RU2631649C1

RU2631649C1 - ETHYL ETHER OF 2-(((Z)-AMINO((Z)-2,4-DIOXO-5-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)PIRROLIDINE-3-YLIDEN)METHYL)AMINO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENCARBOXYLIC ACID WITH ANALGETIC ACTIVITY

Info

Publication number: RU2631649C1
Application number: RU2016127942A
Authority: RU
Inventors: Сергей Александрович Шипиловских; Александр Евгеньевич Рубцов; Рамиз Рагибович Махмудов; Анастасия Юрьевна Васильева
Priority date: 2016-07-11
Filing date: 2016-07-11
Publication date: 2017-09-26

Abstract

FIELD: pharmacology.

SUBSTANCE: invention relates to 2-(((Z)-amino((Z)-2,4-dioxo-5-(2-oxo-2-phenylethylidene)pyrrolidin-3-ylidene)methyl)amino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophenecarboxylic acid of formula 1

,

which has analgesic activity.

EFFECT: compound with a high yield is obtained, which has a pronounced analgesic activity, as well as low toxicity.

1 tbl, 1 ex

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса пиррол-2,4-дионов, а именно к этиловому эфиру 2-(((Z)-амино((Z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты, формулы:The invention relates to the field of organic chemistry, to new biologically active substances of the pyrrole-2,4-dione class, namely to ethyl 2 - (((Z) -amino ((Z) -2,4-dioxo-5- (2 -oxo-2-phenylethylidene) pyrrolidin-3-ylidene) methyl) amino) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophenecarboxylic acid, of the formula:

обладающему анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.possessing analgesic activity, which suggests its use in medicine as medicines with analgesic properties.

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:The reference standard was selected orthophene formula:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].which is widely used in medical practice and is an amino derivative of aliphatic acid and an analogue in action [Mashkovsky M.D. Medicines - 15th ed., Rev., Rev. and add. - M .: New Wave LLC, 2005. - p. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных пиррол-2,4-дионов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.The objective of the invention is to search for a series of derivatives of pyrrole-2,4-dione substances with a pronounced analgesic effect and low toxicity.

Поставленная задача достигается получением этилового эфира 2-(((Z)-амино((Z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты, который обладает анальгетической активностью.The problem is achieved by obtaining ethyl ester 2 - (((Z) -amino ((Z) -2,4-dioxo-5- (2-oxo-2-phenylethylidene) pyrrolidin-3-ylidene) methyl) amino) -4, 5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophenecarboxylic acid, which has analgesic activity.

Заявляемое соединения 1 синтезируют рециклизацией этилового эфира (E)-2-амино-4-оксо-1-(3-(карбэтокси)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-5-(2-окос-2-фенилэтилиден)-4,5-дигидро-1Н-приррол-3-карбоновой кислоты в этиловом спирте под действием соляной кислоты при температуре 78°C в течение 1 часа, с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:The claimed compound 1 is synthesized by recycling ethyl ester (E) -2-amino-4-oxo-1- (3- (carbethoxy) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2-yl) -5- ( 2-oxos-2-phenylethylidene) -4,5-dihydro-1H-prirol-3-carboxylic acid in ethyl alcohol under the influence of hydrochloric acid at a temperature of 78 ° C for 1 hour, followed by isolation of the target product by known methods according to the scheme:

