[go: up one dir, main page]

RU2769702C2 - Ингибиторы интегрина avb6 - Google Patents

Ингибиторы интегрина avb6 Download PDF

Info

Publication number
RU2769702C2
RU2769702C2 RU2019130492A RU2019130492A RU2769702C2 RU 2769702 C2 RU2769702 C2 RU 2769702C2 RU 2019130492 A RU2019130492 A RU 2019130492A RU 2019130492 A RU2019130492 A RU 2019130492A RU 2769702 C2 RU2769702 C2 RU 2769702C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
tetrahydro
naphthyridin
compound
esi
Prior art date
Application number
RU2019130492A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019130492A3 (ru
RU2019130492A (ru
Inventor
Марк БРЮЭР
Мэттью Грегори БЕРСЭВИЧ
Алексей Игоревич ГЕРАСЮТО
Кристофер Нил ХАН
Брайс Олден ХАРРИСОН
Кайл Дэвид КОНЗИ
Фу-ян ЛИНЬ
Блейз Скотт ЛИППА
Алексей Александрович Луговской
Брюс Нелсен РОДЖЕРС
Матс Аке СВЕНССОН
Дон Мари ТРОСТ
Original Assignee
Морфик Терапьютик, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Морфик Терапьютик, Инк. filed Critical Морфик Терапьютик, Инк.
Publication of RU2019130492A publication Critical patent/RU2019130492A/ru
Publication of RU2019130492A3 publication Critical patent/RU2019130492A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2769702C2 publication Critical patent/RU2769702C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы A–B–C (I), где А представляет собой; В представляет собой -(C2-C6)–алкилен–C(O)N(R)–; С представляет собой; R представляет собой Н; R1независимо представляет собой Н, (C1-C6)алкил или CF3; R2представляет собой Н, (C1-C6)алкил, замещенный или незамещенный (C6)арил, (С3-С6)циклоалкил, –(С2-С6)алкилен–(C1-C6)алкокси, (С1-С6)алкилен–(С6)арил, замещенный или незамещенный пиридинил, индолил или 2,3-дигидробензофуранил; R3представляет собой Н или галогенид; R6и R7независимо представляют собой H или галогенид; и n’ независимо равен 0, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемой соли. Также предложена фармацевтическая композиция. Предложенные соединения представляют собой низкомолекулярные ингибиторы интегрина αvβ6 и могут применяться для лечения ряда заболеваний и патологических состояний. 2 н. и 29 з.п. ф-лы, 1 ил., 34 пр.

