RU2785782C1

RU2785782C1 - Application of n-(2-oxo-5-(4-chlorophenyl)furan-3(2h)-ylydene)-4-nitrobenzohydrazide as an anti-inflammatory drug

Info

Publication number: RU2785782C1
Application number: RU2022104900A
Authority: RU
Inventors: Сергей Александрович Шипиловских; Рамиз Рагибович Махмудов; Дмитрий Владимирович Липин; Назим Мусабекович Игидов
Filing date: 2022-02-24
Publication date: 2022-12-13

Abstract

FIELD: organic chemistry and pharmaceuticals.

SUBSTANCE: invention relates to the field of organic chemistry and pharmaceuticals, and in particular to the use of biologically active substances of the class of substituted 3-imino(gadrazono)-3H-furan-2-ones. The use of N-(2-oxo-5-(4-chlorophenyl)furan-3(2H)-ylidene)-4-nitrobenzohydrazide 1 formula as a drug with anti-inflammatory activity is disclosed.

EFFECT: invention provides pronounced anti-inflammatory activity with low toxicity.

1 cl, 1 tbl, 2 ex

Description

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 3-имино(гидразоно)-3Н-фуран-2-онов, а именно к N-(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2Н)-илиден)-4-нитробензогидразиду 1 формулы:The invention relates to the field of organic and medicinal chemistry, and in particular to the use of biologically active substances of the class of substituted 3-imino(hydrazono)-3H-furan-2-ones, namely to N-(2-oxo-5-(4-chlorophenyl) furan-3(2H)-ylidene)-4-nitrobenzohydrazide 1 formula:

в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами и низкой токсичностью.in medicine as a drug with anti-inflammatory properties and low toxicity.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является N-(2-оксо-5-(4-фторфенил)фуран-3(2H)-илиден)-4-метилбензогидразид 2 [Synthesis and Antinociceptive Activity of Substituted 5-(Het)aryl-3-(4-methylbenzoyl)hydrazono-3H-furan-2-ones, Russian Journal of General Chemistry, 2021, Vol. 91, No. 12, pp. 2469-2474] формулы:The structural analogue of the claimed compound is N-(2-oxo-5-(4-fluorophenyl)furan-3(2H)-ylidene)-4-methylbenzohydrazide 2 [Synthesis and Antinociceptive Activity of Substituted 5-(Het)aryl-3- (4-methylbenzoyl)hydrazono-3H-furan-2-ones, Russian Journal of General Chemistry, 2021, Vol. 91, no. 12, pp. 2469-2474] formulas:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:Ortofen of the formula was chosen as the standard of comparison:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].which is widely used in medical practice and is an amine derivative of aliphatic acid and analogue in action [Mashkovsky M.D. Medicines. - 15th ed., revised, corrected. and additional - M .: LLC "New Wave", 2005. - p. 170].

Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных 3-имино(гадразоно)-3H-фуран-2-онов с выраженным противовоспалительным действием и низкой токсичностью.The objective of the invention is to search for substances in the series of substituted 3-imino(gadrazono)-3H-furan-2-ones with a pronounced anti-inflammatory effect and low toxicity.

Поставленная задача достигается получением N-(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2Н)-илиден)-4-нитробензогидразида, который обладает противовоспалительной активностью.This task is achieved by obtaining N-(2-oxo-5-(4-chlorophenyl)furan-3(2H)-ylidene)-4-nitrobenzohydrazide, which has anti-inflammatory activity.

Заявляемое соединение 1 синтезируют внутримолекулярной циклизацией 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты в среде пропионового ангидрида при 150°С в течение 60 минут с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:The claimed compound 1 is synthesized by intramolecular cyclization of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-(4-chlorophenyl)butanoic acid in propionic anhydride at 150°C for 60 minutes, followed by isolation of the target product by known methods according to the scheme:

Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной противовоспалительной активностью, а также низкой токсичностью.EFFECT: obtained compound with a high yield, with a pronounced anti-inflammatory activity, as well as low toxicity.

Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.The invention is illustrated by examples of the study of pharmacological properties.

