CN116322699B - 一类并环化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一类如式(I’)所示的并环化合物及其制备和应用。试验结果表明，本发明的化合物能显著抑制ATM激酶活性，并且对ATM靶点的选择性好，具有治疗癌症的医药用途。
Description
相关申请的引用
本发明要求2020年9月28日在中国提交的、名称为“一类并环化合物及其制备和应用”、申请号为202011044828.9的发明专利申请和2021年8月5日在中国提交的、名称为“一类并环化合物及其制备和应用”、申请号为202110905531.5的发明专利申请的优先权，通过引用的方式将该专利申请的全部内容并入本文。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一类具有ATM蛋白激酶抑制活性的新化合物以及所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途。
背景技术
遗传性共济失调毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia,A-T)是一种常染色体隐性遗传性疾病，其临床多表现为幼年出现的进行性小脑共济失调、面部毛细血管扩张、对放射线照射的敏感性增加、肿瘤发病倾向的明显增加等(Taylor A M,Harnden D G,ArlettC F,et al.Ataxia telangiectasia:a human mutation with abnormal radiationsensitivity.Nature,1975,258:427-429)。目前已知是由于共济失调毛细血管扩张性突变基因(ataxia telangiectasia mutated gene,ATM gene)突变所致。ATM基因位于染色体11q22～23，长度为150kb，有66个外显子，是至今发现的外显子最多的人类基因之一(Savitsky K,Bar Shira A,Gilad S,et al.A single ataxia telangiectasia genewith a product similar to PI-3kinase.Science,1995,268(5218):1749-1753)。
ATM蛋白激酶为ATM基因的编码产物，是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，含有3056个氨基酸，相对分子质量约为350kDa(CHEN G,LEE E.The product of the ATM gene is a 370-kDa nuclear phosphoprotein.J Biol Chem,1996,271(52):33693-33697)，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)家族的成员(Watters D,Khanna K K,Beamish H,etal.Cellular localisation of the ataxia-telangiectasia(ATM)gene product anddiscrimination between mutated and normal forms.Oncogene,1997,14:1911-1921)。其分布于细胞核和细胞质中，在高等真核生物体组织细胞内普遍存在，在一些组织细胞如睾丸、脾脏、胸腺等中呈高表达。ATM通过其C末端的功能域参与细胞周期的调控和DNA损伤的识别和修复，在细胞信号传导通路中的作用有激活细胞周期监测点(Canman CE,Lim DS,Cimprich KA et al.Activation of the ATM kinase by ionizing radiation andphosphorylation of p53.Science,1998,281:1677-1679)、调控DNA损伤的修复(matsuokaS,huang M,elledge SJ.linkage of ATM to cell cycle regulation by the Chk2protein kinase.Science 1998；282:1893-1897)、对端粒的调控作用(Kishi S,Lu KP.Acritical role for Pin2/TRF1 in ATM-dependent regulation.Inhibition of Pin2/TRF1 function complements telomere shortening,radio sensitivity,and the G(2)/M checkpoint defect of ataxia-telangiectasia cells.Journal Bio Chem.2002,277(9):7420-7429)、对细胞凋亡的调控(Lee Y,Barnes DE,Lindahl T,et al.Defectiveneurogenesis resulting from DNA ligase IV deficiency requires Atm.GenesDev.2000,14:2576-2580)。
ATM蛋白激酶主要作用在修复DNA双链断裂方面，通过引导下游效应物磷酸化来维持DNA的稳定。当细胞受到电离或紫外线辐射所致DNA双链损伤时，DNA双链断裂(DSB)发生，MRE11-RAD50-NBS1(MRN)复合物感知DSB并启动DNA修复从而招募ATM蛋白激酶。ATM蛋白激酶作为DSB修复过程中的主要传感器，招募并与其他蛋白作用。在DSB位点ATM同源二聚体分离成活性单体，并通过自磷酸化和乙酰化被催化激活。与其他蛋白的相互协调而促进断裂的DNA修复(Lee JH,Paull TT,Activation and regulation of ATM kinase activity inresponse to DNA double-strand breaks.Oncogene.2007,26(56):7741-7748)。
ATM还可通过Chk2-p53/AKT通路调节细胞周期，进而影响肿瘤细胞的增殖和凋亡(Lazzaro F,Giannattasio M,Puddu F,et al.Checkpoint mechanisms at theintersection between DNA damage and repair.DNA Repair,2009,8(9):1055-1067)。同时，活化的ATM也可通过ATM-Akt-GSK-3β通路、转录调控因子NF-κB和白细胞介素IL-8影响肿瘤的发生、迁移和侵袭，并通过不同的机制参与DNA损伤反应，从而增加肿瘤细胞对放、化学治疗的耐药和抵抗性(Bo Peng,Janice Ortega,et al.Phosphorylation ofproliferating cell nuclear antigen promotes cancer progression by activatingthe ATM/AKT/GSK3β/Snail signaling pathway.JBC,2019(295)9767)。
目前临床研究的ATM抑制剂多为放疗联用和化疗联用。临床在研的分子有阿斯利康的AZD-1390和德国默克的M-3541。
ATM激酶抑制剂可治疗的相关疾病为实体瘤或血液瘤。
发明内容
[并环化合物]
本发明提供了一类新型结构的作为ATM激酶抑制剂的化合物。
具体来说，本发明提供了一种如式(I’)所示的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
Y为
X1选自键、氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R1x)C(O)-、-C(O)N(R1x)-或-N(R1x)-；R1x选自氢或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基的取代基所取代；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
当X1为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基或氰基时，R1、X2、R2和R3不存在；
R1选自不存在、键、氢、氘或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、4-12元桥环基、4-12元杂桥环基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基或杂稠环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被R1a所取代；R1a每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、-R1b、-OR1b、-SR1b、-S(O)R1b、-SO2(R1b)、-C(O)R1b、-C(O)OR1b、-OC(O)R1b、-NH(R1b)、-N(R1b)(R1c)、-C(O)NH(R1b)、-C(O)N(R1b)(R1c)、-NHC(O)(R1b)、-N(R1b)C(O)(R1c)、-S(O)NH(R1b)、-S(O)N(R1b)(R1c)、-SO2NH(R1b)、-SO2N(R1b)(R1c)、-NHS(O)(R1b)、-N(R1b)S(O)(R1c)、-NHSO2(R1b)或-N(R1b)SO2(R1c)；R1b、R1c每次出现时独立地选自氢、氘或任选被氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R1b和R1c连接至同一氮原子时，R1b和R1c及其所连接的氮原子一起形成任选被氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
当R1为氢、氘时，X2、R2和R3不存在；
X2选自不存在、键、氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、-O-、-S-、-P-、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝N-R2x)-、-CH＝N-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-OC(O)-、-OC(S)-、-O-SO2-、-O-P(O)-、-N＝CH-、-C(O)N(R2x)-、-N(R2x)C(O)-、-N(R2x)-、-S(O)-、-SO2-、-S(O)N(R2x)-、-SO2N(R2x)-或-P(O)-；R2x选自氢、氘或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基的取代基所取代；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
当X2为氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基或氰基时，R2和R3不存在；
R2选自不存在、键、氢、氘或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、3-10元杂环烷基、5-12元杂芳基、4-12元桥环基、4-12元杂桥环基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基或杂稠环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被R2a所取代；R2a每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、-R2b、-OR2b、-SR2b、-S(O)(R2b)、-SO2(R2b)、-C(O)R2b、-C(O)OR2b、-OC(O)R2b、-NH(R2b)、-N(R2b)(R2c)、-C(O)NH(R2b)、-C(O)N(R2b)(R2c)、-NHC(O)(R2b)、-N(R2b)C(O)(R2c)、-S(O)NH(R2b)、-S(O)N(R2b)(R2c)、-SO2NH(R2b)、-SO2N(R2b)(R2c)、-NHS(O)(R2b)、-N(R2b)S(O)(R2c)、-NHSO2(R2b)或-N(R2b)SO2(R2c)；R2b、R2c每次出现时独立地选自任选被氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R2b和R2c连接至同一氮原子时，R2b和R2c及其所连接的氮原子一起形成任选被氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
当R2为氢或氘时，R3不存在；
R3选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、-R3b、-OR3b、-SR3b、-S(O)(R3b)、-SO2(R3b)、-C(O)R3b、-C(O)OR3b、-OC(O)R3b、-NH(R3b)、-N(R3b)(R3c)、-C(O)NH(R3b)、-C(O)N(R3b)(R3c)、-NHC(O)(R3b)、-N(R3b)C(O)(R3c)、-S(O)NH(R3b)、-S(O)N(R3b)(R3c)、-SO2NH(R3b)、-SO2N(R3b)(R3c)、-NHS(O)(R3b)、-N(R3b)S(O)(R3c)、-NHSO2(R3b)或-N(R3b)SO2(R3c)；R3b、R3c每次出现时独立地选自氢、氘或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的3-20元杂环基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被R3d所取代；R3d每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、-R3e、-OR3e、-SR3e、-S(O)(R3e)、-SO2(R3e)、-C(O)R3e、-C(O)OR3e、-OC(O)R3e、-NH(R3e)、-N(R3e)(R3f)、-C(O)NH(R3e)、-C(O)N(R3e)(R3f)、-NHC(O)(R3e)、-N(R3e)C(O)(R3f)、-S(O)NH(R3e)、-S(O)N(R3e)(R3f)、-SO2NH(R3e)、-SO2N(R3e)(R3f)、-NHS(O)(R3e)、-N(R3e)S(O)(R3f)、-NHSO2(R3e)或-N(R3e)SO2(R3f)；R3e、R3f每次出现时独立地选自氢、氘或任选被卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R3e和R3f连接至同一氮原子时，R3e和R3f及其所连接的氮原子一起形成任选被氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
R4每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、羧基、巯基或任选被一个或多个氘、卤素、羟基或氨基任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷巯基；
h为1或2；
R5每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基或任选被一个或多个氘、卤素、羟基、氨基或氰基任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷巯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；
L为C(RL)或N；
RL每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷巯基；
A为
其中，表示单键或双键；Q1与W相连；
t1、t2、t3、t4、t5、t6独立地为0或1；
n1、n2独立地为0、1或2，且n1和n2不同时为0，其中，n1表示n1个Q1顺序相连，n2表示n2个Q2顺序相连；相邻两个Q1之间通过单键或双键相连；相邻两个Q2之间通过单键或双键相连；
W、Q1、Q2独立地选自C、O、N或S；
Q3为C；当连接Q3其中一侧的键为双键时，R10或R11不存在；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-R6a、-OR6a、-SR6a、-S(O)(R6a)、-SO2(R6a)、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-OC(O)R6a、-NH(R6a)、-N(R6a)(R6b)、-C(O)NH(R6a)、-C(O)N(R6a)(R6b)、-NHC(O)(R6a)、-N(R6a)C(O)(R6b)、-S(O)NH(R6a)、-S(O)N(R6a)(R6b)、-SO2NH(R6a)、-SO2N(R6a)(R6b)、-NHS(O)(R6a)、-N(R6a)S(O)(R6b)、-NHSO2(R6a)或-N(R6a)SO2(R6b)；或R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中任意两个连接于相同原子上的取代基共同形成＝O、＝N-R6a或＝CH-R6a；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、4-12元桥环基、4-12元杂桥环基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基或杂稠环基；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、单螺环基或杂单螺环基；
R6a、R6b每次出现时独立地选自氢、氘或任选被R6c取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、4-12元桥环基、4-12元杂桥环基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基或杂稠环基；或当R6a和R6b连接至同一氮原子时，R6a和R6b及其所连接的氮原子一起形成任选被R6c取代的3-10元杂环基或5-12元杂芳基；
R6c每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、-R6d、-OR6d、-N(R6d)R6e、-C(O)R6d、-C(O)N(R6d)R6e、-N(R6d)C(O)R6e、-C(O)OR6d、-OC(O)R6d、-S(O)N(R6d)(R6e)、-SO2N(R6d)(R6e)、-N(R6d)S(O)(R6e)、-N(R6d)SO2(R6e)、＝N-R6d或＝CH-R6d；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；所述＝N-R6d是指相同取代位点上的两个H被同一个N替代而形成双键，且N被R6d取代；所述＝CH-R6d是指相同取代位点上的两个H被同一个C替代而形成双键，且C被R6d取代；
R6d、R6e每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基或杂稠环基；或当R6d和R6e连接至同一氮原子时，R6d和R6e及其所连接的氮原子一起形成任选取代的3-10元杂环基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被R6f所取代；R6f每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH-C1-6烷基、-NHC(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
当存在杂环烷基、杂芳基、杂环基、杂单螺环基、杂稠环基和/或杂桥环基时，其中的杂原子独立地选自O、N或S，所述杂原子的数量为1、2、3或4个。
本发明还提供一种如式(I)所示的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
Y为
X1选自键、氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R1x)C(O)-、-C(O)N(R1x)-或-N(R1x)-；R1x选自氢或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基的取代基所取代；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
当X1为氢、卤素、羟基、氨基、硝基或氰基时，R1、X2、R2和R3不存在；
R1选自不存在、键、氢或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、4-12元桥环基、4-12元杂桥环基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基或杂稠环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被R1a所取代；R1a每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、-R1b、-OR1b、-SR1b、-S(O)R1b、-SO2(R1b)、-C(O)R1b、-C(O)OR1b、-OC(O)R1b、-NH(R1b)、-N(R1b)(R1c)、-C(O)NH(R1b)、-C(O)N(R1b)(R1c)、-NHC(O)(R1b)、-N(R1b)C(O)(R1c)、-S(O)NH(R1b)、-S(O)N(R1b)(R1c)、-SO2NH(R1b)、-SO2N(R1b)(R1c)、-NHS(O)(R1b)、-N(R1b)S(O)(R1c)、-NHSO2(R1b)或-N(R1b)SO2(R1c)；R1b、R1c每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R1b和R1c连接至同一氮原子时，R1b和R1c及其所连接的氮原子一起形成任选被卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
当R1为氢时，X2、R2和R3不存在；
X2选自不存在、键、氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、-O-、-S-、-P-、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝N-R2x)-、-CH＝N-、-C(O)O-、-C(O)C(O)-、-OC(O)-、-OC(S)-、-O-SO2-、-O-P(O)-、-N＝CH-、-C(O)N(R2x)-、-N(R2x)C(O)-、-N(R2x)-、-S(O)-、-SO2-、-S(O)N(R2x)-、-SO2N(R2x)-或-P(O)-；R2x选自氢或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基的取代基所取代；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
当X2为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基或氰基时，R2和R3不存在；
R2选自不存在、键、氢或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、3-10元杂环烷基、5-12元杂芳基、4-12元桥环基、4-12元杂桥环基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基或杂稠环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被R2a所取代；R2a每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、-R2b、-OR2b、-SR2b、-S(O)(R2b)、-SO2(R2b)、-C(O)R2b、-C(O)OR2b、-OC(O)R2b、-NH(R2b)、-N(R2b)(R2c)、-C(O)NH(R2b)、-C(O)N(R2b)(R2c)、-NHC(O)(R2b)、-N(R2b)C(O)(R2c)、-S(O)NH(R2b)、-S(O)N(R2b)(R2c)、-SO2NH(R2b)、-SO2N(R2b)(R2c)、-NHS(O)(R2b)、-N(R2b)S(O)(R2c)、-NHSO2(R2b)或-N(R2b)SO2(R2c)；R2b、R2c每次出现时独立地选自任选被卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R2b和R2c连接至同一氮原子时，R2b和R2c及其所连接的氮原子一起形成任选被卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
当R2为氢时，R3不存在；
R3选自不存在、氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、-R3b、-OR3b、-SR3b、-S(O)(R3b)、-SO2(R3b)、-C(O)R3b、-C(O)OR3b、-OC(O)R3b、-NH(R3b)、-N(R3b)(R3c)、-C(O)NH(R3b)、-C(O)N(R3b)(R3c)、-NHC(O)(R3b)、-N(R3b)C(O)(R3c)、-S(O)NH(R3b)、-S(O)N(R3b)(R3c)、-SO2NH(R3b)、-SO2N(R3b)(R3c)、-NHS(O)(R3b)、-N(R3b)S(O)(R3c)、-NHSO2(R3b)或-N(R3b)SO2(R3c)；R3b、R3c每次出现时独立地选自氢或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被R3d所取代；R3d每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、-R3e、-OR3e、-SR3e、-S(O)(R3e)、-SO2(R3e)、-C(O)R3e、-C(O)OR3e、-OC(O)R3e、-NH(R3e)、-N(R3e)(R3f)、-C(O)NH(R3e)、-C(O)N(R3e)(R3f)、-NHC(O)(R3e)、-N(R3e)C(O)(R3f)、-S(O)NH(R3e)、-S(O)N(R3e)(R3f)、-SO2NH(R3e)、-SO2N(R3e)(R3f)、-NHS(O)(R3e)、-N(R3e)S(O)(R3f)、-NHSO2(R3e)或-N(R3e)SO2(R3f)；R3e、R3f每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R3e和R3f连接至同一氮原子时，R3e和R3f及其所连接的氮原子一起形成任选被卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
R4选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、羧基、巯基或任选被卤素、羟基或氨基任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷巯基；
R5选自氢、卤素、羟基或任选被一个或多个卤素、羟基、氨基或氰基任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷巯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、3-10元杂环烷基和5-12元杂芳基；
L为C(RL)或N；
RL选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷巯基；
A为
其中，表示单键或双键；Q1与W相连；
t1、t2、t3、t4、t5、t6独立地为0或1；
n1、n2独立地为0、1或2，且n1和n2不同时为0，其中，n1表示n1个Q1顺序相连，n2表示n2个Q2顺序相连；相邻两个Q1之间通过单键或双键相连；相邻两个Q2之间通过单键或双键相连；
W、Q1、Q2独立地选自C、O、N或S；
Q3为C；当连接Q3其中一侧的键为双键时，R10或R11不存在；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-R6a、-OR6a、-SR6a、-S(O)(R6a)、-SO2(R6a)、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-OC(O)R6a、-NH(R6a)、-N(R6a)(R6b)、-C(O)NH(R6a)、-C(O)N(R6a)(R6b)、-NHC(O)(R6a)、-N(R6a)C(O)(R6b)、-S(O)NH(R6a)、-S(O)N(R6a)(R6b)、-SO2NH(R6a)、-SO2N(R6a)(R6b)、-NHS(O)(R6a)、-N(R6a)S(O)(R6b)、-NHSO2(R6a)或-N(R6a)SO2(R6b)；或R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中任意两个连接于相同原子上的取代基共同形成＝O、＝N-R6a或＝CH-R6a；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、4-12元桥环基、4-12元杂桥环基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基或杂稠环基；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、单螺环基或杂单螺环基；
R6a、R6b每次出现时独立地选自氢或任选被R6c取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、4-12元桥环基、4-12元杂桥环基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基或杂稠环基；或当R6a和R6b连接至同一氮原子时，R6a和R6b及其所连接的氮原子一起形成任选被R6c取代的3-10元杂环基或5-12元杂芳基；
R6c每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、叠氮基、氧代基、-R6d、-OR6d、-N(R6d)R6e、-C(O)R6d、-C(O)N(R6d)R6e、-N(R6d)C(O)R6e、-C(O)OR6d、-OC(O)R6d、-S(O)N(R6d)(R6e)、-SO2N(R6d)(R6e)、-N(R6d)S(O)(R6e)、-N(R6d)SO2(R6e)、＝N-R6d或＝CH-R6d；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；所述＝N-R6d是指相同取代位点上的两个H被同一个N替代而形成双键，且N被R6d取代；所述＝CH-R6d是指相同取代位点上的两个H被同一个C替代而形成双键，且C被R6d取代；
R6d、R6e每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、单螺环基、杂单螺环基、稠环基或杂稠环基；或当R6d和R6e连接至同一氮原子时，R6d和R6e及其所连接的氮原子一起形成任选取代的3-10元杂环基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被R6f所取代；R6f每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH-C1-6烷基、-NHC(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
当存在杂环烷基、杂芳基、杂环基、杂单螺环基、杂稠环基和/或杂桥环基时，其中的杂原子独立地选自O、N或S，所述杂原子的数量为1、2、3或4个。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(I-a)所示的结构：
其中，各取代基如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(I-b)所示的结构：
其中，各取代基如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(I-c)所示的结构：
其中，各取代基如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，X1选自键、氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R1x)C(O)-、-C(O)N(R1x)-或-N(R1x)-；R1x选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，X1选自键、氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R1x)C(O)-、-C(O)N(R1x)-或-N(R1x)-；R1x选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，X1选自键、氢、卤素、羟基、氨基、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-NH-或-N(CH3)-。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，X1选自键、氢、-S-、-NHC(O)-或-C(O)NH-。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，X1选自键。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的3-10元杂环基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的5-8元杂环基，其中，杂原子为N，杂原子的数量为1个或2个；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的二氢吡啶基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自不存在、键、氢或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自氢或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的C1-6烷基、C2-6炔基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的C2-6炔基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的C2-6炔基或5-8元杂芳基，其中，杂原子为N，杂原子的数量为1个、2个或3个；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的C2-6炔基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的5-12元杂芳基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的5-8元杂芳基，其中，杂原子为N，杂原子的数量为1个、2个或3个；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的5-6元杂芳基，其中，杂原子为N，杂原子的数量为1个或2个；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的乙炔基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自乙炔基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡唑基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的吡啶基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1a每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、氧代基、-R1b、-OR1b、-SR1b、-S(O)R1b、-SO2(R1b)、-C(O)R1b、-C(O)OR1b、-OC(O)R1b、-NH(R1b)、-N(R1b)(R1c)、-C(O)NH(R1b)、-C(O)N(R1b)(R1c)、-NHC(O)(R1b)、-N(R1b)C(O)(R1c)、-S(O)NH(R1b)、-S(O)N(R1b)(R1c)、-SO2NH(R1b)、-SO2N(R1b)(R1c)、-NHS(O)(R1b)、-N(R1b)S(O)(R1c)、-NHSO2(R1b)或-N(R1b)SO2(R1c)；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1a每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、氧代基、-R1b、-OR1b、-SO2(R1b)、-C(O)R1b、-C(O)OR1b、-OC(O)R1b、-N(R1b)(R1c)、-C(O)N(R1b)(R1c)、-NHC(O)(R1b)、-N(R1b)C(O)(R1c)、-S(O)NH(R1b)、-S(O)N(R1b)(R1c)、-SO2NH(R1b)、-SO2N(R1b)(R1c)、-NHS(O)(R1b)、-N(R1b)S(O)(R1c)、-NHSO2(R1b)或-N(R1b)SO2(R1c)；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1a每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、氧代基、-R1b、-C(O)NH(R1c)、-NHC(O)(R1b)、-N(R1b)C(O)(R1c)、-S(O)NH(R1b)、-SO2NH(R1b)、-NHS(O)(R1b)、-NHSO2(R1b)或-N(R1b)SO2(R1c)；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1a每次出现时独立地选自卤素、氨基、氧代基、-R1b、-NHC(O)(R1b)或-NHSO2(R1b)；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1a每次出现时独立地选自-NHC(O)(R1b)或-NHSO2(R1b)。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1b、R1c每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-8芳基或5-8元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R1b和R1c连接至同一氮原子时，R1b和R1c及其所连接的氮原子一起形成任选被卤素、羟基、氨基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-8芳基或5-8元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1b、R1c每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R1b和R1c连接至同一氮原子时，R1b和R1c及其所连接的氮原子一起形成3-10元杂环烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1b、R1c每次出现时独立地选自C1-6烷基、3-8元杂环烷基或C6-8芳基；或当R1b和R1c连接至同一氮原子时，R1b和R1c及其所连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1b、R1c每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基或C6-8芳基；或当R1b和R1c连接至同一氮原子时，R1b和R1c及其所连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1b、R1c每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基或C6-8芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1b、R1c每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基或C6芳基(即苯基)。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1b、R1c每次出现时独立地选自C1-6烷基或C3-6环烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1b、R1c每次出现时独立地选自C1-4烷基或C3-4环烷基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1b、R1c每次出现时独立地选自甲基、乙基、环丙烷基、苯基或四氢吡喃基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1b、R1c每次出现时独立地选自甲基或环丙烷基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的吡唑基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代；R1a独立地选自C1-6烷基或3-8元杂环烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的吡唑基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代；R1a独立地选自C1-4烷基或6元杂环烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的吡唑基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代；R1a独立地选自甲基、乙基或四氢吡喃基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的吡啶基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代；R1a独立地选自氨基、-NHC(O)(R1b)或-NHSO2(R1b)；R1b每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基或苯基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的吡啶基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代；R1a独立地选自氨基、-NHC(O)(R1b)或-NHSO2(R1b)；R1b每次出现时独立地选自C1-4烷基、C3-4环烷基或苯基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的如下基团：
其中，“*”端为连接X1的一端，另一端为连接X2的一端；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的
其中，“*”端为连接X1的一端，另一端为连接X2的一端；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自如下基团：
其中，“*”端为连接X1的一端，另一端为连接X2的一端。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自如下基团：
其中，“*”端为连接X1的一端，另一端为连接X2的一端。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自如下基团：
其中，“*”端为连接X1的一端，另一端为连接X2的一端。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自如下基团：
其中，“*”端为连接X1的一端，另一端为连接X2的一端。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自如下基团：
其中，“*”端为连接X1的一端，另一端为连接X2的一端。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自如下基团：
其中，“*”端为连接X1的一端。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，X2选自不存在、键、氢、卤素、羟基、氨基、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R2x)-、-N(R2x)C(O)-或-N(R2x)-；R2x选自氢或任选被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，X2选自不存在、键、氢、卤素、羟基、氨基、-O-、-S-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，X2选自不存在、键、-O-、-NH-或-N(CH3)-。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，X2选自不存在、键、-O-或-N(CH3)-。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，X2选自键、-O-或-NH-。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，X2选自不存在、键或-O-。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，X2选自-O-。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R2选自不存在、键、氢或任选被卤素、羟基、氨基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-8芳基或5-8元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R2选自不存在、氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R2选自不存在、C1-6烷基、C2-4炔基或5-6元杂环烷基，其中，杂原子为N或O，杂原子的数量为1个或2个。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R2选自不存在、甲基、乙基、丙基(正丙基、异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、乙炔基、哌啶基、四氢吡咯基或四氢吡喃基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R2选自正丙基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3选自不存在、氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、-R3b、-OR3b、-SR3b、-C(O)R3b、-C(O)OR3b、-OC(O)R3b、-N(R3b)(R3c)、-C(O)N(R3b)(R3c)、-C(O)NH(R3b)、-NHC(O)(R3b)、-N(R3b)C(O)(R3c)、-S(O)N(R3b)(R3c)、-SO2N(R3b)(R3c)、-N(R3b)S(O)(R3c)或-N(R3b)SO2(R3c)；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3选自不存在、氢、卤素、羟基、氨基、氧代基、-R3b、-OR3b、-SR3b、-C(O)R3b、-C(O)OR3b、-OC(O)R3b、-N(R3b)(R3c)、-C(O)N(R3b)(R3c)、-C(O)NH(R3b)或-NHC(O)(R3b)；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3选自不存在、-R3b、-OR3b或-N(R3b)(R3c)。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3选自-N(R3b)(R3c)。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自氢或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的3-10元杂环烷基、4-12元双环杂环基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自氢或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自氢或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或3-10元杂环烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的3-10元杂环烷基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3选自不存在、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R3b)(R3c)；R3b、R3c独立地选自任选取代的C1-6烷基，或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的3-10元杂环烷基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自氢或任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或3-10元杂环烷基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自氢或任选取代的C1-6烷基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的3-10元杂环烷基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的5-6元杂环烷基或6-10元双环杂环基，其中的杂原子独立地选自O或N，杂原子的数量为1、2、3或4个；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的3-10元杂环烷基或4-12元双环杂环基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-8元杂环烷基或6-10元双环杂环基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-4烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的5-6元杂环烷基或6-10元双环杂环基，其中的杂原子独立地选自O或N，杂原子的数量为1、2、3或4个；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-4烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的5-6元杂环烷基、3元/4元杂单螺环基、4元/3元杂单螺环基、3元/5元杂单螺环基、5元/3元杂单螺环基、3元/6元杂单螺环基、6元/3元杂单螺环基、4元/5元杂单螺环基、5元/4元杂单螺环基、4元/6元杂单螺环基、6元/4元杂单螺环基、4元/4元杂单螺环基、5元/5元杂单螺环基、5元/6元杂单螺环基、6元/5元杂单螺环基、3元/5元并杂环基、5元/3元并杂环基、3元/6元并杂环基、6元/3元并杂环基、5元/6元并杂环基或6元/5元并杂环基，其中的杂原子独立地选自O或N，杂原子的数量为1、2、3或4个；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-4烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的5-6元杂环烷基、3元/6元杂单螺环基、6元/3元杂单螺环基、4元/6元杂单螺环基、6元/4元杂单螺环基或4元/4元杂单螺环基，其中的杂原子独立地选自O或N，杂原子的数量为1个或2个；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的甲基，或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的哌啶基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3d每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、-R3e、-C(O)R3e、-C(O)OR3e、-N(R3e)(R3f)或-C(O)NH(R3e)；R3e、R3f每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R3e和R3f连接至同一氮原子时，R3e和R3f及其所连接的氮原子一起形成任选被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3d每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、-R3e、-C(O)R3e、-C(O)OR3e、-N(R3e)(R3f)或-C(O)NH(R3e)；R3e、R3f每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6芳基或5-6元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6芳基或5-6元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3d每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-CO(C1-6烷基)、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3-6元杂环烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3d每次出现时独立地选自氘、羟基、氨基、-CHO、-CO(C1-6烷基)、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或5-6元杂环烷基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3d每次出现时独立地选自氘、氟、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)(CH3)、-C(O)NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、哌啶基、哌嗪基或四氢吡咯基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3d每次出现时独立地选自氘、氟、氨基、氰基、-C(O)NH2、-CH3或哌啶基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3d每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、-R3e或-N(R3e)(R3f)；R3e、R3f每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R3e和R3f连接至同一氮原子时，R3e和R3f及其所连接的氮原子一起形成任选被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基中的一个或多个任意取代的3-10元杂环烷基或5-12元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3d每次出现时独立地选自-R3e或-N(R3e)(R3f)；R3e、R3f每次出现时独立地选自C1-6烷基或3-8元杂环烷基，或当R3e和R3f连接至同一氮原子时，R3e和R3f及其所连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3d选自甲基、-N(甲基)(甲基)(即二甲氨基)或哌啶基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3选自任选取代的如下基团：
所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3选自如下基团：
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3选自如下基团：
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-a)所示的结构：