Description

Родственная заявка
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/464693, поданной 28 февраля 2017 г.
Уровень техники
Семейство рецепторов гетеродимерного интегрина модулирует клеточную форму и клеточную адгезию к внеклеточному матриксу в ответ на внешние и внутренние сигналы.
Передача сигналов интегрина контролирует выживание клеток, прогрессию клеточного цикла, дифференцировку клеток и миграцию клеток.
Рецептор интегрина может исключительно сигнализировать клетке двунаправленно, как «изнутри наружу», так и «cнаружи–внутрь». Таким образом, они опосредуют миграцию клеток, передавая силы от внеклеточного матрикса к цитоскелету и регулируют организацию цитоскелета для достижения необходимых изменений формы во время миграции клеток. RGD–связывающие интегрины могут связываться и активировать TGF–β, и недавно были причастны к фиброзной болезни.
Интегрины экспрессируются на поверхности большинства клеток человека. Их патология способствует возникновению разнообразных заболеваний человека, включая нарушения тромбоцитов, атеросклероз, рак, остеопороз, фиброз, диабетическую невропатию почек, дегенерацию желтого пятна и различные аутоиммунные и хронические воспалительные заболевания.
Давно признана роль интегринов в качестве мишеней для лекарств, и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило шесть инъекционных ингибиторов интегрина для лечения разнообразных терапевтических показаний: воспалительного заболевания кишечника (Entyvio®, Tysabri®), рассеянного склероза (Tysabri®), псориаза (Raptiva®) и острого коронарного синдрома (Reopro®, Aggrastat®, Integrilin®). Тем не менее, наблюдается заметное отсутствие терапевтического успеха перорально биодоступных ингибиторов интегрина.
Из 24 известных гетеродимеров интегрина по меньшей мере половина имеет отношение к воспалению, фиброзу, онкологии и сосудистым заболеваниям. Существует потребность в новых классах ингибиторов интегрина.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы I:
ABC (I)
где:
А представляет собой
Figure 00000001
или
Figure 00000002
;
В представляет собой алкилен, –алкилен–(О); –алкилен–N(R)C(O)–, –алкилен–(гетероциклил)–C(O)–, –алкилен–C(O)N(R)–, –алкилен–C(O)–, –алкилен–N(R)–, –алкилен–N(R)C(O)N(R)–, –алкилен–N(R)SO2 –, –алкилен–(арил)–, –алкилен–(гетероциклил)–алкилен–(гетероциклил)алкилен–, –арилалкилен–N(R)C(O)–; –арил–C(O)N(R)–, –арил–N(R)C(O)–, –(гетероциклил)алкилен–, гетероциклил–алкилен–N(R)C(O)–; –гетероциклил–C(O)N(R)–, –O–гетероциклил–; алкилен–O–; гетероциклил–C(O)–; циклоалкилен; или циклоалкилен–O–;
С представляет собой
Figure 00000003
;
R представляет собой Н, алкил или арил;
R1 независимо представляет собой Н, алкил, галогенид, алкокси, CF3, ОН, алкилен–ОН, NO2, –N(H)R или NH2;
R2 представляет собой Н, алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, циклоалкил, –, алкилен–арил или гетероциклоалкил;
Figure 00000004
представляет собой 3–12–членный гетероциклоалкилен, незамещенный или замещенный одним или более заместителями R1;
Х представляет собой С(Rc) или N;
оба случая Ra представляют собой Н или взяты вместе с образованием связи или (С1–С4)алкиленового мостика;
Rb представляет собой Н или (С1–С6)алкил; а также
Rc представляет собой Н, алкил, арил, ОН или галогенид;
или его фармацевтически приемлемой соли;
при условии, что соединение не представляет собой
Figure 00000005
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
Figure 00000016
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из идиопатического легочного фиброза, диабетической нефропатии, фокального сегментарного гломерулосклероза, хронической болезни почек, неалкогольного стеатогепатита, первичного желчного холангита, первичного склерозирующего холангита, солидных опухолей, гематологических опухолей, трансплантации органов, синдрома Альпорта, интерстициального заболевания легких, фиброза, вызванного радиацией, фиброза, вызванного блеомицином, фиброза, вызванного асбестом, фиброза, вызванного гриппом, фиброза, вызванного коагуляцией, фиброза, вызванного сосудистым повреждением, стеноза аорты и фиброза миокарда, включающему стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из соединений, описанных в данном документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг.1 изображена таблица, обобщающая ингибирование интегрина αvβ6 на примере соединений, проанализированных методом флуоресцентной поляризации.
Подробное описание изобретения
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединениям, которые ингибируют интегрин αvβ6. В определенных вариантах осуществления изобретения соединения являются селективными для интегрина αvβ6.
Соединения будут пригодны для лечения идиопатического легочного фиброза, диабетической нефропатии, фокального сегментарного гломерулосклероза, хронической болезни почек, неалкогольного стеатогепатита, первичного желчного холангита, первичного склерозирующего холангита, солидных опухолей, гематологических опухолей, трансплантации органов, синдрома Альпорта, интерстициального заболевания легких, фиброза, вызванного радиацией, фиброза, вызванного блеомицином, фиброза, вызванного асбестом, фиброза, вызванного гриппом, фиброза, вызванного коагуляцией, фиброза, вызванного сосудистым повреждением, стеноза аорты и фиброза миокарда.
Определения
Для удобства, перед дальнейшим описанием данного изобретения, в данном документе собраны определенные термины, используемые в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения. Данные определения должны быть прочитаны в свете остальной части описания и понятны специалисту в данной области техники. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в данной области техники.
Для того чтобы данное изобретение было более понятным, определенные термины и фразы определены ниже и по всему описанию.
Формы единственного числа используются в данном документе для обозначения одного или более чем одного (то есть по меньшей мере одного) грамматического объекта. Например, «элемент» означает один элемент или более одного элемента.
Фраза «и/или», используемая в данном документе в описании и в формуле изобретения, должна пониматься как означающая «один или оба» из элементов, соединенных таким образом, то есть элементов, которые в одном случае присутствуют совместно, а в других раздельно. Несколько элементов, перечисленных с помощью «и/или», должны толковаться одинаково, то есть «один или более» элементов, соединенных таким образом. При желании могут присутствовать другие элементы, отличные от элементов, специально обозначенных в предложении «и/или», независимо от того, связаны они или не связаны с теми элементами, которые конкретно определены. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, ссылка на «A и/или B», когда используется вместе с неограничивающим словом, таким как «содержащий», может ссылаться, в одном варианте осуществления, только на A (необязательно включая элементы, отличные от B); в другом варианте осуществления, только к B (необязательно включая элементы, отличные от A); в еще одном варианте осуществления к A и B (необязательно включая другие элементы); и т.п.
В контексте данного документа в описании и формуле изобретения термин «или» следует понимать как имеющий то же значение, что и «и/или», как определено выше. Например, при разделении элементов в списке «или» или «и/или» должны интерпретироваться как включающие, то есть включение по меньшей мере одного, но также включающие более одного, из числа или списка элементов, и, необязательно, дополнительные перечисленные элементы. Только термины, четко обозначенные как противоположные, такие как «только один из» или «точно один из», или, когда используется в формуле изобретения «состоящий из», будут относиться к включению ровно одного элемента из числа или списка элементов. Как правило, термин «или», используемый в данном документе, должен интерпретироваться только как указывающий на исключительные альтернативы (то есть «один или другой, но не оба»), когда ему предшествуют термины исключительности, такие как «либо», «один из», «только один из» или «точно один из». «По существу состоящий из», когда используется в формуле изобретения, имеет его обычное значение, используемое в области патентного права.
В контексте данного документа в описании и формуле изобретения выражение «по меньшей мере один» в отношении списка из одного или более элементов следует понимать как означающее по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или более элементов в список элементов, но не обязательно включающий в себя по меньшей мере один из всякого и каждого элемента, конкретно указанного в списке элементов, и не исключая любые комбинации элементов в списке элементов. Это определение также допускает, что при желании могут присутствовать элементы, отличные от элементов, конкретно определенных в списке элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере один», независимо от того, связаны они или не связаны с теми элементами, которые конкретно определены. Таким образом, в качестве неограничивающего примера, «по меньшей мере один из A и B» (или, что эквивалентно, «по меньшей мере один из A или B», или, эквивалентно, «по меньшей мере один из A и/или в одном варианте осуществления B») может относиться по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного A, без присутствия B (и необязательно включающему элементы, отличные от B); в другом варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного B, без присутствия A (и необязательно включающему элементы, отличные от A); в еще одном варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного, A и по меньшей мере одному, необязательно включающему более одного, B (и, необязательно, включающему другие элементы); и т.п.
Следует также понимать, что, если явно не указано иное, в любых способах, заявленных в данном документе, которые включают в себя более одного этапа или действия, порядок этапов или действий способа не обязательно ограничен порядком, в котором изложены этапы или действия способа.
В формуле изобретения, а также в приведенном выше описании все переходные фразы, такие как «содержащий», «включающий», «несущий», «имеющий», «содержащий», «включающий», «состоящий из», «составленный из», и тому подобное следует понимать как открытые, то есть означающие включающий, но не ограничивающийся ими. Только переходные фразы «состоящий из» и «по существу состоящий из» должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными фразами соответственно, как указано в Руководстве по методике патентной экспертизы Патентного ведомства США, раздел 2111.03.
Некоторые соединения, содержащиеся в композиции по данному изобретению могут существовать в виде конкретных геометрических или стереоизомерных форм. Кроме того, полимеры по данному изобретению также могут быть оптически активными. В данном изобретении рассматрены все такие соединения, включая цис– и транс–изомеры, R– и S–энантиомеры, диастереомеры, (d)–изомеры, (l)–изомеры, их рацемические смеси и их другие смеси в рамках объема данного изобретения. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Все такие изомеры, а также их смеси, предназначены для включения в данное изобретение.
Если, например, желателен конкретный энантиомер соединения по данному изобретению, его можно получить асимметричным синтезом или путем получения производного с хиральным вспомогательным веществом, причем полученная диастереомерная смесь отделяется, и вспомогательная группа расщепляется с получением чистых желаемых энантиомеров. Альтернативно, когда молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксильная, диастереомерные соли образуются с подходящей оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением диастереомеров, образованных таким образом путем фракционной кристаллизации или хроматографических средств, хорошо известных в данной области, и последующим восстановлением чистых энантиомеров.
Структуры, изображенные в данном документе, также подразумевают включение соединений, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, полученные путем замены водорода дейтерием или тритием, или углерода – 13C– или 14C–обогащенным углеродом, входят в объем данного изобретения.
В контексте данного документа термин «пролекарство» охватывает соединения, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные агенты. Обычный способ получения пролекарства состоит в том, чтобы включать выбранные фрагменты, которые гидролизуются в физиологических условиях, с образованием желаемой молекулы. В других вариантах пролекарство превращается под действием ферментативной активности животного–хозяина.
Фраза «фармацевтически приемлемый эксципиент» или «фармацевтически приемлемый носитель», в контексте данного документа, означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или несущую среду, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующий в переносе или транспортировке химического объекта данного изобретения из одного органа или части тела, в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата, не причинять вреда пациенту и быть по существу непирогенным. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлоза и ее производные, такие как натрий–карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по данному изобретению являются непирогенными, то есть не вызывают значительного повышения температуры при введении пациенту.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганических и органических кислот соединения (й). Данные соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединения (й) или путем отдельной реакции очищенного соединения (соединений) в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной таким образом соли. Типичные соли включают гидробромидные, гидрохлоридные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, нитратные, ацетатные, валератные, олеатные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, бензоатые, лактатые, фосфатые, тозилатые, цитратые, малеатые, фумаратые, сукцинатые, тартратые, нафтилатые, мезилатые, глюкогептонатые, лактобионатые и лаурилсульфонатые соли и тому подобное. (См., Например, Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1–19.)
В других случаях соединения, пригодные в способах по данному изобретению, могут содержать одну или более кислотных функциональных групп и, таким образом, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин «фармацевтически приемлемые соли» в этих случаях относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганического и органического основания соединения (й). Данные соли также могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединения (й) или с помощью отдельной реакции очищенного соединения (соединений) в форме его свободной кислоты с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат. фармацевтически приемлемый катион металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и тому подобное. Типичные органические амины, пригодные для образования солей присоединения основания, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и тому подобное (см., например, Berge et al., выше).
«Терапевтически эффективное количество» (или «эффективное количество») соединения в отношении применения в лечении относится к количеству соединения в препарате, которое при введении как часть желаемой схемы дозирования (млекопитающему, предпочтительно человеку) облегчает симптом, улучшает патологическое состояние или замедляет возникновение болезненных состояний в соответствии с клинически приемлемыми стандартами для расстройства или патологического состояния, подлежащего лечению, или для косметической цели, например, с разумным соотношением пользы/риска, применимым к любому медицинскому лечению.
Термин «профилактическое или терапевтическое» лечение известен в данной области техники и включает введение хозяину одной или более композиций, представляющих объект данного изобретения. Если его вводят до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного–хозяина), тогда лечение является профилактическим (т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния), тогда как, если оно вводится после проявления нежелательного патологического состояния, лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для уменьшения, улучшения или стабилизации существующего нежелательного патологического состояния или его побочных эффектов).
Термин «пациент» относится к млекопитающему, нуждающемуся в конкретном лечении. В некоторых вариантах осуществления пациентом является примат, собака, кошка или лошадь. В определенных вариантах осуществления пациентом является человек.
Алифатическая цепь включает классы алкила, алкенила и алкинила, определенные ниже. Прямая алифатическая цепь ограничена неразветвленными фрагментами углеродной цепи. В контексте данного документа термин «алифатическая группа» относится к алифатической углеводородной группе с прямой, разветвленной или циклической цепью и включает насыщенные и ненасыщенные алифатические группы, такие как алкильная группа, алкенильная группа или алкинильная группа.
«Алкил» относится к полностью насыщенному циклическому или ациклическому, разветвленному или неразветвленному фрагменту углеродной цепи, имеющему указанное число атомов углерода, или до 30 атомов углерода, если не указано иное. Например, алкил с 1–8 атомами углерода относится к фрагментам, таким как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил и октил, и к тем фрагментам, которые являются позиционными изомерами данных фрагментов. Алкил с 10–30 атомами углерода включает децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил, геникозил, докозил, трикозил и тетракозил. В некоторых вариантах осуществления алкил с прямой или разветвленной цепью имеет 30 или менее атомов углерода в своей основной цепи (например, C1–C30 для прямых цепей, C3–C30 для разветвленных цепей) и более предпочтительно 20 или менее. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными.
В контексте данного документа термин «алкилен» относится к алкильной группе, имеющей указанное число атомов углерода, например, от 2 до 12 атомов углерода, которая содержит две точки присоединения к остальной части соединения в его самой длинной углеродной цепи. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен –(СН2)–, этилен –(СН2СН2)–, н–пропилен –(СН2СН2СН2)–, изопропилен –(СН2СН(СН3))– и тому подобное. Алкиленовые группы могут быть циклическими или ациклическими, разветвленными или неразветвленными углеродными цепями и могут быть необязательно замещены одним или более заместителями.
«Циклоалкил» означает моно– или бициклические или мостиковые, или спироциклические, или полициклические насыщенные карбоциклические кольца, каждое из которых имеет от 3 до 12 атомов углерода. Аналогично, предпочтительные циклоалкилы имеют 3–10 атомов углерода в своей кольцевой структуре и более предпочтительно имеют 3–6 атомов углерода в кольцевой структуре. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными.
Если количество атомов углерода не указано иное, «низший алкил», в контексте данного документа, означает алкильную группу, как определено выше, но имеющую от одного до десяти атомов углерода, более предпочтительно от одного до шести атомов углерода в ее основной структуре, такую как метил, этил, н–пропил, изопропил, н–бутил, изобутил, втор–бутил и трет–бутил. Аналогично, «низший алкенил» и «низший алкинил» имеют одинаковую длину цепи. На протяжении всей заявки предпочтительными алкильными группами являются низшие алкилы. В определенных вариантах осуществления заместитель, обозначенный в данном документе, как алкил, представляет собой низший алкил.
«Алкенил» относится к любому циклическому или ациклическому, разветвленному или неразветвленному ненасыщенному фрагменту углеродной цепи, имеющему указанное число атомов углерода, или до 26 атомов углерода, если не указано ограничение на число атомов углерода; и имеющему одну или более двойных связей в данном фрагменте. Примерами алкенила с 6–26 атомами углерода являются гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, доденил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил, гексадеценил, гептадеценил, октадеценил, нонадеценил, эйкозенил, геникозенил, докозенил, трикозенил и тетракозенил и их разнообразные изомерные формы, где ненасыщенная связь (и) могут быть расположены в любом месте данного фрагмента и могут иметь конфигурацию (Z) или (E) относительно двойной связи (й).
«Алкинил» относится к гидрокарбильным фрагментам в объеме алкенила, но имеющим одну или более тройных связей в данном фрагменте.
Термин «алкилтио» относится к алкильной группе, как определено выше, с присоединенным к ней фрагментом серы. В некоторых вариантах осуществления «алкилтио» фрагмент представлен одним из –(S)–алкила, –(S)–алкенила, –(S)–алкинила и –(S)–(CH2)m–R1, где m и R1 определены ниже. Типичные алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио и тому подобное. В контексте данного документа термины «алкоксил» или «алкокси» относятся к алкильной группе, как определено ниже, имеющей кислородный фрагмент, присоединенный к ней. Типичные алкоксильные группы включают метокси, этокси, пропокси, трет–бутокси и тому подобное. «Эфир» представляет собой два углеводорода, ковалентно связанных атомом кислорода. Соответственно, алкильный заместитель, который превращает этот алкил в простой эфир, является или напоминает алкоксил, такой который может быть представлен одним из –O–алкила, –O–алкенила, –O–алкинила, –O–(CH2)m–R10, где m и R10 описаны ниже.
Термины «амин» и «амино» известны в данной области техники и относятся как к незамещенным, так и к замещенным аминам, например, фрагменту, который может быть представлен формулами:
Figure 00000017
где R11, R12 и R13 каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, –(CH2)m–R10 или R11 и R12, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре; R10 представляет собой алкенил, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил или полициклил; и m равно нулю или целому числу в диапазоне от 1 до 8. В некоторых вариантах осуществления только один из R11 или R12 может представлять собой карбонил, например, R11, R12, и азот вместе не образуют имид. В еще более определенных вариантах осуществления R11 и R12 (и необязательно R13) каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил или –(CH2)m–R10. Таким образом, термин «алкиламин», в контексте данного документа, означает аминную группу, как определено выше, с присоединенным к ней замещенным или незамещенным алкилом, т.е. по меньшей мере один из R11 и R12 представляет собой алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления аминогруппа или алкиламин являются основными, что означает, что они имеют сопряженную кислоту с pKa > 7,00, то есть протонированные формы даннных функциональных групп имеют значения pKa относительно воды выше около 7,00.
Термин «амид», в контексте данного документа, относится к группе
Figure 00000018
где каждый R14 независимо представляет водород или гидрокарбильную группу или два R14, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
В контексте данного документа термин «арил» включает 3–12–членные замещенные или незамещенные ароматические группы с одним кольцом, в которых каждый кольцевой атом представляет собой углерод (т.е. карбоциклический арил) или где один или более атомов представляют собой гетероатомы (то есть гетероарил). Предпочтительно арильные группы включают 5–12–членные кольца, более предпочтительно 6–10–членные кольца. Термин «арил» также включает полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических кольца, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут быть циклоалкилами, циклоалкенилами, циклоалкинилами, арилами, гетероарилами и/или гетероциклилами. Карбоциклические арильные группы включают бензол, нафталин, фенантрен, фенол, анилин и тому подобное. Гетероарильные группы включают замещенные или незамещенные ароматические 3–12–членные кольцевые структуры, более предпочтительно 5–12–членные кольца, более предпочтительно 5–10–членные кольца, чьи кольцевые структуры включают от одного до четырех гетероатомов. Гетероарильные группы включают, например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин, и тому подобное. Арил и гетероарил могут быть моноциклическими, бициклическими или полициклическими.
В контексте данного документа термин «галогенид» или «галоген» означает галоген и включает, например, и без ограничения ими, фтор, хлор, бром, иод и тому подобное, как в радиоактивной, так и нерадиоактивной формах. В предпочтительном варианте осуществления галоген выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и брома.
Термины «гетероциклил» или «гетероциклическая группа» относятся к 3–12–членным кольцевым структурам, более предпочтительно 5–12–членным кольцам, более предпочтительно 5–10–членным кольцам, чьи кольцевые структуры включают от одного до четырех гетероатомов. Гетероциклы могут быть моноциклическими, бициклическими, спироциклическими или полициклическими. Гетероциклильные группы включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксатин, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и тому подобное Гетероциклическое кольцо может быть замещено в одном или более положениях такими заместителями, как описано выше, такими как, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфат, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, сульфамоил, сульфинил, эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматический или гетероароматический фрагмент, –CF3, –CN и тому подобное.
Термин «карбонил» является общепризнанным в данной области и включает такие фрагменты, которые могут быть представлены формулой:
Figure 00000019
где X' представляет собой связь или представляет собой кислород или серу, и R15 представляет собой водород, алкил, алкенил, –(CH2)m–R10 или фармацевтически приемлемую соль, R16 представляет собой водород, алкил, алкенил или –(CH2)m–R10, где m и R10 имеют значения, определенные выше. Когда X' представляет собой кислород и R15 или R16 не представляет собой водород, формула представляет собой «сложный эфир». Когда X' представляет собой кислород, и R15 является таким, как определено выше, фрагмент упоминается в данном документе как карбоксильная группа, и особенно, когда R15 представляет собой водород, формула представляет собой «карбоновую кислоту». Когда X' представляет собой кислород и R16 представляет собой водород, формула представляет собой «формиат». Обычно, когда атом кислорода вышеуказанной формулы заменяется серой, формула представляет собой «тиокарбонильную» группу. Когда X' представляет собой серу и R15 или R16 не представляет собой водород, формула представляет собой «тиоэфирную» группу. Когда X' представляет собой серу и R15 представляет собой водород, формула представляет собой группу «тиокарбоновой кислоты». Когда X' представляет собой серу и R16 представляет собой водород, формула представляет собой «тиоформиатную» группу. С другой стороны, когда X' представляет собой связь и R15 не является водородом, приведенная выше формула представляет собой "кетоновую" группу. Когда X' представляет собой связь и R15 представляет собой водород, приведенная выше формула представляет собой «альдегидную» группу.
В контексте данного документа термин «замещенный» предполагает включение всех допустимых заместителей органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные примеры заместителей включают, например, те, которые описаны в данном документе выше. Допустимые заместители могут быть одним или более и одинаковыми или разными для соответствующих органических соединений. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанных в данном документе, которые удовлетворяют требования валентности гетероатомов. Данное изобретение никоим образом не предназначено для ограничения допустимыми заместителями органических соединений. Понятно, что «замещение» или «замещенный» включает в себя неявное условие, что такое замещение соответствует допустимой валентности замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к стабильному соединению, например, которое не претерпевает самопроизвольного превращения, такого как перегруппировка, циклизация, отщепление и т. д.
Используемый в данном документе термин «нитро» означает –NO2 ; термин «галоген» обозначает –F, –Cl, –Br или –I; термин «сульфгидрил» означает –SH; термин «гидроксил» означает –ОН; термин «сульфонил» означает –SO2–; термин «азидо» означает –N3; термин «циано» означает –CN; термин «изоцианато» означает –NCO; термин «тиоцианато» означает –SCN; термин «изотиоцианато» означает –NCS; и термин «цианато» означает –OCN.
Термин «сульфамоил» является общепризнанным в данной области техники и включает фрагмент, который может быть представлен формулой:
Figure 00000020
в которой R11 и R12 имеют значения, определенные выше.
Термин «сульфат» является общепризнанным в данной области и включает фрагмент, который может быть представлен формулой:
Figure 00000021
в которой R15 имеет значения, определенные выше.
Термин «сульфонамид» известен в данной области техники и включает фрагмент, который может быть представлен формулой:
Figure 00000022
в которой R11 и R16 имеют значения, определенные выше.
Термин «сульфонат» известен в данной области техники и включает фрагмент, который может быть представлен формулой:
Figure 00000023
в которой R54 представляет собой электронную пару, водород, алкил, циклоалкил или арил.
Используемые в данном документе термины «сульфоксидо» или «сульфинил» относятся к фрагменту, который может быть представлен формулой:
Figure 00000024
в которой R17 выбирают из группы, состоящей из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, аралкила или арила.
Термин «мочевина» известен в данной области техники и может быть представлен общей формулой
Figure 00000025
где каждый R18 независимо представляет собой водород или гидрокарбил, такой как алкил, или любой встречающийся R18, взятый вместе с другим, и промежуточный атом (атомы) образуют гетероцикл, имеющий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре.
В контексте данного документа определение каждого выражения, например, алкила, m, n и т. д., когда оно встречается более чем один раз в любой структуре, предназначено, чтобы быть независимым от его определения в другом месте в той же структуре.
Для целей данного изобретения химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Справочником по химии и физике, 67–е издание, 1986–87 гг., внутренняя обложка.
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ СОЕДИНЕНИЙ ПО ДАННОМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению формулы I:
A–B–C (I)
где:
А представляет собой
Figure 00000026
или
Figure 00000027
;
В представляет собой алкилен, –алкилен–(О); –алкилен–N(R)C(O)–, –алкилен–(гетероциклил)C(O)–, –алкилен–C(O)N(R)–, –алкилен–C(O)–, –алкилен–N(R)–, –алкилен–N(R)C(O)N(R)–, –алкилен–N(R)SO2–, –алкилен–(арил)–, –алкилен–(гетероциклил)алкилен–, –арилалкилен–N(R)C(O)–; –арил–C(O)N(R)–, –арил–N(R)C(O)–, –(гетероциклил)алкилен–, гетероциклил–алкилен–N(R)C(O)–; –гетероциклил–C(O)N(R)–, –O–гетероциклил–; алкилен–O–; гетероциклил–С(O)–; циклоалкилен; или циклоалкилен–O–;
С представляет собой
Figure 00000028
;
R представляет собой Н, алкил или арил;
R1 независимо представляет собой H, алкил, галогенид, алкокси, CF3, OH, NO2, –N(H)R или NH2;
R2 представляет собой Н, алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, циклоалкил, –алкиленалкокси, алкиленарил или гетероциклоалкил;
Figure 00000029
представляет собой 3–12–членный гетероциклоалкилен, незамещенный или замещенный одним или более заместителями R1;
Х представляет собой С(Rc) или N;
оба случая Ra представляют собой Н или, взяты вместе с образованием связи или (С1–С 4)алкиленового мостика; а также
Rc представляет собой Н, алкил, арил, ОН или галогенид;
или его фармацевтически приемлемой соли;
при условии, что соединение не представляет собой
Figure 00000030
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где А представляет собой
Figure 00000031
. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где А представляет собой
Figure 00000032
. В определенныхх вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где А представляет собой
Figure 00000033
. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где
Figure 00000034
.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R1 независимо представляет собой Н, алкил, галогенид, алкокси, CF3, ОН, алкилен–ОН, NO2, –N(Н)R или NH2. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R1 независимо представляет собой алкил, галогенид, алкокси, CF3, OH, алкилен–OH, NO2 или NH2. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R1 представляет собой алкил, галогенид, ОМе, ОН, алкилен–ОН или NH2. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере один в одном случае R1 представляет собой алкил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R1 представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R1 представляет собой алкилен–ОН. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R1 представляет собой CH2OH. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R1 представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому одному из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R1 представляет собой галогенид. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R1 представляет собой иод, бром, хлор или фтор. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае R1 представляет собой иод, бром, хлор или фтор, а в других случаях R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где во всех случаях R1 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R представляет собой Н, алкил, арил или. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R представляет собой H. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R представляет собой фенил.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где B представляет собой алкилен, –алкилен–(O); –алкилен–N(R)C(O)–, –алкилен–(гетероциклил)–C(O)–, –алкилен–C(O)N(R)–, –алкилен–C(O)–, –алкилен–N(R)–, –алкилен–N(R)C(O)N(R)–, –алкилен–N(R)SO2–, –алкилен–(арил)–, –алкилен–(гетероциклил)–алкилен–, –арилалкилен–N(R)C(O)–; –арил–C(O)N(R)–, –арил–N(R)C(O)–, –(гетероциклил)алкилен–, гетероциклилалкилен–N(R)C(O)–; –гетероциклил–C(O)N(R)–, –O–гетероциклил–; алкилен–O–; гетероциклил–С(O)–; циклоалкилен; или циклоалкилен–O–.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где B выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000035
m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0 или 1; и р равно 0, 1 или 2.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где
Figure 00000036
представляет собой 3–12–членный гетероциклоалкилен, замещенный одним или более случаями R1.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где
Figure 00000037
представляет собой незамещенный 3–12–членный гетероциклоалкилен. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где
Figure 00000038
представляет собой 3–12–членный гетероциклоалкилен, замещенный одним или более случаями R1, когда R1 присутствует.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где X представляет собой N.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где оба случая Ra представляют собой Н.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где Rb представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где Rb представляет собой (C1–C6)алкил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где Rb представляет собой метил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где Rb представляет собой этил.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где C выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000039
,
Figure 00000040
и
Figure 00000041
.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где X представляет собой C(Rc).
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где Rc представляет собой Н, алкил, арил, ОН или галогенид. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где Rc представляет собой H.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где оба случая Ra взяты вместе с образованием связи или (С1–С4)–алкиленового мостика.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где С
Figure 00000042
,
Figure 00000043
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где C представляет собой
Figure 00000044
. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где C представляет собой
Figure 00000045
.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R2 представляет собой Н, алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, циклоалкил, алкиленалкокси, алкиленарил или гетероциклоалкил.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R2 представляет собой H, (C1 –C4)алкил, циклопропил, CH2OMe, фенил, –CH2Ph, пиридинил или индолил.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R2 представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R2 представляет собой Me. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R2 представляет собой незамещенный фенил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R2 представляет собой замещенный фенил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где замещенный фенил замещен одним или более независимыми случаями алкокси, галогенида, –C(O)NH2 или –C(O)алкила. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где замещенный фенил замещен по меньшей мере одним галогенидом. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где галогенид представляет собой Cl. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R2 представляет собой незамещенный пиридинил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R2 представляет собой замещенный пиридинил. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где замещенный пиридинил замещен NH2 или OH. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R2 представляет собой
Figure 00000046
.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R3 представляет собой Н, галогенид, CF3, алкил, алкилен–алкокси, арил, гидроксил или алкокси.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R3 представляет собой H, галогенид, Me, OMe или Ph. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R3 представляет собой иод, бром, хлор или фтор. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R3 представляет собой H.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R6 представляет собой H, галогенид, CF3, алкил, алкилен–алкокси, арил, гидроксил или алкокси. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R6 представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R6 представляет собой OMe. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R6 представляет собой Me.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R7 представляет собой Н, галогенид, CF3, алкил, алкилен–алкокси, арил, гидроксил или алкокси.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R7 представляет собой H. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R7 представляет собой OMe. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R7 представляет собой Me. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R7 представляет СН2ОН.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где R3 представляет собой H или F, R6 представляет собой H и R7 представляет собой H или CH2OH.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где только в одном случае n' равно 0. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае n' равно 0. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где в обоих случаях n' равно 0. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где только в одном случае n’ равно 1. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае n' равно 1. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где в обоих случаях n' равно 1. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где только в одном случае n' равно 2. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где по меньшей мере в одном случае n' равно 2. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где в обоих случаях n' равно 2. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где в одном случае n’ равно 0 и в одном случае n’ равно 1.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где С выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000047
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где необязательный заместитель, если присутствует, выбирают из группы, состоящей из алкокси, алкилового эфира, алкилкарбонила, гидроксиалкила, циано, галогенида, амино, амидо, циклоалкила, арила, галогеналкила, нитро, гидрокси, алкокси, арилокси, алкила, алкилтио и цианоалкила.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше соединений, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
Figure 00000071
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей любое из указанных выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель.
Пациентов, включая, но не ограничиваясь этим, людей, можно лечить путем введения пациенту эффективного количества активного соединения или его фармацевтически приемлемого пролекарства или соли в присутствии фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Активные материалы могут вводиться любым подходящим путем, например, перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно, в жидкой или твердой форме.
Концентрация активного соединения в лекарственной композиции будет зависеть от скорости всасывания, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Следует отметить, что значения дозировки также будут варьироваться в зависимости от тяжести патологического состояния, подлежащего облегчению. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозировки должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным суждением лица, вводящего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентраций, изложенные в данном документе, приведены только для примера и не предназначены для ограничения объема или практики заявленной композиции. Активный ингредиент может быть введен сразу или может быть разделен на несколько меньших доз для введения через разнообразные интервалы времени.
В определенных вариантах осуществления способ введения активного соединения является пероральным. Пероральные композиции, как правило, включают инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. С целью перорального терапевтического введения активное соединение может быть включено с эксципиентами и использоваться в форме таблеток, троше или капсул. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или вспомогательные вещества могут быть включены в состав композиции.
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобное могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примойел или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стеротес (Sterotes); скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. Когда стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, помимо материала вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму стандартной лекарственной формы, например, покрытия из сахара, шеллака или других энтеросолюбильных агентов.
Соединение можно вводить в виде компонента эликсира, суспензии, сиропа, вафли, жевательной резинки или тому подобного. Сироп может содержать в дополнение к активному соединению (ям) сахарозу или подсластитель в виде подслащающего агента и некоторые консерванты, красители и окрашивающие вещества и ароматизаторы.
Соединение или его фармацевтически приемлемое пролекарство или его соли также можно смешивать с другими активными веществами, которые не ухудшают желаемое действие, или с материалами, которые дополняют желаемое действие, такими как антибиотики, противогрибковые, противовоспалительные или другие противовирусные средства, включая, но не ограничиваясь ими, соединения нуклеозидов. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Исходный препарат может быть заключен в ампулы, шприцы одноразового применения или многодозовые флаконы, сделанные из стекла или пластика.
При внутривенном введении носители включают физиологический раствор и забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS).
В определенных вариантах осуществления активные соединения получают с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, такими как состав с контролируемым высвобождением, включая, но не ограничиваясь ими, имплантаты и микрокапсулированные системы доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Например, соединения с энтеросолюбильным покрытием могут быть использованы для защиты расщепления желудочной кислотой. Способы приготовления таких составов будут очевидны для специалистов в данной области техники. Подходящие материалы также могут быть коммерчески доступными.
Липосомные суспензии (включая, но не ограничиваясь ими, липосомы, нацеленные на инфицированные клетки с моноклональными антителами к вирусным антигенам), также являются предпочтительными в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 4522811 (включен посредством ссылки). Например, липосомные составы могут быть получены путем растворения подходящего липида(ов) (такого как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем испаряется, оставляя после себя тонкую пленку высушенного липида на поверхности контейнера. Водный раствор активного соединения затем вводят в контейнер. Затем контейнер вращают вручную, чтобы снять липидный материал со стенок контейнера и диспергировать липидные агрегаты, образуя тем самым липосомную суспензию.
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ СПОСОБОВ ПО ДАННОМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из идиопатического легочного фиброза, диабетической нефропатии, фокального сегментарного гломерулосклероза, хронической болезни почек, неалкогольного стеатогепатита, первичного желчного холангита, первичного склерозирующего холангита, солидных опухолей, гематологических опухолей, трансплантации органов, синдрома Альпорта, интерстициального заболевания легких, фиброза, вызванного радиацией, фиброза, вызванного блеомицином, фиброза, вызванного асбестом, фиброза, вызванного гриппом, фиброза, вызванного коагуляцией, фиброза, вызванного сосудистым повреждением, стеноза аорты и фиброза миокарда, включающему этап введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из указанных выше соединений.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000084
Figure 00000085
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, в котором заболевание или патологическое состояние представляет собой солидную опухоль (саркомы, карциномы и лимфомы). Типичные опухоли, которые можно лечить в соответствии с данным изобретением, включают, например, саркому Юинга, рабдомиосаркому, остеосаркому, миелосаркому, хондросаркому, липосаркому, лейомиосаркому, саркому мягких тканей, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак бронха, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак желудочно–кишечного тракта, рак толстой кишки, рак прямой кишки, карциному толстой кишки, колоректальную аденому, рак щитовидной железы, рак печени, рак внутрипеченочных желчных протоков, гепатоцеллюлярный рак, рак надпочечников, рак желудка, рак желудка, глиому (например, ствола мозга у взрослых, у детей, церебральную астроцитому у детей, зрительного пути и гипоталамуса у детей), глиобластому, рак эндометрия, меланому, рак почки, рак почечной лоханки, рак мочевого пузыря, корпуса матки, рак шейки матки, рак влагалища, рак яичников, множественную миелому, рак пищевода, рак мозга (например, глиому ствола головного мозга, мозжечковую астроцитому, церебральную астроцитому/злокачественную глиому, эпендимому, медулобластому, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, глиому зрительного пути и гипоталамуса), губ и полости рта и глотки, гортани, тонкой кишки, меланому, ворсинчатую аденому прямой кишки, новообразования, новообразования эпителиального характера, лимфомы (например, связанные со СПИДом, Беркитта, кожные Т–клетки, Ходжкина, неходжкинские и первичную центральной нервной системы), рак молочной железы, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, актинический кератоз, опухолевые заболевания, в том числе солидные опухоли, опухоль шеи или головы, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, миелофиброз с миелоидной метаплазией, макроглобулинемию Вальденстрема, адренокортикальную карциному, рак, связанный со СПИДом, детскую мозжечковую астроцитому, детскую мозжечковую астроцитому, церебральную астроцитому, рак желчных протоков, злокачественную фиброзную гистиоцитому, рак костей, бронхиальные аденомы/карциноиды, карциноидную опухоль, желудочно–кишечные карциноидные опухоли, первичную центральной нервной системы, астроцитому мозжечка, раковые заболевания у детей, эпендимому, экстракраниальную герминогенную опухоль, опухоль внегонадных зародышевых клеток, рак внепеченочного желчного протока, рак глазной меланомы, рак сетчатки глаза, рак желчного пузыря, плоскоклеточную карциному желудочно–кишечного тракта, герминогенные опухоли (например, экстракраниальные, внегонадные и яичниковые), гестационную трофобластическую опухоль, гепатоцеллюлярный рак, гипофарингеальный рак, глиому гипоталамуса и зрительного пути, карциному островковых клеток (эндокринной части поджелудочной железы), рак гортани, злокачественную фиброзную гистиоцитоксантому кости/остеосаркому, медулобластому, мезотелиому, метастатический сквамозный рак шеи с клинически неидентифицированной первичной опухолью, синдром множественной эндокринной неоплазии, множественную миелому/плазмоклеточную опухоль, фунгоидную гранулему, рак полости рта и придаточных пазух носа, рак носоглотки, нейробластому, рак ротовой полости, рак ротоглотки, рак яичника, опухоль зародышевой клетки яичника, опухоль с низким злокачественным потенциалом яичника, рак островковых клеток поджелудочной железы, рак паращитовидной железы, феохромоцитому, пинеобластому, опухоль гипофиза, плевропульмональную бластому, переходно–клеточный рак мочеточника, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнной железы, синдром Сезария, немеланомный рак кожи, карциному из клеток Меркеля, плоскоклеточный рак, рак яичников, тимому, гестационную трофобластическую опухоль, опухоль Вильмса.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, причем заболевание представляет собой заболевание или патологическое состояние представляет собой гематологическую опухоль. Типичные гематологические опухоли, которые можно лечить в соответствии с данным изобретением, включают, например, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому и множественную миелому.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, причем заболевание или патологическое состояние выбирают из группы, состоящей из идиопатического легочного фиброза, интерстициального заболевания легких, связанного с системным склерозом, интерстициального заболевания легких, связанного с миозитом, интерстициального заболевания легких, связанного с системной красной волчанкой, ревматоидного артрита и связанного с ним интерстициального заболевания легких.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, причем заболевание или патологическое состояние выбирают из группы, состоящей из диабетической нефропатии, очагового сегментарного гломерулосклероза и хронического заболевания почек.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, причем заболевание или патологическое состояние выбирают из группы, состоящей из неалкогольного стеатогепатита, первичного билиарного холангита и первичного склерозирующего холангита.
В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, причем субъектом является млекопитающее. В определенных вариантах осуществления изобретение относится к любому из указанных выше способов, причем субъектом является человек.
Приведение примеров
Теперь изобретение, в целом описываемое, будет легче понять со ссылкой на следующие примеры, которые включены только в целях иллюстрации определенных аспектов и вариантов осуществления данное изобретения и не предназначены для ограничения данного изобретения.
Общие схемы и методы получения соединений по данному изобретению
Фрагменты R и R1 представляют собой подходящие эфирные защитные группы; R2, R3, R4, R5 и R6 представляют собой Н или подходящий заместитель; и L представляет собой подходящий линкер.
Figure 00000086
представляет собой подходящий необязательно замещенный 3–12–членный гетероциклоалкилен, включая пиперидины, пиперазины, пиперазиноны, пирролидины и азетидины.
Figure 00000087
представляет собой подходящий необязательно замещенный тетрагидронафтиридин или 2–аминопиридин.
Общие схемы синтеза ингибиторов αvβ6
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Общие методики
Восстановительное аминирование:
Figure 00000091
Смесь амина (1 экв.), альдегида или кетона (1–1,2 экв.), NaBH(OAc)3 (2–3 экв.) и HCl или уксусной кислоты (0,1–2 экв.) в ДХМ или DCE (5–10 мл/ммоль амина) перемешивали при комнатной температуре от 1 до 16 часов до полного завершения согласно ЖХ/МС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме или обрабатывали (разбавляли водой и экстрагировали ДХМ; объединенные экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали) и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением желаемого аминного продукта.
Образование амидной связи:
Figure 00000092
Смесь карбоновой кислоты (1 экв.), амина (0,5–2 экв.), HATU (1–2 экв.) и DIPEA (2–5 экв.) в ДМФА или ДХМ (5–10 мл/ммоль амина) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов или до завершения согласно ЖХ/МС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением желаемого амидного продукта.
Образование мочевины:
Figure 00000093
К раствору амина 1 (1 экв.) и триэтиламина (3–5 экв.) в ДХМ (5–10 мл/ммоль амина 1) при 0°C прибавляли трифосген (0,4–0,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение от 30 минут до 1 часа, а затем прибавляли амин 2 (0,5–1,5 экв.) в ДХМ (1–2 мл/ммоль амина 1). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2–16 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением желаемой мочевины.
Снятие защиты Boc:
Figure 00000094
Boc–защищенный амин (1 экв.) обрабатывали HCl (5–20 экв.) в диоксане (5–20 мл/ммоль амина) при комнатной температуре в течение 1–4 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и аминный продукт использовали неочищенным или после очистки на колонке с силикагелем.
Алкилирование амина:
Figure 00000095
Смесь амина (1 экв.), бромацетата (1–1,5 экв.) И K2CO3 (2–5 экв.) в MeCN или ДМФА (3–10 мл/ммоль амина) перемешивали при комнатной температуре в течение 4– 16 часов Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем с получением желаемой аминоуксусной кислоты.
Гидролиз сложных эфиров:
Figure 00000096
Сложный эфир (1 экв.) обрабатывали LiOH–H2O (3–5 экв.) в МеОН (3–10 мл/ммоль сложного эфира) и воде (3–10 мл/ммоль сложного эфира) при комнатной температуре в течение 1–16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта карбоновой кислоты.
Реакция Петасиса:
Figure 00000097
В качестве альтернативы последовательности алкилирования амина/гидролиза сложного эфира для получения определенных арильных аналогов можно использовать реакцию Петасиса: смесь амина (1 экв.), арилбороновой кислоты или арилбороната (1–1,5 экв.) и 2–оксоуксусной кислоты (1,5–2 экв.) в MeCN или ДМФА (2–10 мл/ммоль амина) перемешивали при 50–80 °С в течение 2–16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением желаемой аминоуксусной кислоты.
Аналитические методы
Аналитические методы ЖХМС
Конечные соединения анализировали с использованием условий ЖХ/МС, с контролем УФ–детектора при 214 нм и 254 нм и масс–спектрометрическим сканированием 110–800 а.е.м. в режиме положительных ионов ионизацией ИЭР.
ЖХ/МС A: колонка: XBridge C18, 4,6 X 50 мм, 3,5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ гидрокарбонат аммония), B CH3CN; градиент: 5%–95% B через 1,4 мин, затем выдерживают 1,6 мин; скорость потока: 1,8 мл/мин; температурный режим термостата 50 °С.
ЖХ/МС B: колонка: SunFire C18, 4,6 X 50 мм, 3,5 мкм; подвижная фаза: вода (0,01% ТФК), B CH3CN; градиент: 5%–95% B через 1,5 мин, затем выдерживают 1,5 мин; скорость потока: 2,0 мл/мин; температурный режим термостата 50 °C
ЖХ/МС C: колонка: XBridge C18, 4,6 X 50 мм, 3,5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ раствор гидрокарбоната аммония), B CH3CN; градиент: 5%–95% B через 1,5 мин, затем выдерживают 1,5 мин; скорость потока: 1,8 мл/мин; температурный режим термостата 50 °С.
ЖХ/МС D: колонка: Poroshell 120 EC–C138, 4,6 × 30 мм, 2,7 мкм; подвижная фаза: вода (0,01% ТФК), B CH3CN (0,01% ТФК); градиент: 5%–95% B через 1,2 мин, затем выдерживают 1,8 мин; скорость потока: 2,2 мл/мин; температурный режим термостата 50 °С.
ЖХ/МС E: колонка: XBridge C18, 3,0 × 30 мм, 2,5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ раствор гидрокарбоната аммония), B CH3CN; градиент: 5%–95% B через 1,5 мин, затем выдерживают 0,6 мин; скорость потока: 1,5 мл/мин; температурный режим термостата 50 °С.
ЖХ/МС F: колонка: Agilent poroshell 120 EC–C18, 4,6 х 50 мм, 2,7 мкм: вода (0,1% муравьиная кислота), B CH3CN (0,1% муравьиная кислота); градиент 5%–95% B через 4,0 мин, затем выдерживают 6,0 мин; скорость потока 0,95 мл/мин; температурный режим термостата 50 °C.
Методы препаративной ВЭЖХ
Неочищенные образцы растворяли в МеОН и очищали препаративной ВЭЖХ с использованием прибора Gilson 215, длина волны детектирования 214 нм:
Препаративная ВЭЖХ A: колонка: XBridge C18, 21,2 * 250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ раствор гидрокарбоната аммония), B CH3CN; градиентное элюирование как в тексте; скорость потока: 20 мл/мин.
Препаративная ВЭЖХ B: колонка: XBridge C18, 21,2 * 250 мм, 10 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ раствор муравьиной кислоты), B CH3CN; градиентное элюирование как в тексте; скорость потока: 20 мл/мин.
Препаративная ВЭЖХ C: колонка: XBridge OBD C18, 19 * 100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: вода, B CH3CN; градиентное элюирование как в тексте; скорость потока: 20 мл/мин.
Методы препаративная хиральной СФХ
Рацемические продукты разделяли на индивидуальные энантиомеры с помощью хиральной препаративной СФХ с использованием прибора SFC–80 (Thar, Waters), длина волны детектирования 214 нм:
Препаративная хиральная СФХ A: колонка: ((R,R)–Whelk–O1, 20 * 250 мм, 5 мкм (Decial), температура колонки: 35 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак) = 60/40, скорость потока: 80 г/мин, обратное давление: 100 бар.
Препаративная хиральная СФХ B: колонка: AD 20 * 250 мм, 10 мкм (Daicel), температура колонки: 35 ° C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак) = 60/40, скорость потока: 80 г/мин, обратное давление: 100 бар.
Препаративная хиральная СФХ C: колонка: AS 20 * 250 мм, 10 мкм (Daicel), температура колонки: 35 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак) = 60/40, скорость потока: 80 г/мин, обратное давление: 100 бар.
Методы аналитической хиральной СФХ
Хиральные продукты анализировали с помощью хиральной СФХ с использованием прибора SFC–80 (Thar, Waters), длина волны детектирования 214 нм:
Хиральная СФХ A: колонка: (R, R)–Whelk–O1, 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Decial), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.
Хиральная СФХ B: колонка: AD 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Daicel), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.
Хиральная СФХ C: колонка: AS 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Daicel), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.
Хиральная СФХ D: колонка: OD 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Daicel), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.
Хиральная СФХ E: колонка: целлюлоза–SC 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Daicel), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.
Хиральная СФХ F: колонка: OZ 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Daicel), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.
Хиральная СФХ G: колонка: IC 4,6 * 100 мм, 5 мкм (Daicel), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: CO2/метанол (0,2% метанол–аммиак), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 4 г/мин, обратное давление: 120 бар.
Хиральная СФХ H: колонка: AD 4,6 * 250 мм, 5 мкм (SHIMADZU), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: н–гексан (0,1% DEA): EtOH (0,1% DEA), изократическое элюирование, как в тексте, поток скорость: 1 мл/мин.
Хиральная СФХ I: колонка: IC 4,6 * 250 мм, 5 мкм (SHIMADZU), температура колонки: 40 °C,
подвижная фаза: н–гексан (0,1% DEA): EtOH (0,1% DEA), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 1 мл/мин.
Хиральная СФХ J: колонка: (S, S)–Whelk–O1 4,6 * 250 мм, 5 мкм (SHIMADZU), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: н–гексан (0,1% DEA): EtOH (0,1% DEA), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 1 мл/мин.
Хиральная СФХ K: колонка: OZ–H 4,6 * 250 мм, 5 мкм (SHIMADZU), температура колонки: 40 °C, подвижная фаза: н–гексан (0,1% DEA): EtOH (0,1% DEA), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 1 мл/мин.
Хиральная СФХ L: колонка: хиральный ПАК IG 4,6 * 250 мм, 5 мкм (SHIMADZU), температура колонки: 35 °C, подвижная фаза: н–гексан (0,1% DEA): EtOH (0,1% DEA), изократическое элюирование, как в тексте, скорость потока: 1 мл/мин.
Пример 1: Получение 2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1– ил)уксусной кислоты (соединение 1)
Стадия 1: трет– бутил–4–(1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбоксилат
Figure 00000098