Пример получения соединения 1. 4.95 г (0.01 моль) этилового эфира (E)-2-амино-4-оксо-1-(3-(карбэтокси)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-5-(2-окос-2-фенилэтилиден)-4,5-дигидро-1H-приррол-3-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл этилового спирта с последующим добавлением 0.4 мл концентрированной соляной кислоты, полученную смесь выдерживают 1 час при температуре 78°C. Полученный раствор охлаждают до 0°C, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 3.89 г (75%). Т.пл. 198-199°C. Найдено, %: С 61.90; Н 4.99; N 9.03; S 6.85 C₂₄H₂₃N₃O₅S. Вычислено, %: С 61.92; Н 4.98; N 9.03; S 6.89. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см-1): 3369, 3333, 3191 (NH, NH₂), 1697 (COOEt). Спектр ЯМР 1Н (Broker Avance III (400 MHz), CDCl₃, δ, м.д.): 1.7 (т, 3Н, J=7.1, ОСН2СН3), 1,84 (м, 4Н, СН2), 2,71 (м, 2Н, СН2), 2,83 (м, 2Н, СН2), 4.41 (кв, 2Н, J=7.1, ОСН2СН3), 6,85 (д, 1Н, J=19.2, С=СН), 7,50 (м, 2Н, аром.), 7,52 (с уш., 2Н, NH2), 7,57 (м, 1H, аром.), 8,05 (д, 2Н, аром.), 9,72 (с, 1Н, NH), 11,10 (с, 0,5Н, NH), 11,66 (с, 0,5Н, NH).An example of the preparation of compound 1. 4.95 g (0.01 mol) of (E) -2-amino-4-oxo-1- (3- (carbethoxy) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophen-2- ethyl ester il) -5- (2-oxos-2-phenylethylidene) -4,5-dihydro-1H-prirrol-3-carboxylic acid was dissolved in 20 ml of ethyl alcohol, followed by the addition of 0.4 ml of concentrated hydrochloric acid, the resulting mixture was kept for 1 hour at temperature 78 ° C. The resulting solution was cooled to 0 ° C, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from acetonitrile. Yield 3.89 g (75%). Mp 198-199 ° C. Found,%: C 61.90; H 4.99; N, 9.03; S 6.85 C ₂₄ H ₂₃ N ₃ O ₅ S. Calculated,%: C 61.92; H 4.98; N, 9.03; S 6.89. IR spectrum (FSM 1202, liquid paraffin, ν, cm -1): 3369, 3333, 3191 (NH, NH ₂ ), 1697 (COOEt). 1Н NMR spectrum (Broker Avance III (400 MHz), CDCl ₃ , δ, ppm): 1.7 (t, 3Н, J = 7.1, ОСН2СН3), 1.84 (m, 4Н, СН2), 2.71 (m, 2H, CH2), 2.83 (m, 2H, CH2), 4.41 (q, 2H, J = 7.1, OCH2CH3), 6.85 (d, 1H, J = 19.2, C = CH), 7 50 (m, 2H, arom.), 7.52 (br., 2H, NH2), 7.57 (m, 1H, arom.), 8.05 (d, 2H, arom.), 9, 72 (s, 1H, NH), 11.10 (s, 0.5H, NH), 11.66 (s, 0.5H, NH).

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.The resulting compound 1 is a yellow crystalline substance, soluble in DMSO, toluene, acetone, insoluble in water and hexane.

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., с. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.Acute toxicity (LD ₅₀ , mg / ml) of compound 1 was determined by the method of G.N. Pershin [Pershin G.N. Methods of experimental chemotherapy // M., p. 100, 109-117 (1971)]. Compound 1 was administered intraperitoneally to white mice weighing 16-18 g in the form of a suspension in 2% starch mucus and the behavior and death of animals was monitored for 10 days. For test compound 1, LD ₅₀ is> 1500 mg / kg.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].According to the classification of drug toxicity, compound 1 belongs to class V of practically non-toxic drugs [Izmerov N.F., Sanotsky IV, Sidorov K.K. Toxicometry parameters of industrial poisons in a single exposure: Reference. M., 1977 .-- p. 196].

Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].The analgesic activity of compound 1 was studied on outbred mice (females) weighing 18-22 g using the hot plate test [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun Et ther. 1957. - Vol. 11. - No. 4 - S. 409-419].

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице.The test compound was administered intraperitoneally in the form of 2% starch mucus at a dose of 50 mg / kg 0.5 h before the animals were placed on a metal plate heated to 53.5 ° C. An indicator of pain sensitivity was the duration of the animal’s stay on the hot plate until the hind legs were licked, measured in seconds. The effect was compared with orthophene. The test results are presented in the table.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и менее токсичен, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.As can be seen from the table, the claimed compound 1 exhibits a pronounced analgesic activity and is less toxic than the reference drug - orthophene. Therefore, the claimed compound 1 may find application in medical practice as an analgesic drug.

Claims

2 - (((Z) -amino ((Z) -2,4-dioxo-5- (2-oxo-2-phenylethylidene) pyrrolidin-3-ylidene) methyl) amino) -4,5,6 ethyl ester, 7-tetrahydrobenzo [b] thiophenecarboxylic acid:

possessing analgesic activity.