,345 (d, J=l,8 Гц, 1Н), 8,784 (s, 1Н).

[00776] Пример 8δ:

7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4, 10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-1-он (А-179)

[00777] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением 7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклопропан]-1-она (25 мг, выход 27,1%). ESI-MS (m/z): 456,44[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,124 (brs, 2Н), 2,045-2,071 (m, 2Н), 2,342 (brs, 2Н), 2,419 (s, 6Н), 2,698 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,563 (s, 3Н), 4,379-4,412 (m, 4Н), 6,893 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,652 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,834 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,940-7,958 (m, 1Н), 8,348 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,781 (s, 1Н).

[00778] Пример 86:

2,10,10-триметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1 (2Н)-он (А-67)

[00779] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением 2,10,10-триметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (90 мг, выход 38,3%). ESI-MS (m/z): 488,26[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ:1,591 (s, 2Н), 1,750 (s, 10Н), 2,136-2,162 (m, 2Н), 2,859-2,916(m,6Н), 3,581 (s, 3Н), 4,374-4,423(m,4Н), 6,903(d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,615(d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,796(d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,938-7,956(m,1Н), 8,354 (s, 1Н), 8,754 (s, 1Н).

[00780] Пример 87:

7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10,10-триметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4, 10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-180)

[00781] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением

7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10,10-триметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (72 мг, выход 36,7%). ESI-MS (m/z): 448,23 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ:1,758 (s, 6Н), 2,048-2,095 (m, 2Н), 2,443 (s,6H), 2,728 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,586 (s, 3Н), 4,387-4,411 (m,4H), 6,908 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,635 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,812 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,946-7,964 (m, 1H), 8,363 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,766 (s, 1H).

[00782] Пример 88:

(R)-7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4, 10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен- 1(2Н)-он (A-181)

[00783] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением (R)-7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8^е]азулен-1(2Н)-она (158 мг, выход 42,5%). ESI-MS (m/z): 434,21[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ:1,567-1,578 (m, 3Н), 2,178-2,224 (m, 2Н), 2,760 (s,6H), 3,122 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,634 (s, 3Н), 4,444-4,489 (m,3H), 4,632-4,658 (m,1Н), 4,706-4,717 (m, 1H), 6,935 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,647 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,816 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,962-7,980 (m, 1H), 8,375 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,790 (s, 1H).

[00784] Пример 89:

(R)-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2, 4,10а-триазанафто [2,1,8-cde]азулен- 1(2Н)-он (А-182)

[00785] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением (R)-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2, 4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (78 мг, выход 29,1%). ESI-MS (m/z): 474,24[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ:1,574-1,585 (m, 5Н), 1,707-1,724 (m, 4Н), 2,103-2,127 (m, 2Н), 2,746-2,801 (m,6H), 3,637 (s, 3Н), 4,405 (t, J=6,0 Гц, 2H), 4,473-4,495 (m,1Н), 4,643-4,665 (m,1Н), 4,712-4,723 (m, 1H), 6,909 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,656 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,824 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,952-7,970 (m,1H), 8,368 (s, 1H), 8,796 (s, 1H).

[00786] Пример 90:

(S)-7-(6-(3-(6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигидр о-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен- 1(2Н)-он (А-183)

[00787] За исключением того, что исходные материалы были изменены, метод синтеза был таким же, как в примере 81, с получением (S)-7-(6-(3-(6-азаспиро[2,5]октан-6-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (45 мг, выход 30,6%). ESI-MS (m/z): 500,26[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 0,402 (s, 4Н), 1,579-1,590 (m, 7Н), 2,155-2,179 (m, 2Н), 2,921 (s, 6Н), 3,643 (s, 3Н), 4,423-4,443 (m, 2Н), 4,486-4,507 (m, 1Н), 4,647-4,669 (m, 1H), 4,718-4,729 (m, 1H), 6,918 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,667 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,836 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,966-7,984 (m, 1H), 8,382 (s, 1H), 8,808 (s, 1H).

[00788] Пример 91:

(S)-7-(6-(3-(2-окса-7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-l(2H)-он (A-184)

[00789] За исключением того, что исходные материалы были изменены, метод синтеза был таким же, как в примере 81, с получением (S)-7-(6-(3-(2-окса-7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (48 мг, выход 30,8%). ESI-MS (m/z): 516,25[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,581-1,592 (m, 3Н), 1,960 (s, 4Н), 2,060-2,084 (m, 2Н), 2,593-2,676 (m, 6Н), 3,644 (s, 3Н), 4,383-4,509 (m, 7Н), 4,646-4,851 (m, 2Н), 6,905 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,668 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,838 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,957-7,975 (m, 1H), 8,368-8,371 (m, 1H), 8,810 (s, 1H).

[00790] Пример 92:

7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4, 10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутан]-1-он (А-185)

[00791] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением 7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-2-метил-2,9-дигидро-1Н-спиро[8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-све]азулен-10,1'-циклобутан]-1-она (выход 75,8%). ESI-MS (m/z): 460,23[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,311 (brs, 1Н), 1,962-2,141 (m, 5H), 2,423 (s, 6H), 2,698 (t, J=7,8 Гц, 2H), 3,638 (s, 3Н), 4,433 (t, J=6,6 Гц, 2H), 4,638 (brs, 2H), 6,954 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,670 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,837 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,997-8,016 (m, 1Н), 8,413 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,800 (s, 1Н).

[00792] Пример 93:

(S)-10-этил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окс а-2,4,10а-триазанафто[2,1,8- cde]азулен-1(2Н)-он (А-186)

[00793] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением (S)-10-этил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (выход 65,6%). ESI-MS (m/z): 488,26[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,122 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,535 (brs, 2Н), 1,666-1,703 (m, 4Н), 1,994-2,030 (m, 2Н), 2064-2,101 (m, 2Н), 2,648-2,705 (m, 6Н), 3,643 (s, 3Н), 4,396 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,420-4,443 (m, 1Н), 4,499-4,513 (m, 1H), 4,836-4,853 (m, 1H), 6,905-6,920 (m, 1H), 7,662 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,828 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,950-7,969 (m, 1H), 8,370 (d, J=l,8 Гц, 1H), 8,805 (s, 1H).

[00794] Пример 94:

(R)-10-этил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окс a-2,4,10а-триазанафто[2, 1,8-cde]азулен- 1(2Н)-он (A-186)187

[00795] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением (R)-10-этил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окс а-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (85 мг, выход 35,5%). ESI-MS (m/z): 488,26[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,117-1,129 (m, 3Н), 1,551 (s, 2Н), 1,685-1,723 (m, 4Н), 1,985-2,019 (m, 2Н), 2,102-2,118 (m, 2Н), 2,711-2,777 (m, 6Н), 3,638 (s, 3Н), 4,389-4,429 (m, 3Н), 4,485-4,515 (m, 1Н), 4,828-4,833 (m, 1Н), 6,909 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,649 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,815 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,943-7,961 (m, 1H), 8,362-8,366 (m, 1H), 8,793 (s, 1H).

[00796] Пример 95:

7-(6-(3-диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-10-этил-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-188)

[00797] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением (R)-7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-10-этил-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (67 мг, выход 33,2%). ESI-MS (m/z): 448,23 [М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,104-1,129 (m, 3Н), 1,984-2,067 (m, 4Н), 2,397 (s, 6Н), 2,660-2,685 (m, 2Н), 3,636 (s, 3Н), 4,384-4,426 (m, 3Н), 4,488-4,512 (m, 1Н), 4,829-4,833 (m, 1Н), 6,909 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,648 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,812 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,939-7,957 (m, 1H), 8,359-8,363 (m, 1H), 8,789 (s, 1H).

[00798] Пример 96:

(S)-7-(6-(3-диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-10-этил-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1 (2Н)-он (А-189)

[00799] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением (S)-7-(6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)-10-этил-2-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8^е]азулен-1(2Н)-она (выход 58,7%). ESI-MS (m/z): 448,23[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,124 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,979-2,009 (m, 2Н), 2,071-2,118 (m, 2Н), 2,476 (s, 6Н), 2,761 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,642 (s, 3Н), 4,383-4,426 (m, 3Н), 4,495 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 4,483-4,856 (m, 1Н), 6,917 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,633 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,796 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,935-7,953 (m, 1H, 8,358 (d, 1H), 1,870 (1H).

[00800] Пример 97:

6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1 (2Н)-он (А-190)

[00801] Этап 1: Синтез этил-6-бром-4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-5,7-дифторхинолин-3-карбоксилата

[00802] ДМФА (20 мл), этил-6-бром-4-хлор-5,7-дифторхинолин-3-карбоксилат (1,48 г, 4,2 ммоль), N-Вос-этан-1,2-диамин (0,94 г, 6,3 ммоль) и DIEA (1,09 г, 8,4 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением воды для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество собирали с помощью фильтрования с отсасыванием, промывали водой и сушили с получением этил-6-бром-4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-5,7-дифторхинолин-3-карбоксилата (2,0 г, выход 100%). ESI-MS (m/z): 474,08/476,08[М+Н]⁺.

[00803] Этап 2: Синтез 6-бром-4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-5,7-дифторхинолин-3-карбоновой кислоты

[00804] ТГФ (10 мл), этил-6-бром-4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-5,7-дифторхинол ин-3-карбоксилат (2,00 г, 4,2 ммоль), воду (5 мл) и гидроксид натрия (0,84 г, 21,0 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 60°С для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры с последующим доведением значения рН до 5 с помощью 1 н. соляной кислоты для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество собирали с помощью фильтрования с отсасыванием, промывали водой и сушили с получением 6-бром-4-((2-(((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-5,7-дифторхинолин-3-карбоновой кислоты (1,5 г, выход 79,8%). ESI-MS (m/z): 446,04/448,04[М+Н]⁺.

[00805] Этап 3: Синтез трет-бутил (2-(8-бром-7,9-дифтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил)карбамата

[00806] ДМФА (15 мл), 6-бром-4-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил) амино)-5,7-дифторхинолин-3-карбоновую кислоту (1,5 г, 3,36 ммоль), DIEA (0,87 г, 6,73 ммоль) и дифенилазидофосфат (1,40 г, 5,04 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 60°С для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением воды для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество собирали с помощью фильтрования с отсасыванием, промывали водой и сушили с получением трет-бутил-(2-(8-бром-7,9-дифтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)эти л)карбамата(1,2 г, выход 80,5%). ESI-MS (m/z): 443,05/445,05 [М+Н]⁺.

[00807] Этап 4: Синтез трет-бутил (2-(8-бром-7,9-дифтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил)к арбамата

[00808] Безводный ТГФ (15 мл), трет-бутил

(2-(8-бром-7,9-дифтор-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил)карбамат (1,2 г, 2,70 ммоль) и карбонат цезия (0,164 г, 4,11 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл, затем добавляли иодметан (0,58 г, 4,11 ммоль) при комнатной температуре, и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, в реакционный раствор добавляли воду для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество собирали с помощью всасывающей фильтрации, промывали водой и сушили с получением трет-бутил-(2-(8-бром-7,9-дифтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин- 1-ил)этил)карбамата(0,90 г, выход 72,6%). ESI-MS (m/z): 457,06/459,06[М+Н]⁺.

[00809] Этап 5: Синтез трет-бутил-(2-(7,9-дифтор-8-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил)карбамата

[00810] 1,4-диоксан (15 мл), трет-бутил-(2-(8-бром-7,9-дифтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил)карбамат (0,80 г, 1,76 ммоль), (6-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,315 г, 2,11 ммоль), карбонат калия (0,607 г, 4,4 ммоль), воду (1,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,203 г, 0,18 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота для реакции в течение 2,5 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=60:1) с получением трет-бутил (2-(7,9-дифтор-8-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил)карбамата(0,63 г, выход 76,0%). ESI-MS (m/z): 474,17[М+Н]⁺.

[00811] Этап 6: Синтез трет-бутил-6-фтор-2-метил-1-оксо-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-1H-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-8(2Н)-карбоксилата

[00812] ТГФ (4 мл) и 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-ол (115 мг, 0,8 ммоль) добавляли к реакционной бутылке емкостью 100 мл и охлаждали до 0°С, затем добавляли NaH (56 мг, 1,4 ммоль) и реакцию проводили при этой температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли трет-бутил (2-(7,9-дифтор-8-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил)карбамат (190 мг, 0,4 ммоль) и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Когда реакция была завершена, как было обнаружено с помощью ТСХ, воду добавляли в реакционный раствор для гашения реакции. Реакционную смесь концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=20: 1-15:1) с получением трет-бутил-6-фтор-2-метил-1-оксо-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-1H-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-8(2Н)-карбоксилата (100 мг, выход 43,3%). ESI-MS (m/z): 577,29[М+Н]⁺.

[00813] Этап 7: Синтез 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-155)

[00814] ДХМ (20 мл) и трет-бутил-6-фтор-2-метил-1-оксо-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-1H-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-8(2Н)-карбоксилат (100 мг, 0,17 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон вместимостью 100 мл с последующим добавлением трифторуксусной кислоты (4 мл) при комнатной температуре, и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=20:1-5:1) с получением 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (40 мг, выход 48,2%). ESI-MS (m/z): 477,23[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,570 (s, 2Н), 1,715-1,734 (m, 4Н), 2,116-2,142 (m, 2Н), 2,775-2,882 (m, 6Н), 3,593 (s, 6Н), 4,086 (s, 2Н), 4,425 (s, 2Н), 6,980 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,512 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,693-7,711 (m, 1Н), 8,126-8,129 (m, 1Н), 8,689 (s, 1Н).