Смесь трет–бутил–4–ацетилпиперидин–1–карбоксилата (2,0 г, 8,80 ммоль), 2–аминоникотинальдегида (1,1 г, 8,80 ммоль) и L–пролина (2,0 г, 17,60 ммоль) в EtOH (20 мл) нагревали до кипения в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc=1:1) с получением трет–бутил–4–(1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (0,8 г). Выход 30% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 314,2 (М+Н)+).
Стадия 2: трет– бутил–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбоксилат
Figure 00000099
Трет–бутил–4–(1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбоксилат (0,8 г, 2,56 ммоль) гидрировали над Pd–C (100 мг, 10% на активированном угле) в атмосфере водорода из баллона в EtOH (20 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали через целит и концентрировали с получением неочищенного трет–бутил–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (800 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии. Выход 98% (чистота 95%, УФ=214 нм, ИЭР 318,2 (М+Н)+).
Стадия 3: 7–(пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин дигидрохлорид
Figure 00000100
7–(Пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин дигидрохлорид (800 мг, 2,52 ммоль) обрабатывали HCl в 1,4–диоксане (4N, 4 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного 7–(пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин дигидрохлорида в виде белого твердого вещества (750 мг). Выход 95% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 218,2 (М+Н)+). Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 4: трет– бутил–4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–карбоксилат
Figure 00000101
Смесь дигидрохлорида 7–(пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (300 мг, 1,04 ммоль) и трет–бутил–4–формилпиперидин–1–карбоксилата (220,6 мг, 1,03 ммоль) в DCE (5 мл) в атмосфере азота перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Прибавили NaBH(OAc)3 (437 мг, 2,06 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (20 мл × 2). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ТСХ с получением трет–бутил–4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–карбоксилата (148 мг, выход: 35%) в виде бесцветного масла (чистота 90%, УФ=214 нм, ИЭР 415,1 (М+Н)+).
Стадия 5: 7–(1–(пиперидин–4–илметил)пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин дигидрохлорид
Figure 00000102
Трет–бутил–4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–карбоксилат (148 мг, 0,36 ммоль) обрабатывали раствором HCl в 1,4–диоксане (4N, 2 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный 7–(1–(пиперидин–4–илметил)пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин дигидрохлорид (135 мг неочищенный) в виде белого твердого вещества. Выход 95% (ИЭР 315,2 (М+Н)+). Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 6: метил–2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–ил)ацетат
Figure 00000103
Смесь 7–(1–(пиперидин–4–илметил)пиперидин–4–ил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин дигидрохлорида (135 мг неочищенного), метил–2–бромацетата (64 мг, 0,42 ммоль) и K2CO3 (138 мг, 1,0 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ A (33–65% MeCN) с получением метил–2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–ил)ацетата (54 мг, выход 52%) в виде твердого вещества белого цвета. (Чистота 91%, УФ=254 нм, ИЭР 387,2 (М+Н)+)
Стадия 7: 2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 1)
Figure 00000104
Метил–2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил) пиперидин–1–ил)ацетат (54 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали LiOH (21 мг, 0,5 ммоль) в MeOH (3 мл) и H2O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (33–65% MeCN) с получением соединения 1 в виде белого твердого вещества (15 мг, выход 29%). ЖХ/МС D: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,38 мин, ЭРИ 373,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,43 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,55 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,75–3,61 (м, 4H), 3, 53 (д, J=11,9 Гц, 2H), 3,49–3,42 (м, 2H), 3,06 (т, J=11,8 Гц, 2H), 2,92 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,79 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,08–2,01 (м, 7H), 1,98–1,90 (м, 2H), 1,68 (д, J=12,2 Гц, 2H).
Пример 2: Получение 2–(2–оксо–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперазин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 2)
Стадия 1: трет–бутил–4–(2–метокси–2–оксоэтил)–3–оксопиперазин–1–карбоксилат
Figure 00000105
К раствору трет–бутил–3–оксопиперазин–1–карбоновой кислоты (5,00 г, 25,0 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0 ° С прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 1,20 г, 30,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем прибавляли метил–2–бромацетат (2,60 мл, 27,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем погасили H2O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc от 5:1 до 2:1) с получением желаемого соединения в виде бесцветного масла (4,0 г). Выход 59% (чистота 86%, УФ=214 нм, ИЭР 217,0 (М+Н) +).
Стадия 2: метил–2–(2–оксопиперазин–1–ил)ацетат
Figure 00000106
Трет–бутил–4–(2–метокси–2–оксоэтил)–3–оксопиперазин–1–карбоксилат (2,50 г, 9,18 ммоль) обрабатывали раствором HCl/EtOAc (4,0 М, 20 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта метил–2–(2–оксопиперазин–1–ил)ацетата в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (1,50 г). Выход 98% (чистота 88%, УФ=214 нм, ИЭР 173,1 (М+Н) +).
Стадия 3: метил–2–(2–оксо–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперазин–1–ил)ацетат
Figure 00000107
К смеси 7–(пиперидин–4–илметил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (200 мг, 0,75 ммоль) и триэтиламина (300 мг, 2,96 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0 ° С прибавляли трифосген (111 мг, 0,37 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем прибавляли метил–2–(2–оксопиперазин–1–ил)ацетат (187 мг, 0,90 ммоль) в ДХМ (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества с металлическим оттенком (300 мг). Выход 93% (чистота 81%, УФ=214 нм, ИЭР 430,3 (М+Н) +).
Стадия 4: 2–(2–оксо–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 2)
Figure 00000108
Метил–2–(2–оксо–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперазин–1–ил)ацетат (300 мг, 0,70 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (117 мг, 2,79 ммоль) в ТГФ/MeOH/вода (5 мл/5 мл/5 мл) в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ B (30–55% MeCN) с получением соединения 2 в виде белого твердого вещества (88 мг), выход 23%. ЖХ/МС D: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,939 мин, ИЭР 416,1 (М+Н) +). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,15 (0,25 Н, HCOOH), 7,05 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,24 (д, J=7,2 Гц, 1H) 4,00 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,58–3,54 (м, 2Н), 3,39–3,38 (м, 4Н), 3,24 (с, 2Н), 2,71–2,65 (м, 2Н), 2,62 –2,59 (м, 2Н), 2,37–2,39 (м, 2Н), 1,80–1,73 (м, 3Н), 1,56–1,53 (м, 2Н), 1,15–1,06 (м, 2Н).
Пример 3: Получение 2–(2–оксо–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 3)
Стадия 1: метил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)–2–оксопиперидин–4–карбоксилат
Figure 00000109
К раствору метил–2–оксопиперидин–4–карбоксилата (2,90 г, 18,4 ммоль) в ДМФА (30 мл) при 0 ° С прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 886 мг, 22,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем прибавляли трет–бутил–2–бромацетат (4,32 г, 22,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем погасили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 5). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 4:1) с получением метил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)–2–оксопиперидин–4–карбоксилата в виде бесцветного масла (1,5 г). Выход 30% (чистота 90%, УФ=214 нм, ИЭР 216,1 (М+Н) +).
Стадия 2: 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)–2–оксопиперидин–4–карбоновая кислота
Figure 00000110
Метил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)–2–оксопиперидин–4–карбоксилат (1,00 г, 3,68 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (201 мг, 4,79 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (20 мл/20 мл/20 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. рН смеси доводили до ~ 5 с помощью водного раствора HCl (3,0 М, 10 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)–2–оксопиперидин–4–карбоновой кислоты в виде бледно–желтого масла (900 мг). Выход 95% (чистота 85%, УФ=214 нм, ИЭР 202,0 (М+Н) +).
Стадия 3: трет–бутил–2–(2–оксо–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)ацетат
Figure 00000111
Смесь 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)–2–оксопиперидин–4–карбоновой кислоты (150 мг, 0,58 ммоль) и 7–(пиперидин–4–ил)–1,2,3,4 тетрагидро–1,8–нафтиридина (178 мг, 0,70 ммоль), DIEA (500 мг, 3,87 ммоль) и HATU (450 мг, 1,18 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при 50 ° С в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта в виде бледно–желтого масла (150 мг). Выход 56% (чистота 86%, УФ=214 нм, ИЭР 457,4 (М+Н) +).
Стадия 4: 2–(2–оксо–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 3)
Figure 00000112
Трет–бутил–2–(2–оксо–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)ацетат (150 мг, 0,33 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (69 мг, 1,64 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/вода (5 мл/5 мл/5 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ В (33–50% MeCN) с получением желаемого продукта соединения 3 в виде белого твердого вещества (20 мг, выход 15%). ЖХ/МС D: чистота 96%, УФ=214 нм, Rt=1,373 мин, ИЭР 401,1 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,14 (0,15 Н, HCOOH), 7,10 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38–6,36 (м, 1H), 6,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,51–4,48 (м, 1H), 4,11–4,04 (м, 2H), 3,87–3,83 (м, 1H), 3,43–3,40 (м, 2H), 3,29–3,24 (м, 5H), 3,13– 3,06 (м, 1H), 2,69–2,57 (м, 4H), 2,40–2,26 (м, 2H), 1,91–1,88 (м, 1H), 1,78–1,73 (м, 5H), 1,61–1,55 (м, 1H), 1,47–1,44 (м, 1H).
Пример 4. Получение 2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 4)
Стадия 1: метил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоксилат
Figure 00000113
К раствору метилового эфира пиперидин–4–карбоновой кислоты (1,43 г, 1 ммоль) и триэтиламина (2,02 г, 2 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавляли трет–бутиловый эфир бромуксусной кислоты (1,95 г, 1 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением желаемого продукта метил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоксилата в виде бесцветного масла (0,77 г). Выход 30%. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,68 (с, 3H), 3,11 (с, 2H), 2,95– 2,87 (м, 2H), 2,33– 2,21 (м, 3H), 1,94– 1,77 (м, 4H) 1,46 (с, 9H).
Стадия 2: 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновая кислота
Figure 00000114
Смесь метил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоксилата (0,77 г, 3,0 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (126 мг, 3,0 ммоль) в МеОН (10 мл), ТГФ (5 мл) и H2O (5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли в вакууме; затем прибавляли водный раствор HCl (1N) до pH ~ 5. Смесь экстрагировали EtOAc (10 мл × 3). Объединенный органический слой промывают солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (590 мг). Выход 81% (ИЭР 244 (М+Н) +).
Стадия 3: бутил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат
Figure 00000115
Смесь 3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амин гидрохлорида (140 мг, 0,62 ммоль), 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновой кислоты (100 мг, 0,41 ммоль), EDCI (118 мг, 0,62 ммоль) и DIPEA (159 мг, 1,23 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при 50 °С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта бутил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (120 мг). Выход 70% (чистота 95%, УФ=254 нм, ИЭР 417,2 (М+Н) +).
Стадия 4: 2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 4)
Figure 00000116
Бутил–2–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат (120 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали LiOH –H2O (59 мг, 1,40 ммоль) в MeOH (4 мл), ТГФ (2 мл) и H2O (2 мл) при 40°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (30–65% MeCN) с получением соединения 4 в виде белого твердого вещества (40 мг, выход 39%). ЖХ/МС С: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,36 мин, ИЭР 361 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,16 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,0 Гц, 1H), 3,66–3,55 (м, 4H), 3,39 (т, J=5,5 Гц), 2H), 3,22 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,04–2,96 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,58–2,43 (м, 3H), 2,05–1,98 (м, 4Н), 1,92–1,80 (м, 4Н).
Пример 5. Получение 2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 5)
Стадия 1: этил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)ацетат
Figure 00000117
К смеси 3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амин гидрохлорида (200 мг, 0,88 ммоль) и триэтиламина (177 мг, 1,75 ммоль) в ДХМ (6 мл) при 0 °Cи прибавляли трифосген (157 мг, 0,52 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем прибавляли этил–2–(пиперазин–1–ил)ацетат (151 мг, 0,88 ммоль) в ДХМ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 10:1) с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (226 мг). Выход 66% (ИЭР 390,1 (М+Н) +).
Стадия 2: 2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 5)
Figure 00000118
Этил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)ацетат (200 мг, 0,51 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (100 мг, 2,38 ммоль) в MeOH (4 мл), ТГФ (2 мл) и H2O (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (30–65% MeCN) с получением соединения 5 (MRT–A0034) в виде белого твердого вещества (45 мг), Выход 24%. ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,794 мин, ИЭР 362,1 (М+Н) +). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,48–3,41 (м, 4H), 3,39 (т, J=5,6 Гц), 2H), 3,19 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,12 (с, 2H), 2,75–2,65 (м, 6H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,91–1,80 (м, 4H).
Пример 6. Получение (S)–2–(3–(гидроксиметил)–2–оксо–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 6)
Стадия 1: этил–2–(2,2–диметоксиэтиламино)ацетат
Figure 00000119
Смесь 2,2–диметоксиэтанамина (5,0 г, 47,55 ммоль), этил–2–бромацетата (7,9 г, 47,30 ммоль) и K2CO3 (6,64 г, 48,04 ммоль) в ДМФА (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта этил–2–(2,2–диметоксиэтиламино)ацетата в виде бесцветного масла (6,5 г). Выход 71% (ИЭР 191,0 (М+Н) +).
Стадия 2: (S)–этил–2–(3–(бензилокси)–2–(трет–бутоксикарбониламино)–N–(2,2–диметоксиэтил)пропанамидо)ацетат
Figure 00000120
Смесь этил–2–(2,2–диметоксиэтиламино)ацетата (1,0 г, 5,23 ммоль), (S)–3–(бензилокси)–2–(трет–бутоксикарбониламино)пропановой кислоты (1,54 г, 5,23 ммоль), HATU (2,98 г, 7,84 ммоль) и DIEA (2,02 г, 15,68 ммоль) в MeCN (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением желаемого продукта (S)–этил–2–(3–(бензилокси)–2–(трет–бутоксикарбониламино)–N–(2,2–диметоксиэтил)пропанамидо)ацетата в виде бесцветного масла (1,9 г). Выход 77% (ИЭР 468 (М+Н) +).
Стадия 3: (S)–трет–бутил–2–(бензилоксиметил)–4–(2–этокси–2–оксоэтил)–3–оксо–3,4–дигидропиразин–1(2H)–карбоксилат
Figure 00000121
Смесь (S)–этил–2–(3–(бензилокси)–2–(трет–бутоксикарбониламино)–N–(2,2–диметоксиэтил)пропанамидо)ацетата (1,5 г, 3,2 ммоль) и CF3COOH (1,09 г (9,6 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением желаемого продукта (S)–трет–бутил–2–(бензилоксиметил)–4–(2–этокси–2–оксоэтил)–3–оксо–3,4–дигидропиразин–1(2H)–карбоксилата в виде бесцветного масла (700 мг). Выход 72% (ИЭР 404 (М+Н) +). 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,20 (д, J=3,8 Гц, 6H), 6,36–6,13 (м, 1H), 5,63 (дд, J=49,5, 6,0 Гц, 1H), 4,92–4,81 (м, 1H), 4,51–4,33 (м, 3H), 4,17 (д, J=4,8 Гц, 2H), 4,12–4,02 (м, 2H), 3,72–3,62 (м, 1H), 3,57–3,46 (м, 1H) 1,41–1,32 (м, 10H), 1,15 (т, J=7,1 Гц, 4H).
Стадия 4: (S)–трет–бутил–4–(2–этокси–2–оксоэтил)–2–(гидроксиметил)–3–оксопиперазин–1–карбоксилат
Figure 00000122
Смесь (S)–трет–бутил–2–(бензилоксиметил)–4–(2–этокси–2–оксоэтил)–3–оксо–3,4–дигидропиразин–1(2H)–карбоксилата (700 мг, 2,3 ммоль) и Pd/C (140 мг, 20% мас.) в МеОН (10 мл) перемешивали в атмосфере H2 из баллона при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию отфильтровали через слой целита, и осадок на фильтре промывали МеОН (10 мл × 2). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением желаемого продукта (S)–трет–бутил–4–(2–этокси–2–оксоэтил)–2–(гидроксиметил)–3–оксопиперазин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (540 мг). Выход 99% (ИЭР 316 (M+H) +).
Стадия 5: (S)–этил–2–(3–(гидроксиметил)–2–оксо–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)ацетат
Figure 00000123
Смесь 3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амина (212 мг, 1,11 ммоль), трифосгена (137 мг, 0,46 ммоль) и триэтиламина (562 мг, 5,55 ммоль) в ДХМ (8 мл) перемешивали при 0 °С в течение 1 часа. По каплям с помощью шприца прибавляли раствор (S)–трет–бутил–4–(2–этокси–2–оксоэтил)–2–(гидроксиметил)–3–оксопиперазин–1–карбоксилата (200 мг, 0,93 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:CH3OH 20:1) с получением желаемого продукта (S)–этил–2–(3–(гидроксиметил)–2–оксо–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)ацетата в виде бесцветного масла (250 мг). Выход 63% (ИЭР 433 (М+Н) +).
Стадия 6: (S)–2–(3–(гидроксиметил)–2–оксо–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 6)
Figure 00000124
(S)–этил–2–(3–(гидроксиметил)–2–оксо–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперазин–1–ил)ацетат (250 мг, 0,58 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (97 мг, 2,31 ммоль) в MeOH (4 мл) и H2O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (30–65% MeCN) с получением соединения 6 в виде белого твердого вещества (25 мг, выход 11%). ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,58 мин, ИЭР 405,5 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,49 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,55 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,59 (д, J=16,6 Гц, 2H), 4,09 (дд, J=11,5, 7,1 Гц, 2H), 3,92 (дд, J=11,6, 3,5 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=11,7, 4,1 Гц, 1H), 3,68 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,49 3,35 (м, 4H), 3,20 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,80–2,60 (м, 4H), 1,97–1,70 (м, 4H).
Пример 7. Получение 2–(3–(1–метил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)уреидо)–2–оксопирролидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 7–Е1 и 7–Е2)
Стадия 1: (R)–1–бензил–4–метил–2–(трет–бутоксикарбониламино)сукцинат
Figure 00000125
Смесь (R)–4–(бензилокси)–3–(трет–бутоксикарбониламино)–4–оксобутановой кислоты (11,0 г, 34,0 ммоль), K2CO3 (17,0 г, 123 ммоль) и MeI (6,50 мл, 104 ммоль) в ацетоне (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (200 мл × 5). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением (R)–1–бензил–4–метил–2–(трет–бутоксикарбониламино)сукцината в виде желтого твердого вещества (11,0 г). Выход 98% (чистота 94%, УФ=214 нм, ИЭР 238,1 (М+Н) +).
Стадия 2: (R)–1–бензил–4–метил–2–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)сукцинат
Figure 00000126
К раствору (R)–1–бензил–4–метил–2–(трет–бутоксикарбониламино)сукцината (3,00 г, 8,89 ммоль) и MeI (1,50 мл, 24,1 ммоль) в ДМФА (30 мл) при 0 ° С прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 533 мг, 13,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 5). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением (R)–1–бензил–4–метил–2–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)сукцината в виде желтого масла (3,00 г). Выход 98% (чистота 88%, УФ=214 нм, ИЭР 252,3 (М+Н) +).
Стадия 3: (R)–бензил–2–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)–4–оксобутаноат
Figure 00000127
К раствору (R)–1–бензил–4–метил–2–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)сукцината (3,00 г, 8,54 ммоль) в безводном Et2O (150 мл) при –78 ° С по каплям прибавляли DIBAL–H (1,0 М, 17,0 мл). Смесь перемешивали при –78 °С в течение 1 часа, затем погасили насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем отфильтровали и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде бледно–желтого масла (2,5 г). Выход 92% (чистота 80%, УФ=214 нм, ИЭР 222,4 (М+Н) +).
Стадия 4: этил–2–(3–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)–2–оксопирролидин–1–ил)ацетат
Figure 00000128
Смесь этил–2–аминоацетата (4,42 г, 31,7 ммоль), триэтиламина (7,5 мл, 54,1 ммоль), NaBH(OAc)3 (4,00 г, 18,8 ммоль), уксусной кислоты (кат) и (R)–бензил–2–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)–4–оксобутаноат (1,61 г, 5,01 ммоль) в DCM (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь погасили водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с обращенной фазой С18 (35–50% MeCN в H2O (0,5% NH4HCO3)) с получением желаемого продукта в виде бледно–желтого масла (410 мг). Выход 18% (чистота 95%, УФ=214 нм, ИЭР 201,3 (М+Н) +).
Стадия 5: этил–2–(3–(метиламино)–2–оксопирролидин–1–ил)ацетат
Figure 00000129
Этил–2–(3–(трет–бутоксикарбонил(метил)амино)–2–оксопирролидин–1–ил)ацетат (410 мг, 1,36 ммоль) обрабатывали раствором HCl в диоксане (4,0 М, 10 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде твердого вещества бледно–желтого цвета (340 мг). Выход 95% (чистота 95%, УФ=214 нм, ИЭР 201,3 (М+Н) +).
Стадия 6: этил–2–(3–(1–метил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)уреидо)–2–оксопирролидин–1 ил)ацетат
Figure 00000130
К смеси 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутан–1–амина (375 мг, 1,55 ммоль) и триэтиламина (1,00 мл) в ДХМ (20 мл) при 0 ° С прибавляли трифосген (250 мг, 0,85 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем прибавляли этил–2–(3–(метиламино)–2–оксопирролидин–1–ил)ацетат (340 мг, 1,68 ммоль) в ДХМ (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта этил–2–(3–(1–метил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)уреидо)–2–оксопирролидин–1–ил)ацетата в виде бледно–желтого твердого вещества (300 мг). Выход 45% (чистота 82%, УФ=214 нм, ИЭР 432,4 (М+Н) +).
Стадия 7: 2–(3–(1–метил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)уреидо)–2–оксопирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 7–Е1 и 7–Е2)
Figure 00000131
Этил–2–(3–(1–метил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)уреидо)–2–оксопирролидин–1–ил)ацетат (300 мг, 0,70 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (292 мг, 6,95 ммоль) в МеОН (7,5 мл) и воде (2,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (35–65% MeCN) с получением рацемического соединения 7 в виде белого твердого вещества (245 мг, выход 85%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной СФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 7–E1 (118 мг) и соединения 7–Е2 (95 мг) в виде белого твердого вещества.
Соединение 7–Е1 ЖХ/МС А: чистота 96%, УФ=214 нм, Rt=1,376 мин, ИЭР 404,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,02 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,38 (м, 2), 6,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,90 (м, 1H), 3,94–3,81 (м, 2Н), 3,22 (м, 4Н), 3,02–2,97 (м, 2Н), 2,60 (м, 4Н), 2,43–2,40 (м, 3Н), 2,14–2,08 (м, 1Н), 1,89–1,84 (м, 1Н), 1,75–1,71 (м, 2Н), 1,56–1,53 (м, 2Н), 1,41–1,40 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,91 мин.
Соединение 7–Е2 ЖХ/МС А: чистота 99,5%, УФ=214 нм, Rt=1,37 мин, ИЭР 404,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,02 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,38 (м, 2), 6,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,90 (м, 1H), 3,94–3,81 (м, 2Н), 3,22 (м, 4Н), 3,02–2,97 (м, 2Н), 2,60 (м, 4Н), 2,43–2,40 (м, 3Н), 2,14–2,08 (м, 1Н), 1,89–1,84 (м, 1Н), 1,75–1,71 (м, 2Н), 1,56–1,53 (м, 2Н), 1,41–1,40 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=4,02 мин.
Пример 8. Получение 2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 8–е1 и 8–е2)
Стадия 1: трет–бутил–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–карбоксилат
Figure 00000132
Смесь 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутановой кислоты (500 мг, 2,27 ммоль), трет–бутил–4–аминопиперидин–1–карбоксилата (454 мг, 2,27 ммоль), HATU (1296 мг, 3,41 ммоль) и DIEA (879 мг, 6,81 ммоль) в ДМФА (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта трет–бутил–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (620 мг). Выход 68% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 402,0 (М+Н) +).
Стадия 2: N–(пиперидин–4–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамид
Figure 00000133
Трет–бутил–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–карбоксилат (620 мг, 1,54 ммоль) обрабатывали HCl (4 мл, 15,4 ммоль) в 1,4–диоксане (5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 40:1) с получением желаемого продукта N–(пиперидин–4–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамида в виде желтого масла (440 мг). Выход 95% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 302 (М+Н) +).
Стадия 3: этил–2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)ацетат
Figure 00000134
Смесь N–(пиперидин–4–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамида (200 мг, 0,66 ммоль), этил–2–бром–2–фенилацетата (192 мг, 0,79 ммоль), DIEA (255 мг, 1,98 ммоль) и K2CO3 (273 мг, 1,98 ммоль) в MeCN (4 мл) перемешивали при 50 °Cв течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта этил–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (160 мг). Выход 52% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 464 (М+Н) +).
Стадия 4: 2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 8–Е1 и 8–Е2)
Figure 00000135
Этил–2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)ацетат (160 мг, 0,34 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (58 мг, 1,38 ммоль) в MeOH (4 мл) и H2O (1 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (33–65% MeCN) с получением рацемического соединения 8 в виде белого твердого вещества (65 мг, выход 44%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной СФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 8–E1 (32 мг) и соединения 8–Е2 (31 мг) в виде белого твердого вещества.
Соединение 8–Е1 ЖХ/МС А: чистота 95%, УФ=214 нм, Rt=1,44 мин, ИЭР 436 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,59–7,58 (м, 2H), 7,42–7,41 (м, 3H), 7,19 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,33 (с, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,39–3,32 (м, 4H), 2,96–2,69 (м, 6H), 2,56 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,20 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,86–1,28 (м, 6Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,09 мин.
Соединение 8–E2, ЖХ /МС A: чистота 95,8%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 436 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,59–7,58 (м, 2H), 7,42–7,41 (м, 3H), 7,19 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,33 (с, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,39–3,32 (м, 4H), 2,96–2,69 (м, 6H), 2,56 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,20 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,86–1,28 (м, 6Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,8 мин.
Пример 9. Получение 2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)пропановой кислоты (соединение 9)
Стадия 1: метил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)пропаноат
Figure 00000136
Смесь пиперидин–4–он гидрохлорида (1,0 г, 7,38 ммоль), метил–2–бромпропаноата (1,85 г, 11,06 ммоль) и K2CO3 (3,06 г, 22,13 ммоль) в MeCN (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (1,2 г). Выход 88% (чистота 80%, УФ=214 нм, ИЭР 186,1 (М+Н) +).
Стадия 2: метил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)пропаноат
Figure 00000137
К раствору 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутан–1–амин гидрохлорида (200 мг, 0,72 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавляли триэтиламин (145 мг, 1,44 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 минут и затем прибавляли метил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)пропаноат (213 мг, 0,86 ммоль), NaBH(OAc)3 (457 мг, 2,16 ммоль) и одну каплю HOAc. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (240 мг). Выход 89% (чистота 100%, УФ=254 нм, ИЭР 375,3 (М+Н) +).
Стадия 3: 2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино) пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 9)
Figure 00000138
Метил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)пропаноат (100 мг, 0,27 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (42 мг, 1,0 ммоль) в MeOH (4 мл) и H2O (1 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением соединения 9 (в виде белого твердого вещества (35 мг, выход 36%). ЖХ/МС: чистота 97,2%, УФ=214 нм, Rt=1,166 мин, ИЭР 361,4 (М+Н) +). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,39–3,18 (м, 4H), 2,91–2,83 (м, 3H) 2,72–2,53 (м, 6H), 2,15–2,02 (м, 2H), 1,89–1,84 (м, 2H), 1,75–1,59 (м, 6H), 1,36 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 10. Получение 2–фенил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 10–е1 и 10–е2)
Стадия 1: трет–бутил–4–(2–метокси–2–оксо–1–фенилэтил)пиперазин–1–карбоксилат
Figure 00000139
Смесь трет–бутилпиперазин–1–карбоксилата (1,5 г, 8,05 ммоль), метил–2–бром–2–фенилацетата (2,21 г, 9,66 ммоль) и K2CO3 (3,33 г, 24,15 ммоль) в MeCN (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:2) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (1,6 г). Выход 60% (ИЭР 235 (М+Н–100) +).
Стадия 2: метил–2–фенил–2–(пиперазин–1–ил)ацетат гидрохлорид
Figure 00000140
Трет–бутил–4–(2–метокси–2–оксо–1–фенилэтил)пиперазин–1–карбоновую кислоту (500 мг, 1, 50 ммоль) обрабатывали раствором HCl /диоксане (2,0 М, 10 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (389 мг). Выход 96% (ИЭР 235 (М+Н) +).
Стадия 3: метил–2–фенил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетат
Figure 00000141
К раствору метил–2–фенил–2–(пиперазин–1–ил)ацетат гидрохлорида (150 мг, 0,55 ммоль) в ДХМ (5 мл) прибавляли триэтиламин (112 мг, 1,11 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем прибавляли 5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентаналь (120 мг, 0,55 ммоль), NaBH(OAc)3 (350 мг, 1,65 ммоль) и одну каплю HOAc. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 10:1) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (130 мг). Выход 54% (чистота 100%, УФ=254 нм, ИЭР 437,3 (М+Н) +).
Стадия 4: 2–фенил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединения 10– Е1 и 10–Е2)
Figure 00000142
Метил–2–фенил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетат (130 мг, 0,30 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (63 мг, 1,50 ммоль) в MeOH (5,0 мл) и H2O (1,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением рацемического соединения 10 в виде белого твердого вещества (70 мг, выход 55%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной CФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 10–E1 (21 мг) и соединения 10–Е2 (18 мг) в виде белого твердого вещества.
Соединение 10–Е1 ЖХ/МС А: чистота 95%, УФ=214 нм, Rt=1,53 мин, ИЭР 423,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,43–7,41 (м, 2H), 7,24–7,18 (м, 3H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,26 (д, J=7,2 Гц, 1H) 3,76 (с, 1H), 3,27–3,24 (м, 2H), 2,86–2,39 (м, 14H), 1,80–1,72 (м, 2H), 1,60–1,43 (м, 4H), 1,29–1,17 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=1,93 мин.
Соединение 10–Е2 ЖХ/МС А: чистота 95%, УФ=214 нм, Rt=1,53 мин, ИЭР 423,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,43–7,41 (м, 2H), 7,24–7,18 (м, 3H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,26 (д, J=7,2 Гц, 1H) 3,76 (с, 1H), 3,27–3,24 (м, 2H), 2,86–2,39 (м, 14H), 1,80–1,72 (м, 2H), 1,60–1,43 (м, 4H), 1,29–1,17 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 95%, Rt=2,72 мин.
Пример 11. Получение 2–фенил–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–илуксусной кислоты (соединения 11–Е1 и 11–Е2)
Стадия 1: метил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)–2–фенилацетат
Figure 00000143
Смесь пиперидин–4–онгидрохлорида (1,0 г, 7,38 ммоль), метил–2–бром–2–фенилацетата (2,53 г, 11,06 ммоль) и K2CO3 (3,06 г, 22,13 ммоль) в MeCN (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта метил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде бесцветного масла (1,3 г). Выход 71% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 248,0 (М+Н) +).
Стадия 2: метил–2–фенил–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)ацетат
Figure 00000144
Смесь 7–(пиперидин–4–илметил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (152 мг, 0,66 ммоль), метил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)–2–фенилацетата (195 мг, 0,79 ммоль) и NaBH(OAc)3 (418 мг, 1,97 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта метил–2–фенил–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)ацетата в виде бесцветного масла (110 мг). Выход 36% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 463 (М+Н) +).
Стадия 3: 2–фенил–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)уксусная кислота (соединения 11–Е1 и 11–Е2)
Figure 00000145
Метил–2–фенил–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)ацетат (110 мг, 0,24 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (42 мг, 1,0 ммоль) в MeOH (4 мл) и H2O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (33–65% MeCN) с получением рацемического соединения 11 в виде белого твердого вещества (55 мг, выход 52%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной СФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 11–E1 (12 мг) и соединения 11–Е2 (15 мг) в виде белого твердого вещества.
Соединение 11–E1 ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,5 мин, ИЭР 449,5 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,54–7,52 (м, 2H), 7,34–7,32 (м, 3H), 7,13 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,2 Гц, 1H) 3,92 (шир, 1Н), 3,58–3,20 (м, 5Н), 2,90–2,32 (м, 9Н), 2,22–1,64 (м, 10Н), 1,44–1,25 (м, 2Н). Хиральная СФХ А (40% МеОН): ee 100%, Rt=2,98 мин
Соединение 11–Е2 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,5 мин, ИЭР 449,5 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,54–7,52 (м, 2H), 7,34–7,32 (м, 3H), 7,13 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,2 Гц, 1H) 3,95 (шир, 1Н), 3,58–3,20 (м, 5Н), 2,90–2,32 (м, 9Н), 2,22–1,64 (м, 10Н), 1,44–1,25 (м, 2Н). Хиральная СФХ А (40% МеОН): ее 100%, Rt=4,15 мин
Пример 12: Получение 2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 12–Е1 и 12–Е2)
Стадия 1: 6–бромогексан–2–он
Figure 00000146
Смесь 1–метилциклопентанол (4,00 г, 39,94 ммоль) и К2СО3 (33,11 г, 239,6 ммоль) в CHCl3 (130 мл) перемешивали при 0 °С в течение 15 мин, а затем прибавляли бром (10,23 мл, 199,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 ° C в течение 2,5 часов, затем медленно выливали в охлажденный льдом насыщенный водный раствор Na2S2O3 (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2 × 100 мл), сушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 3:1) с получением желаемого продукта 6–бромгексан–2–она в виде бесцветного масла (4 г). Выход 56% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР не обнаружено). 1H–ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,66–1,80 (м, 2H), 1,82–1,93 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 2,48 (т, J=7,3 Гц, 2H) 3,41 (т, J=6,5 Гц, 2H).
Стадия 2: 2–(4–бромбутил)–2–метил–1,3–диоксолан
Figure 00000147
В высушенной в пламени круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и насадкой Дина–Старка, в атмосфере N2, нагревали раствор 6–бромгексан–2–она (2,0 г, 11,17 ммоль), этиленгликоля (6,93 г, 111,7 ммоль) и TsOH (384 мг, 0,22 ммоль) в толуоле (40 мл) с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и прибавляли насыщ. водн. раствор NaHCO3 (60 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2 × 100 мл), сушили над MgSO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 4:1) с получением желаемого продукта 2–(4–бромбутил)–2–метил–1,3–диоксолана в виде бесцветного масла (1,6 г). Выход 64% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР не обнаружено). 1H–ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,34 (с, 3H), 1,50–1,65 (м, 2H), 1,65–1,75 (м, 2H), 1,84–1,98 (м, 2H), 3,43 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,90–4,04 (м, 4Н).
Стадия 3: трет–бутил–4–(4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутокси)пиперидин–1–карбоксилат
Figure 00000148
Смесь трет–бутил–4–гидроксипиперидин–1–карбоксилата (866 мг, 4,31 ммоль) и NaH (287 мг, 7,18 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 0 ° С в течение 1 часа. Раствор 2–(4–бромбутил)–2–метил–1,3–диоксолана (800 мг, 3,59 ммоль) в ДМФА (5 мл) прибавляли по каплям к вышеуказанной смеси при 0 °С, и реакционную смесь перемешивали при 100 ° С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением желаемого продукта трет–бутил–4–(4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутокси)пиперидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (420 мг). Выход 36% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 243 (М+Н) +).
Стадия 4: 6–(пиперидин–4–илокси)гексан–2–он
Figure 00000149
Трет–бутил–4–(4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутокси)пиперидин–1–карбоксилат (420 мг, 1,22 ммоль) обрабатывали 4 М HCl (3,1 мл, 12,2 ммоль) в 1,4–диоксане (10 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:2) с получением желаемого продукта 6–(пиперидин–4–илокси)гексан–2–она в виде бесцветного масла (290 мг). Выход 97% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 243 (М+Н) +).
Стадия 5: метил–2–(4–(5–оксогексилокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетат
Figure 00000150
Смесь 6–(пиперидин–4–илокси)гексан–2–она (290 мг, 1,19 ммоль), K2CO3 (493 мг, 3,57 ммоль) и метил–2–бром–2–фенилацетата (409 мг, 1,79 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивали при 50 ° С в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:2) с получением желаемого продукта метил–2–(4–(5–оксогексилокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде бесцветного масла (340 мг). Выход 82% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 347 (М+Н) +).
Стадия 6: метил–2–(4–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетат
Figure 00000151
Смесь 2–(4–(5–оксогексилокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетата (340 мг, 0,98 ммоль), 2–аминоникотинальдегида (155 мг, 1,27 ммоль) и пирролидина (90 мг, 1,27 ммоль) в этаноле (8 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 40:1) с получением желаемого продукта метил–2–(4–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде бесцветного масла (220 мг). Выход 51% (чистота 98%, УФ=254 нм, ИЭР 434,5 (М+Н) +).
Стадия 7: метил–2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)ацетат
Figure 00000152
Смесь метил–2–(4–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетата (220 мг, 0,51 ммоль) и Pd/C (10%, 20 мг) в EtOAc (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь отфильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (220 мг). Выход 99% (чистота 92%, УФ=214 нм, ИЭР 438,4 (М+Н) +).
Стадия 8: 2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 12–E1 и 12–E2) (MRT–B0103)
Figure 00000153
Метил–2–(4–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пиперидин–1–ил)–2–фенилацетат (220 мг, 0,51 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (86 мг, 2,04 ммоль) в MeOH (4 мл) и H2O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (33–65% MeCN) с получением рацемического соединения 12 в виде белого твердого вещества (42 мг, выход 19%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной СФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 12–E1 (17 мг) и соединение 12–Е2 (20 мг) в виде белого твердого вещества.
Соединение 12–E1 ЖХ/МС A: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,61 мин, ИЭР 423,5 (М+Н) +. 1H–ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,61–7,50 (м, 2H), 7,48–7,38 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,46 (с, 1H), 3,57 (с, 1H), 3,46 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,41–3,35 (м, 2H), 3,14 (с, 1H), 2,85 (с, 1H) 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,53 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,19–1,79 (м, 7H), 1,56–1,63 (м, 5H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 96,2%, Rt=1,88 мин.
Соединение 12–E2 ЖХ/МС A: чистота 97%, УФ=214 нм, Rt=1,61 мин, ИЭР 423,5 (М+Н) +. 1H–ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,61–7,50 (м, 2H), 7,48–7,38 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,46 (с, 1H), 3,57 (с, 1H), 3,46 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,41–3,35 (м, 2H), 3,14 (с, 1H), 2,85 (с, 1H) 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,53 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,19–1,79 (м, 7H), 1,56–1,63 (м, 5H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 99,6%, Rt=3,05 мин.
Пример 13. Получение 2–фенил–2–((R)–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пирролидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 13–Е1 и 13–Е2)
Стадия 1: (R)–трет–бутил–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) пропилкарбамоил)пирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000154
Смесь (R)–1–(трет–бутоксикарбонил)пирролидин–3–карбоновой кислоты (124,7 мг, 0,58 ммоль), 3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амина (100 мг, 0,52 ммоль), HATU (331 мг, 0,87 ммоль) и DIPEA (374 мг, 2,9 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 10:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пирролидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (110 мг). Выход 49% (ИЭР 389 (М+Н) +).
Стадия 2: (R)–N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)пирролидин–3–карбоксамид
Figure 00000155
(R)–трет–бутил–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пирролидин–1–карбоксилат (110 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали раствором HCl/диоксан (4,0 М, 2 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта в виде коричневого масла (80 мг). Выход 98% (ИЭР 289,2 (М+Н) +).
Стадия 3: этил–2–фенил–2–((R)–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пирролидин–1–ил)ацетат
Figure 00000156
Смесь (R)–N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)пирролидин–3–карбоксамида (80 мг, 0,28 ммоль), этил–2–бром–2–фенилацетата (68,6 мг, 0,28 ммоль) и K2CO3 (116 мг, 0,84 ммоль) в MeCN (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта этил–2–фенил–2–((R)–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пирролидин–1–ил)ацетата в виде бесцветного масла (70 мг). Выход 71% (ИЭР 451,3 (М+Н) +).
Стадия 4: 2–фенил–2–((R)–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) пропилкарбамоил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 13–Е1 и 13–Е2)
Figure 00000157
Этил–2–фенил–2–((R)–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пирролидин–1–ил)ацетат (70 мг (0,16 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (65,1 мг, 1,55 ммоль) в MeOH (2,0 мл) и H2O (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением двух диастереомеров соединения 13–E1 (6,1 мг) и соединения 13–E2 (6,5 мг) в виде белого твердого вещества.
Соединение 13–Е1 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,23 мин, ИЭР 423,7 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,46 (м, 2H), 7,45–7,29 (м, 3H), 7,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,17 (с, 1H), 3,43–3,37 (м, 3H), 3,25–3,12 (м, 2H), 2,97–2,50 (м, 8H), 2,31–2,19 (м, 1H), 2,05–1,73 (м, 5H).
Соединение 13–Е2 ЖХ/МС В: чистота 97%, УФ=214 нм, Rt=1,23 мин, ИЭР 423,7 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,54–7,53 (м, 2H), 7,39–7,24 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H) 4,04 (с, 1H), 3,38 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,28–3,18 (м, 2H), 3,05–2,83 (м, 4H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,58–2,52 (м, 3H), 2,09–1,87 (м, 6H).
Пример 14: 2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 14)
Стадия 1: этил–2–((R)–3–(трет–бутоксикарбониламино)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетат
Figure 00000158
Смесь (R)–трет–бутилпирролидин–3–илкарбамата (200 мг, 1,07 ммоль), этил–2–бром–2–фенилацетата (390 мг, 1,60 ммоль) и K2CO3 (445 мг, 3,22 ммоль) в MeCN (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 3:1) с получением желаемого продукта этил–2–((R)–3–(трет–бутоксикарбониламино)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде желтого масла (335 мг). Выход 89% (ИЭР 349,0 (М+Н) +).
Стадия 2: этил–2–((R)–3–аминопирролидин–1–ил)–2–фенилацетат
Figure 00000159
Этил–2–((R)–3–(трет–бутоксикарбониламино)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетат (335 мг, 0,96 ммоль) обрабатывали раствором HCl/диоксан (4,0 М, 4 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов, затем растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта этил–2–((R)–3–аминопирролидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде коричневого масла (234 мг). Выход 98% (ИЭР 249,2 (М+Н) +).
Стадия 3: этил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пирролидин–1–ил)ацетат
Figure 00000160
Смесь этил–2–((R)–3–аминопирролидин–1–ил)–2–фенилацетата (234 мг, 0,94 ммоль), 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутаналя (191 мг, 0,94 ммоль) и NaBH(OAc)3 (598 мг, 2,82 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 15:1) с получением желаемого этил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пирролидин–1–ил)ацетата в виде бесцветного масла (180 мг). Выход 44% (ИЭР 437 (М+Н) +).
Стадия 4: 2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) бутиламино)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 14)
Figure 00000161
Этил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пирролидин–1–ил)ацетат (180 мг, 0,41 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (86 мг, 2,05 ммоль) в MeOH (5,0 мл) и H2O (1,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением соединения 14 (52 мг) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС Е: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,03 мин, ИЭР 409,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,61–7,54 (м, 2H), 7,54–7,20 (м, 3H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42–6,38 (м, 1H), 3,81– 3,77 (м, 1H), 3,62–3,51 (м, 1H), 3,43–3,34 (м, 2H), 3,24–3,20 (м, 1H), 2,94–2,20 (м, 9H), 1,88–1,57 (м, 8H).
Пример 15. Получение 2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 15)
Стадия 1: трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат
Figure 00000162
Смесь 1–(трет–бутоксикарбонил)азетидин–3–карбоновой кислоты (132 мг, 0,66 ммоль), HATU (251 мг, 0,66 ммоль), 7–(пиперидин–4–илметил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин гидрохлорида (200 мг, 0,66 ммоль) и триэтиламина (0,4 мл, 2,64 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 0:100) с получением трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилата в виде твердого вещества светло–желтого цвета (210 мг). Выход 77% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 415 (М+Н) +).
Стадия 2: азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанон
Figure 00000163
Трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат (210 мг, 0,51 ммоль) обрабатывали HCl (2 мл, 8 ммоль) в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанона в виде светло–желтого твердого вещества (189 мг). Выход 100% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 315 (М+Н) +).
Стадия 3: этил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)ацетат
Figure 00000164
NaBH3CN (103 мг, 6,63 ммоль) прибавляли к перемешиваемой смеси азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанона (158 мг, 0,41 ммоль) и этил–2–оксоацетата (0,1 мл, 0,12 ммоль) в DCE при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали с получением этил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)ацетата в виде светло–желтого масла (150 мг). Выход 92% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 401 (М+Н) +).
Стадия 4: 2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 15)
Figure 00000165
Этил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)ацетат (163 мг, 0,41 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (34 мг, 0,81 ммоль) в ТГФ (4 мл) и H2O (2 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (33–65% MeCN) с получением соединения 15 в виде белого твердого вещества (15 мг). Выход 10% (ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,44 мин, ИЭР 373 (М+Н) +). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,05 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,25 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,36 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,21–4,03 (м, 3H), 3,88–3,77 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,48 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,32–3,24 (м, 2H), 2,90 (т, J=13,1 Гц, 1H), 2,63–2,49 (м, 3H), 2,36 (д, J=7,2 Гц, 2H), 1,78 (м, 3H), 1,58 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,05 (м, 2H).
Пример 16. Получение 2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 16).
Стадия 1: метил–6–оксогептаноат
Figure 00000166
Концентрированную H2SO4 (0,2 мл) прибавляли к перемешиваемому раствору 6–оксогептановой кислоты (10 г, 69 ммоль) в DCE/MeOH (50 мл/20 мл). Смесь перемешивали при 90 °C в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли ДХМ (200 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой, солевым раствором, сушили и концентрировали с получением метил–6–оксогептаноата в виде светло–желтой жидкости (8,4 г). Выход 76% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 159 (М+Н) +).
Стадия 2: метил–5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноат
Figure 00000167
Смесь метил–6–оксогептаноата (11 г, 69,53 ммоль), 2–аминоникотинальдегида (8,5 г, 69,53 ммоль) и L–пролина (4 г, 34,77 ммоль) в MeOH (100 мл) перемешивали при 90 °C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (EtOAc) с получением метил–5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноата в виде светло–желтого твердого вещества (7 г). Выход 65% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 245 (М+Н) +). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,08 (дд, J=4,2, 1,9 Гц, 1H), 8,16 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 8,10 (д, J=8,3 Гц, 1H) 7,44 (дд, J=8,1, 4,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,11–3,02 (м, 2H), 2,39 (м, 2H), 1,96 (м, 2Н), 1,81–1,70 (м, 2Н).
Стадия 3: метил–5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноат
Figure 00000168
Смесь метил–5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноата (5 г, 20,47 ммоль) и Pd/C (500 мг) в МеОН (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 из баллона в течение ночи. Смесь отфильтровали, и концентрировали с получением метил–5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноата в виде светло–коричневого масла (4,2 г). Выход 83% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 249 (М+Н) +).
Стадия 4: трет–бутил–7–(5–метокси–5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат
Figure 00000169
Смесь метил–5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноата (2,4 г, 9,7 ммоль) и Boc2O (11 г, 48 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при 80 °C в течение 16 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением трет–бутил–7–(5–метокси–5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2Н)карбоксилата в виде светло–желтого масла (1,8 г), выход 53% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 349 (М+Н) +).
Стадия 5: трет–бутил–7–(5–гидроксипентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат
Figure 00000170
Смесь трет–бутил–7–(5–метокси–5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1 (2H)–карбоксилата (740 мг, 2,12 ммоль) и LiBH4 (93 мг, 4,24 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 75 °C в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры, и концентрировали, разбавляли EtOAc (20 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением трет–бутил–7–(5–гидроксипентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата в виде светло–желтого масла (500 мг). Выход 73% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 321 (М+Н) +).
Стадия 6: трет–бутил–7–(5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат
Figure 00000171
IBX (1,22 г, 4,36 ммоль) прибавляли к ДМСО (15 мл) и перемешивали, пока раствор не станет прозрачным. трет–Бутил–7–(5–гидроксипентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат (700 мг, 2,18 ммоль) в 5 мл ДМСО прибавляли по каплям к раствору, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали ДХМ (300 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением трет–бутил–7–(5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата в виде светло–желтого масла (498 мг) с выходом 72% (чистоа 100%, УФ=214 нм, ИЭР 319 (М+Н) +).
Стадия 7: трет–бутил–7–(5–(4–(2–этокси–2–оксоэтил)пиперазин–1–ил)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат
Figure 00000172
NaBH3CN (79 мг, 1,26 ммоль) прибавляли к перемешиваемой смеси трет–бутил–7–(5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата (100 мг 0,31 ммоль) и этил–2–(пиперазин–1–ил)ацетат (81 мл, 0,47 ммоль) в DCE при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением трет–бутил–7–(5–(4–(2–этокси–2–оксоэтил)пиперазин–1–ил)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2Н)карбоксилата в виде светло–желтого масла (98 мг) с выходом 65% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 475 (М+Н) +).
Стадия 8: этил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетат
Figure 00000173
Трет–бутил–7–(5–(4–(2–этокси–2–оксоэтил)пиперазин–1–ил)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат (20 мг (0,04 ммоль) обрабатывали HCl (3 мл, 9 ммоль) в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением этил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетата в виде светло–желтого твердого вещества (10 мг). Выход 63% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 375 (М+Н) +).
Стадия 9: 2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 16)
Figure 00000174
Этил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетат (10 мг, 0,03 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (3,4 мг, 0,09 ммоль) в ТГФ (4 мл) и H2O (2 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (30–65% MeCN) с получением соединения 16 в виде белого твердого вещества (5 мг). Выход 54% (ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 347 (М+Н) +). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,42–3,36 (м, 2H), 3,10 (с, 2H), 2,81–2,56 (м, 10H), 2,53 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,46–2,40 (м, 2H), 1,92–1,83 (м, 2H), 1,71–1,62 (м, 2H), 1,61 1,51 (м, 2Н), 1,40–1,30 (м, 2Н).
Пример 17: 2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 17)
Стадия 1: трет–бутил–7–(5–(4–(2–этокси–2–оксоэтил)–3–оксопиперазин–1–ил)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат
Figure 00000175
NaBH3CN (79 мг, 1,24 ммоль) прибавляли к перемешиваемой смеси трет–бутил–7–(5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата (100 мг, 0,31 ммоль) и этил–2–(2–оксопиперазин–1–ил)ацетата (175 мг, 0,93 ммоль) в DCE при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением трет–бутил–7–(5–(4–(2–этокси–2–оксоэтил)–3–оксопиперазин–1–ил)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата в виде светло–желтого масла (50 мг). Выход 32% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 489 (М+Н) +).
Стадия 2: метил–2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетат
Figure 00000176
Трет–бутил–7–(5–(4–(2–метокси–2–оксоэтил)–3–оксопиперазин–1–ил)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат (50 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали HCl (3 мл, 9 ммоль) в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением метил–2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетата в виде светло–желтого твердого вещества (34 мг). Выход 87% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 389 (М+Н) +).
Стадия 3: 2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 17)
Figure 00000177
Метил–2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)ацетат (38 мг, 0,10 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (13 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (4 мл) и H2O (2 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (33–65% MeCN) с получением соединения 17 в виде белого твердого вещества (18 мг). Выход 48% (ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,95 мин, 361 ИЭР (М+Н) +). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,52 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,98 (с, 2H), 3,52 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,49–3,43 (м, 2H), 3,30 (с, 2H), 3,00 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,79 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,77–2,70 (м, 2H), 2,69–2,61 (м, 2H), 1,98–1,87 (м, 2H), 1,77–1,67 (м, 2H), 1,67–1,58 (м, 2H), 1,54 (м, 2H).
Пример 18: Получение 2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 18)
Стадия 1: этил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)ацетат
Figure 00000178
Смесь пиперидин–4–он гидрохлорида (120 мг, 0,88 ммоль), K2CO3 (245 мг, 1,76 ммоль) и этил–2–бромацетата (147 мг, 0,88 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением этил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)ацетата (140 мг, выход 85%) в виде желтого масла. (Чистота 89%, УФ=214 нм, ИЭР 186,2 (М+Н) +).
Стадия 2: этил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)ацетат
Figure 00000179
К раствору этил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)ацетата (140 мг, 0,75 ммоль) в DCE (2 мл) и MeOH (2 мл) прибавляли 4–(5,6,7,8–тетрагидро)–1,8–нафтиридин–2–ил)бутан–1–амин (155 мг, 0,75 ммоль) и уксусную кислоту (1 капля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем прибавляли NaBH3CN (190 мг, 3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc=1:5) с получением этил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)ацетата (120 мг, выход 42%) в виде желтого масла. (Чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР=375,3 (М+Н) +).
Стадия 3: 2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 18)
Figure 00000180
Этил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)ацетат (120 мг, 0,32 ммоль) обрабатывали LiOH (23 мг, 0,96 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (2 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали 6 N HCl и концентрировали в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (35–69% MeCN) с получением соединения 18 в виде белого твердого вещества (57 мг). ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,47 мин, ИЭР 347,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,18 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,38–3,33 (м, 2H), 3,33–3,32 (м, 4H), 3,01–2,96 (м, 3H), 2,69 (т, J=6 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,46 (т, J=11,6 Гц, 2H), 2,08 (м, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,67 (м, 6H)
Пример 19: Получение 2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 19)
Стадия 1: трет–бутил–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) бутанамидо)пиперидин–1–карбоксилат
Figure 00000181
К раствору 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутановой кислоты (100 мг, 0,46 ммоль) в ДМФА (4 мл) прибавляли трет–бутил–4–аминопиперидин–1–карбоксилат (110 мг, 0,55 ммоль), EDCI (104 мг, 0,55 ммоль), HOBT (73 мг, 0,55 ммоль) и DIEA (117 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл 3 раза). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением трет–бутил–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–карбоксилата (120 мг, выход 66%) в виде желтого масла. (Чистота 80%, УФ=254 нм, ИЭР 403,2 (М+Н) +).
Стадия 2: N–(пиперидин–4–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамид
Figure 00000182
К раствору трет–бутил–4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–карбоксилата (120 мг, 0,29 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФК (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–60% MeCN) с получением N–(пиперидин–4–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамида (87 мг, выход 98%) в виде желтого масла. (Чистота 100%, УФ=254 нм, ИЭР 303,3 (М+Н) +).
Стадия 3: этил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)ацетат
Figure 00000183
Смесь N–(пиперидин–4–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамида (87 мг, 0,29 ммоль), этил–2–бромацетата (52 мг, 0,32 ммоль) и K2CO3 (47 мг, 0,32 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл 3х). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, а остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc=5:1) с получением этил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)ацетата (70 мг, выход 62%) в виде желтого масла. (Чистота 100%, УФ=254 нм, ИЭР 389,1 (М+Н) +).
Стадия 4: 2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 19)
Figure 00000184
