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JP7092784B2 - αｖβ６インテグリン阻害剤 - Google Patents

αｖβ６インテグリン阻害剤 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、2017年2月28日に出願した米国仮特許出願第62/464,693号に対する優先権を主張する。
ヘテロ二量体のインテグリンファミリーの受容体は、外因性及び内因性の合図に応答して、細胞形状及び細胞外マトリクスへの細胞接着をモジュレートする。
インテグリンシグナル伝達は細胞生存、細胞周期進行、細胞分化、及び細胞遊走を制御する。
インテグリン受容体は「内側から外側」と「外側から内側」の両方向において細胞に独占的に信号伝達することができる。よって、インテグリン受容体は、細胞外マトリクスから細胞骨格へ力を伝達することにより、細胞遊走を媒介し、細胞骨格組織を調節して、細胞遊走中に必要とされる形状変化を達成する。RGD-結合インテグリンは、TGF-βに結合し、これを活性化することができ、最近では線維性疾患への関与が示差されている。
インテグリンは大部分のヒト細胞の表面に発現する。これらの病理は、血小板障害、アテローム性動脈硬化症、がん、骨粗鬆症、線維症、腎臓の糖尿病性神経障害、黄斑変性並びに様々な自己免疫性及び慢性炎症疾患を含めた、多様なセットのヒト疾患の原因となっている。
インテグリンの薬剤標的としての役割は長い間認識されており、以下の合計6種の注射用インテグリン阻害剤が様々な治療指標の処置に対して食品医薬品局により承認されてきた:炎症性腸疾患(Entyvio(登録商標)、Tysabri(登録商標))、多発性硬化症(Tysabri(登録商標))、乾癬(Raptiva(登録商標))、及び急性冠不全症候群(Reopro(登録商標)、Aggrastat(登録商標)、Integrilin(登録商標))。しかし、経口的に生物学的に利用可能なインテグリン阻害剤では、顕著なまでに、治療は成功を収めていない。
24種の公知のインテグリンヘテロ二量体のうち、少なくとも半分は炎症、線維症、オンコロジー及び血管系疾患において関連性を有する。新規クラスのインテグリン阻害剤に対する必要性が存在する。
ある特定の実施形態では、本発明は、式Iの化合物:
A-B-C(I)
(式中、
Aは、
Figure 0007092784000001
 であり、
Bは、アルキレン、-アルキレン-(O)、-アルキレン-N(R)C(O)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-C(O)-、-アルキレン-C(O)N(R)-、-アルキレン-C(O)-、-アルキレン-N(R)-、-アルキレン-N(R)C(O)N(R)-、-アルキレン-N(R)SO2-、-アルキレン-(アリール)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-、アルキレン-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-アリール-アルキレン-N(R)C(O)-、-アリール-C(O)N(R)-、-アリール-N(R)C(O)-、-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-ヘテロシクリル-アルキレン-N(R)C(O)-、-ヘテロシクリル-C(O)N(R)-、-O-ヘテロシクリル-、-アルキレン-O-、-ヘテロシクリル-C(O)-、シクロアルキレン、又はシクロアルキレン-O-であり、
Cは、
Figure 0007092784000002
 であり、
Rは、H、アルキル、又はアリールであり、
R1は、独立して、H、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、CF3、OH、アルキレン-OH、NO2、-N(H)R、又はNH2であり、
R2は、H、アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、シクロアルキル、-アルキレン-アリール、又はヘテロシクロアルキルであり、
Figure 0007092784000003
 は、非置換であるか、又はR1の1つ以上のインスタンスで置換されている3～12員のヘテロシクロアルキレンであり、
XはC(Rc)又はNであり、
Raの両方のインスタンスはHであるか、又は一緒になって、結合、若しくは(C1～C4)アルキレン架橋を形成し、
RbはH、又は(C1～C6)アルキルであり、
RcはH、アルキル、アリール、OH、又はハロゲン化物である)
又はその薬学的に許容される塩に関し、
ただし、化合物が
Figure 0007092784000004
 でもないことを条件とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000005
Figure 0007092784000006
Figure 0007092784000007
Figure 0007092784000008
Figure 0007092784000009
Figure 0007092784000010
Figure 0007092784000011
Figure 0007092784000012
Figure 0007092784000013
Figure 0007092784000014
からなる群から選択される化合物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000015
 からなる群から選択される化合物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、特発性肺線維症、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、固形腫瘍、血液腫瘍、臓器移植、アルポート症候群、間質性肺疾患放射線誘発性線維症、ブレオマイシン誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、インフルエンザ誘発性線維症、凝固誘発性線維症、血管損傷誘発性線維症、大動脈狭窄、及び心臓線維症からなる群から選択される疾患又は状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に記載されているいずれか1つの化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。
蛍光偏光アッセイにおける例示化合物によるαvβ6インテグリン阻害を要約している表を表す。 蛍光偏光アッセイにおける例示化合物によるαvβ6インテグリン阻害を要約している表を表す。
ある特定の実施形態では、本発明は、αvβ6インテグリンを阻害する化合物に関する。ある特定の実施形態では、化合物はαvβ6インテグリンに対して選択的である。
化合物は、特発性肺線維症、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、固形腫瘍、血液腫瘍、臓器移植、アルポート症候群、間質性肺疾患、放射線誘発性線維症、ブレオマイシン誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、インフルエンザ誘発性線維症、凝固誘発性線維症、血管損傷誘発性線維症、大動脈狭窄、又は心臓線維症の処置に対して有用である。
定義
便宜のため、本発明のさらなる説明の前に、本明細書、実施例及び付随の特許請求の範囲に利用されているある特定の用語がここに集められている。これらの定義は、本開示の残りを考慮して読み取り、当業者によって理解されるように理解されるべきである。特に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的及び科学的用語は、当業者により共通して理解される意味と同じ意味を有する。
本発明がより容易に理解されるように、ある特定の用語及び句が以下において及び明細書全体にわたり定義される。
冠詞「a」及び「an」は、1つ又は1つより多くの(すなわち、少なくとも1つの)、冠詞の文法上の目的語を指すために本明細書で使用される。例として、「ある要素(an element)」とは1つの要素又は1つより多くの要素を意味する。
「及び/又は」という句は、本明細書及び特許請求の範囲においてここで使用される場合、そのように結合された要素の「いずれか又は両方」、すなわち、一方では結合して存在することもあれば、他方では結合せずに存在することもある要素を意味すると理解されるべきである。「及び/又は」を用いて列挙された複数の要素は、同じ形式、すなわち、そのように結合された「1つ以上」の要素と解釈されるべきである。具体的に特定された要素と関係あるなしに関わらず、「及び/又は」の節で具体的に特定された要素以外の他の要素も場合によって存在してもよい。したがって、非限定的例として、「A及び/又はB」についての言及は、「含む」などのオープンエンドの言語と併せて使用される場合、一実施形態では、Aのみを指す(場合によってB以外の要素を含む);別の実施形態では、Bのみを指す(場合によってA以外の要素を含む);更に別の実施形態では、AとBの両方を指す(場合によって他の要素を含む)などとなり得る。