[00815] Пример 98: 6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1H-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-191)

[00816] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 97, с получением (S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетраг идро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (25 мг, выход 26,8%). ESI-MS (m/z): 491,25[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,395-1,408 (m, 3Н), 1,510 (s, 2Н), 1,639-1,676 (m, 4Н), 2,043-2,090 (m, 2Н) 2,556-2,632 (m, 6Н), 3,461-3,485 (m, 1Н), 3,604 (s, 3Н), 3,646-3,690 (m, 1Н), 4,391-4,412 (m, 2Н), 4,601-4,616 (m, 1Н), 5,768 (s, 1Н), 6,977 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,157 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,696-7,714 (m, 1Н), 8,131-8,135 (m, 1Н), 8,696 (s, 1Н).

[00817] Пример 99: 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-8,9-дигидроспиро[2,4,8, 10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутан]-1(2Н)-он (А-192)

[00818] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 97, с получением 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-8,9-дигидроспиро[2,4,8, 10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутан]-1(2Н)-она (25 мг, выход 26,8%). ESI-MS (m/z): 517,26[М+Н]⁺; *H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,535 (brs, 2Н), 1,672-1,709 (m, 5Н),.798-1,817 (m, 1Н), 2,008-2,115 (m, 3Н), 2,350 (brs, 1Н), 2,662-2,721 (m, 7Н), 3,549 (s, 3Н), 3,720-4,150 (m, 2Н), 4,300 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 4,406 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 6,972 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,126 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 7,661-7,703 (m, 1Н), 8,086-8,124 (m, 1Н), 8,628 (s, 1Н).

[00819] Пример 100: 6-фтор-2,10,10-триметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-193)

[00820] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 97, с получением 6-фтор-2,10,10-триметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетраг идро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (75 мг, выход 35,5%). ESI-MS (m/z): 505,26[М+Н]⁺; *H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: l,500(s, 2Н), 1,642-1,676 (m, 10Н), 2,008-2,073 (m, 2Н), 2,511-2,582 (m, 6Н), 3,304-3,309 (m, 2Н), 3,546 (s, 3Н), 4,392-4,402 (m, 2Н), 6,967 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,165 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,688-7,705 (m, 1H), 8,124 (s, 1H), 8,673 (s, 1H).

[00821] Пример 101: (R)-этил-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-194)

[00822] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 97, с получением (R)-10-этил-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тет рагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (45 мг, выход 19,7%). ESI-MS (m/z): 505,26[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ:0,993-1,018 (m, 3Н), 1,529 (s, 2Н), 1,658 (s, 4Н), 1,667-1,878 (m, 2Н), 2,061-2,108 (m, 2Н), 2,622-2,674 (m, 6Н), 3,369-3,394 (m, 1Н), 3,603 (s, 3Н), 3,836-3,867 (m, 1Н), 4,291-4,419 (m, 3Н), 6,978 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,136 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,687-7,704 (m,1H), 8,127 (s, 1H), 8,686 (s, 1H).

[00823] Пример 102: (R)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетраг идро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-195)

[00824] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 97, с получением (R)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (70 мг, выход 34,5%). ESI-MS (m/z): 491,25[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,407-1,418 (m, 3Н), 1,501 (s, 2Н), 1,625-1,662 (m, 4Н), 2,026-2,073 (m, 2Н), 2,541-2,584 (m, 6Н), 3,448-3,473 (m, 1Н), 3,598 (s, 3Н), 3,648-3,686 (m, 1Н), 4,381-4,402 (m, 2H), 4,592-4,607 (m, 1Н), 6,970 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,145 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,688-7,706 (m, 1H), 8,125-8,128 (m, 1H), 8,683 (s, 1H).

[00825] Пример 103: (S)-этил-6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетраг идро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-196)

[00826] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 97, с получением (S)-10-этил-6-фтор-2,10,10-триметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (выход 41,4%). ESI-MS (m/z): 505,60[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,033 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,567 (brs, 2Н), 1,716-1,734 (m, 4Н), 1,819-1,917 (m, 2Н), 2,101-2,148 (m, 2Н), 2,684-2,738 (m, 6Н), 3,399-3,423 (m, 1Н), 3,632 (s, 3Н), 3,864-3,895 (m, 1Н), 4,393-4,452 (m, 3Н), 7,008 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,765 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,718-7,735 (m, 1Н), 8,155 (d, J=l,8 Гц, 1Н), 8,717 (s, 1Н).

[00827] Пример 104: 2,10,10-триметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-197)

[00828] Стадия 1:

трет-бутил-(2-((6-бром-5-фтор-3-нитрохинолин-4-ил)амино)-2-метилпропил)карбамат

[00829] ДМФА (10 мл), 6-бром-4-хлор-5-фтор-3-нитрохинолин (0,58 г, 1,91 ммоль), 2-метил-2-амино-N-трет-бутоксикарбонилпропан-1-амин (0,47 г, 2,50 ммоль) и TEA (0,97 г, 9,58 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду без осаждения и экстрагировали этилацетатом три раза, объединенную органическую фазу промывали водой один раз, концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (н-гексан:этилацетат=4:1-2:1) с получением трет-бутил (2-((6-бром-5-фтор-3-нитрохинолин-4-ил)амино)-2-метилпропил)карбамата (0,61 г, выход 70,1%). ESI-MS (m/z): 457,06/459,02[М+Н]⁺.

[00830] Стадия 2: N₂-(6-бром-5-фтор-3-нитрохинолин-4-ил)-2-метилпропан-1,2-диамин

[00831] ДХМ (10 мл) и трет-бутил (2-((6-бром-5-фтор-3-нитрохинолин-4-ил)амино)-2-метилпропил)карбамат (0,61 г, 1,34 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл, затем добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) при комнатной температуре и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение 2 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха с получением N₂-(6-бром-5-фтор-3-нитрохинолин-4-ил)-2-метилпропан-1,2-диамина. ESI-MS (m/z): 357,08/359,08[М+Н]⁺. Промежуточный продукт был готов к немедленному использованию на следующем этапе без обработки.

[00832] Стадия 3: 8-бром-5,5-диметил-3-нитро-4,5,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин

[00833] ДМФА (10 мл), N₂-(6-бром-5-фтор-3-нитрохинолин-4-ил)-2-метилпропан-1,2-диамин (неочищенный) и TEA (8 мл) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл, значение рН реакционного раствора определяли как 12, а затем реакционный раствор нагревали до 90°С для взаимодействия в течение 2 ч. Когда реакция была завершена, как было обнаружено с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли 50 мл воды и подвергали фильтрации с отсасыванием. Твердое вещество собирали, промывали водой и сушили с получением 8-бром-5,5-диметил-3-нитро-4,5,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолина (0,36 г, выход 80%). ESI-MS (m/z): 336,88/338,88[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ:1,470 (s, 6Н), 3,524 (s, 2Н), 7,115 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,866 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 9,104 (s, 1Н).

[00834] Стадия 4:

[00835] Этанол (10 мл), вода (5 мл), 8-бром-5,5-диметил-3-нитро-4,5,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин (0,36 г, 1,07 ммоль), порошок железа (0,36 г, 6,43 ммоль) и NH4Cl (0,34 г, 6,35 ммоль) последовательно добавляли в реакционную бутылку емкостью 100 мл и нагревали до 80°С для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор подвергали горячей фильтрации, твердое вещество промывали этанолом, и фильтрат концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:MeOH=30:1-10:1) с получением 8-бром-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин-3-амина (0,33 г, выход 100%). ESI-MS (m/z): 306,92/308,88[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ:1,446 (s, 6Н), 3,580 (s, 2Н), 6,891 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,759 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,896 (s, 1Н).

[00836] Стадия 5: 7-бром-10,10-диметил-2,8,9,10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2 Н)-он

[00837] ДМФА (10 мл), 8-бром-5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-[1,4]диазепино[5,6,7-de]хинолин-3-амин (0,33 г, 1,07 ммоль), CDI (0,43 г, 2,65 ммоль) и TEA (0,32 г, 3,16 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 80°С для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до температуры, добавляли воду и этилацетат для разделения фаз, и органическую фазу концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:MeOH=50:1-20:1) с получением 7-бром-10,10-диметил-2,8,9,10-тетрагидро-1H-2,4,8,10a-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (0,31 г, выход 87,3%). ESI-MS (m/z): 332,94/334,92[М+Н]⁺; JH ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ:1,415 (s, 6Н), 4,048 (s, 2Н), 5,319 (s, 1Н), 7,353 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,681-7,704 (m, 1Н), 8,609 (s, 1Н).

[00838] Стадия 6: 7-бром-2,10,10-триметил-2,8,9,10-тетрагидро-1H-2,4,8,10а-тетраазанафто [2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он

[00839] Безводный ДМФА (15 мл), 7-бром-10,10-диметил-2,8,9,10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2 Н)-он (0,31 г, 0,93 ммоль) и карбонат цезия (0,58 г, 1,78 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл, затем добавляли иодметан (0,19 г, 1,34 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь повторно нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Когда реакция была завершена, как обнаружено ТСХ, в реакционный раствор добавляли воду (50 мл) для осаждения твердого вещества, а затем твердое вещество подвергали фильтрации с отсасыванием, собирали, промывали водой и сушили с получением 7-бром-2,10,10-триметил-2,8,9,10-тетрагидро-1H-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-сс1е]азулен-1(2Н)-она (0,20 г, выход 62,5%). ESI-MS (m/z): 346,95/348,96[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ:1,418 (s, 6Н), 3,640 (s, 3Н), 4,068 (s, 2Н), 5,319 (s, 1Н), 7,376 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,713 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 8,757 (s, 1Н).

[00840] Стадия 7: 2,10,10-триметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1 Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-197)

[00841] 1,4-диоксан (15 мл), 7-бром-2,10,10-триметил-2,8,9,10-тетрагидро-1H-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (0,20 г, 0,58 ммоль), (6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,23 г, 0,87 ммоль), карбонат калия (0,16 г, 1,16 ммоль), воду (1,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,07 г, 0,06 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон вместимостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота для реакции в течение 2,5 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор добавляли воду и этилацетат для разделения фаз, органическую фазу концентрировали досуха и затем очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=30:1-10:1) с получением неочищенного продукта (120 мг), а затем неочищенный продукт очищали с помощью предварительной ВЭЖХ с получением 2,10,10-триметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1 Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2Д,8-cde]азулен-1(2Н)-она (100 мг, выход 35,6%). ESI-MS (m/z): 487,27[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,284-1,305 (m, 6Н), 1,519 (s, 2Н), 1,655-1,674 (m, 4Н), 2,049-2,096 (m, 2Н), 2,577-2,636 (m,6Н), 3,632 (s, 3Н), 4,008 (s, 2Н), 4,404 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 4,732 (s,1H), 6,974 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,384 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,551 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,763-7,781 (m, 1H), 8,184 (d, 3=2,4 Гц, 1H), 8,752 (s, 1H).

[00842] Пример 105: (S)-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1 H-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (A-198)

[00843] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 104, с получением (S)-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1 Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (55 мг, выход 32,5%). ESI-MS (m/z): 473,26[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,451-1,461 (m, 3Н), 1,516 (s, 2Н), 1,643-1,681 (m, 4Н), 2,039-2,086 (m, 2Н), 2,573-2,639 (m, 6Н), 3,455-3,480 (m, 1Н), 3,615 (s, 3Н), 3,640-3,684 (m, 1Н), 4,375-4,396 (m, 2Н), 4,589 (s, 1Н), 5,618-5,631 (m, 1H), 6,943 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,339 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,493 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,769-7,787 (m, 1H), 8,200-8,203 (m, 1H), 8,701 (s, 1H).

[00844] Пример 106: (R)-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1 H-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен- 1(2Н)-он (А-199)

[00845] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 104, с получением (R)-2,10-диметил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1 Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (50 мг, выход 30,5%). ESI-MS (m/z): 473,26[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,444-1,455 (m, 3Н), 1,525 (s, 2Н), 1,655-1,692 (m, 4Н), 2,046-2,093 (m, 2Н), 2,614-2,675 (m, 6Н), 3,439-3,463 (m, 1Н), 3,609 (s, 3Н), 3,634-3,677 (m, 1Н), 4,373-4,394 (m, 2Н), 4,586 (s, 1Н), 5,617-5,629 (m, 1H), 6,938 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,328 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,485 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,763-7,781 (m, 1H), 8,195-8,198 (m, 1H), 8,688 (s, 1H).

[00846] Пример 107: 2'-метил-7'-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-8',9'-дигидро-2',4',8', 10а'-тетраа заспиро[циклобутан-1, 10'-нафто[2,1,8-cde]азулен]-2а',3',4а',5',7'-пентаен-1 ((2'Н)-он (А-200)

[00847] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 104, с получением 2'-метил-7'-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-8',9(-дигидро-2',4',8',10а(-тетраа заспиро [циклобутан-1, 10'-нафто [2,1,8-cde]азулен]-2а',3',4а',5',7'-пентаен-1'(2'Н)-она (81 мг, выход 35,4%). ESI-MS (m/z): 485,26[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ:0,896-0,936 (m, 4Н), 1,528 (s, 2Н), 1,652-1,690 (m, 4Н), 2,043-2,080 (m, 2Н), 2,538-2,606 (m,6H), 3,640 (s, 3Н), 4,057 (brs,2H), 4,396(t, J=6,0 Гц, 2H), 6,941(d, J=8,4 Гц, 1H), 7,532(d, J=8,4 Гц, 1H), 7,573(d, J=9,0 Гц, 1H), 7,651-7,669(m,1H), 8,090(d, J=2,4 Гц, 1H), 8,758 (s, 1H).