Этил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)ацетат (70 мг, 0,18 ммоль) обрабатывали LiOH (21 мг, 0,9 ммоль) в EtOH (4 мл) и воде (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали 6 N HCl. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (35–69% MeCN) с получением соединения 19 в виде белого твердого вещества (47,3 мг). ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,47 мин, ИЭР 361,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,99–3,85 (м, 1H), 3,61–3,49 (м, 4H) 3,41 (дд, J=14,9, 9,4 Гц, 2H), 3,10 (т, J=11,0 Гц, 2H), 2,73–2,70 (м, 2H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,32– 2,18 (м, 2Н), 2,10–2,07 (м, 2Н), 2,00–1,74 (м, 6Н).
Пример 20. Получение 2–(1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–ил)уксусной кислоты (соединение 20)
Стадия 1: 1–трет–бутил–4–этил–4–аллилпиперидин–1,4–дикарбоксилат
Figure 00000185
К раствору 1–трет–бутил–4–этилпиперидин–1,4–дикарбоксилата (5 г, 19,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) прибавляли LiHMDS (25,3 мл, 1 М/л в ТГФ, 25,3 ммоль) при -78 °C. Реакционную смесь перемешивали при –78 °С в течение 1 часа. Затем прибавляли 3–бромпроп–1–ен (3,5 г, 29,3 ммоль) при -78 °C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc=10:1) с получением 1–трет–бутил–4–этил–4–аллилпиперидин–1,4–дикарбоксилата (5 г, выход 86%) в виде бесцветного масла. (Чистота 86%, УФ=214 нм, ИЭР 242,2 (М–55) +).
Стадия 2: 1–трет–бутил–4–этил–4–(2–оксоэтил)пиперидин–1,4–дикарбоксилат
Figure 00000186
К раствору 1–трет–бутил–4–этил–4–аллилпиперидин–1,4–дикарбоксилата (1 г, 3,36 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (10 мл) прибавляли раствор K2OsO4 (60 мг, 0,17 ммоль) в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем прибавляли раствор NaIO4 (1,44 г, 6,72 ммоль) в воде (8 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3 × 20 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 1–трет–бутил–4–этил–4–(2–оксоэтил)пиперидин–1,4–дикарбоксилата (1 г, выход 100%, неочищенный) в виде черного масла. (Чистота 36%, УФ=214 нм, ИЭР 200,2 (М–99) +).
Стадия 3: трет–бутил–1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8 карбоксилат
Figure 00000187
К суспензии 3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амин дигидрохлорида (400 мг, 1,52 ммоль) в DCE (10 мл) прибавляли триэтиламин (383 мг, 3,8 ммоль) и 1–трет–бутил–4–этил–4–(2–оксоэтил)пиперидин–1,4–дикарбоксилат (454 мг, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем прибавляли NaBH(OAc)3 (644 мг, 3,04 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (EtOAc:MeOH=4:1) с получением трет–бутил–1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро)–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–карбоксилата (300 мг, выход 46%) в виде желтого масла. (Чистота 60%, УФ=254 нм, ИЭР 429,3 (М+Н) +).
Стадия 4: 2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–1–он дигидрохлорид
Figure 00000188
К раствору трет–бутил–1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–карбоксилата (300 мг, 0,7 ммоль) в 1,4–диоксане (4 мл) прибавляли HCl в 1,4–диоксане (6 мл, 4 М, 24 ммоль) при 0 °С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением 2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–1–он дигидрохлорида (400 мг, выход 100%) в виде желтого масла. (Чистота 83%, УФ=254 нм, ИЭР 329,4 (М+Н)+).
Стадия 5: этил–2–(1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–ил)ацетат
Figure 00000189
К раствору 2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–1–он дигидрохлорида (400 мг, 1 ммоль) в ACN (7 мл) прибавляли триэтиламин (300 мг, 3 ммоль) и этил–2–бромацетат (193 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc=1:5) с получением этил–2–(1–оксо–2–(3–(5,6,7,8– тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–ил)ацетата в виде желтого твердого вещества (180 мг, выход 45%) в виде желтого масла. (Чистота 75%, УФ=254 нм, ИЭР 415,4 (М+Н)+).
Стадия 6: 2–(1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8 ил)уксусная кислота (соединение 20)
Figure 00000190
Этил–2–(1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–ил)ацетат (180 мг, 0,43 ммоль) обрабатывали LiOH (92 мг, 2,17 ммоль) в EtOH (4 мл) и воде (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали 2 N HCl и концентрировали в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (35–65% MeCN) с получением соединения 20 в виде белого твердого вещества (70 мг). ЖХ/МС: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 387,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,14 (д, J=7 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7 Гц, 1H), 3,50–3,33 (м, 10H), 3,01 (шир., 2H), 2,71 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,51 (т, J=7 Гц, 2H), 2,09–2,01 (м, 4H), 1,91–1,86 (м, 4H), 1,69 (д, J=13 Гц, 2H).
Пример 21: Получение 2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 21)
Стадия 1: трет–бутил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–карбоксилат
Figure 00000191
Смесь 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутановой кислоты (100 мг, 0,45 ммоль), трет–бутил–3–аминоазетидин–1–карбоксилата (78,2 мг, 0,45 ммоль), EDCI (123 мг, 0,72 ммоль), HOBT (48,6 мг, 0,36 ммоль) и DIEA (290 мг, 2,25 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc 1:10) с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (80 мг). Выход 47% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 375 (М+Н)+).
Стадия 2: N–(азетидин–3–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамид
Figure 00000192
Трет–бутил–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–карбоксилат (80 мг, 0,21 ммоль) обрабатывали ТФК (3 мл, 1,06 ммоль) в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 40:1) с получением желаемого продукта N–(азетидин–3–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамида в виде желтого масла (205 мг). Выход 98% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 275 (М+Н) +).
Стадия 3: этил–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)ацетат
Figure 00000193
Смесь N–(азетидин–3–ил)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамида (60 мг, 0,20 ммоль), этил–2–оксоацетата (82 мг, 0,80 ммоль), уксусной кислоты (0,12 мг, 0,002 ммоль) и NaBH(OAc)3 (127,2 мг, 0,60 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта метилэтил–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1)8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)ацетата в виде бесцветного масла (30 мг). Выход 38% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 361 (М+Н) +).
Стадия 4: 2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 21)
Figure 00000194
Этил–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)ацетат (30 мг, 0,083 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (14 мг, 0,33 ммоль) в MeOH (1 мл) и H2O (1 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (33–65% MeCN) с получением соединения 21 в виде белого твердого вещества (10 мг). Выход 33%. ЖХ/МС А: чистота 98%, Rt=1,46 мин, ИЭР 333 (М+Н) +). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,55 (п, J=7,3 Гц, 1H), 4,23–4,15 (м, 2H), 3,78 (дд, J=10,4, 7,0 Гц, 2H), 3,43–3,37 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,24 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,00–1,85 (м, 4H).
Пример 22: 2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентиламино)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 22)
Стадия 1: трет–бутил–7–(5–(1–(2–этокси–2–оксоэтил)азетидин–3–иламино)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат
Figure 00000195
NaBH3CN (59 мг, 0,94 ммоль) прибавляли к перемешиваемой смеси трет–бутил–7–(5–оксопентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата (100 мг, 0,31 ммоль) и этил–2–(3–аминоазетидин–1–ил)ацетат гидрохлорида (73 мг, 0,38 ммоль) в DCE при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали ДХМ (3 × 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением трет–бутил–7–(5–(1–(2–этокси–2–оксоэтил)азетидин–3–иламино)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилата в виде светло–желтого масла (102 мг). Выход 71% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 461 (М+Н) +).
Стадия 2: этил–2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентиламино)азетидин–1–ил)ацетат
Figure 00000196
Трет–бутил–7–(5–(1–(2–этокси–2–оксоэтил)азетидин–3–иламино)пентил)–3,4–дигидро–1,8–нафтиридин–1(2H)–карбоксилат (35 мг (0,08 ммоль) обрабатывали HCl (3 мл, 9 ммоль) в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением этил–2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентиламино)азетидин–1–ил)ацетата в виде светло–желтого твердого вещества (20 мг). Выход 73% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 361 (М+Н) +).
Стадия 3: 2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентиламино)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 22)
Figure 00000197
Этил–2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентиламино)азетидин–1–ил)ацетат (25 мг, 0,07 ммоль) обрабатывали LiOH–Н2О (9 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (2 мл) и H2O (2 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ B (33–65% MeCN) с получением соединения 22 в виде белого твердого вещества (5 мг) Выход 26% (ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,47 мин, ИЭР 333 (М+Н) +). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,45 (с, 2H), 7,52 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,56 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,37–4,21 (м, 2H), 4,00–3,91 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,78 (с, 2H), 3,52–3,41 (м, 2H), 2,81 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,70 (дд, J=16,0, 8,2 Гц, 4H), 2,03–1,87 (м, 2H), 1,81–1,65 (м, 2H), 1,67–1,52 (м, 2H), 1,51–1,37 (м, 2H).
Пример 23: 2–фенил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 23–Е1 и 23–Е2)
Стадия 1: трет–бутил–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–карбоксилат
Figure 00000198
Смесь 3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амина (200 мг, 0,76 ммоль), 1–(трет–бутоксикарбонил)пиперидин–4–карбоновой кислоты (173 мг, 0,76 ммоль), EDCI (234,2 мг, 1,22 ммоль), HOBT (82,1 мг, 0,61 ммоль) и DIEA (490,2 мг, 3,8 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc 1:10) с получением желаемого продукта трет–бутил–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (133 мг). Выход 43% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 403,0 (М+Н) +).
Стадия 2: N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)пиперидин–4–карбоксамид
Figure 00000199
Трет–бутил–4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил) пиперидин–1–карбоксилат (133 мг, 0,33 ммоль) обрабатывали ТФК (5 мл, 1,65 ммоль) в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 40:1) с получением желаемого продукта N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)пиперидин–4–карбоксамид в виде желтого масла (100 мг). Выход 99% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 303 (М+Н) +).
Стадия 3: этил–2–фенил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат
Figure 00000200
Смесь N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)пиперидин–4–карбоксамида (200 мг, 0,66 ммоль), этил–2–бром–2–фенилацетат (192 мг, 0,79 ммоль) и DIEA (255 мг, 1,98 ммоль) в MeCN (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта этил–2–фенил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (200 мг). Выход 65% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 465 (М+Н) +).
Стадия 4: 2–фенил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 23– E1 и 23–E2) (MRT–C0123)
Figure 00000201
Этил–2–фенил–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат (200 мг, 0,43 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (88,3 мг, 2,15 ммоль) в MeOH (4 мл) и H2O (2 мл) при 50 ° С в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением рацемического соединения 23 в виде белого твердого вещества (150 мг, выход 44%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной СФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 23–E1 (40 мг) и соединения 23–Е2 (44 мг) в виде белых твердых веществ.
Соединение 23–Е1 ЖХ/МС : чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,48 мин, ИЭР 437 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59 (дд, J=6,5, 2,8 Гц, 2H), 7,49–7,41 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,77 (с, 1H), 3,41–3,36 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,06 (с, 1H), 2,95 (т, J=10,0 Гц, 1H), 2,82 (с, 1H), 2,70 (дд, J=13,8, 7,5 Гц, 2H), 2,57–2,51 (м, 2H), 2,48–2,38 (м, 1H), 2,10–1,93 (м, 3H), 1,92–1,79 (м, 5H). Хиральная S, S–Whelk–O1 A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,17 мин.
Соединение 23–E2 ЖХ /МС A: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,48 мин, ИЭР 437 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59 (дд, J=6,4, 2,8 Гц, 2H), 7,48–7,41 (м, 3H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,42–3,36 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,06 (д, J=11,6 Гц)., 1H), 2,94 (т, J=10,5 Гц, 1H), 2,80 (с, 1H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,58–2,51 (м, 2H), 2,48–2,38 (м, 1H), 2,01 (тт, J=22,5, 11,2 Гц, 3H), 1,92–1,79 (м, 5H). Хиральная S, S–Whelk–О1 А (45% МеОН): ee 100%, Rt=3,04 мин.
Пример 24: Получение 2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 24–Е1 и 24–Е2)
Стадия 1: этил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)–2–фенилацетат
Figure 00000202
Смесь пиперидин–4–он гидрохлорида (1,0 г, 7,38 ммоль), этил–2–бром–2–фенилацетата (2,53 г, 11,06 ммоль) и K2CO3 (3,06 г, 22,13 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта этил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде бесцветного масла (1,0 г). Выход 92% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 262,0 (М+Н) +).
Стадия 2: этил–2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)ацетат
Figure 00000203
Смесь 4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутан–1–амина (261 мг, 1,28 ммоль), этил–2–(4–оксопиперидин–1–ил)–2–фенилацетат фенилацетат (400 мг, 1,5 ммоль) и NaBH3CN (245 мг, 3,84 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта этил–2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)ацетата в виде бесцветного масла (180 мг). Выход 45% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 451 (М+Н) +).
Стадия 3: 2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 24– Е1 и 24–Е2)
Figure 00000204
Этил–2–фенил–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пиперидин–1–ил)ацетат (50 мг, 0,11 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (23,4 мг, 0,56 ммоль) в EtOH (2 мл) и H2O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением соединения 24 в виде белого твердого вещества (30 мг, выход 60%). Рацемический продукт отделили препаративной хиральной СФХ B с получением энантиомерных продуктов соединения 24–E1 (2,2 мг) и соединения 24–E2 (5,7 мг) в виде белого твердого вещества.
Соединение 24–Е1 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,623 мин, ИЭР 423 (М+Н) + 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,52 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,34 (дт, J=14,1, 7,1 Гц, 3H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,80 (с, 1H), 3,38–3,34 (м, 3H), 3,04–2,91 (м, 3H), 2,78 (с, 1H), 2,69 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,25 (с, 1Н), 2,08–1,63 (м, 11Н). Хиральная AD–H A (40% МеОН): ее 22,5%, Rt=2,49 мин
Соединение 24–E2 ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,51 мин, ИЭР 423 (М+Н) + 1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,53 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,32 (дт, J=21,7, 7,0 Гц, 3H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,80 (с, 1H), 3,41–3,34 (м, 3H), 3,05–2,88 (м, 3H), 2,79 (д, J=11,1 Гц, 1H), 2,69 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,25 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,08–1,61 (м, 11H). Хиральная AD–H A (40% МеОН): ее 36,3%, Rt=0,84 мин
Пример 25: 2–фенил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–илуксусная кислота (соединение 25)
Стадия 1: трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат
Figure 00000205
Смесь 7–(пиперидин–4–илметил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (300 мг, 0,99 ммоль), 1–(трет–бутоксикарбонил)азетидин–3–карбоновой кислоты (200 мг, 0,99 ммоль), EDCI (228 мг, 3,41 ммоль), HOBt (135 мг, 0,99 ммоль) и DIEA (255 мг, 1,98 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (295 мг). Выход 63% (ИЭР 415 (М+Н) +).
Стадия 2: азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанон
Figure 00000206
Трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат (295 мг, 0,71 ммоль) обрабатывали HCl (4 мл, 15,4 ммоль) в 1,4–диоксане (5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 40:1) с получением желаемого продукта азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанона в виде желтого масла (140 мг). Выход 62% (ИЭР 315 (M+H) +).
Стадия 3: этил–2–фенил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)ацетат
Figure 00000207
Смесь пиперидин–4–онгидрохлорида (140 мг, 0,45 ммоль), этил–2–бром–2–фенилацетата (130 мг, 0,54 ммоль) и K2CO3 (150 мг, 1,1 ммоль) в MeCN (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта этил–2–фенил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)ацетата в виде бесцветного масла (130 мг). Выход 71% (ИЭР 477 (М+Н) +).
Стадия 4: 2–фенил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 25)
Figure 00000208
Этил–2–фенил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)ацетат (130 мг, 0,27 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (57 мг, 1,4 ммоль) в этаноле (4 мл) и H2O (1 мл) при 50 °C в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А (33–65% MeCN) с получением рацемического соединения 25 в виде белого твердого вещества (42 мг). Выход 34% (ИЭР 449 (М+Н) +).
Соединение 25 ЖХ/МС В: Rt=1,08 мин, ИЭР 449 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,51 (с, 2H), 7,44 (с, 3H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,47 (д, J=13,7 Гц, 1H), 4,32 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 4,04 (д, J=26,8 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,56 (д, J=13,6 Гц, 1H), 3,43–3,37 (м, 2H), 3,00 (т, J=12,5 Гц, 1H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,66 (т, J=12,3 Гц, 1H), 2,47 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,98–1,85 (м, 3H), 1,69 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,14 (д, J=9,0 Гц, 2H).
Пример 26: Получение 2–(4–((3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 26)
Стадия 1: бензилпиперидин–4–карбоксилат
Figure 00000209
4–Бензил–1–трет–бутилпиперидин–1,4–дикарбоксилат (5 г, 15,6 ммоль) обрабатывали смесью 4N HCl/диоксан (20 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта бензилпиперидин–4–карбоксилата в виде белого твердого вещества (4 г). Выход 100% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 220 (М+Н) +).
Стадия 2: бензил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоксилат
Figure 00000210
Смесь бензилпиперидин–4–карбоновой кислоты (4 г, 15 ммоль), трет–бутил–2–бромуксусной кислоты (4,3 г, 22,5 ммоль) и K2CO3 (6,1 г, 45 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта бензил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоксилата в виде бесцветного масла (3,5 г). Выход 67% (чистота 95%, УФ=214 нм, ИЭР 334 (М+Н) +).
Стадия 3: 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновая кислота
Figure 00000211
Смесь бензил–1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоксилата (3,2 г, 9,6 ммоль) и Pd/C (400 мг) в EtOAc (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (2,1 г). Выход 79% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 244 (М+Н) +).
Стадия 4: трет–бутил–3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)проп–2–инилкарбамат
Figure 00000212
Смесь 6–бром–N–метилпиридин–2–амина (600 мг, 3,2 ммоль), Pd(PPh3)Cl2 (141 мг, 0,3 ммоль), CuI (121 мг, 0,64 ммоль), триэтиламина (970 мг) 9,6 ммоль) и трет–бутилпроп–2–инилкарбамата (990 мг, 6,4 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100 °С в течение 8 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:ДХМ 1:15) с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)проп–2–инилкарбамата в виде бесцветного масла (500 мг). Выход 60% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 262 (М+Н) +).
Стадия 5: трет–бутил–3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропилкарбамат
Figure 00000213
Смесь трет–бутил–3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)проп–2–инилкарбамата (500 мг, 1,91 ммоль) и Pd/C (50 мг) в EtOAc (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода из баллона при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет–бутил–3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропилкарбамата в виде желтого масла (460 мг). Выход 91% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 266 (М+Н) +).
Стадия 6: 6–(3–аминопропил)–N–метилпиридин–2–амин
Figure 00000214
трет–Бутил–3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропилкарбамат (460 мг, 1,73 ммоль) обрабатывали смесью 4N HCl/диоксан (10 мл) при комнатной температуре в течение 14 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 7:1) с получением желаемого продукта 6–(3–аминопропил)–N–метилпиридин–2–амина в виде желтого масла (280 мг). Выход 90% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 166 (М+Н) +).
Стадия 7: трет–бутил–2–(4–(3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат
Figure 00000215
Смесь 6–(3–аминопропил)–N–метилпиридин–2–амина (120 мг, 0,73 ммоль), 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновой кислоты (176,7 мг, 0,73 ммоль), EDCI (210 мг, 1,1 ммоль), HOBt (78,8 мг, 0,58 ммоль) и DIPEA (283 мг, 2,19 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc 1:10) с получением желаемого продукта трет–бутил–2–(4–(3–(6–(метиламино))пиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (110 мг). Выход 39% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 391 (М+Н) +).
Стадия 8: 2–(4–(3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 26)
Figure 00000216
Трет–бутил–2–(4–(3–(6–(метиламино)пиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат (110 мг, 0,28 ммоль) обрабатывали ТФК (3 мл) в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–70% MeCN) с получением соединения 26 в виде белого твердого вещества. (35,5 мг, выход 37,9%). ЖХ/МС : чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,30 мин, ИЭР 335 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,40 (дд, J=8,2, 7,5 Гц, 1H), 6,46 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,65 (д, J=12,3 Гц, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,24 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,03 (тд, J=11,9, 4,2 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,62 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,51–2,46 (м, 1H), 2,09–1,98 (м, 4H), 1,92–1,84 (м, 2H).
Пример 27: 2–(4–(метил(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 27)
Стадия 1: трет–бутил–3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропил(метил)карбамат
Figure 00000217
К смеси трет–бутил–3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамата (1 г, 3,5 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) при 0 °C порциями прибавляли NaH (60% в минеральном масле, 0,7 г, 17,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0 °Cв течение 30 минут и затем прибавляли метилиодид (600 мг, 4,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем погасили водой, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ А с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропил (метил)карбамата в виде масла (180 мг). Выход 17% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 302,2 (М+Н)+).
Стадия 2: N–метил–3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амин
Figure 00000218
3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропил(метил)карбамат (180 мг, 0,60 ммоль) обрабатывали ТФК (5 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта N–метил–3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амина в виде желтого масла (110 мг). Выход 92% (чистота 93%, УФ=214 нм, ИЭР 202,2 (М+Н)+).
Стадия 3: трет–бутил–2–(4–((3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)(метил)карбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат
Figure 00000219
Смесь N–метил–3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропан–1–амина (110 мг, 0,55 ммоль), 1–(2–трет–бутокси–2–оксоэтил)пиперидин–4–карбоновой кислоты (134 мг, 0,55 ммоль), HATU (420 мг, 1,1 ммоль) и DIPEA (280 мг, 2,2 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (MeOH:EtOAc 1:10) с получением желаемого продукта трет–бутил–2–(4–((3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)(метил)карбамоил)пиперидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (120 мг). Выход 52% (чистота 98%, УФ=214 нм, ИЭР 427,0 (М+Н)+).
Стадия 4: трет–бутил–2–(4–(метил(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат
Figure 00000220
Смесь трет–бутил–2–(4–((3–(1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)(метил)карбамоил) пиперидин–1–ил)ацетата (120 мг, 0,28 ммоль) и Pd/C (25 мг) в EtOH (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (1 атм, 1 л) в течение 18 часов. Смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме, чтобы получить трет–бутил–2–(4–(метил(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат в виде масла (100 мг). Выход 83% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 431,1 (М+Н)+).
Стадия 5: 2–(4–(метил(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 27)
Figure 00000221
2–(4–(метил(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)ацетат (100 мг, 0,28 ммоль) обрабатывали ТФК (3 мл) в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ А (30–65% MeCN) с получением соединения 27 в виде белого твердого вещества. (9 мг, выход 10%). ЖХ/МС : чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,41 мин, ИЭР 375,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,33 (с, 1H), 7,38 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,49 (д, J=7,4 Гц,
1H), 3,61 (д, J=11,2 Гц, 2H), 3,55 (с, 2H), 3,38 (дд, J=13,8, 6,8 Гц, 4H), 3,11–2,80 (м, 6H), 2,70 (дд, J=14,2, 8,1 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,02–1,76 (м, 8H).
Пример 28: 2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 28)
Стадия 1: трет– бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат
Figure 00000222
Смесь 7–(пиперидин–4–илметил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (100 мг неочищенного), 1–(трет–бутоксикарбонил)азетидин–3–карбоновой кислоты (79 мг) 0,394 ммоль), HATU (149 мг, 0,394 ммоль) и DIEA (127 мг, 0,986 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1), получая требуемый продукт трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат в виде желтого масла (90 мг). Выход 61% (чистота 93%, УФ=214 нм, ИЭР 415,2 (М+Н) +).
Стадия 2: азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанон
Figure 00000223
Трет–бутил–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–карбоксилат (90 мг, 0,217 ммоль) обрабатывали ТФК в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, получая сырой азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метанон в виде желтого масла (70 мг). Выход 68,7% (чистота 100%, УФ=214 нм, ИЭР 315,2 (М+Н) +). Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3: метил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)пропаноат
Figure 00000224
Смесь азетидин–3–ил(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил) пиперидин–1–ил)метанона (70 мг неочищенного), метил–2–бромпропаноата (55 мг, 0,333 ммоль) и K2CO3 (92 мг, 0,667 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ A (33–65% MeCN), получая метил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)пропаноат (49 мг, выход 29%) в виде белого твердого вещества. (Чистота 91%, УФ=254 нм, ИЭР 401,2 (М+Н) +)
Стадия 4: 2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 28)
Figure 00000225
Метил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)пропаноат (49 мг, 0,12 ммоль) обрабатывали LiOH (10 мг, 0,25 ммоль) в EtOH (3 мл) и H2O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (33–65% MeCN), получая соединение 28 в виде белого твердого вещества (27 мг, выход 57%). ЖХ/МС А: 100% чистота, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 387,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,48 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,33–4,04 (м, 4H), 3,87 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,63 (дд, J=20,6, 11,3 Гц, 2H), 3,43–3,36 (м, 2H), 3,02 (т, J=12,8 Гц, 1H), 2,75–2,63 (м, 3H), 2,47 (д, J=7,1 Гц, 2H), 1,97–1,87 (м, 3H), 1,69 (д, J=7,8 Гц, 2H), 1,39 (д, J =). 8,1 Гц, 3H), 1,16 (д, J=9,6 Гц, 2H).
Пример 29: Получение 2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 129 –E1 и 129 –E2)
Стадия 1: трет–бутил–(R)–3–(4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутокси)пирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000226
Смесь (R)–трет–бутил–3–гидроксипирролидин–1–карбоксилата (1,09 г, 5,41 ммоль), 2–(4–бромбутил)–2–метил–1,3–диоксолана (1,2 г, 5,41 ммоль) и гидрида натрия (260 мг, 10,82 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 100 ° C в течение 6 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 10:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутокси)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (380 мг). Выход 21% (ИЭР 330,2 (М+Н) +).
Стадия 2: (R)–трет–бутил–3–(5–оксогексилокси)пирролидин–1–карбоновая кислота
Figure 00000227
(R)–трет–бутил–3–(4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутокси)пирролидин–1–карбоксилат (1,3 г, 3,95 ммоль) обрабатывали раствором HCl/диоксан (4,0 М, 10 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли ацетоном (10 мл) и H2O (1 мл). Прибавили карбонат калия для доведения рН до 8 ~ 9, с последующим прибавлением Boc2O (1,24 г, 5,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 15:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(5–оксогексилокси)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (820 мг). Выход 73% (ИЭР 186 (М–100) +, 230 (М–56) +).
Стадия 3: (R)–трет–бутил–3–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000228
Смесь (R)–трет–бутил–3–(5–оксогексилокси)пирролидин–1–карбоксилата (820 мг, 2,88 ммоль), 2–аминоникотинальдегида (456 мг, 3,77 ммоль) и пирролидина (265 мг, 3,77 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 85 ° C в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 15:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (750 мг). Выход 70% (ИЭР 372,2 (М+Н) +).
Стадия 4: (R)–7–(4–(пирролидин–3–илокси)бутил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин
Figure 00000229
Смесь (R)–трет–бутил–3–(4–(1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–карбоксилата (750 мг, 2,02 ммоль), Pd/C (10%, 500 мг) в EtOAc (10 мл) перемешивали при 60 °С в течение 6 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали раствором HCl/диоксан (4,0 М, 4 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов и растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта (R)–7–(4–(пирролидин–3–илокси)бутил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина в виде белого твердого вещества (600 мг). Выход 96% (ИЭР 276,2 (М+Н) +).
Стадия 5: метил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)ацетат
Figure 00000230
Смесь (R)–7–(4–(пирролидин–3–илокси)бутил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (200 мг, 0,576 ммоль), метил–2–бром–2–фенилацетата (140 мг, 0,576 ммоль) и K2CO3 (240 мг, 1,73 ммоль) в MeCN (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток использовали непосредственно на следующей стадии. (ИЭР 424,0 (М+Н) +).
Стадия 6: 2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 129–E1 и E2–129)
Figure 00000231
Метил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)ацетат (180 мг, 0,426 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (126 мг, 3,0 ммоль) в EtOH (4 мл) и H2O (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением соединения 129 в виде белого твердого вещества (105 мг, выход 60%). Рацемический продукт отделили препаративной хиральной СФХ A с получением энантиомерных продуктов соединения 129–E1 (38,7 мг) и соединения 129–E2 (37,5 мг) в виде белого твердого вещества.
Соединение 129–Е1 ЖХ/МС ИЭР 410 (М+Н) + 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,53 (м, 2H), 7,43–7,41 (м, 3H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,48–3,43 (м, 3H), 3,39–3,36 (т, J=11,5 Гц, 2H), 3,13 (д, J=10,8 Гц, 1H),) 3,01 (м, 1H), 2,72–2,69 (т, J=12,4 Гц, 2H), 2,56–2,52 (т, J=15,4 Гц, 2H), 2,11 (с, 2H), 1,89–1,86 (м, 2H), 1,74–1,59 (м, 5Н). Хиральная СФХ А (40% МеОН): ее 89,9%, Rt=2,14 мин.
Соединение 129–Е2 ЖХ/МС ИЭР 410 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,56–7,53 (м, 2H), 7,42–7,41 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,47–3,35 (м, 6H), 3,17–3,12 (м, 2H), 2,70 (т, J=12,4 Гц, 2H), 2,57–2,53 (т, J=10,8 Гц, 2H), 2,21–2,17 (м, 2H), 1,90–1,84 (м, 2H), 1,73–1,58 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 94,4%, Rt=3,46 мин.
Пример 30. Получение 2–фенил–2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 130–Е1 и 130–Е2)
Стадия 1: (R)–трет–бутил–3–(4–формил–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000232
Смесь 1H–пиразол–4–карбальдегида (400 мг, 4,17 ммоль), (S)–трет–бутил–3–(метилсульфонилокси)пирролидин–1–карбоксилата (1,21 г, 4,58 ммоль) и Cs2CO3 (4,08 г, 12,51 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали при 100 °С в течение 18 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–формил–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (1,0 г). Выход 91% (ИЭР 266,0 (М+Н) +).
Стадия 2: (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобут–1–енил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000233
Смесь (R)–трет–бутил–3–(4–формил–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата (1 г, 3,77 ммоль) и 1–(трифенилфосфанилиден)пропан–2–она (1,2 г, 5,66 ммоль) в толуоле (40 мл) перемешивали
при 110 °С в течение 18 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 1:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобут–1–енил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (920 мг). Выход 80% (ИЭР 306,0 (М+Н) +).
Стадия 3: (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобутил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000234
Смесь (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобут–1–енил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата (920 мг, 3,02 ммоль) и 10% Pd/C (184 мг) в MeOH (20 мл) перемешивали в атмосфере H2 при 40 °С в течение 18 часов. Смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме c получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобутил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветное масло (900 мг). Выход 97% (ИЭР 308,0 (М+Н) +).
Стадия 4: (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобутил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000235
Смесь ((R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобутил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата (900 мг, 2,93 ммоль), 2–аминоникотинальдегида (465 мг 3,81 ммоль) и пирролидина (270 мг, 3,81 ммоль) в EtOH (30 мл) перемешивали при 80 °Cв течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобутил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (650 мг). Выход 56% (ИЭР 394,0 (М+Н) +).
Стадия 5: (R)–трет–бутил–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000236
Смесь (R)–трет–бутил–3–(4–(3–оксобутил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата (650 мг, 1,65 ммоль) и 10% Pd/C (130 мг) в МеОН (20 мл) перемешивали при 40 °С в течение 15 часов. Смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (610 мг). Выход 93% (ИЭР 398,0 (М+Н) +).
Стадия 6: (R)–7–(2–(1–(пирролидин–3–ил)–1H–пиразол–4–ил)этил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин
Figure 00000237
((R)–трет–бутил–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–карбоксилат (610 мг, 1,54 ммоль) обрабатывали HCl (4М в 1,4–диоксане, 3,9 мл, 15,4 ммоль) при 25 °Cв течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме с получением желаемого продукта (R)–7–(2–(1–(пирролидин–3–ил)–1H–пиразол–4–ил)этил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина в виде желтого масла (450 мг). Выход 98% (ИЭР 298,0 (М+Н) +).
Стадия 7: метил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–ил)ацетат
Figure 00000238
Смесь(R)–7–(2–(1–(пирролидин–3–ил)–1H–пиразол–4–ил)этил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (450 мг, 1,51 ммоль), метил–2–бром–2–фенилацетата (415 мг, 1,81 ммоль) и K2CO3 (625 мг, 4,53 ммоль) в MeCN (20 мл) перемешивали при 50 °Cв течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 20:1) с получением желаемого продукта метил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1Н–пиразол–1–ил)пирролидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (120 мг). Выход 19% (ИЭР 446,0 (М+Н) +).
Стадия 8: 2–фенил–2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1H–пиразол–1–ил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 130–Е1 и 130–Е2)
Figure 00000239
Метил–2–фенил–2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) этил)–1H–пиразол–1 ил)пирролидин–1–ил)ацетат (120 мг, 0,27 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (45,4 мг, 1,08 ммоль) в MeOH (4 мл) и H2O (1 мл) при 65 °Cв течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением соединения 130 в виде белого твердого вещества (60 мг, выход 52%). Рацемический продукт отделяли с помощью препаративной хиральной СФХ B с получением энантиомерных продуктов соединения 130–E1 (46 мг) и соединения 130–Е2 (27 мг) в виде белых твердых веществ.
Соединение 130–E1 ЖХ/МС ИЭР 432 (М+Н) + 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,59–7,56 (м, 3H), 7,39–7,21 (м, 5H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,97 (с, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 3,44–3,36 (м, 4Н), 3,32–3,15 (м, 2Н), 2,81–2,79 (м, 4Н), 2,71 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,50–2,45 (м, 1H), 2,25–2,20 (м, 1H), 1,88–1,85 (м, 2H). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,34 мин.
Соединение 130–Е2 ЖХ/МС ИЭР 432 (М+Н) + 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,59–7,56 (м, 3H), 7,39–7,21 (м, 5H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,87 (с, 1Н), 4,07 (с, 1Н), 3,44–3,26 (м, 4Н), 2,92–2,51 (м, 8Н), 2,50–2,40 (м, 1Н), 2,20– 2,10 (м, 1Н), 1,88–1,85 (м, 2Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 99,5%, Rt=2,89 мин.
Пример 31: Получение 2–фенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)уксусной кислоты (соединения 131–E1 и 131–E2)
Стадия 1: (R)–трет–бутил–3–(иодметил)пирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000240
К раствору трифенилфосфина (5,11 г, 19,5 ммоль) и 1Н–имидазола (1,33 г, 19,5 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0 °C медленно прибавляли йод (4,95 г, 19,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0 °С в течение 30 минут, а затем прибавляли раствор (R)–трет–бутил–3–(гидроксиметил)пирролидин–1–карбоксилата в ДХМ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ДХМ (30 мл × 3). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 10:1) с получением желаемого продукта (R)–трет–бутил–3–(иодометил)пирролидин–1–карбоксилата в виде бесцветного масла (3,7 г). Выход 80%. (ИЭР 256 (M+H–56) +).
Стадия 2: (R)–((1–(трет–бутоксикарбонил)пирролидин–3–ил)метил)трифенилфосфоний
Figure 00000241
Раствор (R)–трет–бутил–3–(иодметил)пирролидин–1–карбоксилата (3,7 г, 12 ммоль) и трифенилфосфина (4,1 г, 15,5 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH 10:1) с получением неочищенного продукта. К неочищенному продукту добавляли диэтиловый эфир (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением желаемого продукта (R)–((1–(трет–бутоксикарбонил)пирролидин–3–ил)метил)трифенилфосфония в виде белого твердого вещества (5,6 г). Выход 84%. (ИЭР нет данных).
Стадия 3: этил–4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутаноат
Figure 00000242
Раствор этил–5–оксогексаноата (2 г, 13,9 ммоль), этиленгликоля (2,6 г, 42 ммоль) и п–толуолсульфоновой кислоты (478 мг, 2,78 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали с обратным холодильником с ловушкой Дина–Старка в течение 6 часов. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc, 10:1) с получением желаемого продукта этил–4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутаноата в виде бесцветного масла (1,4 г, выход 50%). (ИЭР203 (М+Н) +).
Стадия 4: 4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутаналь
Figure 00000243
К раствору этил–4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутаноата (500 мг, 2,48 ммоль) в ДХМ (10 мл) при -78 °Cв атмосфере Ar медленно добавляли DIBAL–H (1 М, 3,7 мл, 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при –78 °С в течение 30 минут, затем погасили 20 мл воды, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали ДХМ (20 мл × 3). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 2:1) с получением желаемого продукта 4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутаналя в виде бесцветного масла (220 мг). Выход 56%. (ИЭР 159 (М+Н) +).
Стадия 5: (S)–трет–бутил–3–(5–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)пент–1–енил) пирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000244
К раствору (R)–((1–(трет–бутоксикарбонил)пирролидин–3–ил)метил)трифенилфосфония (2,0 г, 3,6 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0 °Cв атмосфере азота добавляли LiHMDS (1 М, 5,4 мл, 5,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0 °Cв течение 30 минут и затем прибавляли 4–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)бутаналь (565 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем погасили МеОН (20 мл). Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 3:1) с получением желаемого продукта (S)–трет–бутил–3–(5–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)пент–1–енил)пирролидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (500 мг). Выход 43%. (ИЭР 226 (M+H–100) +).
Стадия 6: (R)–7–(пирролидин–3–ил)гептан–2–он
Figure 00000245
Смесь (S)–трет–бутил–3–(5–(2–метил–1,3–диоксолан–2–ил)пент–1–енил)пирролидин–1–карбоксилата (440 мг, 1,35 ммоль) и Pd/C (10%, 40 мг) в EtOAc (20 мл) перемешивали при 40 °С в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали 5 мл раствора HCl в 1,4–диоксане (4М). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта (R)–7–(пирролидин–3–ил)гептан–2–она в виде желтого масла. (220 мг). Выход 89%. (ИЭР 184 (М+Н) +).
Стадия 7: метил–2–((R)–3–(6–оксогептил)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетат
Figure 00000246
Смесь (R)–7–(пирролидин–3–ил)гептан–2–она (210 мг, 1,15 ммоль), метил–2–бром–2–фенилацетата (315 мг, 1,4 ммоль) и K2CO3 (476 г, 3,45 ммоль) в MeCN (10 мл) перемешивали при 40 °С в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме, а остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH=30:1) с получением желаемого продукта метил–2–((R)–3–(6–оксогептил)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде желтого масла (260 г). Выход 68% (ИЭР 331 (M+H) +).
Стадия 8: метил–2–((R)–3–(5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентил) пирролидин–1–ил)–2–фенилацетат
Figure 00000247
К раствору метил–2–((R)–3–(6–оксогептил)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетата (260 мг, 0,78 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 2–аминоникотинальдегид (144 мг, 1,18 ммоль) и пирролидин (28 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем концентрировали в вакууме и остаток очищали на колонке с силикагелем (ДХМ:MeOH=20:1) с получаением желаемого продукта метил–2–((R)–3–(5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетата в виде желтого масла (260 мг). Выход 78%. (ИЭР 418 (М+Н) +).
Стадия 9: метил–2–фенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)ацетат
Figure 00000248
Смесь метил–2–((R)–3–(5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)–2–фенилацетата (260 мг, 0,62 ммоль) и Pd/C (10%, 30 мг) в EtOAc (10 мл) перемешивали при 40 °С в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта метил–2–фенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)ацетата в виде желтого масла (220 мг). Выход 84%. (ИЭР 422 (М+Н) +).
Стадия 10: 2–фенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединения 131–Е1 и 131–Е2)
Figure 00000249
Метил–2–фенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)ацетат (200 мг 0,49 ммоль) обрабатывали LiOH–H2O (83 мг, 1,97 ммоль) в MeOH (10 мл) и H2O (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 131 в виде белого твердого вещества (120 мг, выход 62%). Рацемический продукт разделяли с помощью препаративной хиральной СФХ А с получением энантиомерных продуктов соединения 131–E1 (35 мг) и соединения 131–Е2 (39 мг) в виде белых твердых веществ.
Соединение 131–E1 ЖХ/МС ИЭР 408 (М+Н) + 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,58–7,55 (м, 2Н), 7,44–7,41 (м, 3Н), 7,12 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 3,71–3,62 (м, 1H), 3,41–3,36 (м, 3H), 3,02–2,95 (м, 1H), 2,72–2,66 (м, 3H), 2,50 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,41–2,11 (м, 2H), 1,92–1,84 (м, 2H), 1,69–1,25 (м, 9H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,04 мин.
Соединение 131–E2 ЖХ/МС ИЭР 408 (М+Н) + 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,47–7,44 (м, 2H), 7,34–7,31 (м, 3H), 7,00 (д, J=7,2 Гц)., 1H), 6,22 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,39 (с, 1H), 3,39–3,26 (м, 3H), 2,98–2,78 (м, 3H), 2,58 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,28–2,01 (м, 2H), 1,78–1,74 (м, 2H), 1,60–1,15 (м, 9H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=3,86 мин.
Пример 32: Получение 2–(3–фтор–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусной кислоты (соединения 132–Е1 и 132–Е2)
Стадия 1: трет–бутил–3–(4–(бензилокси)бутил)–3–гидроксипирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000250
К смеси ((4–бромбутокси)метил)бензола (9,45 г, 38,87 ммоль) и Mg (1,89 г, 77,74 ммоль) в Et2O (20 мл) прибавляли I2 (202 мг, 1,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40 °Cв течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь прибавляли к раствору трет–бутил–3–оксопирролидин–1–карбоновой кислоты (2,4 г, 12,96 ммоль) в 30 мл Et2O при 5 °С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем погасили водн. NH4Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 5:1 ~ 2:1) с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(4–(бензилокси)бутил)–3–гидроксипирролидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (1,7 г). Выход 38% (ИЭР 294 (М+Н–56) +).
Стадия 2: трет–бутил–3–(4–(бензилокси)бутил)–3–фторпирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000251
Смесь трет–бутил–3–(4–(бензилокси)бутил)–3–гидроксипирролидин–1–карбоксилата (1,7 г, 4,86 ммоль) и BAST (10,76 г, 48,6 ммоль) в ДХМ (30 мл) перемешивали при 40 ° C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли МеОН (2 мл), промывали водой (20 мл), сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 20:1 ~ 10:1) с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(4–(бензилокси)бутил)–3–фторпирролидин–1–карбоксилата в виде желтого масла (1,1 г). Выход 64% (ИЭР 296 (М+Н–56) +).
Стадия 3: трет–бутил–3–фтор–3–(4–гидроксибутил)пирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000252
Смесь трет–бутил–3–(4–(бензилокси)бутил)–3–фторпирролидин–1–карбоксилата (1,1 г, 3,13 ммоль) и Pd/C (5%, 1,1 г) в EtOAc (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода при 45 ° С в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта трет–бутил–3–фтор–3–(4–гидроксибутил)пирролидин–1–карбоксилата в виде светло–желтого масла (780 мг). Выход 95% (ИЭР 206 (М+Н–56) +).
Стадия 4: трет–бутил–3–фтор–3–(4–иодобутил)пирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000253
К раствору трифенилфосфина (1,58 г, 6,04 ммоль) и имидазола (411 мг, 6,04 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 5 °С прибавляли I2 (835 мг, 3,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 5 °С в течение 15 мин, а затем прибавляли раствор (трет–бутил–3–фтор–3–(4–гидроксибутил)пирролидин–1–карбоновой кислоты (780 мг, 2,99 ммоль) в ДХМ (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5 °С в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме при 15 ° С, и остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc, 20:1 ~ 10: 1) с получением желаемого продукта трет–бутил–3–фтор–3–(4–иодобутил)пирролидин–1–карбоксилата в виде светло–желтого масла (700 мг). Выход 63% (ИЭР 316 (M+H–56) +).
Стадия 5: трет–бутил–3–(5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)–3–фторпирролидин–1–карбоксилат
Figure 00000254
К раствору (R)–трет–бутил–3–(1,1–дифтор–4–иодобутил)пирролидин–1–карбоксилата (700 мг, 1,88 ммоль) и 2–метил–1,8–нафтиридина (407 мг, 2,82 ммоль) в ТГФ (12 мл) при 0 °С прибавляли LiHMDS (2,82 мл, 1М, 2,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч, затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония (6 мл), разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ с получением желаемого продукта трет–бутил–3–(5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)–3–фторпирролидин–1–карбоксилата в виде твердого светло–желтого вещества (350 мг). Выход 48% (ИЭР 388 (M+H) +).
Стадия 6: 7–(5–(3–фторпирролидин–3–ил)пентил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин
Figure 00000255
Смесь 3–(5–(1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)–3–фторпирролидин–1–карбоксилата (200 мг, 0,516 ммоль) и Pd/C (5%, 200 мг) в EtOAc (20 мл) в атмосфере водорода перемешивали при 45 °С в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровали и концентрировали в вакууме. К остатку прибавляли 1,4–диоксан (2 мл) и HCl/диоксан (2 мл, 4 М) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта 7–(5–(3–фторпирролидин–3–ил)пентил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина в виде светло–желтого твердого вещества (140 мг). Выход 93% (ИЭР 292 (М+Н) +).
Стадия 7: 2–(3–фтор–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (соединения 132–Е1 и 132–Е2)
Figure 00000256
Смесь 7–(5–(3–фторпирролидин–3–ил)пентил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридина (140 мг, 0,48 ммоль), 2–оксоуксусной кислоты (76,5 мг, 0,62 ммоль) и фенилбороновой кислоты (75,6 мг, 0,62 ммоль) в MeCN (1,5 мл) нагревали при 50 °С в течение 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ А с получением соединения 132 в виде белого твердого вещества (90 мг, выход 44%). Рацемический продукт отделяли препаративной хиральной СФХ A с получением соединения 132–E1 (41 мг) и соединения 132–E2 (36 мг) в виде белого твердого вещества.
Соединение 132–E1 ЖХ/МС ИЭР 426 (М+Н)+ 1Н ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,47–7,45 (м, 2Н), 7,31–7,29 (м, 3Н), 7,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,27 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,31 (д, 1H), 3,43–3,27 (м, 4H), 3,08–2,90 (м, 2H), 2,60 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,42 (т, J=8,5 Гц, 2H), 2,11–1,93 (м, 2H), 1,80–1,63 (м, 4H), 1,57–1,49 (м, 2H), 1,39–1,19 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,45 мин.
Соединение 132–E2 ЖХ/МС ИЭ 426 (М+Н)+ 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59–7,57 (м, 2H), 7,42–7,38 (м, 3H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,33 (д, 1H), 3,46–3,30 (м, 4H), 3,16–2,93 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,25–2,05 (м, 2H), 1,91–1,87 (м, 2H), 1,85–1,73 (м, 2H), 1,68–1,62 (м, 2H) 1,48–1,31 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 98%, Rt=3,92, 4,42 мин.
Пример 33: Получение 2–(4–изопропоксипиридин–3–ил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 133)
Стадия 1: 3–бром–4–изопропоксипиридин
Figure 00000257
К раствору i–PrOH (1,87 г, 31,2 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0 °C, прибавляли NaH (60%, 1,25 г, 31,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и прибавляли 3–бром–4–хлорпиридин (2 г, 10,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли H2O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали в вакууме, а остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc 5:1) с получением желаемого продукта 3–бром–4–изопропоксипиридина в виде бесцветного масла (1,7 г). Выход 76% (ИЭР 216,0 (М+Н) +).
Стадия 2. 4–изопропоксипиридин–3–илбороновая кислота
Figure 00000258
К раствору 3–бром–4–изопропоксипиридина (1 г, 4,63 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в атмосфере аргона при –78 °С прибавляли н–BuLi (2,5 М в гексане, 2,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при –78 °С в течение 1 ч, затем добавляли триметилборат (722 мг, 6,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем погасили МеОН (5 мл) и концентрировали в вакууме, а остаток непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 3: 2–(4–изопропоксипиридин–3–ил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 133)
Figure 00000259
Вышеуказанный остаток разбавляли MeCN (10 мл), прибавляли (R)–7–(4–(пирролидин–3–илокси)бутил)–1,2,3,4–тетрагидро–1,8–нафтиридин (150 мг, 0,54 ммоль) и глиоксиловую кислоту (50% в воде, 161 мг, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ A (30–65% MeCN) с получением соединения 133 в виде белого твердого вещества (20 мг).
Соединение 133 ЖХ/МС ИЭР 469 (М+Н) + 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,56 (с, 1H), 8,40 (д, J=6 Гц, 1H), 7,19–7,14 (м, 2H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,89–4,86 (м, 2H), 4,25–4,19 (м, 1H), 3,48–3,30 (м, 8H), 2,71 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,25–1,88 (м, 4H), 1,71–1,38 (м, 10H).
Дополнительные примеры
Соединения 29–128 и 134–201 были получены с использованием общих методик, основанных на методике, использованной для получения соединений 1–28 и 129–133.
2–(4–((4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 29)
Figure 00000260
Соединение 29 ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,18 мин, ИЭР 387,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,13 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,34 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,50–3,48 (м, 4H), 3,38 (дд, J=14,9, 9,3 Гц, 2H), 2,93 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,85 (т, J=11,8 Гц, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,45 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,28 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,01–1,98 (м, 4H), 1,65–1,62 (м, 3H), 1,73–1,56 (м, 3H), 1,52–1,40 (м, 2H), 1,33 (дд, J=22,6, 10,5 Гц, 2H).
соль муравьиной кислоты 2–(2–оксо–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 30)
Figure 00000261
Соединение 30 ЖХ/МС D: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,427 мин, ИЭР 415,1 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,18 (0,73 Н, HCOOH), 7,03 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,36–4,33 (м, 1H), 4,08–4,03 (м, 1H), 3,92–3,78 (м, 2H), 3,39–3,15 (м, 5H), 2,98–2,92 (м, 1H), 2,62–2,59 (м, 2Н), 2,50–2,23 (м, 5Н), 1,88–1,85 (м, 2Н), 1,76–1,72 (м, 3Н), 1,68–1,59 (м, 2Н), 1,13–0,96 (м, 2Н).
соль муравьиной кислоты 2–(2–оксо–4–((2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 31)
Figure 00000262
Соединение 31 ЖХ/МС D: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,290 мин, ИЭР 361,0 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,18 (1Н, HCOOH), 7,98–7,95 (м, 1Н), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,12–4,07 (м, 1H), 3,78–3,74 (м, 1H), 3,33–3,24 (м, 5H), 2,62–2,53 (м, 6H), 2,32–2,29 (м, 2Н), 1,90–1,87 (м, 1Н), 1,77–1,72 (м, 3Н).
2–(2–оксо–4–((2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 32)
Figure 00000263
Соединение 32 ЖХ/МС D: чистота 97%, УФ=214 нм, Rt=0,838 мин, ИЭР 362,1 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 7,06 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,72 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,26 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,56–3,53 (м, 2H), 3,36–3,33 (м, 2H), 3,29–3,24 (м, 4H), 2,62–2,57 (м, 4Н), 1,78–1,72 (м, 2Н).
соль муравьиной кислоты соединения 2–(2–оксо–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусной кислоты (соединение 33)
Figure 00000264
Соединение 33 ЖХ/МС D: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,353 мин, ИЭР 375,1 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,14 (0,27 Н, HCOOH), 7,97–7,94 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,26 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,97–3,86 (м, 2H), 3,39–3,29 (м, 4H), 3,10–3,04 (м, 2H), 2,66–2,63 (м, 3H), 2,50–2,48 (м, 2Н), 2,38–2,34 (м, 2Н), 1,90–1,68 (м, 6Н).
2–(2–оксо–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 34)
Figure 00000265
Соединение 34 ЖХ/МС B: чистота 96%, УФ=214 нм, Rt=1,285 мин, ИЭР 376,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,94 (с, 2H), 3,76–3,74 (м, 2Н), 3,52–3,49 (м, 2Н), 3,46–3,43 (м, 2Н), 3,30–3,28 (м, 2Н), 2,79–2,75 (м, 2Н), 2,70–2,66 (м, 2Н) 1,93–1,90 (м, 2Н), 1,79–1,75 (м, 2Н).
2–(2–оксо–4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 35)
Figure 00000266
Соединение 35 ЖХ/МС С: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,378 мин, ИЭР 389,1 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,18 (0,37 Н, HCOOH), 7,89–7,86 (м, 1H), 7,07 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,27 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,01–3,97 (м, 1H), 3,85–3,80 (м, 1H), 3,32–3,29 (м, 2H), 3,27–3,20 (м, 2H), 3,08–3,03 (м, 2Н), 2,64–2,59 (м, 3Н), 2,46–2,38 (м, 2Н), 2,38–2,31 (м, 2Н), 1,91–1,87 (м, 1Н), 1,80–1,73 (м, 3Н), 1,58–1,53 (м, 2Н), 1,43–1,37 (м, 2Н).
2–(2–оксо–4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 36)
Figure 00000267
Соединение 36 ЖХ/МС D: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,999 мин, ИЭР 390,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,59 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,17 (с, 2H), 4,08 (с, 2H), 3,71–3,68 (м, 2Н), 3,52–3,48 (м, 4Н), 3,24–3,20 (м, 2Н), 2,84–2,80 (м, 2Н), 2,75–2,71 (м, 2Н), 1,97–1,94 (м, 2Н) 1,70 (д, J=7,6 Гц, 2H), 1,58 (д, J=7,6 Гц, 2H).
2–(4–((2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 37)
Figure 00000268
Соединение 37 ЖХ/МС А: чистота 96,8%, УФ=214 нм, Rt=1,31 мин, ИЭР 347,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,62–3,57 (м, 4H), 3,48–3,36 (м, 4H), 3,03–2,96 (м, 2Н), 2,73–2,69 (м, 4Н), 2,50–2,44 (м, 1Н), 2,02–1,86 (м, 6Н).
2–(4–((2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 38)
Figure 00000269
Соединение 38 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,28 мин, ИЭР 348,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,44 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,59–3,57 (м, 4H), 3,49–3,38 (м, 6H), 3,04–3,03 (м, 4H), 2,77–2,74 (м, 4H), 1,93–1,88 (м, 2H).
2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 39)
Figure 00000270
Соединение 39 ЖХ/МС А: чистота 97,4%, УФ=214 нм, Rt=1,71 мин, ИЭР 375,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,03 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,52–3,45 (м, 4H), 3,27 (т, J=5,2 Гц), 2H), 3,09 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,92–2,85 (м, 2H), 2,59 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,44–2,35 (м, 3H), 1,92–1,74 (м, 6Н), 1,56–1,39 (м, 4Н).
2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил) пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 40)
Figure 00000271
Соединение 40 ЖХ/МС B: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,82 мин, ИЭР 376,0 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,54 (т, J=4, Гц, 4H), 3,42 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,37 (с, 2H), 3,21 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,98 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,75 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,98–1,83 (м, 2H), 1,75–1,48 (м, 4H).
(R)–2–(3–(гидроксиметил)–2–оксо–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 41)
Figure 00000272
Соединение 41 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,01 мин, ИЭР 406,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,50 (шир.с, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,00–3,95 (м, 2Н), 3,83–3,79 (м, 1Н), 3,66–3,51 (м, 2Н), 3,36–3,30 (м, 4Н), 3,15–3,07 (м, 2Н), 2,68–2,49 (м, 4Н), 1,85–1,63 (м, 4H).
2–(2,2–диметил–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 42)
Figure 00000273
Соединение 42 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,12 мин, ИЭР 390,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,67–3,65 (м, 2H), 3,50 (с, 2H), 3,46 (с, 2Н), 3,43–3,40 (м, 2Н), 3,24–3,19 (м, 4Н), 2,75–2,72 (м, 2Н), 2,62–2,57 (м, 2Н), 1,92–1,83 (м, 4Н) 1,30 (с, 6H).
2–(3–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)–3,8–диазабицикло[3.2.1]октан–8–илуксусная кислота (соединение 43)
Figure 00000274
Соединение 43 ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,12 мин, ИЭР 387 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,98 (с, 2H), 3,88 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,43–3,34 (м, 4H), 3,22 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,73 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,24–2,12 (м, 2H), 1,98–1,79 (м, 6H).
2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (энантиомерные соединения 44–E1 и 44–E2)
Figure 00000275
Соединение 44–E1 ЖХ/МС A: чистота 95%, УФ=214 нм, Rt=1,377 мин, ИЭР 374 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,97–3,86 (м, 1H), 3,56–3,37 (м, 5H), 3,14–3,04 (м, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,23 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,23–2,08 (м, 2Н), 1,98–1,78 (м, 6Н), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=4,06 мин.