本明細書及び特許請求の範囲においてここで使用される場合、「又は」とは、上で定義されたような「及び/又は」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離している場合、「又は」又は「及び/又は」とは、包括的であり、すなわち、いくつかの要素若しくは要素のリストのうちの少なくとも1つを含み、また1つより多くを含み、場合によって、列挙されていない追加の項目を含むと解釈されるものとする。「～のうちの1つのみ」若しくは「～のうちの正確に1つ」又は特許請求の範囲で使用される場合の「～からなる」など、相反する明確な指定がある用語のみが、いくつかの要素又は要素のリストのうちの正確に1つの要素を含むことを指す。一般的に、「又は」という用語は、本明細書で使用される場合、排他性の用語、例えば、「～のいずれか」「～のうちの1つ」、「～のうちの1つのみ」又は「のうちの正確に1つ」、「～から本質的になる」によって先行される場合のみ、排他的選択肢(すなわち、「～のどちらか一方であり、両方ではない」)を示すように解釈されるものとし、特許請求の範囲で使用される場合、特許法の分野で使用されているようなその通常の意味を有するものとする。
本明細書及び特許請求の範囲においてここで使用される場合、1つ以上の要素のリストに関連した「少なくとも1つの」という句は、要素のリスト内のいずれか1つ以上の要素から選択される少なくとも1つの要素を意味するが、要素のリスト内に具体的に列挙されたありとあらゆる要素のうちの少なくとも1つを必ずしも含むわけではなく、要素のリスト内の要素の任意の組合せを除外するわけでもないことが理解されるべきある。この定義はまた、具体的に特定されたこれらの要素と関連あるなしに関わらず、「少なくとも1つ」という句が指す、要素のリスト内の具体的に特定された要素以外の要素も、場合によって存在し得ることを可能にする。したがって、非限定的例として、「A及びBのうちの少なくとも1つ」(又は、同等に、「A又はBのうちの少なくとも1つ」又は、同等に「A及び/又はBのうちの少なくとも1つ」)は、一実施形態では、Aのうちの少なくとも1つ(場合によって1つより多くを含む)を指し、Bは存在しない(及び場合によってB以外の要素を含む);別の実施形態では、Bのうちの少なくとも1つ(場合によって1つより多くを含む)を指し、Aは存在しない(及び場合によってA以外の要素を含む);更に別の実施形態では、Aのうちの少なくとも1つ(場合によって1つより多くを含む)を指し、Bのうちの少なくとも1つ(場合によって1つより多くを含む)を指す(及び場合によって他の要素を含む)などであり得る。
相反する明確な指定がない限り、1つより多くのステップ又は作用を含む本明細書で特許請求された任意の方法において、本方法のステップ又は作用の順序は、本方法のステップ又は作用が列挙されている順序に必ずしも限定されないこともまた理解されるべきである。
特許請求の範囲、並びに上記明細書において、すべての移行句、例えば、「含む(comprising)」、「含む(including)」「有する(carrying)」、「有する(having)」、「含有する(containing)」、「含む(involving)」「保持する(holding)」、「～から構成される(composed of)」などは、オープンエンド、すなわち、これらを含むが、これらに限定されないことを意味すると理解されるものとする。「～からなる(consisting of)」及び「～から本質的になる(consisting essentially of)」という移行句のみが、それぞれ米国特許庁特許審査便覧(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)Section 2111.03に記載されているように、限定的、又は半限定的移行句である。
本発明の組成物に含有された、ある化合物は特に幾何学的又は立体異性形態で存在してもよい。加えて、本発明のポリマーはまた光学活性であってもよい。本発明は、本発明の範囲内に含まれるcis-及びtrans-異性体、R-及びS-エナンチオマー、ジアステレオマー、(d)-異性体、(l)-異性体、これらのラセミ混合物、及びこれらの他の混合物を含むすべてのこのような化合物を想定している。追加の不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在し得る。すべてのこのような異性体、並びにこれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これを、不斉合成、又はキラル補助基による誘導により調製することもでき、この場合、生成したジアステレオマー混合物が分離し、助剤基が開裂して、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。代わりに、分子がアミノなどの塩基性官能基、又はカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、適当な光学活性のある酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、これに続いて、当技術分野で周知の分別結晶化又はクロマトグラフィーの手段によりこうして形成されたジアステレオマーを分割し、その後純粋なエナンチオマーを回収する。
本明細書で示されている構造はまた、1個以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことが意図されている。例えば、水素を重水素又はトリチウムで置き換える、又は炭素を13C又は14C濃縮された炭素で置き換えることにより生成される化合物は本発明の範囲内である。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、生理的条件下、治療活性剤へと変換される化合物を包含する。プロドラッグを作製するための一般的方法は、生理的条件下で加水分解して、所望の分子を表す選択された部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。
「薬学的に許容される賦形剤」又は「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用される場合、身体の1つの器官又は部分から身体の別の器官又は部分へと対象化学物質を運ぶ又は輸送することに関与している、薬学的に許容される物質、組成物又はビヒクル、例えば、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入物質などを意味する。各担体は、製剤の他の成分との適合性があり、患者に有害ではなく、実質的に非発熱性であるという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能できる物質のいくつかの例として、以下が挙げられる:(1)糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロースなど;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなど;(3)セルロース、及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなど;(4)粉末状トラガント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックスなど;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油など;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコールなど;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなど;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど;(15)アルギン酸;(16)パイロジェン不含水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル溶液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;及び(21)医薬製剤に利用される他の無毒性の適合性のある物質。ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、非発熱性、すなわち、患者に投与された際に著しい温度上昇を誘発しない。
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物(複数可)の比較的無毒性の、無機及び有機の酸付加塩を指す。これらの塩は化合物(複数可)の最終単離及び精製中にインサイチュで調製することができ、又はその遊離塩基形態の精製された化合物(複数可)を、適切な有機酸若しくは無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することもできる。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸、安息香酸塩、乳酸、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレエート、フマレート、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。(例えば、Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19.を参照されたい)