[00848] Пример 108: (R)-этил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1 Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-201)

[00849] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 104, с получением (R)-10-этил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (128 мг, выход 42,1%). ESI-MS (m/z): 487,27[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ:1,017-1,042 (m, 3Н), 1,512 (s, 2Н), 1,634-1,672 (m, 4Н), 1,826-1,860 (m, 1Н), 1,933-1,948 (m, 1Н), 2,034-2,081 (m, 2Н), 2,543-2,611(m,6H), 3,299-3,395 (m, 1Н), 3,620 (s,3H), 3,841-3,872 (m, 1H), 4,362-4,392(m,3H), 5,694-5,706 (m, 1H), 6,948(d, J=8,4 Гц, 1H), 7,333(d, J=9,0 Гц, 1H), 7,478(d, J=8,4 Гц, 1H), 7,766-7,785(m,1H), 8,196(s, 1H), 8,707 (s, 1H).

[00850] Пример 109: 2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-8,9-дигидроспиро[2,4,8,10а-тет раазанафто[2,1,8-cde]азулен-10, 1'-циклобутан]-1 (2Н)-он (А-202)

[00851] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 104, с получением 2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-8,9-дигидроспиро[2,4,8,10а-тет раазанафто[2,1,8-cde]азулен-10,1'-циклобутан]-1(2Н)-она (выход 54,2%). ESI-MS (m/z): 499,27[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,509 (brs, 1Н), 1,647-1,664 (m, 4Н), 1,918-2,064 (m, 8Н), 2,547-2,621 (m, 6Н), 3,608 (s, 3Н), 4,160 (s, 2Н), 4,406 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 6,987 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,375 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,525 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,817 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 8,237 (s, 1Н), 8,686 (s, 1H).

[00852] Пример 110: (S)-этил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1Н -2,4,8,10a-тетраазанафто[2,l,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-203)

[00853] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 104, с получением (S)-10-этил-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро -1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8^е]азулен-1(2Н)-она (выход 37,6%). ESI-MS (m/z): 487,27[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,024 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,528 (brs, 2Н), 1,666-1,693 (m, 4Н), 1,814-1,934 (m, 2Н), 2,050-2,097 (m, 2Н), 2,624-2,683 (m, 6Н), 3,350-3,374 (m, 1Н), 3,612 (s, 3Н), 3,832-3,863 (m, 1Н), 4,340-4,392 (m, 3Н), 6,943 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,319 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,467 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,760-7,778 (m, 1H), 8,194 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,692 (s, 1H).

[00854] Пример 111: 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2',3',5',6'-тетрагидро-9Н-8-окса-2,4,10а-триазаспиро[нафто[2,1,8-cde]азулен-10,4'-пиран]-2а,3,4а,5,7-пентаен-1(2Н)-он (A-204)

[00855] Способ синтеза такой же, как и в примере 1, за исключением того, что исходный материал на стадии 1 был заменен на 7-бром-6-фтор-2-метил-2',3',5',6'-тетрагидро-9Н-8-окса-2,4,10а-триазаспиро[нафто[2,1,8-cde]азулен-10,4'-пиран]-2а,3,4а,5,7-пентаен-1(2Н)-он (исходный материал синтезировали таким же образом, как и в примере получения промежуточного соединения 1, то есть вместо L-аминопропанола использовали (4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол с получением 6-фтор-2-метил-7-(6-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2',3',5',6'-тетрагидро-9Н-8-окса-2,4,10а-триазаспиро[нафто[2,1,8-cde]азулен-10,4'-пиран]-2а,3,4а,5,7-пентаен-1(2Н)-она (46 мг, выход 33,5%). ESI-MS (m/z): 548,26[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 0,897 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 1,285(m, 2Н),1,595 (m, 2Н), 1,753 (t, J=5,4 Гц, 4Н), 2,136-2,182 (m, 2Н), 2,876-2,911(m, 6Н), 3,580 (s, 3Н), 3,673-3,711(т, 2Н), 3,952-3,980 (m, 4Н), 4,439(t, J=6,6 Гц, 2Н), 6,943(d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,539(d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,845(d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,261 (s, 1Н), 8,811 (s, 1Н).

[00856] Пример 112: (S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-((3-(пиперидин-1-ил)пропокси)метил)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2, 1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-205)

[00857] Этап 1: Синтез 5-бром-2-((3-(пиперидин-1-ил)пропокси)метил)пиридина

[00858] ТГФ (30 мл) и N-гидроксипропилпиперидин (1,11 г, 7,74 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл и охлаждали до 0°С, затем добавляли NaH (0,62 г, 15,48 ммоль), и реакцию проводили при этой температуре в течение 0,5 ч, затем добавляли 5-бром-2-(бромометил)пиридин (1,94 г, 7,74 ммоль) и реакцию повторно нагревали до комнатной температуры и реагировали в течение 5 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, воду добавляли в реакционный раствор для гашения реакции, и реакционную смесь концентрировали досуха, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=20:1-15:1) с получением 5-бром-2-((3-(пиперидин-1-ил)пропокси)метил)пиридина (2,06 г, выход 85,0%). ESI-MS (m/z): 313,08/315,08[М+Н]⁺.

[00859] Этап 2: Синтез 2-((3-(пиперидин-1-ил)пропокси)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина

[00860] 1,4-диоксан (25 мл), 5-бром-2-((2-(пиперидин-1-ил)пропокси)метил)пиридин (2,06 г, 6,58 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,34 г, 13,16 ммоль), ацетат калия (1,61 г, 16,45 ммоль) и [11'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорид (0,48 г, 0,66 ммоль) последовательно добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота для реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха с получением неочищенного продукта 2-((3-(пиперидин-1-ил)пропокси)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)п иридина для немедленного использования на следующей стадии. ESI-MS (m/z): 361,26 [М+Н]⁺.

[00861] Этап 3: Синтез (S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-((3-(пиперидин-1-ил)пропокси)метил)пиридин-3-ил)-9,10-ди гидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она

[00862] 1,4-диоксан (5 мл), 2-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (162 мг, 0,45 ммоль), (S)-7-бром-6-фтор-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен -1(2Н)-он (106 мг, 0,3 ммоль), карбонат калия (83 мг, 0,6 ммоль), воду (0,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (35 мг, 0,03 ммоль) последовательно добавляли к 50 мл реакционной емкости. Реакционный раствор нагревали до 90°С под защитой азота для проведения реакции в течение 3 ч. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=20:1-10:1) с получением (S)-6-фтор-2,10-диметил-7-(6-((3-(пиперидин-1-ил)пропокси)метил)пиридин-3-ил)-9,10-ди гидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (26 мг, выход 17%). ESI-MS (m/z): 506,25[М+Н]⁺.

[00863] Пример 113: 7-(6-(3-(бис(метил-d3)амино)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10,10-триметил-9,10-дигид ро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-206)

[00864] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 81, с получением 7-(6-(3-(бис(метил-(13)амино)пропокси)пиридин-3-ил)-6-фтор-2,10,10-триметил-9,10-дигид ро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (70 мг, выход 34,2%). ESI-MS (m/z): 472,26[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 1,735 (s, 6Н), 2,116-2,162 (m, 2Н), 2,919-2,945 (m, 2Н), 3,575 (s, 3Н), 4,393 (s, 2Н), 4,426-4,446 (m, 2Н), 6,943 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,512 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,837 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,249 (s, 1Н), 8,787 (s, 1Н).

[00865] Пример 114: (S)-7-(6-(3-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10a-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2H)-он (А-207)

[00866] Этап 1: Синтез 3-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)пропанола [00867] 4,4-диметилпиперидин (0,81 г, 7,13 ммоль), ацетонитрил (20 мл), карбонат калия (3,94 г, 28,54 ммоль) и 3-бромпропан-1-ол (1,19 г, 8,56 ммоль) добавляли в реакционный флакон емкостью 100 мл. Реакционный раствор нагревали до 80°С для реакции в течение 5 часов, после завершения реакции, как было обнаружено с помощью ТСХ, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и подвергали фильтрации с отсасыванием, а фильтрат концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=50:1-20:1) с получением 3-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)пропанола (0,56 г, выход 46,0%). ESI-MS (m/z): 172,10[М+Н]⁺.

[00868] Этап 2: Синтез (S)-7-(6-(3-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигид ро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она

[00869] Безводный ТГФ (4 мл) и 3-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)пропанол (87 мг, 0,51 ммоль) добавляли в реакционный флакон вместимостью 50 мл и охлаждали до 0°С с последующим добавлением NaH (35 мг, 0,89 ммоль) партиями. После 0,5 ч реакции при комнатной температуре добавляли (S)-7-(6-фторпиридин-3-ил)-2,10-метил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (87 мг, 0,25 ммоль) и реакцию продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Когда реакция была завершена, что определяли с помощью ТСХ, реакционный раствор концентрировали досуха и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ДХМ:МеОН=20:1-10:1) с получением неочищенного продукта, а неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной тонкослойной жидкостной хроматографии с получением (S)-7-(6-(3-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)пропокси) пиридин-3-ил)-2,10-диметил-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (33 мг, выход 26,3%). ESI-MS (m/z): 502,27[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: l,061(s, 6Н), 1,583 (d, J=7,2 Гц, 3Н), 1,630-1,649 (m, 4Н), 2,207-2,253 (т, 2Н), 3,128-3,178 (т, 6Н), 3,644 (s, 3Н), 4,451-4,512 (т, 3Н), 4,637-4,663 (m, 1Н), 4,720-4,731 (m, 1Н), 6,933 (d, J=9,0 Гц, 1Н),7,665 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,839 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,977-7,995 (m, 1Н), 8,389 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,814 (s, 1Н).

[00870] Пример 115:

(S)-2,10-диметил-7-(6-(3-(4-метилпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8-окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-208)

[00871] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 114, с получением (S)-2,10-диметил-7-(6-(3-(4-метилпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-9,10-дигидро-8 -окса-2,4,10а-триазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (55 мг, выход 37,7%). ESI-MS (m/z): 488,26[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 0,862-0,908 (m, 2Н), 0,997-1,008 (т, 3Н), 1,348-1,417 (m, 2Н), 1,578-1,606 (m, 3Н), 1,829-1,851 (m, 2Н), 2,163-2,189 (m, 2Н), 2,598 (brs, 2Н), 2,994 (brs, 2Н), 3,303-3,308 (m, 1Н), 3,643 (s, 3Н), 4,425-4,445 (m, 2Н), 4,487-4,509 (m, 1Н), 4,640-4,666 (m, 1Н), 4,720-4,731 (т, 1Н), 6,923 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,665 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,838 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7,969-7,987 (m, 1Н), 8,382 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,811 (s, 1Н).

[00872] Пример 116: (S)-2,10-диметил-7-(6-(3-(4-метилпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-он (А-211)

[00873] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 104, с получением (S)-2,10-диметил-7-(6-(3-(4-метилпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,8,9,10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8^е]азулен-1(2Н)-она (26 мг, выход 38,3%). ESI-MS (m/z): 486,27[М+Н]⁺; ¹Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ: 0,911-0,922 (m, 2Н), 0,984-0,994 (s, 3Н), 1,475-1,485 (m, 4Н), 1,733-1,755 (m, 2Н), 2,083-2,108 (m, 2Н), 2,186-2,224 (т, 2Н),2,681-2,706 (т, 2Н), 3,082-3,100 (т,2Н), 3,466-3,490 (т,1Н), 3,639-3,692 (m,4Н), 4,402-4,617 (m,2Н), 4,887 (s,1H), 6,967 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,359 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,516 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,803 (d, J=8,4 Гц, 1H),8,227(s, 1H), 8,720 (s, 1H).

[00874] Пример 117: (S)-7-(6-(3-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10-диметил-2,8,9,10-те трагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1 (2Н)-он (А-212)

[00875] За исключением изменения исходных материалов, способ получения был таким же, как и в примере 104, с получением (S)-7-(6-(3-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)-2,10-диметил-2,8,9.10-тетрагидро-1Н-2,4,8,10а-тетраазанафто[2,1,8-cde]азулен-1(2Н)-она (38 мг, выход 35,4%). ESI-MS (m/z): 500,29[М+Н]⁺; ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ: 0,904 (s, 6Н), 1,337-1,346 (n, 8Н), 1,909-1,931 (n, 2Н), 2,369-2,515 (n, 6Н), 3,534 (s, 3Н), 3,636-3,667 (n, 1Н),4,331-4,351 (n, 2Н), 4,503 (s,1H), 5,846 (d, J=7,2Hz, 1Н), 6,943 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,262 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,420 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,780 (d, J=7,2 Гц, lH),8,230(s, 1H), 8,785 (s, 1H).

[00876] [Экспериментальный пример]

[00877] Ниже приведены тесты и данные по активности соединений настоящего раскрытия.