其中，m1-1选自0、1或2，R1a-1如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，X2-1如式(I’)或式(I)化合物中X2所定义，R2-1如式(I’)或式(I)化合物中R2所定义，R3-1如式(I’)或式(I)化合物中R3所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-a1)所示的结构：
其中，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-a2)所示的结构：
其中，R3b-1如式(I’)或式(I)化合物中R3b所定义，R3c-1如式(I’)或式(I)化合物中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-b)所示的结构：
其中，m1-2选自0、1、2或3，R1a-2如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，X2-2如式(I’)或式(I)化合物中X2所定义，R2-2如式(I’)或式(I)化合物中R2所定义，R3-2如式(I’)或式(I)化合物中R3所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-b1)所示的结构：
其中，m1-3选自0、1、2或3，R1a-3如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-c)所示的结构：
其中，m1-4选自0、1、2或3，R1a-4如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，X2-3如式(I’)或式(I)化合物中X2所定义，R2-3如式(I’)或式(I)化合物中R2所定义，R3-3如式(I’)或式(I)化合物中R3所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-c1)所示的结构：
其中，m1-5选自0、1、2或3，R1a-5如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R3b-2如式(I’)或式(I)化合物中R3b所定义，R3c-2如式(I’)或式(I)化合物中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-d)所示的结构：
其中，E1、E2、E3、E4、E5、E6独立地选自C或N，m1-6选自0、1、2、3或4，R1a-6如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，X2-4如式(I’)或式(I)化合物中X2所定义，R2-4如式(I’)或式(I)化合物中R2定义，R3-4如式(I’)或式(I)化合物中R3所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-d1)所示的结构：
其中，m1-7选自0、1、2或3，R1a-7如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R3b-3如式(I’)或式(I)化合物中R3b所定义，R3c-3如式(I’)或式(I)化合物中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-d2)所示的结构：
其中，m1-8选自0、1或2，R1a-8如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R3b-4如式(I’)或式(I)化合物中R3b所定义，R3c-4如式(I’)或式(I)化合物中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-d3)所示的结构：
其中，m1-9选自0、1或2，R1a-9如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R3b-5如式(I’)或式(I)化合物中R3b所定义，R3c-5如权1中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-d4)所示的结构：
其中，m1-10选自0、1、2或3，R1a-10如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R3e-1如式(I’)或式(I)化合物中R3e所定义，R3f-1如式(I’)或式(I)化合物中R3f所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-d5)所示的结构：
其中，m1-11选自0、1、2或3，R1a-11如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-d6)所示的结构：
其中，m1-12选自0、1、2或3，R1a-12如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R3b-6如式(I’)或式(I)化合物中R3b所定义，R3c-6如式(I’)或式(I)化合物中R3c所定义，R2x-1如式(I’)或式(I)化合物中R2x所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-e)所示的结构：
其中，E7、E8、E9、E10、E11、E12独立地选自C或N，m1-13选自0、1、2或3，m2-1选自0、1、2、3或4，R1a-13如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R2a-1如式(I’)或式(I)化合物中R2a所定义，R3-5如式(I’)或式(I)化合物中R3所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-e1)所示的结构：
其中，m1-14选自0、1、2或3；m2-2选自0、1、2、3或4，R1a-14如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R2a-2如式(I’)或式(I)化合物中R2a所定义，R3b-7如式(I’)或式(I)化合物中R3b所定义，R3c-7如式(I’)或式(I)化合物中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-f)所示的结构：
其中，m1-15选自0、1、2或3，R1a-15如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R3e-2如式(I’)或式(I)化合物中R3e所定义，R3f-2如式(I’)或式(I)化合物中R3f所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(II-g)所示的结构：
其中，R3b-8如式(I’)或式(I)化合物中R3b所定义，R3c-8如式(I’)或式(I)化合物中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1a独立地选自-H、-F、-Cl、-NH2、氧代基、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)NHCH3、 所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R1a独立地选自-H、-NH2、氧代基、-CH3、-CH2CH3、-NHC(O)CH3、所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，Y选自如下基团：
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，Y选自如下基团：
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R4选自氢、卤素、氨基或C1-6烷氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R4选自氢、卤素或C1-3烷氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R4选自氢、氟或甲氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R4选自氢或氟。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R4选自甲氧基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R5选自氢、氘或任选被一个或多个氘任意取代的C1-6烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R5为C1-6烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R5为C1-3烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R5为甲基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，L为C(RL)或N，RL选自氢、卤素、氨基、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，L为C(RL)，RL选自氢、卤素、氨基、甲基或甲氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，L为CH。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，L为N。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W、Q1、Q2独立地选自O、C、S或N；Q3为C；其中，Q1与W相连。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W、Q1、Q2独立地选自O、C或S；Q3为C；其中，Q1与W相连。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W选自O或N；Q1为C；Q2为C；Q3为C；其中，Q1与W相连。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、-R6a、-OR6a、-SO2(R6a)、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-OC(O)R6a、-NH(R6a)、-N(R6a)(R6b)、-C(O)NH(R6a)、-C(O)N(R6a)(R6b)、-NHC(O)(R6a)、-N(R6a)C(O)(R6b)、-SO2NH(R6a)、-SO2N(R6a)(R6b)、-NHSO2(R6a)或-N(R6a)SO2(R6b)；或R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中任意两个连接于相同原子上的基团形成＝O、＝N-R6a或＝CH-R6a；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、稠环基或杂稠环基；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、单螺环基或杂单螺环基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-R6a、-OR6a、-SO2(R6a)、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-OC(O)R6a、-NH(R6a)、-N(R6a)(R6b)、-C(O)NH(R6a)、-C(O)N(R6a)(R6b)、-NHC(O)(R6a)、-N(R6a)C(O)(R6b)、-SO2NH(R6a)、-SO2N(R6a)(R6b)、-NHSO2(R6a)或-N(R6a)SO2(R6b)；或R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中任意两个连接于相同原子上的基团形成＝O、＝N-R6a或＝CH-R6a；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、稠环基或杂稠环基；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、单螺环基或杂单螺环基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、-R6a、-OR6a、-C(O)R6a、-C(O)OR6a、-OC(O)R6a、-NH(R6a)、-N(R6a)(R6b)、-C(O)NH(R6a)、-C(O)N(R6a)(R6b)、-NHC(O)(R6a)或-N(R6a)C(O)(R6b)；或R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中任意两个连接于相同原子上的基团形成＝O、＝N-R6a或＝CH-R6a；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、稠环基或杂稠环基；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基或5-12元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、-R6a、-NH(R6a)或-N(R6a)(R6b)；或R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中任意两个连接于相同原子上的基团形成＝O、＝N-R6a或＝CH-R6a；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、稠环基或杂稠环基；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基或5-12元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、-R6a、-NH(R6a)或-N(R6a)(R6b)；或R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中任意两个连接于相同原子上的基团形成＝O、＝N-R6a或＝CH-R6a；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、稠环基或杂稠环基；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基或3-10元杂环基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、-R6a、-NH(R6a)或-N(R6a)(R6b)；或R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中任意两个连接于相同原子上的基团形成＝O、＝N-R6a或＝CH-R6a；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-8芳基、5-10元杂芳基、稠环基或杂稠环基；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基或3-10元杂环基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢、卤素或-R6a；或R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中任意两个连接于相同原子上的基团形成＝O、＝N-R6a或＝CH-R6a；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-8芳基或5-12元杂芳基；或W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基或3-10元杂环基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基或5-10元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-8芳基或5-8元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、C6芳基或5-6元杂芳基，其中，杂原子选自O或N，杂原子的数量为1个或2个。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10环烷基或3-10元杂环烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-6环烷基或3-7元杂环烷基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-4环烷基或3-6元杂环烷基，其中，杂原子选自O或N，杂原子的数量为1个或2个。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-4环烷基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6a、R6b每次出现时独立地选自氢或任选被R6c取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、稠环基或杂稠环基；或当R6a和R6b连接至同一氮原子时，R6a和R6b及其所连接的氮原子一起形成任选被R6c取代的3-10元杂环基或5-12元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6a、R6b每次出现时独立地选自氢或任选被R6c取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-8芳基或5-10元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6a、R6b每次出现时独立地选自氢、氘或任选被R6c取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-6元杂芳基、9-10元双环杂环基或9-10元双环杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6a、R6b每次出现时独立地选自氢或任选被R6c取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6a、R6b每次出现时独立地选自氢或任选被R6c取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6a、R6b每次出现时独立地选自氢或任选被R6c取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6a、R6b每次出现时独立地选自氢或任选被R6c取代的甲基或乙基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6c每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-R6d、-OR6d、-N(R6d)R6e、-C(O)R6d、-C(O)N(R6d)R6e、-N(R6d)C(O)R6e或-C(O)OR6d。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6c每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、-R6d、-OR6d、-N(R6d)R6e、-C(O)R6d、-C(O)N(R6d)R6e、-N(R6d)C(O)R6e或-C(O)OR6d。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6d、R6e每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或任选被卤素、羟基、氨基或C1-6烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、稠环基或杂稠环基；或当R6d和R6e连接至同一氮原子时，R6d和R6e及其所连接的氮原子一起形成任选被卤素、羟基、氨基或C1-6烷基取代的3-10元杂环基或5-12元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6d、R6e每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、稠环基或杂稠环基；或当R6d和R6e连接至同一氮原子时，R6d和R6e及其所连接的氮原子一起形成3-10元杂环基或5-12元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6d、R6e每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基、稠环基或杂稠环基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6d、R6e每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-8芳基或5-10元杂芳基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6c每次出现时独立地选自氢、氟、氯、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(CH3)(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-8芳基、5-10元杂芳基、稠环基或杂稠环基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6c每次出现时独立地选自氢、氟、氯、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(CH3)(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-8芳基或5-10元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6c每次出现时独立地选自氢、氟、氯、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(CH3)(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-8芳基或5-10元杂芳基，其中，杂原子选自N或S，杂原子的数量为1个、2个或3个。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6c每次出现时独立地选自氢、氟、氯、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(CH3)(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基或5-6元杂芳基，其中，杂原子选自N或S，杂原子的数量为1个、2个或3个。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6c每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6c每次出现时独立地选自氢、氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢、氘或任选被氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元双环杂环基或9-10元双环杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-6元杂芳基、9-10元双环杂环基或9-10元双环杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、C6-8芳基或5-6元杂芳基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)或-NHC(O)(C1-6烷基)取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自如下基团：-H、-F、-Cl、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH(CH3)CH2OCH3、-NHCH3、-N(CH3)CH3、-CH2N(CH3)CH3、
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自如下基团：-H、-F、-Cl、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-NHCH3、-N(CH3)CH3、-CH2N(CH3)CH3、
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自如下基团：-H、-F、-Cl、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3或-CH(CH3)CH2OCH3。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中任意两个连接于相同原子上的基团形成＝O或＝CH2。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成如下基团：
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成如下基团：
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成以下基团：
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，W、每次出现的Q1、每次出现的Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成以下基团：
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(III-a)所示的结构：
其中，m1-16选自0、1、2或3，R1a-16如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R3b-9如式(I’)或式(I)化合物中R3b所定义，R3c-9如式(I’)或式(I)化合物中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(III-a1)所示的结构：
其中，m1-17选自0、1、2或3，R1a-17如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R3b-10如式(I’)或式(I)化合物中R3b所定义，R3c-10如式(I’)或式(I)化合物中R3c所定义，R4、R5、R8、R9、R10、R11、L如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，所述化合物具有如式(III-a2)所示的结构：
其中，m1-18选自0、1、2或3，R1a-18如式(I’)或式(I)化合物中R1a所定义，R3b-11如式(I’)或式(I)化合物中R3b所定义，R3c-11如式(I’)或式(I)化合物中R3c所定义，R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的3-10元杂环烷基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-4烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的5-6元杂环烷基或6-10元双环杂环基，其中的杂原子独立地选自O或N，杂原子的数量为1、2或3个；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-4烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的5-6元杂环烷基、3元/6元杂单螺环基、4元/6元杂单螺环基或3元/5元并杂环基，其中的杂原子独立地选自O或N，杂原子的数量为1、2或3个；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的甲基，或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基(如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)、3-氮杂双环[3.1.0]己基(如3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)或6-氮杂螺[2.5]辛基(如6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3d每次出现时独立地选自氘、氟、羟基、氨基、氰基、-NH(CH3)、-N(CH3)(CH3)、-C(O)NH2、-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3d每次出现时独立地选自氘、氟、氰基、-C(O)NH2或-CH3。
进一步优选地，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐中，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成的基团选自如下基团：
优选地，本发明提供如下化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐。
[合成中间体和制备方法]
针对上述化合物，本发明还提供一种制备式(I’)或式(I)化合物的中间体，其具有如式(M-1)所示的结构：
其中，Rx1选自卤素或氢；R4、R6、R7、A、W、L、t1、t2、h如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
针对上述化合物，本发明还提供一种制备式(I’)或式(I)化合物的中间体，其具有如式(M-2)所示的结构：
其中，Rx1选自卤素或氢；R4、R6、R7、A、W、L、t1、t2、h如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
针对上述化合物，本发明还提供一种制备式(I’)或式(I)化合物的中间体，其具有如式(M-3)所示的结构：
其中，Rx1选自卤素或氢，R4、R6、R7、A、W、L、t1、t2、h如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
针对上述化合物，本发明还提供一种制备式(I’)或式(I)化合物的中间体，其具有如式(M-4)所示的结构：
其中，Rx2选自卤素或氢，R4、R6、R7、A、W、L、t1、t2、h如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
针对上述化合物，本发明还提供一种制备式(I’)或式(I)化合物的中间体，其具有如式(M-5)所示的结构：
其中，Rx3选自卤素或氢，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2、h如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
针对上述化合物，本发明还提供一种制备式(I’)或式(I)化合物的中间体，其具有如式(M-6)所示的结构：
其中，Rx4选自卤素或氢，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2、h如式(I’)或式(I)化合物中所定义。
优选地，本发明提供用于制备目标化合物的如下合成中间体。
本发明还提供了一种式(I’)或式(I)化合物的制备方法，所述方法例如可以使用下述合成方案1、2或3所示的方法来制备。
合成方案1：
i)化合物I-a1发生化学转化(如取代反应)，得到化合物I-a2；
如以化合物I-a1和氯化亚砜等为基本原料，得到化合物I-a2；
ii)化合物I-a2发生化学转化(如取代反应和可选的关环反应)，得到化合物I-a4；
如以化合物I-a2和I-a3为基本原料，在碱性条件下反应，得到未关环或关环化合物I-a4；iii)化合物I-a4发生化学转化(如水解反应)，得到化合物I-a5；
如化合物I-a4在碱性条件下反应，得到化合物I-a5；
iv)化合物I-a5发生化学转化(如关环反应)，得到化合物I-a6；
如以化合物I-a5和叠氮磷酸二苯酯等为基本原料，在碱性条件下反应，得到化合物I-a6；v)化合物I-a6发生化学转化(如烷基化反应)，得到化合物I-a7；
如以化合物I-a6和卤代物(如碘甲烷)等为基本原料，在碱性条件下反应，得到化合物I-a7；
vi)化合物I-a7发生化学转化(如偶联反应)，得到化合物I-a8；
如以化合物I-a7和硼酸衍生物等为基本原料，发生偶联反应得到化合物I-a8；
vii)化合物I-a8发生化学转化(如取代反应)，得到化合物I；
如以化合物I-a8等为基本原料，在碱性条件下反应，得到通式化合物I。
合成方案2：
i)以化合物I-b1和氯化亚砜等为基本原料，得到化合物I-b2；
ii)以化合物I-b2和I-b3为基本原料，在碱性条件下反应，得到化合物I-b4；
iii)化合物I-b4在碱性条件下反应，得到化合物I-b5；
iv)以化合物I-b5和合适的还原剂(如铁粉、锌粉等)、氯化铵等为基本原料，得到化合物I-b6；
v)以化合物I-b6和N,N-羰基二咪唑(CDI)等为基本原料，得到化合物I-b7；
vi)以化合物I-b7和卤代物(如碘甲烷)等为基本原料，在碱性条件下反应，得到化合物I-b8；
vii)以化合物I-b8和硼酸衍生物等为基本原料，发生偶联反应，得到化合物I-b9；
viii)以化合物I-b9和胺类或醇类等为基本原料，在碱性条件下反应，得到通式化合物I。
合成方案3：
i)以化合物I-b1和氯化亚砜等为基本原料，得到化合物I-b2；
ii)以化合物I-b2和I-b3为基本原料，在碱性条件下反应，得到化合物I-b5；
iii)以化合物I-b5和合适的还原剂(如铁粉、锌粉等)、氯化铵等为基本原料，得到化合物I-b6；
iv)以化合物I-b6和N,N-羰基二咪唑(CDI)等为基本原料，得到化合物I-b7；
v)以化合物I-b7和卤代物(如碘甲烷)等为基本原料，在碱性条件下反应，得到化合物I-b8；
vi)以化合物I-b8和硼酸衍生物等为基本原料，发生偶联反应，得到化合物I-b9；
vii)以化合物I-b9和胺类或醇类等为基本原料，在碱性条件下反应，得到通式化合物I。
优选地，在本发明的制备方法中，Rx1选自卤素或氢，X1、R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如式(I’)或式(I)中所定义。
优选地，在本发明的制备方法中，反应在有机溶剂中进行。
进一步优选地，在本发明的制备方法中，有机溶剂选自醚类、卤代烃类、醇类、烷烃类、芳烃类、酯类、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物；优选地，所述醚类选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚及其混合物，所述卤代烃类选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯甲烷及其混合物，所述醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇及其混合物，所述烷烃类选自石油醚、正己烷及其混合物，所述芳烃类选自苯、甲苯、二甲苯及其混合物，所述酯类选自乙酸乙酯等。
进一步优选地，在本发明的制备方法中，有机溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、卤代烃、乙醚和乙酸乙酯中的一种或多种；优选地，所述卤代烃为二氯乙烷。
优选地，在本发明的制备方法中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化铯、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、吡咯、吡啶、二甲基吡啶和二甲氨基吡啶中的一种或多种。
[药物组合物]
针对上述化合物，本发明还提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐。
优选地，本发明的药物组合物包含本发明的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
[医药用途]
本发明还提供本发明的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物，其用作ATM激酶抑制剂。
本发明还提供本发明的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物，其用于预防和/或治疗至少部分由ATM激酶介导的疾病和/或病症。优选地，所述至少部分由ATM激酶介导的疾病和/或病症为癌症。
进一步地，本发明还提供本发明的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物，其用于预防和/或治疗癌症。进一步地，所述癌症包括实体瘤和血液瘤。优选的，所述癌症包括乳腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、结肠癌、直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤。
本发明还提供本发明的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物在制备ATM激酶抑制剂中的用途。
本发明还提供本发明的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由ATM激酶介导的疾病和/或病症的药物中的用途。优选地，所述至少部分由ATM激酶介导的疾病和/或病症为癌症。
进一步地，本发明还提供本发明的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。进一步地，所述癌症包括实体瘤和血液瘤。更优选的，所述癌症包括乳腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、结肠癌、直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤。
本申请还提供一种用于预防和/或治疗至少部分由ATM激酶介导的疾病和/或病症的方法，其包括向有需要的个体施用预防和/或治疗有效量的本发明的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物；优选地，所述至少部分由ATM激酶介导的疾病和/或病症为癌症；更优选地，所述癌症包括实体瘤和血液瘤。更优选的，所述癌症包括乳腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、结肠癌、直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤。
进一步地，本申请还提供一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括向有需要的个体施用预防和/或治疗有效量的本发明的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物；优选地，所述癌症包括实体瘤和血液瘤。更优选的，所述癌症包括乳腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、结肠癌、直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤。
进一步地，本发明提供的用途或方法，其中，本发明所述的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物与至少一种额外的抗肿瘤剂或治疗手段(如放疗)联合使用；优选的，所述抗肿瘤剂选自阿霉素、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素、顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、吡柔比星、氨柔比星、表柔比星、奥拉帕尼、MEDI4736、AZD1775以及AZD6738。
进一步地，本发明提供的用途或方法，其中，本发明所述的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物与放射疗法同时地、分别地或顺序地施用。
本发明还提供一种药物联用形式(或药物联用组合物、药物复方组合物)，其包含本发明的化合物或其前药、互变异构体、光学异构体、几何异构体、溶剂化物、同位素衍生物或药学上可接受的盐或者本发明的药物组合物，以及至少一种额外的抗肿瘤剂或治疗手段。优选的，所述抗肿瘤剂选自阿霉素、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素、顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、吡柔比星、氨柔比星、表柔比星、奥拉帕尼、MEDI4736、AZD1775以及AZD6738。优选地，所述治疗手段为放疗。
[术语定义]
术语“任选”、“任意”、“任选地”或“任意地”是指随后描述的事件或状况可能但不是必须出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
相应地，术语“任选取代”是指某个基团既可以未被取代，也可以在其可取代位点上被一个或多个各自独立存在的取代基取代。当该基团被取代时，被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被取代基取代，所述取代基可以独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、氰基、氧代基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH-C1-6烷基、-NHC(O)-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元杂环烷基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键。
除另有规定外，术语“键”是指化学键，包括(但不限于)共价键(例如，碳碳单键、碳氮单键、碳氧单键、碳硫单键、碳碳双键、碳氮双键、碳氧双键、碳硫双键、碳碳叁键、碳氮三键等)、离子键、配位键等；在本发明的化合物中，母核与取代基之间或不同取代基之间的键基本上为共价键。
除另有规定外，术语“羧基”是指“-C(O)OH”基团。
除另有规定外，术语“羟基”是指“-OH”基团。
除另有规定外，术语“巯基”是指“-SH”基团。
除另有规定外，术语“氨基”是指“-NH2”基团。在一些实施方案中，氨基基团还包括其中的一个或两个氢原子被烷基取代而形成的基团(例如，-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2等)。
除另有规定外，术语“硝基”是指“-NO2”基团。
除另有规定外，术语“氰基”是指“-CN”基团。
术语“氧代基”是指相同取代位的两个氢原子被同一个氧原子替代而形成双键(即“＝O”)。
除另有规定外，术语“烷基”是指直链或支链的、饱和的、一价脂肪族烃基，其可以包含1-20个碳原子，优选包含1-10个碳原子，进一步优选包含1-8个碳原子，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)。例如，“C1-6烷基”是指该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。烷基的示例性实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
除另有规定外，术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如上所定义，其可以包含1-20个碳原子，优选包含1-10个碳原子，进一步优选包含1-8个碳原子，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷氧基)。例如，“C1-6烷氧基”是指该基团为烷氧基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。烷氧基的示例性实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
除另有规定外，术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中的一个、两个、多个或全部氢原子被卤素取代而形成的基团。卤代烷基的示例性实例包括(但不限于)-CCl3、-CF3、-CHCl2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2CF3、-CF2CF3等。
除另有规定外，术语“烯基”是指直链或支链的、包含一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)碳碳双键的、一价脂肪族烃基，其可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子，进一步优选包含2-8个碳原子，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6烯基)。例如，“C2-6烯基”是指该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的示例性实例包括(但不限于)乙烯基、正丙烯基、正丁烯基、正戊烯基等。
除另有规定外，术语“炔基”是指直链或支链的、包含一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)碳碳叁键的、一价脂肪族烃基，其可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子，进一步优选包含2-8个碳原子，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6炔基)。例如，“C2-6炔基”是指该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的示例性实例包括(但不限于)乙炔基、正丙炔基、正丁炔基、正戊炔基等。
除另有规定外，术语“碳环基”或“碳环”是指单环或多环的、饱和或部分不饱和的、一价非芳香族烃基，其可以包含3-14个环碳原子(即C3-14碳环基)，优选包含3-12个环碳原子(即C3-12碳环基)，进一步优选包含4-12个环碳原子(即C4-12碳环基)或3-10个环碳原子(即C3-10碳环基)。在一些实施例中，碳环基基团具有3到8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。示例性C3-6碳环基包括(但不限于)环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基包括(但不限于)前述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚烷基(C7)、二环[2.2.2]辛烷基(C8)等。示例性C3-10碳环基基团包括(但不限于)前述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等。碳环基可以是单环的(单环碳环基)环系统，后者稠合的(稠环基)、桥接的(桥环基)或螺接的(螺环基)环系统，如双环系统(双环碳环基)，并且可以是饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，碳环基还包括如上所定义的碳环基环与一个或多个芳基/杂芳基稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基环上；或者，在一些实施方案中，如上所定义的碳环基与一个或多个如上所定义的碳环基稠合的环系统，其中附接点是在任一碳环基环上。在上述情况，该碳环基环系统的元数为稠合后环系统的环碳原子数。在一些实施方案中，碳环基是任选取代的，例如，未取代的(未取代的碳环基)或被一个或多个取代基取代的(取代的碳环基)。在一些实施方案中，该碳环基是未取代的C3-10碳环基。在一些实施方案中，该碳环基是一种取代的C3-10碳环基。
除另有规定外，术语“环烷基”是指单环的、饱和的、一价脂肪族烃基，其可以包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，优选包含3-10个碳原子(即C3-10环烷基)，进一步优选包含3-7个碳原子(即C3-7环烷基)、4-6个碳原子(即C4-6环烷基)或5-6个碳原子(即C5-6环烷基)。例如，“C3-10环烷基”是指该基团为环烷基，且碳环上的碳原子数量在3-10之间(具体地为3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个)。环烷基的示例性实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基环戊基、二甲基环丁基等。
除另有规定外，术语“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1到4个环杂原子的、单环或多环的、饱和或部分不饱和的、一价非芳香族基团，其可以包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C，优选包含3-12个环原子(即3-12元杂环基)，进一步优选包含3-10个环原子(即3-10元杂环基)、3-8个环原子(即3-8元杂环基)、3-6个环原子(即3-6元杂环基)、4-6个环原子(即4-6元杂环基)或5-6个环原子(即5-6元杂环基)，杂原子的数量为1-4个，优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的示例性实例包括(但不限于)吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。多环杂环基包括并环、螺环、稠环和桥环的杂环基。杂环基可以是单环的(单环杂环基)环系统，或者稠合的(稠杂环基或杂稠环基)、并环的(杂并环基或并环杂环基)、桥接的(杂桥环基或桥环杂环基)或螺接的(杂螺环基或螺环杂环基)环系统，如双环系统(双环杂环基)，并且可以是饱和的或部分不饱和的。双环杂环基可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。在一些实施方案中，杂环基还包括其中如上所定义的杂环基与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基或杂环基环上；或者，在一些实施方案中，杂环基还包括如上所定义的杂环基与一个或多个芳基/杂芳基稠合的环系统，其中附接点是在该芳基/杂芳基或杂环基环上；或者，在一些实施方案中，如上所定义的杂环基与一个或多个如上所定义的杂环基稠合的环系统，其中附接点是在任一杂环基环上。在上述情况下，该杂环基环系统的元数为稠合后环系统的环原子数。在一些实施方案中，杂环基是任选取代的，例如，未取代的(未取代的杂环基)或被一个或多个取代基取代的(取代的杂环基)。含有1个杂原子的示例性3元杂环基包括(但不限于)氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)和硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基包括(但不限于)氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基包括(但不限于)四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和2,5-二氧代吡咯烷基。含有2个杂原子的示例性5元杂环基包括(但不限于)二氧环戊烷基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基各2-氧代噁唑烷基。含有3个杂原子的示例性5元杂环基包括(但不限于)三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基包括(但不限于)哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及四氢噻喃基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括(但不限于)哌嗪基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)和二噁烷基(dioxanyl)。含有3个杂原子的示例性6元杂环基包括(但不限于)三嗪烷基(triazinanyl)、噁二嗪烷基(oxadiazinanyl)、噻二嗪烷基(thiadiazinanyl)、噁噻嗪烷基(oxathiazinanyl)和二噁嗪烷基(dioxazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基包括(但不限于)氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基包括(但不限于)氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合到一个C6芳基环上的示例性5元杂环基(在此又称为5,6-双环杂环基)包括(但不限于)二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合到一个C6芳基环上的示例性6元杂环基(在此又称为6,6-双环杂环基)包括(但不限于)四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
除另有规定外，“杂环烷基”是指单环、饱和的、如上所定义的“杂环基”或“杂环”，其可以包含3-20个环原子(即3-20元杂环烷基)，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C，优选包含3-12个环原子(即3-12元杂环烷基)，进一步优选包含3-10个环原子(即3-10元杂环烷基)、3-8个环原子(即3-8元杂环烷基)、4-7个环原子(即4-7元杂环烷基)、5-10个环原子(即5-10元杂环烷基)或5-6个环原子(即5-6元杂环烷基)，杂原子的数量为1-4个，优选1-3个(1个、2个或3个)。在一些实施方案中，杂环烷基是任选取代的，例如，未取代的(未取代的杂环烷基)或被一个或多个取代基取代的(取代的杂环烷基)。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出了部分示例性的“杂环烷基”，还包括(但不限于)氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁噻烷基(oxathianyl)、噁唑烷基、二噁烷基、二噻烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基等。
除另有规定外，术语“并环”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的非芳香性的、饱和或部分不饱和的环体系，包括并碳环基和并杂环基，其中并杂环基的环原子包含一个或多个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。
除另有规定外，术语“单螺环基”是指仅含有一个螺碳原子的、饱和的、一价脂肪族烃基，其可以包含6-14个环碳原子，优选包含7-10个环碳原子。单螺环基包括3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元单螺环基等，其中螺原子分别计入每个环的元数。单螺环基的示例性实例包括(但不限于)等。
除另有规定外，术语“杂单螺环基”是指仅含有一个螺碳原子的、饱和的、一价脂肪族基团，其可以包含6-14个环原子，优选包含7-10个环原子，其中包含1-4个环杂原子，优选包含1-3个(即1个、2个或3个)环杂原子，且杂原子独立地选自N、O和S。杂单螺环基包括3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元杂单螺环基等，其中螺原子分别计入每个环的元数。杂单螺环基的示例性实例包括(但不限于)等。
除另有规定外，术语“桥环基”是指多环的、任意两个环共用两个不直接相连的环碳原子的、一价脂肪族烃基，其可以包含5-20个环碳原子，优选包含6-14个环碳原子，更优选包含7-10个环碳原子，并且可以包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。桥环基包括双环、三环、四环或多环桥环基，优选双环、三环或四环桥环基，更优选双环或三环桥环基。桥环基的示例性实例包括(但不限于)
除另有规定外，术语“杂桥环基”是指多环的、任意两个环共用两个不直接相连的环原子的、一价脂肪族基团，其可以包含5-14个环原子，优选包含6-14个环原子，更优选包含7-10个环原子，其中包含1-4个环杂原子，优选包含1-3个(即1个、2个或3个)环杂原子，且杂原子独立地选自N、O和S，并且可以包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。杂桥环基包括双环、三环、四环或多环杂桥环基，优选双环、三环或四环杂桥环基，更优选双环或三环杂桥环基。杂桥环基的示例性实例包括(但不限于)