他の場合では、本発明の方法において有用な化合物は、1つ以上の酸性官能基を含有することができ、そうすることで、薬学的に許容される塩基と共に薬学的に許容される塩を形成することが可能である。「薬学的に許容される塩」という用語は、これらの場合、化合物(複数可)の比較的無毒性の無機及び有機の塩基付加塩を指す。これらの塩は同様に、化合物(複数可)の最終単離及び精製中にインサイチュで調製することができ、或いはその遊離酸形態の精製された化合物(複数可)を、適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カーボネート、若しくはビカルボナートなどと、アンモニアと、又は薬学的に許容される有機の第1級、第2級、若しくは第3級アミンと別々に反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に対して有用な代表的な有機アミンとして、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる(例えば、Berge et al.、上記を参照)。
処置における使用に関して、化合物の「治療有効量」(又は「有効量」)とは、所望の投与レジメンの一部として(哺乳動物に、好ましくはヒトに)投与した場合、処置される障害若しくは状態に対する臨床的に許容される基準に従い、又は表面的な目的で、例えば、任意の医学的処置に適用可能な妥当なベネフィットリスク比で、症状を緩和し、状態を回復させ、又は疾患状態の開始を遅らせる、調製物中の化合物の量を指す。
「予防又は治療のため」の処置という用語は、当技術分野において認識されており、対象組成物の1つ以上の宿主への投与を含む。これが望ましくない状態(例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態)の臨床所見前に投与された場合、処置は予防のためである(すなわち、それが望ましくない状態の発症から宿主を守る)のに対して、望ましくない状態の所見後に投与された場合、処置は治療のためである(すなわち、これは、現存する望ましくない状態又はその副作用を減退させる、回復する、又は安定化することを意図する)。
「患者」という用語は、特定の処置を必要とする哺乳動物を指す。ある特定の実施形態では、患者は霊長類、イヌ、ネコ、又はウマである。ある特定の実施形態では、患者はヒトである。
脂肪族鎖は、以下に定義されたアルキル、アルケニル及びアルキニルのクラスを含む。直鎖状脂肪族鎖は、非分枝の炭素鎖部分に限定される。本明細書で使用される場合、「脂肪族基」という用語は直鎖、分枝鎖、又は環式の脂肪族炭化水素基を指し、飽和及び不飽和の脂肪族基、例えば、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基などを含む。
「アルキル」とは、特定されていない場合、特定された数の炭素原子、又は30個までの炭素原子を有する、完全に飽和した環式又は非環式の、分枝又は非分枝の炭素鎖部分を指す。例えば、1～8個の炭素原子のアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどの部分、並びにこれらの部分の位置異性体であるような部分を指す。10～30個の炭素原子のアルキルとして、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンイコシル、ドコシル、トリコシル及びテトラコシルが挙げられる。ある特定の実施形態では、直鎖又は分枝鎖アルキルは30個又はそれより少ない(例えば、直鎖に対してC1～C30、分枝鎖に対してC3～C30)、より好ましくは20個又はそれより少ない炭素原子をその骨格内に有する。アルキル基は、置換又は非置換であってよい。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、その最も長い炭素鎖上に、化合物の残りへの2つの結合点を含有する、特定された数の炭素、例えば、2～12個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的例として、メチレン-(CH2)-、エチレン-(CH2CH2)-、n-プロピレン-(CH2CH2CH2)-、イソプロピレン-(CH2CH(CH3))-などが挙げられる。アルキレン基は、環式又は非環式の、分枝又は非分枝の炭素鎖部分であり得、1つ以上の置換基で場合によって置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、それぞれが3～12個の炭素原子を有する、単環式又は二環式又は架橋した又はスピロ環式、又は多環式の飽和した炭素環を意味する。同様に、好ましいシクロアルキルは、これらの環構造内に3～10個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造内に3～6個の炭素を有する。シクロアルキル基は置換されていても、又は非置換であってもよい。
炭素の数が他で特定されていない限り、「低級アルキル」とは、本明細書で使用される場合、その骨格構造内に1～10個の炭素、より好ましくは1～6個の炭素原子を有する以外は、上で定義されたようなアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチルなどを意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は類似の鎖長を有する。出願全体にわたり、好ましいアルキル基は低級アルキルである。ある特定の実施形態では、本明細書でアルキルとして指定された置換基は低級アルキルである。
「アルケニル」とは、特定された数の炭素原子、又は炭素原子の数の制限が特定されていない場合、26個までの炭素原子を有し、部分の中に1つ以上の二重結合を有する、任意の環式又は非環式の、分枝又は非分枝の不飽和の炭素鎖部分を指す。6～26個の炭素原子のアルケニルは、これらの様々な異性体の形態で、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘンエイコソエニル、ドコセニル、トリコセニル、及びテトラコセニルにより例示され、この場合、不飽和の結合(複数可)は、その部分のどこかに位置することができ、二重結合(複数可)に対して(Z)又は(E)立体配置のいずれかを有することができる。
「アルキニル」とは、部分内に1つ以上の三重結合を有すること以外はアルケニルの範囲のヒドロカルビル部分を指す。
「アルキルチオ」という用語は、これに硫黄部分が結合した、上で定義されたようなアルキル基を指す。ある特定の実施形態では、「アルキルチオ」部分は、-(S)-アルキル、-(S)-アルケニル、-(S)-アルキニル、及び-(S)-(CH2)m-R1(式中、m及びR1は以下で定義されている)のうちの1つで表される。代表的なアルキルチオ基として、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素部分がこれに結合している、以下に定義されているようなアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」とは、2個の炭化水素が酸素により共有結合しているものである。したがって、アルキルをエーテルにするアルキル置換基は、アルコキシル、又はアルコキシルに類似したものであり、例えば、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-(CH2)m-R10(式中、m及びR10は以下に記載されている)のうちの1つで表すことができるものなどである。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当技術分野において認識されおり、非置換と置換の両方のアミン、例えば、式:
Figure 0007092784000016
 (式中、R11、R12及びR13は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R10を表すか、又はR11及びR12は、これらが結合しているN原子と一緒になって、環構造内に4～8個の原子を有するヘテロ環を完成し、R10は、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はポリシクリルを表し、mはゼロであるか、又は1～8の範囲の整数である)で表すことができる部分を指す。ある特定の実施形態では、R11又はR12のうちの1つのみがカルボニルであり得、例えば、R11、R12、及び窒素が一緒になってイミドを形成することはない。さらなるある特定の実施形態では、R11及びR12(及び場合によってR13)は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、又は-(CH2)m-R10を表す。したがって、「アルキルアミン」という用語は、本明細書で使用される場合、置換又は非置換のアルキルがこれに結合した、すなわち、R11及びR12のうちの少なくとも1つがアルキル基である、上で定義されたようなアミン基を意味する。ある特定の実施形態では、アミノ基又はアルキルアミンは塩基性であり、これは、この基がpKa>7.00を有する共役酸を有すること、すなわち、プロトン化形態のこれらの官能基が水と比べて約7.00より上のpKaを有することを意味する。
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、基
Figure 0007092784000017