[00878] 1 Испытание ингибирующей активности в отношении ATM и ферментативной селективности соединений по настоящему изобретению

[00879] 1.1 Экспериментальные материалы

[00880] Примечание:

[00881] 1) Пептид Ulight-4E-BP1 (Thr37/46): меченная Ulight пептидная цепь фактора инициации трансляции эукариот 4Е-связывающего белка 1 (Thr37/46).

[00882] 2) EU-anti-P-4E-BPl (Thr37/46): меченное EU антитело против фосфорилирования 4Е-ВР1 (Thr37/46).

[00883] 1.2 Определение ингибирующей активности соединений в отношении ATM: анализ сдвига калипера для ATM

[00884] Экспериментальные процедуры

[00885] (1) Приготовление 1х киназного основного буфера и раствора для прекращения реакции

[00886] 1) 1 (киназный стандартный буфер

[00887] 50 мМ HEPES, рН 7,5

[00888] 0,0015% Brij-35 (полиоксиэтиленлауриловый эфир)

[00889] 100 мМ Na3VO₄

[00890] 5 М NaCl

[00891] 1 M MnCl₂

[00892] 1 М MnCl₂

[00893] 2) Раствор для остановки реакции

[00894] 100 мМ HEPES, pH 7,5

[00895] 0,015% Brij-35

[00896] 0,2% реагент для покрытия №3

[00897] 50 мМ ЭДТА

[00898] (2) Получение исследуемого соединения

[00899] 1) Растворение и разбавление соединения: соединение растворяли в ДМСО с получением 10 мМ или 5 мМ маточного раствора. К 96-луночному планшету добавляли 98 мкл ДМСО и 2 мкл 10 мМ маточного раствора и равномерно перемешивали так, чтобы концентрация раствора составляла 200 мкМ. К другому 96-луночному планшету добавляли 45 мкл ДМСО и 5 мкл 200 мкМ раствора с получением 20 мкМ рабочего раствора.

[00900] 2) Рабочий раствор соединения последовательно разбавляли в 96-луночном планшете путем взятия 10 мкл раствора с более высокой концентрацией до 30 мкл ДМСО для получения смешанного раствора с более низкой концентрацией и переноса смешанного раствора в следующую лунку и так далее, чтобы установить 10 градиентов концентрации.

[00901] 3) 100 мкл ДМСО добавляли в пустую лунку и подавали в качестве холостого контроля без соединения или фермента.

[00902] 4) Приготовление планшета для образцов промежуточного соединения: 40 мкл каждого из растворов с градиентными концентрациями, приготовленными в 96-луночном планшете, брали и переносили в новый 384-луночный планшет в качестве планшета для образцов промежуточного соединения.

[00903] (3) Подготовка планшета для испытаний

[00904] 100 нл раствора соединения отбирали из каждой лунки планшета для образцов промежуточного соединения в 384-луночный планшет в качестве планшета для испытаний.

[00905] (4) Киназная реакция

[00906] 1) Киназу растворяли в 1×киназном основном буфере с получением 2х ферментного раствора.

[00907] 2) 10 мкл 2× раствора фермента отбирали в 384-луночный планшет.

[00908] 3) 384-луночный планшет для испытаний инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин.

[00909] 4) FAM-меченный полипептидный субстрат и АТФ растворяли в 1х киназном основном буфере с получением 2× субстратного пептидного раствора.

[00910] 5) 10 мкл 2× раствора субстратного пептида вводили в каждую лунку 384-луночного планшета для испытаний, соответственно.

[00911] 6) Прогресс и прекращение ферментативной реакции: планшет для испытаний, в который добавляли раствор фермента и раствор пептида субстрата, инкубировали при 37°С в течение некоторого времени, а затем добавляли 35 мкл раствора для прекращения реакции, чтобы остановить реакцию.

[00912] (5) Считывание показаний реакционных лунок

[00913] (6) Расчет уровней ингибирования с помощью подгонки кривой к считываемым значениям

[00914] % уровня ингибирования=(max-conversion)/(max-min)×100; где "max" представляет собой значение считывания общей реакционной лунки с ДМСО, но без соединения; "min" представляет собой значение считывания контрольной лунки холостого раствора; "conversion" представляет собой значение считывания испытательной лунки.

[00915] Исходя из значений ингибирования соединения при различных концентрациях, IC₅₀ рассчитывали по формуле: Y=Нижнее значение + (Вернее значение -Нижнее значение)/(1+(IC₅₀/Х)^∧Наклон).

[00916] 1.3 Определение ингибирующей активности соединений на PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ и PI3Kδ киназах: анализ киназы ADP-Glo

[00917] Экспериментальные процедуры

[00918] (1) Получение 1× киназного буфера

[00919] 50 мМ HEPES, рН 7,5

[00920] 3 мМ MgCl₂

[00921] 1 мМ EGTA

[00922] 100 мМ NaCl

[00923] 0,03% CHAPS

[00924] 2 мМ DTT

[00925] (2) Получение исследуемого соединения [00926] 1) Растворение и разбавление соединения:

[00927] Соединение растворяли в ДМСО с получением исходного раствора. Перед анализом исходный раствор соединения разбавляли ДМСО в 384-луночном планшете с получением 100× раствора в концентрации, которая в 100 раз превышает целевую концентрацию для анализа.

[00928] 50 мкл ДМСО добавляли, соответственно, в две холостые лунки в том же 384-луночном планшете, что соответствует общему контролю реакции без соединения и холостому контролю без фермента.

[00929] 2) Приготовление планшета для испытаний: 50 ил растрова соединнения в кажой из вышеуказанных лунок помещали в планшет для испытаний.

[00930] (3) Киназная реакция

[00931] 1) Киназы PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ и PI3Kδ растворяли, соответственно, в 1х киназном буфере с получением 2× ферментного раствора в концентрации, которая в два раза превышает конечную концентрацию. 2,5 мкл 2× раствора фермента отбирали в каждую лунку планшета для испытаний. Холостой контроль без фермента добавляли 2,5 мкл 1× киназного буфера вместо раствора фермента. Планшет встряхивали для равномерного перемешивания.

[00932] 2) Субстрат PIP2 и АТФ растворяли в 1× киназном буфере с получением 2× раствора субстрата, который в два раза превышает конечную концентрацию. 2,5 мкл 2× раствора субстрата отбирали в каждую лунку планшета для испытаний. Планшет встряхивали для равномерного перемешивания.

[00933] (3) Киназная реакция

[00934] Каждая лунка планшета для испытаний была закрыта и инкубирована при комнатной температуре в течение 1 ч.

[00935] (4) Обнаружение киназы

[00936] 1) Реагент ADP-Glo уравновешивали при комнатной температуре.

[00937] 2) 5 мкл реагента ADP-Glo добавляли в каждую лунку планшета для испытаний для прекращения реакции.

[00938] 3) Планшет центрифугировали в течение короткого времени для равномерного перемешивания, осторожно встряхивали и уравновешивали в течение 120 мин.

[00939] 4) В каждую лунку добавляли 10 мкл реагента для детектирования киназы при встряхивании в течение 1 мин, после уравновешивания в течение 30 мин проводили детектирование флуоресценции.

[00940] (5) Считывание показаний реакционных лунок

[00941] (6) Расчет уровней ингибирования с помощью подгонки кривой к считываемым значениям

[00942] % уровня ингибирования=(max - RLU образца)/(max - min)×100; где "max" представляет собой RLU (относительная единица люминесценции) общей реакционной лунки с ДМСО, но без соединения; "min" представляет собой RLU контрольной лунки холостого раствора без фермента и соединения.

[00943] Исходя из значений ингибирования соединения при различных концентрациях, IC50 рассчитывали по формуле: Y=Нижнее значение + (Вернее значение - Нижнее значение)/(1+(IC₅₀/Х)^∧Наклон).

[00944] 1.4 Определение ингибирующей активности соединений в отношении DNA-PK (ДНК-зависимой протеинкиназы): анализ киназы ADP-Glo

[00945] Экспериментальные процедуры

[00946] (1) Получение 1× киназного буфера

[00947] 40 мМ Трис, рН 7,5

[00948] 0,0055% Brij-35

[00949] 20 мМ MgCh

[00950] 0,05 мМ DTT

[00951] (2) Получение исследуемого соединения

[00952] 1) Соединение растворяли в ДМСО с получением исходного раствора. Перед анализом исходный раствор соединения разбавляли ДМСО с получением 100× раствора в концентрации, которая в 100 раз превышает целевую концентрацию для анализа. Если целевая концентрация составляла 10 мкМ, исходный раствор следует разбавить до получения 1 мМ раствора на этом этапе.

[00953] 2) 100 мкл ДМСО добавляли, соответственно, в две холостые лунки в том же 96-луночном планшете, что соответствует общему контролю реакции без соединения и холостому контролю без фермента.

[00954] 3) Приготовление планшета для испытаний: 50 нл раствора соединения в каждой из вышеуказанных лунок помещали в 384-луночный планшет в качестве планшета для испытаний.

[00955] (3) Киназная реакция

[00956] 1) DNA-PK киназу растворяли в 1× киназном буфере с получением 2× ферментного раствора, который в два раза превышает конечную концентрацию. 2,5 мкл 2× раствора фермента отбирали в каждую лунку планшета для испытаний. Холостой контроль без фермента добавляли 2,5 мкл 1× киназного буфера вместо раствора фермента.

Планшет встряхивали для равномерного перемешивания.

[00957] 2) Указанный субстрат и АТФ растворяли в 1× киназном буфере с получением 2× раствора субстрата, который в два раза превышает конечную концентрацию. 2,5 мкл 2× раствора субстрата отбирали в каждую лунку планшета для испытаний. Планшет встряхивали для равномерного перемешивания.

[00958] (3) Киназная реакция

[00959] Каждая лунка планшета для испытаний была закрыта и инкубирована при комнатной температуре в течение 3 ч.

[00960] (4) Обнаружение киназы

[00961] 1) Реагент ADP-Glo уравновешивали при комнатной температуре.

[00962] 2) 5 мкл реагента ADP-Glo добавляли в каждую лунку планшета для испытаний для прекращения реакции.

[00963] 3) Планшет центрифугировали в течение короткого времени для равномерного перемешивания, осторожно встряхивали и уравновешивали в течение 120 мин.

[00964] 4) В каждую лунку добавляли 10 мкл реагента для детектирования киназы при встряхивании в течение 1 мин, после уравновешивания в течение 30 мин проводили детектирование флуоресценции.

[00965] (5) Считывание показаний реакционных лунок

[00966] (6) Расчет уровней ингибирования с помощью подгонки кривой к считываемым значениям.

[00967] % уровня ингибирования=(max - RLU образца)/(max - min)×100; где "max" представляет собой RLU (относительная единица люминесценции) общей реакционной лунки с ДМСО, но без соединения; "min" представляет собой RLU контрольной лунки холостого раствора без фермента и соединения.

[00968] Исходя из значений ингибирования соединения при различных концентрациях, IC50 рассчитывали по формуле: Y=Нижнее значение+(Вернее значение -Нижнее значение)/(1+(IC₅₀/Х)^∧Наклон).

[00969] 1.5 Ингибирующая активность соединений в отношении mTOR киназы: анализ киназы LanceUltra

[00970] Экспериментальные процедуры

[00971] (1) Получение 1× киназного буфера

[00972] 50 мМ HEPES, рН 7,5 [00973] 1 мМ EGTA

[00974] 0,01% Твин-20

[00975] (2) Получение исследуемого соединения

[00976] 1) Соединение растворяли в ДМСО с получением исходного раствора. Перед анализом исходный раствор соединения разбавляли ДМСО с получением 100× раствора в концентрации, которая в 100 раз превышает целевую концентрацию для анализа. Если целевая концентрация составляла 10 мкМ, исходный раствор следует разбавить до получения 1 мМ раствора на этом этапе.

[00977] 2) 100 мкл ДМСО добавляли, соответственно, в две холостые лунки в том же 96-луночном планшете, что соответствует общему контролю реакции без соединения и холостому контролю без фермента.

[00978] 3) Приготовление промежуточного планшета для образцов: 4 мкл раствора 100 × добавляли в новый 96-луночный планшет, затем добавляли 96 мкл 1× киназного буфера и планшет встряхивали в течение 10 минут для равномерного перемешивания, чтобы служить промежуточным планшетом для образцов.

[00979] 4) Приготовление планшета для испытаний: 2,5 нл раствора соединения брали из каждой лунки промежуточного планшета для образцов в 384-луночный планшет.

[00980] (3) Киназная реакция

[00981] 1) Киназу mTOR растворяли в 1× киназном буфере с получением 4х ферментного раствора в концентрации, которая в 4 раза превышает конечную концентрацию. 2,5 мкл 2× раствора фермента отбирали в каждую лунку планшета для испытаний. Холостой контроль без фермента добавляли 2,5 мкл 1× киназного буфера вместо раствора фермента. Планшет встряхивали для равномерного перемешивания.

[00982] 2) Полипептидный субстрат ULight-4E-BP1 и АТФ растворяли в 1х киназном буфере с получением 2× раствора субстрата в концентрации, которая в два раза превышает конечную концентрацию. 5 мкл 2х раствора субстрата отбирали в каждую лунку планшета для испытаний. Планшет встряхивали для равномерного перемешивания.