Пример 1. Получение соединения 1. Раствор 3,88 г (0,01 моль) 2-(2-(4-нигробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты в пропионовом ангидриде 15 мл медленно нагревали до 150°С и перемешивали в течение 60 мин. Полученный раствор охлаждали, выпавший после охлаждения осадок отфильтровывали и промывали безводным диэтиловым эфиром. Кристаллический осадок сушили в вакуумном сушильном шкафу 3 часа при температуре 90°С. Выход 3.41 г (92%), т.пл. 246-248°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆),

, м.д.: форма А (53%): 7.57 с (1H, Н_аром), 7.57-7.69 м (2Н, Н_аром), 7.88-7.90 м (2Н, Н_аром), 8.11-8.19 м (2Н, Н_аром), 8.37-8.45 м (2Н, Н_аром), 12.52 с (1Н, NH); форма Б (47%): 7.32 с (1Н, Н_аром), 7.57-7.69 м (2Н, Н_аром), 7.77-7.79 м (2Н, Н_аром), 8.11-8.19 м (2Н, Н_аром), 8.37-8.45 м (2Н, Н_аром), 12.18 с (1Н, NH). Найдено, % С 54.90; Н 2.72; N 11.35. C₁₇H₁₀ClN₃O₅. Вычислено, %: С 54.93; Н 2.71; N 11.30.Example 1 Preparation of compound 1 Solution of 3.88 g (0.01 mol) of 2-(2-(4-nigrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-(4-chlorophenyl)butanoic acid in propionic anhydride 15 ml slowly heated to 150°C and stirred for 60 min. The resulting solution was cooled, the precipitate formed after cooling was filtered off and washed with anhydrous diethyl ether. The crystalline precipitate was dried in a vacuum oven for 3 hours at a temperature of 90°C. Yield 3.41 g (92%), m.p. 246-248°C. NMR spectrum ¹ H (DMSO-d ₆ ),

, ppm: form A (53%): 7.57 s (1H, H _arom ), 7.57-7.69 m (2H, H _arom ), 7.88-7.90 m (2H, H _arom ), 8.11-8.19 m (2H , H _arom ), 8.37–8.45 m (2H, H _arom ), 12.52 s (1H, NH); form B (47%): 7.32 s (1Н, _Нarom ), 7.57-7.69 m (2Н, _Нarom ), 7.77-7.79 m (2Н, _Нarom ), 8.11-8.19 m (2Н, _Нarom ), 8.37 -8.45 m (2H, _Harom ), 12.18 s (1H, NH). Found, % С 54.90; H 2.72; N 11.35. C ₁₇ H ₁₀ ClN ₃ O ₅ . Calculated, %: С 54.93; H 2.71; N 11.30.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.The resulting compound 1 is a yellow crystalline substance, soluble in DMSO, toluene, acetone, insoluble in water and hexane.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.Example 2. Acute toxicity (LD ₅₀ , mg/ml) of compound 1 was determined by the method of G.N. Pershin [Pershin G.N. Methods of experimental chemotherapy // M., S. 100, 109-117 (1971)]. Compound 1 was administered intraperitoneally to white mice weighing 16-18 g as a suspension in 2% starch mucus, and the behavior and death of the animals were observed for 10 days. For test compound 1, the LD ₅₀ is >1500 mg/kg.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].According to the classification of drug toxicity, compound 1 belongs to the V class of practically non-toxic drugs [Izmerov N.F., Sanotsky I.V., Sidorov K.K. Parameters of toxicometry of industrial poisons at a single exposure: a Handbook. M., 1977. - p. 196].

Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:Example 3. The anti-inflammatory activity of compound 1 was studied in experiments on 30 outbred rats of both sexes weighing 220-260 g. Compound 1 was administered intraperitoneally at a dose of 50 mg/kg as a suspension in 2% starch solution one hour before modeling acute carrageenan inflammation. Carrageenan edema was induced by a subplantar injection of 0.1 ml of a 1% phlogogen solution into the hind paw of a rat. The anti-inflammatory activity was judged by the change in the severity of inflammation over time, which was recorded oncometrically 2 and 4 hours after the modeling of inflammation [Methodological recommendations for the experimental study of non-steroidal anti-inflammatory substances, pharmacological committee of the Ministry of Health of the USSR, protocol No. 22 of November 11, 1982. Moscow. 1982]. Control animals were injected with an equivalent volume of 2% starch solution. The reference drug was ortofen at a dose of 10 mg/kg. The test results are presented in the table:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства.As can be seen from the table, the claimed compound 1 exhibits a pronounced anti-inflammatory activity and is more than 20 times less toxic than the reference drug - ortofen. Therefore, the claimed compound 1 can be used in medical practice as an anti-inflammatory drug.

Claims

Application N-(2-oxo-5-(4-chlorophenyl)furan-3(2H)-ylidene)-4-nitrobenzohydrazide 1 formula, as a drug facilities:

having anti-inflammatory activity.