 (式中、各R14は、独立して、水素又はヒドロカルビル基を表すか、又は2つのR14が、これらが結合しているN原子と一緒になって、環構造内に4～8個の原子を有するヘテロ環を完成する)を指す。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素(すなわち、炭素環式アリール)であるか、又は1個以上の原子がヘテロ原子(すなわち、ヘテロアリール)である、3～12員の置換又は非置換の単環芳香族基を含む。好ましくは、アリール基は、5～12員の環、より好ましくは6～10員の環を含む。「アリール」という用語はまた、2個又はそれより多くの炭素が2つの隣接する環に共通している、2個又はそれより多くの環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び/又はヘテロシクリルであり得る。炭素環式アリール基として、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、その環構造が1～4個のヘテロ原子を含む、置換又は非置換の芳香族3～12員の環構造、より好ましくは5～12員の環、より好ましくは5～10員の環を含む。ヘテロアリール基として、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどが挙げられる。アリール及びヘテロアリールは、単環式、二環式、又は多環式であり得る。
「ハロ」、「ハロゲン化物」、又は「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、例えば、及びこれらに限定されることなく、放射性と非放射性の両形態のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを含む。好ましい実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される。
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式基」という用語は、その環構造が1～4個のヘテロ原子を含む、3～12員の環構造、より好ましくは5～12員の環、より好ましくは5～10員の環を指す。ヘテロ環は、単環式、二環式、スピロ環式、又は多環式であり得る。ヘテロシクリル基として、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノン及びピロリジノン、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環は、1つ以上の位置で、上に記載されているような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、-CF3、-CNなどで置換されていてもよい。
「カルボニル」という用語は、当技術分野において認識されており、式:
Figure 0007092784000018
 (式中、X'は結合であるか、又は酸素若しくは硫黄を表し、R15は、水素、アルキル、アルケニル、-(CH2)m-R10又は薬学的に許容される塩を表し、R16は、水素、アルキル、アルケニル又は-(CH2)m-R10(式中、m及びR10は上で定義された通りである)を表す)で表すことができるような部分を含む。X'が酸素であり、R15又はR16が水素でない場合、式は「エステル」を表す。X'が酸素であり、R15が上で定義された通りである場合、当該部分は本明細書でカルボキシル基と呼び、特にR15が水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。X'が酸素であり、R16が水素である場合、式は「ホルメート」を表す。一般的に、上記式の酸素原子が硫黄で置き換えられている場合、式は「チオカルボニル」基を表す。X'が硫黄であり、R15又はR16が水素ではない場合、式は「チオエステル」基を表す。X'が硫黄であり、R15が水素である場合、式は「チオカルボン酸」基を表す。X'が硫黄であり、R16が水素である場合、式は「チオホルメート」基を表す。他方では、X'が結合であり、R15が水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表す。X'が結合であり、R15が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むことを想定する。広範な態様では、許容できる置換基は有機化合物の非環式及び環式の、分枝及び非分枝の、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。例示的置換基として、例えば、本明細書の上記に記載されているものが挙げられる。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して、1つ以上であり、同じ又は異なることができる。本発明の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び/又はヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容できる置換基を有することができる。本発明は、いかなる手段によっても、有機化合物の許容できる置換基により限定されることはないことを意図する。「置換」又は「～で置換されている」は、このような置換が、置換された原子及び置換基の許容された原子価と合致しており、置換によって、安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換が自然に起きない化合物が生じるという暗黙の条件を含むことを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は-NO2を意味し、「ハロゲン」という用語は-F、-Cl、-Br、又は-Iを意味し、「スルフヒドリル」という用語は-SHを意味し、「ヒドロキシル」という用語は-OHを意味し、「スルホニル」という用語は-SO2-を意味し、「アジド」という用語は-N3を意味し、「シアノ」という用語は-CNを意味し、「イソシアナト」という用語は-NCOを意味し、「チオシアナト」という用語は-SCNを意味し、「イソチオシアナト」という用語は-NCSを意味し、「シアナト」という用語は-OCNを意味する。
「スルファモイル」という用語は当技術分野において認識されており、式:
Figure 0007092784000019
 (式中、R11及びR12は上で定義された通りである)で表すことができる部分を含む。
「スルフェート」という用語は、当技術分野において認識されており、式:
Figure 0007092784000020
 (式中、R15は上で定義された通りである)で表すことができる部分を含む。
「スルホンアミド」という用語は、当技術分野において認識されており、式:
Figure 0007092784000021
 (式中、R11及びR16は上で定義された通りである)で表すことができる部分を含む。
「スルホネート」という用語は当技術分野において認識されており、式:
Figure 0007092784000022
 (式中、R54は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである)で表すことができる部分を含む。
「スルホキシド」又は「スルフィニル」という用語は、本明細書で使用される場合、式:
Figure 0007092784000023
 (式中、R17は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、又はアリールからなる群から選択される)で表すことができる部分を指す。
「ウレア」という用語は、当技術分野において認識されており、一般式
Figure 0007092784000024
 (式中、各R18は、独立して、水素又はヒドロカルビル、例えば、アルキルなどを表すか、又はR18の任意の存在は、別の原子及び介在原子(複数可)と一緒になって、環構造内で4～8個の原子を有するヘテロ環を完成する)で表すことができる。
本明細書で使用される場合、各表現、例えば、アルキル、m、nなどの定義は、これが任意の構造において1回より多く生じる場合、同じ構造内の他の箇所でのその定義とは無関係であることが意図されている。
本発明の目的のため、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の内表紙の元素周期表、CASバージョンに従い特定される。
本発明の具体的化合物
ある特定の実施形態では、本発明は、式Iの化合物:
A-B-C(I)
(式中、
Aは、
Figure 0007092784000025
 であり、
Bは、アルキレン、-アルキレン-(O)、-アルキレン-N(R)C(O)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-C(O)-、-アルキレン-C(O)N(R)-、-アルキレン-C(O)-、-アルキレン-N(R)-、-アルキレン-N(R)C(O)N(R)-、-アルキレン-N(R)SO2-、-アルキレン-(アリール)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-アリール-アルキレン-N(R)C(O)-、-アリール-C(O)N(R)-、-アリール-N(R)C(O)-、-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-ヘテロシクリル-アルキレン-N(R)C(O)-、-ヘテロシクリル-C(O)N(R)-、-O-ヘテロシクリル-、-アルキレン-O-、-ヘテロシクリル-C(O)-、シクロアルキレン、又はシクロアルキレン-O-であり、
Cは、
Figure 0007092784000026
 であり、
Rは、H、アルキル、又はアリールであり、
R1は、独立して、H、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、CF3、OH、NO2、-N(H)R、又はNH2であり、