Соединение 44–E2 ЖХ/МС A: чистота 95%, УФ=214 нм, Rt=1,386 мин, ИЭР 374 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,97–3,86 (м, 1H), 3,56–3,37 (м, 5H), 3,14–3,04 (м, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,23 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,23–2,08 (м, 2Н), 1,98–1,78 (м, 6Н), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=8,73 мин.
2–фенил–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 45–Е1 и 45–E2)
Figure 00000276
Соединение 45–Е1 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rт=1,44 мин, ИЭР 409,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,41–7,24 (м, 5H), 7,07 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,46–4,40 (м, 1H), 4,23 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,72–3,70 (м, 3H), 3,28–3,26 (м, 2H), 2,59 (т, J=6,2 Гц, 2H) 2,45 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,14–2,10 (м, 2H), 1,90–1,65 (м, 4H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=1,65 мин
Соединение 45–Е2 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rт=1,44 мин, ИЭР 409,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,41–7,24 (м, 5H), 7,07 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,46–4,40 (м, 1H), 4,23 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,72–3,70 (м, 3H), 3,28–3,26 (м, 2H), 2,59 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,14–2,10 (м, 2H), 1,90–1,65 (м, 4H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,72 мин.
2–фенил–2–(3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 46 –Е1 и 46–Е2)
Figure 00000277
Соединение 46–Е1 ЖХ/МС А: чистота 96%, УФ=214 нм, Rт=1,49 мин, ИЭР 423,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,51–7,48 (м, 2H), 7,44–7,41 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H) 4,70 (с, 1H), 4,20–4,18 (м, 1H), 4,08–4,03 (м, 1H), 3,99–3,94 (м, 1H), 3,81–3,76 (м, 1H), 3,50–3,46 (м, 1Н), 3,39–3,36 (м, 2Н), 3,25–3,21 (м, 1Н), 2,72–2,69 (м, 2Н), 2,57–2,53 (м, 2Н), 1,90–1,84 (м, 2Н), 1,68– 1,62 (м, 2Н), 1,57–1,52 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=1,62 мин.
Соединение 46–Е2 ЖХ/МС А: чистота 96%, УФ=214 нм, Rт=1,49 мин, ИЭР 423,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,51–7,48 (м, 2H), 7,44–7,41 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H) 4,70 (с, 1H), 4,20–4,18 (м, 1H), 4,08–4,03 (м, 1H), 3,99–3,94 (м, 1H), 3,81–3,76 (м, 1H), 3,50–3,46 (м, 1Н), 3,39–3,36 (м, 2Н), 3,25–3,21 (м, 1Н), 2,72–2,69 (м, 2Н), 2,57–2,53 (м, 2Н), 1,90–1,84 (м, 2Н), 1,68– 1,62 (м, 2Н), 1,57–1,52 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 99%, Rt=3,17 мин.
2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)азетидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 47)
Figure 00000278
Соединение 47 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rт=1,37 мин, ЭРИ 347,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,06 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,50–4,33 (м, 1H), 4,22 (с, 1H), 4,04 (с, 1H), 3,89–3,39 (м, 3H), 3,36–3,25 (м, 2H), 2,67–2,38 (м, 4H), 2,13 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,91–1,70 (м, 4H), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 3H).
2–фенил–2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентаноил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 48–Е1 и 48–E2)
Figure 00000279
Соединение 48–E1 ЖХ/МС A: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,46 мин, ИЭР 437,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,54 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,39–7,29 (м, 4H), 6,48 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,88 (с, 1H), 3,76–3,46 (м, 4H), 3,43–3,37 (м, 2H), 2,77–2,36 (м, 10H), 1,96–1,79 (м, 2H), 1,70–1,59 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=3,55 мин.
Соединения 48–Е2 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rт=1,46 мин, ИЭР 437,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,54 (д, J=7,0 Гц, 2H), 7,39–7,29 (м, 4H), 6,48 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,88 (с, 1H) 3,76–3,46 (м, 4H), 3,43–3,37 (м, 2H), 2,77–2,36 (м, 10H), 1,96–1,79 (м, 2H), 1,70–1,59 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 95%, Rt=4,31 мин.
2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (энантиомерные соединения 49 –Е1 и 49–Е2)
Figure 00000280
Соединение 49–Е1 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rт=1,53 мин, ИЭР 437,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,42–7,28 (м, 5H), 6,51 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,85–3,68 (м, 1H), 3,59–3,37 (м, 3H), 3,08–2,94 (м, 2H), 2,91–2,50 (м, 8H), 2,02–1,83 (м, 2H), 1,81–1,50 (м 6Н). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=3,5 мин.
Соединение 49–Е2 ЖХ/МС А: чистота 96,8%, УФ=214 нм, Rт=1,53 мин, ИЭР 437,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,46 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,42–7,28 (м, 5H), 6,51 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 3,85–3,68 (м, 1H), 3,59–3,37 (м, 3H), 3,08–2,94 (м, 2H), 2,91–2,50 (м, 8H), 2,02–1,83 (м, 2H), 1,81–1,50 (м 6Н). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 97%, Rt=4,48 мин.
2–(4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)пропановая кислота (энантиомерные соединения 50–E1 и 50–E2)
Figure 00000281
Соединение 50–Е1 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rт=1,203 мин, ИЭР 361,0 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,35 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,39–3,36 (м, 2H), 3,27–3,25 (м, 1H) 3,03–2,68 (м, 9H), 2,56–2,51 (м, 4H), 1,89–1,86 (м, 2H), 1,69–1,56 (м, 4H), 1,39–1,34 (м, 6H). Хиральная СФХ В (40% МеОН): ee 100%, Rt=1,51 мин
Соединение 50–Е2 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rт=1,203 мин, ИЭР 361,0 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,11 (д, J=9,0 Гц, 3H), 6,36 (д, J=9,5 Гц, 2H), 3,39–3,36 (м, 2H), 2,88 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,71–2,49 (м, 11H), 2,34 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,89–1,86 (м, 2H), 1,69–1,56 (м, 4H), 1,39–1,34 (м, 6H). Хиральная СФХ В (40% МеОН): ee 100%, Rt=3,47 мин
2–(2–оксо–4–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пиперазин–1–ил)пропановая кислота (энантиомерные соединения 51–E1 и 51–Е2)
Figure 00000282
Соединение 51–Е1 ЖХ/МС А: чистота 97%, УФ=214 нм, Rт=1,45 мин, ИЭР 375,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,48 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,01–4,9 (м, 1H), 3,71–3,56 (м, 1H), 3,53–3,34 (м, 4H), 3,23 (д, J=17,1 Гц, 1H), 3,10–3,05 (м, 9,4 Гц, 2H), 2,90–2,71 (м, 4H), 2,67–2,53 (м, 2H), 1,99–1,86 (м, 2H), 1,78–1,49 (м, 6H), 1,45–1,41 (м, 3H). Хиральная СФХ E (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,36 мин.
Соединение 51–Е2 ЖХ/МС А: чистота 96%, УФ=214 нм, Rт=1,44 мин, ИЭР 375,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,48 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,01–4,9 (м, 1H), 3,71–3,56 (м, 1H), 3,53–3,34 (м, 4H), 3,23 (д, J=17,1 Гц, 1H), 3,10–3,05 (м, 9,4 Гц, 2H), 2,90–2,71 (м, 4H), 2,67–2,53 (м, 2H), 1,99–1,86 (м, 2H), 1,78–1,49 (м, 6H), 1,45–1,41 (м, 3H). Хиральная СФХ E (45% MeOH): ее 97%, Rt=5,29 мин.
2–фенил–2–(3–((5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)амино)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 52)
Figure 00000283
Соединение 52 ЖХ/МС А: чистота 98,2%, УФ=214 нм, Rt=1,55 мин, ИЭР 409,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,49–7,47 (м, 2H), 7,44–7,36 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,21–4,16 (м, 1H), 3,77–3,58 (м, 4H), 3,42–3,36 (м, 2H), 2,70 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,60 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,2 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,90–1,85 (м, 2H), 1,69–1,62 (м, 2H), 1,61–1,51 (м, 2H), 1,49–1,34 (м, 2Н).
2–фенил–2–(4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 53–Е1 и 53–Е2)
Figure 00000284
Соединение 53–Е1 ЖХ/МС А: чистота 94%, УФ=214 нм, Rt=1,56 мин, ИЭР 477,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,58–7,56 (м, 2H), 7,46–7,44 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,36–6,33 (м, 1H), 4,57– 4,40 (м, 2H), 4,07–3,69 (м, 2H), 3,46–3,35 (м, 2H), 3,16–2,79 (м, 5H), 2,71 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,45 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,17–1,59 (м, 9H), 1,26–1,00 (м, 2H). Хиральная СФХ D (25% MeOH): ее 96%, Rt=2,75 мин.
Соединение 53–Е2 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,56 мин, ИЭР 477,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,58–7,56 (м, 2H), 7,46–7,44 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,36–6,33 (м, 1H), 4,57– 4,40 (м, 2H), 4,07–3,69 (м, 2H), 3,46–3,35 (м, 2H), 3,16–2,79 (м, 5H), 2,71 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,45 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,17–1,59 (м, 9H), 1,26–1,00 (м, 2H). Хиральная СФХ D (25% MeOH): ее 100%, Rt=3,73 мин.
2–фенил–2–(4–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–ил)метил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 54–E1 и 54–E2)
Figure 00000285
Соединение 54–Е1 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,59 мин, ИЭР 449,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,59–7,55 (м, 2H), 7,45–7,42 (м, 3H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,2 Гц, 1H) 4,35 (с, 1Н), 3,69–3,65 (шир.с, 1Н), 3,38–3,35 (м, 2Н), 3,09–3,06 (м, 2Н), 2,98–2,95 (м, 1Н), 2,89–2,83 (м, 1H), 2,71–2,67 (м, 3H), 2,48–2,40 (м, 1H), 2,37–2,35 (м, 2H), 2,20–2,10 (м, 2H), 2,00–1,97 (м, 1H), 1,89– 1,71 (м, 8H), 1,60–1,41 (м, 1H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,51 мин.
Соединение 54–Е2 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,59 мин, ИЭР 449,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,59–7,55 (м, 2Н), 7,44–7,41 (м, 3Н), 7,14 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,37 (д, J=7,6 Гц, 1Н) 4,35 (с, 1H), 3,70–3,69 (шир.с, 1H), 3,38–3,35 (м, 2H), 3,09–3,06 (м, 2H), 2,98–2,95 (м, 1H), 2,89–2,83 (м, 1H), 2,71–2,68 (м, 3H), 2,47–2,40 (м, 1H), 2,37–2,35 (м, 2H), 2,19–2,19 (м, 2H), 2,02–1,97 (м, 1H), 1,90– 1,71 (м, 8H), 1,59–1,41 (м, 1H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 97%, Rt=3,75 мин.
2–фенил–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 55–Е1 и 55–Е2)
Figure 00000286
Соединение 55–Е1 ЖХ/МС А: чистота 97,7%, УФ=214 нм, Rt=1,0 мин, ИЭР 435,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,42–7,40 (м, 2H), 7,35–7,32 (м, 3H), 7,04 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,26 (дд, J=7,2 Гц, 2,4 Гц, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,52–4,50 (м, 1H), 4,24–4,22 (м, 1H), 4,11–4,07 (м, 1H), 4,00–3,93 (м, 1H), 3,83–3,76 (м, 2Н), 3,59–3,56 (м, 1Н), 3,28–3,26 (м, 2Н), 3,06–3,01 (м, 1Н), 2,68–2,56 (м, 4Н), 1,77–1,75 (м, 4Н), 1,54–1,45 (м, 2Н). Хиральная СФХ А (40% МеОН): ее 100%, Rt=2,39 мин
Соединение 55–Е2 ЖХ/МС А: чистота 96,7%, УФ=214 нм, Rt=1,0 мин, ИЭР 435,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,41–7,40 (м, 2H), 7,34–7,32 (м, 3H), 7,04 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,26 (дд, J=7,2 Гц, 1,6 Гц, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,53–4,50 (м, 1H), 4,23–4,21 (м, 1H), 4,10–4,06 (м, 1H), 3,97–3,90 (м, 1H), 3,83–3,75 (м, 2Н), 3,59–3,54 (м, 1Н), 3,28–3,26 (м, 2Н), 3,06–3,01 (м, 1Н), 2,69–2,56 (м, 4Н), 1,77–1,75 (м, 4Н), 1,54–1,45 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=4,37 мин.
2–фенил–2–(3–((4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–ил)метил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 56–Е1 и 56–Е2)
Figure 00000287
Соединение 56–Е1 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,53 мин, ИЭР 435,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,33 (м, 5H), 7,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,17–4,13 (м, 1H), 3,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,53,57–3,39 (м, 1H), 3,44–3,34 (м, 2H), 3,02–2,98 (м, 1H), 2,84 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,74–2,61 (м, 4H), 2,42 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,03 (т, J=11,7 Гц, 2H), 1,93–1,80 (м, 2H), 1,67–1,61 (м, 3H), 1,32–1,26 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 51%, Rt=2,89 мин
Соединение 56–Е2 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,53 мин, ИЭР 435,4 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,33 (м, 5H), 7,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,17–4,13 (м, 1H), 3,70 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,53,57–3,39 (м, 1H), 3,44–3,34 (м, 2H), 3,02–2,98 (м, 1H), 2,84 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,74–2,61 (м, 4H), 2,42 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,03 (т, J=11,7 Гц, 2H), 1,93–1,80 (м, 2H), 1,67–1,61 (м, 3H), 1,32–1,26 (м, 2H). Хиральна СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,84 мин
2–фенил–2–((S)–3–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 57)
Figure 00000288
Соединение 57 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,22 мин, ИЭР 423,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,49 (с, 1,6Н, формиат), 7,58–7,43 (м, 6Н), 6,52 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,70 (с, 0,6Н), 4,56 (c, 0,4H), 3,65–3,56 (м, 1H), 3,47–3,39 (м, 3H), 3,29–3,01 (м, 5H), 2,77 (т, J=6 Гц, 2H), 2,67 (т, J=6 Гц, 2H), 2,36–2,10 (м, 2H), 1,95–1,82 (м, 4H).
2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 58–Е1 и 58–Е2)
Figure 00000289
Соединение 58–Е1 ЖХ/МС Б: чистота 97%, УФ=214 нм, Rt=1,24 мин, ИЭР 449,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,62–7,59 (м, 2H), 7,45–7,44 (м, 3H), 7,15 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,37 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,65–4,61 (м, 2H), 4,06 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,73–3,57 (м, 2H), 3,38 (т, J=5,6 Гц, 3H), 3,25–3,14 (м, 3H), 2,75–2,68 (м, 4H), 2,41–2,35 (м, 1H), 2,22–2,10 (м, 1H), 1,96–1,84 (м, 4H), 1,64–1,58 (м, 2H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 98%, Rt=2,15 мин.
Соединение 58–Е2 ЖХ/МС В: чистота 93%, УФ=214 нм, Rt=1,24 мин, ИЭР 449,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,60–7,58 (м, 2H), 7,45–7,43 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,37 (дд, J 1=7,4 Гц, 3,1 Гц, 1H), 4,65–4,58 (м, 2H), 4,08 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,72–3,60 (м, 2H), 3,38 (т, J=5,6 Гц, 3H), 3,25– 3,18 (м, 2Н), 3,04–2,98 (м, 1Н), 2,76–2,68 (м, 4Н), 2,36–2,27 (м, 1Н), 2,17–2,06 (м, 1Н), 1,95–1,86 (м, 4Н), 1,70–1,54 (м, 2Н). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 99%, Rt=3,15 мин.
2–(3–фтор–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 59)
Figure 00000290
Соединение 59 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,05 мин, ИЭР 391 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,49–4,35 (м, 1H), 4,32–4,10 (м, 2H), 4,03–3,86 (м, 2H), 3,67 (м, 1H), 3,51–3,34 (м, 4H), 3,05 (т, J=15,4 Гц, 1H), 2,74–2,68 (м, 3H), 2,57–2,41 (м, 2Н), 1,98–1,85 (м, 3Н), 1,91–1,81 (м, 2Н), 1,33–1,06 (м, 2Н).
2–(3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 60)
Figure 00000291
Соединение 60 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,06 мин, ИЭР 347,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 8,47 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,53 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,36–4,27 (м, 4H), 3,82 (с, 2H), 3,64–3,54 (м, 1H), 3,50–3,43 (м, 2H), 3,30 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,82–2,76 (м, 2H), 2,73 2,65 (м, 2Н), 1,98–1,89 (м, 2Н), 1,78–1,66 (м, 2Н), 1,65–1,54 (м, 2Н).
2–(3–фтор–3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 61)
Figure 00000292
Соединение 61 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,49 мин, ИЭР 365,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,92 (дд, J=20,0, 10,4 Гц, 2H), 3,76 (дд, J=20,6, 10,3 Гц, 2H), 3,44–3,38 (м, 2H), 3,36–3,28 (м, 4H), 2,73 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,92–1,85 (м, 2Н), 1,71–1,55 (м, 4Н).
2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 62–E1 и 62–E2)
Figure 00000293
Соединение 62–Е1 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,54 мин, ИЭР 387,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,53–4,45 (м, 1H), 4,02–3,94 (м, 1Н), 3,85–3,65 (м, 4Н), 3,58–3,36 (м, 5Н), 3,14–3,06 (м, 1Н), 2,74–2,61 (м, 3Н), 2,45 (дд, J=34,6, 7,4Гц, 3Н), 2,18–2,04 (м, 1Н), 2,01–1,85 (м, 3Н), 1,79–1,66 (м, 2Н), 1,26–1,11 (м, 2Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 95%, Rt=1,24 мин.
Соединение 62–Е2 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,54 мин, ИЭР 387,3 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,54–4,45 (м, 1H), 4,02 3,95 (м, 1H), 3,86–3,63 (м, 4H), 3,60–3,36 (м, 5H), 3,10 (тд, J=13,3, 2,7 Гц, 1H), 2,76–2,59 (м, 3H), 2,51–2,34 (м, 3Н), 2,20–2,06 (м, 1Н), 2,02–1,83 (м, 3Н), 1,80–1,66 (м, 2Н), 1,28–1,08 (м, 2Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 96%, Rt=2,45 мин.
(R)–2–(3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил) пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 63)
Figure 00000294
Соединение 63 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,43 мин, ИЭР 361,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,24 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,62 (д, J=15,8 Гц, 1H), 3,43 3,13 (м, 7H), 3,07–2,97 (м, 3H), 2,74 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,66–2,60 (м, 1H), 2,56–2,47 (м, 1H), 2,31–2,23 (м, 1Н), 2,09–2,01 (м, 1Н), 1,94–1,87 (м, 2Н), 1,81–1,71 (м, 1Н), 1,69–1,50 (м, 3Н).
(S)–2–(3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 64)
Figure 00000295
Соединение 64 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,43 мин, ИЭР 361,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,26 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,69 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,52 3,38 (м, 4Н), 3,38–3,28 (м, 2Н), 3,22–3,13 (м, 1Н), 3,10–3,01 (м, 3Н), 2,77–2,71 (м, 2Н), 2,68–2,61 (м, 1H), 2,57–2,48 (м, 1H), 2,36–2,25 (м, 1H), 2,12–2,03 (м, 1H), 1,96–1,86 (м, 2H), 1,83–1,71 (м, 1H), 1,69–1,51 (м, 3Н).
2–(3–фтор–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 65)
Figure 00000296
Соединение 65 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 405,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО–d 6) δ 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,29 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,98 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,39–3,11 (м, 6H), 3,05–2,91 (м, 2H), 2,70–2,52 (м, 5H), 2,44 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,21–2,04 (м, 1H), 1,99–1,87 (м, 1H), 1,81–1,72 (м, 2H), 1,67–1,55 (м, 2H), 1,18–0,96 (м, 2H).
2–(3–фтор–3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 66)
Figure 00000297
Соединение 66 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,59 мин, ИЭР 379,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,47 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,59–3,50 (м, 2H), 3,48–3,40 (м, 3Н), 3,38–3,30 (м, 1Н), 3,26–3,05 (м, 4Н), 2,79–2,68 (м, 3Н), 2,61–2,42 (м, 2Н), 2,32–2,19 (м, 1Н), 1,95–1,89 (м, 2H), 1,85–1,54 (м, 4H).
2–(4–фтор–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 67)
Figure 00000298
Соединение 67 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,59 мин, ИЭР 419,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО–d 6) δ 7,13 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,32–4,13 (м, 2H), 3,42–3,25 (м, 6Н), 3,08–2,97 (м, 3Н), 2,68–2,60 (м, 3Н), 2,43–2,27 (м, 4Н), 2,21–2,08 (м, 2Н), 1,94–1,84 (м, 1Н), 1,81–1,72 (м, 2H), 1,68–1,59 (м, 2H), 1,19–0,99 (м, 2H).
2–((1R, 3S, 5S)–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)–8–азабицикло[3.2.1]октан–8–ил)уксусная кислота (соединение 68)
Figure 00000299
Соединение 68 ЖХ/МС Б: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,05 мин, ИЭР 427,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол–d 4) δ 5,87 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,93 (д, J=7,3 Гц, 1H), 2,90 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,55–2,39 (м, 3H), 1,98 (с, 2H), 1,73–1,62 (м, 2H), 1,51 (т, J=12,6 Гц, 1H), 1,23–1,13 (м, 2H), 1,07–0,93 (м, 3H) 0,75–0,04 (м, 14H), –0,29–0,54 (м, 2H).
2–(4–(3–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)уреидо)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 69)
Figure 00000300
Соединение 69 ЖХ/МС А: чистота 97%, УФ=254 нм, Rt=1,34 мин, ИЭР 362,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,78–3,68 (м, 1H), 3,55 (с, 2H), 3,53–3,45 (м, 2H), 3,44–3,37 (м, 4H), 3,13–3,00 (м, 2H), 2,74–2,65 (м, 4H), 2,12–2,03 (м, 2H), 1,93–1,85 (м, 2Н), 1,80–1,69 (м, 2Н).
(R)–2–(3–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 70)
Figure 00000301
Соединение 70 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,46 мин, ИЭР 347 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=35,1, 15,9 Гц, 2H), 3,56–3,31 (м, 5), 3,32–3,08 (м, 4H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,63–2,49 (м, 2H), 2,33 (м, 1H), 2,13 (м, 1H) 1,94–1,77 (м, 4H). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,12 мин.
(S)–2–(3–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 71)
Figure 00000302
Соединение 71 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 347,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,68 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,59 (д, J=15,9 Гц, 1H), 3,51–3,43 (м, 1H), 3,43–3,34 (м, 4H), 3,29–3,11 (м, 4H), 2,76–2,69 (м, 2H), 2,63–2,51 (м, 2Н), 2,37–2,26 (м, 1Н), 2,18–2,08 (м, 1Н), 1,95–1,80 (м, 4Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,77 мин.
2–(1–оксо–2–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–2,9–диазаспиро[5.5]ундекан–9–ил)уксусная кислота (соединение 72)
Figure 00000303
Соединение 72 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,69 мин, ИЭР 401,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,60 (д, J=16,7 Гц, 4H), 3,44–3,35 (м, 6H), 3,19 (с, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,53 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,29 (с, 2H), 1,96–1,81 (м, 8H) 1,81–1,69 (м, 2Н).
2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентанамидо)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 73)
Figure 00000304
Соединение 73 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,51 мин, ИЭР 347,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол– d 4) δ 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,58 (р, J=7,4 Гц, 1H), 4,37 4,30 (м, 2H), 4,05–3,97 (м, 2H), 3,74 (с, 2H), 3,43–3,37 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,61–2,52 (м, 2H), 2,30–2,22 (м, 2H), 1,94–1,84 (м, 2H), 1,71–1,60 (м, 4H).
2–(3–(3–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)уреидо)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 74)
Figure 00000305
Соединение 74 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,34 мин, ИЭР 334 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,52 (шир.с, 1H), 4,36 (т, J=8,6 Гц, 2H), 4,14–4,01 (м, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,41 (д, J=7,0 Гц, 4H), 2,79–2,65 (м, 4H), 1,96–1,82 (м, 2H).
2–(3–(3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)уреидо)азетидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 75)
Figure 00000306
Соединение 75 ЖХ/МС С: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,49 мин, ИЭР 348,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,54–4,45 (м, 1H), 4,23 (т, J=9,1 Гц, 2H), 3,89–3,80 (м, 2H), 3,64 (с, 2H), 3,42–3,36 (м, 2H), 3,14 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,59–2,49 (м, 2H), 1,90–1,78 (м, 4H).
2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (энантиомерные соединения 76–E1 и 76–E2)
Figure 00000307
Соединение 76–Е1 ЖХ/МС А: чистота 96%, УФ=214 нм, Rt=1,41 мин, ИЭР 375,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,64–3,52 (м, 3H), 3,41–3,37 (м, 2H), 3,22 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,15–2,99 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,58–2,45 (м, 3H), 2,10–1,96. (м, 4H), 1,93–1,78 (м, 4H), 1,52 (д, J=7,1 Гц, 3H). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=1,98 мин
Соединение 76–Е2 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,91 мин, ИЭР 375,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,66–3,50 (м, 3H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,22 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,15–2,98 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,52–2,45 (м, 1H), 2,11–1,97 (м, 4H), 1,93–1,80 (м, 4H), 1,52 (д, J=7,2 Гц, 3H). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 99%, Rt=3,36 мин
2–(4–метил–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 77)
Figure 00000308
Соединение 77 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,61 мин, ИЭР 415,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,36 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,58 (с, 2Н), 3,53–3,42 (м, 2Н), 3,43–3,36 (м, 2Н), 3,21–3,08 (м, 2Н), 2,98–2,78 (м, 2Н), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,47 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,40 (д, J=15,0 Гц, 2H), 2,03–1,93 (м, 1H), 1,92–1,79 (м, 4H), 1,75–1,67 (м, 2Н), 1,38 (с, 3Н), 1,23–1,12 (м, 2Н).
2–(4–гидрокси–4–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 78)
Figure 00000309
Соединение 78 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,46 мин, ИЭР 417 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,50 (шир.с, 1H), 3,53 (шир.с, 1H), 3,47–3,34 (м, 2H), 3,22 (м, 3H), 3,01 (с, 1H), 2,71 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,60 (шир.с, 1H), 2,46 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,33 (шир.с, 1H), 1,98 (д, J=14,6 Гц, 2H), 1,91–1,82 (м, 2H), 1,69 (д, J=11,9 Гц, 21H), 1,21 (шир.с, 2Н).
2–(4–метил–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 79)
Figure 00000310
Соединение 79 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,41 мин, ИЭР 375,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,56 (с, 2H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,32–3,17 (м, 6H), 2,73 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,62–2,56 (м, 2H), 2,36–2,26 (м, 2H), 1,94–1,81 (м, 4H), 1,79–1,70 (м, 2H), 1,24 (с, 3H).
2–(3,3–дифтор–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 80)
Figure 00000311
Соединение 80 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,48 мин, ИЭР 397,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,51 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,48 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,39–3,33 (м, 2H), 3,28–3,17 (м, 3H), 3,08–3,01 (м, 1H), 2,92–2,64 (м, 6H), 2,56 (т, J=11,1 Гц, 1H), 2,17–2,05 (м, 1Н), 1,97–1,85 (м, 5Н).
2–(2–пропионамидофенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 81)
Figure 00000312
Соединение 81 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,46 мин, ИЭР 508,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,40 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,42 (с, 2H), 7,29 (с, 1H), 6,54 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,66 (с, 1H), 3,49–3,40 (м, 2H), 3,26 (м, 4H), 2,96–2,25 (м, 9H), 2,15–1,69 (м, 8H), 1,29 (т J=7,6 Гц, 3H).
2–(4–гидроксифенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 82)
Figure 00000313
Соединение 82 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 453 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,37 (с, 1H), 3,72 (с, 1H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,10 (с, 1H), 2,95 (с, 1H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 3H), 2,57–2,51 (м, 2H), 2,43 (с, 1H), 2,05–1,80 (м, 8H).
2–(4–метоксифенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 83)
Figure 00000314
Соединение 83 ЖХ/МС А: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,49 мин, ИЭР 467,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,38 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,38 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,76–3,68 (м, 1H), 3,40–3,35 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,12–3,02 (м, 1H), 2,95–2,84 (м, 1H), 2,81–2,72 (м, 1H), 2,70 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,54 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,47–2,39 (м, 1Н), 2,08–1,77 (м, 8Н).
3–(3–(этилкарбамоил)фенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 84)
Figure 00000315
Соединение 84 ЖХ/МС А: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,45 мин, ИЭР 522,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,74 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,71–7,66 (м, 1H), 7,52–7,48 (м, 1H), 7,43–7,38 (м, 1H).), 7,23 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,67 (т, J=7,1 Гц, 1H), 3,59–3,46 (м, 2H), 3,45–3,37 (м, 4H), 3,26–3,20 (м, 4H), 3,02–2,91 (м, 2H), 2,73 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,58 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,49–2,38 (м, 1H), 2,00–1,78 (м, 8H), 1,25 (т, J=7,3 Гц, 3H).
2–(6–аминопиридин–3–ил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 85)
Figure 00000316
Соединение 85 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,90 мин, ИЭР 453 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,01 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,60 (шир.с, 1H), 3,44–3,35 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,07 (м, 1H), 2,83–2,65 (м, 3H), 2,58–2,49 (м, 2H), 2,41–2,31 (м, 1H), 2,03–1,76 (м, 8H).
2–(4–карбамоилфенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 86)
Figure 00000317
Соединение 86 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=0,90 мин, ИЭР 480 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,94 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,43 (с, 1H), 3,73 (шир.с, 1H), 3,44–3,35 (м, 2H), 3,21 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,12–2,97 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 2,79–2,67 (м, 3H), 2,62–2,49 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 2,11–1,92 (м, 3H), 1,88 (м, 3H).), 1,82 (м, 2Н).
2–(пиридин–2–ил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 87)
Figure 00000318
Соединение 87 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,54 мин, ИЭР 438 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,59 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,86 (тд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,41–7,37 (м, 1H), 7,25 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 3,66 (д, J=10,9 Гц, 1H), 3,45–3,38 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,07 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,76–2,52 (м, 6H), 2,44–2,36 (м, 1H) 1,97–1,79 (м, 8H).
2–(пиридин–3–ил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 88)
Figure 00000319
Соединение 88 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,48 мин, ИЭР 438 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,72 (с, 1H), 8,57 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,63 (с, 1H), 3,44–3,37 (м, 2H), 3,22 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,74 (т, J=6,2 Гц, 3H), 2,64–2,48 (м, 3H), 2,39 (дд J=12,8, 8,5 Гц, 1H), 2,04–1,79 (м, 8H).
2–(пиридин–4–ил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 89)
Figure 00000320
Соединение 89 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,38 мин, ИЭР 438 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,51 (д, J=5,3 Гц, 2H), 7,76 (т, J=5,3 Гц, 1H), 7,33 (д, J=5,0 Гц, 2H), 7,05 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,27 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,52 (с, 1H), 3,24 (с, 2H), 3,03 (дд, J=12,9, 6,9 Гц, 2H), 2,81 (д, J=10,0 Гц, 2H), 2,61 (дд, J=15,0, 8,9 Гц, 2H), 2,42 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,12–1,88 (м, 3H), 1,76–1,54 (м, 8H).
2–(2–хлорфенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 90)
Figure 00000321
Соединение 90 (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,84–7,78 (м, 1H), 7,57–7,51 (м, 1H), 7,46–7,37 (м, 2H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H) 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (с, 1H), 3,87–3,77 (м, 1H), 3,42–3,36 (м, 2H), 3,21 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,11–3,03 (м, 1H), 2,98–2,80 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,50–2,41 (м, 1H) 2,09–1,79 (м, 8H).
2–(3–хлорфенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 91)
Figure 00000322
Соединение 91 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,68 мин, ИЭР 471,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,67 (с, 1H), 7,53–7,49 (м, 1H), 7,47–7,40 (м, 2H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,36 (д, J=3,6 Гц, 1H), 3,75–3,67 (м, 1H), 3,42–3,38 (м, 2H), 3,21 (т, J=6,9 Гц), 2H), 3,09–3,00 (м, 1H), 2,89–2,80 (м, 1H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 3H), 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,47–2,37 (м, 1Н), 2,07–1,80 (м, 8Н).
2–(4–хлорфенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 92)
Figure 00000323
Соединение 92 ЖХ/МС А: чистота 99%, УФ=214 нм, Rt=1,52 мин, ИЭР 471,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,57 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,49–7,43 (м, 2H), 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,77–3,66 (м, 1H), 3,41–3,37 (м, 2H), 3,21 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,11–3,01 (м, 1H), 2,94–2,83 (м, 1H), 2,82–2,67 (м, 3H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,48–2,38 (м, 1H), 2,05–2,79 (м, 8H).
2–(3–карбамоилфенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 93)
Figure 00000324
Соединение 93 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,09 мин, ИЭР 480,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 8,07 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58–7,51 (м, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 3,79–3,67 (м, 1H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,09–3,01 (м, 1H), 2,91–2,82 (м, 1H), 2,71 (т, J=6,3 Гц, 3H), 2,55 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 2,46–2,36 (м, 1Н), 2,08–1,80 (м, 8Н).
2–(3–метоксифенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 94)
Figure 00000325
Соединение 94 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,50 мин, ИЭР 467,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,21–7,11 (м, 3H), 7,00 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,38 (с, 1H), 3,75 (с, 1H), 3,46–3,34 (м, 2H), 3,20 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,06 (с, 1H), 2,93 (т, J=8,6 Гц, 1H), 2,82 (с, 1H), 2,71 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,60–2,51 (м, 2H), 2,45 (ддд, J=14,7, 10,4, 4,2 Гц, 1H), 2,20–1,76 (м, 8H).
2–(2–метоксифенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 95)
Figure 00000326
Соединение 95 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,49 мин, ИЭР 467,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,50–7,43 (м, 1H), 7,13 (дд, J=9,7, 8,2 Гц, 2H), 7,05 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,43–3,34 (м, 2H), 3,21 (дд, J=15,7, 8,8 Гц, 3H), 3,02 (д, J=3,3 Гц, 1H), 2,72 (дд, J=18,3, 12,0 Гц, 2H), 2,59–2,50 (м, 2H), 2,45 (с, 1H)), 2,14–1,69 (м, 8H).
2–циклопропил–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 96)
Figure 00000327
Соединение 96 ЖХ/МС А: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,42 мин, ИЭР 401,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,16 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,87 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,59 (дд, J=10,2, 6,0 Гц, 1H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,22 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,10–2,96 (м, 2H), 2,84 (д, J=9,5 Гц, 1H), 2,71 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,58–2,53 (м, 2H), 2,53–2,45 (м, 1H), 2,10–1,97 (м, 4H), 1,92–1,79 (м, 4Н), 1,18–1,07 (м, 1Н), 0,88–0,76 (м, 1Н), 0,76–0,64 (м, 2Н), 0,62–0,54 (м, 1Н).
2–(1Н–индол–3–ил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 97)
Figure 00000328
Соединение 97 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,52 мин, ИЭР 476 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,78 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,18 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,12 (т, J=6,9 Гц, 2H), 6,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,84 (с, 1H), 3,69 (с, 1H), 3,36 (д, J=5,6 Гц, 3H), 3,18 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,05 (т, J=10,8 Гц, 1H), 2,68 (т, J=6,2 Гц, 3H), 2,52 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,38 (с, 1H), 1,86 (ддт, J=21,9, 14,3, 11,8 Гц, 8H).
2–(1–оксо–2–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–2,9–диазаспиро[5.5]ундекан–9–ил)уксусная кислота (соединение 98)
Figure 00000329
Соединение 98 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,41 мин, ИЭР 387,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,30 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,47 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,70–3,57 (м, 4H), 3,54 (с, 2H), 3,48–3,41 (м, 2H), 3,19 (с, 4H), 2,83 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,76 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,13 (шир., 2H), 1,96–1,89 (м, 2Н), 1,84 (с, 2Н), 1,78–1,69 (м, 2Н).
2–(1–оксо–2–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–2,8–диазаспиро[4.5]декан–8–ил)уксусная кислота (соединение 99)
Figure 00000330
Соединение 99 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,36 мин, ИЭР 373,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,59 (м, 6H), 3,45–3,34 (м, 4H), 3,18 (с, 2H), 2,74 (дт, J=12,4, 6,5 Гц, 4H), 2,00 (д, J=6,8 Гц, 4H), 1,91–1,81 (м, 2H), 1,71 (д, J=14,1 Гц, 2H).
2–(4–((4–(пиридин–2–иламино)бутил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 100)
Figure 00000331
Соединение 100 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,30 мин, ИЭР 335,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,90 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,60 (дд, J=12,3, 7,5 Гц, 2H), 4,95 (с, 2H), 3,74–3,58 (м, 4H), 3,25 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,07 (с, 2H), 2,57–2,46 (м, 1H), 2,10–1,97 (м, 4H), 1,64 (с, 4H).
2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 101)
Figure 00000332
Соединение 101 ЖХ/МС В: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,44 мин, ИЭР 375 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,45 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,71 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,64 (с, 2H), 3,51–3,46 (м, 2H), 3,23–3,17 (м, 2H), 3,10 (с, 2H), 2,86–2,77 (м, 3H), 2,52 (с, 1H). 2,09–2,01 (м, 4H), 1,97–1,87 (м, 3H), 1,82–1,79 (м, 1H), 1,32 (д, J=7,0 Гц, 3H).
2–(4–(фенил(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 102)
Figure 00000333
Соединение 102 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=254 нм, Rt=1,53 мин, ИЭР 437 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,53 (дд, J=10,3, 4,7 Гц, 2H), 7,46 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,77–3,72 (м, 2H), 3,56 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,48 (с, 2H), 3,41–3,36 (м, 2H), 2,81–2,68 (м, 4H), 2,56–2,49 (м, 3H), 2,06 (дд, J=23,5, 11,1 Гц, 2H), 1,94–1,84 (м, 6H).
2–(3–((4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)карбамоил)азетидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 103)
Figure 00000334
Соединение 103 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,51 мин, ИЭР 361,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,36–4,15 (м, 2H), 4,09 (т, J=9,0 Гц)., 2H), 3,74 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 3,50 (дт, J=16,2, 8,1 Гц, 1H), 3,44–3,36 (м, 2H), 3,25 (т, J=6,9 Гц, 2H) 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,95–1,78 (м, 2H), 1,75–1,60 (м, 2H), 1,56–1,39 (м, 2H), 1,39 (д, J=7,1 Гц, 3H).
2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперазин–1–ил)пропановая кислота (соединение 104)
Figure 00000335
Соединение 104 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,34 мин, ИЭР 376 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,50 (с, 1H), 7,50 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,66 (м, 5H), 3,52–3,44 (м, 2H), 3,41–3,33 (м, 4H), 3,28 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,80 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,75–2,66 (м, 2H), 2,00 1,90 (м, 2H), 1,91–1,81 (м, 2H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H).
2–фенил–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил) карбамоил)пиперазин–1–ил)уксусная кислота (соединение 105)
Figure 00000336
Соединение 105 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,42 мин, ИЭР 438 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,55 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,42–7,29 (м, 4H), 6,49 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,01 (с, 1H), 3,55–3,44 (м, 3H), 3,43–3,38 (м, 3H), 3,22 (м, 2H), 2,79 (м, 4H), 2,63 (м, 4H), 1,95–1,79 (м, 4H).
2–(4–фтор–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 106)
Figure 00000337
Соединение 106 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,41 мин, ИЭР 393,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,56 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 3,52 3,44 (м, 2H), 3,41–3,36 (м, 2H), 3,28 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,24–3,09 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,53–2,38 (м, 2H), 2,15–2,03 (м, 2H), 1,93–1,83 (м, 4H), 1,51 (д, J=7,1 Гц, 3H).
2–(4–фтор–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (соединение 107)
Figure 00000338
Соединение 107 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,50 мин, ИЭР 455,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол– d 4) δ 7,63–7,54 (м, 2H), 7,46–7,37 (м, 3H), 7,24 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,67–3,57 (м, 1H), 3,41–3,37 (м, 2H), 3,26 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,06–2,96 (м, 1H), 2,94–2,87 (м, 1H), 2,85–2,75 (м, 1H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,58 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,54–2,30 (м, 2H).), 2,09–2,00 (м, 1Н), 1,95–1,81 (м, 5Н).
2–(4–метил–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил) карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 108)
Figure 00000339
Соединение 108 ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,41 мин, ИЭР 389,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,44 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,52 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,44–3,38 (м, 2H), 3,31–3,15 (м, 6H), 2,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,64–2,56 (м, 2H), 2,31 (д, J=12,2 Гц, 2H), 1,88 (ддд, J=22,2, 13,4, 6,9 Гц, 4H), 1,73 (ддд, J=19,4, 13,3, 3,9 Гц, 2H), 1,47 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,24 (с, 3H).
2–(4–метил–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (соединение 109)
Figure 00000340
Соединение 109 ЖХ/МС A: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,49 мин, ИЭР 451,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,55 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 2H), 7,47–7,37 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,51 (с, 1H), 3,43–3,37 (м, 2H), 3,26 (тд, J=6,6, 3,3 Гц, 3H), 2,99 (с, 3H), 2,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,58 (дд, J=14,6, 7,2 Гц, 2H), 2,24 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,96–1,65 (м, 6H), 1,22 (с, 3H).
2–(4–гидрокси–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 110)
Figure 00000341
Соединение 110 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,38 мин, ИЭР 391 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,62 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 3,54–3,46 (м, 2H), 3,43–3,37 (м, 2H), 3,33–3,23 (м, 4H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,40 (тд, J=14,6, 4,2 Гц, 2H), 1,92–1,80 (м, 6H), 1,54 (д, J=7,1 Гц, 3H).
2–(4–гидрокси–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (соединение 111)
Figure 00000342
(Соединение 111) ЖХ/МС А: чистота 98%, УФ=214 нм, Rt=1,46 мин, ИЭР 453 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,61 (дд, J=6,6, 2,9 Гц, 2H), 7,48–7,42 (м, 3H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,53 (с, 1H), 3,71 (с, 1H), 3,42–3,36 (м, 2H), 3,24 (т, J=6,9 Гц, 3H), 3,01 (д, J=54,4 Гц)., 2H), 2,71 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,55 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,45 (т, J=12,3 Гц, 1H), 2,34 (дд, J=19,3, 8,9 Гц), 1H), 1,90–1,78 (м, 5H), 1,69 (д, J=12,8 Гц, 1H).
2–(4–фтор–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 112)
Figure 00000343
Соединение 112 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,40 мин, ИЭР 379,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, Метанол–d 4) δ 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,4 Гц, 1H), 3,48 (с, 2H), 3,46–3,38 (м, 4H), 3,28 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,05–2,95 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,52–2,36 (м, 2Н), 2,06–1,97 (м, 2Н), 1,92–1,83 (м, 4Н).
2–(4–гидрокси–4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 113)
Figure 00000344
Соединение 113 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,38 мин, ИЭР 377 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,56 (д, J=12,4 Гц, 2H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,27 (дд, J=16,8, 9,9 Гц, 4H), 2,72 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,59–2,53 (м, 2H), 2,39 (тд. J=14,5, 4,3 Гц, 2H), 1,92–1,78 (м, 6H).
2–(2–хлорфенил)–2–((1R,5S,6r)–6–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–ил)уксусная кислота (соединение 114)
Figure 00000345
Соединение 114 ЖХ/МС А: чистота 100%, УФ=214 нм, Rt=1,51 мин, ИЭР 469 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,76–7,70 (м, 1H), 7,42 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34–7,25 (м, 2H).), 6,51 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 3,43 (дд, J=12,2, 7,0 Гц, 3H), 3,22 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,95 (д, J=7,0 Гц, 1H), 2,87 (д, J=9,8 Гц, 1H), 2,76 (т, J=6,1 Гц, 3H), 2,63 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,09 (с, 1H), 2,03–1,97 (м, 1H), 1,92 (дт, J=12,0, 5,8 Гц, 3H), 1,85 (дд, J=14,4, 7,2 Гц, 2H).
2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 115)
Figure 00000346
Соединение 115 ЖХ/МС F: чистота 97%, УФ 254 нм, Rt=1,896, ИЭР 375,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 7,8–7,75 (м, 1H), 7,03 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,34 (шир.с, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,27–3,21 (м, 3Н), 3,11–2,99 (м, 4Н), 2,62–2,53 (м, 3Н), 2,41 (м, 2Н), 2,16 (м, 3Н), 1,78–1,59 (м, 8Н), 1,21 (д, J=7,2 Гц, 3H)
3–метокси–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 116)
Figure 00000347
Соединение 116 ЖХ/МС F: чистота 96%, УФ 254 нм, Rt=1,842, ИЭР 437,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 7,72 (т, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,28 (шир.с, 1Н), 6,24 (д, J=7,24, 1Н), 3,68–3,64 (м, 1H), 3,61–3,57 (м, 1H), 3,34 (т, 1H), 3,26–3,21 (кв, 5H), 3,05–2,98 (м, 4H), 2,62–2,55 (м, 3H), 2,43–2,37 (м, 2H), 2,17–2,09 (м, 2H), 1,79–1,59 (м, 8H)
3–фенил–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 117)
Figure 00000348
Соединение 117 ЖХ/МС F: чистота 96%, УФ 254 нм, Rt=3,123 мин, ИЭР 451,2 (М+Н). 1H ЯМР 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d 6) δ 7,66 (т, J=5,6 Гц, 1H), 7,31–7,12 (м, 4H), 6,95 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,21–6,14 (м, 2H), 3,72 (дд, J=10,5, 5,3 Гц, 2H), 3,20–3,12 (м, 2H), 3,08–2,90 (м, 5H), 2,86 (м, 1H), 2,53 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,37 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,14–1,87 (м, 3H), 1,74–1,35 (м, 8H)
2–(4–(N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)сульфамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 118)
Figure 00000349
Соединение 118 ЖХ/МС F: чистота 96%, УФ 254 нм, ИЭР 397,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d 6) δ 7,04 (т, J=5,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,22–6,15 (м, 2H), 3,21–3,12 (м, 2H), 3,09 (с, 2H), 2,99–2,78 (м, 5H), 2,53 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,42–2,33 (м, 2H), 2,29–2,18 (м, 2H) 1,85 (м, 2Н), 1,71–1,52 (м, 6Н)
2–((1R, 5S, 6S)–6–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил) карбамоил)–3–азабицикло[3.1.0 ]гексан–3–ил)уксусная кислота (соединение 119)
Figure 00000350
Соединение 119 ЖХ/МС F: чистота 95%, УФ 254 нм, Rt=2,78 мин, ИЭР 359,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,67 (т, J=5,5 Гц, 1H), 7,05–6,98 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,67 (шир.с, 1H), 6,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,38 (д, J=10,7 Гц, 2H), 3,28 (с, 2H), 3,22–3,14 (м, 2H), 3,09–2,92 (м, 4H), 2,54 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,43–2,28 (м, 2Н), 1,93–1,85 (м, 2Н), 1,74–1,54 (м, 5Н).
2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)амино)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 120)
Figure 00000351
Соединение 120 ЖХ/МС F: чистота 95%, УФ 254 нм, ИЭР 333,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d 6) δ 7,04 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,31–6,22 (м, 2H), 3,26–3,22 (м, 2H), 3,15 (с, 2H), 3,09 –3,02 (м, 2H), 2,74–2,65 (м, 2H), 2,61 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,50–2,42 (м, 3H), 1,93–1,84 (м, 2H), 1,83–1,7 (м, 4Н), 1,56–1,42 (м, 2Н).
2–((1R,5S,6r)–6–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–ил)уксусная кислота (соединение 121)
Figure 00000352
Соединение 121 ЖХ/МС F: чистота 95%, УФ 254 нм, Rt=2,586, ИЭР 359,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,46 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,52 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,72 (м, 4H), 3,52 (шир.с, 2H), 3,43–3,35 (м, 2H), 3,18 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,71 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,63 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,19 (т, J=3,1 Гц, 2H), 1,91–1,81 (м, 4H), 1,78 (т, J=3,4 Гц, 1H).
2–фенил–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)амино)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 122)
Figure 00000353
Соединение 122 ЖХ/МС F: чистота 98%, УФ 254 нм, Rt=1,315 мин, ИЭР 409,3 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d 6) δ 7,45–7,28 (м, 5H), 7,06 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,33–6,26 (м, 2H), 4,03 (с, 1H), 3,3–3,22 (м, 2H), 3,07–3,01 (м, 1H), 2,96–2,81 (м, 3H), 2,78–2,73 (м, 1H), 2,62 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,48 (т J=6,2 Гц, 2H), 2,27–2,2 (м, 1H), 2,09–1,86 (м, 5H), 1,82–1,71 (м, 2H), 1,68–1,54 (м, 2H).
2–(4–((4–метил–3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)фенил) карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 123)
Figure 00000354
Соединение 123 ЖХ/МС F: чистота 97%, УФ 254 нм, Rt=3,218 мин, ИЭР 409,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 9,84 (с, 1H), 7,57 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,23–7,16 (м, 1H), 7,12 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 3,33–3,26 (м, 2H), 3,22 (с, 2H), 3,19–3,13 (м, 2H), 2,69 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,55–2,51 (м, J=3,6 Гц, 2H), 2,43–2,35 (м, 1H), 2,24 (с, 3H) 1,86–1,74 (м, 6H)
2–(4–((4–метил–3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)фенил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 124)
Figure 00000355
Соединение 124 ЖХ/МС F: чистота 99%, УФ 254 нм, Rt=3,232 мин, ИЭР 423,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 9,80 (с, 1H), 7,57 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 3,30–3,20 (м, 3H), 3,06 (м, 2H), 2,69 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,59–2,49 (м, 2H), 2,43–2,31 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,86–1,65 (м, 6H), 1,21 (д, J=7,0 Гц, 3H).
2–(4–((4–метил–3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)фенил)карбамоил)пиперидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (соединение 125)
Figure 00000356
Соединение 125 ЖХ/МС F: чистота 95%, УФ 254 нм, Rt=3,399 мин, ИЭР 485,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 9,80 (с, 1H), 7,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,48–7,25 (м, 6H), 7,19 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (шир.с, 1H), 3,31–3,26 (с, 4H), 3,22–3,18 (м, 1H), 2,79–3,72 (м, 1H), 2,69 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,43–2,32 (м, 1H), 2,25–2,13 (м, 4H), 1,84–1,70 (м, 6H).
2–(4–(N–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)сульфамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 126)
Figure 00000357
Соединение 126 ЖХ/МС F: чистота 99%, УФ 254 нм, Rt=2,929 мин, ИЭР 411,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 7,56–7,49 (д, 7,3 Гц, 1H), 7,36 (т, J=5,8 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,71–3,61 (м, 1H), 3,42–3,36 (м, 2H), 3,31–3,15 (м, 3H), 3,01–2,95 (м, 2H), 2,9–2,8 (м, 2H), 2,75–2,64 (м, 4H), 2,12–2,03 (м, 2H), 1,94–1,75 (м, 6H), 1,34 (д, J=7,2, 3H).
2–(4–((4–метил–3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бензил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 127)
Figure 00000358
Соединение 127 ЖХ/МС F: чистота 97%, УФ 254 нм, Rt=3,216 мин, ИЭР 423,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d6) δ 8,30 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,23–7,12 (м, 3H), 7,08 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 4,23 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,27 (м, 2H), 3,17 (с, 2H), 3,14–3,06 (м, 2H) 2,69 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,50–2,42 (м, 2H), 2,2–2,17 (м, 4H), 1,84–1,67 (м, 6H).
2–(4–((4–метил–3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бензил)карбамоил)пиперидин–1–ил)пропановая кислота (соединение 128)
Figure 00000359
Соединение 128 ЖХ/МС F: чистота 99%, УФ 254 нм, Rt=3,226 мин, ИЭР 437,2 (М+Н). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО–d 6) δ 8,29 (т, J=5,9 Гц, 1H), 7,23–7,12 (м, 3H), 7,08 (дд, J=7,8, 1,9 Гц, 1H), 6,48–6,38 (м, 2H), 4,23 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,33–3,21 (м, 3H), 3,05 (т, J=13,3 Гц, 2H), 2,69 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,58–2,51 (м, 2H), 2,28–2,21 (м, 4H), 1,83–1,65 (м, 6H), 1,20 (д, J=7,1 Гц, 3H).
Соединения 134–201 были получены с использованием методов, аналогичных тем, которые использовались для получения соединений 1–28 и 129–133 в соответствии с общими методиками.
2–фенил–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 134–E1 и 134–Е2)
Figure 00000360
Соединение 134–Е1 ЖХ/МС ИЭР 396 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,56–7,35 (м, 5H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,65 (с, 1H), 4,30–4,28 (м, 2H), 3,93–3,91 (м, 2H), 3,75–3,71 (м, 1H), 3,47–3,36 (м, 4H), 2,70 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,54 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,96–1,81 (м, 2H), 1,76–1,64 (м, 2H), 1,59–1,55 (м, 2Н). Хиральная СФХ В (30% МеОН): ee 100%, Rt=1,06 мин
Соединение 134–Е2 ЖХ/МС ИЭР 396 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,56–7,35 (м, 5H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,65 (с, 1H), 4,30–4,28 (м, 2H), 3,93–3,91 (м, 2H), 3,75–3,71 (м, 1H), 3,47–3,36 (м, 4H), 2,70 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,54 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,96–1,81 (м, 2H), 1,76–1,64 (м, 2H), 1,59–1,55 (м, 2H). Хиральная СФХ В (30% МеОН): ее 99,5%, Rt=2,58 мин
2–фенил–2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 135–E1 и 135–Е2
Figure 00000361
Соединение 135–Е1 ЖХ/МС ИЭР 394,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,51–7,41 (м, 5H), 7,11 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,67 (с, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,77–3,33 (м, 5H), 2,79–2,68 (м, 3H), 2,49 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,92– 1,84 (м, 2H), 1,66– 1,58 (м, 4Н), 1,34–1,22 (м, 4Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 98%, Rt=1,96 мин.
Соединение 135–Е2, ЖХ/МС ИЭР 394,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD δ 7,40–7,31 (м, 5H), 7,003 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,231 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,10 (с, 1H), 3,63–3,20 (м, 5H), 2,68–2,56 (м, 3H), 2,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,80– 1,73 (м, 2H), 1,55–1,47 (м, 4H), 1,22–1,11 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 98%, Rt=3,63 мин.
2–фенил–2–((R)–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 136–Е1 и 136–Е2)
Figure 00000362
Соединение 136–Е1 ЖХ/МС ИЭР 463,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59–7,56 (м, 2H), 7,44–7,43 (м, 3H), 7,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,35 (м, J=5,5 Гц, 1H), 4,46 (м, 2H), 3,94 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,39–3,35 (м, 3H), 3,09–3,02 (м, 3H), 2,69 (м, 3H), 2,46 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 2,11–2,09 (м, 1H), 1,96–1,83 (м, 3H), 1,84–1,65 (м, 2H), 1,19–1,09 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,16 мин.
Соединение 136–E2 ЖХ/МС ИЭР 463,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59–7,56 (м, 2H), 7,44–7,43 (м, 3H), 7,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,35 (м, J=5,5 Гц, 1H), 4,46 (м, 2H), 3,94 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,67 (м, 2H), 3,39–3,35 (м, 3H), 3,09–3,02 (м, 3H), 2,69 (м, 3H), 2,46 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 2,11–2,09 (м, 1H), 1,96–1,83 (м, 3H), 1,84–1,65 (м, 2H), 1,19–1,09 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 97%, Rt=3,68 мин.
2–фенил–2–((S)–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 137–E1 и 137–E2)
Figure 00000363
Соединение 137–E1 ЖХ/МС ИЭР 463,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59–7,52 (м, 2H), 7,45–7,37 (м, 3H), 7,12 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,35 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,46 (д, J=13,8 Гц, 2H), 3,91 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,39–3,35 (м, 2H), 3,09–3,02 (м, 3H), 2,69 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,64–2,60 (м, 1H), 2,43 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,30 (д, J=6,7 Гц, 1H), 2,11–2,09 (м, 1Н), 1,96–1,83 (м, 3Н), 1,73–1,65 (м, 2Н), 1,20–1,04 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,41 мин.
Соединение 137–E2 ЖХ/МС ИЭР 463,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,59–7,52 (м, 2H), 7,46–7,38 (м, 3H), 7,13 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,46 (д, J=12,3 Гц, 1H), 3,92 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,39–3,35 (м, 3H), 3,16. (шир., 1H), 3,10–3,00 (м, 2H), 2,69 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,61 (т, J=13,3 Гц, 1H), 2,44 (д, J=7,1 Гц, 2H) 2,28 (д, J=18,9 Гц, 1H), 2,11–2,00 (м, 1H), 1,92 (с, 1H), 1,89–1,84 (м, 2H), 1,73–1,65 (м, 2H), 1,20–1,04. (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,43 мин.
2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутиламино)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 138–Е1 и 138–Е2)
Figure 00000364
Соединение 138–Е1 ЖХ/МС ИЭР 409,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,50 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,34–7,29 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 3,86 (с, 1Н), 3,56 (с, 1Н), 3,42–3,38 (м, 2Н), 3,32–3,26 (м, 1Н), 2,97–2,90 (м, 1Н), 2,85–2,80 (м, 1H), 2,75–2,69 (м, 3H), 2,59 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,37–2,30 (м, 2H), 2,25–2,20 (м, 1H), 2,09–2,07 (м, 2H), 2,01–1,94 (м, 1H), 1,92–1,86 (м, 2H), 1,77–1,66 (м, 4H). Хиральная СФХ F (45% МеОН): ее 100%, Rt=3,6 мин.
Соединение 138–Е2 ЖХ/МС ИЭР 409,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,50 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,34–7,30 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 3,86 (с, 1Н), 3,56 (с, 1Н), 3,45–3,38 (м, 2Н), 3,36–3,26 (м, 1Н), 2,98–2,90 (м, 1Н), 2,83–2,80 (м, 1H), 2,75–2,69 (м, 3H), 2,59 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,35–2,30 (м, 2H), 2,24–2,20 (м, 1H), 2,08–2,07 (м, 2H), 2,02–1,94 (м, 1H), 1,93–1,86 (м, 2H), 1,79–1,66 (м, 4H). Хиральная СФХ F (45% MeOH): ее 100%, Rt=5,6 мин.
2–(2–метоксифенил)–2–(4–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 139–Е1 и 139–Е2)
Figure 00000365
Соединение 139–Е1 ЖХ/МС ИЭР 467,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,47–7,42 (м, 1H), 7,15–7,11 (м, 2H), 7,04 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,89 (с, 1H), 3,72 (шир, 1H), 3,39 (т, J=6 Гц, 2H), 3,17 (с, 1H), 3,09 (т, J=11,2 Гц, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,53 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,20 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,06–2,02 (м, 2Н), 1,95–1,84 (м, 6Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,35 мин.
Соединение 139–Е2 ЖХ/МС ИЭР 467,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (дд, J=7,6, 1H), 7,47–7,41 (м, 1H), 7,15–7,11 (м, 2H), 7,04 (т, J=7,5 Гц, 1H) 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,88 (с, 1H), 3,71 (шир, 1H), 3,39 (т, J=6 Гц, 2H), 3,16 (с, 1H), 3,08 (т, J=11,3 Гц, 2H), 2,71 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,53 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,20 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,05 (т, J=16,2 Гц, 2H), 1,95–1,76 (м, 6H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,03 мин.