除另有规定外，术语“芳基”或“芳环基”是指单环或多环的、一价芳香族烃基，其可以包含6-16个环碳原子(即C6-16芳基)、6-14个环碳原子(即C6-14芳基)、6-12个环碳原子(即C6-12芳基)或6-10个环碳原子(即C6-10芳基)。在一些实施方案中，术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基的示例性实例包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”或“杂芳环基”是指单环或多环的、一价芳香族基团，其可以包含5-14个环原子(即5-14元杂芳基)、5-10个环原子(即5-10元杂芳基)、5-8个环原子(即5-8元杂芳基)或5-6个环原子(即5-6元杂芳基)，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子，杂原子独立地选自O、N或S，其余环原子为C。在一些实施方案中，术语“杂芳基”可以和术语“杂芳香环”交换使用。杂芳基的示例性实例包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“药学上可接受的盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物(特别是人)的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等，并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的药学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。可以在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
除另有规定外，术语“同位素衍生物”是指本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集的形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于天然丰度最大的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素标记的同位素包括(但不限于)氢同位素：2H和3H；碳同位素：13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O、17O和18O；以及硫同位素：35S。这些同位素标记的化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是2H和13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。
除另有规定外，术语“溶剂合物”或“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的示例性实例包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，术语“光学异构体”是指物理化学性质相近，分子中的原子连接顺序完全相同，但旋光性不同的同分异构体。
除另有规定外，术语“几何异构体”(特别是“顺/反异构体”)是指含有E或Z构型的碳碳或碳氮双键的同分异构体，其中术语“E”代表碳碳或碳氮双键的对侧含有更高顺序的取代基，术语“Z”代表碳碳或碳氮双键的同侧上含有更高顺序的取代基，顺序高低可以利用Cahn-Ingold-Prelog优先规则确定。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形态存在。
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的、可通过低能垒互相转化的同分异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(又称质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行互相转化的互变异构体，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过成键电子的重组来进行互相转化的互变异构体。
除另有规定外，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构、非对映异构、几何异构(如构象异构)、互变异构等)。例如，含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、几何异构体(如构象异构体)或互变异构体的混合物都属于本发明的范围。
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个示例性实例(但不限于此)可以是任何本发明的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个示例性实例可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
[有益效果]
本发明提供了一种结构新颖的ATM激酶抑制剂及其制备方法和在医药领域中的应用。特别地，本发明的化合物具有治疗癌症的用途。酶学试验结果表明，本发明的化合物对ATM靶点的选择性好，并且可显著抑制ATM激酶活性。此外，本发明采用特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。
除另有规定外，下列实施例中所使用的专业术语与科学用语具有本领域专业人员所熟悉的意义。制备例、实施例及上下文其他地方使用的缩写词具有如下含义：
DCM 二氯甲烷
TEA 三乙胺
DIEA/DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
mL 毫升
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
MeOH 甲醇
TFA 三氟乙酸
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
[中间体制备例]
中间体制备例1：(S)-7-溴-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-1)的制备
步骤1：2-((4-溴-3,5-二氟苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯的合成
在250mL的反应瓶中加入4-溴-3,5-二氟苯胺(5.00g，24mmol)、2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(7.80g，36mmol)和无水乙醇(50mL)。反应液在回流条件下反应8h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至10℃，析出白色固体，抽滤收集固体，固体用正己烷淋洗并干燥，得到2-((4-溴-3,5-二氟苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(7.3g，收率为80.3％)。ESI-MS(m/z):378.01/380.01[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.236-1.269(m,6H),4.137(q,2H),4.216(q,2H),7.483-7.506(t,2H),8.308(d,1H),10.613(d,1H)。
步骤2：6-溴-5,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯的合成
在250mL的反应瓶中加入二苯醚(80mL)，升温至240℃，然后分批加入2-((4-溴-3,5-二氟苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(7.30g，19.3mmol)。反应液在240℃下反应1h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至25℃，析出结晶固体，将混合物用乙醚(80mL)稀释，抽滤收集固体，固体用乙醚淋洗并干燥，得到6-溴-5,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(5.50g，收率为85.8％)。ESI-MS(m/z):331.97/333.96[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.271(t,3H),4.208(q,2H),7.402(d,1H),8.528(s,1H),12.404(s,1H)。
步骤3：6-溴-4-氯-5,7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯的合成
在100mL的反应瓶中加入氯化亚砜(20mL)和6-溴-5,7-二氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯(1.40g，4.2mmol)。反应液在80℃下反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却后浓缩至干，得到粗品6-溴-4-氯-5,7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(1.48g，收率为100％)。ESI-MS(m/z):351.93[M+H]+。
步骤4：(S)-6-溴-5,7-二氟-4-((1-羟基丙-2-基)氨基)喹啉-3-羧酸乙酯的合成
在100mL的反应瓶中依次加入DMF(20mL)、6-溴-4-氯-5,7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(1.48g，4.2mmol)、L-氨基丙醇(0.47g，6.3mmol)和DIEA(1.09g，8.4mmol)，升温至90℃反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加水析出固体，抽滤收集固体，固体用水淋洗并干燥，得到(S)-6-溴-5,7-二氟-4-((1-羟基丙-2-基)氨基)喹啉-3-羧酸乙酯(1.2g，收率为73.4％)。ESI-MS(m/z):389.02/391.02[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:1.429(t,3H),1.555(d,3H),4.292-4.356(m,2H),4.420(q,2H),4.638(d,1H),8.010(s,1H),9.048(s,1H),11.557(s,1H)。
步骤5：(S)-10-溴-9-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹啉-5-羧酸的合成
在100mL的反应瓶中依次加入THF(10mL)、(S)-6-溴-5,7-二氟-4-((1-羟基丙-2-基)氨基)喹啉-3-羧酸乙酯(1.20g，3.08mmol)、水(5mL)和氢氧化钠(0.37g，9.24mmol)，升温至60℃反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，用1N的盐酸调节pH值至5，析出固体，抽滤收集固体，固体用水淋洗并干燥，得到(S)-10-溴-9-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹啉-5-羧酸(0.8g，收率为76.1％)。ESI-MS(m/z):340.99/342.98[M+H]+。
步骤6：(S)-7-溴-6-氟-10-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
在100mL的反应瓶中依次加入DMF(15mL)、(S)-10-溴-9-氟-3-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]氧氮杂[5,6,7-de]喹啉-5-羧酸(0.8g，2.35mmol)、DIEA(0.46g，3.53mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.78g，2.82mmol)，升温至60℃反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加水析出固体，抽滤收集固体，固体用水淋洗并干燥，得到(S)-7-溴-6-氟-10-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.7g，收率为88.1％)。ESI-MS(m/z):337.99/339.98[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.443(d,3H),4.593-4.616(m,2H),4.803-4.829(m,1H),7.594(d,1H),8.678(s,1H),11.681(s,1H)。
步骤7：(S)-7-溴-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-1)的合成
在100mL的反应瓶中依次加入DMF(15mL)和(S)-7-溴-6-氟-10-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.7g，2.07mmol)，降温至0℃后加入NaH(0.124g，3.11mmol)，此温度下反应0.5h，然后加入碘甲烷(0.441g，3.11mmol)，室温下反应过夜。TLC监控反应完毕，反应液加水析出固体，抽滤收集固体，固体用水淋洗并干燥，得到(S)-7-溴-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.62g，收率为85.1％)。ESI-MS(m/z):352.00/354.00[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.451(d,3H),3.536(s,3H),4.590-4.612(m,1H),4.651-4.665(m,1H),4.814-4.841(m,1H),7.635(d,1H),8.925(s,1H)。
中间体制备例2：(R)-7-溴-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-2)的制备
合成方法同制备例1，只是用D-氨基丙醇代替L-氨基丙醇，得到(R)-7-溴-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为75.4％。ESI-MS(m/z):352.20/354.19[M+H]+。
中间体制备例3：7-溴-6-氟-9-(4-氟苯基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-3)的制备
合成方法同制备例1，只是用2-氨基-1-(4-氟苯基)乙醇代替L-氨基丙醇，得到7-溴-6-氟-9-(4-氟苯基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为82.4％。ESI-MS(m/z):432.01/434.01[M+H]+。
中间体制备例4：7-溴-6-氟-2,10,10-三甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-4)的制备
合成方法同制备例1，只是用2-氨基-2-甲基-丙醇代替L-氨基丙醇，得到7-溴-6-氟-2,10,10-三甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为82.4％。ESI-MS(m/z):366.01/368.01[M+H]+。
中间体制备例5：7-溴-6-氟-2-甲基-9-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-5)的制备
合成方法同制备例1，只是用2-氨基-1-(吡啶-2-基)乙醇代替L-氨基丙醇，得到7-溴-6-氟-2-甲基-9-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮。ESI-MS(m/z):415.01/417.01[M+H]+。
中间体制备例6：(R)-7-溴-6-氟-10-异丁基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-6)的制备
合成方法同制备例1，只是用D-亮氨醇代替L-氨基丙醇，得到(R)-7-溴-6-氟-10-异丁基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为30.9％。ESI-MS(m/z):394.05/396.05[M+H]+。
中间体制备例7：(S)-7-溴-6-氟-10-异丁基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧-2,4,10a-三氮杂蒽醌并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-7)的制备
合成方法同制备例1，只是用L-亮氨醇代替L-氨基丙醇，得到(S)-7-溴-6-氟-10-异丁基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧-2,4,10a-三氮杂蒽醌[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为51.0％。ESI-MS(m/z):393.92/395.87[M+H]+。
中间体制备例8：7-溴-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-硫杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-8)的制备
合成方法同制备例1，只是用巯基乙胺代替L-氨基丙醇，得到7-溴-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-硫杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率82.1％。ESI-MS(m/z):353.96/355.97[M+H]+。
中间体制备例9：7-溴-6-氟-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1-环丙烷]-1-酮(M-9)的制备
合成方法同制备例1，只是用1-氨基环丙甲醇代替L-氨基丙醇，得到7-溴-6-氟-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1-环丙烷]-1-酮，收率为43.7％。ESI-MS(m/z):364.01/366.01[M+H]+。
中间体制备例10：7-溴-9-(乙氧基甲基)-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂蒽醌并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-10)的制备
合成方法同制备例1，只是用1-氨基-3-乙氧基-2-丙醇代替L-氨基丙醇，得到7-溴-9-(乙氧基甲基)-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂蒽醌并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为49.3％。ESI-MS(m/z):396.03/398.03[M+H]+。
中间体制备例11：(S)-10-苄基-7-溴-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-11)的制备
合成方法同制备例1，只是用(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇代替L-氨基丙醇，得到(S)-10-苄基-7-溴-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为53.2％。ESI-MS(m/z):428.03/430.03[M+H]+。
中间体制备例12：(R)-10-苄基-7-溴-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-12)的制备
合成方法同制备例1，只是用(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇代替L-氨基丙醇，得到(R)-10-苄基-7-溴-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为32.6％。ESI-MS(m/z):428.03/430.03[M+H]+。
中间体制备例13：7-溴-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-13)的制备
合成方法同制备例1，只是用2-氨基乙醇代替L-氨基丙醇，得到7-溴-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为40.7％。ESI-MS(m/z):337.99/339.99[M+H]+。
中间体制备例14：(S)-7-溴-6-氟-10-异丙基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-14)的制备
合成方法同制备例1，只是用L-缬氨醇代替L-氨基丙醇，得到(S)-7-溴-6-氟-10-异丙基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为52.3％。ESI-MS(m/z):380.03/382.03[M+H]+。
中间体制备例15：(R)-7-溴-6-氟-10-异丙基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-15)的制备
合成方法同制备例1，只是用D-缬氨醇代替L-氨基丙醇，得到(R)-7-溴-6-氟-10-异丙基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为59.3％。ESI-MS(m/z):380.03/382.03[M+H]+。
中间体制备例16：7-溴-6-氟-9-异丙基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-16)的制备
合成方法同制备例1，只是用1-氨基-3-甲基-丁-2-醇代替L-氨基丙醇，得到7-溴-6-氟-9-异丙基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为30.6％。ESI-MS(m/z):380.03/382.03[M+H]+。
中间体制备例17：(S)-7-溴-9-((二甲氨基)甲基)-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-17)的制备
合成方法同制备例1，只是用(R)-1-氨基-3-(二甲基氨基)丙-2-醇代替L-氨基丙醇，得到(S)-7-溴-9-((二甲氨基)甲基)-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为75.5％。ESI-MS(m/z):395.04/397.04[M+H]+。
中间体制备例18：(S)-7-溴-6-氟-2-甲基-9-(哌啶-1-基甲基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-18)的制备
合成方法同制备例1，只是用(R)-1-氨基-3-(哌啶-1-基)丙-2-醇代替L-氨基丙醇，得到(S)-7-溴-6-氟-2-甲基-9-(哌啶-1-基甲基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为72.1％。ESI-MS(m/z):435.08/437.08[M+H]+。
中间体制备例19：5-溴-4-氟-12-甲基-6a,7,8,9,10,10a-六氢-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮(M-19)的制备
合成方法同制备例1，只是用2-氨基环己醇代替L-氨基丙醇，得到5-溴-4-氟-12-甲基-6a,7,8,9,10,10a-六氢-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮，收率为68.5％。ESI-MS(m/z):392.03/394.03[M+H]+。
中间体制备例20：(R)-7-溴-10-乙基-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-20)的制备
合成方法同制备例1，只是用(R)-2-氨基-1-丁醇代替L-氨基丙醇，得到(R)-7-溴-10-乙基-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为71.5％。ESI-MS(m/z):366.02/368.02[M+H]+。
中间体制备例21：(S)-7-溴-10-乙基-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-21)的制备
合成方法同制备例1，只是用(S)-2-氨基-1-丁醇代替L-氨基丙醇，得到(S)-7-溴-10-乙基-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为68.5％。ESI-MS(m/z):366.02/368.02[M+H]+。
中间体制备例22：7-溴-6-氟-2,9-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-22)的制备
合成方法同制备例1，只是用1-氨基-2-丙醇代替L-氨基丙醇，得到7-溴-6-氟-2,9-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为82.4％。ESI-MS(m/z):352.00/354.00[M+H]+。
中间体制备例23：7-溴-6-氟-9-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-23)的制备
合成方法同制备例1，只是用2-氨基-1-(2-氟-吡啶-4-基)乙醇代替L-氨基丙醇，得到7-溴-6-氟-9-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为32.5％。ESI-MS(m/z):433.00/435.00[M+H]+。
中间体制备例24：7-溴-10-环丙基-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-24)的制备
合成方法同制备例1，只是用2-氨基-2-环丙基乙醇代替L-氨基丙醇，得到7-溴-10-环丙基-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为28.4％。ESI-MS(m/z):378.02/380.02[M+H]+。
中间体制备例25：7-溴-6-氟-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(M-25)的制备
合成方法同制备例1，只是用(1-氨基环丁基)甲醇代替L-氨基丙醇，得到7-溴-6-氟-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮，收率为37.5％。ESI-MS(m/z):377.93/379.95[M+H]+。
中间体制备例26：(6aR,10aS)-5-溴-4-氟-12-甲基-11-氧代-6a,7,10,10a,11,12-六氢-6-氧杂-2,8,10b,12-四氮杂环戊二烯-8(9H)-羧酸乙酯(M-26)的制备
合成方法同制备例1，只是用(3S,4R)-4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸乙酯代替L-氨基丙醇，得到(6aR,10aS)-5-溴-4-氟-12-甲基-11-氧代-6a,7,10,10a,11,12-六氢-6-氧杂-2,8,10b,12-四氮杂环戊二烯-8(9H)-羧酸乙酯，收率为37.5％。ESI-MS(m/z):464.93/466.95[M+H]+。
中间体制备例27：7-溴-6-氟-10-(4-氟苯基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-27)的制备
合成方法同制备例1，只是用2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇代替L-氨基丙醇，得到7-溴-6-氟-10-(4-氟苯基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(100mg，收率为32％)。ESI-MS(m/z):432.21/434.25[M+H]+。
中间体制备例28：7-溴-6-甲氧基-2-甲基-10-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-28)的制备
步骤1：4-溴-3-氟-5-甲氧基苯胺的合成
在250mL的反应瓶中依次加入3-氟-5-甲氧基苯胺(4.1g，29.1mmol)，DMF(50mL)，室温下分批加入NBS(5.2g，29.1mmol)，室温反应1h。反应液冷却后加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液萃取有机相，有机相浓缩至干，柱层析纯化(PE:EA＝10:1～2:1)，得到4-溴-3-氟-5-甲氧基苯胺4.90g。ESI-MS(m/z):219.98/222.01[M+H]+。
步骤2：2-(((4-溴-3-氟-5-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯的合成
在250mL的反应瓶中依次加入4-溴-3-氟-5-甲氧基苯胺(4.8g，21.8mmol)，2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(7.0g，32.4mmol)和无水乙醇50mL，将反应液升温至回流状态，反应6h，冷却至室温，室温下加入正己烷100mL，过滤得2-(((4-溴-3-氟-5-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯5.9g。ESI-MS(m/z):390.20/392.18[M+H]+。
步骤3：6-溴-5-氟-4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的合成
在250mL的反应瓶中加入二苯醚40mL，升温至240℃，分批加入2-(((4-溴-3-氟-5-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(5.9g，15.1mmol)，维持该温度反应1h，冷却至室温，室温下加入正己烷100mL，过滤得6-溴-5-氟-4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯4.6g。ESI-MS(m/z):344.14/346.18[M+H]+。
步骤4：6-溴-4-氯-5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的合成
100mL反应瓶中加入6-溴-5-氟-4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(800mg，2.32mmol)，氯化亚砜10mL，滴加两滴DMF，回流反应4h，反应完毕，减压蒸干即得到6-溴-4-氯-5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯840mg。ESI-MS(m/z):361.91/363.99[M+H]+。
步骤5：6-溴-5-氟-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的合成
100mL反应瓶中依次加入6-溴-4-氯-5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(840mg，2.32mmol)，DMF10 mL，DIPEA(1500mg，11.6mmol)，2-氨基-2-(吡啶-2-基)乙醇(600mg，2.84mmol)，将反应液升温至90℃反应2h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加入水，过滤，滤饼烘干得6-溴-5-氟-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯1.1g。ESI-MS(m/z):464.29/466.30[M+H]+。
步骤6：10-溴-9-甲氧基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-[1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-5-羧酸的合成
100mL反应瓶中，加入6-溴-5-氟-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(1100mg，2.37mmol)，THF10 mL，水5mL，氢氧化钠(520mg，13.0mmol)，将反应液升温至60℃反应8h。反应完毕，减压除去THF，用6N盐酸调pH值到3，过滤得到110-溴-9-甲氧基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-[1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-5-羧酸0.3g。ESI-MS(m/z):416.19/418.20[M+H]+。
步骤7：7-溴-6-甲氧基-10-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
100mL反应瓶中依次加入10-溴-9-甲氧基-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-[1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-5-羧酸(300mg，0.72mmol)，DMF10 mL，三乙胺(150mg，1.48mmol)，DPPA(300mg，1.09mmol)，将反应液升温至90℃反应2h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加入水，固体析出，过滤得7-溴-6-甲氧基-10-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮0.3g。ESI-MS(m/z):412.19/414.23[M+H]+。
步骤8：7-溴-6-甲氧基-2-甲基-10-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
反应瓶中依次加入7-溴-6-甲氧基-10-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(300mg，0.72mmol)，碳酸铯(474mg，1.45mmol)，DMF10mL，室温下加入碘甲烷(155mg，1.10mmol)，室温反应1.5h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加入水，固体析出，过滤得7-溴-6-甲氧基-2-甲基-10-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮0.2g，收率为64.5％。ESI-MS(m/z):427.03/429.03[M+H]+。
中间体制备例29：(S)-7-溴-6-甲氧基-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-29)的制备
合成方法同制备例1，只是用4-溴-3-氟-5-甲氧基苯胺代替4-溴-3,5-二氟苯胺，得到(S)-7-溴-6-甲氧基-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为82.4％。ESI-MS(m/z):364.02/366.02[M+H]+。
中间体制备例30：(R)-7-溴-6-甲氧基-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-30)的制备
合成方法同制备例1，只是用4-溴-3-氟-5-甲氧基苯胺代替4-溴-3,5-二氟苯胺，将(R)-2-氨基-1-丙醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇，得到(R)-7-溴-6-甲氧基-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为82.4％。ESI-MS(m/z):364.02/366.02[M+H]+。
中间体制备例31：5-溴-4-甲氧基-12-甲基-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮(M-31)的制备
步骤1：6-溴-5-氟-4-((2-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的合成
100mL反应瓶中依次加入6-溴-4-氯-5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(840mg，2.32mmol)，2-氨基苯酚(280mg，2.57mmol)，冰乙酸10mL，将反应液升温至60℃反应1h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，反应液加入水和乙酸乙酯，分液，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤两次后减压浓缩至干，得到6-溴-5-氟-4-((2-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯1.0g。
步骤2：6-溴-5-甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸的合成
100mL反应瓶中，加入6-溴-5-氟-4-((2-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(1000mg，2.30mmol)，THF10 mL，水5mL，氢氧化钠(460mg，11.5mmol)，将反应液升温至60℃反应8h。反应完毕，减压除去THF，6N盐酸调pH值到3，过滤得到6-溴-5-甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸0.86g。
步骤3：5-溴-4-甲氧基-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮的合成
100mL反应瓶中依次加入6-溴-5-甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸(860mg，2.22mmol)，DMF 10mL，三乙胺(450mg，4.45mmol)，DPPA(917mg，3.33mmol)，将反应液升温至90℃反应2h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加入水，有固体析出，过滤得5-溴-4-甲氧基-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮0.84g。
步骤4：5-溴-4-甲氧基-12-甲基-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮的合成
反应瓶中依次加入5-溴-4-甲氧基-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮(840mg，2.19mmol)，碳酸铯(1420mg，4.36mmol)，DMF10 mL，室温下滴加碘甲烷(466mg，3.28mmol)，滴毕，室温反应1.5h。TLC监控反应完毕，反应液加入水，有固体析出，过滤得5-溴-4-甲氧基-12-甲基-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮0.76g，收率为87.3％。ESI-MS(m/z):398.01/400.01[M+H]+。
中间体制备例32：5-溴-4-甲氧基-12-甲基-6-氧杂-2,9,10b,12-四氮杂环戊[gh]昴-11(12H)-酮(M-32)的制备
合成方法同制备例31，只是用3-氨基-4-羟基吡啶代替2-氨基苯酚，得到5-溴-4-甲氧基-12-甲基-6-氧杂-2,9,10b,12-四氮杂环戊[gh]昴-11(12H)-酮，收率为27.3％。ESI-MS(m/z):398.99/400.96[M+H]+。
中间体制备例33：(6aS,9aR)-5-(6-溴吡啶-3-基)-4-氟-11-甲基-6a,7,9,9a-四氢-6,8-二氧杂-2,9b,11-三氮杂环戊二烯[h]萘并[2,1,8-cde]薁-10(11H)-酮(M-33)的制备
合成方法同制备例1，只是用(3S,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替L-氨基丙醇，得到(6aS,9aR)-5-溴-4-氟-11-甲基-6a,7,9,9a-四氢-6,8-二氧杂-2,9b,11-三氮杂环戊二烯并[h]萘并[2,1,8-cde]薁-10(11H)-酮，收率为60.3％。ESI-MS(m/z):379.94/381.95[M+H]+。
中间体制备例34：(6aR,9aS)-5-溴-4-氟-11-甲基-6a,7,9,9a-四氢-6,8-二氧杂-2,9b,11-三氮杂环戊二烯并[h]萘并[2,1,8-cde]薁-10(11H)-酮(M-34)的制备
合成方法同制备例1，只是用(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇代替L-氨基丙醇，得到(6aR,9aS)-5-溴-4-氟-11-甲基-6a,7,9,9a-四氢-6,8-二氧杂-2,9b,11-三氮杂环戊二烯并[h]萘并[2,1,8-cde]薁-10(11H)-酮，收率为82.4％。ESI-MS(m/z):380.00/382.00[M+H]+。
中间体制备例35：7-溴-6-氟-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,3'-氧杂环丁烷基]-1-酮(M-35)的制备
合成方法同制备例1，只是用3-氨基-3-羟甲基氧杂环丁烷代替L-氨基丙醇，得到7-溴-6-氟-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,3'-氧杂环丁烷基]-1-酮，收率为32.1％。ESI-MS(m/z):380.00/381.99[M+H]+。
中间体制备例36：7-溴-6-甲氧基10-羟甲基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-36)的制备
合成方法同制备例31，只是用2-氨基-1,3-丙二醇代替2-氨基苯酚，得到7-溴-6-甲氧基10-羟甲基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为28.0％。ESI-MS(m/z):380.02/382.02[M+H]+。
中间体制备例37：7-溴-6-氟-10-(羟甲基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-37)的制备
合成方法同制备例1，只是用2-氨基-1,3-丙二醇代替L-氨基丙醇，得到7-溴-6-氟-10-(羟甲基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为74.2％。ESI-MS(m/z):367.96/370.02[M+H]+。
中间体制备例38：5-溴-8-氟-4-甲氧基-12-甲基-6-氧杂2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮(M-38)的制备
合成方法同制备例31，只是用2-氨基-5-氟苯酚代替2-氨基苯酚，得到5-溴-8-氟-4-甲氧基-12-甲基-6-氧杂2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮，收率为74.5％。ESI-MS(m/z):416.20/418.20[M+H]+。
中间体制备例39：7-溴-6-甲氧基-2-甲基-9-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-39)的制备
合成方法同制备例28，只是用2-氨基-1-(吡啶-2-基)乙醇代替2-氨基-2-(吡啶-2-基)乙醇，得到7-溴-6-甲氧基-2-甲基-9-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为63.8％。ESI-MS(m/z):427.03/429.03[M+H]+。
中间体制备例40：(R)-7-溴-6-甲氧基-2-甲基-10-苯基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(M-40)的制备
合成方法同制备例28，只是用(R)-2-氨基-2-苯基乙醇代替2-氨基-2-(吡啶-2-基)乙醇，得到(R)-7-溴-6-甲氧基-2-甲基-10-苯基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为67.2％。ESI-MS(m/z):426.04/428.04[M+H]+。
中间体制备例41：5-氟-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-41)的制备
在100mL圆底烧瓶中依次加入4-氯-5,7-二氟喹啉-3-甲酸乙酯(0.20mmol)、邻氨基苯酚(0.24mmol)、DIPEA(0.4mmol)和DMF(20mL)，反应体系在90℃下搅拌2.0h.TLC监测无原料剩余，停止加热，冷却降至室温，向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取有机相，有机相减压浓缩，粗品经柱层析分离得到5-氟-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为83.7％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.590(s,1H),9.130(s,1H),7.388(d,J＝10.2Hz,1H),7.238-7.250(m,1H),7.105-7.126(m,2H),7.025-7.061(m,2H),4.470(q,J＝6.6Hz,2H),1.470(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.78,165.44,163.76,156.80(d,J＝13.5Hz),153.05(d,J＝13.5Hz),152.54,151.39,148.82,133.76,125.85,125.54,121.70,110.35(d,J＝19.5Hz),107.28(d,J＝27Hz),102.71,61.51,14.39；HR-MS(ESI)理论值C18H14FN2O3[M+H]+:325.1734,实测值325.1732。
中间体制备例42：5-氟-12H-苯并[2,3][1,4]噻嗪并[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-42)的制备
合成方法同制备例41，得到5-氟-12H-苯并[2,3][1,4]噻嗪并[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为81.6％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.885(s,1H),9.181(s,1H),7.549(d,J＝7.2Hz,1H),7.500(d,J＝7.8Hz,1H),7.429-7.442(m,1H),7.295-7.320(m,1H),7.134-7.167(m,2H),4.495(q,J＝7.2Hz,2H),1.484(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.99,164.33,162.63,154.39,154.00(d,J＝13.5Hz),152.55,144.81,135.7 5(d,J＝9.0Hz),131.88,129.85,128.59,126.04,123.62,119.35(d,J＝24Hz),113.95(d,J＝21Hz),104.93,61.71,14.41；HR-MS(ESI)理论值C18H14FN2O2S[M+H]+:341.0957,实测值341.0959。
中间体制备例43：5-氟-7,12-二氢苯并[2,3][1,4]二氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-43)的制备
合成方法同制备例41，得到5-氟-7,12-二氢苯并[2,3][1,4]二氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为86.4％。1H NMR(600MHz,CD3OD+CF3COOH)δ9.040(s,1H),7.021-7.035(m,1H),6.958-6.976(m,1H),6.875-6.900(m,1H),6.793-6.806(m,2H),6.757-6.778(m,1H),4.496(q,J＝7.2Hz,2H),1.474(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CD3OD+CF3COOH)δ168.10,156.01,145.60,135.97,124.63,123.84,120.84,118.89,117.00,115.12,113.23,106.01(d,J＝25.5Hz),104.73,102.73,99.08(d,J＝25.5Hz),64.20,55.61,14.30；HR-MS(ESI)理论值C18H15FN3O2[M+H]+:324.1171,实测值324.1173。
中间体制备例44：5,9-二氟-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-44)的制备
合成方法同制备例41，得到5,9-二氟-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为80.3％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.585(s,1H),9.161(s,1H),7.439(d,J＝8.4Hz,1H),7.022-7.060(m,3H),6.888-6.899(m,1H),4.476(q,J＝7.2Hz,2H),1.475(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ168.84,165.48,163.67,160.62,158.98,156.30(d,J＝15Hz),156.05,152.63,151.25,130.27,122.36(d,J＝9Hz),112.90(d,J＝25.5Hz),110.76(d,J＝19.5Hz),109.35(d,J＝24Hz),107.48(d,J＝25.5Hz),102.77,61.65,14.43；HR-MS(ESI)理论值C18H13F2N2O3[M+H]+:343.2013,实测值343.2011。
中间体制备例45：5-氟-10-甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-45)的制备
合成方法同制备例41，得到5-氟-10-甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为85.6％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.542(s,1H),9.124(s,1H),7.370-7.390(m,1H),7.136(d,J＝9.0Hz,1H),6.987-7.006(m,1H),6.215-6.634(m,1H),6.536(m,1H),4.462(q,J＝7.2Hz,2H),3.768(s,3H),1.467(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.82,165.52,163.84,157.39,157.20(d,J＝13.5Hz),152.50(d,J＝13.5Hz),152.42,151.62,142.84,134.35,122.24,111.14,110.51(d,J＝3Hz),110.14(d,J＝21Hz),107.10(d,J＝25.5Hz),106.39,102.70,61.56,55.93,14.40；HR-MS(ESI)理论值C19H16FN2O4[M+H]+:355.0978,实测值355.0980。
中间体制备例46：5-氟-12H-吡啶并[3',4':2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-46)的制备
合成方法同制备例41，得到5-氟-12H-吡啶并[3',4':2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为95.8％。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ9.425(s,1H),8.932(s,1H),8.585(d,J＝4.8Hz,1H),7.636-7.736(m,3H),4.619(q,J＝6.6Hz,2H),1.528(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CD3OD+CF3COOH)δ168.23,166.68,156.40(d,J＝15Hz),152.15,150.11,145.83(d,J＝18Hz),142.15,139.35,119.32,117.80,116.99,115.89,111.65(d,J＝28.5Hz),110.61,106.95,64.53,14.31；HR-MS(ESI)理论值C17H13FN3O3[M+H]+:326.0832,实测值326.0830。
中间体制备例47：5-氟-12H-吡啶并[4',3':2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-47)的制备
合成方法同制备例41，得到5-氟-12H-吡啶并[4',3':2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为94.5％。1H NMR(600MHz,CF3COOH+CDCl3)δ13.144(s,1H),9.406(s,1H),8.799(s,1H),8.588(d,J＝4.2Hz,1H),7.927(d,J＝7.8Hz,1H),7.584(d,J＝5.4Hz,1H),7.422(d,J＝7.8Hz,1H),4.571(q,J＝7.2Hz,2H),1.485(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(150MHz,CF3COOH+CDCl3)δ167.84,166.63,166.09,156.08,154.78(d,J＝13.5Hz),153.43,146.80,144.71,140.78,129.00,118.64,116.56,117.69(d,J＝27Hz),107.99,106.15(d,J＝24Hz),104.00,64.24,13.93；HR-MS(ESI)理论值C17H13FN3O3[M+H]+:326.1438,实测值326.1440。
中间体制备例48：5-甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-48)的制备
步骤1：2-(((3-氟-5-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯的合成
在100mL的反应瓶中依次加入3-氟-5-甲氧基苯胺(1.41g，0.01mol)、2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(2.16g，0.01mol)和无水乙醇25mL，将反应液升温至回流状态，反应6h，冷却至室温，旋蒸除去溶剂得2-(((3-氟-5-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯2.76g，无色透明液体，收率为88.7％。HR-MS(ESI)理论值C15H19FNO5[M+H]+312.0755,实测值312.0756；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:10.841～10.862(m,1H),8.322～8.344(m,1H),6.304-6.395(m,3H),4.165～4.239(m,4H),3.716～3.726(m,3H),1.243～1.316(m,6H)。