R2は、H、アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、シクロアルキル、-アルキレン-アルコキシ、アルキレン-アリール、又はヘテロシクロアルキルであり、
Figure 0007092784000027
 は、非置換であるか、又はR1の1つ以上のインスタンスで置換されている3～12員のヘテロシクロアルキレンであり、
XはC(Rc)又はNであり、
Raの両方のインスタンスはHであるか、又は一緒になって、結合、若しくは(C1～C4)アルキレン架橋を形成し、
RcはH、アルキル、アリール、OH、又はハロゲン化物である)
又は薬学的に許容されるその塩に関し、
ただし、化合物が
Figure 0007092784000028
 でもないことを条件とする。
ある特定の実施形態では、本発明は、Aが、
Figure 0007092784000029
 である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明はAが、
Figure 0007092784000030
 である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Aが、
Figure 0007092784000031
 である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000032
 である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、R1が独立して、H、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、CF3、OH、アルキレン-OH、NO2、-N(H)R、又はNH2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1が独立して、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、CF3、OH、アルキレン-OH、NO2、又はNH2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1がアルキル、ハロゲン化物、OMe、OH、アルキレン-OH、又はNH2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明はR1の少なくとも1つのインスタンスがアルキルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがメチルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがアルキレン-OHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがCH2OHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがハロゲン化物である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1の少なくとも1つのインスタンスがヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロであり、R1の他のインスタンスが水素である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R1のすべてのインスタンスがHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、RがH、アルキル、又はアリールである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、RがHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Rがメチルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Rがフェニルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、Bがアルキレン、-アルキレン-(O)、-アルキレン-N(R)C(O)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-C(O)-、-アルキレン-C(O)N(R)-、-アルキレン-C(O)-、-アルキレン-N(R)-、-アルキレン-N(R)C(O)N(R)-、-アルキレン-N(R)SO2-、-アルキレン-(アリール)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-アルキレン、-アリール-アルキレン-N(R)C(O)-、-アリール-C(O)N(R)-、-アリール-N(R)C(O)-、-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-ヘテロシクリル-アルキレン-N(R)C(O)-、-ヘテロシクリル-C(O)N(R)-、-O-ヘテロシクリル-、-アルキレン-O-、-ヘテロシクリル-C(O)-、シクロアルキレン、又はシクロアルキレン-O-である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、Bが、
Figure 0007092784000033
 からなる群から選択され、mが0、1、2、又は3であり、nが0、又は1であり、pが0、1、又は2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000034
 が、R1の1つ以上のインスタンスで置換されている3～12員のヘテロシクロアルキレンである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000035
 が、非置換の3～12員のヘテロシクロアルキレンである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000036
 が、R1の1つ以上のインスタンスで置換されている3～12員のヘテロシクロアルキレンであり、R1が である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、XがNである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、Raの両方のインスタンスがHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、RbがHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Rbが(C1～C6)アルキルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Rbがメチルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Rbがエチルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、Cが、
Figure 0007092784000037
 からなる群から選択される、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、XがC(Rc)である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、RcがH、アルキル、アリール、OH、又はハロゲン化物である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、RcがHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、Raの両方のインスタンスが一緒になって結合、又は(C1～C4)-アルキレン架橋を形成する、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、Cが、
Figure 0007092784000038
 である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、Cが
Figure 0007092784000039
 を表す、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、Cが
Figure 0007092784000040