2–фенил–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутанамидо)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 140–Е1 и 140–Е2)
Figure 00000366
Соединение 140–Е1 ЖХ/МС ИЭР 423,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,55 (м, 2H), 7,43–7,39 (м, 3H), 7,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,47 (с, 1H), 4,33 (с, 1H), 3,60–3,44 (м, 4H), 2,99 (с, 2H), 2,74–2,71 (т, J=15,5 Гц, 2H), 2,59–2,55 (т, J=19,3 Гц, 2H), 2,30–2,20 (м, 3H), 2,04–1,85 (м, 5H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,15 мин.
Соединение 140–Е2 ЖХ/МС ИЭР 423,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,55 (м, 2H), 7,43–7,39 (м, 3H), 7,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,47 (с, 1H), 4,33 (с, 1H), 3,60–3,44 (м, 4H), 2,99 (с, 2H), 2,74–2,71 (т, J=15,5 Гц, 2H), 2,59–2,55 (т, J=19,3 Гц, 2H), 2,30–2,20 (м, 3H), 2,04–1,85 (м, 5H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=4,59 мин.
2–фенил–2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)оксазол–2–ил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 141–E1 и 141–E2)
Figure 00000367
Соединение 141–Е1 ЖХ/МС ИЭР 433 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,60–7,57 (м, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,40–7,37 (м, 3H), 7,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,69–3,67 (м, 1H), 3,50–3,23 (м, 5H), 3,03–3,00 (м, 1H), 2,82–2,80 (м, 4H), 2,71–2,68 (м, 2H), 2,39–2,37 (м, 1H), 2,28–2,25 (м, 1H), 1,89–1,86. (м, 2Н).
Соединение 141–Е2 ЖХ/МС ИЭР 433 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,60–7,57 (м, 2H), 7,51–7,50 (м, 1H), 7,43–7,38 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,45 (с, 1H), 3,78–3,75 (м, 2H), 3,39–3,23 (м, 7H), 3,03–3,00 (м, 1H), 2,85–2,83 (м, 4H), 2,71–2,68 (м, 2H), 2,39–2,37 (м, 1H), 2,28–2,25 (м, 1H), 1,89–1,83 (м, 2Н).
2–(4–хлорфенил)–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)уксусная кислота (соединение 142)
Figure 00000368
Соединение 142 ЖХ/МС ИЭР 483 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,50 (д, J=8,8, 2H), 7,32 (д, J=8,4, 2H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,80 (с, 1H), 3,49–3,31 (м, 5H), 2,95–2,69 (м, 6H), 2,47 (д, J=9,2 Гц, 2H), 2,37–1,67 (м, 11H), 1,51–1,38 (м, 2H).
2–(3–хлорфенил)–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)уксусная кислота (соединение 143)
Figure 00000369
Соединение 143 ЖХ/МС ИЭР 483,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,61 (с, 1H), 7,44–7,42 (м, 1H), 7,32–7,29 (м, 2H), 7,16 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,86 (с, 1H), 3,46–3,37 (м, 6H), 3,01 (м, 1H), 2,85 (м, 2H), 2,79 (т, J=6,2 Гц, 2H) 2,51 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,25 (с, 2H), 2,04 (м, 1H), 1,97–1,84 (м, 8H), 1,77 (м, 1H), 1,65 (м, 2H).
2–(2–хлорфенил)–2–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)–1,4'–бипиперидин–1'–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 144–Е1 и 144–Е2)
Figure 00000370
Соединение 144–Е1 ЖХ/МС ИЭР 483 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,82 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,32–7,15 (м, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,52 (с, 1H), 3,48 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,43–3,35 (м, 4H), 2,99 (с, 1H), 2,88–2,74 (м, 3H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,49 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,37 (с, 1H), 2,22 (с, 1H), 2,04 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,93–1,85 (м, 7H), 1,77–1,67 (м, 1H), 1,51–1,38 (м, 2H). Хиральная СФХ I (50% EtOH): ее 100%, Rt=8,05 мин.
Соединение 144–Е2 ЖХ/МС ИЭР 483 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,82 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,32–7,15 (м, 2H), 7,16 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,52 (с, 1H), 3,47 (д, J=9,3 Гц, 1H), 3,42–3,35 (м, 4H), 2,99 (с, 1H), 2,87–2,74 (м, 3H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,49 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,37 (с, 1H), 2,22 (с, 1Н), 2,04 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 1,94–1,82 (м, 7Н), 1,76–1,68 (м, 1Н), 1,49–1,42 (м, 2Н). Хиральная СФХ I (50% EtOH): ее 100%, Rt=11,00 мин.
2–фенил–2–((3R, 3'R)–3–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)–1,3'–бипирролидин–1'–ил)уксусная кислота (соединение 145)
Figure 00000371
Соединение 145 ЖХ/МС ИЭР 435,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,45–7,40 (м, 2H), 7,25–7,18 (м, 3H), 7,03–7,01 (м, 1H), 6,27 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,78 3,74 (м, 1H), 3,30–3,25 (м, 2H), 3,15–2,90 (м, 2H), 2,85–1,85 (м, 16H), 1,80–1,44 (м, 6H).
2–(3–хлорфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 146–E1 и 146–E2)
Figure 00000372
Соединение 146–E1 ЖХ/МС ИЭР 375,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,61 (с, 1H), 7,48–7,39 (м, 3H), 7,20 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,41 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,47–3,37 (м, 5H), 3,13 (м, 1H), 2,98 (м, 1H), 2,73 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,58 (т, J=9,5 Гц, 2Н), 2,09 (с, 2Н), 1,90–1,88 (м, 2Н), 1,74–1,59 (м, 5Н). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=2,81 мин.
Соединение 146–E2 ЖХ/МС ИЭР 375,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,62 (с, 1H), 7,48–7,39 (м, 3H), 7,20 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,41 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,33 (с, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,47–3,37 (м, 4H), 3,27 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 2,73 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,58 (м, 2H), 2,09 (с, 1H), 1,90–1,88 (м, 2H), 1,74 (м, 2H), 1,61 (м, 2H). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=5,23 мин.
2–(4–хлорфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 147–E1 и 147–E2)
Figure 00000373
Соединение 147–E1 ЖХ/МС ИЭР 444 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=8,8, 2H), 7,42 (д, J=8,8, 2H), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,49–4,47 (м, 1H), 4,17 (с, 1H), 3,49–3,31 (м, 5H), 3,25–2,91 (м, 3H), 2,98 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,56 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,11–1,61 (м, 8H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,21 мин.
Соединение 147–E2 ЖХ/МС ИЭР 444 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=8,8, 2H), 7,42 (д, J=8,8, 2H), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,41–4,37 (м, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,49–3,31 (м, 4H), 3,25–2,95 (м, 4H), 2,71 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,65–2,56 (м, 2H), 2,15–1,55 (м, 8H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=4,29 мин.
2–(2–хлорфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 148–E1 и 148–E2)
Figure 00000374
Соединение 148–Е1 ЖХ/МС ИЭР 444 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,81–7,39 (м, 4H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,49–3,31 (м, 5H), 3,22–3,05 (м, 3H), 2,73–2,55 (м, 4H), 2,25–1,55 (м, 8H). Хиральная СФХ F (45% МеОН): ее 100%, Rt=5,41 мин.
Соединение 148–Е2 ЖХ/МС ИЭР 444 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,81–7,39 (м, 4H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,16 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,49–3,31 (м, 5H), 3,22–3,05 (м, 3H), 2,73–2,55 (м, 4H), 2,25–1,55 (м, 8H). Хиральная СФХ F (45% MeOH): ее 100%, Rt=7,48 мин.
2–(3–хлорфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 149–Е1 и 149–Е2)
Figure 00000375
Соединение 149–Е1 ЖХ/МС ИЭР 483,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,56 (с, 1H), 7,52–7,41 (м, 3H), 7,17–7,14 (м, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,63 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,53 (с, 1H), 4,08 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,71–3,58 (м, 2H), 3,40–2,98 (м, 6H), 2,80–2,68 (м, 4Н), 2,38–1,85 (м, 6Н), 1,73–1,55 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=1,89 мин.
Соединение 149–E2 ЖХ/МС ИЭР 483,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,56 (с, 1H), 7,52–7,41 (м, 3H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,26 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,53 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,36 (с, 1H), 3,95 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,51–3,38 (м, 5H), 3,18–2,84 (м, 3H), 2,68–2,55 (м, 4H), 2,31–1,75 (м, 6H), 1,60–1,45 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,40 мин.
2–(2–хлорфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1 ил)уксусная кислота (соединение 150)
Figure 00000376
Соединение 150 ЖХ/МС ИЭР 483,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,81–7,75 (м, 1H), 7,58–7,38 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,40–6,35 (м, 1H), 5,24 –5,10 (м, 1Н), 4,65–4,61 (м, 1Н), 4,10–4,06 (м, 1Н), 3,71–2,98 (м, 8Н), 2,80–2,68 (м, 4Н), 2,38–1,81 (м, 6H), 1,75–1,55 (м, 2H).
2–(4–хлорфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1 ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 151–Е1 и 151–Е2)
Figure 00000377
Соединение 151–Е1 ЖХ/МС ИЭР 483,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,58 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,45 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,19–7,14 (м, 1H), 6,39–6,36 (м, 1H), 4,65–4,60 (м, 2H), 4,08 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,75–3,58 (м, 2H), 3,40–2,91 (м, 6H), 2,79–2,65 (м, 4H), 2,38–1,82 (м, 6H), 1,72–1,55 (м, 2H). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=1,96 мин.
Соединение 151–E2 ЖХ/МС ИЭР 483,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,48–7,45 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,26 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,50 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,39 (с, 1H), 3,95 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,55–3,31 (м, 5H), 3,18–2,85 (м, 3Н), 2,70–2,55 (м, 4Н), 2,31–1,72 (м, 6Н), 1,60–1,41 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,71 мин.
2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 152–Е1 и 152–Е2)
Figure 00000378
Соединение 152–Е1 ЖХ/МС ИЭР 517 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,80–7,74 (м, 4H), 7,18 (т, J=6,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,71–4,63 (м, 2H), 4,08 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,76–3,58 (м, 2H), 3,42–2,91 (м, 6H), 2,79–2,65 (м, 4H), 2,38–1,82 (м, 6H), 1,72–1,55 (м, 2H). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=2,47 мин.
Соединение 152–Е2 ЖХ/МС ИЭР 517 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,68–7,56 (м, 4H), 7,03 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,28–6,23 (м, 1H), 4,52 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,23–4,19 (м, 1H), 3,99–3,96 (м, 1H), 3,45–2,65 (м, 8H), 2,62–2,55 (м, 4H), 2,21–1,72 (м, 6H), 1,59–1,42 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=3,81 мин.
2–(4–этилфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 153–E1 и 153–E2)
Figure 00000379
Соединение 153–Е1 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,43 (д, J=8,4, 2H), 7,26 (д, J=8,0, 2H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,46 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,55–2,95 (м, 8H), 2,73–2,53 (м, 6H), 2,18–1,56 (м, 8H), 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3H). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=2,86 мин.
Соединение 153–E1 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,43 (д, J=8,4, 2H), 7,26 (д, J=8,0, 2H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,34 (с, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,41–2,95 (м, 8H), 2,61–2,38 (м, 6H), 2,10–1,46 (м, 8H), 1,13 (т, J=7,6 Гц, 3H). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=4,99 мин.
2–(3–этилфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 154–Е1 и 154–Е2)
Figure 00000380
Соединение 154–Е1 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,40–7,25 (м, 4H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,45 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,53–2,95 (м, 8H), 2,72–2,52 (м, 6H), 2,15–1,56 (м, 8H), 1,35 (т, 3Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,88 мин.
Соединение 154–Е2 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,30–7,14 (м, 4H), 7,04 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,34 (с, 1H), 4,06 (с, 1H), 3,43–2,99 (м, 8H), 2,62–2,42 (м, 6H), 2,15–1,46 (м, 8H) 1,25 (т, 3Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=3,59 мин.
2–(2–этилфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 155–Е1 и 155–Е2)
Figure 00000381
Соединение 155–Е1 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,62 (д, J=7,6, 1H), 7,32–7,14 (м, 4H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,53–3,15 (м, 8H), 2,91–2,53 (м, 6H), 2,18–1,56 (м, 8H) 1,35 (т, 3Н). Хиральная СФХ F (30% MeOH): ее 100%, Rt=3,28 мин.
Соединение 155–E2 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,62 (д, J=7,6, 1H), 7,32–7,14 (м, 4H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,15 (с, 1Н), 3,53–3,15 (м, 8Н), 2,91–2,53 (м, 6Н), 2,18–1,56 (м, 8Н), 1,35 (т 3Н). Хиральная СФХ F (30% MeOH): ее 100%, Rt=6,54 мин.
2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 156–Е1 и 156–Е2)
Figure 00000382
Соединение 156–Е1 ЖХ/МС ИЭР 478 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,75–7,70 (м, 4H), 7,20 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,51–2,95 (м, 8H), 2,74–2,53 (м, 4H), 2,18–1,56 (м, 8H). Хиральная СФХ А (35% МеОН): ее 100%, Rt=1,73 мин
Соединение 156–Е2 ЖХ/МС ИЭРI 478 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,75–7,70 (м, 4H), 7,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,53 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,51–2,95 (м, 8H), 2,74–2,53 (м, 4H), 2,18–1,56 (м, 8H). Хиральная СФХ А (35% МеОН): ее 100%, Rt=2,72 мин
2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–(3–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 157–Е1 и 157–Е2)
Figure 00000383
Соединение 157–Е1 ЖХ/МС ИЭР 478 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,91 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,61–7,50 (м, 2H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,10–4,04 (м, 2H), 3,49–2,85 (м, 5H), 2,75–2,51 (м, 7H), 2,18–1,56 (м, 8H). Хиральная СФХ А (25% МеОН): ее 100%, Rt=3,28 мин
Соединение 157–Е2 ЖХ/МС ИЭР 478 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,93 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,61–7,50 (м, 2H), 7,21 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,38 (с, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,50–2,95 (м, 8H), 2,73–2,51 (м, 4H), 2,18–1,56 (м, 8H). Хиральная СФХ А (25% МеОН): ее 100%, Rt=4,83 мин
2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–(2–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 158–Е1 и 158–Е2)
Figure 00000384
Соединение 158–Е1 ЖХ/МС ИЭР 478 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,13 (с, 1H), 3,49–2,85 (м, 8H), 2,73–2,55 (м, 4H), 2,16–1,56 (м, 8H).
Соединение 158–Е2 ЖХ/МС ИЭР 478 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,13 (с, 1H), 3,49–2,85 (м, 8H), 2,73–2,55 (м, 4H), 2,16–1,56 (м, 8H).
2–((3R)–3–(4–(7–метил–5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (диастереомерные соединения 159–E1 и 159–E2)
Figure 00000385
Соединение 159–Е1 ЖХ/МС ИЭР 424 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76–7,53 (м, 2H), 7,42–7,40 (м, 3H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,18–4,16 (м, 1H), 3,55–3,24 (м, 5H), 3,16–2,98 (м, 2H), 2,75–2,53 (м, 4H), 2,16–1,45 (м, 8H), 1,22 (д, J=7,2 Гц, 3H). Хиральная СФХ A (30% MeOH): ее 100%, Rt=2,50 мин.
Соединение 159–Е2 ЖХ/МС ИЭР 424 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76–7,53 (м, 2H), 7,42–7,40 (м, 3H), 7,19 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 4,18–4,16 (м, 1Н), 3,65–3,20 (м, 5Н), 3,18–3,02 (м, 2H), 2,75–2,53 (м, 4H), 2,21–1,45 (м, 8H), 1,22 (д, J=7,2 Гц, 3H). Хиральная СФХ A (30% MeOH): ее 100%, Rt=4,40 мин.
2–((3R)–3–(4–(6–метил–5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси) пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (диастереомерные соединения 160–Е1 и 160–Е2)
Figure 00000386
Соединение 160–Е1 ЖХ/МС ИЭР 424 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,53 (м, 2H), 7,42–7,40 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,46 (с, 1H), 4,18–4,16 (м, 1H), 3,58–3,24 (м, 5H), 3,16–2,91 (м, 3H), 2,78–2,35 (м, 4H), 2,16–1,45 (м, 7H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,83 мин.
Соединение 160–Е2 ЖХ/МС ИЭР 424 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,53 (м, 2H), 7,42–7,40 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,44 (с, 1H), 4,18–4,16 (м, 1H), 3,48–3,24 (м, 5H), 3,16–2,91 (м, 3H), 2,78–2,35 (м, 4H), 2,16–1,90 (м, 4H), 1,75–1,50 (м, 3H), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,84 мин.
2–((3R)–3–(4–(5–метил–5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (диастереомерные соединения 161–E1 и 161–E2)
Figure 00000387
Соединение 161–Е1 ЖХ/МС ИЭР 424 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,54 (с, 1H), 7,58–7,57 (м, 3H), 7,45–7,43 (м, 3H), 6,57 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,21–4,19 (м, 1H), 3,51–3,40 (м, 6H), 3,27–3,21 (м, 2H), 2,95–2,91 (м, 1H), 2,72–2,68 (м, 2H), 2,16–2,14 (м, 2H), 1,96–1,94 (м, 1H), 1,71–1,63 (м, 5H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 1Н).
Соединение 161–Е2 ЖХ/МС ИЭР 424 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,53 (с, 1H), 7,57–7,55 (м, 3H), 7,46–7,44 (м, 3H), 6,56 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,67 (с, 1H), 4,21–4,19 (м, 1H), 3,51–3,40 (м, 5H), 3,11–3,09 (м, 1H), 2,93. 2,91 (м, 1H), 2,72–2,65 (м, 2H), 2,16–2,14 (м, 1H), 1,96–1,94 (м, 1H), 1,71–1,63 (м, 5H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 1H).
2–фенил–2–((R)–3–((1r,4R)–4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)циклогексилокси)пирролидин–1–илуксусная кислота (диастереомерные соединения 162–Е1 и 162–Е2)
Figure 00000388
Соединение 162–Е1 ЖХ/МС ИЭР 436,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,59–7,58 (м, 2H), 7,45–7,44 (м, 3H), 7,14 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,46–4,42 (м, 2H), 3,40–3,33 (м, 4H), 3,19–3,17 (м, 2H), 2,72–2,69 (м, 2H), 2,42–2,38 (м, 1H), 2,26–2,22 (м, 1Н), 2,14–2,12 (м, 3Н), 1,94–1,86 (м, 4Н), 1,54–1,52 (м, 2Н), 1,43–1,30 (м, 3Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,83 мин.
Соединение 162–E2 ЖХ/МС ИЭР 436,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,59–7,57 (м, 2Н), 7,47–7,44 (м, 3Н), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=8,0 Гц, 1Н) 4,47–4,44 (м, 2Н), 3,61–3,59 (м, 1Н), 3,36–3,33 (м, 3Н), 3,06–2,99 (м, 2Н), 2,72–2,69 (м, 2Н), 2,43–2,38 (м, 1Н), 2,18–2,07 (м, 4Н), 1,94–1,86 (м, 4Н), 1,46–1,38 (м, 2Н), 1,31–1,16 (м, 3Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 95,0%, Rt=3,14 мин.
2–(4–циклопропоксифенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 163–E1 и 163–E2)
Figure 00000389
Соединение 163–E1 ЖХ/МС ИЭР 466,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,47–7,45 (м, 2H), 7,16–7,07 (м, 3H), 6,383 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,456 (с, 1H), 4,19 (с, 1Н), 3,82–3,78 (м, 1Н), 3,46–3,31 (м, 6Н), 3,21–3,15 (м, 2Н), 2,70–2,68 (м, 2Н), 2,55–2,53 (м, 2Н), 2,22–2,16 (м, 2H), 1,95–1,91 (м, 2H), 1,88–1,55 (м, 4H), 0,81– 0,79 (м, 2H), 0,69– 0,68 (м, 2H).
Соединение 163–E2 ЖХ/МС ИЭР 466,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,462–7,44 (м, 2H), 7,16–7,08 (м, 3H), 6,387 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,442 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,82–3,78 (м, 1H), 3,46–3,31 (м, 6H), 3,21–3,15 (м, 2H), 2,72–2,69 (м, 2H), 2,56–2,53 (м, 2H), 2,2 –2,00 (м, 2H), 1,89– 1,86 (м, 2H), 1,78–1,60 (м, 4H), 0,81– 0,79 (м, 2H), 0,69– 0,68 (м, 2H).
2–((R)–3–(4–(4–метил–5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (диастереомерные соединения 164–Е1 и 164–Е2)
Figure 00000390
Соединение 164–Е1 ЖХ/МС ИЭР 424,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,54–7,41 (м, 5H), 6,37 (с, 1H), 4,45 (с, 1H), 4,17 (с, 1H), 3,45–2,91 (м, 8H), 2,68 –2,52 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,15–1,55 (м, 8Н). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=1,48 мин.
Соединение 164–E2 ЖХ/МС ИЭР 424,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,41 (м, 5H), 6,37 (с, 1H), 4,41 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,45–3,05 (м, 8H), 2,68 –2,52 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,15–1,55 (м, 8Н). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=2,66 мин.
2–((R)–3–(4–(3–метил–5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (диастереомерные соединения 165–E1 и 165–E2)
Figure 00000391
Соединение 165–Е1 ЖХ/МС ИЭР 424,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,54 (с, 2H), 7,41 (м, 3H), 7,08 (с, 1H), 4,44 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 3,45 (м, 3H)), 3,21 (м, 2H), 3,18 (м, 2H), 2,98 (м, 1H), 2,77–2,58 (м, 4H), 2,09 (с, 5H), 1,88 (м, 2H), 1,67 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 100%, Rt=2,36 мин.
Соединение 165–Е2 ЖХ/МС ИЭР 424,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD δ 7,54 (с, 2H), 7,41 (м, 3H), 7,06 (с, 1H), 4,40 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,45 (м, 6H) 3,18 (м, 2H), 2,77–2,58 (м 4H), 2,09 (м, 5H), 1,88 (м, 2H), 1,67 (м, 4H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 99%, Rt=3,55 мин.
2–(2–изопропоксифенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 166–P1 и 166–P2)
Figure 00000392
Соединение 166–P1 ЖХ/МС ИЭР 468,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,38–7,35 (м, 1H), 7,15–6,95 (м, 3H), 6,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,89–4,72 (м, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,64–3,36 (м, 6H), 3,24–3,20 (м, 2H), 2,72–2,68 (м, 2H), 2,55–2,51 (м, 2H), 2,14–2,11 (м, 2H), 1,89–1,86 (м, 2H), 1,71–1,56 (м, 4H), 1,38–1,35 (м, 6H).
Соединение 166–P2 ЖХ/МС ИЭР 468,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,38–7,35 (м, 1H), 7,15–6,95 (м, 3H), 6,37 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,74–4,71 (м, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,64–3,36 (м, 6H), 3,24–3,05 (м, 2H), 2,72–2,68 (м, 2H), 2,55–2,51 (м, 2H), 2,20–2,00 (м, 2H), 1,89–1,86 (м, 2H), 1,71–1,56 (м, 4H), 1,38–1,35 (м, 6H).
2–(2,3–дигидробензофуран–7–ил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 167–P1 и 167–P2)
Figure 00000393
Соединение 167–Р1 ЖХ/МС ИЭР 452 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,26 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,88 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 4,15 (с, 1H)), 3,55–3,15 (м, 10H), 2,71–2,52 (м, 4H), 2,20–1,56 (м, 8H). Хиральная СФХ C (25% MeOH): ее 100%, Rt=0,97 мин.
Соединение 167–P2 ЖХ/МС ИЭР 452 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,30–7,25 (м, 2H), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,88 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,60 (т, J=8,4 Гц, 2H), 4,15 (с, 1H), 3,55 –3,15 (м, 10H), 2,71–2,52 (м, 4H), 2,20–1,56 (м, 8H). Хиральная СФХ C (25% MeOH): ее 100%, Rt=1,73 мин.
2–(2–метоксифенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 168)
Figure 00000394
Соединение 168 ЖХ/МС ИЭР 440 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,38 (с, 1H), 7,41–7,33 (м, 3H), 7,02–6,92 (м, 2H), 6,48–6,44 (м, 1H), 4,94–4,79 (м, 1H), 4,20– 4,15 (м, 1 Н), 3,77–2,95 (м, 11 Н), 2,58 –2,5 0 (м, 4H), 2,15–1,49 (м, 8 Н).
2–(2–этоксифенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 169)
Figure 00000395
Соединение 169 ЖХ/МС ИЭР 45 4 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,52 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,41 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,15–6,98 (м, 3H), 6,39–6,35 (м, 1H), 5,09–5,02 (м, 1H), 4,17– 4,10 (м, 3 Н), 3,55–3,11 (м, 8 Н), 2,72 –2,5 0 (м, 4H), 2,15–1,38 (м, 11 Н).
2–(2,3–дигидробензофуран–4–ил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин –1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 170–Е1 и 170–Е2)
Figure 00000396
Соединение 170–Е1 ЖХ/МС ИЭР 452,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,18–7,15 (м, 2H), 7,08–7,04 (м, 1H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,41–6,38 (м, 1H), 4,59– 4,52 (м, 3Н), 4,21–4,19 (м, 1Н), 3,54–3,38 (м, 6Н), 3,29–3,20 (м, 3Н), 3,11–3,07 (м, 1Н), 2,72 (т, J=6,0). Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,17–2,07 (м, 2H), 1,92–1,88 (м, 2H), 1,76–1,71 (м, 2H), 1,70–1,59 (м, 2H). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 41,7%, Rt=2,55 мин.
Соединение 170–Е2 ЖХ/МС ИЭР 452,2 (М+Н) +. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,18–7,15 (м, 2H), 7,08–7,04 (м, 1H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,41–6,39 (м, 1H), 4,59– 4,52 (м, 3H), 4,20–4,18 (м, 1H), 3,54–3,36 (м, 6H), 3,30–3,09 (м, 4H), 2,72 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,60–2,53 (м, 2Н), 2,20–2,18 (м, 2Н), 1,91–1,87 (м, 2Н), 1,76–1,65 (м, 2Н), 1,63–1,59 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (40% MeOH): ее 57,7%, Rt=4,22 мин.
2–(2–метоксифенил)–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 171–Е1 и 171–Е2)
Figure 00000397
Соединение 171–Е1 ЖХ/МС ИЭР 438,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,50–7,43 (м, 3H), 7,12–7,03 (м, 2H), 6,52 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,01 (с, 1H), 3,91 (с, 3Н), 3,47–3,43 (м, 3Н), 3,33–3,00 (м, 3Н), 2,80–2,77 (м, 2Н), 2,65–2,62 (м, 2Н), 2,40–2,10 (м, 2Н), 1,95–1,85 (м, 2Н), 1,75–1,68 (м, 3Н), 1,52–1,24 (м, 6Н).
Соединение 171–E2 ЖХ/МС ИЭР 438,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,55–7,43 (м, 3H), 7,12–7,03 (м, 2H), 6,52 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,04 (с, 1H), 3,91 (с, 3Н), 3,47–3,43 (м, 4Н), 3,21–3,11 (м, 1Н), 2,80–2,63 (м, 5Н), 2,45–2,12 (м, 2Н), 1,94–1,91 (м, 2Н), 1,68 –1,65 (м, 3Н), 1,52–1,24 (м, 6Н).
2–(4–этоксифенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 172–Е1 и 172–Е2)
Figure 00000398
Соединение 172–E1 ЖХ/МС ИЭР 454 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,16 (с, 1H), 4,04 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,50–3,11 (м, 8H), 2,72 –2,52 (м, 4H), 2,20–1,55 (м, 8H), 1,38 (т, J=6,8 Гц, 3H). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=1,59 мин.
Соединение 172–E2 ЖХ/МС ИЭР 454 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,37 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,39 (с, 1H), 4,17 (с, 1H), 4,04 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,50–2,95 (м, 8H), 2,70 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,54 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,10–1,45 (м, 8H), 1,38 (т, J=6,8 Гц, 3H). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=4,18 мин.
2–(2–метокси–4–(трифторметил)фенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 173–Е1 и 173–Е2)
Figure 00000399
Соединение 173–E1 ЖХ/МС ИЭР 508 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=10,7 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,70–3,32 (м, 6H)), 3,12–3,08 (м, 2H), 2,64–2,54 (м, 4H), 2,13–1,49 (м, 8H). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=2,34 мин.
Соединение 173–Е2 ЖХ/МС ИЭР 508 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,67 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=10,7 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,70–3,32 (м. 6H) 3,12–3,08 (м, 2H), 2,64–2,54 (м, 4H), 2,13–1,49 (м, 8H). Хиральная СФХ A (35% MeOH): ее 100%, Rt=3,25 мин.
2–(4–трет–бутоксифенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 174)
Figure 00000400
Соединение 174 ЖХ/МС ИЭР 482 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,39 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,47 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,55–3,32 (м, 6H), 3,20 –3,05 (м, 2H), 2,75–2,54 (м, 4H), 2,20–1,58 (м, 8H), 1,36 (с, 9H).
2–(4–цианофенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 175–Е1 и 175–Е2)
Figure 00000401
Соединение 175–E1 ЖХ/МС ИЭР 435 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,77–7,71 (м, 4Н), 7,26 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,44 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 4,16–4,11 (м, 1Н), 3,51–3,29 (м, 5Н), 3,20–2,97 (м, 3Н), 2,75–2,59 (м, 4Н), 2,22–1,65 (м, 8H). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=1,26 мин.
Соединение 175–E2 ЖХ/МС ИЭР 435 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,77–7,71 (м, 4H), 7,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,16–4,11 (м, 1H), 3,51–3,15 (м, 7H), 2,85 –2,57 (м, 5H), 2,15–1,55 (м, 8H). Хиральная СФХ B (30% MeOH): ее 100%, Rt=3,06 мин.
2–((R)–3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропокси)пирролидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 176–Е1 и 176–Е2)
Figure 00000402
Соединение 176–E1 ЖХ/МС ИЭР 464 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,30 (с, 1H), 4,12 (с, 1H), 3,44–3,37 (м, 4H), 3,20–2,89 (м, 4H), 2,72 –2,59 (м, 4H), 2,20–1,85 (м, 6H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 100%, Rt=0,79 мин.
Соединение 176–E2 ЖХ/МС ИЭР 464 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 4,11 (с, 1H), 3,44–3,28 (м, 5H), 3,09–2,95 (м, 1H), 2,78 –2,55 (м, 6H), 2,10–1,85 (м, 6H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 90%, Rt=2,65 мин.
2–(3,5–диметилфенил)–2–((R)–3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)пирролидин–1–илуксусная кислота (диастереомерные соединения 177–Е1 и 177–Е2)
Figure 00000403
Соединение 177–E1 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,51 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,18 (с, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,55 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,19 (с, 1H), 3,52–3,24 (м, 9H), 2,80 –2,69 (м, 4H) 2,31–2,15 (м, 8H), 1,93–1,65 (м, 6H).
Соединение 177–E2 ЖХ/МС ИЭР 438 (М+Н)+ 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,51 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,18 (с, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,55 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,50–3,10 (м, 9H), 2,80 –2,68 (м, 4H) 2,31–2,15 (м, 8H), 1,93–1,65 (м, 6H).
2–фенил–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 178–Е1 и 178–Е2)
Figure 00000404
Соединение 178–Е1 ЖХ/МС ИЭР 449,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,41 (д, J=6,5 Гц, 3H), 7,15 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=13,4 Гц, 2Н), 4,19 (с, 1Н), 3,86 (М, 4Н), 3,64–3,54 (м, 1Н), 3,43–3,37 (м, 2Н), 2,98 (т, J=13,2 Гц, 1H), 2,68 (м, 3H), 2,52–2,38 (м, 2H), 1,96–1,82 (м, 3H), 1,68 (д, J=13,0 Гц, 2H), 1,12 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=2,12 мин.
Соединение 178–Е2 ЖХ/МС ИЭР 449,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,41 (д, J=6,5 Гц, 3H), 7,15 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,51 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,47 (д, J=13,4 Гц, 2H), 4,19 (с, 1H), 3,86 (М, 4H), 3,64–3,54 (м, 1H), 3,42–3,37 (м, 2H), 2,98 (т, J=13,2 Гц, 1H), 2,68 (м, 3H), 2,62–2,38 (м, 2H), 1,96–1,82 (м, 3H), 1,68 (д, J=13,0 Гц, 2H). 1,12 (м, 2Н). Хиральная СФХ A (45% MeOH): ее 100%, Rt=3,57 мин.
2–(4–(метил(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутил)амино)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 179)
Figure 00000405
Соединение 179 ЖХ/МС ИЭР 361 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,41–3,37 (м, 2H), 3,24 (с, 2H), 2,78–2,63 (м, 6H), 2,58–2,48 (м, 4H), 2,39 (с, 3H), 1,90 (дд, J=11,1, 6,5 Гц, 4H), 1,83–1,55 (м, 7H).
2–(2,4–диметоксифенил)–2–(4–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропилкарбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (соединение 180)
Figure 00000406
Соединение 180 ЖХ/МС ИЭР 497 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) 1 H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,65–6,51 (м, 2H) 6,38 (т, J=6,3 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,82 (д, J=6,3 Гц, 3H), 3,40–3,36 (м, 2H), 3,19 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,13 (с, 1H), 2,71 (дд, J=18,0, 11,8 Гц, 3H), 2,57–2,49 (м, 2H), 2,35 (с, 1H), 2,00 (дд, J=22,2, 11,0 Гц, 1H), 1,98–1,73 (м, 8H).
2–(2–изопропоксифенил)–2–(4–((3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)карбамоил)пиперидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 181–E1 и 181–E2)
Figure 00000407
Соединение 181–Е1 ЖХ/МС ИЭР 495 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (дд, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,45–7,36 (м, 1H), 7,12 (дд, J=18,8, 7,8 Гц, 2H), 7,00 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,96 (с, 1H), 4,75 (дт, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 3,71 (с, 1H), 3,45 3,35 (м, 2H), 3,33–3,25 (м, 2H), 3,19 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,96 (с, 2H), 2,70 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,57–2,49 (м, 2H), 2,44 (д, J=4,6 Гц, 1H), 1,95 (д, J=4,7 Гц, 4H), 1,91–1,70 (м, 4H), 1,42 (д, J=6,0 Гц, 6H). Хиральная СФХ F (45% МеОН): ее 97%, Rt=5,83 мин.
Соединение 181–Е2 ЖХ/МС ИЭР 495 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=12,4, 5,1 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=16,5, 7,8 Гц, 2H), 7,01 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,76 (дт, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 3,41–3,35 (м, 2H), 3,20 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,99 (т, J=10,5 Гц, 1H), 2,72 (дд, J=18,3, 12,0 Гц, 2H), 2,57–2,50 (м, 2Н), 2,45 (с, 1Н), 2,12–1,92 (м, 4Н), 1,91–1,73 (м, 4Н), 1,42 (д, J=6,0 Гц, 6Н). Хиральная СФХ F (45% MeOH): ее 94%, Rt=13,18 мин.
2–(2–изопропоксифенил)–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 182–Е1 и 182–Е2)
Figure 00000408
Соединение 182–Е1 ЖХ/МС ИЭР 507,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,42–7,38 (м, 2H), 7,14–7,09 (м, 2H), 6,99 (т, J=7,5 Гц, 2H), 6,35–6,33 (м, 1H), 5,13 (д, J=9 Гц, 1H), 4,78–4,52 (м, 1H), 4,75–4,40 (м, 2H), 4,21–4,14 (м, 2H), 3,89–3,86 (м, 2H), 3,57 (д, J=15 Гц, 1H), 3,39 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,03–2,98 (м, 1H), 2,78–2,60 (м, 3H), 2,46–2,45 (м, 2H), 2,00–1,83 (м, 3Н), 1,71–1,68 (м, 2Н), 1,48–1,37 (м, 6Н), 1,14 (с, 2Н). Хиральная ВЭЖХ L (70% EtOH): ее 100%, R=17,25 мин.
Соединение 182–Е2 ЖХ/МС ИЭР 507,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,43–7,38 (м, 2H), 7,15–7,10 (м, 2H), 6,99 (т, J=7,5 Гц, 2H), 6,35–6,33 (м, 1H), 5,14 (д, J=9 Гц, 1H), 4,79–4,52 (м, 1H), 4,76–4,40 (м, 2H), 4,21–4,13 (м, 2H), 3,91–3,88 (м, 2H), 3,57 (д, J=15 Гц, 1H), 3,39 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,03–2,98 (м, 1H), 2,79–2,60 (м, 3H), 2,46–2,45 (м, 2H), 2,00–1,83 (м, 3Н), 1,71–1,68 (м, 2Н), 1,48–1,37 (м, 6Н), 1,14 (с, 2Н). Хиральная ВЭЖХ L (70% EtOH): ее 100%, Rt=22,66 мин.
2–(2–хлорфенил)–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 183–Е1 и 183–Е2)
Figure 00000409
Соединение 183–Е1 ЖХ/МС ИЭР 483,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,63–7,57 (м, 1H), 7,55–7,50 (м, 1H), 7,42–7,35 (м, 2H), 7,24 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,13 (д, J=27,2 Гц, 1H), 4,47 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,25 (с, 1H), 4,08–3,73 (м, 4H) 3,60 (с, 1H), 3,45–3,37 (м, 2H), 3,04–2,95 (м, 1H), 2,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,68–2,42 (м, 3H), 2,00–1,85. (м, 3Н), 1,79–1,62 (м, 2Н), 1,23–1,05 (м, 2Н). Хиральная ВЭЖХ K (50% EtOH): ее 100%, Rt=12,44 мин.
Соединение 183–E2 ЖХ/МС ИЭР 483,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,64–7,58 (м, 1H), 7,55–7,50 (м, 1H), 7,42–7,35 (м, 2H), 7,25 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,13 (д, J=27,2 Гц, 1H), 4,48 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,27 (с, 1H), 4,09–3,75 (м, 4H), 3,62 (с, 1H), 3,45–3,37 (м, 2H), 3,04–2,95 (м, 1H), 2,73 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,68–2,42 (м, 3H), 2,00–1,85 (м, 3Н), 1,79–1,62 (м, 2Н), 1,23–1,05 (м, 2Н). Хиральная ВЭЖХ K (50% EtOH): ее 100%, Rt=22,79 мин.
2–(2–циклопропоксифенил)–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 184–Е1 и 184–Е2)
Figure 00000410
Соединение 184–Е1 ЖХ/МС ИЭР 505 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,41 (д, J=13,0 Гц, 3H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,00 (с, 1H), 4,50–3,84 (м, 7H), 3,55 (с, 1H), 3,39 (дд, J=11,4, 5,7 Гц, 2H), 3,00 (т, J=13,2 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,7, 12,5 Гц, 3H), 2,46 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,99–1,85 (м, 3H), 1,69 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,15 (д, J=11,2 Гц, 2H), 1,04–0,75 (м, 4H). Хиральная Н (45% МеОН): ее 100%, R=17,33 мин.
Соединение 184–Е2 ЖХ/МС ИЭР 505 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,41 (т, J=6,1 Гц, 3H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,49–3,82 (м, 7H), 3,57 (с, 1H), 3,39 (дд, J=11,2, 5,5 Гц, 2H), 3,00 (с, 1H), 2,70 (дд, J=19,2, 13,0 Гц, 3H), 2,46 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,02–1,84 (м, 3H), 1,69 (д, J=12,6 Гц, 2H), 1,14 (д, J=12,4 Гц, 2H), 0,99–0,74 (м, 4H). Хиральная Н (45% МеОН): ее 99%, Rt=22,42 мин.
2–(2–изопропоксифенил)–2–((R)–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 185–Е1 и 185–Е2)
Figure 00000411
Соединение 185–Е1 ЖХ/МС ИЭР 521,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,53 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,45–7,37 (м, 1H), 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,12–7,07 (м, 1H), 7,04–6,95 (м, 1H), 6,35 (дд, J=7,3, 3,1 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 4,81–4,72 (м, 1H), 4,60 (с, 1H), 4,48 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,95–3,85 (т, J=23,5 Гц, 2H), 3,61 (с, 1H), 3,43–3,37 (м, 2H), 3,28–3,17 (м, 2H), 3,07 (т, J=13,2 Гц, 1H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,68–2,56 (м, 1H), 2,50–2,31 (м, 3H), 2,15–2,02 (м, 1H), 2,00–1,85 (м, 3Н), 1,78–1,64 (м, 2Н), 1,48–1,38 (м, 6Н), 1,25–1,07 (м, 2Н). Хиральная ВЭЖХ K (70% EtOH): ее 100%, Rt=13,9 мин
Соединение 185–E2 ЖХ/МС ИЭР 521,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,00 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,35 (дд, J=7,3, 3,8 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 4,81–4,71 (м, 1H), 4,50 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,94 (д, J=13,3 Гц, 1H), 3,66 (с, 1H), 3,53–3,37 (м, 4H), 3,19 (с, 1H), 3,08 (т, J=12,9 Гц, 1H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,69–2,59 (м, 1H), 2,51–2,31 (м, 3H), 2,16–2,03 (м, 1H), 2,01–1,84 (м, 3Н), 1,79–1,65 (м, 2Н), 1,48–1,35 (м, 6Н), 1,26–1,08 (м, 2Н). Хиральная ВЭЖХ K (70% EtOH): ее 100%, Rt=25,5 мин
2–(2–хлорфенил)–2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил) метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1– ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 186–Е1 и 186–Е2)
Figure 00000412
Соединение 186–Е1 ЖХ/МС ИЭР 497,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,65 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,30 (д, J=3,9 Гц, 2H), 7,04 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,24 (дд, J=7,2, 2,8 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,35 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,83 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,48 (с, 3H), 3,32–3,26 (м, 2H), 3,15–2,88 (м, 3H), 2,60 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,57–2,46 (м, 1H), 2,34 (д, J=3,5 Гц, 2H) 2,29–2,17 (м, 1Н), 2,05–1,92 (м, 1Н), 1,88–1,74 (м, 3Н), 1,65–1,51 (м, 2Н), 1,12–0,96 (м, 2Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,13 мин.
Соединение 186–E2 ЖХ/МС ИЭР 497,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,78 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,43–7,38 (м, 2H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,36 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,18 (с, 1H), 4,49 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,98 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,64 (c, 3H), 3,44–3,37 (м, 2H), 3,14–2,98 (м, 3H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,64 (т, J=12,7 Гц, 1H), 2,47 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,35–2,21 (м, 1H), 2,17–2,04 (м, 1H), 1,99–1,86 (м, 3H), 1,78–1,65 (м, 2H), 1,26–1,09 (м, 2H). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 86%, Rt=2,44 мин.
2–(2–изопропоксифенил)–2–((R)–3–((R)–3–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)пирролидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 187–Е1 и 187–Е2)
Figure 00000413
Соединение 187–Е1 ЖХ/МС ИЭР 521,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,40 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=7,3, 4,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,40 (дд, J=7,3, 2,6 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 4,81–4,72 (м, 1H), 3,88–3,59 (м, 3H), 3,55–3,37 (м, 4H), 3,30–3,22 (м, 2H), 3,15–2,95 (м, 1H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,62–2,53 (м, 2H), 2,40 (тд, J=15,8, 8,1 Гц, 1H), 2,30–2,06 (м, 3H), 1,92–1,85 (м, 2H), 1,75 (дд, J=14,9, 7,4 Гц, 2H), 1,69–1,51 (м, 1H), 1,44 (дд, J=10,7, 6,0 Гц, 6H). Хиральная СФХ F (40% EtOH): ее 95%, Rt=7,8 мин.
Соединение 187–Е2 ЖХ/МС ИЭР 521,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,43 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,35–7,30 (м, 1H), 7,09–7,05 (м, 1H), 7,01 (д, J=8,3 Гц, 1H) 6,92 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=7,3, 1,5 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,68 (дт, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 3,67–3,51 (м, 3H), 3,46–3,29 (м, 5H), 3,21–2,86 (м, 2H), 2,64 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,55–2,46 (м, 2H), 2,32 (с, 1H), 2,23–1,98 (м, 3H), 1,84–1,77 (м, 2H), 1,68 (дд, J=14,9, 7,3 Гц, 2H), 1,63–1,45 (м, 1H), 1,35 (дд, J=12,9, 6,0 Гц, 6H). Хиральная СФХ F (40% EtOH): ее 100%, Rt=9,6 мин.
2–(2–изопропоксифенил)–2–(3–((R)–3–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)пирролидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 188–Е1 и 188–Е2)
Figure 00000414
Соединение 188–Е1 ЖХ/МС ИЭР 507,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,33 (дд, J=16,8, 7,8 Гц, 2H), 7,07 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,92 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,69 (дт, J=12,1, 6,0 Гц, 1H), 4,40–4,06 (м, 3H), 3,86 (с, 1H), 3,76–3,69 (м, 1H), 3,58–3,40 (м, 2H), 3,31 (дт, J=12,8, 4,8 Гц, 3H), 2,97–2,89 (м, 1H), 2,64 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,52–2,46 (м, 2H), 2,18–1,99 (м, 2H), 1,85–1,78 (м, 2H), 1,70–1,64 (м, 2H), 1,61–1,44 (м, 1H), 1,40–1,34 (м, 6H). Хиральная СФХ F (40% этанол): ее 100%, Rt=9,14 мин
Соединение 188–Е2 ЖХ/МС ИЭР 507,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,33 (дд, J=14,6, 7,7 Гц, 2H), 7,08 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,92 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,33 (д, J=6,1 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 4,72–4,67 (м, 1H), 4,39–4,07 (м, 3H), 3,90–3,43 (м, 4H), 3,34–3,26 (м, 3H), 2,98–2,90 (м, 1H), 2,64 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,49 (д, J=5,9 Гц, 2H), 2,11 (д, J=39,5 Гц, 2H), 1,82 (с, 2H), 1,73–1,65 (м, 2H), 1,53 (д, J=38,0 Гц, 1H), 1,37 (дд, J=16,7, 6,0 Гц, 6H). Хиральная СФХ F (40% EtOH): ее 96%, Rt=11,57 мин
2–((R)–3–(4–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)пиперидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 189–Е1 и 189–Е2)
Figure 00000415
Соединение 189–Е1 ЖХ/МС ИЭР 517,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,63 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,08 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,87 (с, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,34–3,26 (м, 3H), 3,19–3,12 (м, 1H), 2,64 (дд, J=15,8, 9,5 Гц, 6H), 2,54–2,39 (м, 3H), 2,12 (с, 1H), 1,91 (с, 3H), 1,80 (дт, J=12,1, 6,1 Гц, 2H), 1,46 (м, J=92,1 Гц, 5H). Хиральная СФХ F (45% EtOH): ее 100%, Rt=9,14 мин.
Соединение 189–Е2 ЖХ/МС ИЭР 517,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,63 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,07 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,31 (д, J=7,3 Гц, 1H), 3,89 (с, 1H), 3,41 (с, 2H), 3,34–3,28 (м, 2H), 3,19 (с, 1H), 3,00 (с, 1H), 2,64 (дд, J=19,8, 13,7 Гц, 6H), 2,50–2,40 (м, 3H), 2,14 (дд, J=13,5, 4,9 Гц, 1H), 1,96 (дд, J=23,8, 16,9 Гц, 3H), 1,84–1,77 (м, 2H), 1,55 (дд, J=14,9, 6,8 Гц, 2H), 1,37 (дд, J=41,3, 26,8 Гц, 3H). Хиральная СФХ F (45% EtOH): ее 100%, Rt=9,14 мин.
2–(3–(3–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пропил)–1,3'–биазетидин–1'–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 190–Е1 и 190–Е2)
Figure 00000416
Соединение 190–Е1 ЖХ/МС ИЭР 489,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,62 (с, 4H), 7,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,26 (с, 2H), 3,83 (с, 1H), 3,70–3,48 (м, 4H), 3,39 (дд, J=12,3, 6,7 Гц, 3H), 3,28 (с, 1H), 3,14 (с, 1H), 2,73 (т, J=6,2 Гц, 3Н), 2,64–2,52 (м, 2Н), 1,92–1,85 (м, 2Н), 1,71–1,58 (м, 4Н). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=0,73 мин.
Соединение 190–Е2 ЖХ/МС ИЭР 489,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,66 (с, 4H), 7,18 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,29 (с, 1H), 3,67 (д, J=45,8 Гц, 4H), 3,53–3,37 (м, 4H), 3,23 (с, 3H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,63 (с, 1H), 2,53 (т, J=6,7 Гц, 2H), 1,93–1,84 (м, 2H), 1,61 (с, 4H). Хиральная СФХ B (40% MeOH): ее 100%, Rt=1,85 мин.
2–((R)–3–(3–(2–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)этил)азетидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 191–E1 и 191–E2)
Figure 00000417
Соединение 191–E1 ЖХ/МС ИЭР 517,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,76–7,71 (м, 4H), 7,20–7,18 (м, 1H), 6,40–6,38 (м, 1H), 4,41 (с, 1H), 4,31–4,24 (м, 1H), 4,07–4,00 (м, 1H), 3,93 (д, J=31,7 Гц, 1H), 3,59–3,53 (м, 1H), 3,48–3,34 (м, 3H), 3,17 (д, J=19,1 Гц, 2H), 2,98 (д, J=41,3 Гц, 2H), 2,72 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,68–2,59 (м, 1H), 2,56–2,48 (м, 2H), 2,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 2,08 (с, 1H), 1,96–1,90 (м, 4H). хиральная ВЭЖХ J (30% этанол): ее 100%, Rт=13,53 мин.
Соединение 191–E2 ЖХ/МС ИЭР 517,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,79–7,72 (м, 4H), 7,22–7,18 (м, 1H), 6,43–6,38 (м, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,33–4,24 (м, 1H), 4,08–4,00 (м, 1H), 3,94 (д, J=31,7 Гц, 1H), 3,62–3,53 (м, 1H), 3,49–3,34 (м, 3H), 3,18 (д, J=19,1 Гц, 2H), 2,99 (д, J=41,3 Гц, 2H), 2,73 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,69–2,59 (м, 1H), 2,57–2,48 (м, 2H), 2,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 2,09 (с, 1H), 1,97–1,90 (м, 4H). Хиральная ВЭЖХ J (30% EtOH): ее 100%, Rt=24,12 мин.
2–((R)–3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)пирролидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 192–E1 и 192–E2)
Figure 00000418
Соединение 192–E1 ЖХ/МС ИЭР 531,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,74 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,64–7,57 (м, 2H), 7,12 (т, J=6,8 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=16,2, 7,3 Гц, 1H), 4,46 (д, J=12,6 Гц, 1H), 3,97 (д, J=12,5 Гц, 1H), 3,82 (д, J=12,1 Гц, 1H), 3,42–3,37 (м, 2H), 3,15 (с, 1H), 3,04–2,93 (м, 1H), 2,77–2,72 (м, 3H), 2,57 (дд, J=23,6, 12,7 Гц, 1H), 2,49–2,36 (м, 4H), 2,15–2,01 (м, 3H), 1,89 (дд, J=11,3, 5,8 Гц, 3H), 1,72–1,61 (м, 2H), 1,20–0,99 (м, 2H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 100%, Rt=1,27 мин.
Соединение 192–E2 ЖХ/МС ИЭР 531,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,73 (с, 2H), 7,62–7,57 (м, 2H), 7,14 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,35 (т, J=6,7 Гц, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,04 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,79 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,39 (дд, J=11,7, 6,0 Гц, 3H), 3,19 (с, 1H), 3,05 (с, 1H), 2,72 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,63–2,52 (м, 2H), 2,45 (т, J=7,6 Гц, 4H), 2,02 (с, 2H), 1,96 (с, 1H), 1,92–1,87 (м, 2H), 1,68 (д, J=16,6 Гц, 2H), 1,12 (с, 2H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 100%, Rt=4,19 мин.
2–(3–(4–((5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)метил)пиперидин–1–карбонил)азетидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 193–Е1 и 193–Е2)
Figure 00000419
Соединение 193–E1 ЖХ/МС ИЭР 517,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,72 (дд, J=20,3, 8,1 Гц, 4H), 7,26 (д, J=6,2 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,64 (с, 1H), 4,49 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,91 (д, J=67,7 Гц, 4H), 3,61 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,41 (c, 2H), 3,00 (т, J=13,1 Гц, 1H), 2,74 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,65 (т, J=11,7 Гц, 1H), 2,57–2,46 (м, 2H), 1,98–1,87 (м, 3H), 1,69 (д, J=10,7 Гц, 2H), 1,16 (д, J=11,3 Гц, 2H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 100%, Rt=0,93 мин.
Соединение 193–E2 ЖХ/МС ИЭР 517,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,72 (дд, J=19,2, 8,2 Гц, 4H), 7,26 (с, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,49 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 3,83 (с, 4H), 3,61 (д, J=13,8 Гц, 1H), 3,42 (с, 2H), 3,00 (т, J=13,0 Гц, 1H), 2,75 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,65 (т, J=11,7 Гц, 1H), 2,51 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,99–1,87 (м, 3H), 1,70 (с, 2H), 1,17 (д, J=11,8 Гц, 2H). Хиральная СФХ B (35% MeOH): ее 100%, Rt=3,78 мин.
2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентилокси)пирролидин–1–ил)–2–(4–(трифторметил)фенил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 194–Е1 и 194–Е2)
Figure 00000420
Соединение 194–E1 ЖХ/МС ИЭР 492,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,81–7,69 (м, 4H), 7,22 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,42 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,54 (с, 1H), 4,17 (с, 1H), 3,49–3,36 (м, 5H), 3,21 (с, 1H), 3,12 (с, 1H), 2,93 (с, 1H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,58 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,13–2,08 (м, 2Н), 1,93–1,85 (м, 2Н), 1,78–1,56 (м, 4Н), 1,54–1,39 (м, 2Н).
Соединение 194–E2 ЖХ/МС ИЭР 492,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,81–7,70 (м, 4H), 7,31 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,45 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,19–4,12 (м, 2H), 3,53–3,37 (м, 5H), 2,90 (с, 1H), 2,81–2,67 (м, 5H), 2,64–2,53 (м, 1H), 2,31–2,17 (м, 1H), 2,00–1,85 (м, 3Н), 1,84–1,62 (м, 3Н), 1,60–1,41 (м, 3Н).
2–(3–хлорфенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтридин–2–ил)пентилокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 195–Е1 и 195–Е2)
Figure 00000421
Соединение 195–Е1 ЖХ/МС ИЭР 458,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,52 (с, 1H), 7,37 (дд, J=6,7, 1,9 Гц, 1H), 7,35–7,30 (м, 2H), 7,09 (д, J=7,3 Гц, 1H) 6,29 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,35 (с, 1H), 4,06 (с, 1H), 3,32 (ддд, J=29,1, 13,4, 8,3 Гц, 5H), 3,15 (д, J=9,0). Гц, 1H), 3,00 (д, J=12,2 Гц, 1H), 2,90–2,81 (м, 1H), 2,61 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,99 (дд, J=12,0, 8,5 Гц, 2H), 1,82–1,74 (м, 2H), 1,63–1,48 (м, 4H), 1,39–1,28 (м, 2H).
Соединение 195–E2 ЖХ/МС ИЭР 458,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (с, 1H), 7,39 (дд, J=5,3, 2,4 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,03 (д, J=17,6 Гц, 2H), 3,39–3,26 (м, 5H), 2,76 (д, J=65,3 Гц, 3H), 2,65–2,52 (м, 3H), 2,50–2,43 (м, 1H), 2,12 (дд, J=13,8, 6,8 Гц, 1H), 1,88 (с, 1H), 1,77 (дд, J=11,4, 6,1 Гц, 2Н), 1,70–1,50 (м, 3Н), 1,49–1,29 (м, 3Н).
2–(2–этилфенил–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтридин–2–ил)пентилокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереомерные соединения 196–E1 и 196–E2)
Figure 00000422
Соединение 196–Е1 ЖХ/МС ИЭР 452,21 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,51 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,26–7,21 (м, 2H), 7,19–7,13 (м, 1H), 7,03 (д, J=7,3 Гц, 1H) 6,27 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,11 (с, 1H), 3,51–3,36 (м, 3H), 3,31–3,26 (м, 2H), 3,16 (д, J=12,6 Гц, 1H), 2,94 (с, 2H), 2,76 (ддд, J=14,9, 7,4, 2,9 Гц, 2H), 2,60 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,44 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,07–1,90. (м, 2H), 1,78 (дт, J=12,3, 6,2 Гц, 2H), 1,60–1,32 (м, 7H), 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Соединение 196–E2 ЖХ/МС ИЭР 452,21 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,56 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,22 (кв, J=5,2 Гц, 2H), 7,18–7,14 (м, 1H), 7,07 (д, J=7,3 Гц), 1H), 6,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,67 (с, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,43–3,26 (м, 5H), 3,15–3,00 (м, 3H), 2,79 (ддт, J=22,1, 14,7, 7,3 Гц, 2H), 2,61 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,50–2,41 (м, 2H), 2,05 (с, 2H), 1,82–1,75 (м, 2H), 1,63–1,46 (м, 4H), 1,35 (дд, J=14,7, 8,2 Гц, 2H), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H).
2–(2–метоксифенил)–2–((R)–3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентилокси)пирролидин–1–ил)уксусная кислота (диастереорные соединения 197–E1 и 197–E2)
Figure 00000423
Соединение 197–E1 ЖХ/МС ИЭР 454,21 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,41 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,35 (ддд, J=8,4, 7,5, 1,7 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=13,5, 7,7 Гц, 2H) 6,97–6,93 (м, 1H), 6,29 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,94 (с, 1H), 4,10 (с, 1H), 3,82 (д, J=4,0 Гц, 3H), 3,54–3,28 (м, 5H), 3,17 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,00 (ддд, J=11,5, 8,1, 3,5 Гц, 1H), 2,61 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,45 (дд, J=8,2, 6,3 Гц, 2H), 2,07–1,93 (м, 2H), 1,83–1,75 (м, 2H), 1,58 (ддд, J=14,0, 12,9, 7,5 Гц, 4H), 1,39–1,30 (м, 2H).). Хиральная СФХ F (45% EtOH): ее 100%, Rt=2,41 мин.
Соединение 197–E2 ЖХ/МС ИЭР 454,21 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,45 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,36–7,29 (м, 1H), 7,06 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,2 Гц), 1H), 6,93 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,29 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,87 (с, 1H), 4,07 (с, 1H), 3,80 (д, J=10,1 Гц, 3H), 3,48–3,26 (м, 6H), 3,17–3,05 (м, 2H), 2,61 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,50–2,41 (м, 2H), 2,14–1,97 (м, 2H), 1,82–1,76 (м, 2H), 1,62–1,46 (м, 4H), 1,40–1,28 (м, 2H). Хиральная СФХ F (45% EtOH): ее 99%, Rt=3,8 мин.
2–(2–этилфенил)–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 198–Е1 и 198–Е2)
Figure 00000424
Соединение 198–Е1 ЖХ/МС ИЭР 424,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,43 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=7,3, 5,5 Гц, 2H), 7,26–7,21 (м, 1H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,01 (с, 1H), 4,29 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,97 (с, 1H), 3,81 (с, 1H), 3,62 (с, 1H), 3,46–3,40 (м, 4H), 2,97–2,92 (м, 2H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,92–1,86 (м, 2H), 1,76–1,70 (м, 2H), 1,64–1,57 (м, 2H), 1,34 (т, J=7,6 Гц, 3H). Хиральная ВЭЖХ K (50% EtOH): ее 100%, Rt=5,40 мин.
Соединение 198–E2 ЖХ/МС ИЭР 424,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,34–7,28 (м, 2H), 7,25–7,16 (м, 2H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,28 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,95 (с, 1H), 3,76 (д, J=4,8 Гц, 1H), 3,56 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,45–3,40 (м, 4H), 2,96–2,90 (м, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,91– 1,83 (м, 2H), 1,75–1,65 (м, 2H), 1,64–1,54 (м, 2H), 1,34 (т, J=7,6 Гц, 3H). Хиральная ВЭЖХ K (50% EtOH): ее 100%, Rt=7,56 мин.
2–(2–этил–4–фторфенил)–2–(3–(4–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)бутокси)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 199–E1 и 199–E2)
Figure 00000425
Соединение 199–E1 ЖХ/МС ИЭР 442,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,47 (дд, J=8,5, 5,9 Гц, 1H), 7,18 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=10,2, 2,4 Гц, 1H), 6,99–6,91 (м, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,87 (с, 1H), 4,30–4,17 (м, 2H), 3,89 (с, 1H), 3,69 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,52 (с, 1H), 3,45–3,40 (м, 4H), 2,95–2,90 (м, 2H), 2,71 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,91–1,84 (м, 2H), 1,75–1,67 (м, 2H), 1,62–1,55 (м, 2H), 1,33 (т, J=7,5 Гц, 3H). Хиральная СФХ B (20% MeOH): ее 100%, Rt=1,96 мин
Соединение 199–E2 ЖХ/МС ИЭР 442,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,49 (дд, J=8,5, 5,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=10,2, 2,4 Гц, 1H), 7,01–6,91 (м, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,89 (с, 1H), 4,35–4,19 (м, 2H), 3,90 (с, 1H), 3,72 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,52 (с, 1H), 3,45–3,42 (м, 4H), 2,98–2,90 (м, 2H), 2,74 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,93–1,84 (м, 2H), 1,79–1,67 (м, 2H), 1,68–1,55 (м, 2H), 1,35 (т, J=7,5 Гц, 3H). Хиральная СФХ B (20% MeOH): ее 100%, Rt=3,19 мин.
2–(2–этилфенил)–2–(3–(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтридин–2–ил)пентилокси)азетидин–1–ил)уксусная кислота (энантиомерные соединения 200–Е1 и 200–Е2)
Figure 00000426
Соединение 200–Е1 ЖХ/МС ИЭР 438,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,28–7,24 (м, 2H), 7,18–7,14 (м, 1H), 7,06 (д, J=7,3 Гц, 1H) 6,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,93 (с, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,60 (с, 1H), 3,37–3,32 (м, 2H), 3,32–3,29 (м, 2H), 2,90–2,82 (м, 2H), 2,62 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,44 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,83–1,77 (м, 2H), 1,61–1,51 (м, 4H), 1,37–1,32 (м, 2H), 1,27 (т, J=7,6 Гц, 3H). Хиральная СФХ F (60% MeOH): ее 100% Rt=2,96 мин.
Соединение 200–Е2 ЖХ/МС ИЭР 438,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,33 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,28–7,24 (м, 2H), 7,18–7,13 (м, 1H), 7,06 (д, J=7,3 Гц, 1H) 6,28 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,97 (с, 1H), 4,22 (дд, J=11,2, 5,7 Гц, 2H), 3,93 (д, J=10,4 Гц, 1H), 3,75 (д, J=6,4 Гц, 1H), 3,59 (д, J=10,6 Гц, 1H), 3,38–3,27 (м, 4H), 2,84 (дк, J=22,2, 7,4 Гц, 2H), 2,62 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,44 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,84–1,76 (м, 2H), 1,60–1,49 (м, 4H), 1,33 (дд, J=15,4, 8,2 Гц, 2H), 1,27 (т, J=7,6 Гц, 3H). Хиральная СФХ F (60% MeOH): ее 98%, Rt=4,89 мин.
2–((R)–3–(метил(5–(5,6,7,8–тетрагидро–1,8–нафтиридин–2–ил)пентил)амино)пирролидин–1–ил)–2–фенилуксусная кислота (диастереомерные соединения 201–E1 и 201–E2)
Figure 00000427
Соединение 201–E1 ЖХ/МС ИЭР 437,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,53 (д, J=6,6 Гц, 2H), 7,37–7,30 (м, 3H), 7,17 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,48–3,42 (м, 1H), 3,41–3,37 (м, 2H), 3,19 (с, 1H), 2,91 (с, 1H), 2,78 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,71 (дд, J=16,2, 10,0 Гц, 3H), 2,62–2,49 (м, 6H), 2,16 (дд, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 2,00 (дд, J=13,5, 5,9 Гц, 1H), 1,92–1,86 (м, 2H), 1,71–1,59 (м, 4H), 1,38 (дт, J=14,2, 7,3 Гц, 2H).
Соединение 201–E2 ЖХ/МС ИЭР 437,1 (М+Н)+. 1 H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 7,55 (д, J=6,5 Гц, 2H), 7,39–7,31 (м, 3H), 7,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,43 (д, J=6,3 Гц, 1H), 3,40–3,36 (м, 2H), 3,19 (с, 1H), 2,79 (с, 4H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,65–2,59 (м, 1H), 2,56 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,13 (дд, J=13,3, 7,7 Гц, 1H) 1,96–1,85 (м, 3H), 1,74–1,56 (м, 4H), 1,41 (п, J=7,4 Гц, 2H).
Пример 34: Анализ флуоресцентной поляризации соединений на связывание αvβ6.
Анализы флуоресцентной поляризации (FP) использовали для измерения активности соединения посредством конкуренции связывания с меченным флуоресцеином пептидом GRGDLGRL. В данном анализе 10 нМ раствора интегрина αvβ6 инкубировали с испытуемым соединением в 2 мМ растворе хлорида марганца, 0,1 мМ растворе хлорида кальция, 20 мМ буфере HEPES при рН 7,3, 150 мМ растворе хлорида натрия, 0,01% растворе тритона Х–100, 2% ДМСО, и 3 нМ растворе меченного флуоресцеином пептида. Анализы проводили в 384–луночных планшетах. Для обоих вариантов анализа белок интегрина предварительно инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 15 минут при 22 °С перед прибавлением меченного флуоресцеином пептида. После прибавления меченного флуоресцеином пептида аналит инкубировали при 22 °С в течение 1 часа и измеряли поляризацию флуоресценции. Значения IC50 определяли с помощью нелинейной регрессии, подбора кривой с 4 параметрами (Фиг. 1).
Включение посредством ссылки
Все патенты США и публикации патентных заявок США, процитированные в данном документе, включены в данное описание посредством ссылки.
Эквиваленты
Специалистам в данной области техники будет понятно, или они смогут определить, используя не более чем рутинные эксперименты, множество эквивалентов специфических вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе. Такие эквиваленты предназначены для охвата следующей формулой изобретения.