步骤2：5-氟-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
在100mL的反应瓶中加入二苯醚40mL，升温至240℃，加入2-(((3-氟-5-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(3.11g，0.01mol)，维持该温度反应1h，冷却至室温，室温下加入正己烷100mL，过滤得5-氟-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯2.24g，白色固体，收率为84.4％，HR-MS(ESI)理论值C13H12FNO4[M+H]+266.1326,实测值266.1328；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:12.071(s,1H),8.396(s,1H),6.833-6.844(m,1H),6.758～6.780(m,1H),4.155～4.201(m,2H),3.853(s,3H),1.244～1.286(m,3H)。
步骤3：4-氯-5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯的合成
在50mL反应瓶中加入5-氟-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.30g，4.90mmol)，氯化亚砜10mL，滴加两滴DMF，回流反应4h，反应完毕，减压蒸干即得到4-氯-5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯1.21g，黄色固体，收率为87.1％。HR-MS(ESI)理论值C13H12ClFNO3[M+H]+283.1184,实测值283.1186；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:9.152(s,1H),7.785(m,1H),6.955-6.976(m,1H),4.522(q,J＝7.2Hz,2H),4.025(s,3H),1.444(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：5-甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯的合成
在100mL圆底烧瓶中依次加入4-氯-5-氟-7-甲氧基喹啉-3-羧酸乙酯(0.20mmol)、邻氨基苯酚(0.24mmol)、DIPEA(0.4mmol)和DMF(20mL)，反应体系在90℃下搅拌2.0h。TLC监测无原料剩余，停止加热，冷却降至室温，向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取有机相，有机相减压浓缩，粗品经柱层析分离得到5-甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为75.0％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.535(s,1H),9.122(s,1H),7.276-7.290(m,1H),7.081-7.169(m,4H),6.937-6.941(m,1H),4.483(q,J＝7.2Hz,2H),3.959(s,3H),1.494(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.99,163.05,156.11,153.64,152.18,151.32,149.00,134.20,125.58,125.24,121.79,121.61,108.68,107.97,105.52,101.94,61.27,55.91,14.46；HR-MS(ESI)理论值C19H14N2O4[M+H]+:337.1074,实测值337.1076。
中间体制备例49：5-甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]噻嗪并[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-49)的制备
合成方法同制备例48，得到5-甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]噻嗪并[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为64.0％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.565(s,1H),9.051(s,1H),7.611(d,J＝7.2Hz,1H),7.399-7.422(m,1H),7.338(d,J＝3.0Hz,2H),7.279(d,J＝3.0Hz,1H),7.197-7.242(m,2H),4.454(q,J＝7.2Hz,2H),3.909(s,3H),1.417(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.10,161.96,154.33,154.13,151.90,145.07,134.17,131.88,129.59,128.77,125.74,123.49,121.56,116.46,108.45,104.12,61.50,55.87,14.45；HR-MS(ESI)理论值C19H17N2O3S[M+H]+:353.1283,实测值353.1284。
中间体制备例50：5-甲氧基-7,12-二氢苯并[2,3][1,4]二氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-50)的制备
合成方法同制备例48，得到5-甲氧基-7,12-二氢苯并[2,3][1,4]二氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为79.0％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.641(s,1H),9.109(s,1H),6.899-6.963(m,4H),6.772-6.785(m,1H),6.406-6.409(m,1H),6.085(s,1H),4.431(q,J＝7.2Hz,2H),3.878(s,3H),1.452(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.20,162.68,153.63,152.28,151.58,144.79,135.46,131.39,124.64,122.84,121.62,119.15,105.33,104.62,102.77,101.68,61.20,55.61,14.41；HR-MS(ESI)理论值C19H18N3O3[M+H]+:336.0512,实测值336.0513。
中间体制备例51：9-氟-5-甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-51)的制备
合成方法同制备例48，得到9-氟-5-甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为56.3％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.481(s,1H),9.102(s,1H),7.169-7.173(m,1H),7.002-7.035(m,2H),6.902-6.906(m,1H),6.839-6.871(m,1H),4.458(q,J＝6.6Hz,2H),3.942(s,3H),1.468(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.99,163.07,160.43,158.80,155.60,152.13,151.12,149.48(d,J＝10.5Hz),130.61,122.18(d,J＝10.5Hz),112.53(d,J＝22.5Hz),109.34(d,J＝24Hz),108.85,107.73,105.75,101.97,61.38,56.00,14.43；HR-MS(ESI)理论值C19H16FN2O4[M+H]+:355.1337,实测值355.1338。
中间体制备例52：5,10-二甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-52)的制备
合成方法同制备例48，得到5,10-二甲氧基-12H-苯并[2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为59.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.955(s,1H),9.766(s,1H),8.894(s,1H),8.582(s,1H),8.321(s,1H),7.165(m,1H),6.194-6.199(m,1H),4.435(q,J＝7.2Hz,2H),3.939(s,3H),3.737(s,3H),1.408(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.98,163.32,157.24,156.53,153.29,151.88,151.63,143.03,134.70,122.35,111.01,108.57,108.09,106.30,105.11,101.93,61.38,55.96,14.46；HR-MS(ESI)理论值C20H18N2O5[M+H]+:367.1534,实测值367.1535。
中间体制备例53：5-甲氧基-12H-吡啶并[4',3':2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-53)的制备
合成方法同制备例48，得到5-甲氧基-12H-吡啶并[4',3':2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为81.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.456(s,1H),9.058(s,1H),8.493(s,1H),8.350(d,J＝5.4Hz,1H),7.442(d,J＝5.4Hz,1H),7.265(d,J＝2.4Hz,1H),7.161(d,J＝2.4Hz,1H),4.464(q,J＝7.2Hz,2H),3.962(s,3H),1.427(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ175.53,158.63,163.25,153.84,152.10,151.08,150.34,145.88,142.68,130.14,116.44,109.87,106.14,105.17,102.37,61.81,56.12,14.34；HR-MS(ESI)理论值C18H16N3O4[M+H]+:338.1382,实测值338.1382。
中间体制备例54：5-甲氧基-12H-吡啶并[3',4':2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-54)的制备
合成方法同制备例48，得到5-甲氧基-12H-吡啶并[3',4':2,3][1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为89.4％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.831(s,1H),9.145(s,1H),8.508(s,1H),8.273(s,1H),7.182(m,1H),6.948-6.988(m,2H),4.471(q,J＝7.2Hz,2H),3.946(s,3H),1.473(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.99,163.10,154.94,153.65,151.98,149.68,146.62,144.38,143.81,140.10,115.09,109.56,107.02,106.06,102.75,61.74,56.02,14.40；HR-MS(ESI)理论值C18H16N3O4[M+H]+:338.1438,实测值338.1440。
中间体制备例55：5-氟-7,7a,8,9,10,11,11a,12-八氢化苯并[2,3][1,4]二氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-55)的制备
合成方法同制备例41，得到5-氟-7,7a,8,9,10,11,11a,12-八氢化苯并[2,3][1,4]二氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为95.7％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.086(s,1H),8.911(s,1H),6.860-6.880(m,1H),6.215-6.236(m,1H),4.485(s,1H),4.422(q,J＝7.2Hz,2H),3.228-3.267(m,1H),3.099-3.139(m,1H),2.189-2.212(m,1H),2.036-2.057(m,1H),1.807-1.814(m,2H),1.296-1.528(m,7H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.38,165.53,163.38,156.22,154.47(d,J＝15Hz),152.68,149.54(d,J＝13.5Hz),105.52,103.58(d,J＝21Hz),99.35,99.20,99.03,60.50(d,J＝15Hz),59.35,32.89,32.39,23.79(d,J＝6Hz),14.47；HR-MS(ESI)理论值C18H20FN3O2[M+H]+:330.1237,实测值330.1238。
中间体制备例56：5-氟-7,7a,8,9,10,11,11a,12-八氢化苯并[2,3][1,4]二氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-56)的制备
合成方法同制备例41，得到5-氟-7,7a,8,9,10,11,11a,12-八氢化苯并[2,3][1,4]二氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为96.4％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.637(s,1H),8.923(s,1H),6.909-6.928(m,1H),6.300-6.321(m,1H),5.383(s,1H),4.349(q,J＝6.6Hz,2H),3.708-3.722(m,2H),3.584-3.596(m,2H),1.401(t,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.81,169.25,165.82,164.05,157.74,151.56,104.78,102.76,99.41(d,J＝21Hz),99.17,60.95,47.47,46.83,14.47；HR-MS(ESI)理论值C14H15FN3O2[M+H]+:276.0974,实测值276.0973。
中间体制备例57：5-甲氧基-7,7a,8,9,10,11,11a,12-八氢化苯并[2,3][1,4]二氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯(M-57)的制备
合成方法同制备例48，得到5-甲氧基-7,7a,8,9,10,11,11a,12-八氢化苯并[2,3][1,4]二氮杂[5,6,7-de]喹啉-1-羧酸乙酯，收率为95.4％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.333(s,1H),8.825(s,1H),6.827-6.830(m,1H),6.209-6.212(m,1H),4.782(s,1H),4.321(q,J＝7.2Hz,2H),3.816(s,3H),3.294-3.335(m,1H),3.287-3.127(m,1H),2.211-2.234(m,1H),2.139-2.160(m,1H),1.821-1.836(m,2H),1.315-1.528(m,7H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.69,163.32,156.43,149.30,149.02,102.72,100.86,98.63,97.86,61.10,61.05,58.72,55.68,32.70,32.40,29.83,23.82,23.73,14.46；HR-MS(ESI)理论值C19H24N3O3[M+H]+:342.2013,实测值342.2011。
中间体制备例58：9-甲氧基-4,5,6,7-四氢-[1,4]二氮杂[5,6,7-de]喹啉-3-羧酸乙酯(M-58)的制备
合成方法同制备例48，得到9-甲氧基-4,5,6,7-四氢-[1,4]二氮杂[5,6,7-de]喹啉-3-羧酸乙酯，收率为97.1％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.219(s,1H),8.664(s,1H),7.182(s,1H),6.487-6.492(m,1H),6.261-6.265(m,1H),4.461(q,J＝7.2Hz,2H),3.771(s,3H),3.610-3.627(m,2H),3.374-3.390(m,2H),1.314(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.38,161.84,156.80,154.00,151.06,150.82,101.75,99.14,98.06,97.11,59.93,54.97,47.07,45.79,14.31；HR-MS(ESI)理论值C15H18N3O3[M+H]+:288.0876,实测值276.0878。
[实施例]
实施例1：(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-1)
步骤1：(S)-6-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
在100mL的反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(15mL)，(S)-7-溴-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.62g，1.76mmol)、6-氟吡啶-3-硼酸(0.315g，2.11mmol)、碳酸钾(0.607g，4.4mmol)、水(1.5mL)和四(三苯基膦)钯(0.203g，0.18mmol)。氮气保护下升温至90℃，反应2.5h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM：MeOH＝60:1)，得到(S)-6-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.43g，收率为66.3％)。ESI-MS(m/z):369.11[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.541(d,3H),3.632(s,3H),4.525-4.660(m,2H),4.707-4.739(m,1H),7.213-7.231(m,1H),7.565(d,1H),8.105(t,1H),8.343(s,1H),8.837(s,1H)。
步骤2：(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
在100mL的反应瓶中依次加入THF(4mL)和1-哌啶丙醇(115mg，0.8mmol)，降温至0℃后加入NaH(56mg，1.4mmol)，此温度下反应0.5h，然后加入(S)-6-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(147mg，0.4mmol)，室温下反应过夜。TLC监控反应完毕，反应液加水淬灭反应，然后浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM：MeOH＝20:1～15:1)，得到(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(63mg，收率为32％)。ESI-MS(m/z):492.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.495-1.533(m,5H),1.620-1.657(m,4H),2.027-2.053(m,2H),2.507-2.577(m,6H),3.610(s,3H),4.373(t,J＝6.0Hz,2H),4.467-4.612(m,2H),4.630-4.701(m,1H),6.899(d,J＝8.4Hz,1H),7.480(d,J＝10.8Hz,1H),7.794(d,J＝8.4Hz,1H),8.209(s,1H),8.767(s,1H)。
实施例2：(S)-7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-2)
合成方法同实施例1，只是用3-二甲氨基丙醇代替1-哌啶丙醇，得到(S)-7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(30mg，收率为32.0％)。ESI-MS(m/z):452.20[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.526(d,J＝7.2Hz,3H),2.040-2.066(m,2H),2.390(s,6H),2.662(t,J＝7.8Hz,2H),3.610(s,3H),4.398(t,J＝6.0Hz,2H),4.467-4.632(m,2H),4.689-4.702(m,1H),6.912(d,J＝8.4Hz,1H),7.476(d,J＝11.4Hz,1H),7.800(d,J＝9.0Hz,1H),8.215(s,1H),8.765(s,1H)。
实施例3：(R)-7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-3)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(R)-7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(25mg，收率为27.1％)。ESI-MS(m/z):452.20[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.536(d,J＝7.2Hz,3H),2.001-2.048(m,2H),2.310(s,6H),2.565(t,J＝7.8Hz,2H),3.620(s,3H),4.388(t,J＝6.0Hz,2H),4.484-4.641(m,2H),4.698-4.712(m,1H),6.915(d,J＝9.0Hz,1H),7.509(d,J＝11.4Hz,1H),7.803-7.818(m,1H),8.226(s,1H),8.792(s,1H)。
实施例4：(R)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-4)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(R)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(63mg，收率为32％)。ESI-MS(m/z):492.20[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:1.577-1.588(m,4H),1.590-2.100(m,6H),2.211-3.199(m,7H),3.629(s,3H),4.366-4.388(m,1H),4.465(t,J＝6.0Hz,2H),4.582-4.608(m,1H),4.735-4.749(m,1H),6.848(d,J＝8.4Hz,1H),7.607(d,J＝10.8Hz,1H),7.732-7.746(m,1H),8.291(s,1H),8.691(s,1H)。
实施例5：7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-9-(4-氟苯基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-5)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-9-(4-氟苯基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(15mg，收率为13.0％)。ESI-MS(m/z):532.21[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.230-1.236(m,2H),1.937(t,J＝6.6Hz,2H),2.349(s,6H),2.610-2.618(m,2H),3.533(s,3H),4.220-4.242(m,1H),4.315(t,J＝6.0Hz,2H),6.864(d,J＝8.4Hz,1H),6.871-7.180(m,3H),7.501-7.522(m,2H),7.800-7.814(m,1H),8.234(s,1H),8.788(s,1H)。
实施例6：6-氟-2,10,10-三甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-6)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到6-氟-2,10,10-三甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(70mg，收率为33.2％)。ESI-MS(m/z):506.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.383(s,2H),1.482-1.518(m,4H),1.639(s,6H),1.883-1.928(m,2H),2.348-2.405(m,4H),2.498-2.510(m,2H),3.503(s,3H),4.335(t,J＝6.6Hz,2H),4.441(s,2H),6.937-6.952(m,1H),7.560(d,J＝10.8Hz,1H),7.824-7.844(m,1H),8.276(s,1H),8.899(s,1H)。
实施例7：6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-7)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(63mg，收率为32.0％)。ESI-MS(m/z):555.2[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ:1.439(brs,2H),1.382-1.579(m,4H),1.970-1.997(m,2H),2.487-2.500(m,2H),2.520-2.750(m,4H),3.581(s,3H),4.228-4.239(m,1H),4.332(d,J＝6.6Hz,2H),4.887(d,J＝13.8Hz,1H),5.858(d,J＝9.6Hz,1H),6.855(d,J＝9.0Hz,1H),7.177(d,J＝8.4Hz,1H),7.370-7.391(m,1H),7.663(d,J＝10.8Hz,1H),7.733(d,J＝7.2Hz,1H),7.711-7.752(m,1H),7.818(d,J＝8.4Hz,1H),8.242(s,1H),8.600(d,J＝4.2Hz,1H),8.963(s,1H)。
实施例8：(R)-6-氟-10-异丁基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-8)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(R)-6-氟-10-异丁基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(53mg，收率为45.3％)。ESI-MS(m/z):534.28[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.980(s,3H),1.239(s,3H),1.395(s,2H),1.515(s,4H),1.567-1.616(m,1H),1.695-1.762(m,2H),1.921(s,2H),2.287-2.492(m,6H),3.550(s,3H),4.344(t,J＝6.6Hz,2H),4.516(d,J＝13.2Hz,1H),4.595-4.701(m,1H),4.722(d,J＝3.0Hz,1H),6.948(d,J＝8.4Hz,1H),7.594(d,J＝10.8Hz,1H),7.837(d,J＝8.4Hz,1H),8.278(s,1H),8.913(s,1H)。
实施例9：(S)-6-氟-10-异丁基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧基-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-9)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(S)-6-氟-10-异丁基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧基-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(60mg，收率为46.0％)。ESI-MS(m/z):534.28[M+H]+；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ:0.920-0.930(d,J＝6.0Hz，3H),0.970-0.980(d,J＝6.0Hz，3H),1.400-1.402(m,2H),1.518-1.600(m,6H),1.706-1.741(m,1H),1.918-1.924(m,2H),2.345-2.392(m,6H),3.550(s,3H),4.334-4.356(t,J＝6.6Hz,J＝6.6Hz，2H),4.505-4.527(d,J＝13.2Hz，1H),4.606-4.615(d,J＝5.4Hz，1H),4.697-4.724(m,1H),6.941-6.956(d,J＝9.0Hz，1H),7.586-7.604(d,J＝10.8Hz，1H),7.830-7.845(d,J＝9.0Hz，1H),8.279(s,1H),8.914(s,1H)。
实施例10：6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-硫杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-10)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-硫杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(90mg，收率为45.2％)。ESI-MS(m/z):494.12[M+H]+；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ:1.424-1.425(m,3H),1.560-1.562(m,5H),1.910-1.980(m,2H),2.420-2.421(m,2H),2.631-2.632(m,2H),3.350-3.353(m,2H),3.565(s,3H),4.297-4.366(m,4H),6.952-6.966(d,J＝8.4Hz,1H),7.719-7.774(m,2H),8.126-8.130(d,J＝8.4Hz,1H),8.996(s,1H)。
实施例11：6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1-环丙烷]-1-酮(A-11)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1-环丙烷]-1-酮(50mg，收率为21.2％)。ESI-MS(m/z):504.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.062-1.064(m,2H),1.425-1.557(m,2H),1.557-1.574(m,4H),1.915-2.207(m,4H),2.508-2.587(m,5H),3.90-3.475(m,4H),4.33-4.354(t,J＝6.6Hz,2H),4.464(s,2H),6.939(d,J＝8.4Hz,1H),7.594(d,J＝10.8Hz,1H),7.812(m 1H),8.254(s,1H),8.896(s,1H)。
实施例12：9-(乙氧基甲基)-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧基-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-12)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(9-(乙氧基甲基)-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧基-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(86mg，收率为51.0％)。ESI-MS(m/z):536.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.110-1.134(m,3H),1.594(s,2H),1.744-1.762(m,4H),2.145-1.172(m,2H),2.870-2.918(m,6H),3.423-3.489(m,2H),3.612-3.720(m,5H),3.987-4.026(m,1H),4.419-4.439(m,2H),4.545(d,J＝13.8Hz,1H),4.657(d,J＝9.6Hz,1H),6.921(d,J＝8.4Hz,1H),7.513(d,J＝10.8Hz,1H),7.884(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.285(s,1H),8.788(s,1H)。
实施例13：(S)-10-苄基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧基-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-13)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(S)-10-苄基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧基-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(30mg，收率为20.2％)。ESI-MS(m/z):568.26[M+H]+；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ:1.463-1.624(m,6H),2.055-2.103(m,2H),2.695-2.713(m,4H),3.104-3.190(m,4H),3.569(s,3H),4.297-4.440(m,4H),4.692-4.714(m,1H),6.985(d,J＝8.4Hz，1H),7.246-7.349(m,5H),7.626(d,J＝11.4Hz，1H),7.928(d,J＝8.4Hz，1H),8.343(s,1H),8.952(s,1H)。
实施例14：(R)-10-苄基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-14)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(R)-10-苄基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(53mg，收率为41.5％)。ESI-MS(m/z):568.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.463-1.624(m,6H),2.055-2.103(m,2H),2.695-2.713(m,4H),3.104-3.190(m,4H),3.569(s,3H),4.297-4.440(m,4H),4.692-4.714(m,1H),6.976-6.990(d,J＝8.4Hz，1H),7.246-7.349(m,5H),7.616-7.635(d,J＝11.4Hz，1H),7.921-7.935(d,J＝8.4Hz，1H),8.343(s,1H),8.952(s,1H)。
实施例15：7-(6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3基)-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-15)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到7-(6-(3-二甲氨基-丙氧基)-吡啶-3基)-6-氟-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(15mg，收率为48.2％)。ESI-MS(m/z):438.42[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:2.076-2.102(m,2H),2.467(s,6H),2.747-2.773(m,2H),3.624(s,3H),4.325-4.330(m,2H),4.407-4.427(m,2H),4.608-4.620(m,2H),6.939(d,J＝8.4Hz,1H),7.534(d,J＝16.8Hz,1H),7.832(d,J＝14.4Hz,1H),8.236(s,1H),8.807(s,1H)。
实施例16：(S)-6-氟-10-异丙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-16)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(S)-6-氟-10-异丙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(50mg，收率为24％)。ESI-MS(m/z):520.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.933(d,J＝7.2Hz,3H),1.013(d,J＝6.6Hz,3H),1.400-1.537(m,6H),1.922-1.954(m,2H),2.221-2.258(m,1H),2.433-2.514(m,6H),3.558(s,3H),4.282-4.351(m,3H),4.445-4.468(m,1H),4.828-4.856(m,1H),6.935(d,J＝8.4Hz,1H),7.566(d,J＝10.8Hz,1H),7.828-7.813(m,1H),8.260(s,1H),8.909(s,1H)。
实施例17：(R)-6-氟-10-异丙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-17)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(R)-6-氟-10-异丙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(45mg，收率为24％)。ESI-MS(m/z):520.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.947(d,J＝6.6Hz,3H),1.022(d,J＝6.6Hz,3H),1.415-1.544(m,6H),1.933-1.963(m,2H),2.240-2.261(m,1H),2.449-2.529(m,6H),3.560(s,3H),4.296-4.365(m,3H),4.459-4.482(m,1H),4.839-4.867(m,1H),6.949(d,J＝8.4Hz,1H),7.579(d,J＝10.8Hz,1H),7.840-7.825(m,1H),8.271(s,1H),8.920(s,1H)。
实施例18：6-氟-9-异丙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-18)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到6-氟-9-异丙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成(58mg，收率为44.3％)。ESI-MS(m/z):519.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ:0.635(d,J＝7.2Hz,3H),0.798(d,J＝6.6Hz,3H),1.305-1.892(m,6H),1.909-1.962(m,1H),2.012-2.198(m,2H),2.753-2.965(m,2H),3.137-3.326(m,4H),3.547(s,3H),3.994-4.032(m,1H),4.290-4.378(m,4H),6.961(d,J＝8.4Hz,1H),7.590(d,J＝10.8Hz,1H),7.852-7.840(m,1H),8.267(s,1H),8.921(s,1H)。
实施例19：(S)-9-((二甲氨基)甲基)-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-19)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(S)-9-((二甲氨基)甲基)-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(100mg，收率为55.0％)。ESI-MS(m/z):535.28[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.600(s,2H),1.746-1.763(m,4H),2.149-2.193(m,8H),2.650-2.671(m,2H),2.813-2.864(m,6H),3.648(s,3H),4.016-4.055(q,1H),4.448(t,J＝6.0Hz,2H),4.660(d,J＝13.2Hz,2H),6.960(d,J＝9.0Hz,1H),7.550(d,J＝10.8Hz,1H),7.797(d,J＝8.4Hz,1H),8.290(s,1H),8.833(s,1H)。
实施例20：(S)-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9-(哌啶-1-基甲基)-9,10-二氢-8-氧杂2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-20)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(S)-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9-(哌啶-1-基甲基)-9,10-二氢-8-氧杂2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(150mg，收率为29.6％)。ESI-MS(m/z):575.31[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.396(s,2H),1.478-1.515(m,4H),1.550(s,2H),1.678-1.716(m,4H),2.092-2.119(m,2H),2.329(s,4H),2.607-2.700(m,8H),3.627(s,3H),3.973-4.013(m,1H),4.415-4.587(m,2H),4.611-4.915(m,2H),6.942(d,J＝9.0Hz,1H),7.521(d,J＝10.8Hz,1H),7.902-7.921(m,1H),8.318(s,1H),8.785(s,1H)。
实施例21：4-氟-12-甲基-5-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6a,7,8,9,10,10a-六氢-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[GH]昴-11(12H)-酮(A-21)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到4-氟-12-甲基-5-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6a,7,8,9,10,10a-六氢-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮(200mg，收率为38.5％)。ESI-MS(m/z):532.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.635-1.693(m,4H),1.788-1.830(m,7H),2.120(d,J＝12.0Hz,1H),2.179-2.225(m,2H),2.954-2.999(m,7H),3.593(s,3H),3.691(d,J＝13.2Hz,1H),4.305-4.339(m,2H),4.456-4.476(m,2H),6.961(d,J＝8.4Hz,1H),7.517(d,J＝10.8Hz,1H),7.852-7.869(m,1H),8.271(s,1H),8.794(s,1H)。
实施例22：(R)-10-乙基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-22)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(R)-10-乙基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(150mg，收率为14.3％)。ESI-MS(m/z):506.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.099-1.111(m,3H),1.560(s,2H),1.693-1.730(m,4H),1.942-1.979(m,2H),2.091-2.138(m,2H),2.682-2.749(m,6H),3.640(s,3H),4.410-4.460(m,3H),4.510-4.525(m,1H),4.815-4.842(m,1H),6.938(d,J＝8.4Hz,1H),7.505(d,J＝10.8Hz,1H),7.825(d,J＝8.4Hz,1H),8.238(s,1H),8.802(s,1H)。
实施例23：(S)-10-乙基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-23)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(S)-10-乙基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(180mg，收率为42.6％)。ESI-MS(m/z):506.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.099-1.111(m,3H),1.533(s,2H),1.663-1.701(m,4H),1.932-1.969(m,2H),2.065-2.112(m,2H),2.643-2.712(m,6H),3.625(s,3H),4.390-4.441(m,2H),4.442(d，J＝13.2Hz,1H),4.484-4.512(m,1H),4.798-4.825(m,1H),6.922(d,J＝8.4Hz,1H),7.512(d,J＝10.8Hz,1H),7.807-7.824(m,1H),8.229(s,1H),8.802(s,1H)。
实施例24：6-氟-2,9-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-24)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到6-氟-2,9-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(68mg，收率为33.2％)。ESI-MS(m/z):491.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.448(d,J＝5.4Hz,3H),1.537(m,2H),1.663-1.701(m,4H),2.067-2.114(m,2H),2.579-2.654(m,6H),3.620(s,3H),3.932-3.971(m,1H),4.405-4.432(m,3H),4.677-4.702(m,1H),6.942(d,J＝8.4Hz,1H),7.504(d,J＝10.8Hz,1H),7.831-7.849(m,1H),8.245(s,1H),8.777(s,1H),1.448(d,3H),1.537(m,2H),1.663-1.701(m,4H),2.067-2.114(m,2H),2.579-2.654(m,6H),3.620(s,3H),3.932-3.971(m,1H),4.405-4.432(m,3H),4.677-4.702(m,1H),6.942(d,1H),7.504(d,1H),7.831-7.849(m,1H),8.245(s,1H),8.777(s,1H)。
实施例25：6-氟-9-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-25)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到6-氟-9-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成(85mg，收率为26.8％)。ESI-MS(m/z):573.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,MeOD)δ1.530-1.687(m,6H),2.025-2.089(m,2H),2.649-2.675(m,6H),3.645(s,3H),4.187-4.227(m,1H),4.365(t,J＝6.6Hz,2H),4.646-4.669(m,1H),5.808-5.824(m,1H),6.781(d,J＝7.8Hz,1H),6.974(s,1H),7.305(d,J＝4.8Hz,1H),7.597(d,J＝10.8Hz,1H),7.751(d,J＝8.4Hz,1H),8.161-8.199(m,2H),8.860(s,1H)。
实施例26：6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-26)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(25mg，收率为19％)。ESI-MS(m/z):478.22[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.356-1.450(m,2H),1.514-1.532(m,4H),1.916-1.939(m,2H),2.406-2.461(m,6H),3.540(s,3H),4.204-4.212(m,2H),4.331-4.353(t,J＝6.6Hz,2H),4.607-4.619(t,J＝3.6Hz,2H),6.943(d,J＝8.4Hz,1H),7.585(d,J＝10.8Hz,1H),7.821(d,J＝8.4Hz,1H),8.257(s,1H),8.903(s,1H)。
实施例27：10-环丙基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-27)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到10-环丙基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(40mg，收率为39.0％)。ESI-MS(m/z):518.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.495-0.535(m,3H),0.863-0.901(m,1H),1.281-1.358(m,1H),1.388-1.490(m,2H),1.501-1.592(m,4H),1.901-1.992(m,2H),2.385-2.502(m,6H),3.550(s,3H),3.924-3.943(m,1H),4.336-4.358(t,J＝6.6Hz,2H),4.535-4.557(d,J＝13.2Hz,1H),4.698-4.725(m,1H),6.945-6.960(m,1H),7.586-7.605(d,J＝11.4Hz,1H),7.838-7.854(m,1H),8.285(s,1H),8.913(s,1H)。
实施例28：6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(A-28)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(70mg，收率为44.2％)。ESI-MS(m/z):518.25[M+H]+；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ:1.410-1.541(m,8H),1.910-1.964(m,6H),2.466-2.508(m,6H),3.524(s,3H),4.344-4.365(t,J＝6.6Hz，2H),4.647(m,2H),6.953-6.967(d,J＝8.4Hz,1H),7.577-7.595(d,J＝10.8Hz,1H),7.839-7.853(d,J＝8.4Hz,1H),8.286(s,1H),8.900(s,1H)。
实施例29：7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丙烷]-1-酮(A-29)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丙烷]-1-酮(47mg，收率为39.1％)。ESI-MS(m/z):464.20[M+H]+；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ:1.058-1.061(m,2H),1.962-2.194(m,4H),2.383(s,6H),2.660-2.663(m,2H),3.478(s,3H),4.338-4.359(t,J＝6.6Hz,2H),4.468(m,2H),6.927-6.941(d,J＝8.4Hz,1H),7.599-7.618(d,J＝11.4Hz,1H),7.817-7.832(d,J＝9.0Hz,1H),8.256(s,1H),8.916(s,1H)。
实施例30：6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-10-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-30)
在100mL的反应瓶中依次加入7-溴-6-甲氧基-2-甲基-10-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(200mg，0.47mmol)，碳酸铯(382mg，1.17mmol)，(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(90mg，0.71mmol)，四(三苯基膦)钯(55mg，0.05mmol)和20mL二氧六环，N2保护，将反应液升温至120℃反应4h。反应液冷却至室温，浓缩至干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝40:1-30:1)，得到6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-10-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(80mg，收率为40.1％)。ESI-MS(m/z):429.16[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.525(s,3H),3.943-3.967(m,6H),4.867-4.916(m,2H),5.206(m,1H),7.039(s,1H),7.233-7.255(m,1H),7.533(d,J＝8.4Hz,1H),7.755-7.783(m,1H),8.234(s,1H),8.274(d,J＝3.6Hz,1H),8.372(s,1H),8.669(s,1H)。