 を表す、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、R2がH、アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、シクロアルキル、-アルキレン-アルコキシ、アルキレン-アリール、又はヘテロシクロアルキルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、R2が、H、(C1～C4)アルキル、シクロプロピル、CH2OMe、フェニル、-CH2Ph、ピリジニル、又はインドリルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、R2がHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R2がMeである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R2が非置換のフェニルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R2が置換フェニルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、置換フェニルがアルコキシ、ハロゲン化物、-C(O)NH2、又は-C(O)アルキルのうちの1つ以上の独立したインスタンスで置換されている、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、置換フェニルが少なくとも1つのハロゲン化物で置換されている、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ハロゲン化物がClである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R2が非置換のピリジニルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R2が置換ピリジニルである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、置換ピリジニルがNH2、又はOHで置換されている、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R2が
Figure 0007092784000041
 である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、R3がH、ハロゲン化物、CF3、アルキル、アルキレン-アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、又はアルコキシである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、R3がH、ハロゲン化物、Me、OMe、又はPhである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R3がヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R3がHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、R6がH、ハロゲン化物、CF3、アルキル、アルキレン-アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、又はアルコキシである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R6がHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R6がOMeである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R6がMeである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、R7がH、ハロゲン化物、CF3、アルキル、アルキレン-アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、又はアルコキシである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、R7がHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R7がOMeである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R7がMeである、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、R7がCH2OHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、R3がH又はFであり、R6がHであり、R7がH又はCH2OHである、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、n'の唯一のインスタンスが0である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の少なくとも1つのインスタンスが0である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の両方のインスタンスが0である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の唯一のインスタンスが1である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の少なくとも1つのインスタンスが1である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の両方のインスタンスが1である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の唯一のインスタンスが2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の少なくとも1つのインスタンスが2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の両方のインスタンスが2である、上述の化合物のいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、n'の1つのインスタンスが0であり、n'の1つのインスタンスが1である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、Cが、
Figure 0007092784000042
 からなる群から選択される、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、任意の置換基が、存在する場合、アルコキシ、アルキルエステル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロ、アミノ、アミド、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルキルチオ、及びシアノアルキルからなる群から選択される、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、化合物が薬学的に許容される塩である、上述の化合物のいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000043
Figure 0007092784000044
Figure 0007092784000045
Figure 0007092784000046
Figure 0007092784000047
Figure 0007092784000048
Figure 0007092784000049
Figure 0007092784000050
Figure 0007092784000051
Figure 0007092784000052
からなる群から選択される化合物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000053
Figure 0007092784000054
Figure 0007092784000055
からなる群から選択される化合物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000056
Figure 0007092784000057
Figure 0007092784000058
Figure 0007092784000059
からなる群から選択される化合物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000060
Figure 0007092784000061
Figure 0007092784000062
からなる群から選択される化合物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000063
Figure 0007092784000064
Figure 0007092784000065
Figure 0007092784000066
からなる群から選択される化合物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000067
 からなる群から選択される化合物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000068
Figure 0007092784000069
Figure 0007092784000070
Figure 0007092784000071
からなる群から選択される化合物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000072
Figure 0007092784000073
Figure 0007092784000074
Figure 0007092784000075
からなる群から選択される化合物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、
Figure 0007092784000076
Figure 0007092784000077
Figure 0007092784000078