[00983] (3) Киназная реакция:

[00984] Каждая лунка планшета для испытаний была закрыта и инкубирована при комнатная температура в течение 30 мин.

[00986] 1) Буфер для гашения киназы (ЭДТА) и антитело к Eu-anti-phospho-4E-BP1 смешивали в буфере для детектирования в концентрации, которая в два раза превышает конечную концентрацию. В каждую лунку планшета для испытаний добавляли 10 мкл детектирующего буфера.

[00987] 2) Планшет центрифугировали в течение короткого времени для равномерного перемешивания, осторожно встряхивали и уравновешивали при комнатной температуре в течение 60 мин.

[00988] (5) Считывание показаний реакционных лунок

[00989] (6) Расчет уровней ингибирования с помощью подгонки кривой к считываемым значениям.

[00990] % уровня ингибирования=(max - значение флуоресценции образца)/(max -min)×100; где "max" представляет собой значение флуоресценции общей реакционной лунки с ДМСО, но без соединения; "min" представляет собой значение флуоресценции контрольной лунки холостого раствора без фермента и соединения.

[00991] Исходя из значений ингибирования соединения при различных концентрациях, IC50 рассчитывали по формуле: Y=Нижнее значение+(Вернее значение -Нижнее значение)/(1+(IC₅₀/Х)^∧Наклон).

[00992] 1.6 Определение ингибирующей активности соединений в отношении ATR: анализ сдвига подвижности калипера для ATR

[00993] Экспериментальные процедуры

[00994] (1) Приготовление 1× киназного буфера и раствора для прекращения реакции

[00995] 1) 1× киназный буфер

[00996] 50 мМ HEPES, рН 7,5

[00997] 0,0015% Brij-35

[00998] 1 М MnCl₂

[00999] 2) Раствор для остановки реакции

[001000] 100 мМ HEPES, pH 7,5

[001001] 0,015% Brij-35

[001002] 0,2% реагент для покрытия №3

[001003] 50 мМ ЭДТА

[001004] (2) Получение исследуемого соединения

[001005] 1) Соединение растворяли в ДМСО с получением исходного раствора. Перед анализом в 96-луночный планшет брали 30 мкл 10 мМ маточного раствора и добавляли 60 мкл ДМСО. Раствор последовательно разбавляли путем взятия 30 мкл раствора с более высокой концентрацией до 60 мкл ДМСО для получения смешанного раствора с более низкой концентрацией и переноса смешанного раствора в следующую лунку и так далее, и устанавливали 10 градиентов концентрации.

[001006] 2) 100 мкл ДМСО добавляли, соответственно, в две холостые лунки в том же 96-луночном планшете, что соответствует общему контролю реакции без соединения и холостому контролю без фермента.

[001007] 3) Приготовление промежуточного планшета для образцов: 40 мкл раствора в каждой лунке вышеуказанного 96-луночного планшета брали и переносили в новый 384-луночный планшет в качестве промежуточного планшета для образцов.

[001008] (3) Подготовка планшета для испытаний

[001009] 60 нл раствора в каждой лунке промежуточного планшета для образцов доставляли в планшет для испытаний.

[001010] (4) Киназная реакция

[001011] 1) Киназу ATR растворяли в 1× киназном буфере с получением 2× ферментного раствора в концентрации, которая в 2 раза превышает конечную концентрацию. 10 мкл раствора фермента 2× отбирали в каждую лунку планшета для испытаний и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин.

[001012] 2) Меченный FAM полипептидный субстрат и АТФ растворяли в 1× киназном буфере с получением 2× раствора субстрата в концентрации, которая в два раза превышает конечную концентрацию. 10 мкл 2× раствора субстрата отбирали в каждую лунку планшета для испытаний.

[001013] (3) Киназная реакция:

[001014] После инкубации при 28°С в течение определенного времени добавляли 30 мкл раствора для прекращения реакции для прекращения ферментативной реакции.

[001015] (5) Считывание показаний реакционных лунок

[001016] (6) Расчет уровней ингибирования с помощью подгонки кривой к считываемым значениям.

[001017] % уровня ингибирования=(max - значение образца)/(max - min)×100; где "max" представляет собой значение общей реакционной лунки с ДМСО, но без соединения; "min" представляет собой значение контрольной лунки холостого раствора без фермента и соединения.

[001018] Исходя из значений ингибирования соединения при различных концентрациях, IC50 рассчитывали по формуле: γ=Нижнее значение + (Вернее значение -Нижнее значение)/(1+(IC₅₀/Х)^∧Наклон).

[001019] 2 Результаты испытания ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению в отношении ATM

[001020] Примечание: в качестве положительного контрольного препарата AZD1390 представляет собой соединение в Примере 2 заявки на патент CN 201680052951,0.

[001021] Результаты ферментативного анализа in vitro показывают, что соединение по настоящему изобретению является сильным ингибитором киназы ATM. IC₅₀ ингибирующей активности каждого соединения по настоящему изобретению в отношении киназы ATM составляла менее 1 нМ; IC₅₀ некоторых соединений, таких как А-33, составляла 0,08 нМ, и их ингибирующее действие на киназу ATM было выше, чем у AZD1390.

[001022] 3 Результаты испытания ферментативной селективности соединений по настоящему изобретению

[001023] На уровне ферментативного анализа in vitro определяли киназа-ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению на семействе, связанном с ATM. Результаты показывают, что, по сравнению с IC₅₀ ингибирующей активности в отношении киназы ATM, IC₅₀ ингибирующей активности соединения по настоящему изобретению в отношении киназ ATR, mTOR, DNA-PK, PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ и PI3Kδ варьируются от нескольких сотен нМ до более чем 10000 нМ, что показывает крайне слабую ингибирующую активность или ее отсутствие, что указывает на то, что соединение по настоящему изобретению является селективным ингибитором киназы ATM.

[001024] 4 Ингибирование уровня внутриклеточного АТМ-фосфорилированного КАР1 соединениями по настоящему изобретению: анализ ICW

[001025] 4.1 Экспериментальные материалы и приборы

[001026] Клетка: Клеточная линия рака молочной железы человека MCF₇

[001027] Материалы и реагенты:

[001028] Расходные материалы и инструменты:

[001029] 4,2. Экспериментальные процедуры [001030] (1) Инокуляция клеток

[001031] Клетки MCF₇ инокулировали на 384-луночном планшете, 10000 клеток/лунку (25 мкл/лунку) и культивировали в течение ночи при 37°С с 5% CO₂.

[001032] (2) Обнаружение активности

[001033] 1) Соединение составляли в 100 мМ раствор с ДМСО, а затем последовательно разбавляли с градиентом 1:3 с получением в общей сложности 10 градиентов концентрации, причем максимальная концентрация сосавляла 100 мкМ.

[001034] 2) 25 нл каждого из растворов соединения с градиентными концентрациями, полученными на этапе 1), добавляли в каждую лунку планшета для клеток (Corning #356663) с использованием I-DOT One, что приводило к конечной концентрации 100 нМ (максимальная доза).

[001035] 3) Клеточный планшет, содержащий соединение, инкубировали при 37°С с 5% СО₂ в течение 2 ч. Через 2 ч планшет для клеток облучали дозой 10 Гр, а затем дополнительно инкубировали в течение 1 ч.

[001036] 4) В каждую лунку добавляли 25 мкл 8% параформальдегида с последующим инкубированием при комнатной температуре в течение 20 мин.

[001037] 5) 8% параформальдегид отбрасывали, затем добавляли 0,1% TrintonX-100 и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин.

[001038] 6) Добавляли блокирующий буфер Odessey при 50 мкл/лунку с последующим инкубированием при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

[001039] 7) Блокирующий буфер Odessey отбрасывали, а затем добавляли первичное антитело (Phospho-KAP1, разведение 1:2000) с последующей инкубацией в течение ночи при 4°С.

[001040] 8) Первичное антитело удаляли с последующей промывкой PBS+0,1% Твин 20 в течение 5 раз.

[001041] 9) Добавляли краситель ДНК DRAQ5, покрытый вторым антителом (IRDye 800CW Goat anti-Rabbit, разведение 1:4000), с последующим инкубированием при комнатной температуре в течение 1 ч.

[001042] 10) Второе антитело удаляли с последующей промывкой PBS+0,1% Твин 20 в течение 5 раз.

[001043] 11) PBS+0,1% Твин 20 отсасывали с помощью Odyssey.

[001044] (3) Анализ данных

[001045] 1) было обнаружено относительное соотношение канала 800/канала 700 для каждой лунки.

[001046] 2) % фосфорилирования КАР1 рассчитывали по следующей формуле:

[001047] % фосфорилирования

КАР1=[(Ratiocmpd-(Ratio)Positive)/((Ratio)Vehicle-(Ratio)Positive] × 100

[001048] (Ratio)Positive: среднее значение тестовых значений для каждой положительной контрольной лунки на тестовом клеточном планшете;

[001049] (Ratio)Vehicle: среднее значение тестовых значений каждой отрицательной контрольной лунки на тестовом клеточном планшете;

[001050] 3) рассчитывали IC₅₀ каждого соединения и строили график зависимости доза-эффект: % фосфорилирования КАР1 и логарифм концентрации соединения уточняли с использованием Graphpad 8,0 для расчета IC50.

[001051] Y = Нижнее + (Верхнее - Нижнее)/(1+10^∧((LogIC₅₀-Х)^∧Наклон))

[001052] X: логарифм концентрации соединения

[001053] Y: %фосфорилирования КАР1

[001054] 4.3 Ингибирующая активность соединений в отношении внутриклеточного уровня АТМ-фосфорилированного КАР1

[001055] На клеточном уровне соединения оказывают ингибирующее действие на фосфорилирование ATM КАР1. Среди них ингибирующие эффекты А-183, А-184, А-211 и А-212 выше, чем у AZD1390 в качестве положительного контроля.

[001056] 5 Испытание ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению в сочетании с лучевой терапией на пролиферацию клеток LN18

[001057] 5.1 Экспериментальные материалы и приборы

[001058] Клетка: Клеточная линия глиобластомы человека LN-18

[001059] Экспериментальные материалы и реагенты:

[001060] Расходные материалы и инструменты:

[001061] 5.2 Экспериментальные процедуры [001062] (1) Инокуляция клеток

[001063] 1) Жидкость для культивирования клеток предварительно нагревали при 37°С.

[001064] 2) Готовят полную культуральную среду клеток LN18 в соотношении среда DMEM:FBS=95:5 (об./об.).

[001065] 3) Клетки расщепляли трипсином, собирали для использования в качестве клеточной суспензии и подсчитывали, затем клеточную суспензию добавляли в 96-луночный планшет при 1500 клетках/лунку и 100 мкл клеточной жидкости/лунку, и устанавливали три параллельные лунки.

[001066] 4) После инокуляции в планшет клетки культивировали в течение ночи в условиях 37°С и 5% CO₂.

[001067] (2) Добавление и инкубация соединения

[001068] 1) AZD1390 и тестируемые соединения, соответственно, последовательно разбавляли 5 раз ДМСО, начиная с концентрации 10 мМ и получая концентрации 10, 2, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064, 0,000128 и 0,0000256 мМ в свою очередь. Растворы соединений в указанных выше концентрациях разбавляли 5000 раз полной культральной средой. Конечные 2× концентрации составляли порядка 2000, 400, 80, 16, 3,2, 0,64, 0,128, 0,0256 и 0,00512 нМ. Контрольный носитель содержал 0,02% культуральной жидкости ДМСО.

[001069] 2) В каждую лунку добавляли полную культуральную среду, содержащую 100 мкл раствора соединения, и конечные концентрации соединений в лунках составляли порядка 1000, 200, 40, 8, 1,6, 0,32, 0,064, 0,0128 и 0,00256 нМ. Культуральная жидкость ДМСО 0,01% содержалась в контрольной лунке с носителем. После инкубации с соединением в течение 1 ч клетки облучали дозой 1 Гр.

[001070] 3) После облучения планшет помещали в инкубатор и инкубировали в условиях 37°С и 5% СО₂ в течение 6 суток. Затем детектирование проводили с помощью анализа CTG (100 мкл жидкости из каждой лунки отсасывали и отбрасывали, а в каждую лунку добавляли 50 мкл реагента CTG и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин, и определяли интенсивность люминесценции).

[001071] (3) Анализ данных

[001072] 1) Обнаруживали сигнал люминесценции (RLU) каждой лунки.

[001073] 2) Ингибирующую пролиферацию активность рассчитывали по формуле: % ингибирующей активности= RLUoбpaбoтка/RLUcpeднее(носитель)×100.

[001074] 5.3 Ингибирующие активности соединений по настоящему изобретению в сочетании с лучевой терапией на пролиферацию клеток LN18

[001075] На клеточном уровне соединения оказывают ингибирующее действие на пролиферацию клеток LN18. Среди них ингибирующие эффекты А-183, А-211 и А-212 выше, чем у AZD1390 в качестве положительного контроля.

[001076] 6 Испытание эффективности соединений по настоящему изобретению в сочетании с липосомным введением иринотекана на ингибирование роста подкожной ксенотрансплантационной опухоли клеточной линии немелкоклеточного рака легких человека NCI-H441

[001077] 6.1 Экспериментальные животные: мыши NU/NU, SPF, самки, 20-30 г.