实施例31：(S)-6-甲氧基-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-31)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(S)-6-甲氧基-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(68mg，收率为33.2％)。ESI-MS(m/z):504.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.543(d,J＝6.6Hz,3H),1.573-1.626(m,2H),1.781(m,4H),2.170-2.196(m,2H),2.945(brs,6H),3.637(s,3H),3.925(s,3H),4.436(t,J＝6.0Hz,2H),4.465-4.571(m,2H),4.685-4.699(m,1H),6.916(d,J＝9.0Hz,1H),7.308(s,1H),7.749-7.767(m,1H),8.152-8.156(m,1H),8.743(s,1H)。
实施例32：(R)-6-甲氧基-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-32)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(R)-6-甲氧基-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(68mg，收率为33.2％)。ESI-MS(m/z):504.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.509(d,J＝6.6Hz,3H),1.597(brs,2H),1.739-1.776(m,4H),2.134-2.181(m,2H),2.881-2.938(m,6H),3.604(s,3H),3.893(s,3H),4.407(t,J＝6.0Hz,2H),4.426-4.538(m,2H),4.651-4.665(m,1H),6.878-6.893(m,1H),7.268(s,1H),7.717-7.735(m,1H),8.119-8.123(m,1H),8.703(s,1H)。
实施例33：4-甲氧基-12-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮(A-33)
除起始原料变化外，合成方法同实施例30，得到4-甲氧基-12-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮(120mg，收率为31.5％)。ESI-MS(m/z):400.41[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.585(s,3H),3.970-3.998(m,6H),7.192-7.208(m,1H),7.271-7.299(m,1H),7.316-7.344(m,2H),8.005(s,1H),8.251(s,1H),8.414-8.431(m,1H),8.866(s,1H)。
实施例34：(S)-9-(二甲氨基)甲基)-6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-34)
除起始原料变化外，合成方法同实施例30，得到(S)-9-(二甲氨基)甲基)-6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(60mg，收率为50％)。ESI-MS(m/z):397.17[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:2.235(s,6H),2.729-2.801(m,2H),3.533(s,3H),3.935(s,4H),4.523-4.546(m,1H),4.779-4.787(m,1H),7.555(d,J＝13.2Hz,1H),7.996(d,J＝2.4Hz,1H),8.488(s,1H),8.851(s,1H)。
实施例35：6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9,10-二氢-8-硫杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-35)
除起始原料变化外，合成方法同实施例30，得到6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9,10-二氢-8-硫杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.15g，收率为50％)。ESI-MS(m/z):356.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.362(t,J＝4.8Hz,2H),3.561(s,3H),3.954(s,3H),4.347(t,J＝4.8Hz,2H),7.589(s,1H),7.708(d,J＝10.2Hz,1H),7.948(s,1H),8.952(s,1H)。
实施例36：6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9,10-二氢-8-硫杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮8-氧化物(A-36)
将6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9,10-二氢-8-硫杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.05g，0.14mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(0.03g，0.17mmol)，体系在冰浴下搅拌1h。TLC监测少量原料剩余。反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤(10mL×2)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝50:1-25:1)得到终产物6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9,10-二氢-8-硫杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮8-氧化物(0.04g，收率为77％)。ESI-MS(m/z):372.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.651(m,3H),3.842-3.793(m,1H),3.994(s,3H),4.053-4.022(m,1H),4.541-4.530(m,1H),4.567-4.552(m,1H),7.751(s,1H),8.104(d,J＝10.8Hz,1H),8.153(s,1H),9.048(s,1H)。
实施例37：6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9,10-二氢-8-硫杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮8,8-二氧化物(A-37)
将6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9,10-二氢-8-硫杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.05g，0.14mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(0.05g，0.28mmol)，体系在室温下搅拌24h。TLC监测无原料剩余。反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤(10mL×2)，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝50:1-30:1)，得到6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9,10-二氢-8-硫杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮8,8-二氧化物(0.015g，收率为27.3％)。ESI-MS(m/z):388.34[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.590(s,3H),3.941(s,3H),4.202(t,J＝4.8Hz,2H),4.423(t,J＝4.8Hz,2H),7.634(s,1H),7.974(s,1H),8.193(d,J＝10.2Hz,1H),9.112(s,1H)。
实施例38：(6aR,10aS)-4-氟-12-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-11-氧代-6a,7,10,10a,11,12-六氢-6-氧杂-2,8,10b,12-四氮杂环戊二烯-8(9H)-羧酸乙酯(A-38)
除起始原料变化外，合成方法同实施例30，得到(6aR,10aS)-4-氟-12-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-11-氧代-6a,7,10,10a,11,12-六氢-6-氧杂-2,8,10b,12-四氮杂环戊二烯-8(9H)-羧酸乙酯(0.10g，收率为59％)。ESI-MS(m/z):467.2[M+H]+。
实施例39：6-氟-10-(4-氟苯基)-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-39)
除起始原料变化外，合成方法同实施例30，得到6-氟-10-(4-氟苯基)-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.05g，收率为50％)。ESI-MS(m/z):434.2[M+H]+；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ:3.561(s,3H),3.882(s,3H),4.833(d,J＝13.2Hz,1H),5.134(d,J＝13.2Hz,1H),5.820(s,1H),7.171-7.141(m,2H),7.282-7.262(m,2H),7.603(d,J＝12.6Hz,1H),7.774(s,1H),8.070(s,1H),8.941(s,1H)。
实施例40：4-甲氧基-12-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧杂-2,9,10b,12-四氮杂环戊[gh]昴-11(12H)-酮(A-40)
除起始原料变化外，合成方法同实施例30，得到4-甲氧基-12-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧杂-2,9,10b,12-四氮杂环戊[gh]昴-11(12H)-酮(12mg，收率为30％)。ESI-MS(m/z):401.11[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:3.597(s,3H),3.973(s,3H),4.001(s,3H),7.261(d,J＝5.4Hz,1H),7.399(s,1H),7.953(s,1H),8.230(s,1H),8.455(d,J＝5.4Hz,1H),8.923(s,1H),9.714(s,1H)。
实施例41：(6aS,9aR)-4-氟-11-甲基-5-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6a,7,9,9a-四氢-6,8-二氧杂-2,9b,11-三氮杂环戊二烯[h]萘并[2,1,8-cde]薁-10(11H)-酮(A-41)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(6aS,9aR)-4-氟-11-甲基-5-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6a,7,9,9a-四氢-6,8-二氧杂-2,9b,11-三氮杂环戊二烯[h]萘并[2,1,8-cde]薁-10(11H)-酮(40mg，33.6％)。ESI-MS(m/z):520.19[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.590(s,2H),1.749(t,J＝10.8Hz,4H),2.136-2.172(m,2H),2.855-2.913(m,6H),3.563(s,3H),3.791(t,J＝16.8Hz,1H),4.144(t,J＝19.8Hz,1H),4.209(t,J＝16.8Hz,1H),4.420(t,J＝12.0Hz,2H),4.628-4.671(m,1H),4.879(s,1H),5.194(dd,J1＝8.4Hz,J2＝16.2Hz,1H),6.915(d,J＝8.4Hz,1H),7.545(d,J＝10.8Hz,1H),7.804(d,J＝7.8Hz,1H),8.210(s,1H),8.791(s,1H)。
实施例42：(6aR,9aS)-4-氟-11-甲基-5-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6a,7,9,9a-四氢-6,8-二氧杂-2,9b,11-三氮杂环戊二烯[h]萘并[2,1,8-cde]薁-10(11H)-酮(A-42)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到(6aR,9aS)-4-氟-11-甲基-5-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6a,7,9,9a-四氢-6,8-二氧杂-2,9b,11-三氮杂环戊二烯[h]萘并[2,1,8-cde]薁-10(11H)-酮。ESI-MS(m/z):520.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.550(brs,2H),1.674-1.711(m,4H),2.071-2.118(m,2H),2.679-2.743(m,6H),3.581(s,3H),3.807(t,J＝8.4Hz,1H),4.148-4.180(m,1H),4.218(t,J＝8.4Hz,1H),4.397(t,J＝6.0Hz,2H),4.678-4.722(m,1H),4.910-4.937(m,1H),5.230(q,J＝8.4Hz,1H),6.908(d,J＝8.4Hz,1H),7.572(d,J＝13.2Hz,1H),7.801(d,J＝8.4Hz,1H),8.206(s,1H),8.824(s,1H)。
实施例43：6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,3'-氧杂环丁]-1-酮(A-43)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,3'-氧杂环丁]-1-酮(74mg，收率为40.4％)。ESI-MS(m/z):520.23[M+H]+；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ:1.380-1.405(m,2H),1.500-1.589(m,4H),1.947-1.956(m,2H),2.465-2.737(m,6H),3.557(s,3H),4.348-4.370(t,J＝6.6Hz,2H),4.348-4.500(m,2H),4.875-4.960(m,2H),5.424-5.592(m,2H),6.958-6.972(d,J＝8.4Hz,1H),7.621-7.639(d,J＝10.8Hz,1H),7.860-7.874(d,J＝8.4Hz,1H),8.298(s,1H),8.952(s,1H)。
实施例44：6-甲氧基-10-羟甲基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-44)
除起始原料变化外，合成方法同实施例30，得到6-甲氧基-10-羟甲基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(180mg，收率为90.2％)。ESI-MS(m/z):370.1[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO)δ:3.332(s,3H),3.718-3.740(m,2H),3.916(s,3H),3.945(s,3H),4.373-4.415(m,1H),4.993-5.019(m,1H),5.326-5.345(m,1H),7.229(s,1H),7.924(s,1H),8.125(s,1H),8.729(s,1H)。
实施例45：6-甲氧基-2,10,10-三甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-45)
在100mL的反应瓶中依次加入DMF(10mL)和甲醇(8mg，0.24mmol)，降温至0℃后加入NaH(60％，15mg，0.36mmol)，此温度下反应0.5h，然后加入6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(60mg，0.12mmol)，65℃下反应24h。TLC监控反应完毕，反应液加水淬灭反应，然后浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-15:1)，得到6-甲氧基-2,10,10-三甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(36mg，收率为58.2％)。ESI-MS(m/z):518.27[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.370-1.405(m,2H),1.490-1.520(m,4H),1.609(s,6H),1.862-1.910(m,2H),2.356-2.410(m,6H),3.474(s,3H),3.383(s,3H),4.300-4.339(m,4H),6.871(d,J＝8.4Hz,1H),7.269(s,1H),7.688-7.706(m,1H),8.138(d,J＝1.8Hz,1H),8.784(s,1H)。
实施例46：7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10,10-三甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-46)
合成方法同实施例1，只是用3-二甲氨基丙醇代替1-哌啶丙醇，得到7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10,10-三甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(40mg，收率为41.5％)。ESI-MS(m/z):466.22[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.639(s,6H),1.874-1.898(m,2H),2.156(s,6H),2.366(t,J＝7.2Hz,2H),3.504(s,3H),4.340(t,J＝6.6Hz,2H),4.443(s,2H),6.948(d,J＝8.4Hz,1H),7.598(d,J＝11.4Hz,1H),7.827-7.843(m,1H),8.276(s,1H),8.901(s,1H)。
实施例47：6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丙烷]-1-酮(A-47)
除起始原料变化外，合成方法同实施例45，得到6-甲氧基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丙烷]-1-酮(25mg，收率为49.2％)。ESI-MS(m/z):504.22[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.999-1.050(m,2H),1.130-1.283(m,2H),1.400-1.596(m,2H),1.604-1.710(m,4H),2.067-2.174(m,4H),2.508-2.873(m,4H),3.451(s,3H),3.836(s,3H),4.327-4.348(m,4H),6.860(d,J＝8.4Hz,1H),7.294(s,1H),7.680-7.697(m,1H),8.115(d,J＝1.8Hz,1H),8.803(s,1H)。
实施例48：6-氟-10-(羟甲基)-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧基-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-48)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到6-氟-10-(羟甲基)-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧基-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.10g，收率为48.3％)。ESI-MS(m/z):508.21[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.427-1.568(m，6H),1.984-1.985(m,2H),2.500-2.506(m,6H),3.547(s,3H),3.630-3.721(m,2H),4.350-4.371(t,J＝6.6Hz,2H),4.438-4.444(m,1H),4.505-4.527(m,1H),4.820-4.846(m,1H),5.268-5.287(t,J＝11.4Hz,1H),6.947-6.962(d,J＝9.0Hz,1H),7.590-7.609(d,J＝11.4Hz,1H),7.844-7.858(d,J＝8.4Hz,1H),8.288(s,1H),8.918(s,1H)。
实施例49：6-氟-10-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-49)
步骤1：7-溴-6-氟-10-(甲氧基甲基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
在100mL的反应瓶中依次加入THF(10mL)和7-溴-6-氟-10-(羟甲基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.10g，0.27mmol)，降温至0℃后加入NaH(0.03g，0.82mmol)，此温度下反应0.5h，然后加入碘甲烷(0.08g，0.54mmol)，室温反应5h。TLC监控反应完毕，反应液加水淬灭反应，然后浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1-25:1)，得到7-溴-6-氟-10-(甲氧基甲基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(30mg，收率为29.4％)。ESI-M(m/z):381.95[M+H]+。
步骤2：6-氟-10-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
在100mL的反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(15mL)，7-溴-6-氟-10-(甲氧基甲基)-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.03g，0.08mmol)、(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)硼酸(0.03g，0.12mmol)、碳酸铯(0.05g，0.16mmol)、水(1.5mL)和四(三苯基膦)钯(0.02g，0.02mmol)。氮气保护下升温至90℃下反应2.5h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1-10:1)，得到6-氟-10-(甲氧基甲基)-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.16g，收率为39.2％)。ESI-MS(m/z):522.15[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.400-1.528(m，6H),1.926-1.947(m，2H),2.434-2.497(m,6H),3.307(s,3H),3.570(s,3H),3.578-3.713(m,2H),4.330-4.351(t,J＝6.6Hz，2H),4.526-4.548(m,1H),4.647-4.734(m,1H),4.752-4.757(m,1H),6.939-6.953(d,J＝8.4Hz，1H),7.593-7.612(d,J＝11.4Hz，1H),7.826-7.840(d,J＝8.4Hz，1H),8.272(s,1H),8.920(s,1H)。
实施例50：6-甲氧基-10-甲氧基甲基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-50)
在50mL的反应瓶中依次加入无水四氢呋喃(10mL)、10-羟甲基-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(50mg，0.13mmol)，冰浴下加入氢化钠(25mg，0.65mmol)，冰浴下搅拌30min后加入碘甲烷(22mg，0.15mmol)。氮气保护下室温反应2h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)，得到6-甲氧基-10-甲氧基甲基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(20mg，收率为40.4％)。ESI-MS(m/z):396.16[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.336(s,3H),3.501(s,3H),3.608-3.633(m,1H),3.733-3.764(m,1H),3.915(s,3H),3.941(s,3H),4.409-4.431(m,1H),4.614-4.636(m,1H),4.904-4.926(m,1H),7.233(s,1H),7.780(s,1H),8.089(s,1H),8.734(s,1H)。
实施例51：6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-10-亚甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-51)
在50mL的反应瓶中依次加入无水四氢呋喃(2mL)、10-羟甲基-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(20mg，0.05mmol)，加入DMF(1mL)，冰浴下加入氢化钠(25mg，0.65mmol)，冰浴下搅拌30min后加入对甲苯磺酰氯(15mg，0.08mmol)。氮气保护下室温反应2h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1)，得到6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-10-亚甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(10mg，收率为48.2％)。ESI-MS(m/z):364.13[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.352(s,3H),3.915(s,3H),3.962(s,3H),4.954(s,2H),5.396(s,1H),6.182(s,1H),7.283(s,1H),7.925(s,1H),8.157(s,1H),8.835(s,1H)。
实施例52：10-((二甲氨基)甲基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-52)
步骤1：10-(氨基甲基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
在50mL的反应瓶中依次加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、6-甲氧基-10-羟甲基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(50mg，0.13mmol)、三苯基膦(138mg，0.524mmol)、邻苯二甲酰胺(29mg，0.19mmol)，氮气保护下加入偶氮二甲酸二异丙酯(106mg，0.524mmol)，氮气保护下室温反应2h。TLC监控反应完毕，反应液加水50mL，二氯甲烷30mL萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干直接进行下一步，加入甲醇(15mL)，水合肼(2mL)，氮气保护下室温反应2h，TLC监控反应完毕。减压除去甲醇，二氯甲烷30mL萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到10-(氨基甲基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(29mg，收率为58.1％)。ESI-MS(m/z):381.16[M+H]+。
步骤2：10-((二甲氨基)甲基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
在50mL的反应瓶中依次加入无水甲醇(6mL)、10-(氨基甲基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(29mg，0.08mmol)、加入甲醛水溶液(2mL)、乙酸(10μL)，室温下搅拌30min后加入三乙酰氧基硼氢化钠(49mg，0.23mmol)。室温反应12h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得到10-((二甲氨基)甲基)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡咯-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(7mg，收率为27.3％)。ESI-MS(m/z):409.19[M+H]+；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:2.503(s,6H),2.694-2.712(d,J＝10.8Hz,1H),3.121(s,1H),3.594(s,3H),4.007(s,3H),4.019(s,3H),4.269-4.290(d,J＝12.6Hz,1H),4.646-4.659(d,J＝7.8Hz,1H),5.166-5.187(d,J＝12.6Hz,1H),7.265(s,1H),7.310(s,1H),8.102(s,1H),8.555(s,1H)。
实施例53：8-氟-4-甲氧基-12-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂[gh]昴-11(12H)-酮(A-53)
除起始原料变化外，合成方法同实施例30，得到8-氟-4-甲氧基-12-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂[gh]昴-11(12H)-酮(200mg，收率为66.6％)。ESI-MS(m/z):418.12[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.577(s,3H),3.967-3.998(m,6H),6.934-6.943(m,1H),7.253(s,1H),7.349(s,1H),7.972(s,1H),8.235(s,1H),8.475(s,1H),8.872(s,1H)。
实施例54：6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-54)
除起始原料变化外，合成方法同实施例30，得到6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-(吡啶-2-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(230mg，收率为63.9％)。ESI-MS(m/z)；429.16[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.523(s,3H),3.773(s,3H),3.937(s,3H),4.369-4.406(m,1H),4.674-4.698(m,1H),5.734(d,J＝9.0Hz,1H),7.259(s,1H),7.435-7.446(m,2H),7.662(s,1H),7.849-7.906(m,2H),8.653(s,1H),8.763(s,1H)。
实施例55：(R)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-10-苯基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-55)
除起始原料变化外，合成方法同实施例30，得到(R)-6-甲氧基-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-10-苯基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(130mg，收率为43.3％)。ESI-MS(m/z)；428.16[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.522(s,3H),3.830(s,3H),3.939(s,3H),4.747-4.769(m,1H),5.008-5.034(m,1H),5.746(s,1H),7.174-7.187(m,2H),7.261-7.275(m,2H),7.296-7.321(m,2H),7.689(s,1H),7.945(s,1H),8.821(s,1H)。
实施例56：(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-56)
步骤1：(6-(4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)硼酸的合成
在50mL反应瓶中依次加入乙腈(20mL)、1-(丁-3-炔-1-基)哌啶(1.37g，10.0mmol)、2-溴吡啶-5-硼酸(2.01g，10.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0.40g，0.35mmol)、碘化亚铜(0.07g，0.35mmol)和三乙胺(2mL)，氮气保护下室温反应6h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析(DCM:MeOH＝30:1)得(6-(4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)硼酸(1.26g，收率为61.1％)。ESI-MS(m/z):259.15[M+H]+。
步骤2：(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
在50mL的反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)、(S)-7-溴-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(170mg，0.48mmol)、(6-(4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)硼酸、碳酸钾(132mg，0.96mmol)、水(1mL)和四(三苯基膦)钯(55mg，0.048mmol)。氮气保护下升温至90℃下反应3h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-10:1)，得(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(4-(哌啶-1-基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(35mg，收率为15％)。ESI-MS(m/z):486.22[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.532-1.543(m,6H),1.722(s,4H),2.775(s,2H),2.812-2.836(m,2H),2.931(s,2H),3.632(s,4H),4.531-4.553(m,1H),4.639-4.661(m,1H),4.722-4.731(m,1H),7.569(d,J＝11.4Hz,1H),7.630(d,J＝8.4Hz,1H),7.981(d,J＝7.8Hz,1H),8.622(s,1H),8.842(s,1H)。
实施例57：5-(6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-12-甲基-6a,7,8,9,10,10a-六氢-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮(A-57)
步骤1：4-氟-5-(6-氟吡啶-3-基)-12-甲基-6a,7,8,9,10,10a-六氢-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]薁-11(12H)-酮的合成
在100mL的反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(15mL)、5-溴-4-氟-12-甲基-6a,7,8,9,10,10a-六氢-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮(0.69g，1.76mmol)、6-氟吡啶-3-硼酸(0.315g，2.23mmol)、碳酸钾(0.607g，4.4mmol)、水(1.5mL)和四(三苯基膦)钯(0.203g，0.18mmol)，氮气保护下升温至90℃下反应2.5h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝60:1)，得到4-氟-5-(6-氟吡啶-3-基)-12-甲基-6a,7,8,9,10,10a-六氢-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]薁-11(12H)-酮(0.35g，收率为48.7％)。ESI-MS(m/z):409.31[M+H]+。
步骤2：5-(6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-12-甲基-6a,7,8,9,10,10a-六氢-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮(A-57)的合成
在100mL的反应瓶中依次加入DMSO 10ml、DIPEA 3ml、4-氟-5-(6-氟吡啶-3-基)-12-甲基-6a,7,8,9,10,10a-六氢-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]薁-11(12H)-酮(170mg，0.417mmol)和N,N-二甲基哌啶-4-胺盐酸盐(167mg，0.834mmol)，升温至150℃，反应12h，反应液冷却至室温，反应液用乙酸乙酯和饱和食盐水洗涤2-3次，然后将有机相干燥浓缩得到粗品，粗品通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1～6:1)，得到5-(6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-12-甲基-6a,7,8,9,10,10a-六氢-6-氧杂-2,10b,12-三氮杂环戊二烯[gh]昴-11(12H)-酮(30mg，收率为13.9％)。ESI-MS(m/z):517.24[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:1.280-1.353(m,2H),1.412-1.466(m,2H),1.533-1.641(m,1H),1.656-1.667(m,1H),1.713-1.728(m,1H),1.915(d,2H),2.098(d,1H),2.357(s,6H),2.615-2.636(m,1H),2.860(t,J＝12.6Hz,2H),3.491(s,3H),3.554-3.576(m,2H),4.218-4.259(m,1H),4.373-4.391(m,3H),6.973(d,J＝9.0Hz,1H),7.543(d,J＝10.8Hz,1H),7.647(d,J＝8.4Hz,1H),8.197(s,1H),8.856(s,1H)。
实施例58：(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(2-氧代-1-(3-哌啶-1-基)丙基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-146)
步骤1：4-溴-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)吡啶-2(1H)-酮的合成
在100mL的反应瓶中依次加入乙腈(30mL)、1-(3-溴丙基)哌啶氢溴酸(1.81g，6.32mmol)、4-溴-2-羟基吡啶(1.0g，5.75mmol)和碳酸钾(1.98g，14.37mmol)，回流反应5h。TLC监控反应完毕，反应液抽滤，滤液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-15:1)，得4-溴-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)吡啶-2(1H)-酮(1.24g，收率为72.0％)。ESI-M(m/z):299.07/301.07[M+H]+。
步骤2：1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
在100mL的反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(25mL)、4-溴-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)吡啶-2(1H)-酮(1.24g，4.14mmol)、联硼酸频那醇酯(2.10g，8.28mmol)、醋酸钾(1.22g，12.42mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.30g，0.41mmol)。氮气保护下升温至90℃下反应3h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-15:1)，得到1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.13g，收率为79％)。
步骤3：(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(2-氧代-1-(3-哌啶-1-基)丙基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
在50mL的反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(5mL)、1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮(156mg，0.45mmol)、(S)-7-溴-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(106mg，0.3mmol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)、水(0.5mL)和四(三苯基膦)钯(35mg，0.03mmol)。氮气保护下升温至90℃下反应3h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-10:1)，得到(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(2-氧代-1-(3-哌啶-1-基)丙基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(25mg，收率17％)。ESI-M(m/z):492.23[M+H]+；1H NMR(600MHz，CD3OD)δ:1.561-1.572(m,5H),1.707-1.726(m,4H),2.100-2.148(m,2H),2.665(brs,6H),3.657(s,3H),4.146(t,J＝7.2Hz,2H),4.559-4.580(m,1H),4.689-4.715(m,1H),4.745-4.779(m,1H),6.582(d,J＝6.6Hz,1H),6.727(s,1H),7.560(d,J＝11.4Hz,1H),7.795(d,J＝6.6Hz,1H),8.868(s,1H)。
实施例59：(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-148)
步骤1：5-溴-2-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶的合成
在100mL的反应瓶中依次加入THF(30mL)和N-羟乙基哌啶(1.0g，7.74mmol)，降温至0℃后加入NaH(0.62g，15.48mmol)，此温度下反应0.5h，然后加入5-溴-2-(溴甲基)吡啶(1.94g，7.74mmol)，室温反应5h。TLC监控反应完毕，反应液加水淬灭反应，然后浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-15:1)，得到5-溴-2-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶(1.97g，收率为85.0％)。ESI-MS(m/z):299.07/301.07[M+H]+。
步骤2：2-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧六环-2-基)吡啶的合成
在100mL的反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(25mL)、5-溴-2-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶(1.97g，6.58mmol)、联硼酸频那醇酯(3.34g，13.16mmol)、醋酸钾(1.61g，16.45mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.48g，0.66mmol)。氮气保护下升温至90℃下反应3h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干得到粗品2-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧六环-2-基)吡啶，直接用于下一步。
步骤3：(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
在50mL的反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(5mL)、2-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧六环-2-基)吡啶(156mg，0.45mmol)、(S)-7-溴-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(106mg，0.3mmol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)、水(0.5mL)和四(三苯基膦)钯(35mg，0.03mmol)。氮气保护下升温至90℃下反应3h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-10:1)，得到(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-((2-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(25mg，收率17％)。ESI-MS(m/z):492.23[M+H]+；1H NMR(600MHz，CD3OD)δ:1.463-1.624(m,5H),1.693-1.711(m,4H),2.748(brs,4H),2.881(brs,2H),3.622(s,3H),3.835(t,J＝5.4Hz,2H),4.520-4.542(m,1H),4.613-4.634(m,1H),4.711-4.726(m,3H),7.533(d,J＝11.4Hz,1H),7.676(d,J＝8.4Hz,1H),8.004(d,J＝8.4Hz,1H),8.630(s,1H),8.811(s,1H)。
实施例60：N-(2-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-(6’-氟-2’-甲基-1’-氧代-1’,2’-二氢-9’H-8’-氧杂-2’,4’,10a’-三氮杂螺[环丁烷-1,10’-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a’,3’,4a’,4a1'(7a’),6’-戊-7’-基)吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(A-155)
步骤1：3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺的合成
在250mL的反应瓶中依次加入无水THF(4mL)和3-(二甲氨基)丙-1-醇(1.7g，16.4mmol)，降温至0℃后加入NaH(0.66g，16.4mmol)，恢复室温搅拌0.5h。N2保护，降温，-5℃下缓慢滴加5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(3g，12.6mmol)的THF(30mL)溶液，滴加完毕，恢复至室温反应3h。LC-MS显示反应完毕，后处理，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再加入水稀释，加入乙酸乙酯，搅拌，分液，有机相减压浓缩至干，残留物通过柱层析纯化(DCM：MeOH＝40:1～10:1)，得到3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺(2.1g，收率为54.5％)。ESI-MS(m/z):304.02/306.02[M+H]+。
步骤2：5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-胺的合成
在250mL的反应瓶中依次加入AcOH(50mL)、3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺(2.1g，6.9mmol)、Fe粉(2.0g，35.7mmol)，室温反应2h。LC-MS显示反应完毕，后处理，加入THF(50mL)，DCM(100mL)，过滤，DCM洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，残留物通过柱层析纯化(DCM：MeOH＝80:1～5:1)，得到5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-胺(1.4g，收率为73.7％)。ESI-MS(m/z):274.05/276.02[M+H]+。
步骤3：N-(5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺的合成
在100mL的反应瓶中依次加入DCM(20mL)、5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-胺(0.50g，1.8mmol)、TEA(0.46g，4.5mmol)，降温，0℃下滴加环丙酰氯(0.25g，2.4mol)，滴加完毕，室温反应2h。LC-MS显示反应完毕，后处理，加入水淬灭反应，分液，有机相减压浓缩至干，残留物通过柱层析纯化(DCM：MeOH＝30:1～10:1)，得到N-(5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(0.5g，收率为80.6％)。ESI-MS(m/z):342.07/344.07[M+H]+。
步骤4：N-(2-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-(6’-氟-2’-甲基-1’-氧代-1’,2’-二氢-9’H-8’-氧杂-2’,4’,10a’-三氮杂螺[环丁烷-1,10’-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a’,3’,4a’,4a1’(7a’),6’-戊-7’-基)吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺的合成
在100mL反应瓶中依次加入DMF(20mL)、N-(5-溴-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(0.5g，1.5mmol)、联硼酸频那醇酯(0.76g，3.0mmol)、PdCl2(dppf)(0.11g，0.15mmol)、醋酸钾(0.37g，3.8mmol)，氮气保护下90℃反应4h。降温，加入7-溴-6-氟-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(0.57g，1.5mmol)、碳酸钾(0.62g，4.5mmol)、水(1mL)和四(三苯基膦)钯(0.17g，0.15mmol)。氮气保护下升温至90℃下反应4h。后处理，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-5:1)，得到N-(2-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-(6’-氟-2’-甲基-1’-氧代-1’,2’-二氢-9’H-8’-氧杂-2’,4’,10a’-三氮杂螺[环丁烷-1,10’-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a’,3’,4a’,4a1’(7a’),6’-戊-7’-基)吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(35mg，收率为4.3％)。ESI-MS(m/z):561.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.907-0.987(m,6H),1.318-1.329(m,5H),1.942-1.957(m,1H),1.995-2.009(m,1H),2.102-2.137(m,3H),2.367(s,6H),2.626-2.651(m,2H),3.589(s,3H),4.540-4.561(m,2H),7.491(d,J＝10.8Hz,1H),7.973(s,1H),8.484(s,1H),8.769(s,1H)。
实施例61：N-(5-(6’-氟-2’-甲基-1’-氧代-1’,2’-二氢-9’H-8’-氧杂-2’,4’,10a’-三氮杂螺[环丁烷-1,10’-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a’,3’,4a’,4a1’(7a’),6’-戊-7’-基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(A-156)