からなる群から選択される化合物に関する。
例示的医薬組成物
ある特定の実施形態では、本発明は、上述の化合物のいずれか1つ、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
これに限定されないが、ヒトを含めた患者は、薬学的に許容される担体又は希釈剤の存在下、活性化合物又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又は塩の有効量を患者に投与することにより処置することができる。活性物質は、任意の適当な経路、例えば、経口的に、非経口的に、静脈内に、皮内に、皮下に、又は局所的に、液体又は固体形態で投与することができる。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活化及び排出速度並びに当業者に公知の他の要因に依存することになる。用量値はまた、緩和すべき状態の重症度と共に変動することに注目されたい。任意の特定の対象に対して、特定の投与レジメンは、個々の必要性、及び組成物の投与を管理又は監督する人間の専門的判断に従い時間の経過と共に調整されるべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は単なる例示に過ぎず、特許請求された組成物の範囲又は実施を限定することを意図しないことを更に理解されたい。活性成分は、1度に投与してもよいし、又は異なる時間間隔で投与されるいくつかのより少量の用量に分割してもよい。
ある特定の実施形態では、活性化合物の投与モードは経口である。経口組成物は不活性希釈剤又は食用の担体を一般的に含む。これらは、ゼラチンカプセル剤に封入するか、又は圧縮して錠剤にすることができる。治療のための経口投与の目的のため、活性化合物を賦形剤に組み込み、錠剤、トローチ剤又はカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤、及び/又はアジュバント材料を組成物の一部として含むことができる。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などを、以下の成分、又は類似の性質の化合物のいずれかに含有することができる:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチンなど;賦形剤、例えば、デンプン若しくはラクトースなど、崩壊剤、例えば、アルギン酸、Primogel若しくはトウモロコシデンプンなど;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはSterotesなど;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素など;甘味剤、例えば、スクロース若しくはサッカリンなど;又は香味剤、例えば、ペパーミント、サルチル酸メチル、若しくはオレンジ香味料など。単位剤形がカプセル剤である場合、これは、上記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油などを含有することができる。加えて、単位剤形は、物理的形態の用量単位を修飾する様々な他の材料、例えば、糖コーティング、セラック、又は他の腸内薬剤を含有することができる。
化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー、チューインガムなどの構成成分として投与することができる。シロップ剤は、活性化合物(複数可)に加えて、甘味剤としてスクロース又は甘味料、並びにある特定の保存剤、染料及び着色剤及び香味料を含有することができる。
化合物又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又は塩はまた、所望の作用を妨げない他の活性物質、又は所望の作用を補助する材料、例えば、これらに限定されないが、ヌクレオシド化合物を含む、抗生剤、抗真菌剤、抗炎症剤若しくは他の抗ウイルス剤などと混合することもできる。非経口、皮内、皮下、又は局所的塗布に対して使用される液剤又は懸濁剤は以下の構成成分を含むことができる:滅菌希釈剤、例えば、注射用の水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒など;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベンなど;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなど;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など;緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩など、及び張度の調節のための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はブドウ糖など。親調製物は、ガラス又はプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回用量バイアルに封入することができる。
静脈内に投与される場合、担体は生理的食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。
ある特定の実施形態では、活性化合物は、身体からの急速な脱離から化合物を保護する担体、例えば、これらに限定されないが、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含めた、制御放出性製剤などと共に調製される。生分解性の、生体適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸などを使用することができる。例えば、胃酸による切断からの保護のため、腸溶性コーティング化合物を使用することができる。このような製剤の調製のための方法は当業者には明らかである。適切な材料はまた、商業的に得ることもできる。
リポソーム懸濁剤(これらに限定されないが、ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する、感染細胞を標的とするリポソームを含む)もまた薬学的に許容される担体として好ましい。これらは、当業者に公知の方法に従い、例えば、米国特許第4,522,811号(参照により組み込まれている)に記載されているように調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適当な脂質(複数可)(例えば、ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル(arachadoyl)ホスファチジルコリン、及びコレステロールなど)を無機溶媒に溶解し、次いでこれを蒸発させ、容器の表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製することができる。次いで、活性化合物の水溶液を容器に導入する。次いで、容器を手動で旋回させて、脂質材料を容器側から取り除き、脂質凝集物を分散させ、これによって、リポソーム懸濁剤を形成する。
本発明の例示的方法
ある特定の実施形態では、本発明は、特発性肺線維症、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、固形腫瘍、血液腫瘍、臓器移植、アルポート症候群、間質性肺疾患、放射線誘発性線維症、ブレオマイシン誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、インフルエンザ誘発性線維症、凝固誘発性線維症、血管損傷誘発性線維症、大動脈狭窄、及び心臓線維症からなる群から選択される疾患又は状態を処置する方法であって、上述の化合物のいずれか1つの治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法に関する。
ある特定の実施形態では、投与される化合物は、
Figure 0007092784000079
 からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、本発明は、上述の方法のうちのいずれか1つに関し、疾患又は状態は固形腫瘍(肉腫、癌、及びリンパ腫)である。