RU2785138C1

RU2785138C1 - Application of 2-{3-[2-(diphenylmethylene)hydrazono]-5-(4-methylphenyl)-2-furanylidene} acetate acid methyl ether as anti-inflammatory

Info

Publication number: RU2785138C1
Application number: RU2022105139A
Authority: RU
Inventors: Александр Евгеньевич Рубцов; Рамиз Рагибович Махмудов
Filing date: 2022-02-25
Publication date: 2022-12-05

Abstract

FIELD: organic chemistry and pharmaceuticals.

SUBSTANCE: inventions group relates to the field of organic chemistry and pharmaceuticals, namely to new biologically active substances of the 2-methylenefuran class. Disclosed is the use of 2-{3-[2-(diphenylmethylene)hydrazono]-5-(4-methylphenyl)-2-furanylidene}acetic acid methyl ester as an anti-inflammatory agent.

EFFECT: invention provides a pronounced anti-inflammatory effect with low toxicity.

1 cl, 1 tbl, 1 ex

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-метиленфуранов, а именно к метиловому эфиру 2-{3-[2-(дифенилметилен)гвдразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден}уксусной кислоты 1:The invention relates to the field of organic chemistry, to new biologically active substances of the class of 2-methylenefurans, namely to methyl ester of 2-{3-[2-(diphenylmethylene)gvdrazono]-5-(4-methylphenyl)-2-furanylidene}acetic acid one:

обладающего противовоспалительной активностью и низкой токсичностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами.possessing anti-inflammatory activity and low toxicity, which suggests its use in medicine as a drug with anti-inflammatory properties.

Эталоном сравнения был выбран диклофенак формулы 2:Diclofenac of formula 2 was chosen as the standard of comparison:

который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2010. - с. 170].which is widely used in medical practice, and are analogues in action [Mashkovsky M.D. Medicines. - 16th ed., revised, corrected. and additional - M .: LLC "New Wave", 2010. - p. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2-метилен-5-фенилфуран-3(2Н)-онов веществ с выраженным противовоспалительным действием, и низкой токсичностью.The objective of the invention is to search in the series of derivatives of 2-methylene-5-phenylfuran-3(2H)-ones for substances with a pronounced anti-inflammatory effect and low toxicity.

Поставленная задача достигается получением метилового эфира 2-{3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден}уксусной кислоты, который обладает противовоспалительной активностью.This task is achieved by obtaining methyl ester of 2-{3-[2-(diphenylmethylene)hydrazono]-5-(4-methylphenyl)-2-furanylidene}acetic acid, which has anti-inflammatory activity.

Заявляемое соединение 1 синтезируют методике, описанной ранее [В.В. Залесов, А.Е. Рубцов, О.А. Быстрицкая, Журнал органической химии, 2007, том 43, №9, сс. 1418-1419]. Метиловый эфир 2-{3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден}уксусной кислоты (1). Смесь 3,64 г (0.01 моль) 5-арил-3-[2-(дифенилфенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-3Н-фуран-2-она и 3,34 г (0.01 моль) метоксикарбонилметилентрифенилфосфорана кипятили в 10 мл безводного толуола в течение 3 ч. Осадок был отфильтрован и перекристаллизован из ацетонитрила. Красные кристаллы. Выход 1.8 г (44%); т.пл. 129-130°С (MeCN). ИК спектр, v, см^-1: 1716 (СООМе), 1668, 1612, 1585 (C=N, С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 2.35 с (3Н, С-СН₃), 3.73 с (3Н, О-СН3), 5.9 с (1H, СН), 6.74 с (1H, СН), 7.5 м (14Н, аром.). Найдено, %: С 76.84; Н 5.14; N 6.51. C₂₇H₂₂N₃O₃. Вычислено, %: С 76.76; Н 5.25; N 6.63. Полученное соединение 1 представляет собой красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.The claimed compound 1 is synthesized by the method described earlier [V.V. Zalesov, A.E. Rubtsov, O.A. Bystritskaya, Journal of Organic Chemistry, 2007, vol. 43, no. 9, pp. 1418-1419]. 2-{3-[2-(Diphenylmethylene)hydrazono]-5-(4-methylphenyl)-2-furanylidene}acetic acid methyl ester (1). A mixture of 3.64 g (0.01 mol) of 5-aryl-3-[2-(diphenylphenylmethylene)hydrazono]-5-(4-methylphenyl)-3H-furan-2-one and 3.34 g (0.01 mol) of methoxycarbonylmethylenetriphenylphosphorane was boiled in 10 ml of anhydrous toluene for 3 hours. The precipitate was filtered off and recrystallized from acetonitrile. Red crystals. Yield 1.8 g (44%); m.p. 129-130°C (MeCN). IR spectrum, v, cm ^-1 : 1716 (COOMe), 1668, 1612, 1585 (C=N, C=C). ^1Н NMR spectrum, δ, ppm: 2.35 s (3Н, С-СН ₃ ), 3.73 s (3Н, О-СН3), 5.9 s (1H, CH), 6.74 s (1H, CH), 7.5 m (14H, arom.). Found, %: С 76.84; H 5.14; No. 6.51. C ₂₇ H ₂₂ N ₃ O ₃ . Calculated, %: С 76.76; H 5.25; No. 6.63. The resulting compound 1 is a red crystalline substance, soluble in chloroform, toluene, acetone, insoluble in water and hexane.