除起始原料变化外，合成方法同实施例60，得到N-(5-(6’-氟-2’-甲基-1’-氧代-1’,2’-二氢-9’H-8’-氧杂-2’,4’,10a’-三氮杂螺[环丁烷-1,10’-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a’,3’,4a’,4a1’(7a’),6’-戊-7’-基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺(40mg，收率为35.5％)。ESI-MS(m/z):601.29[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.897-0.985(m,6H),1.273-1.295(m,5H),1.629-1.639(m,2H),1.648-1.666(m,1H),1.891-1.995(m,1H),2.000-2.007(m,1H),2.014-2.139(m,4H),2.533-2.579(m,4H),2.592-2.604(m,2H),3.582(s,3H),4.518-4.528(m,2H),4.539-4.604(m,2H),7.468(d,J＝10.8Hz,1H),7.958(s,1H),8.487(s,1H),8.749(s,1H)。
实施例62：N-(2-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-(6’-氟-2’-甲基-1’-氧代-1’,2’-二氢-9’H-8’-氧杂-2’,4’,10a’-三氮杂螺[环丁烷-1,10’-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a’,3’,4a’,4a1’(7a’),6’-戊-7’-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(A-157)
除起始原料变化外，合成方法同实施例60，得到N-(2-(3-(二甲氨基)丙氧基)-5-(6’-氟-2’-甲基-1’-氧代-1’,2’-二氢-9’H-8’-氧杂-2’,4’,10a’-三氮杂螺[环丁烷-1,10’-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a’,3’,4a’,4a1’(7a’),6’-戊-7’-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(28mg，收率为25.2％)。ESI-MS(m/z):571.21[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.885-0.908(m,2H),1.284(s,3H),1.912-1.930(m,1H),2.069-2.087(m,1H),2.132-2.154(m,2H),2.542(s,6H),2.831-2.854(m,2H),3.020(s,3H),3.585(s,3H),4.502-4.522(m,2H),4.462(s,2H),7.496(d,J＝10.8Hz,1H),7.870(s,1H),7.946(s,1H),8.764(s,1H)。
实施例63：(S)-7-(6-((3-(二甲氨基)丙基)氨基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-158)
合成方法同实施例57，只是将步骤1的起始原料变为(S)-7-溴-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，步骤2中用N,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷代替N,N-二甲基哌啶-4-胺盐酸盐，得到(S)-7-(6-((3-(二甲氨基)丙基)氨基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(88mg，收率47.5％)。ESI-MS(m/z):451.22[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.549(d,J＝6.6Hz,3H),2.004(m,2H),2.777(s,6H),3.028(t,J＝6.6Hz,2H),3.488(t,J＝6.0Hz,2H),3.627(s,3H),4.501(d,J＝13.2Hz,1H),4.641(m,1H),4.717(m,2H),6.700(d,J＝8.4Hz,1H),7.515(d,J＝11.4Hz,1H),7.617(d,J＝9.0Hz,1H),8.143(s,1H),8.802(s,1H)。
实施例64：(S)-7-(6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-159)
合成方法同实施例57，只是将步骤1的起始原料变为(S)-7-溴-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，得到(S)-7-(6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(31mg，收率16.7％)。ESI-MS(m/z):477.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.538(d,J＝6.6Hz,3H),1.619-1.666(m,2H)，2.091(d,J＝12.6H,2H),2.609(s,6H),2.966(m,3H),3.616(s,3H),4.465-4.532(m,3H),4.611-4.637(m,1H),4.699(d,J＝5.4Hz,1H),6.977(d,J＝9.0Hz,1H),7.484(d,J＝11.4Hz,1H),7.697(d,J＝9.0Hz,1H),8.216(s,1H),8.771(s,1H)。
实施例65：(S)-1-(3-((5-(6-氟-2-甲基-1-氧代-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-7-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-腈(A-160)
步骤1：(S)-1-(3-羟丙基)吡咯烷-3-腈的合成
在100mL的反应瓶中加入(S)-3-氰基吡咯烷盐酸盐(0.95g，7.13mmol)、乙腈(20mL)、碳酸钾(3.94g，28.54mmol)和3-溴-1-丙醇(1.19g，8.56mmol)。升温至80℃反应5h，TLC监控反应完毕，反应液降至室温，抽滤，滤液浓缩至干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1～20:1)得到(S)-1-(3-羟丙基)吡咯烷-3-腈(0.62g，收率为56.4％)。ESI-MS(m/z):155.11[M+H]+。
步骤2：(S)-1-(3-((5-(6-氟-2-甲基-1-氧代-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-7-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-腈的合成
在50mL的反应瓶中加入无水THF(4mL)和(S)-1-(3-羟丙基)吡咯烷-3-腈(78mg，0.51mmol)，降温至0℃后分批加入NaH(35mg，0.89mmol)。室温反应0.5h后加入6-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(100mg，0.25mmol)，室温反应过夜。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1～10:1)，得到粗品，粗品进一步通过制备薄层色谱纯化，得到(S)-1-(3-((5-(6-氟-2-甲基-1-氧代-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-7-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)吡咯烷-3-腈(23mg，收率为17.4％)。ESI-MS(m/z):529.23[M+H]+；1H NMR(600MHz，CD3OD)δ:0.886-0.909(m,2H),1.288-1.320(m,2H),1.929-1.948(m,1H),2.031-2.099(m,4H),2.295-2.311(m,1H),2.655-2.950(m,6H),3.195-3.306(m,1H),3.599(s,3H),4.426(t,J＝6.0Hz,2H),4.840(brs,2H),6.938(d,J＝8.4Hz,1H),7.515(d,J＝10.8Hz,1H),7.833(d,J＝8.4Hz,1H),8.252(s,1H),8.787(s,1H)。
实施例66：(S)-6-氟-7-(6-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(A-161)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到(S)-6-氟-7-(6-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(30mg，收率为29.2％)。ESI-MS(m/z):522.22[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.693(m,1H),1.444-1.457(m,1H),1.703-1.727(m,1H),1.923-1.955(m,2H),2.010-2.078(m,4H),2.198-2.255(m,1H),2.482-2.495(m,1H),2.704-2.755(m,3H),2.955-3.306(m,2H),3.588(s,3H),4.271-4.293(m,1H),4.402-4.423(m,2H),4.892(s,2H),6.929(d,J＝8.4Hz,1H),7.481(d,J＝10.8Hz,1H),7.823(d,J＝8.4Hz,1H),8.240(s,1H),8.760(s,1H)。
实施例67：6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(A-162)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(28mg，收率为27.9％)。ESI-MS(m/z):504.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.885-0.905(m,2H),1.285(s,2H),1.834-1.854(m,4H),1.913-1.948(m,1H),2.049-2.096(m,3H),2.638(s,4H),2.710-2.736(m,2H),3.575(s,3H),4.396-4.417(m,2H),4.571(s,2H),6.918(d,J＝8.4Hz,1H),7.455(d,J＝10.8Hz,1H),7.807(d,J＝8.4Hz,1H),8.227(s,1H),8.728(s,1H)。
实施例68：7'-(6-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6'-氟-2'-甲基-9'-H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-1'(2'H)-酮(A-163)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到7'-(6-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6'-氟-2'-甲基-9'-H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-1'(2'H)-酮(48mg，收率20.1％)。ESI-MS(m/z):554.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.897(t,J＝7.2Hz,2H),1.288(m,2H),1.925-1.988(m,2H),1.998-2.091(m,6H),2.649(t,J＝7.2Hz,6H),3.596(s,3H),4.419(t,J＝6.6Hz,2H),4.605(brs,2H),6.932(d,J＝8.4Hz,1H),7.505(d,J＝11.4Hz,1H),7.822-7.837(m,1H),8.247(s,1H),8.778(s,1H)。
实施例69：6'-氟-2'-甲基-7'-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9'-H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-1'(2'H)-酮(A-164)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到6'-氟-2'-甲基-7'-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9'-H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-1'(2'H)-酮(38mg，收率19.7％)。ESI-MS(m/z):533.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.897(t,J＝6.6H,2H),1.288(m,2H),1.907-1.957(m,2H),2.023-2.090(m,3H),2.336(s,3H),2.564-2.632(m,9H),3.591(s,3H),4.410(t,J＝6.0Hz,2H),4.595(brs,2H),6.925(d,J＝8.4Hz,1H),7.490(d,J＝10.8Hz,1H),7.822(d,J＝8.4Hz,1H),8.240(s,1H),8.763(s,1H)。
实施例70：6'-氟-7'-(6-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2'-甲基-9'-H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-1'(2'H)-酮(A-165)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到6'-氟-7'-(6-(3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2'-甲基-9'-H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-1'(2'H)-酮(23mg，收率16.3％)。ESI-MS(m/z):536.24[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.850-1.855(m,4H),1.908-1.942(m,4H),2.032-2.068(m,5H),2.501(s,2H),2.591-2.671(m,4H),3.569(s,3H),4.396(t,J＝6.0Hz,2H),4.562(brs,1H),4.633(s,1H),6.907(d,J＝8.4Hz,1H),7.430(d,J＝10.8Hz,1H),7.796(d,J＝8.4Hz,1H),8.216(s,1H),8.705(s,1H)。
实施例71：1-(3-((5-(6'-氟-2'-甲基-1'-氧代-1',2'-二氢-9'-H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-7'-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌啶-4-腈(A-166)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到1-(3-((5-(6'-氟-2'-甲基-1'-氧代-1',2'-二氢-9'-H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-7'-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌啶-4-腈(41mg，收率22.6％)。ESI-MS(m/z):543.24[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.886-2.056(m,12H),2.446(d,J＝14.4Hz,2H),2.599(s,2H),2.618(d,J＝7.2Hz,2H),2.832(s,1H),3.599(s,3H),4.407(t,J＝6.6Hz,2H),4.609(brs,2H),6.933(d,J＝8.4Hz,1H),7.513(d,J＝10.8Hz,1H),7.833(d,J＝8.4Hz,1H),8.251(s,1H),8.787(s,1H)。
实施例72：7'-(6-(3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6'-氟-2'-甲基-9'H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-1'(2'H)-酮(A-167)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到7'-(6-(3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6'-氟-2'-甲基-9'H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-1'(2'H)-酮(64mg，收率32.5％)。ESI-MS(m/z):560.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.851-2.068(m,12H),2.471(s,3H),2.572(t,J＝7.8Hz,3H),3.554(s,3H),4.379(t,J＝6.6Hz,2H),4.424(s,4H),4.532(s,2H),6.891(d,J＝8.4Hz,1H),7.394(d,J＝10.8Hz,1H),7.782(d,J＝8.4Hz,1H),8.200(s,1H),8.671(s,1H)。
实施例73：(S)-1-(3-((5-(6'-氟-2'-甲基-1'-氧代-1',2'-二氢-9'H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-7'-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺(A-168)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到(S)-1-(3-((5-(6'-氟-2'-甲基-1'-氧代-1',2'-二氢-9'H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-7'-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-甲酰胺(22mg，收率22.1％)。ESI-MS(m/z):547.24[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.897-0.909(m,2H),1.287(s,3H),1.843(s,3H),1.895-1.975(m,1H),2.024-2.107(m,3H),2.209(s,1H),2.381(s,1H),2.626(s,1H),2.908-3.007(m,2H),3.596(s,3H),4.420-4.499(m,2H),4.597(s,2H),6.934(d,J＝8.4Hz,1H),7.504(d,J＝10.8Hz,1H),7.833(d,J＝8.4Hz,1H),8.250(s,1H),8.780(s,1H)。
实施例74：(S)-1-(3-((5-(6'-氟-2'-甲基-1'-氧代-1',2'-二氢-9'H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-7'-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-腈(A-169)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到(S)-1-(3-((5-(6'-氟-2'-甲基-1'-氧代-1',2'-二氢-9'H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-7'-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)吡咯烷-2-腈(15mg，收率18.6％)。ESI-MS(m/z):529.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.885-0.908(m,2H),1.926-1.953(m,4H),2.055-2.088(m,4H),2.219-2.245(m,1H),2.622-2.649(m,1H),2.773-2.793(m,1H),2.805-2.937(m,2H),3.595(s,5H),3.935-3.953(m,2H),4.424-4.499(m,2H),6.941(d,J＝8.4Hz,1H),7.501(d,J＝10.8Hz,1H),7.830(d,J＝8.4Hz,1H),8.247(s,1H),8.777(s,1H)。
实施例75：7'-(6-(3-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6'-氟-2'-甲基-9'H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-1'(2'H)-酮(A-170)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到7'-(6-(3-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6'-氟-2'-甲基-9'H-8'-氧杂-2',4',10a'-三氮杂螺[环丁烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-1'(2'H)-酮(75mg，收率38.8％)。ESI-MS(m/z):516.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.451-0.485(m,1H),0.665-0.686(m,1H),0.896(t,J＝6.6Hz,1H),1.276(s,1H),1.486(t,J＝3.6Hz,2H),1.900-2.100(m,4H),2.555(d,J＝9.0Hz,2H),2.734(t,J＝7.8Hz,2H),3.134(d,J＝9.0Hz,2H),3.581(s,3H),4.367-4.580(m,2H),4.866(s,2H),6.911(d,J＝9.0Hz,1H),7.460(d,J＝11.4Hz,1H),7.802-7.818(m,1H),8.226(s,1H),8.737(s,1H)。
实施例76：(S)-7-(6-(3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-171)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到(S)-7-(6-(3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(79mg，收率37.8％)。ESI-MS(m/z):534.24[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.540(d,J＝6.6Hz,3H),1.919(s,4H),2.035(t,J＝7.8Hz,2H),2.453(s,3H),2.557(t,J＝7.8Hz,3H),3,624(s,3H),4.383(t,J＝6.6Hz,2H),4.430(s,4H),4.501(d,J＝13.2Hz,1H),4.617(d,J＝2.4Hz,1H),4.637-4.714(m,1H),6.908(d,J＝8.4Hz,1H),7.522(d,J＝10.8Hz,1H),7.812(d,J＝8.4Hz,1H),8.227(s,1H),8.802(s,1H)。
实施例77：1-(3-((5-(6-氟-2-甲基-1-氧代-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-7-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌啶-2-甲酰胺(A-172)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到1-(3-((5-(6-氟-2-甲基-1-氧代-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-7-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌啶-2-甲酰胺(20mg，收率为26.5％)。ESI-MS(m/z):561.25[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.848-0.871(m,2H),1.223-1.274(m,3H),1.445-1.494(m,2H),1.515-1.576(m,1H),1.644-1.677(m,2H),1.917-1.969(m,5H),2.226-2.247(m,1H),2.499-2.505(m,1H),2.578-2.600(m,1H),3.071-3.090(m,1H),3.525(s,3H),4.039-4.327(m,1H),4.382-4.399(m,1H),4.651(s,2H),6.946(d,J＝8.4Hz,1H),6.979(s,1H),7.075(s,1H),7.590(d,J＝10.8Hz,1H),7.838(d,J＝8.4Hz,1H),8.284(s,1H),8.906(s,1H)。
实施例78：1-(3-((5-(6-氟-2-甲基-1-氧代-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-7-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌啶-2-甲腈(A-173)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到1-(3-((5-(6-氟-2-甲基-1-氧代-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-7-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌啶-2-甲腈(25mg，收率为27.1％)。ESI-MS(m/z):543.24[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.848-0.860(m,1H),1.244-1.261(m,2H),1.351-1.461(m,2H),1.604-1.732(m,3H),1.815-1.837(m,1H),1.917-1.962(m,4H),2.142-2.185(m,1H),2.499-2.563(m,2H),2.808-2.828(m,1H),3.526(s,3H),4.203(s,1H),4.346-4.367(m,2H),4.650(s,2H),6.963(d,J＝8.4Hz,1H),7.591(d,J＝10.8Hz,1H),7.848(d,J＝8.4Hz,1H),8.287(s,1H),8.907(s,1H)。
实施例79：(S)-7-(6-(3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-174)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，得到(S)-7-(6-(3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(45mg，收率为30.6％)。ESI-MS(m/z):518.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.357(s,4H),1.535-1.561(m,7H),2.095-2.142(m,2H),2.740-2.773(m,6H),3.627(s,3H),4.410-4.430(m,2H),4.496-4.518(m,1H),4.616-4.642(m,1H),4.705-4.717(m,1H),6.929(d,J＝8.4Hz,1H),7.528(d,J＝10.8Hz,1H),7.826(d,J＝8.4Hz,1H),8.242(s,1H),8.809(s,1H)。
实施例80：(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1-(2H)-酮(A-175)
除起始原料变化外，合成方法同实施例65，只是用3-(4-甲基哌啶-1-基)丙-1-醇代替1-哌啶丙醇，得到(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1-(2H)-酮(50mg，收率为29.8％)。ESI-MS(m/z):506.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.885-0.908(m,3H),1.350-1.394(m,2H),1.531-1.565(m,4H),1.792-1.815(m,2H),2.138-2.164(m,2H),2.458-2.496(m,2H),2.904-2.916(m,2H),3.242-3.309(m,2H),3.625(s,3H),4.402-4.440(m,2H),4.494-4.516(m,1H),4.609-4.635(m,1H),4.704-4.717(m,1H),6.931(d,J＝8.4Hz,1H),7.522(d,J＝10.8Hz,1H),7.830(d,J＝8.4Hz,1H),8.243(s,1H),8.807(s,1H)。
实施例81：2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(A-176)
步骤1：3-溴-2-氟-6-(2-硝基乙烯基)氨基)苯甲酸的合成
在100mL的反应瓶中加入氢氧化钠(6.4g，160mmol)和水(30mL)。在25℃-30℃下向反应瓶滴加硝基甲烷(3.66g，60mmol),滴加完毕后升温至45℃反应5分钟，然后将反应液降至室温，并倾入冰(14.5g)和浓盐酸(14.5mL)中，得到硝基乙醛肟溶液。在500mL的反应瓶中依次加入6-氨基-3-溴-2-氟苯甲酸(4.68g，20mmol)、浓盐酸(23mL)和水(132mL)，室温下向该反应液滴加前述得到的硝基乙醛肟溶液，滴加完毕后室温反应过夜。反应完毕后抽滤。滤饼用水淋洗并干燥，得到3-溴-2-氟-6-(2-硝基乙烯基)氨基)苯甲酸(5.08g，收率为83.1％)。ESI-MS(m/z):304.95/306.95[M+H]+。
步骤2：6-溴-5-氟-3-硝基喹啉-4-醇的合成
在250mL的反应瓶中加入醋酸酐(100mL)和3-溴-2-氟-6-(2-硝基乙烯基)氨基)苯甲酸(4.88g，16mmol)，升温至70℃全溶解后再降温至40℃，加入醋酸钾(1.88g，19.2mmol)。反应液在90℃下反应1.5h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加入水(18mL)并搅拌2h，然后过滤，滤饼分别用醋酸和正己烷淋洗并干燥，得到6-溴-5-氟-3-硝基喹啉-4-醇(2.4g，收率为51.0％)。ESI-MS(m/z):286.94/288.94[M+H]+。
步骤3：6-溴-4-氯-5-氟-3-硝基喹啉的合成
在50mL的反应瓶中加入氯化亚砜(6mL)和6-溴-5-氟-3-硝基喹啉-4-醇(430mg，1.5mmol)。反应液在80℃下反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却后浓缩至干，得到粗品6-溴-4-氯-5-氟-3-硝基喹啉(457mg，收率为100％)。ESI-MS(m/z):306.90[M+H]+。
步骤4：10-溴-5-硝基-2,4-二氢螺[[1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-3,1'-环丁烷]的合成
在50mL的反应瓶中依次加入DMF(5mL)、6-溴-4-氯-5-氟-3-硝基喹啉(457mg，1.5mmol)、1-氨基环丁基甲醇(228mg，2.25mmol)和DIEA(580mg，45mmol)，升温至90℃反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加水析出固体，抽滤收集固体，固体用水淋洗并干燥，得到10-溴-5-硝基-2,4-二氢螺[[1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-3,1'-环丁烷](420mg，收率为80.0％)。ESI-MS(m/z):350.01/352.0[M+H]+。
步骤5：10-溴-2,4-二氢螺[[1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-3,1'-环丁烷]-5-胺的合成
在50mL的反应瓶中依次加入乙醇(10mL)、10-溴-5-硝基-2,4-二氢螺[[1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-3,1'-环丁烷](420mg，1.2mmol)、水(3mL)、铁粉(257mg，4.8mmol)和氯化铵(268mg，4.8mmol)，升温至80℃反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温并浓缩至干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝15:1～10:1)，得到10-溴-2,4-二氢螺[[1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-3,1'-环丁烷]-5-胺(382mg，收率为100％)。ESI-MS(m/z):320.03/322.03[M+H]+。
步骤6：7-溴-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮的合成
在50mL的反应瓶中依次加入DMF(8mL)、10-溴-2,4-二氢螺[[1,4]氧杂氮杂[5,6,7-de]喹啉-3,1'-环丁烷]-5-胺(382mg，1.2mmol)、DIEA(310mg，2.4mmol)和CDI(292mg，1.8mmol)，升温至80℃反应8h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加水析出固体，抽滤收集固体，固体用水淋洗并干燥，得到7-溴-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(345mg，收率为83.3％)。ESI-MS(m/z):346.01/348.01[M+H]+。
步骤7：7-溴-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮的合成
在50mL的反应瓶中依次加入DMF(5mL)、7-溴-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(345mg，1.0mmol)、碳酸铯(652mg，2.0mmol)和碘甲烷(213mg，1.5mmol)，室温下反应1h。TLC监控反应完毕，反应液加水，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗、干燥、浓缩至干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝70:1～60:1)，得到7-溴-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(90mg，收率为25.0％)。ESI-MS(m/z):360.03/362.02[M+H]+。
步骤8：2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮的合成
在50mL的反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(4mL)、7-溴-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(90mg，0.25mmol)、(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)硼酸(132mg，0.50mmol)、碳酸钾(104mg，0.75mmol)、水(1mL)和四(三苯基膦)钯(29mg，0.025mmol)。氮气保护下升温至90℃下反应4h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1～10:1)，得到粗品，粗品进一步通过高压制备液相色谱纯化，得到2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丁烷]-1-酮(42mg，收率为33.6％)。ESI-MS(m/z):500.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.513(brs,2H),1.640-1.678(m,4H),1.931-1.990(m,1H),2.054-2.080(m,3H),2.559-2.632(m,6H),3.615(s,3H),4.393(t,J＝6.0Hz,2H),4.625(brs,2H),6.923(d,J＝8.4Hz,1H),7.652(d,J＝9.0Hz,1H),7.819(d,J＝9.0Hz,1H),7.972-7.990(m,1H),8.387(d,J＝2.4Hz,1H),8.784(s,1H)。
实施例82：(S)-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-177)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到(S)-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(25mg，收率为27.1％)。ESI-MS(m/z):474.43[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.561(brs,2H),1.615(d,J＝6.6Hz,3H),1.692-1.720(m,4H),2.101-2.127(m,2H),2.670-2.722(m,6H),3.672(s,3H),4.424(t,J＝6.0Hz,2H),4.516-4.699(m,2H),4.747-4.758(m,1H),6.940(d,J＝8.4Hz,1H),7.700(d,J＝9.0Hz,1H),7.867(d,J＝8.4Hz,1H),7.988-8.006(m,1H),8.402(d,J＝1.8Hz,1H),8.838(s,1H)。
实施例83：(S)-7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-178)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到(S)-7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(25mg，收率为27.1％)。ESI-MS(m/z):434.21[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.587(d,J＝7.2Hz,3H),2.048-2.074(m,2H),2.408(s,6H),2.675-2.688(m,2H),3.644(s,3H),4.401(t,J＝6.0Hz,2H),4.487-4.675(m,2H),4.718-4.732(m,1H),6.916(d,J＝9.0Hz,1H),7.672(d,J＝9.0Hz,1H),7.869(d,J＝9.0Hz,1H),7.961-7.979(m,1H),8.375(d,J＝2.4Hz,1H),8.809(s,1H)。
实施例84：2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1’-环丙基]-1-酮(A-68)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1’-环丙基]-1-酮(25mg，收率为27.1％)。ESI-MS(m/z):486.47[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.126(brs,2H),1.524(brs,2H),1.662-1.681(m,4H),2.056-2.083(m,2H),2.347(brs,2H),2.614-2.663(m,6H),3.564(s,3H),4.378(t,J＝6.0Hz,2H),4.414(brs,2H),6.886(d,J＝8.4Hz,1H),7.754(d,J＝8.4Hz,1H),7.837(d,J＝8.4Hz,1H),7.937-7.955(m,1H),8.345(d,J＝1.8Hz,1H),8.784(s,1H)。
实施例85：7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丙基]-1-酮(A-179)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1'-环丙基]-1-酮(25mg，收率为27.1％)。ESI-MS(m/z):456.44[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.124(brs,2H),2.045-2.071(m,2H),2.342(brs,2H),2.419(s,6H),2.698(t,J＝7.2Hz,2H),3.563(s,3H),4.379-4.412(m,4H),6.893(d,J＝8.4Hz,1H),7.652(d,J＝9.0Hz,1H),7.834(d,J＝9.0Hz,1H),7.940-7.958(m,1H),8.348(d,J＝2.4Hz,1H),8.781(s,1H)。
实施例86：2,10,10-三甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-67)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到2,10,10-三甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(90mg，收率38.3％)。ESI-MS(m/z):488.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.591(s,2H),1.750(s,10H)，2.136-2.162(m,2H),2.859-2.916(m,6H),3.581(s,3H),4.374-4.423(m,4H),6.903(d,J＝9.0Hz,1H),7.615(d,J＝8.4Hz,1H),7.796(d,J＝9.0Hz,1H),7.938-7.956(m,1H),8.354(s,1H),8.754(s,1H)。
实施例87：7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10,10-三甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-180)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10,10-三甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(72mg，收率36.7％)。ESI-MS(m/z):448.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.758(s,6H),2.048-2.095(m,2H),2.443(s,6H),2.728(t,J＝7.8Hz,2H),3.586(s,3H),4.387-4.411(m,4H),6.908(d,J＝8.4Hz,1H),7.635(d,J＝9.0Hz,1H),7.812(d,J＝8.4Hz,1H),7.946-7.964(m,1H),8.363(d,J＝2.4Hz,1H),8.766(s,1H)。
实施例88：(R)-7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-181)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到(R)-7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(158mg，收率42.5％)。ESI-MS(m/z):434.21[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.567-1.578(m,3H),2.178-2.224(m,2H),2.760(s,6H),3.122(t,J＝7.8Hz,2H),3.634(s,3H),4.444-4.489(m,3H),4.632-4.658(m,1H),4.706-4.717(m,1H),6.935(d,J＝9.0Hz,1H),7.647(d,J＝8.4Hz,1H),7.816(d,J＝9.0Hz,1H),7.962-7.980(m,1H),8.375(d,J＝2.4Hz,1H),8.790(s,1H)。
实施例89：(R)-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-182)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到(R)-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(78mg，收率29.1％)。ESI-MS(m/z):474.24[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.574-1.585(m,5H),1.707-1.724(m,4H),2.103-2.127(m,2H),2.746-2.801(m,6H),3.637(s,3H),4.405(t,J＝6.0Hz,2H),4.473-4.495(m,1H),4.643-4.665(m,1H),4.712-4.723(m,1H),6.909(d,J＝8.4Hz,1H),7.656(d,J＝8.4Hz,1H),7.824(d,J＝8.4Hz,1H),7.952-7.970(m,1H),8.368(s,1H),8.796(s,1H)。
实施例90：(S)-7-(6-(3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-183)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到(S)-7-(6-(3-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(45mg，收率为30.6％)。ESI-MS(m/z):500.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.402(s,4H),1.579-1.590(m,7H),2.155-2.179(m,2H),2.921(s,6H),3.643(s,3H),4.423-4.443(m,2H),4.486-4.507(m,1H),4.647-4.669(m,1H),4.718-4.729(m,1H),6.918(d,J＝8.4Hz,1H),7.667(d,J＝8.4Hz,1H),7.836(d,J＝8.4Hz,1H),7.966-7.984(m,1H),8.382(s,1H),8.808(s,1H)。
实施例91：(S)-7-(6-(3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-184)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到(S)-7-(6-(3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(48mg，收率为30.8％)。ESI-MS(m/z):516.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.581-1.592(m,3H),1.960(s,4H),2.060-2.084(m,2H),2.593-2.676(m,6H),3.644(s,3H),4.383-4.509(m,7H),4.646-4.851(m,2H),6.905(d,J＝8.4Hz,1H),7.668(d,J＝8.4Hz,1H),7.838(d,J＝8.4Hz,1H),7.957-7.975(m,1H),8.368-8.371(m,1H),8.810(s,1H)。
实施例92：7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1’-环丁烷]-1-酮(A-185)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基-2,9-二氢-1H-螺[8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1’-环丁烷]-1-酮，收率为75.8％。ESI-MS(m/z):460.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.311(brs,1H),1.962-2.141(m,5H),2.423(s,6H),2.698(t,J＝7.8Hz,2H),3.638(s,3H),4.433(t,J＝6.6Hz,2H),4.638(brs,2H),6.954(d,J＝8.4Hz,1H),7.670(d,J＝9.0Hz,1H),7.837(d,J＝9.0Hz,1H),7.997-8.016(m,1H),8.413(d,J＝2.4Hz,1H),8.800(s,1H)。
实施例93：(S)-10-乙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-186)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到(S)-10-乙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为65.6％。ESI-MS(m/z):488.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.122(t,J＝7.2Hz,3H),1.535(brs,2H),1.666-1.703(m,4H),1.994-2.030(m,2H),2064-2.101(m,2H),2.648-2.705(m,6H),3.643(s,3H),4.396(t,J＝6.0Hz,2H),4.420-4.443(m,1H),4.499-4.513(m,1H),4.836-4.853(m,1H),6.905-6.920(m,1H),7.662(d,J＝9.0Hz,1H),7.828(d,J＝9.0Hz,1H),7.950-7.969(m,1H),8.370(d,J＝1.8Hz,1H),8.805(s,1H)。
实施例94：(R)-10-乙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-187)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到(R)-10-乙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(85mg，收率为35.5％)。ESI-MS(m/z):488.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.117-1.129(m,3H),1.551(s,2H),1.685-1.723(m,4H),1.985-2.019(m,2H),2.102-2.118(m,2H),2.711-2.777(m,6H),3.638(s,3H),4.389-4.429(m,3H),4.485-4.515(m,1H),4.828-4.833(m,1H),6.909(d,J＝8.4Hz,1H),7.649(d,J＝8.4Hz,1H),7.815(d,J＝8.4Hz,1H),7.943-7.961(m,1H),8.362-8.366(m,1H),8.793(s,1H)。
实施例95：(R)-7-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-10-乙基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-188)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到(R)-7-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-10-乙基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(67mg，收率为33.2％)。ESI-MS(m/z):448.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.104-1.129(m,3H),1.984-2.067(m,4H),2.397(s,6H),2.660-2.685(m,2H),3.636(s,3H),4.384-4.426(m,3H),4.488-4.512(m,1H),4.829-4.833(m,1H),6.909(d,J＝8.4Hz,1H),7.648(d,J＝8.4Hz,1H),7.812(d,J＝8.4Hz,1H),7.939-7.957(m,1H),8.359-8.363(m,1H),8.789(s,1H)。
实施例96：(S)-7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-10-乙基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-189)
除起始原料变化外，合成方法同实施例81，得到(S)-7-(6-(3-(二甲氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-10-乙基-2-甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为58.7％。ESI-MS(m/z):448.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.124(t,J＝7.2Hz,3H),1.979-2.009(m,2H),2.071-2.118(m,2H),2.476(s,6H),2.761(t,J＝7.2Hz,2H),3.642(s,3H),4.383-4.426(m,3H),4.495(t,J＝6.6Hz,1H),4.483-4.856(m,1H),6.917(d,J＝8.4Hz,1H),7.633(d,J＝8.4Hz,1H),7.796(d,J＝8.4Hz,1H),7.935-7.953(m,1H),8.358(d,J＝1.8Hz,1H),8.770(s,1H)。
实施例97：6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-190)
步骤1：6-溴-4-乙基((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-5,7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯的合成
在100mL的反应瓶中依次加入DMF(20mL)、6-溴-4-氯-5,7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(1.48g，4.2mmol)、N-Boc乙二胺(0.94g，6.3mmol)和DIEA(1.09g，8.4mmol)，升温至90℃反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加水析出固体，抽滤收集固体，固体用水淋洗并干燥，得到6-溴-4-乙基((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-5,7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(2.0g，收率为100％)。ESI-MS(m/z):474.08/476.08[M+H]+。