Claims (55)

1. Соединение формулы (I)
A–B–C, (I)
где
А представляет собой
Figure 00000428
;
В представляет собой -(C2-C6)-алкилен-C(O)N(R)-;
С представляет собой
Figure 00000429
;
R представляет собой Н;
R1 независимо представляет собой Н, (C1-C6)алкил или CF3;
R2 представляет собой Н, (C1-C6)алкил, замещенный или незамещенный (C6)арил, (С3-С6)циклоалкил, -(С2-С6)алкилен-(C1-C6)алкокси, (С1-С6)алкилен-(С6)арил, замещенный или незамещенный пиридинил, индолил или 2,3-дигидробензофуранил;
R3 представляет собой Н или галогенид;
R6 и R7 независимо представляют собой H или галогенид;
и
n’ независимо равен 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где по меньшей мере в одном случае R1 представляет собой алкил.
3. Соединение по п.1, где все случаи R1 представляют собой H.
4. Соединение по п.1, где B выбирают из
Figure 00000430
и
р равно 0, 1 или 2.
5. Соединение по п.1, где по меньшей мере в одном случае n' равен 0.
6. Соединение по п.1, где по меньшей мере в одном случае n' равен 1.
7. Соединение по п.1, где по меньшей мере в одном случае n' равен 2.
8. Соединение по п.1, где в одном случае n' равно 0, а в одном случае n' равно 1.
9. Соединение по п.1, где R3 представляет собой H.
10. Соединение по п.1, где R6 представляет собой Н и R7 представляет собой H.
11. Соединение по п.1, где С выбирают из группы, состоящей из:
Figure 00000431
,
Figure 00000432
,
Figure 00000433
и
Figure 00000434
.
12. Соединение по любому из пп.1–11, где R2 представляет собой Н, (C1–C4)алкил, циклопропил, СН2ОМе, фенил, -СН2Ph, пиридинил или индолил.
13. Соединение по п.12, где R2 представляет собой Н.
14. Соединение по п.12, где R2 представляет собой Me.
15. Соединение по п.12, где R2 представляет собой незамещенный фенил.
16. Соединение по п.12, где R2 представляет собой замещенный фенил.
17. Соединение по п.16, где замещенный фенил замещен одним или более независимыми случаями (С1-С6)алкокси, ОН, галогенида, -N(H)C(O)(С1-С6)алкила, -C(O)NH2 или -C(O)(С1-С6)алкила.
18. Соединение по п.17, где замещенный фенил замещен по меньшей мере одним галогенидом.
19. Соединение по п.18, где галогенид представляет собой Cl.
20. Соединение по п.12, где R2 представляет собой незамещенный пиридинил.
21. Соединение по п.12, где R2 представляет собой замещенный пиридинил.
22. Соединение по п.21, где замещенный пиридинил замещен NH2 или OH.
23. Соединение по п.12, где R2 представляет собой
Figure 00000435
.
24. Соединение по п.1, где А представляет собой
Figure 00000436
.
25. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000437
Figure 00000438
26. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000439
27. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000440
28. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000441
29. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000442
30. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000443
31. Фармацевтическая композиция для ингибирования интегрина αvβ6 у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.1 и 25-30 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
RU2019130492A 2017-02-28 2018-02-27 Ингибиторы интегрина avb6 RU2769702C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762464693P 2017-02-28 2017-02-28
US62/464,693 2017-02-28
PCT/US2018/019838 WO2018160521A2 (en) 2017-02-28 2018-02-27 Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022108080A Division RU2022108080A (ru) 2017-02-28 2018-02-27 Ингибиторы интегрина avb6