Противовоспалительную активность изучали на белых крысах линии Wistar массой 170-200 г. Антиэкссудативное действие соединения (1) оценивали на модели острого воспалительного отека лапки, вызванного путем субплантарного введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Показателем действия исследуемых соединений, вводимых внутрь в дозе 50 мг/кг в 2% растворе крахмальной слизи, служила величина отека лапки, определяемая онкометрически. О силе антиэкссудативного действия судили по степени ингибирования воспалительной реакции в % к контролю [Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. - М., 1982. - 17 с. Одобрено Фармакологическим комитетом МЗ СССР 11 ноября 1992 г. Протокол №22]. Сравнивали эффект с диклофенаком в дозе 10 мг/кг [Неугодова В.П., Цариченко Г.В., Рындина СЕ. Токсикологическая оценка вольтарена // Фармаколог, и токсиколог. - 1986. Т. 49. - №1. С. 123]Anti-inflammatory activity was studied on white Wistar rats weighing 170-200 g. An indicator of the action of the studied compounds, administered orally at a dose of 50 mg/kg in a 2% solution of starch mucus, was the size of the paw edema, determined by oncometry. The strength of the anti-exudative action was judged by the degree of inhibition of the inflammatory reaction in % of the control [Methodological recommendations for experimental preclinical study of non-steroidal anti-inflammatory pharmacological substances. - M., 1982. - 17 p. Approved by the Pharmacological Committee of the Ministry of Health of the USSR on November 11, 1992 Protocol No. 22]. The effect was compared with diclofenac at a dose of 10 mg/kg [Neugodova V.P., Tsarichenko G.V., Ryndina SE. Toxicological assessment of Voltaren // Pharmacologist and toxicologist. - 1986. T. 49. - No. 1. S. 123]

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.Acute toxicity (LD ₅₀ , mg/ml) of compound 1 was determined by the method of G.N. Pershin [Pershin G.N. Methods of experimental chemotherapy // M., S. 100, 109-117 (1971)]. Compound 1 was administered intraperitoneally to white mice weighing 16-18 g as a suspension in 2% starch mucus, and the behavior and death of the animals were observed for 10 days. For test compound 1, the LD ₅₀ is > 1500 mg/kg.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].According to the classification of the toxicity of drugs, compound 1 belongs to the V class of practically non-toxic drugs [Izmerov N.F., Sanotsky I.V., Sidorov K.K. Parameters of toxicometry of industrial poisons at a single exposure: a Handbook. M., 1977. - p. 196].

Противовоспалительная активность и токсичность соединения 1.Anti-inflammatory activity and toxicity of compound 1.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение (1) проявляет выраженную противовоспалительную активность и значительно менее токсичен, чем препарат сравнения – диклофенак (2). Следовательно, заявляемое соединение (1) может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного средства.As can be seen from the table, the claimed compound (1) exhibits a pronounced anti-inflammatory activity and is much less toxic than the reference drug diclofenac (2). Therefore, the claimed compound (1) can be used in medical practice as an anti-inflammatory agent.

Claims

Application of 2-{3-[2-(diphenylmethylene)hydrazono]-5-(4-methylphenyl)-2-furanylidene}acetic acid methyl ester

as an anti-inflammatory agent.