步骤2：6-溴-4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-5,7-二氟喹啉-3-羧酸的合成
在100mL的反应瓶中依次加入THF(10mL)、6-溴-4-乙基((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-5,7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(2.00g，4.2mmol)、水(5mL)和氢氧化钠(0.84g，21.0mmol)，升温至60℃反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，用1N的盐酸调节pH值至5，析出固体，抽滤收集固体，固体用水淋洗并干燥，得到6-溴-4-(((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-5,7-二氟喹啉-3-羧酸(1.5g，收率为79.8％)。ESI-MS(m/z):446.04/448.04[M+H]+。
步骤3：(2-(8-溴-7,9-二氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在100mL的反应瓶中依次加入DMF(15mL)、6-溴-4-(((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-5,7-二氟喹啉-3-羧酸(1.5g，3.36mmol)、DIEA(0.87g，6.73mmol)和叠氮磷酸二苯酯(1.40g，5.04mmol)，升温至60℃反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加水析出固体，抽滤收集固体，固体用水淋洗并干燥，得到(2-(8-溴-7,9-二氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，收率为80.5％)。ESI-MS(m/z):443.05/445.05[M+H]+。
步骤4：(2-(8-溴-7,9-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在100mL的反应瓶中依次加入无水THF(15mL)、(2-(8-溴-7,9-二氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.70mmol)、碳酸铯(0.164g，4.11mmol)，室温下加入碘甲烷(0.58g，4.11mmol)，在此温度下反应2h。TLC监控反应完毕，反应液加水析出固体，抽滤收集固体，固体用水淋洗并干燥，得到(2-(8-溴-7,9-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.90g，收率为72.6％)。ESI-MS(m/z):457.06/459.06[M+H]+。
步骤5：(2-(7,9-二氟-8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在100mL的反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(15mL)、(2-(8-溴-7,9-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.80g，1.76mmol)、6-氟吡啶-3-硼酸(0.315g，2.11mmol)、碳酸钾(0.607g，4.4mmol)、水(1.5mL)和四(三苯基膦)钯(0.203g，0.18mmol)。氮气保护下升温至90℃下反应2.5h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM：MeOH＝60:1)，得到(2-(7,9-二氟-8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.63g，收率为76.0％)。ESI-MS(m/z):474.17[M+H]+。
步骤6：6-氟-2-甲基-1-氧基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-8(2H)-羧酸叔丁酯的合成
在100mL的反应瓶中依次加入THF(4mL)和1-哌啶丙醇(115mg，0.8mmol)，降温至0℃后加入NaH(56mg，1.4mmol)，此温度下反应0.5h，然后加入(2-(7,9-二氟-8-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.4mmol),室温下反应过夜。TLC监控反应完毕，反应液加水淬灭反应，然后浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM：MeOH＝20:1～15:1)，得到6-氟-2-甲基-1-氧基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-8(2H)-羧酸叔丁酯(100mg，收率为43.3％)。ESI-MS(m/z):577.29[M+H]+。
步骤7：6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-155)的合成
在100mL的反应瓶中依次加入DCM(20mL)和6-氟-2-甲基-1-氧基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-8(2H)-羧酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)，室温下加入三氟乙酸(4mL)，此温度下反应2h。TLC监控反应完毕，然后浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM：MeOH＝20:1～5:1)，得到6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(40mg，收率为48.2％)。ESI-MS(m/z):477.23[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.570(s,2H),1.715-1.734(m,4H),2.116-2.142(m,2H),2.775-2.882(m,6H),3.593(s,6H),4.086(s,2H),4.425(s,2H),6.980(d,J＝8.4Hz,1H),7.512(d,J＝9.6Hz,1H),7.693-7.711(m,1H),8.126-8.129(m,1H),8.689(s,1H)。
实施例98：(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-191)
除起始原料变化外，合成方法同实施例97，得到(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(25mg，收率为26.8％)。ESI-MS(m/z):491.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.395-1.408(m,3H),1.510(s,2H),1.639-1.676(m,4H),2.043-2.090(m,2H)2.556-2.632(m,6H),3.461-3.485(m,1H),3.604(s,3H),3.646-3.690(m,1H),4.391-4.412(m,2H),4.601-4.616(m,1H),5.768(s,1H),6.977(d,J＝8.4Hz,1H),7.157(d,J＝10.8Hz,1H),7.696-7.714(m,1H),8.131-8.135(m,1H),8.696(s,1H)。
实施例99：6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-8,9-二氢螺[2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1’-环丁基]-1(2H)-酮(A-192)
除起始原料变化外，合成方法同实施例97，得到6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-8,9-二氢螺[2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1’-环丁基]-1(2H)-酮(25mg，收率为26.8％)。ESI-MS(m/z):517.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.535(brs,2H),1.672-1.709(m,5H),.798-1.817(m,1H),2.008-2.115(m,3H),2.350(brs,1H),2.662-2.721(m,7H),3.549(s,3H),3.720-4.150(m,2H),4.300(t,J＝6.0Hz,1H),4.406(t,J＝6.0Hz,2H),6.972(d,J＝8.4Hz,1H),7.126(d,J＝10.2Hz,1H),7.661-7.703(m,1H),8.086-8.124(m,1H),8.628(s,1H)。
实施例100：6-氟-2,10,10-三甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-193)
除起始原料变化外，合成方法同实施例97，得到6-氟-2,10,10-三甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(75mg，收率为35.5％)。ESI-MS(m/z):505.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.500(s,2H),1.642-1.676(m,10H),2.008-2.073(m,2H),2.511-2.582(m,6H),3.304-3.309(m,2H),3.546(s,3H),4.392-4.402(m,2H),6.967(d,J＝8.4Hz,1H),7.165(d,J＝10.8Hz,1H),7.688-7.705(m,1H),8.124(s,1H),8.673(s,1H)。
实施例101：(R)-10-乙基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-194)
除起始原料变化外，合成方法同实施例97，得到(R)-10-乙基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(45mg，收率19.7％)。ESI-MS(m/z):505.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.993-1.018(m,3H),1.529(s,2H),1.658(s,4H),1.667-1.878(m,2H),2.061-2.108(m,2H),2.622-2.674(m,6H),3.369-3.394(m,1H),3.603(s,3H),3.836-3.867(m,1H),4.291-4.419(m,3H),6.978(d,J＝8.4Hz,1H),7.136(d,J＝10.8Hz,1H),7.687-7.704(m,1H),8.127(s,1H),8,686(s,1H)。
实施例102：(R)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-195)
除起始原料变化外，合成方法同实施例97，得到(R)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(70mg，收率为34.5％)。ESI-MS(m/z):491.25[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.407-1.418(m,3H),1.501(s,2H),1.625-1.662(m,4H),2.026-2.073(m,2H),2.541-2.584(m,6H),3.448-3.473(m,1H),3.598(s,3H),3.648-3.686(m,1H),4.381-4.402(m,2H),4.592-4.607(m,1H),6.970(d,J＝8.4Hz,1H),7.145(d,J＝9.6Hz,1H),7.688-7.706(m,1H),8.125-8.128(m,1H),8.683(s,1H)。
实施例103：(S)-10-乙基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-196)
除起始原料变化外，合成方法同实施例97，得到(S)-10-乙基-6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为41.4％。ESI-MS(m/z):505.60[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.033(t,J＝7.2Hz,3H),1.567(brs,2H),1.716-1.734(m,4H),1.819-1.917(m,2H),2.101-2.148(m,2H),2.684-2.738(m,6H),3.399-3.423(m,1H),3.632(s,3H),3.864-3.895(m,1H),4.393-4.452(m,3H),7.008(d,J＝8.4Hz,1H),7.765(d,J＝10.8Hz,1H),7.718-7.735(m,1H),8.155(d,J＝1.8Hz,1H),8.717(s,1H)。
实施例104：2,10,10-三甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-197)
步骤1：(2-(6-溴-5-氟-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯
在100mL的反应瓶中依次加入DMF(10mL)、6-溴-4-氯-5-氟-3-硝基喹啉(0.58g，1.91mmol)、2-甲基-2-氨基-叔丁氧羰基丙胺(0.47g，2.50mmol)和TEA(0.97g，9.58mmol)，升温至90℃反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加水未析出固体，乙酸乙酯提取三次，合并后水洗一次，有机层浓缩至干，柱层析纯化(正己烷：乙酸乙酯＝4:1-2:1)，得到(2-(6-溴-5-氟-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.61g，收率70.1％)。ESI-MS(m/z):457.06/459.02[M+H]+。
步骤2：N2-(6-溴-5-氟-3-硝基喹啉-4-基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺
在100mL的反应瓶中依次加入DCM(10mL)和(2-(6-溴-5-氟-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.61g，1.34mmol)，室温下加入三氟乙酸(5mL)，此温度下反应2h。TLC监控反应完毕，然后浓缩至干，得到N2-(6-溴-5-氟-3-硝基喹啉-4-基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺。ESI-MS(m/z):357.08/359.08[M+H]+。此中间体不经处理直接进行下一步反应。
步骤3：8-溴-5,5-二甲基-3-硝基-4,5,6,7-四氢-[1,4]二氮杂并[5,6,7-de]喹啉
在100mL的反应瓶中依次加入DMF(10mL)、N2-(6-溴-5-氟-3-硝基喹啉-4-基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺(粗品)、TEA(8mL)，反应液pH检测为12，升温90℃反应2h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加水50mL。抽滤，收集固体，固体用水淋洗并干燥，得到8-溴-5,5-二甲基-3-硝基-4,5,6,7-四氢-[1,4]二氮杂并[5,6,7-de]喹啉(0.36g，收率80％)。ESI-MS(m/z):336.88/338.88[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.470(s,6H),3.524(s,2H),7.115(d,J＝9.0Hz,1H),7.866(d,J＝8.4Hz,1H),9.104(s,1H)。
步骤4：8-溴-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-[1,4]二氮杂并[5,6,7-de]喹啉-3-胺
在100mL的反应瓶中依次加入乙醇(10mL)、水(5mL)、8-溴-5,5-二甲基-3-硝基-4,5,6,7-四氢-[1,4]二氮杂[5,6,7-de]喹啉(0.36g，1.07mmol)、Fe粉(0.36g，6.43mmol)和NH4Cl(0.34g，6.35mmol)，升温至80℃反应3h。TLC监控反应完毕，反应液趁热过滤，乙醇淋洗固体，滤液浓缩至干，柱层析纯化(DCM：MeOH＝30:1-10:1)，得到8-溴-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-[1,4]二氮杂并[5,6,7-de]喹啉-3-胺(0.33g，收率100％)。ESI-MS(m/z):306.92/308.88[M+H]+；1HNMR(600MHz,CD3OD)δ:1.446(s,6H),3.580(s,2H),6.891(d,J＝9.0Hz,1H),7.759(d,J＝9.0Hz,1H),7.896(s,1H)。
步骤5：7-溴-10,10-二甲基-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮
在100mL的反应瓶中依次加入DMF(10mL)、8-溴-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-[1,4]二氮杂并[5,6,7-de]喹啉-3-胺(0.33g，1.07mmol)、CDI(0.43g，2.65mmol)和TEA(0.32g，3.16mmol)，升温至80℃反应3h。TLC监控反应完毕，反应液冷却至室温，加水、乙酸乙酯分液，有机层浓缩至干，柱层析纯化(DCM：MeOH＝50:1-20:1)，得到7-溴-10,10-二甲基-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.31g，收率87.3％)。ESI-MS(m/z):332.94/334.92[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.415(s,6H),4.048(s,2H),5.319(s,1H),7.353(d,J＝9.0Hz,1H),7.681-7.704(m,1H),8.609(s,1H)。
步骤6：7-溴-2,10,10-三甲基-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮
在100mL的反应瓶中依次加入无水DMF(15mL)、7-溴-10,10-二甲基-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.31g，0.93mmol)、碳酸铯(0.58g，1.78mmol)，室温下加入碘甲烷(0.19g，1.34mmol)，室温反应1h。TLC监控反应完毕，反应液加水50mL析出固体，抽滤，收集固体，用水淋洗并干燥，得到7-溴-2,10,10-三甲基-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.20g，收率为62.5％)。ESI-MS(m/z):346.95/348.96[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.418(s,6H),3.640(s,3H),4.068(s,2H),5.319(s,1H),7.376(d,J＝9.0Hz,1H),7.713(d,J＝9.0Hz,1H),8.757(s,1H)。
步骤7：2,10,10-三甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-197)
在100mL的反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(15mL)，7-溴-2,10,10-三甲基-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(0.20g，0.58mmol)、(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)硼酸(0.23g，0.87mmol)、碳酸钾(0.16g，1.16mmol)、水(1.5mL)和四(三苯基膦)钯(0.07g，0.06mmol)。氮气保护下升温至90℃下反应2.5h。TLC监控反应完毕，加水、乙酸乙酯分液，有机层水洗后浓缩至干，柱层析纯化(DCM：MeOH＝30:1-10:1)，得到粗品(120mg)，pre-HPLC纯化后，得到2,10,10-三甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(100mg，收率35.6％)。ESI-MS(m/z):487.27[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.284-1.305(m,6H),1.519(s,2H),1.655-1.674(m,4H),2.049-2.096(m,2H),2.577-2.636(m,6H),3.632(s,3H),4.008(s,2H),4.404(t,J＝6.0Hz,2H),4,732(s,1H),6.974(d,J＝9.0Hz,1H),7.384(d,J＝8.4Hz,1H),7.551(d,J＝8.4Hz,1H),7.763-7.781(m,1H),8.184(d，J＝2.4Hz,1H),8.752(s,1H)。
实施例105：(S)-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-198)
除起始原料变化外，合成方法同实施例104，得到(S)-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(55mg，收率为32.5％)。ESI-MS(m/z):473.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.451-1.461(m,3H),1.516(s,2H),1.643-1.681(m,4H),2.039-2.086(m,2H),2.573-2.639(m,6H),3.455-3.480(m,1H),3.615(s,3H),3.640-3.684(m,1H),4.375-4.396(m,2H),4.589(s,1H),5.618-5.631(m,1H),6.943(d,J＝8.4Hz,1H),7.339(d,J＝8.4Hz,1H),7.493(d,J＝8.4Hz,1H),7.769-7.787(m,1H),8.200-8.203(m,1H),8.701(s,1H)。
实施例106：(R)-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-199)
除起始原料变化外，合成方法同实施例104，得到(R)-2,10-二甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(50mg，收率为30.5％)。ESI-MS(m/z):473.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.444-1.455(m,3H),1.525(s,2H),1.655-1.692(m,4H),2.046-2.093(m,2H),2.614-2.675(m,6H),3.439-3.463(m,1H),3.609(s,3H),3.634-3.677(m,1H),4.373-4.394(m,2H),4.586(s,1H),5.617-5.629(m,1H),6.938(d,J＝8.4Hz,1H),7.328(d,J＝8.4Hz,1H),7.485(d,J＝8.4Hz,1H),7.763-7.781(m,1H),8.195-8.198(m,1H),8.688(s,1H)。
实施例107：2'-甲基-7'-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-8',9'-二氢-2',4',8',10a'-四氮杂螺[环丙烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-1'(2'H)-酮(A-200)
除起始原料变化外，合成方法同实施例104，得到2'-甲基-7'-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-8',9'-二氢-2',4',8',10a'-四氮杂螺[环丙烷-1,10'-萘并[2,1,8-cde]薁]-2a',3',4a',5',7'-戊-1'(2'H)-酮(81mg，收率35.4％)。ESI-MS(m/z):485.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.896-0.936(m,4H)，1.528(s,2H),1.652-1.690(m,4H),2.043-2.080(m,2H),2.538-2.606(m,6H)，3.640(s,3H),4.057(brs,2H)，4.396(t,J＝6.0Hz,2H),6.941(d,J＝8.4Hz,1H),7.532(d,J＝8.4Hz,1H),7.573(d,J＝9.0Hz,1H),7.651-7.669(m,1H),8.090(d,J＝2.4Hz,1H),8.758(s,1H)。
实施例108：(R)-10-乙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-201)
除起始原料变化外，合成方法同实施例104，得到(R)-10-乙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(128mg，收率42.1％)。ESI-MS(m/z):487.27[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.017-1.042(m,3H),1.512(s,2H),1.634-1.672(m,4H),1.826-1.860(m,1H),1.933-1.948(m,1H),2.034-2.081(m,2H),2.543-2.611(m,6H),3.299-3.395(m,1H),3.620(s,3H),3.841-3.872(m,1H),4.362-4.392(m,3H),5.694-5.706(m,1H),6.948(d,J＝8.4Hz,1H),7.333(d,J＝9.0Hz,1H),7.478(d,J＝8.4Hz,1H),7.766-7.785(m,1H),8.196(s,1H),8,707(s,1H)。
实施例109：2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-8,9-二氢螺[2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1’-环丁烷]-1(2H)-酮(A-202)
除起始原料变化外，合成方法同实施例104，得到2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-8,9-二氢螺[2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-10,1’-环丁烷]-1(2H)-酮，收率为54.2％。ESI-MS(m/z):499.27[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.509(brs,1H),1.647-1.664(m,4H),1.918-2.064(m,8H),2.547-2.621(m,6H),3.608(s,3H),4.160(s,2H),4.406(t,J＝6.0Hz,2H),6.987(d,J＝8.4Hz,1H),7.375(d,J＝8.4Hz,1H),7.525(d,J＝8.4Hz,1H),7.817(d,J＝6.6Hz,1H),8.237(s,1H),8.686(s,1H)。
实施例110：(S)-10-乙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-203)
除起始原料变化外，合成方法同实施例104，得到(S)-10-乙基-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮，收率为37.6％。ESI-MS(m/z):487.27[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.024(t,J＝7.2Hz,3H),1.528(brs,2H),1.666-1.693(m,4H),1.814-1.934(m,2H),2.050-2.097(m,2H),2.624-2.683(m,6H),3.350-3.374(m,1H),3.612(s,3H),3.832-3.863(m,1H),4.340-4.392(m,3H),6.943(d,J＝8.4Hz,1H),7.319(d,J＝8.4Hz,1H),7.467(d,J＝8.4Hz,1H),7.760-7.778(m,1H),8.194(d,J＝2.4Hz,1H),8.692(s,1H)。
实施例111：6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2',3',5',6'-四氢-9H-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂螺[萘并[2,1,8-cde]薁-10,4'-吡喃]-2a,3,4a,5,7-戊-1(2H)-酮(A-204)
合成方法同实施例1，只是将步骤1的起始原料变为7-溴-6-氟-2-甲基-2',3',5',6'-四氢-9H-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂螺[萘并[2,1,8-cde]薁-10,4'-吡喃]-2a,3,4a,5,7-戊-1(2H)-酮(此起始原料的合成方法同中间体制备例1，即用(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替L-氨基丙醇)，得到6-氟-2-甲基-7-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2',3',5',6'-四氢-9H-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂螺[萘并[2,1,8-cde]薁-10,4'-吡喃]-2a,3,4a,5,7-戊-1(2H)-酮(46mg，收率33.5％)。ESI-MS(m/z):548.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.897(t,J＝6.6Hz,2H),1.285(m,2H),1.595(m,2H),1.753(t,J＝5.4Hz,4H),2.136-2.182(m,2H),2.876-2.911(m,6H),3.580(s,3H),3.673-3.711(m,2H),3.952-3.980(m,4H),4.439(t,J＝6.6Hz,2H),6.943(d,J＝8.4Hz,1H),7.539(d,J＝10.8Hz,1H),7.845(d,J＝8.4Hz,1H),8.261(s,1H),8.811(s,1H)。
实施例112：(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-((2-(哌啶-1-基)丙氧基)甲基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-205)
步骤1：5-溴-2-((3-(哌啶-1-基)丙氧基)甲基)吡啶的合成
在100mL的反应瓶中依次加入THF(30mL)和N-羟丙基哌啶(1.11g，7.74mmol)，降温至0℃后加入NaH(0.62g，15.48mmol)，此温度下反应0.5h，然后加入5-溴-2-(溴甲基)吡啶(1.94g，7.74mmol)，室温反应5h。TLC监控反应完毕，反应液加水淬灭反应，然后浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-15:1)，得到5-溴-2-((3-(哌啶-1-基)丙氧基)甲基)吡啶(2.06g，收率为85.0％)。ESI-MS(m/z):313.08/315.08[M+H]+。
步骤2：2-((3-(哌啶-1-基)丙氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶的合成
在100mL的反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(25mL)、5-溴-2-((2-(哌啶-1-基)丙氧基)甲基)吡啶(2.06g，6.58mmol)、联硼酸频那醇酯(3.34g，13.16mmol)、醋酸钾(1.61g，16.45mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.48g，0.66mmol)。氮气保护下升温至90℃下反应3h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，得到粗品2-((3-(哌啶-1-基)丙氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，直接用于下一步。ESI-MS(m/z):361.26[M+H]+。
步骤3：(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-((3-(哌啶-1-基)丙氧基)甲基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
在50mL的反应瓶中依次加入1,4-二氧六环(5mL)、2-((3-(哌啶-1-基)丙氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(162mg，0.45mmol)、(S)-7-溴-6-氟-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(106mg，0.3mmol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)、水(0.5mL)和四(三苯基膦)钯(35mg，0.03mmol)。氮气保护下升温至90℃下反应3h。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，残渣通过柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1-10:1)，得到(S)-6-氟-2,10-二甲基-7-(6-((3-(哌啶-1-基)乙氧基)甲基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(26mg，收率17％)。ESI-MS(m/z):506.25[M+H]+。
实施例113：7-(6-(3-(双(三氘代甲基)氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10,10-三甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-206)
除起始原料变化外，合成方法同实施例1，得到7-(6-(3-(双(三氘代甲基)氨基)丙氧基)吡啶-3-基)-6-氟-2,10,10-三甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(70mg，收率为34.2％)。ESI-MS(m/z):472.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.735(s,6H),2.116-2.162(m,2H),2.919-2.945(m,2H),3.575(s,3H),4.393(s,2H),4.426-4.446(m,2H),6.943(d,J＝8.4Hz,1H),7.512(d,J＝10.8Hz,1H),7.837(d,J＝8.4Hz,1H),8.249(s,1H),8.787(s,1H)。
实施例114：(S)-7-(6-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-207)
步骤1：3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙醇的合成
在100mL的反应瓶中加入4,4-二甲基哌啶(0.81g，7.13mmol)、乙腈(20mL)、碳酸钾(3.94g，28.54mmol)和3-溴-1-丙醇(1.19g，8.56mmol)。升温至80℃反应5h，TLC监控反应完毕，反应液降至室温，抽滤，滤液浓缩至干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1～20:1)得到3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙醇(0.56g，收率为46.0％)。ESI-MS(m/z):172.10[M+H]+。
步骤2：(S)-7-(6-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮的合成
在50mL的反应瓶中加入无水THF(4mL)和3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙醇(87mg，0.51mmol)，降温至0℃后分批加入NaH(35mg，0.89mmol)。室温反应0.5h后加入(S)-7-(6-氟吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(87mg，0.25mmol)，室温反应过夜。TLC监控反应完毕，反应液浓缩至干，柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1～10:1)，得到粗品，粗品进一步通过制备薄层色谱纯化，得到(S)-7-(6-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10-二甲基-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(33mg，收率26.3％)。ESI-MS(m/z):502.27[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:1.061(s,6H),1.583(d,J＝7.2Hz,3H),1.630-1.649(m,4H),2.207-2.253(m,2H),3.128-3.178(m,6H),3.644(s,3H),4.451-4.512(m,3H),4.637-4.663(m,1H),4.720-4.731(m,1H),6.933(d,J＝9.0Hz,1H),7.665(d,J＝9.0Hz,1H),7.839(d,J＝8.4Hz,1H),7.977-7.995(m,1H),8.389(d,J＝2.4Hz,1H),8.814(s,1H)。
实施例115：(S)-2,10-二甲基-7-(6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-208)
除起始原料变化外，合成方法同实施例114，得到(S)-2,10-二甲基-7-(6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-9,10-二氢-8-氧杂-2,4,10a-三氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(55mg，收率37.7％)。ESI-MS(m/z):488.26[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.862-0.908(m,2H),0.997-1.008(m,3H),1.348-1.417(m,2H),1.578-1.606(m,3H),1.829-1.851(m,2H),2.163-2.189(m,2H),2.598(brs,2H),2.994(brs,2H),3.303-3.308(m,1H),3.643(s,3H),4.425-4.445(m,2H),4.487-4.509(m,1H),4.640-4.666(m,1H),4.720-4.731(m,1H),6.923(d,J＝8.4Hz,1H),7.665(d,J＝9.0Hz,1H),7.838(d,J＝9.0Hz,1H),7.969-7.987(m,1H),8.382(d,J＝2.4Hz,1H),8.811(s,1H)。
实施例116：(S)-2,10-二甲基-7-(6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-211)
除起始原料变化外，合成方法同实施例104，得到(S)-2,10-二甲基-7-(6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(26mg，收率为38.3％)。ESI-MS(m/z):486.27[M+H]+；1H NMR(600MHz,CD3OD)δ:0.911-0.922(m,2H),0.984-0.994(s,3H),1.475-1.485(m,4H),1.733-1.755(m,2H),2.083-2.108(m,2H),2.186-2.224(m,2H),2.681-2.706(m,2H),3.082-3.100(m,2H),3.466-3.490(m,1H),3.639-3.692(m,4H),4.402-4.617(m,2H),4.887(s,1H),6.967(d,J＝8.4Hz,1H),7.359(d,J＝8.4Hz,1H),7.516(d,J＝9.6Hz,1H),7.803(d,J＝8.4Hz,1H),8.227(s,1H),8.720(s,1H)。
实施例117：(S)-7-(6-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10-二甲基-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(A-212)
除起始原料变化外，合成方法同实施例104，得到(S)-7-(6-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-2,10-二甲基-2,8,9,10-四氢-1H-2,4,8,10a-四氮杂萘并[2,1,8-cde]薁-1(2H)-酮(38mg，收率为35.4％)。ESI-MS(m/z):500.29[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:0.904(s,6H),1.337-1.346(m,8H),1.909-1.931(m,2H),2.369-2.515(m,6H),3.534(s,3H),3.636-3.667(m,1H),4.331-4.351(m,2H),4.503(s,1H),5.846(d,J＝7.2Hz,1H),6.943(d,J＝8.4Hz,1H),7.262(d,J＝8.4Hz,1H),7.420(d,J＝8.4Hz,1H),7.780(d,J＝7.2Hz,1H),8.230(s,1H),8.785(s,1H)。
[实验例]
以下是本发明的化合物的效果试验及数据。
1本发明的化合物的ATM抑制活性及酶学选择性试验
1.1试验材料
| 试剂名称 | 厂家 | 货号 |
| PI3Kα(p110α/p85α) | Invitrogen | PV4788 |
| PI3Kβ(p110β) | Eurofins | 14-603M |
| PI3Kδ(p110δ/p85δ) | Invitrogen | PV6542 |
| PI3Kγ(pp110gamma) | Invitrogen | PR8641C |
| mTOR | Millipore | 14-770 |
| DNA-PK | Promege | V4106 |
| ATR | Eurofins | 14-953 |
| ATM | Millipore | 14-933 |
| Wortmannin | Selleckchem | S2758 |
| ATP | Sigma | A7699-1G |
| PI103 | TOCRIS | 2930 |
| AZ20 | MCE | HY-15557 |
| Staurosporine | Selleckchem | S1421 |
| 5-FAM-AK-17 | GL | 524315 |
| Ulight-4E-BP1(Thr37/46)Peptide 1 | PE | TRF0128-M |
| Eu-anti-P-4E-BP1(Thr37/46)2 | PE | TRF0216-M |
| ADP-Glo Kinase Assay | Promege | V9102 |
| DMSO | Sigma | D2650 |
| EDTA | Sigma | E5134 |
| EGTA | Sigma | E3889-25G |
| 96孔板 | Corning | 3365 |
| 384孔板 | Corning | 3573 |
| 384孔板 | Corning | 4512 |
注：
1)Ulight-4E-BP1(Thr37/46)Peptide：Ulight染料标记的真核翻译起始因子4E结合蛋白(Thr37/46)肽链。
2)Eu-anti-P-4E-BP1(Thr37/46)：EU标记的抗磷酸化4E-BP1(Thr37/46)抗体。
1.2化合物的ATM抑制活性测定：ATM迁移率变化试验(Caliper Mobility shiftassay for ATM)
试验步骤
(1)配制1×激酶基础缓冲液及反应终止液：
1)1×激酶基础缓冲液
50mM HEPES,pH 7.5
0.0015％Brij-35(聚氧乙烯月桂醚)
100mM Na3VO4
5M NaCl
1M MgCl2
1M MnCl2
2)反应终止液
100mM HEPES,pH 7.5
0.015％Brij-35
0.2％Coating Reagent#3
50mM EDTA
(2)待测化合物配制
1)化合物的溶解与稀释：化合物溶于DMSO，配置成10mM或5mM浓度的储备液。96孔板中加入98μL的DMSO，加入2μl的10mM浓度储备液，混匀，使浓度为200μM。取另一块96孔板，加入45μL的DMSO，加入5μL的200μM溶液，成20μM工作溶液。
2)化合物工作溶液在96孔板，按照取10μL高浓度溶液至30μL DMSO转移到下一个孔的方法依次连续稀释，以此类推，配制10个浓度梯度。
3)在空白孔加入100μL的DMSO，作为无化合物无酶的空白对照。
4)准备中间样品板：将96孔板中配制的梯度浓度溶液，各取40μL，转移至新的384孔板，作为中间样品板。
(3)准备试验板
从中间样品板中，每孔各取100nL化合物溶液至384孔板，作为试验板。
(4)激酶反应
1)将激酶溶于1×激酶基础缓冲液中，配制成2×酶溶液。
2)取10μL的2×酶溶液，加入到384孔试验板。
3)室温孵育10min。
4)将用FAM标记的多肽底物及ATP溶于1×激酶基础缓冲液中，配制成2×底物肽溶液。
5)取10μL的2×底物肽溶液，分别加入到384孔试验板各孔。
6)酶促反应的进行和终止：将加入酶溶液及底物肽溶液的试验板于37℃孵育一定时间后，加入35μL的反应终止液终止反应。
(5)反应孔读值。
(6)对读值进行曲线拟合，计算抑制率。
％抑制率＝(max-conversion)/(max-min)*100；其中“max”代表DMSO的不含化合物的全反应孔孔读值；“min”代表空白对照孔读值；“conversion”代表测试孔读值。
将化合物不同浓度％抑制率，利用公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)，计算IC50。
1.3化合物的PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ激酶抑制活性测定：ADP-Glo法激酶测试试验
试验步骤
(1)配制1×激酶缓冲液：
50mM HEPES,pH 7.5
3mM MgCl2
1mM EGTA
100mM NaCl
0.03％CHAPS
2mM DTT
(2)待测化合物配制
1)化合物的溶解与稀释：
化合物溶于DMSO，配置成储备液。试验前，将化合物储备液在384孔板用DMSO稀释成试验目标浓度的100×溶液。
在同一384孔板的两个空白空中加入50μL的DMSO，分别对应无化合物的全反应对照和无酶的空白对照。
2)准备试验板：取上述个孔中的溶液各50nL化合物溶液至试验板。
(3)激酶反应
1)将PI3Kα,PI3Kβ,PI3Kγ及PI3Kδ激酶溶于1×激酶缓冲液中，分别配制成2倍终浓度的2×酶溶液。取2.5μL的2×酶溶液，加入到试验板各孔中。无酶的空白对照不加酶溶液，以2.5μL的1×激酶缓冲液代替。振荡试验板混匀。
2)将PIP2底物及ATP溶于1×激酶缓冲液中，配制成2倍终浓度的2×底物溶液。取2.5μL的2×底物溶液，加入到试验板各孔中。振荡试验板混匀。
3)激酶反应：
覆盖试验板各孔并在室温孵育1h。
(4)激酶检测
1)ADP-Glo试剂于室温平衡。
2)试验板每孔加入5μL的ADP-Glo试剂，终止反应。
3)短暂离心使其混匀，轻轻振荡，平衡120min。
4)每孔加入10μL的激酶检测试剂，振荡1min，平衡30min后进行荧光检测。
(5)反应孔读值。
(6)对读值进行曲线拟合，计算抑制率。
％抑制率＝(max-样本RLU)/(max-min)*100；其中“max”代表DMSO的不含化合物的全反应孔RLU；“min”代表无酶无化合物空白对照孔RLU。
将化合物不同浓度％抑制率，利用公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)，计算IC50。
1.4化合物的DNA-PK激酶抑制活性测定：ADP-Glo法激酶测试试验
试验步骤
(1)配制1×激酶缓冲液：
40mM Tris,pH 7.5
0.0055％Brij-35
20mM MgCl2
0.05mM DTT
(2)待测化合物配制
1)化合物溶于DMSO，配置成储备液。试验前，将化合物储备液用DMSO稀释成试验目标浓度的100×溶液。如需要目标浓度为10μM，则在此步需先稀释为1mM溶液。
2)在同一96孔板的两个空白空中加入100μL的DMSO，分别对应无化合物的全反应对照和无酶的空白对照。
3)准备试验板：取上述个孔中的溶液各50nL化合物溶液至384孔板作为试验板。
(3)激酶反应
1)将DNA-PK激酶溶于1×激酶缓冲液中，配制成2倍终浓度的2×酶溶液。取2.5μL的2×酶溶液，加入到试验板各孔中。无酶的空白对照不加酶溶液，以2.5μL的1×激酶缓冲液代替。振荡试验板混匀。
2)将底物及ATP溶于1×激酶缓冲液中，配制成2倍终浓度的2×底物溶液。取2.5μL的2×底物溶液，加入到试验板各孔中。振荡试验板混匀。
3)激酶反应：
覆盖试验板各孔并在室温孵育3h。
(4)激酶检测
1)ADP-Glo试剂于室温平衡。
2)试验板每孔加入5μL的ADP-Glo试剂，终止反应。
3)短暂离心使其混匀，轻轻振荡，平衡120min。
4)每孔加入10μL的激酶检测试剂，振荡1min，平衡30min后进行荧光检测。
(5)反应孔读值。
(6)对读值进行曲线拟合，计算抑制率。
％抑制率＝(max-样本RLU)/(max-min)*100；其中“max”代表DMSO的不含化合物的全反应孔RLU；“min”代表无酶无化合物空白对照孔RLU。
将化合物不同浓度％抑制率，利用公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)，计算IC50。
1.5化合物的mTOR激酶抑制活性：LanceUltra法激酶测试试验
试验步骤
(1)配制1×激酶缓冲液：
50mM HEPES,pH 7.5
1mM EGTA
0.01％Tween-20
(2)待测化合物配制
1)化合物溶于DMSO，配置成储备液。试验前，将化合物储备液用DMSO稀释成试验目标浓度的100×溶液。如需要目标浓度为10μM，则在此步需先稀释为1mM溶液。
2)在同一96孔板的两个空白空中加入100μL的DMSO，分别对应无化合物的全反应对照和无酶的空白对照。
3)准备中间样品板：取4μL的100×溶液，加入新的96孔板中，加入96μL的1×激酶缓冲液，振荡10min混匀，作为中间样品板。
4)准备试验板：取中间样品板各孔中的溶液各2.5μL化合物溶液至384孔板。
(3)激酶反应
1)将mTOR激酶溶于1×激酶缓冲液中，配制成4倍终浓度的4×酶溶液。取2.5μL的2×酶溶液，加入到试验板各孔中。无酶的空白对照不加酶溶液，以2.5μL的1×激酶缓冲液代替。振荡试验板混匀。
2)将ULight-4E-BP1多肽底物及ATP溶于1×激酶缓冲液中，配制成2倍终浓度的2×底物溶液。取5μL的2×底物溶液，加入到试验板各孔中。振荡试验板混匀。
3)激酶反应：
覆盖试验板各孔并在室温孵育30min。
(4)激酶检测
1)将激酶淬火缓冲液(EDTA)和Eu-anti-phospho-4E-BP1抗体配制成2倍终浓度的检测缓冲液。试验板每孔加入10μL的检测缓冲液。
2)短暂离心使其混匀，覆盖试验板，室温平衡60min。
(5)反应孔读值。
(6)对读值进行曲线拟合，计算抑制率。
％抑制率＝(max-样本荧光值)/(max-min)*100；其中“max”代表DMSO的不含化合物的全反应孔荧光值；“min”代表无酶无化合物空白对照孔荧光值。
将化合物不同浓度％抑制率，利用公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)，计算IC50。
1.6化合物的ATR激酶抑制活性测试：ATR迁移率变化试验(Caliper Mobilityshift assay for ATR)
试验步骤(1)配制1×激酶缓冲液及反应终止液：
1)1×激酶缓冲液：
50mM HEPES,pH 7.5
0.0015％Brij-35
1M MnCl2
2)反应终止液
100mM HEPES,pH 7.5
0.015％Brij-35
0.2％Coating Reagent#3
50mM EDTA
(2)待测化合物配制
1)化合物溶于DMSO，配置成储备液。试验前，96孔板中取30μL 10mM溶液加入60μLDMSO。按照取30μL高浓度溶液至60μL DMSO转移到下一个孔的方法依次连续稀释，以此类推，配制10个浓度梯度。
2)在同一96孔板的两个空白空中加入100μL的DMSO，分别对应无化合物的全反应对照和无酶的空白对照。
3)准备中间样品板：取上述96孔板溶液，每孔各40μL，加入新的384孔板中，作为中间样品板。
(3)准备试验板：
取中间样品板各孔中的溶液各60nL化合物溶液至试验板。
(4)激酶反应
1)将ATR激酶溶于1×激酶缓冲液中，配制成2倍终浓度的2×酶溶液。取10μL的2×酶溶液，加入到试验板各孔中，室温孵育10min。
2)将FAM标记的多肽底物及ATP溶于1×激酶缓冲液中，配制成2倍终浓度的2×底物溶液。取10μL的2×底物溶液，加入到试验板各孔中。
3)激酶反应：
28℃孵育一定时间，然后加入30μL反应终止液使酶促反应终止。
(5)反应孔读值。
(6)对读值进行曲线拟合，计算抑制率。
％抑制率＝(max-样本值)/(max-min)*100；其中“max”代表DMSO的不含化合物的全反应孔值；“min”代表无酶无化合物空白对照孔值。
将化合物不同浓度％抑制率，利用公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)，计算IC50。
2本发明的化合物的ATM抑制活性试验结果：
| 化合物编号 | IC50(nM) | 化合物编号 | IC50(nM) | 化合物编号 | IC50(nM) |
| A-1 | 0.79 | A-159 | 0.92 | A-186 | 0.38 |
| A-4 | 0.90 | A-160 | 0.43 | A-187 | 0.22 |
| A-6 | 0.37 | A-161 | 0.32 | A-188 | 0.40 |
| A-9 | 0.20 | A-162 | 0.36 | A-189 | 0.38 |
| A-11 | 0.54 | A-164 | 0.59 | A-191 | 0.69 |
| A-13 | 0.40 | A-165 | 0.37 | A-192 | 0.53 |
| A-14 | 0.42 | A-166 | 0.21 | A-193 | 0.65 |
| A-21 | 0.45 | A-167 | 0.33 | A-194 | 0.45 |
| A-22 | 0.52 | A-170 | 0.70 | A-195 | 0.41 |
| A-23 | 0.42 | A-171 | 0.42 | A-196 | 0.51 |