[001078] 6.2 Экспериментальные материалы

[001079] Липосомная инъекция иринотекана (НЕ072), 43 мг:10 мл, молочно-белая жидкость, партия №В37191202, предоставлена Preparation Research Institute 2 от CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd., разведена до соответствующей концентрации с 5% инъекцией глюкозы во время тестирования.

[001080] Клетки NCI-H441, предоставленные Nanjing Kebai Biotechnology Co., Ltd.; культуральная среда 1640 (компания gibco):эмбриональная бычья сыворотка (Lanzhou Bailing)=90%:10%, 37°С, 5% CO₂.

[001081] 6.3 Экспериментальный процесс

[001082] Бестимусных мышей NU/NU подкожно инокулировали человеческими клетками немелкоклеточного рака легкого NCI-H441. Когда средний объем опухоли достигал 170-172 мм3 (через 15 дней после инокуляции), животных равномерно разделяли на группы в соответствии с объемом опухоли (d0), по 6 мышей в каждой группе. 2,5 мг/кг НЕ072 вводили внутрибрюшинно один раз в неделю 2 раза. Контрольный носитель, 25 мг/кг А-193, 25 мг/кг А-182 и 25 мг/кг AZD1390 вводили внутрижелудочно один раз в день, с понедельника по четверг каждую неделю, за исключением пятницы по воскресенье, в течение 2 недель (8 раз). Объем опухоли измеряли два раза в неделю, массу тела мыши взвешивали каждый день, и данные записывали. Объем опухоли (TV) рассчитывали по формуле: TV=14/2×a×b2, где а и b представляют собой длинный и короткий диаметры опухоли, соответственно. Скорость ингибирования роста опухоли TGI(%)=[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100, где Ti представляет собой средний объем опухоли данной группы лечения в определенный день; Т0 представляет собой средний объем опухоли этой группы лечения в начале введения; Vi представляет собой средний объем опухоли контрольной группы носителя в определенный день (в тот же день, что и в Ti); V0 представляет собой средний объем опухоли контрольной группы носителя в начале введения. В конце испытания (d17) животных умерщвляли, опухоли удаляли и взвешивали, и рассчитывали показатели ингибирования массы опухоли. Уровень ингибирования массы опухоли (%)=(1-масса опухоли в группе лечения/масса опухоли в контрольной группе носителя)×100.

[001083] 6.4 Результаты испытания эффективности соединений по настоящему изобретению в сочетании с липосомным введением иринотекана на ингибирование роста подкожной ксенотрансплантационной опухоли клеточной линии немелко клеточного рака легких человека NCI-H441

[001084] По сравнению с контрольным носителем, **Р<0,01, ***Р<0,001; по сравнению с иринотеканом в дозе 2,5 мг/кг, ##Р<0,01, ###Р<0,001.

[001085] Результаты испытания эффективности ингибирования роста подкожной ксенотрансплантатной опухоли NCI-H441 показывают, что соединения по настоящему изобретению значительно ингибируют рост опухоли, и ингибирующее действие А-193 и А-182 как на объем опухоли, так и на массу опухоли, выше, чем у AZD1390.

[001086] 7 Испытание эффективности соединений по настоящему изобретению в сочетании с липосомным введением иринотекана на ингибирование роста подкожной ксенотрансплантационной опухоли клеточной линии рака толстой кишки человека НТ-29

[001087] 7.1 Экспериментальные животные: мыши NU/NU, SPF, самки, 20-30 г.

[001088] 7.2 Экспериментальные материалы

[001089] Липосомная инъекция иринотекана (НЕ072), 43 мг: 10 мл, молочно-белая жидкость, партия №В37191202, предоставлена Preparation Research Institute 2 от CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd., разведена до соответствующей концентрации с 5% инъекцией глюкозы во время тестирования.

[001090] Клетки НТ-29, предоставлены Nanjing Kebai Biotechnology Co., Ltd.; 5A культуральная среда эмбриональная бычья сыворотка=90%: 10%, 37°С, 5% CO₂.

[001091] 7.3 Экспериментальный процесс

[001092] Бестимусных мышей NU/NU подкожно инокулировали клетками рака толстой кишки человека НТ-29. Когда средний объем опухоли достигал 170 мм3 (через 9 дней после инокуляции), животных равномерно разделяли на группы в соответствии с объемом опухоли (d0), по 6 мышей в каждой группе. 10 мг/кг НЕ072 вводили внутрибрюшинно один раз в неделю 1 раз. Контрольный носитель, 25 мг/кг А-6, 25 мг/кг А-46 и 25 мг/кг AZD1390 вводили внутрижелудочно один раз в день, с понедельника по четверг каждую неделю, за исключением пятницы по воскресенье, в течение 1 недели (4 раза). Объем опухоли измеряли два раза в неделю, массу тела мыши взвешивали каждый день, и данные записывали. Объем опухоли (TV) рассчитывали по формуле: TV=1/2×a×b2, где а и b представляют собой длинный и короткий диаметры опухоли, соответственно. Скорость ингибирования роста опухоли TGI(%)=[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100, где Ti представляет собой средний объем опухоли данной группы лечения в определенный день; ТО представляет собой средний объем опухоли этой группы лечения в начале введения; Vi представляет собой средний объем опухоли контрольной группы носителя в определенный день (в тот же день, что и в Ti); V0 представляет собой средний объем опухоли контрольной группы носителя в начале введения. В конце испытания (d17) животных умерщвляли, опухоли удаляли и взвешивали, и рассчитывали показатели ингибирования массы опухоли. Частота ингибирования массы опухоли (%)=(1-масса опухоли в группе лечения/масса опухоли в контрольной группе носителя)×100.

[001093] 7.4 Результаты испытания эффективности соединений по настоящему изобретению в сочетании с липосомным введением иринотекана на ингибирование роста подкожной ксенотрансплантационной опухоли клеточной линии рака толстой кишки человека НТ-29

[001094] По сравнению с контрольным растворителем **Р<0,01, ***Р<0,001; по сравнению с иринотеканом в дозе 10 мг/кг, ###Р<0,001.

[001095] Результаты испытания эффективности ингибирования роста подкожной ксенотрансплантатной опухоли НТ-29 показывают, что соединения по настоящему изобретению значительно ингибируют рост опухоли, и ингибирующее действие А-6 и А-46 как на объем опухоли, так и на массу опухоли, выше, чем у AZD1390.

[001096] 8 Испытание эффективности соединений по настоящему изобретению в сочетании с лучевой терапией в отношении мышиной модели внутричерепной глиомы GL-261-Luc

[001097] 8.1 Экспериментальные животные: мыши C57BL/6, SPF, самки, 19-22 г.[001098] 8.2 Экспериментальные материалы и приборы

[001099] Опухолевые клетки GL-261-Luc, среда DMEM:эмбриональная бычья сыворотка=90%:10%, сопровождаемая добавлением 4 мкМ L-Glu, 37°С, 5% СО₂.

[001100] Рентгеновский излучатель, модель: RS2000 X-Ray, поставщик: RadSource [001101] 8.3 Экспериментальный процесс

[001102] (1) Построение модели опухоли in-situ

[001103] Самки мышей C57BL/6 анестезировали Shutai 50 (60 мг/мл) и тиазином (1,5 мг/мл). Бупренорфин (0,1 мг/кг) вводили подкожно за 30 мин до операции и через 6 ч после операции для облегчения боли. Рабочую зону дезинфицировали 70% раствором этанола. Сагиттальный разрез выполняли на теменно-затылочной кости обезболенных мышей стерильным скальпелем, после очистки обнаженной поверхности черепа 3% раствором перекиси водорода вводили опухолевые клетки. После инъекции череп очищали 3% раствором перекиси водорода, сушили стерильным сухим ватным тампоном и зашивали разрез. Состояние мышей исследовали непрерывно, чтобы убедиться, что мыши полностью восстановились от анестезии.

[001104] (2) Детекция биолюминесценции

[001105] Инокулированных мышей взвешивали и внутрибрюшинно вводили флуоресцеин (150 мг/кг). После 10-минутной инъекции животных анестезировали смесью кислорода и изофлурана. Когда животное было полностью обезболено, его перемещали в комнату визуализации для детекции биолюминесценции. Биолюминесцентный сигнал всего животного измеряли и регистрировали для изображения.

[001106] (3) Группировка

[001107] Обнаружение биолюминесценции проводили на второй день после операции, и мышей с опухолью случайным образом разделяли на группы по интенсивности биолюминесценции. Конкретные группы были следующими. Путем введения было внутр иже луд очное введение, а затем IR через 1 час после введения.

qd - один раз в день.

[001108] (4) Индекс оценки

[001109] После группировки биолюминесцентную детекцию проводили 1-2 раза в неделю, согласно данным биолюминесценции, уровень ингибирования роста опухоли рассчитывали следующим образом: TGI(%)=[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100, где Ti представляет собой средние значения биолюминесценции данной группы лечения в определенный день; Т0 представляет собой средние значения биолюминесценции этой группы лечения в начале введения; Vi представляет собой средние значения биолюминесценции контрольной группы носителя в определенный день (в тот же день, что и в Ti); V0 представляет собой средние значения биолюминесценции контрольной группы носителя в начале введения.

[001110] 8.4 Результаты испытания эффективности соединений по настоящему изобретению в сочетании с лучевой терапией в отношении мышиной модели внутричерепной глиомы GL-261-Luc

[001111] Примечание: По сравнению с контрольным растворителем ***Р<0,001.

[001112] Результаты испытания эффективности на внутричерепной модели опухоли GL-261-Luc показывают, что соединения по настоящему изобретению значительно ингибируют рост опухоли, а противоопухолевая активность А-193 и А-182 эквивалентна активности AZD1390.

[001113] 9 Испытание эффективности соединений по настоящему изобретению в сочетании с лучевой терапией по ингибированию роста подкожной ксенотрансплантатной опухоли глиобластомы человека LN-18

[001114] 9.1 Экспериментальные животные: мыши NOG, SPF (свободные от патогенной флоры), самки, 18-22 г.

[001115] 9.2 Экспериментальные материалы и приборы

[001116] Опухолевые клетки LN-18, среда DMEM:эмбриональная бычья сыворотка=95%:5%, совместно с добавлением 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, 37°С, 5% СО₂.

[001117] Рентгеновский излучатель, модель: X-RAD 225, поставщик: PRECISION.

[001118] 9.3 Экспериментальный процесс

[001119] (1) Инокуляция опухолевых клеток и группировка

[001120] Опухолевые клетки LN18, ресуспендированные в бессывороточной среде DMEM, инокулировали подкожно в правую реберную область экспериментальных животных при 1,5×10⁷/0,15 мл, и животных группировали, когда опухоль вырастала до 100-150 мм3. Конкретная схема введения показана в таблице ниже. Лучевую терапию проводили через 1 час после введения соединений.

[001121] (2) Индекс обнаружения

[001122] Объем опухоли: Объем опухоли измеряли два раза в неделю с помощью штангенциркуля, а также измеряли длинный диаметр и короткий диаметр опухоли. Объем опухоли рассчитывали следующим образом: объем опухоли (TV)=0,5×длинный диаметр×короткий диаметр 2. Уровень ингибирования роста опухоли (TGI%) рассчитывали в соответствии с объемом опухоли. TV_Xn представляет собой средний объем опухоли в день n группы лечения, TV_X0 представляет собой средний объем опухоли в день 0 группы лечения, TV_Mn представляет собой средний объем опухоли вдень n контрольной группы, а TV_M0 представляет собой средний объем опухоли в день 0 контрольной группы.

[001123] Ответ животных после введения: мышей взвешивали при измерении объема опухоли. Была зафиксирована связь между изменением массы тела мыши и временем введения. Б то же время наблюдали выживаемостью и состоянием здоровья мышей, такие как активность животных, кормление и другие общие состояния во время введения.

[001124] 9.4 Результаты испытания эффективности соединений по настоящему изобретению в сочетании с лучевой терапией по ингибированию роста подкожной ксенотрансплантатной опухоли глиобластомы человека LN-18

[001125] По сравнению с контрольным растворителем ***Р<0,001; по сравнению с контрольным растворителем/IR, #Р<0,05.

[001126] Результаты испытания эффективности ингибирования роста подкожной ксенотрансплантатной опухоли LN-18 показывают, что соединения по настоящему изобретению значительно ингибируют рост объема опухоли по сравнению с контрольной группой носителя.