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019130492A RU2019130492A (ru) 2021-03-30
RU2019130492A3 RU2019130492A3 (ru) 2021-04-15
RU2769702C2 true RU2769702C2 (ru) 2022-04-05

Family

ID=63245635

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022108080A RU2022108080A (ru) 2017-02-28 2018-02-27 Ингибиторы интегрина avb6
RU2019130492A RU2769702C2 (ru) 2017-02-28 2018-02-27 Ингибиторы интегрина avb6

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022108080A RU2022108080A (ru) 2017-02-28 2018-02-27 Ингибиторы интегрина avb6

Country Status (16)

Country Link
US (5) US11040955B2 (ru)
EP (2) EP3589627A4 (ru)
JP (2) JP7092784B2 (ru)
KR (2) KR102605460B1 (ru)
CN (2) CN116283977A (ru)
AR (2) AR111009A1 (ru)
AU (3) AU2018229275B2 (ru)
BR (1) BR112019017929A2 (ru)
CA (1) CA3054604A1 (ru)
IL (3) IL297530B1 (ru)
MA (1) MA47697A (ru)
MX (2) MX2019010267A (ru)
RU (2) RU2022108080A (ru)
SG (1) SG11201907820SA (ru)
TW (2) TWI834321B (ru)
WO (1) WO2018160521A2 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3509590A4 (en) 2016-09-07 2020-12-02 Pliant Therapeutics, Inc. N-ACYL AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD OF USING
EP3558303A4 (en) 2016-12-23 2020-07-29 Pliant Therapeutics, Inc. AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD FOR USE
CA3054792A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of .alpha.v.beta.6 integrin
JP7092784B2 (ja) * 2017-02-28 2022-06-28 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド αｖβ６インテグリン阻害剤
JOP20200212A1 (ar) 2018-03-07 2020-09-01 Pliant Therapeutics Inc مركبات حمض أميني وطرق استخدامها
TWI841573B (zh) 2018-06-27 2024-05-11 美商普萊恩醫療公司 具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法
EP3843727A4 (en) * 2018-08-29 2022-08-17 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF (ALPHA-V)(BETA-6) INTEGRIN
CA3109534A1 (en) * 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibiting .alpha.v .beta.6 integrin
UY38352A (es) 2018-08-29 2020-03-31 Morphic Therapeutic Inc Inhibidores de integrina alfavbeta6
WO2020047207A1 (en) * 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutics, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
TW202028179A (zh) 2018-10-08 2020-08-01 美商普萊恩醫療公司 胺基酸化合物及使用方法
FI3873884T3 (fi) 2018-10-30 2025-02-24 Gilead Sciences Inc 3-(kinolin-8-yyli)-1,4-dihydropyrido[3,4-d]pyrimidiini-2,4-dionijohdannaisia alfa-4-beta-7-integriinin estäjinä tulehdussairauksien hoidossa
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
JP7214882B2 (ja) 2018-10-30 2023-01-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
CN119431230A (zh) 2019-08-14 2025-02-14 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
PE20221829A1 (es) * 2019-10-16 2022-11-29 Morphic Therapeutic Inc Inhibicion de integrina alfa4 beta7 humana
CN111718250B (zh) * 2020-06-28 2022-04-22 万华化学集团股份有限公司 一种制备r-香茅醛的方法
AU2021381516A1 (en) 2020-11-19 2023-06-22 Pliant Therapeutics, Inc. Integrin inhibitor and uses thereof
WO2024173570A1 (en) * 2023-02-14 2024-08-22 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING αvβ8 INTEGRIN
WO2024173572A1 (en) * 2023-02-14 2024-08-22 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITING α vβ8 INTEGRIN

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993010091A2 (en) * 1991-11-14 1993-05-27 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
WO1997026250A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5952341A (en) * 1996-10-30 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US6358970B1 (en) * 1999-06-23 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US20140038910A1 (en) * 2012-07-18 2014-02-06 Saint Louis University Beta Amino Acid Derivatives as Integrin Antagonists
EA201591503A1 (ru) * 2013-03-28 2016-04-29 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Производные нафтиридина, полезные в качестве антагонистов альфа-v-бета-6 интегрина

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
DE4134467A1 (de) 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1993014077A1 (en) 1992-01-21 1993-07-22 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
DK0623615T3 (da) 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
US6069143A (en) 1994-12-20 2000-05-30 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
US20010034445A1 (en) * 1995-12-29 2001-10-25 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
TR199801254T2 (xx) 1995-12-29 1998-10-21 Smithkline Beecham Corporation Vitronektin resept�r� antagonistleri.
WO1997024122A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
DK0796855T3 (da) 1996-03-20 2002-05-27 Hoechst Ag Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister
EP1471055A1 (en) * 1996-03-29 2004-10-27 Pfizer Inc. 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
AU724191B2 (en) 1996-08-29 2000-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
ATE236626T1 (de) * 1996-10-30 2003-04-15 Merck & Co Inc Integrin antagonist
JP2001524079A (ja) * 1997-04-07 2001-11-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ガンの治療方法
AU7105498A (en) 1997-04-14 1998-11-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the prevention and treatment of osteoporosis
EP1049693A1 (en) 1997-11-26 2000-11-08 Du Pont Pharmaceuticals Company 1,3,4-THIADIAZOLES AND 1,3,4-OXADIAZOLES AS $g(a) v?$g(b) 3? ANTAGONISTS
EP1044001B1 (en) 1997-12-17 2005-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
JP2002508323A (ja) 1997-12-17 2002-03-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬
HUP0100397A3 (en) 1997-12-17 2002-10-28 Merck & Co Inc Tetrahydro- or octahydrobenzonaphtyridin and quinolin derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
DK1040111T3 (da) 1997-12-17 2005-10-10 Merck & Co Inc Integrinreceptorantagonister
US6017926A (en) 1997-12-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6048861A (en) 1997-12-17 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
WO2000006169A1 (en) 1998-07-29 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2355874A1 (en) 1998-12-19 2000-06-29 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung .alpha.v.beta.6 integrin inhibitors
WO2000046215A1 (en) 1999-02-03 2000-08-10 Merck & Co., Inc. Benzazepine derivatives as alpha-v integrin receptor antagonists
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
CN1589145A (zh) 1999-06-02 2005-03-02 麦克公司 αv整联蛋白受体拮抗剂
DE19933173A1 (de) 1999-07-15 2001-01-18 Merck Patent Gmbh Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
US6514964B1 (en) 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
GB9929988D0 (en) 1999-12-17 2000-02-09 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2397194C (en) 2000-01-20 2011-05-17 Mark E. Duggan Alpha v integrin receptor antagonists
EP1254116A4 (en) 2000-01-24 2003-04-23 Merck & Co Inc ALPHA V INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1289983A2 (en) 2000-06-15 2003-03-12 Pharmacia Corporation Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
DE10041423A1 (de) 2000-08-23 2002-03-07 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate
AU2001290772A1 (en) 2000-09-14 2002-03-26 Merck And Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
CA2421652A1 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Merck And Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
CA2422064A1 (en) 2000-09-18 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-v antagonist
MXPA03006772A (es) 2001-01-29 2004-10-15 Dimensional Pharm Inc Indoles sustituidos y su uso como antogonistas de integrina.
DE10112771A1 (de) 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
JP2004528373A (ja) 2001-05-03 2004-09-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ベンズアゼピノンαＶインテグリン受容体拮抗物質
US20040043988A1 (en) 2001-06-15 2004-03-04 Khanna Ish Kurmar Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists
DE10204789A1 (de) 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
AU2003259891A1 (en) 2002-08-16 2004-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidinyl compounds that selectively bind integrins
FI20041129A0 (fi) 2004-08-30 2004-08-30 Ctt Cancer Targeting Tech Oy Tioksotiatsolidinoniyhdisteitä lääkkeinä käytettäviksi
AR059224A1 (es) 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
EP2049490A1 (en) 2006-06-09 2009-04-22 Astra Zeneca AB N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl]-l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
AR067329A1 (es) 2007-06-13 2009-10-07 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidos como inhibidores del factor de coagulacion
EP2221308B1 (en) 2007-11-16 2013-07-10 Ube Industries, Ltd. Benzazepinone compound
US20120289481A1 (en) 2011-05-13 2012-11-15 O'neil Jennifer Compositions and methods for treating cancer
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
EP2784511A1 (en) 2013-03-27 2014-10-01 Universität Zürich Integrin alpha-v-beta6 for diagnosis/prognosis of colorectal carcinoma
US10533044B2 (en) 2014-01-06 2020-01-14 The General Hospital Corporation Integrin Antagonists
MA39823A (fr) * 2014-04-03 2018-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dérivés de pyridine macrocyclique
WO2015179823A2 (en) 2014-05-23 2015-11-26 The California Institute For Biomedical Research Lung localized inhibitors of alpha(v)beta 6
WO2016022851A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Children's Medical Center Corporation Modified integrin polypeptides, modified integrin polypeptide dimers, and uses thereof
GB201417018D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417094D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201417002D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201417011D0 (en) 2014-09-26 2014-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
TWI736529B (zh) 2015-02-19 2021-08-21 美商賽氟洛生命科學公司 氟化之四氫啶基壬酸衍生物及其用途
BR112017020484B1 (pt) 2015-03-25 2023-03-28 Fujifilm Corporation Métodos para fabricar um composto contendo nitrogênio ou sal do mesmo e um complexo metálico, compostos contendo nitrogênio, complexos dos ditos compostos e composições farmacêuticas compreendendo os ditos complexos
BR112017023432A2 (pt) 2015-04-30 2018-07-24 Scifluor Life Sciences Inc Derivados de ácido propiônico tetra- hidronaftiridinila e usos do mesmo
SG11201805387RA (en) 2015-12-30 2018-07-30 Univ Saint Louis Meta-azacyclic amino benzoic acid derivatives as pan integrin antagonists
GB201604589D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compound
GB201604680D0 (en) 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
GB201604681D0 (en) 2016-03-21 2016-05-04 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical Compounds
EP3481814B1 (en) 2016-07-05 2022-04-27 The Rockefeller University Tetrahydronaphthyridinepentanamide integrin antagonists
EP3509590A4 (en) 2016-09-07 2020-12-02 Pliant Therapeutics, Inc. N-ACYL AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD OF USING
CN109952376B (zh) 2016-11-01 2023-09-05 箭头药业股份有限公司 αvβ6整联蛋白配体及其应用
WO2018085552A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin antagonists
WO2018085578A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin inhibitors in combination with an agent which interacts with a chemokine receptor
US10968219B2 (en) 2016-11-08 2021-04-06 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted propionic acids as αV integrin inhibitors
BR112019009129A2 (pt) 2016-11-08 2019-07-16 Bristol-Myers Squibb Company compostos mono e espirocíclicos contendo ciclobutano e azetidina como inibidores de alfa v integrina
EP3538519B1 (en) 2016-11-08 2021-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Indazole derivatives as alpha v integrin antagonists
CA3042693A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrole amides as .alpha.v integrin inhibitors
ES2898835T3 (es) 2016-11-08 2022-03-09 Bristol Myers Squibb Co Azol amidas y aminas como inhibidores de la integrina alfav
EP3558303A4 (en) 2016-12-23 2020-07-29 Pliant Therapeutics, Inc. AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD FOR USE
CA3045491A1 (en) 2016-12-29 2018-07-19 Indalo Therapeutics, Inc. Integrin antagonists
JP7092784B2 (ja) 2017-02-28 2022-06-28 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド αｖβ６インテグリン阻害剤
CA3054792A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of .alpha.v.beta.6 integrin
JOP20200212A1 (ar) 2018-03-07 2020-09-01 Pliant Therapeutics Inc مركبات حمض أميني وطرق استخدامها
TWI841573B (zh) 2018-06-27 2024-05-11 美商普萊恩醫療公司 具有未分支連接子之胺基酸化合物及使用方法
US20210284638A1 (en) 2018-07-03 2021-09-16 Saint Louis University ALPHAvBETA1 INTEGRIN ANTAGONISTS
CA3109534A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibiting .alpha.v .beta.6 integrin
EP3843727A4 (en) 2018-08-29 2022-08-17 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF (ALPHA-V)(BETA-6) INTEGRIN
WO2020047207A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutics, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
UY38352A (es) 2018-08-29 2020-03-31 Morphic Therapeutic Inc Inhibidores de integrina alfavbeta6
TW202028179A (zh) 2018-10-08 2020-08-01 美商普萊恩醫療公司 胺基酸化合物及使用方法
EP3952902A4 (en) 2019-04-08 2022-12-21 Pliant Therapeutics, Inc. DOSAGE FORMS AND TREATMENT SCHEMES FOR AMINO ACID COMPOUNDS

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993010091A2 (en) * 1991-11-14 1993-05-27 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
WO1997026250A1 (en) * 1996-01-16 1997-07-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5952341A (en) * 1996-10-30 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US6358970B1 (en) * 1999-06-23 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US20140038910A1 (en) * 2012-07-18 2014-02-06 Saint Louis University Beta Amino Acid Derivatives as Integrin Antagonists
EA201591503A1 (ru) * 2013-03-28 2016-04-29 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Производные нафтиридина, полезные в качестве антагонистов альфа-v-бета-6 интегрина

Also Published As

Publication number Publication date
TWI834321B (zh) 2024-03-01
AU2022201908B2 (en) 2024-03-21
BR112019017929A2 (pt) 2020-05-19
RU2019130492A3 (ru) 2021-04-15
US20240327378A1 (en) 2024-10-03
MX2019010267A (es) 2020-02-05
US20200087299A1 (en) 2020-03-19
CN116283977A (zh) 2023-06-23
KR20190133682A (ko) 2019-12-03
KR20230163575A (ko) 2023-11-30
CA3054604A1 (en) 2018-09-07
JP7443425B2 (ja) 2024-03-05
AU2018229275B2 (en) 2021-12-23
JP7092784B2 (ja) 2022-06-28
CN110573499B (zh) 2023-04-21
US11827621B2 (en) 2023-11-28
EP4159727A1 (en) 2023-04-05
CN110573499A (zh) 2019-12-13
RU2019130492A (ru) 2021-03-30
WO2018160521A2 (en) 2018-09-07
US20180244648A1 (en) 2018-08-30
TW202325707A (zh) 2023-07-01
US20210276975A1 (en) 2021-09-09
MX2022009056A (es) 2022-08-15
IL297530A (en) 2022-12-01
IL268947A (en) 2019-10-31
US11046669B2 (en) 2021-06-29
US20200157075A1 (en) 2020-05-21
AU2018229275A1 (en) 2019-09-19
EP3589627A2 (en) 2020-01-08
WO2018160521A3 (en) 2018-10-11
RU2022108080A (ru) 2022-04-07
IL297530B1 (en) 2024-12-01
US11040955B2 (en) 2021-06-22
KR102605460B1 (ko) 2023-11-22
TW201835078A (zh) 2018-10-01
IL316954A (en) 2025-01-01
AR111009A1 (es) 2019-05-22
EP3589627A4 (en) 2020-08-05
MA47697A (fr) 2020-01-08
AU2024201414A1 (en) 2024-03-21
JP2022120159A (ja) 2022-08-17
AU2022201908A1 (en) 2022-04-07
JP2020510664A (ja) 2020-04-09
AR125414A2 (es) 2023-07-12
SG11201907820SA (en) 2019-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2769702C2 (ru) Ингибиторы интегрина avb6
AU2018227417B2 (en) Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
WO2020047208A1 (en) Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
US11180497B2 (en) Cyclic compounds as immunomodulating agents
WO2020081154A1 (en) INHIBITORS OF ανβ6 INTEGRIN
JP2023545065A (ja) オートタキシン抑制剤化合物
CN119431317A (zh) 一种作为抗病毒的三聚氯氰三取代的胺类衍生物、其制备方法及用途
CN115991681A (zh) 亲脂性5-ht2b拮抗剂