| A-27 | 0.28 | A-176 | 0.17 | A-197 | 0.59 |
| A-28 | 0.28 | A-177 | 0.25 | A-198 | 0.44 |
| A-30 | 0.27 | A-178 | 0.25 | A-199 | 0.92 |
| A-32 | 0.94 | A-179 | 0.37 | A-201 | 0.61 |
| A-33 | 0.08 | A-180 | 0.26 | A-202 | 0.23 |
| A-46 | 0.52 | A-181 | 0.72 | A-203 | 0.54 |
| A-49 | 0.86 | A-182 | 0.46 | A-204 | 0.78 |
| A-67 | 0.26 | A-183 | 0.23 | A-207 | 0.44 |
| A-68 | 0.37 | A-184 | 0.25 | A-208 | 0.29 |
| A-154 | 0.71 | A-185 | 0.25 | AZD1390 | 0.20 |
| A-211 | 0.33 | A-212 | 0.37 |
注：阳性对照药AZD1390为专利CN201680052951.0中的实施例2化合物。
体外酶学结果显示，本发明的化合物为强ATM激酶抑制剂。本发明的化合物抑制ATM激酶活性的IC50均小于1nM；部分化合物如A-33的IC50为0.08nM，抑制ATM激酶作用更优于AZD1390。
3本发明的化合物的酶学选择性试验结果：
在体外酶学水平，对本发明的化合物进行ATM相关家族的激酶活性进行检测。结果显示，与对ATM激酶抑制的IC50相比，本发明的化合物对ATR、mTOR、DNA-PK、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ激酶抑制活性的IC50在数百nM至大于10000nM，显示为极弱的抑制活性或无抑制活性，表明本发明的化合物为选择性的ATM激酶抑制剂。
4本发明的化合物抑制细胞内ATM磷酸化KAP1水平：ICW试验
4.1试验材料和仪器
细胞：人乳腺癌细胞MCF7
材料和试剂：
耗材和仪器：
4.2试验步骤
(1)细胞接种：
接种MCF7细胞于384孔板，10000个/孔(25μL/孔)；37℃，5％CO2培养过夜。
(2)活性检测：
1)化合物以DMSO配置成100mM浓度溶液，然后进行1:3梯度稀释，共10个浓度，最高浓度为100μM。
2)使用I-DOT One将步骤a中制备的各浓度的化合物溶液取25nL加入到细胞板的每个孔(Corning#356663)中，使最终浓度为100nM(最高剂量)。
3)加药细胞板37℃，5％CO2孵育2h。2h后细胞板进行10Gy剂量的辐照处理，然后继续孵育1h。
4)每孔加入25μL的8％多聚甲醛，然后室温孵育20min。
5)弃去8％多聚甲醛，加入0.1％TrintonX-100，然后室温孵育30min。
6)加入Odessey blocking buffer，50μL/孔，室温孵育1.5h。
7)弃去Odessey blocking buffer，加入一抗(Phospho-KAP1,1:2000稀释)，4℃孵育过夜。
8)去除一抗，用PBS+0.1％Tween 20清洗5次。
9)加入二抗(IRDye 800CW Goat anti-Rabbit，1:4000稀释)包备的DNA染料DRAQ5，室温孵育1h。
10)去除二抗，用PBS+0.1％Tween 20清洗5次。
11)用Odyssey吸去PBS+0.1％Tween 20。
(3)数据分析：
1)检测各孔Channal 800/Channal 700相对比值。
2)根据以下公式计算KAP1磷酸化百分数(％of KAP1 phosphorylation)：
％of KAP1 phosphorylation＝[(Ratiocmpd—(Ratio)Positive)/((Ratio)Vehicle—(Ratio)Positive]*100
(Ratio)Positive：测试细胞板上各阳性对照孔测试值的平均值；
(Ratio)Vehicle：测试细胞板上各阴性对照孔测试值的平均值。
3)计算各化合物的IC50并绘制效应-剂量曲线：用Graphpad 8.0拟合KAP1磷酸化的百分比和化合物的对数浓度来计算IC50。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:log of compound's concentration
Y:％of KAP1 phosphorylation
4.3化合物抑制细胞内ATM磷酸化KAP1水平活性
| 化合物编号 | pKAP1 IC50(nM) | 化合物编号 | pKAP1 IC50(nM) |
| AZD1390 | 0.45 | A-203 | 0.83 |
| A-198 | 0.64 | A-183 | 0.22 |
| A-193 | 1.75 | A-184 | 0.33 |
| A-68 | 0.90 | A-199 | 0.78 |
| A-177 | 0.61 | A-192 | 1.44 |
| A-211 | 0.33 | A-212 | 0.37 |
在细胞水平上，化合物对ATM磷酸化KAP1有抑制作用。其中A-183、A-184、A-211、A-212抑制作用优于阳性对照AZD1390。
5本发明的化合物联合放疗对LN18细胞增殖抑制活性试验
5.1试验材料与仪器
细胞：人胶质母细胞瘤细胞LN-18
材料和试剂：
耗材和仪器：
| 耗材和仪器名称 | 厂家 | 货号或型号 |
| V96 MicroWell Plates | Nunc | 249944 |
| CulturPlate-96(White) | PerkinElmer | 6005680 |
| Deep Well Plates | Axygen | P-DW-11-C-S |
| 50mL Centrifuge Tube | BD-Falcon | 352098 |
| 15mL Centrifuge Tube | BD-Falcon | 352097 |
| 5mL Serological pipet | BD-Falcon | 357543 |
| 10mL Serological pipet | BD-Falcon | 357551 |
| 25mL Serological pipet | BD-Falcon | 357525 |
| Sample grooves | Corning | 4870 |
| 25cm2 Flask | Corning | 430639 |
| 75cm2 Flask | Corning | 430641 |
| 225cm2 Flask | Corning | 431082 |
| Plate shaker | QILINBEIER | QB-9002 |
| Centrifuge | Eppendorf | 5810R |
| X-Ray | PRECISION | X-RAD 225 |
| Multiplate reader | PerkinElmer | EnVision 2105 |
5.2试验步骤
(1)细胞种板
1)37℃预热细胞培养液。
2)配制LN18细胞的完全培养基，DMEM培养液：FBS＝95:5(V/V)。
3)胰蛋白酶消化细胞，收集细胞悬液，计数细胞，细胞悬液加入96孔板，每孔1500个细胞，每孔100μL细胞液，设置3个复孔。
4)细胞种板后，于37℃，5％CO2条件下培养过夜。
(2)加入化合物并孵育
1)AZD1390和测试的化合物分别从10mM浓度开始用DMSO连续5倍稀释，浓度依次为10，2，0.4，0.08，0.016，0.0032，0.00064，0.000128和0.0000256mM。上述浓度的药液分别用完全培养基5000倍稀释。最终2倍终浓度依次为2000，400，80，16，3.2，0.64，0.128，0.0256和0.00512nM。溶剂对照为0.02％DMSO的培养液。
2)每孔加入100μL含药液的完全培养基，孔中药物终浓度依次为1000，200，40，8，1.6，0.32，0.064，0.0128和0.00256nM。溶剂对照孔中为0.01％DMSO培养液。药物孵育1h后进行辐照，剂量为1Gy。
3)辐照结束后，将孔板放入培养箱，37℃，5％CO2条件下孵育6d。然后采用CTG试验进行检测。(每孔吸取100μL液体弃掉，每孔加入50μL的CTG试剂，室温孵育30min，检测发光值。)
(3)数据分析
1)检测每孔的发光信号(Luminescence signal，RLU)。
2)根据公式计算增殖抑制活性：％抑制活性＝RLUtreatment/RLUAvg(Vehicle)*100。
5.3化合物联合放疗对LN18细胞增殖抑制活性
| 化合物编号 | IC50(nM) | 化合物编号 | IC50(nM) |
| AZD1390 | 2.79 | A-203 | 5.66 |
| A-198 | 5.93 | A-183 | 1.39 |
| A-193 | 10.08 | A-184 | 3.84 |
| A-68 | 6.83 | A-211 | 2.71 |
| A-177 | 5.22 | A-212 | 1.48 |
在细胞水平上，化合物对LN18细胞增殖有抑制作用。其中A-183、A-211、A-212抑制作用优于阳性对照AZD1390。
6本发明的化合物联合伊立替康脂质体注射液人非小细胞肺癌NCI-H441皮下移植瘤药效试验
6.1试验动物：NU/NU小鼠，SPF级，雌性，20-30g。
6.2试验材料
伊立替康脂质体注射液(HE072)，规格43mg：10mL，乳白色液体，批号B37191202，石药集团中奇制药技术(石家庄)有效公司制剂研究二所提供，试验时用5％葡萄糖注射液稀释至适当浓度。
NCI-H441细胞(由南京科佰生物技术有限公司提供)，1640培养基(gibco公司)：胎牛血清(兰州百灵)＝90％：10％，37℃，5％CO2。
6.3试验过程
NU/NU裸小鼠皮下接种人非小细胞肺癌NCI-H441细胞，待肿瘤体积均值至170-172mm3时(接种后15d)，将动物按肿瘤体积均衡分组(d0)，每组6只。HE072 2.5mg/kg每周腹腔给药一次，共给药2次，溶剂对照、A-193 25mg/kg、A-182 25mg/kg、AZD1390 25mg/kg每周的周一到周四灌胃给药，一天一次，周五到周日不给药，共给药两周(8次)。每周测2次肿瘤体积，每天称鼠重，记录数据。肿瘤体积(TV)计算公式为TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示肿瘤长短径。肿瘤生长抑制率TGI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100，其中Ti表示某一天某给药组的平均肿瘤体积；T0为此给药组在开始给药时平均肿瘤体积；Vi为某一天(与Ti同一天)溶媒对照组的平均肿瘤体积；V0为溶媒对照组在开始给药时的平均肿瘤体积。试验结束(d17)将动物处死，剥瘤，称取瘤重，计算瘤重抑制率。瘤重抑制率(％)＝(1－给药组瘤重/溶剂对照组瘤重)×100。
6.4化合物联合伊立替康脂质体注射液人非小细胞肺癌NCI-H441皮下移植瘤药效试验
与溶剂对照比较，**P<0.01，***P<0.001；与伊立替康2.5mpk比较，##P<0.01，###P<0.001
NCI-H441皮下移植瘤药效试验结果显示，本发明的化合物明显抑制肿瘤生长，并且A-193和A-182对肿瘤体积和肿瘤重量的抑制作用优于AZD1390。
7本发明的化合物联合伊立替康脂质体注射液人结肠癌HT-29皮下移植瘤药效试验
7.1试验动物：NU/NU小鼠，SPF级，雌性，20-30g。
7.2试验材料
伊立替康脂质体注射液(HE072)，规格43mg：10mL，乳白色液体，批号B37191202，石药集团中奇制药技术(石家庄)有效公司制剂研究二所提供，试验时用5％葡萄糖注射液稀释至适当浓度。
HT-29细胞(由南京科佰生物技术有限公司提供)，5A培养基：胎牛血清＝90％：10％，37℃，5％CO2。
7.3试验过程
NU/NU裸小鼠皮下接种人结肠癌HT-29细胞，待肿瘤体积均值至170mm3左右时(接种后9d)，将动物按肿瘤体积均衡分组(d0)，每组6只。HE072 10mg/kg每周腹腔给药一次，共给药1次，溶剂对照、A-6 25mg/kg、A-46 25mg/kg、AZD1390 25mg/kg每周的周一到周四灌胃给药，一天一次，周五到周日不给药，共给药一周(4次)。每周测2次肿瘤体积，每天称鼠重，记录数据。肿瘤体积(TV)计算公式为TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示肿瘤长短径。肿瘤生长抑制率TGI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100，其中Ti表示某一天某给药组的平均肿瘤体积；T0为此给药组在开始给药时平均肿瘤体积；Vi为某一天(与Ti同一天)溶媒对照组的平均肿瘤体积；V0为溶媒对照组在开始给药时的平均肿瘤体积。试验结束(d17)将动物处死，剥瘤，称取瘤重，计算瘤重抑制率。瘤重抑制率(％)＝(1－给药组瘤重/溶剂对照组瘤重)×100。
7.4化合物联合伊立替康脂质体注射液人结肠癌HT-29皮下移植瘤药效试验
与溶剂对照比较，**P<0.01,***P<0.001；与伊立替康10mpk比较，###P<0.001。
HT-29皮下移植瘤药效试验结果显示，本发明的化合物明显抑制肿瘤生长，并且A-6和A-46对肿瘤体积和肿瘤重量的抑制作用优于AZD1390。
8本发明的化合物联合放疗在小鼠脑胶质瘤GL-261-Luc颅内肿瘤模型药效试验
8.1试验动物：C57BL/6小鼠，SPF级，雌性，19-22g。
8.2试验材料和仪器
GL-261-Luc肿瘤细胞，DMEM培养基：胎牛血清＝90％：10％，同时加入4μM L-Glu，37℃，5％CO2。
X-ray辐照仪，型号：RS2000 X-Ray，厂家：RadSource
8.3试验过程
(1)原位肿瘤模型建立
雌性C57BL/6小鼠用舒泰50(60mg/mL)和噻嗪(1.5mg/mL)麻醉，为了减轻疼痛，将在术前30min和术后6h皮下注射丁丙诺啡(0.1mg/kg)。手术区域用70％乙醇溶液消毒。使用无菌手术刀在麻醉小鼠顶骨-枕骨上做矢状切口，用3％过氧化氢溶液清洁暴露的颅骨表面后，注射肿瘤细胞。完成注射后，用3％过氧化氢溶液清洁颅骨，并用无菌干棉签擦干，缝合切口。持续监测小鼠状态，确保小鼠从麻醉中完全恢复。
(2)生物荧光检测
将手术接种小鼠称重后腹腔注射荧光素(150mg/kg)。注射10min后，用氧气和异氟烷的混合气体对动物进行麻醉。当动物处于完全麻醉状态时，移入成像室，进行生物荧光检测。测量动物全身的生物荧光信号，并记录图像。
(3)试验分组
术后第2天进行生物荧光检测，根据生物荧光强度对荷瘤小鼠随机分组，具体组别如下，给药顺序为化合物灌胃给予，给药后1h进行IR。
(4)评价指标
动物分组后，每周1-2次测量生物荧光，根据生物荧光数据计算，TGI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100，其中Ti表示某一天某给药组的平均生物荧光数据；T0为此给药组在开始给药时平均生物荧光数据；Vi为某一天(与Ti同一天)溶媒对照组的平均生物荧光数据；V0为溶媒对照组在开始给药时的平均生物荧光数据。
8.4化合物联合放疗对小鼠脑胶质瘤GL-261-Luc颅内肿瘤模型药效
注：与溶剂对照比较，***P<0.001。
GL-261-Luc颅内肿瘤模型药效试验结果显示，本发明的化合物明显抑制肿瘤生长，并且A-193和A-182抑瘤活性与AZD1390相当。
9本发明的化合物联合放疗在人胶质母细胞瘤LN-18皮下移植瘤药效试验
9.1试验动物：NOG小鼠，SPF级，雌性，18-22g。
9.2试验材料和仪器
LN-18肿瘤细胞，DMEM培养基：胎牛血清＝95％：5％，同时加入100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素，37℃，5％CO2。
X-ray辐照仪，型号：X-RAD 225，厂家：PRECISION。
9.3试验过程
(1)肿瘤细胞的接种与分组
将无血清的DMEM培养液重悬的LN18肿瘤细胞以1.5以的接胞7/0.15mL接种于实验动物的右侧肋部皮下，肿瘤长至100-150mm3时将动物分组，具体给药方案见下表。化合物于给药后1h进行放疗。
(2)检测指标
肿瘤体积：每周使用游标卡尺对肿瘤体积进行2次的测量，测量肿瘤的长径和短径，其体积计算公式为：肿瘤体积(TV)＝0.5肿瘤长径径短径2。根据肿瘤体积计算肿瘤生长抑制率(TGI％)，TVXn：给药组第n天平均肿瘤体积，TVX0：给药组第0天平均肿瘤体积，TVMn：对照组第n天平均肿瘤体积，TVM0：对照组第0天平均肿瘤体积。
动物给药后的反应：在进行肿瘤体积测量的同时，称量小鼠体重。记录小鼠体重的变化与给药时间的关系。同时观察小鼠的存活情况和健康状况如给药期间动物活动、进食等一般状态。
9.4化合物联合放疗在人胶质母细胞瘤LN-18皮下移植瘤药效试验
与溶剂对照比较，***P<0.001；与溶剂对照/IR比较，#P<0.05。
LN-18皮下移植瘤药效试验结果显示，与溶剂组比较，本发明的化合物显著抑制肿瘤肿瘤体积增长。
Claims (99)
1.一种如式(I’)所示的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，
Y为
X1选自键或卤素；当X1为卤素时，R1、X2、R2和R3不存在；
R1选自不存在或任选取代的C2-6炔基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其中的杂原子选自N，所述杂原子的数量为1或2个；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被R1a所取代；
R1a每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、氧代基、-R1b、-C(O)NH(R1b)、-NHC(O)(R1b)、-N(R1b)C(O)(R1c)、-S(O)NH(R1b)、-SO2NH(R1b)、-NHS(O)(R1b)、-NHSO2(R1b)或-N(R1b)SO2(R1c)；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键；
R1b、R1c每次出现时独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环烷基或苯基；
X2选自不存在、键、卤素、-O-、-NH-或-N(CH3)-；
当X2为卤素时，R2和R3不存在；
R2选自不存在、C1-6烷基、C2-4炔基或5-6元杂环烷基，其中的杂原子选自N或O，所述杂原子的数量为1或2个；
R3选自不存在、-R3b、-OR3b或-N(R3b)(R3c)；
R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的3-10元杂环烷基或4-12元双环杂环基；所述任选取代是指被取代基团上的氢未被取代或被取代基团的一个或多个可取代位点上的氢独立地被R3d所取代；
R3d每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、-R3e、-C(O)R3e、-C(O)OR3e、-N(R3e)(R3f)或-C(O)NH(R3e)；
R3e、R3f每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6芳基或5-6元杂芳基中的一个或多个任意取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6芳基或5-6元杂芳基；
R4每次出现时独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基或任选被一个或多个卤素、羟基或氨基任意取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
h为1；
R5每次出现时独立地选自氢或C1-6烷基；
L为CH或N；
A为
其中，表示单键或双键；Q1与W相连；
t1、t2、t3、t4、t5、t6独立地为0或1；
n1、n2独立地为0或1，且n1和n2不同时为0；
W选自C、O、N或S；Q1为C；Q2为C；
Q3为C；当连接Q3其中一侧的键为双键时，R10或R11不存在；
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-R6a、-NH(R6a)或-N(R6a)(R6b)；或R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中任意两个连接于相同原子上的取代基共同形成＝O、＝N-R6a或＝CH-R6a；或W、Q1、Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或W、Q1、Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基或3-10元杂环基；
R6a、R6b每次出现时独立地选自氢、氘或任选被R6c取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基或5-12元杂芳基；或当R6a和R6b连接至同一氮原子时，R6a和R6b及其所连接的氮原子一起形成任选被R6c取代的3-10元杂环基或5-12元杂芳基；
R6c每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、-R6d、-OR6d、-N(R6d)R6e、-C(O)R6d、-C(O)N(R6d)R6e、-N(R6d)C(O)R6e或-C(O)OR6d；
R6d、R6e每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-14芳基或5-12元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
所述化合物具有如式(I-a)、式(I-b)或(I-c)所示的结构：
其中，各取代基如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自任选取代的5-6元杂芳基，其中，杂原子为N，杂原子的数量为1个或2个；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自任选取代的乙炔基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基或吡咯基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和吡唑基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自任选取代的二氢吡啶基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自乙炔基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自任选取代的吡啶基；所述任选取代是指任选地被R1a所取代。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1a每次出现时独立地选自卤素、氨基、氧代基、-R1b、-NHC(O)(R1b)或-NHSO2(R1b)；所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键。
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1a每次出现时独立地选自-NHC(O)(R1b)或-NHSO2(R1b)。
12.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1a每次出现时独立地选自-F、-Cl、-NH2、氧代基、-CH3、-CH2CH3、-NHC(O)CH3、-C(O)NHCH3、所述氧代基是指相同取代位点上的两个H被同一个O替代而形成双键。
13.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1b、R1c每次出现时独立地选自C1-6烷基或C3-6环烷基。
14.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1b、R1c每次出现时独立地选自C1-4烷基或C3-4环烷基。
15.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1b、R1c每次出现时独立地选自甲基、乙基、环丙烷基、苯基或四氢吡喃基。
16.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1b、R1c每次出现时独立地选自甲基或环丙烷基。
17.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自任选取代的如下基团：
其中，“*”端为连接X1的一端，另一端为连接X2的一端；所述任选取代是指任选的地被R1a所取代。
18.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自任选取代的其中，“*”端为连接X1的一端，另一端为连接X2的一端；所述任选取代是指任选的地被R1a所取代。
19.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1选自如下基团：
其中，“*”端为连接X1的一端，另一端为连接X2的一端。
20.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R2选自不存在、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙炔基、哌啶基、四氢吡咯基或四氢吡喃基。
21.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R2选自正丙基。
22.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3选自-N(R3b)(R3c)。
23.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的4-8元杂环烷基或6-10元双环杂环基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
24.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-4烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的5-6元杂环烷基或6-10元双环杂环基，其中的杂原子独立地选自O或N，杂原子的数量为1、2、3或4个；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
25.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-4烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的5-6元杂环烷基、3元/4元杂单螺环基、4元/3元杂单螺环基、3元/5元杂单螺环基、5元/3元杂单螺环基、3元/6元杂单螺环基、6元/3元杂单螺环基、4元/5元杂单螺环基、5元/4元杂单螺环基、4元/6元杂单螺环基、6元/4元杂单螺环基、4元/4元杂单螺环基、5元/5元杂单螺环基、5元/6元杂单螺环基、6元/5元杂单螺环基、3元/5元并杂环基、5元/3元并杂环基、3元/6元并杂环基、6元/3元并杂环基、5元/6元并杂环基或6元/5元并杂环基，其中的杂原子独立地选自O或N，杂原子的数量为1、2、3或4个；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
26.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-4烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的5-6元杂环烷基、3元/6元杂单螺环基、6元/3元杂单螺环基、4元/6元杂单螺环基、6元/4元杂单螺环基或4元/4元杂单螺环基，其中的杂原子独立地选自O或N，杂原子的数量为1个或2个；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
27.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的C1-4烷基；或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的5-6元杂环烷基、3元/6元杂单螺环基、4元/6元杂单螺环基或3元/5元并杂环基，其中的杂原子独立地选自O或N，杂原子的数量为1、2或3个；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
28.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的甲基，或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、3-氮杂双环[3.1.0]己基或6-氮杂螺[2.5]辛基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
29.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3b、R3c每次出现时独立地选自任选取代的甲基，或当R3b和R3c连接至同一氮原子时，R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成任选取代的哌啶基；所述任选取代是指任选地被R3d所取代。
30.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3b和R3c及其所连接的氮原子一起形成的基团选自如下基团：
31.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3d每次出现时独立地选自氘、卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-CO(C1-6烷基)、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3-6元杂环烷基。
32.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3d每次出现时独立地选自氘、羟基、氨基、-CHO、-CO(C1-6烷基)、-COOH、-COO(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或5-6元杂环烷基。
33.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3d每次出现时独立地选自氘、氟、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COCH3、-COOH、-COOCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)(CH3)、-C(O)NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、哌啶基、哌嗪基或四氢吡咯基。
34.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3d每次出现时独立地选自氘、氟、羟基、氨基、氰基、-NH(CH3)、-N(CH3)(CH3)、-C(O)NH2、-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。
35.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3d每次出现时独立地选自氘、氟、氨基、氰基、-C(O)NH2、-CH3或哌啶基。
36.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3d每次出现时独立地选自甲基、-N(甲基)(甲基)或哌啶基。
37.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3选自如下基团：
38.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R3选自如下基团：
39.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
Y选自如下基团：
40.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
Y选自如下基团：
41.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R4选自氢、卤素、氨基或C1-6烷氧基。
42.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R4选自氢、氟或甲氧基。
43.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R5为甲基。
44.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6a、R6b每次出现时独立地选自氢或任选被R6c取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-8芳基或5-10元杂芳基。
45.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6a、R6b每次出现时独立地选自氢、氘或任选被R6c取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-6元杂芳基、9-10元双环杂环基或9-10元双环杂芳基。
46.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6a、R6b每次出现时独立地选自氢或任选被R6c取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
47.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6a、R6b每次出现时独立地选自氢或任选被R6c取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基。
48.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6a、R6b每次出现时独立地选自氢或任选被R6c取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
49.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6a、R6b每次出现时独立地选自氢或任选被R6c取代的甲基或乙基。
50.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6c每次出现时独立地选自氢、氟、氯、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(CH3)(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-8芳基或5-10元杂芳基。
51.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6c每次出现时独立地选自氢、氟、氯、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(CH3)(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-8芳基或5-10元杂芳基，其中，杂原子选自N或S，杂原子的数量为1个、2个或3个。
52.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6c每次出现时独立地选自氢、氟、氯、羟基、氨基、-NH(C1-6烷基)、-N(CH3)(C1-6烷基)、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C6-8芳基或5-6元杂芳基，其中，杂原子选自N或S，杂原子的数量为1个、2个或3个。
53.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6c每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
54.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6c每次出现时独立地选自氢、氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
55.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢、氘或任选被氘、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元双环杂环基或9-10元双环杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、C6-8芳基、5-6元杂芳基、9-10元双环杂环基或9-10元双环杂芳基。
56.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-NHC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-6烷基)、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、5-6元杂环烷基、C6-8芳基或5-6元杂芳基。
57.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)或-NHC(O)(C1-6烷基)取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
58.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
59.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自氢或任选被卤素、羟基、氨基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基。
60.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自如下基团：-H、-F、-Cl、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH(CH3)CH2OCH3、-NHCH3、-N(CH3)CH3、-CH2N(CH3)CH3、
61.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自如下基团：-H、-F、-Cl、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-NHCH3、-N(CH3)CH3、-CH2N(CH3)CH3、
62.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13每次出现时独立地选自如下基团：-H、-F、-Cl、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3或-CH(CH3)CH2OCH3。
63.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中任意两个连接于相同原子上的基团形成＝O或＝CH2。
64.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
W、Q1、Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-8芳基或5-12元杂芳基。
65.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
W、Q1、Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10碳环基、3-10元杂环烷基、C6-8芳基或5-10元杂芳基。
66.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
W、Q1、Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-8芳基或5-8元杂芳基。
67.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
W、Q1、Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C5-6环烷基、5-6元杂环烷基、C6芳基或5-6元杂芳基，其中，杂原子选自O或N，杂原子的数量为1个或2个。
68.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
W、Q1、Q2和Q3中任意两个相邻的原子及其所连的取代基共同形成如下基团：
69.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
W、Q1、Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-10环烷基或3-10元杂环烷基。
70.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
W、Q1、Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-6环烷基或3-7元杂环烷基。
71.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
W、Q1、Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-4环烷基或3-6元杂环烷基，其中，杂原子选自O或N，杂原子的数量为1个或2个。
72.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
W、Q1、Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成任选被R6c取代的C3-4环烷基。
73.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
W、Q1、Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成如下基团：
74.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
W、Q1、Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成以下基团：
75.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
W、Q1、Q2和Q3中任意一个原子及其所连的取代基共同形成以下基团：
76.根据权利要求1或2所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
所述化合物具有如式(II-a)所示的结构：
其中，m1-1选自0或1，R1a-1如权利要求1或2中R1a所定义，X2-1如权利要求1或2中X2所定义，R2-1如权利要求1或2中R2所定义，R3-1如权利要求1或2中R3所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-a1)所示的结构：
其中，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-a2)所示的结构：
其中，R3b-1如权利要求1或2中R3b所定义，R3c-1如权利要求1或2中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-b)所示的结构：
其中，m1-2选自0或1，R1a-2如权利要求1或2中R1a所定义，X2-2如权利要求1或2中X2所定义，R2-2如权利要求1或2中R2所定义，R3-2如权利要求1或2中R3所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-b1)所示的结构：
其中，m1-3选自0或1，R1a-3如权利要求1或2中R1a所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-c)所示的结构：
其中，m1-4选自0或1，R1a-4如权利要求1或2中R1a所定义，X2-3如权利要求1或2中X2所定义，R2-3如权利要求1或2中R2所定义，R3-3如权利要求1或2中R3所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-c1)所示的结构：
其中，m1-5选自0或1，R1a-5如权利要求1或2中R1a所定义，R3b-2如权利要求1或2中R3b所定义，R3c-2如权利要求1或2中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-d)所示的结构：
其中，E1、E2、E3、E4、E5、E6独立地选自C或N，m1-6选自0或1，R1a-6如权利要求1或2中R1a所定义，X2-4如权利要求1或2中X2所定义，R2-4如权利要求1或2中R2所定义，R3-4如权利要求1或2中R3所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-d1)所示的结构：
其中，m1-7选自0或1，R1a-7如权利要求1或2中R1a所定义，R3b-3如权利要求1或2中R3b所定义，R3c-3如权利要求1或2中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-d2)所示的结构：
其中，m1-8选自0或1，R1a-8如权利要求1或2中R1a所定义，R3b-4如权利要求1或2中R3b所定义，R3c-4如权利要求1或2中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-d3)所示的结构：
其中，m1-9选自0或1，R1a-9如权利要求1或2中R1a所定义，R3b-5如权利要求1或2中R3b所定义，R3c-5如权利要求1或2中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-d4)所示的结构：
其中，m1-10选自0或1，R1a-10如权利要求1或2中R1a所定义，R3e-1如权利要求1或2中R3e所定义，R3f-1如权利要求1或2中R3f所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-d5)所示的结构：
其中，m1-11选自0或1，R1a-11如权利要求1或2中R1a所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-d6)所示的结构：
其中，m1-12选自0或1，R1a-12如权利要求1或2中R1a所定义，R3b-6如权利要求1或2中R3b所定义，R3c-6如权利要求1或2中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-e)所示的结构：
其中，E7、E8、E9、E10、E11、E12独立地选自C或N，m1-13选自0或1，m2-1选自0、1、2、3或4，R1a-13如权利要求1或2中R1a所定义，R2a-1如权利要求1或2中R2a所定义，R3-5如权利要求1或2中R3所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-e1)所示的结构：
其中，m1-14选自0或1；m2-2选自0、1、2、3或4，R1a-14如权利要求1或2中R1a所定义，R2a-2如权利要求1或2中R2a所定义，R3b-7如权利要求1或2中R3b所定义，R3c-7如权利要求1或2中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-f)所示的结构：
其中，m1-15选自0或1，R1a-15如权利要求1或2中R1a所定义，R3e-2如权利要求1或2中R3e所定义，R3f-2如权利要求1或2中R3f所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(II-g)所示的结构：
其中，R3b-8如权利要求1或2中R3b所定义，R3c-8如权利要求1或2中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(III-a)所示的结构：
其中，m1-16选自0或1，R1a-16如权利要求1或2中R1a所定义，R3b-9如权利要求1或2中R3b所定义，R3c-9如权利要求1或2中R3c所定义，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、W、L、t1、t2如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(III-a1)所示的结构：
其中，m1-17选自0或1，R1a-17如权利要求1或2中R1a所定义，R3b-10如权利要求1或2中R3b所定义，R3c-10如权利要求1或2中R3c所定义，R4、R5、R8、R9、R10、R11、L如权利要求1或2中所定义；
或所述化合物具有如式(III-a2)所示的结构：
其中，m1-18选自0或1，R1a-18如权利要求1或2中R1a所定义，R3b-11如权利要求1或2中R3b所定义，R3c-11如权利要求1或2中R3c所定义，R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、L如权利要求1或2中所定义。
77.如下化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐：
78.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐。
79.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐或权利要求78所述的药物组合物在制备ATM激酶抑制剂中的用途。
80.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐或权利要求78所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由ATM激酶介导的疾病和/或病症的药物中的用途。
81.根据权利要求80所述的用途，其特征在于，
所述至少部分由ATM激酶介导的疾病和/或病症为癌症。
82.根据权利要求81所述的用途，其特征在于，
所述癌症选自实体瘤或血液瘤。
83.根据权利要求81所述的用途，其特征在于，
所述癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、结肠癌、直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌或小细胞肺癌。
84.根据权利要求83所述的用途，其特征在于，
所述恶性胶质瘤为胶质母细胞瘤。
85.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐或权利要求78所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
86.根据权利要求85所述的用途，其特征在于，
所述癌症选自实体瘤或血液瘤。
87.根据权利要求85所述的用途，其特征在于，
所述癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、结肠癌、直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌或小细胞肺癌。
88.根据权利要求87所述的用途，其特征在于，
所述恶性胶质瘤为胶质母细胞瘤。
89.一种药物联用组合物或药物复方组合物，其包含根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐或权利要求78所述的药物组合物与至少一种额外的抗肿瘤剂。
90.根据权利要求89所述的药物联用组合物或药物复方组合物，其特征在于，
所述抗肿瘤剂选自阿霉素、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素、顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、吡柔比星、氨柔比星、表柔比星、奥拉帕尼、MEDI4736、AZD1775或AZD6738。
91.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐或权利要求78所述的药物组合物在制备与至少一种额外的抗肿瘤剂联合用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
92.根据权利要求91所述的用途，其特征在于，
所述抗肿瘤剂选自阿霉素、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、博来霉素、顺铂、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、吡柔比星、氨柔比星、表柔比星、奥拉帕尼、MEDI4736、AZD1775或AZD6738。
93.根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其光学异构体、氘代化合物或药学上可接受的盐或权利要求78所述的药物组合物在制备与放疗联合用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
94.根据权利要求93所述的用途，其特征在于，
所述癌症选自实体瘤或血液瘤。
95.根据权利要求93所述的用途，其特征在于，
所述癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、结肠癌、直肠癌、恶性胶质瘤、胃癌、卵巢癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌或小细胞肺癌。
96.根据权利要求95所述的用途，其特征在于，
所述恶性胶质瘤为胶质母细胞瘤。
97.一种制备根据权利要求1-77中任一项所述的化合物的中间体，其具有如式(M-1)、式(M-2)或式(M-3)所示的结构：
其中，Rx1选自卤素或氢，R4、R6、R7、A、W、L、t1、t2、h如权利要求1中所定义；
或者，
其具有如式(M-4)所示的结构：
其中，Rx2选自卤素或氢，R4、R6、R7、A、W、L、t1、t2、h如权利要求1中所定义；
或者，
其具有如式(M-5)所示的结构：
其中，Rx3选自卤素或氢，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2、h如权利要求1中所定义；或者，
其具有如式(M-6)所示的结构：
其中，Rx4选自卤素或氢，R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2、h如权利要求1中所定义。
98.制备根据权利要求1-77中任一项所述的化合物的如下中间体：
99.一种根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其选自如下合成方案中的任意一种：合成方案1：
i)化合物I-a1发生化学转化，得到化合物I-a2；
ii)化合物I-a2发生化学转化，得到化合物I-a4；
iii)化合物I-a4发生化学转化，得到化合物I-a5；iv)化合物I-a5发生化学转化，得到化合物I-a6；v)化合物I-a6发生化学转化，得到化合物I-a7；vi)化合物I-a7发生化学转化，得到化合物I-a8；vii)化合物I-a8发生化学转化，得到式I化合物；合成方案2：
i)以化合物I-b1为基本原料，得到化合物I-b2；
ii)以化合物I-b2和I-b3为基本原料，得到化合物I-b4；
iii)以化合物I-b4为基本原料，得到化合物I-b5；
iv)以化合物I-b5为基本原料，得到化合物I-b6；
v)以化合物I-b6为基本原料，得到化合物I-b7；
vi)以化合物I-b7为基本原料，得到化合物I-b8；
vii)以化合物I-b8为基本原料，得到化合物I-b9；
viii)以化合物I-b9为基本原料，得到式I化合物；
合成方案3：
i)以化合物I-b1为基本原料，得到化合物I-b2；
ii)以化合物I-b2和I-b3为基本原料，得到化合物I-b5；
iii)以化合物I-b5为基本原料，得到化合物I-b6；
iv)以化合物I-b6为基本原料，得到化合物I-b7；
v)以化合物I-b7为基本原料，得到化合物I-b8；
vi)以化合物I-b8为基本原料，得到化合物I-b9；
vii)以化合物I-b9为基本原料，得到通式化合物I；
其中，Rx1选自卤素或氢，X1、R4、R5、R6、R7、A、W、L、t1、t2如权利要求1中所定义。
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