Claims

1. Соединение, представленное формулой (I') или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль, имеющее следующую структуру:

где Y представляет собой

X₁ выбран из группы, состоящей из связи и галогена; причем, когда X₁ представляет собой галоген, R₁, Х₂, R₂ и R₃ отсутствуют;

R₁ отсутствует или является необязательно замещенной группой, выбранной из группы, состоящей из С_2-6 алкинила, фенила, 5-8-членного гетероциклила и 5-6-членного гетероарила, гетероатом которых представляет собой N и количество гетероатомов составляет 1 или 2; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a;

R_1a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, оксо, -R_1b, -C(O)NH(R_1c), -NHC(O)(R_1b), -N(R_1b)C(O)(R_1c), -S(O)NH(R_1b), -SO₂NH(R_1b), -NHS(O)(R_1b), -NHSO₂(R_1b) и -N(R_1b)SO₂(R_1c); указанный «оксо» означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи;

R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_3-6 циклоалкила, фенила и 3-8-членного гетероциклоалкила, гетероатом которого независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4;

Х₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из связи, галогена, -О-, -NH- и -N(CH₃)-; причем, когда Х₂ представляет собой галоген, R₂ и R₃ отсутствуют;

R₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила, С_2-4 алкинила и 5-6-членного гетероциклоалкила, гетероатом которого представляет собой N или О и количество гетероатомов составляет 1 или 2;

R₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из -R_3b, -OR_3b и -N(R_3b)(R_3c);

R_3b и R_3c в каждом случае независимо представляют собой необязательно замещенный С_1-6 алкил; или, когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе со связанным с ними атомом азота образуют необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклоалкил или 4-12-членный бициклический гетероциклил, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством одного или более R_3d;

R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, циано, -R_3e, -C(O)R_3e, -С(O)OR_3e, -N(R_3e)(R_3f) и -C(O)NH(R_3e);

R_3e и R_3f в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из C_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С₆арила и 5-6-членного гетероарила, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила, амино, C_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С₆ арила и 5-6-членного гетероарила, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, амино, циано, гидроксила и любого из С_1-6 алкила и С_1-6 алкокси, который необязательно замещен одним или более из галогена, гидроксила и амино;

h равен 1;

R₅ представляет собой водород или C_1-6 алкил;

L представляет собой СН или N;

А представляет собой

где представляет собой одинарную связь или двойную связь; Q₁ связан с W;

t₁, t₂, t₃, t₄, t₅ и t₆ независимо равны 0 или 1;

n₁ и n₂ независимо равны 0 или 1 и n₁ и n₂ не равны одновременно 0;

W выбран из группы, состоящей из С, О, N и S; Q₁ представляет собой С; Q₂ представляет собой С; Q₃ представляет собой С; когда одна из связей, связанных с Q₃, представляет собой двойную связь, R₁₀ или R₁₁ отсутствует;

R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, -R_6a, -NH(R_6a) и -N(R_6a)(R_6b); или любые две группы, связанные с одним и тем же атомом, из R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ образуют =O, =N-R_6a или =CH-R_6a; или любые два соседних атома из W, Q₁, Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образуют С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-14 арил и 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен R_6c, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4; или любой один атом из W, Q₁, Q₂ и Q₃вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-10 карбоциклил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен R_6c, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4;

R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия и любого из С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила, который необязательно замещен R_6c, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4; или, когда R_6a и R_6b связаны с одним и тем же атомом азота, R_6a и R_6b вместе со связанным с ними атомом азота образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен R_6c, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, -R_6d, -OR_6d, -N(R_6d)R_6e, -C(O)R_6d, -C(O)N(R_6d)R_6e, -N(R_6d)C(O)R_6e и -C(O)OR_6d,

R_6d и R_6e в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-14 арила и 5-12-членного гетероарила, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3.

2. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение имеет структуру, представленную формулой (I-а)

где каждый заместитель является таким, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (I-b) или (I-c)

где каждый заместитель является таким, как определено в п. 1.

3. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где

R₁ представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил, гетероатом которого представляет собой N и число гетероатомов равно 1 или 2; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a;

предпочтительно R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной группы, выбранной из этинила, фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиразолила, имидазолила и пирролила; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a;

предпочтительно R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной группы, выбранной из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиразолила, имидазолила и пирролила; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a;

предпочтительно R₁ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной группы, выбранной из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиразолила; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a;

предпочтительно R₁ представляет собой необязательно замещенный дигидропиридинил; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a;

предпочтительно R₁ выбран из группы, состоящей из этинила;

предпочтительно R₁ представляет собой необязательно замещенный пиридинил; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a.

4. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где

R_1a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, амино, оксо, -R_1b, -NHC(O)(R_1b) и -NHSO₂(R_1b); указанный «оксо» означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи;

предпочтительно R_1a в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -NHC(O)(R_1b) и -NHSO₂(R_1b);

предпочтительно R_1a независимо выбран из группы, состоящей из -F, -Cl, -NH₂, оксо, -СН₃, -СН₂СН₃, -NHC(O)CH₃, -C(O)NHCH₃, и указанный «оксо» означает, что два атома водорода в одном и том же сайте замещения заменены одним и тем же кислородом с образованием двойной связи.

5. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где

R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из С_1-6 алкила и С_3-6 циклоалкила;

предпочтительно R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из С_1-4 алкила и С_3-4 циклоалкила;

предпочтительно R_1b и R_1c в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила, фенила и тетрагидропиранила;

предпочтительно R_1b в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из метила и циклопропила.

6. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где

R₁ выбран из группы, состоящей из следующих необязательно замещенных групп:

где конец со звездочкой «*» является концом, связанным с X₁, а другой конец является концом, связанным с Х₂; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a;

предпочтительно R₁ представляет собой необязательно замещенный где конец со звездочкой «*» представляет собой конец, связанный с X₁, а другой конец представляет собой конец, связанный с Х₂; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_1a;

предпочтительно R₁ выбран из группы, состоящей из следующих групп:

где конец со звездочкой «*» является концом, связанным с X₁, а другой конец является концом, связанным с Х₂.

7. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где

R₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила (н-пропила и изопропила), бутила (н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила), этинила, пиперидинила, тетрагидропирролила и тетрагидропиранила;

предпочтительно R₂ представляет собой н-пропил.

8. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R₃ представляет собой -N(R_3b)(R_3c).

9. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-8, где

R_3b и R_3c в каждом случае независимо представляют собой необязательно замещенный C_1-6 алкил; или, когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 4-8-членного гетероциклоалкила и 6-10-членного бициклического гетероциклила, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d;

предпочтительно R_3b и R_3c в каждом случае независимо представляют собой необязательно замещенный С_1-4 алкил; или, когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 5-6-членного гетероциклоалкила и 6-10-членного бициклического гетероциклила, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N, и число гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d;

предпочтительно R_3b и R_3c в каждом случае независимо представляют собой необязательно замещенный С_1-4 алкил; или, когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 5-6-членного гетероциклоалкила, 3-/4-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 4-/3-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 3-/5-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 5-/3-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 3-/6-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 6-/3-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 4-/5-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 5-/4-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 4-/6-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 6-/4-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 4-/4-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 5-/5-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 5-/6-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 6-/5-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 3-/5-членного конденсированного гетероциклила, 5-/3-членного конденсированного гетероциклила, 3-/6-членного конденсированного гетероциклила, 6-/3-членного конденсированного гетероциклила, 5-/6-членного конденсированного гетероциклила и 6-/5-членного конденсированного гетероциклила, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов составляет 1, 2, 3 или 4; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d;

предпочтительно R_3b и R_3c в каждом случае независимо представляют собой необязательно замещенный С_1-4 алкил; или, когда R_3b и R_{3 с} связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 5-6-членного гетероциклоалкила, 3-/6-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 6-/3-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 4-/6-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 6-/4-членной гетеромоноспиро кольцевой группы и 4-/4-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов составляет 1 или 2; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d;

предпочтительно R_3b и R_3c в каждом случае независимо представляют собой необязательно замещенный С_1-4 алкил; или, когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из 5-6-членного гетероциклоалкила, 3-/6-членной гетеромоноспиро кольцевой группы, 4-/6-членной гетеромоноспиро кольцевой группы и 3-/5-членного конденсированного гетероциклила, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d;

предпочтительно R_3b и R_3c в каждом случае независимо представляют собой необязательно замещенный метил; или, когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную группу, выбранную из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанила (например, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ила), 3-азабицикло[3.1.0]гексанила (например, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ила) и 6-азаспиро[2.5]октанила (например, 6-азаспиро[2.5]октан-6-ила); указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d;

предпочтительно R_3b и R_3c в каждом случае независимо представляют собой необязательно замещенный метил; или, когда R_3b и R_3c связаны с одним и тем же атомом азота, R_3b и R_3c вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный пиперидинил; указанный «необязательно замещенный» представляет собой необязательно замещенный посредством R_3d;

предпочтительно группа, образованная R_3b и R_3c вместе со связанным с ними атомом азота, выбрана из группы, состоящей из следующих групп:

10. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-9, где

R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксила, амино, циано, -СНО, -CO(C_1-6 алкила), -СООН, -COO(C_1-6 алкила), -NH(C_1-6 алкила), -N(C_1-6 алкил)(С_1-6 алкила), -C(O)NH₂, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси и 3-6-членного гетероциклоалкила, гетероатом которого независимо выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

предпочтительно R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, гидроксила, амино, -СНО, -CO(C_1-6 алкила), -СООН, -COO(C_1-6 алкила), -NH(C_1-6алкила), -N(C_1-6 алкил)(C_1-6 алкила), -C(O)NH₂, С_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и 5-6-членного гетероциклоалкила, гетероатом которого независимо выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов составляет 1 или 2;

предпочтительно R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, фтора, гидроксила, амино, циано, -СНО, -СОСН₃, -СООН, -СООСН₃, -NH(CH₃), -N(CH₃)(CH₃), -C(O)NH₂, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂СН₃, пиперидинила, пиперазинила и тетрагидропирролила;

предпочтительно R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, фтора, гидроксила, амино, циано, -NH(CH₃), -N(СН₃)(СН₃), -C(O)NH₂, -СН₃, -СН₂СН₃ и -СН₂СН₂СН₃;

предпочтительно R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, фтора, амино, циано, -C(O)NH₂, -СН₃ и пиперидинила;

предпочтительно R_3d в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из метила, -N(метил)(метила) (т.е. диметиламино) и пиперидинила.

11. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10, где

R₃ выбран из группы, состоящей из следующих групп:

предпочтительно R₃ выбран из группы, состоящей из следующих групп:

12. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11, где

Y выбран из группы, состоящей из следующих групп:

предпочтительно Y выбран из группы, состоящей из следующих групп:

13. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-12, где

R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, амино и C_1-6 алкокси; предпочтительно R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и метокси.

14. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-13, где R₅ представляет собой метил.

15. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-14, где

R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из C_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-8арила и 5-10-членного гетероарила, который необязательно замещен R_6c, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

предпочтительно R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия и любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-6 циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила, С_6-8 арила, 5-6-членного гетероарила, 9-10-членного бициклического гетероциклила и 9-10 членного бициклического гетероарила, который необязательно замещен R_6c, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

предпочтительно R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси, который необязательно замещен R_6c;

предпочтительно R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из C_1-3 алкила и C_1-3 алкокси, который необязательно замещен R_6c;

предпочтительно R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси, который необязательно замещен R_6c;

предпочтительно R_6a и R_6b в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из метила и этила, который необязательно замещен R_6c.

16. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-15, где

R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, гидроксила, амино, -NH(C_1-6 алкила), -N(CH₃)(C_1-6 алкила), -С(O)(C_1-6 алкила), -C(O)NH(C_1-6 алкила), -NHC(O)(C_1-6 алкила), -C(O)O(C_1-6 алкила), С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-8 арила и 5-10-членного гетероарила, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

предпочтительно R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, гидроксила, амино, -NH(C_1-6 алкила), -N(CH₃)(C_1-6 алкила), -C(O)(C_1-6 алкила), -C(O)NH(C_1-6 алкила), -NHC(O)(C_1-6 алкила), -C(O)O(C_1-6 алкила), С_1-6алкила, C_1-6 алкокси, С_3-10 карбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, С_6-8 арила и 5-10-членного гетероарила, гетероатом которых выбран из группы, состоящей из N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

предпочтительно R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, гидроксила, амино, -NH(C_1-6 алкила), -N(CH₃)(C_1-6 алкила), -C(O)(C_1-6 алкила), -C(O)NH(C_1-6 алкила), -NHC(O)(C_1-6 алкила), -C(O)O(C_1-6 алкила), С_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С_6-8 арила и 5-6-членного гетероарила, гетероатом которых выбран из группы, состоящей из N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

предпочтительно R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидроксила, амино, С_1-6 алкила и С_1-6 алкокси;

предпочтительно R_6c в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, гидроксила, амино, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.

17. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-14, где

R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия и любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-6 циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила, С_6-8 арила, 5-6-членного гетероарила, 9-10-членного бициклического гетероциклила и 9-10-членного бициклического гетероарила, который необязательно замещен дейтерием, галогеном, гидроксилом, амино, С_1-6 алкилом, С_1-6алкокси, -C(O)(C_1-6 алкилом), -C(O)NH(C_1-6 алкилом), -NHC(O)(C_1-6 алкилом), -C(O)O(C_1-6алкилом), С_3-6 циклоалкилом, 5-6-членным гетероциклоалкилом, фенилом, 5-6-членным гетероарилом, 9-10-членным бициклическим гетероциклилом или 9-10-членным бициклическим гетероарилом, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

предпочтительно R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, С_3-6циклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкила, С_6-8 арила и 5-6-членного гетероарила, который необязательно замещен галогеном, гидроксилом, амино, C_1-6 алкилом, C_1-6алкокси, -C(O)(C_1-6 алкилом), -C(O)NH(C_1-6 алкилом), -NHC(O)(C_1-6 алкилом), -C(O)O(C_1-6алкилом), С_3-6 циклоалкилом, 5-6-членным гетероциклоалкилом, фенилом или 5-6-членным гетероарилом, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

предпочтительно R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из С_1-6 алкила и C_1-6 алкокси, который необязательно замещен галогеном, гидроксилом, амино, C_1-6 алкилом, С_1-6 алкокси, -С(О)(С_1-6 алкилом), -C(O)NH(C_1-6 алкилом) или -NHC(O)(C_1-6 алкилом);

предпочтительно R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси, который необязательно замещен галогеном, гидроксилом, амино, С_1-6 алкилом или C_1-6алкокси;

более предпочтительно R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и любого из С_1-3 алкила и С_1-3алкокси, который необязательно замещен галогеном, гидроксилом, амино, C_1-3 алкилом или C_1-3 алкокси;

более предпочтительно R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из следующих групп: -Н, -F, -Cl, -ОН, -NH₂, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)СН₃, -СН₂СН(СН₃)СН₃, -СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -OCH₂CH₂CH₃, -ОСН(СН₃)СН₃, -СН₂ОСН₃, -СН₂ОСН₂СН₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -СН(СН₃)СН₂ОСН₃, -NHCH₃, -N(СН₃)СН₃, -CH₂N(CH₃)CH₃,

более предпочтительно R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из следующих групп: -Н, -F, -Cl, -ОН, -NH₂, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)СН₃, -СН₂СН(СН₃)СН₃, -СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂СН₃, -ОСН(СН₃)СН₃, -СН₂ОСН₃, -СН₂ОСН₂СН₃, -СН₂СН₂ОСН₃, -NHCH₃, -N(СН₃)СН₃, -CH₂N(CH₃)CH₃,

более предпочтительно R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из следующих групп: -Н, -F, -Cl, -ОН, -NH₂, -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН(СН₃)СН₃, -СН₂ОСН₃, -СН₂СН₂ОСН₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃ и -СН(СН₃)СН₂ОСН₃.

18. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-14, где любые две группы, связанные с одним и тем же атомом, из R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ образуют =O или =СН₂.

19. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-14, где

любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образуют С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклил, С_6-8 арил или 5-12-членный гетероарил, который необязательно замещен R_6c, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из O, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

предпочтительно любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образуют С_3-10 карбоциклил, 3-10-членный гетероциклоалкил, C_6-8 арил или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен R_6c, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

предпочтительно любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образуют С_3-8 циклоалклил, 3-8-членный гетероциклоалкил, С_6-8 арил или 5-8-членный гетероарил, который необязательно замещен R_6c, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

предпочтительно любые два соседних атома из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образуют С_5-6 циклоалклил, 5-6-членный гетероциклоалкил, С₆ арил или 5-6-членный гетероарил, который необязательно замещен R_6c, гетероатом которых выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов составляет 1 или 2;

предпочтительно любые два соседних атома из W, Q₁ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образуют следующие группы:

20. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-14, где

любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-10 циклоалкил или 3-10-членный гетероциклоалкил, который необязательно замещен R_6c, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

предпочтительно любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-6 циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, который необязательно замещен R_6c, гетероатом которых независимо выбран из группы, состоящей из О, N и S, и количество гетероатомов составляет 1, 2 или 3;

предпочтительно любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-4циклоалкил или 3-6-членный гетероциклоалкил, который необязательно замещен R_6c, гетероатом которого выбран из группы, состоящей из О и N, и количество гетероатомов составляет 1 или 2;

предпочтительно любой один атом из W, каждого присутствующего Q₁, каждого присутствующего Q₂ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образует С_3-4 циклоалкил, который необязательно замещен R_6c;

предпочтительно любой один атом из W, Q₁ и Q₃ вместе со связанными с ними заместителями образуют следующие группы:

21. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение имеет структуру, представленную формулой (II-а)

где m_1-1 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-1 является таким, как определен R_1a в п. 1, Х_2-1 является таким, как определен Х₂ в п. 1, R_2-1 является таким, как определен R₂ в п. 1, R_3-1 является таким, как определен R₃ в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-a₁)

где R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-а₂)

где R_3b-1 является таким, как определен R_3b в п. 1, R_3c-1 является таким, как определен R_3c в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-b)

где m_1-2 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-2 является таким, как определен R_1a в п. 1, Х_2-2 является таким, как определен Х₂ в п. 1, R_2-2 является таким, как определен R₂ в п. 1, R_3-2 является таким, как определен R₃ в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-b₁)

где m_1-3 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-3 является таким, как определен R_1a в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-с)

где m_1-4 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-4 является таким, как определен R_1a в п. 1, Х_2-3 является таким, как определен Х₂ в п. 1, R_2-3 является таким, как определен R₂ в п. 1, R_3-3 является таким, как определен R₃ в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-c₁)

где m_1-5 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-5 является таким, как определен R_1a в п. 1, R_3b-2 является таким, как определен R_3b в п. 1, R_3c-2 является таким, как определен R_3c в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-d)

где E₁, Е₂, Е₃, Е₄, Е₅ и Е₆ независимо выбраны из группы, состоящей из С и N, m_1-6выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-6 является таким, как определен R_1a в п. 1, Х_2-4является таким, как определен Х₂ в п. 1, R_2-4 является таким, как определен R₂ в п. 1, R_3-4является таким, как определен R₃ в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-d₁)

где m_1-7 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-7 является таким, как определен R_1a в п. 1, R_3b-3 является таким, как определен R_3b в п. 1, R_3c-3 является таким, как определен R_3c в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-d₂)

где m_1-8 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-8 является таким, как определен R_1a в п. 1, R_3b-4 является таким, как определен R_3b в п. 1, R_3c-4 является таким, как определен R_3c в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-d₃)

где m_1-9 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-9 является таким, как определен R_1a в п. 1, R_3b-5 является таким, как определен R_3b в п. 1, R_3c-5 является таким, как определен R_3c в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-d₄)

где m_1-10 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-10 является таким, как определен R_1a в п. 1, R_3e-1 является таким, как определен R_3e в п. 1, R_3f-1 является таким, как определен R_3f в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-d₅)

где m_1-11 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-11 является таким, как определен R_1a в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-d₆)

где m_1-12 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-12 является таким, как определен R_1a в п. 1, R_2x-1 представляет собой Н или СН₃, R_3b-6 является таким, как определен R_3b в п. 1, R_3c-6 является таким, как определен R_3c в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-е)

где Е₇, Е₈, Е₉, Е₁₀, Е₁₁ и Е₁₂ независимо выбраны из группы, состоящей из С и N, m_1-13выбран из группы, состоящей из 0 и 1, m_2-1 равен 1, R_1a-13 является таким, как определен R_1a в п. 1, R_2a-1 представляет собой водород, R_3-5 является таким, как определен R₃ в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-e₁)

где m_1-14 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, m_2-2 равен 1, R_1a-14 является таким, как определен R_1a в п. 1, R_2a-2 представляет собой водород, R_3b-7 является таким, как определен R_3b в п. 1, R_3c-7 является таким, как определен R_3c в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-f)

где m_1-15 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-15 является таким, как определен R_1a в п. 1, R_3e-2 является таким, как определен R_3e в п. 1, R_3f-2 является таким, как определен R_3f в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (II-g)

где R_3b-8 является таким, как определен R_3b в п. 1, R_3c-8 является таким, как определен R_3c в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (III-а)

где m_1-16 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-16 является таким, как определен R_1a в п. 1, R_3b-9 является таким, как определен R_3b в п. 1, R_3c-9 является таким, как определен R_3c в п. 1, и R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (III-a₁)

где m_1-17 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-17 является таким, как определен R_1a в п. 1, R_3b-10 является таким, как определен R_3b в п. 1, R_3c-10 является таким, как определен R_3c в п. 1, и R₄, R₅, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и L являются такими, как определено в п. 1;

или соединение имеет структуру, представленную формулой (III-а₂)

где m_1-18 выбран из группы, состоящей из 0 и 1, R_1a-18 является таким, как определен R_1a в п. 1, R_3b-11 является таким, как определен R_3b в п. 1, R_3c-11 является таким, как определен R_3c в п. 1, и R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и L являются такими, как определено в п. 1.

22. Соединение или его оптический изомер, геометрический изомер, дейтерированное производное или фармацевтически приемлемая соль

23. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении киназы ATM, содержащая эффективное количество соединения или его оптического изомера, геометрического изомера, дейтерированного производного или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-22.

24. Применение соединения или его оптического изомера, геометрического изомера, дейтерированного производного или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-22 или фармацевтической композиции по п. 23 в получении ингибитора киназы ATM.

25. Применение соединения или его оптического изомера, геометрического изомера, дейтерированного производного или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-22 или фармацевтической композиции по п. 23 в получении лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболевания и/или расстройства, которое по меньшей мере частично опосредовано киназой ATM.

26. Применение по п. 25, где заболевание и/или расстройство, которое по меньшей мере частично опосредовано киназой ATM, представляет собой рак;

предпочтительно указанный рак включает солидную опухоль и гематологическую опухоль; более предпочтительно указанный рак включает рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиому головного мозга, рак толстой кишки, рак прямой кишки, злокачественную глиому, рак желудка, рак яичников, диффузную В-крупноклеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, плоскоклеточную карциному головы и шеи, гепатоцеллюлярную карциному, мелкоклеточный рак легкого и глиобластому.

27. Применение соединения или его оптического изомера, геометрического изомера, дейтерированного производного или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-22 или фармацевтической композиции по п. 23 в комбинации с противоопухолевым агентом для лечения рака, который поддается лечению противоопухолевым агентом, или в комбинации с лучевой терапией для лечения рака, который поддается лечению лучевой терапией.

28. Применение по п. 27, где указанный рак включает солидную опухоль и гематологическую опухоль; предпочтительно указанный рак включает рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, глиому головного мозга, рак толстой кишки, рак прямой кишки, злокачественную глиому, рак желудка, рак яичников, диффузную В-крупноклеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, плоскоклеточную карциному головы и шеи, гепатоцеллюлярную карциному, мелкоклеточный рак легкого и глиобластому;

указанный противоопухолевый агент выбран из группы, состоящей из адриамицина, иринотекана, топотекана, этопозида, митомицина, бендамустина, хлорамбуцила, циклофосфамида, ифосфамида, кармустина, мельфалана, блеомицина, цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, валрубицина, идарубицина, пирарубицина, амрубицина, эпирубицина, олапариба, MEDI4736, AZD1775 и AZD6738.

29. Промежуточное соединение для получения соединения по любому из пп. 1-22, имеющее структуру, представленную формулой (М-1), формулой (М-2) или формулой (М-3):

где R_x1 выбран из группы, состоящей из галогена и водорода, и R₄, R₆, R₇, A, W, L, t₁, t₂ и h являются такими, как определено в п. 1;

или имеющее структуру, представленную формулой (М-4)

где R_x2 выбран из группы, состоящей из галогена и водорода, и R₄, R₆, R₇, A, W, L, t₁, t₂ и h являются такими, как определено в п. 1;

или имеющее структуру, представленную формулой (М-5)

где R_x3 выбран из группы, состоящей из галогена и водорода, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁, t₂ и h являются такими, как определено в п. 1;

или имеющее структуру, представленную формулой (М-6)

где R_x4 выбран из группы, состоящей из галогена и водорода, и R₄, R₅, R₆, R₇, A, W, L, t₁, t₂ и h являются такими, как определено в п. 1.

30. Промежуточное соединение для получения соединения по любому из пп. 1-22

31. Способ получения соединения, представленного формулой (I), осуществляемый с использованием схемы синтеза, выбранной из любой из следующих схем синтеза:

схема синтеза 1:

где

i) соединение I-a1 превращают в соединение I-а2 путем химического превращения;

ii) соединение I-а2 превращают в соединение I-а4 путем химического превращения;

iii) соединение I-а4 превращают в соединение I-а5 путем химического превращения;

iv) соединение I-а5 превращают в соединение I-а6 путем химического превращения;

v) соединение I-а6 превращают в соединение I-а7 путем химического превращения;

vi) соединение I-а7 превращают в соединение I-а8 путем химического превращения;

vii) соединение I-а8 превращают в соединение формулы I путем химического превращения;

схема синтеза 2:

где

i) соединение I-b1 используют в качестве основного исходного материала для получения соединения I-b2;

ii) соединение I-b2 и соединение I-b3 используют в качестве основных исходных материалов для получения соединения I-b4;

iii) соединение I-b4 используют в качестве основного исходного материала для получения соединения I-b5;

iv) соединение I-b5 используют в качестве основного исходного материала для получения соединения I-b6;

v) соединение I-b6 используют в качестве основного исходного материала для получения соединения I-b7;

vi) соединение I-b7 используют в качестве основного исходного материала для получения соединения I-b8;

vii) соединение I-b8 используют в качестве основного исходного материала для получения соединения I-b9;

viii) соединение I-b9 используют в качестве основного исходного материала для получения соединения формулы I;

схема синтеза 3:

где

ii) соединение I-b2 и соединение I-b3 используют в качестве основных исходных материалов для получения соединения I-b5;

iii) соединение I-b5 используют в качестве основного исходного материала для получения соединения I-b6;

iv) соединение I-b6 используют в качестве основного исходного материала для получения соединения I-b7;

v) соединение I-b7 используют в качестве основного исходного материала для получения соединения I-b8;

vi) соединение I-b8 используют в качестве основного исходного материала для получения соединения I-b9;

vii) соединение I-b9 используют в качестве основного исходного материала для получения соединения формулы I;

где R_x1 выбран из группы, состоящей из галогена и водорода, и X₁, R₄, R₅, R₆, R₇, А, W, L, t₁ и t₂ являются такими, как определено в п. 1.