本発明に従い処置することができる例示的な腫瘍として、例えば、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、骨髄肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、気管支がん、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、消化器がん、結腸がん、直腸がん、結腸癌、結腸直腸の腺腫、甲状腺がん、肝臓がん、肝内胆管がん、肝細胞がん、副腎がん、胃がん、胃のがん、グリア細胞腫(例えば、成人、小児脳幹、小児脳の星状細胞腫、小児視路及び視床下部)、神経膠芽細胞腫、子宮内膜がん、黒色腫、腎臓がん、腎盂がん、膀胱がん、子宮体部、子宮の子宮頸がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、脳がん(例えば、脳幹グリア細胞腫、小脳星状細胞腫、脳の星状細胞腫/悪性神経膠種、上衣細胞腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視路及び視床下部のグリア細胞腫)、唇及び口腔及び咽頭、喉頭、小腸、黒色腫、絨毛状結腸腺腫、新生物、上皮性質の新生物、リンパ腫(例えば、AIDSに関連するリンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫)、乳房の癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化上皮症、固形腫瘍を含む腫瘍疾患、頸部又は頭部の腫瘍、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄性化生を伴う骨髄線維症、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、副腎皮質癌、AIDSに関連するがん、小児小脳星状細胞腫、小児小脳星状細胞腫、基底細胞癌、肝外胆管がん、悪性線維性組織球腫骨がん、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化菅カルチノイド腫瘍、原発性中枢神経系、小脳星状細胞腫、小児がん、上衣細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼内黒色腫の眼のがん、網膜芽腫の眼のがん、胆嚢がん、消化菅カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍(例えば、頭蓋外、性腺外、及び卵巣)、妊娠性絨毛腫瘍、肝細胞がん、下咽頭がん、視床下部及び視路のグリア細胞腫、島細胞癌(内分泌性膵臓)、喉頭がん、骨/骨肉腫の悪性線維性組織球腫、髄芽腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、糖尿病前症、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口のがん、口腔咽頭がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、島細胞膵臓がん、副甲状腺がん、褐色細胞腫、松果体芽腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、尿管移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、非黒色腫皮膚がん、メルケル細胞癌、扁平上皮癌、精巣がん、胸腺腫、妊娠性絨毛腫瘍、及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明は、疾患又は状態が血液腫瘍である、上述の方法のうちのいずれか1つに関する。本発明に従い処置することができる例示的な血液腫瘍として、例えば、急性リンパ性白血病、急性の骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫が挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明は、疾患又は状態が特発性肺線維症、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、筋炎に伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う間質性肺疾患、関節リウマチ、及び関連する間質性肺疾患からなる群から選択される、上述の方法のうちのいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、疾患又は状態が糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、及び慢性腎臓疾患からなる群から選択される、上述の方法のうちのいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、疾患又は状態が非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、及び原発性硬化性胆管炎からなる群から選択される、上述の方法のうちのいずれか1つに関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、対象が哺乳動物である、上述の方法のうちのいずれか1つに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、対象がヒトである、上述の方法のうちのいずれか1つに関する。
例証
本発明はここで一般的に記載されているが、本発明のある特定の態様及び実施形態を例示する目的のためだけに含まれ、本発明を限定することを意図しない、以下の実施例を参照してより容易に理解される。
本発明の化合物の調製のための一般スキーム及び手順
R及びR1の部分は、適当なエステル保護基であり、R2、R3、R4、R5及びR6は、H又は適当な置換基であり、Lは適当なリンカーである。
Figure 0007092784000080
 は、適当な場合によって置換されている3～12員のヘテロシクロアルキレンを表し、ピペリジン、ピペラジン、ピペラジノン、ピロリジン及びアゼチジンを含む。
Figure 0007092784000081
 は、適当な場合によって置換されたテトラヒドロナフチリジン又は2-アミノピリジンを表す。
αvβ6阻害剤の合成のための一般スキーム
Figure 0007092784000082
Figure 0007092784000083
Figure 0007092784000084
一般的手順
還元的アミノ化:
Figure 0007092784000085
 アミン(1当量)、アルデヒド又はケトン(1～1.2当量)、NaBH(OAc)3(2～3当量)及びHCl又は酢酸(0.1～2当量)のDCM又はDCE(5～10mL/mmoleアミン)中混合物を、LC/MSによる完了まで室温で1～16時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮するか、又はワークアップを行い(水で希釈し、DCMで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した)、残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望のアミン生成物を得た。
アミド結合の形成:
Figure 0007092784000086
 カルボン酸(1当量)、アミン(0.5～2当量)、HATU(1～2当量)及びDIEA(2～5当量)のDMF又はDCM(5～10mL/mmoleアミン)中混合物を、室温で16時間又はLC/MSによる完了まで撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望のアミド生成物を得た。
ウレアの形成:
Figure 0007092784000087
 アミン1(1当量)及びトリエチルアミン(3～5当量)のDCM(5～10mL/mmoleアミン1)中溶液に、0℃で、トリホスゲン(0.4～0.5当量)を加えた。反応物を30分～1時間撹拌し、次いでDCM(1～2mL/mmolのアミン1)中のアミン2(0.5～1.5当量)を加えた。反応物を室温で2～16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望のウレアを得た。
Bocの脱保護:
Figure 0007092784000088
 BOC保護したアミン(1当量)をジオキサン(5～20mL/mmolアミン)中HCl(5～20当量)で、室温で1～4時間で処理した。反応物を真空中で濃縮し、アミン生成物を粗原料のまま、又はシリカゲルカラムによる精製後に使用した。
アミンアルキル化:
Figure 0007092784000089
 アミン(1当量)ブロモアセテート(1～1.5当量)及びK2CO3(2～5当量)のMeCN又はDMF(3～10mL/mmoleアミン)中混合物を室温で4～16時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望のアミノ酢酸を得た。
けん化:
Figure 0007092784000090
 エステル(1当量)を、MeOH(3～10mL/mmolエステル)及び水(3～10mL/mmolエステル)中のLiOH-H2O(3～5当量)で、室温で1～16時間処理した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をprep HPLCで精製して、所望のカルボン酸生成物を得た。
ペタシス反応:
Figure 0007092784000091
 アミンアルキル化/けん化の順序の代替として、ある特定のアリール類似体を調製するためにペタシス反応を使用することができる。アミン(1当量)アリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル(1～1.5当量)及び2-オキソ酢酸(1.5～2当量)のMeCN又はDMF(2～10mL/mmoleアミン)中混合物を50～80℃で2～16時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をprep HPLCで精製して、所望のアミノ酢酸を得た。
分析法
LCMS分析法
214nm及び254nmでUV検出器モニタリングし、ESI+イオン化モードで、110～800amuの質量分析スキャニングしながら、LC/MS条件を使用して、最終化合物を分析した。
LC/MS A:カラム:XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm;移動相:A 水(10mMアンモニウム水素炭酸塩)、B CH3CN;勾配:5%～95%Bを1.4分間、次いで1.6分間保持;流速:1.8mL分;オーブン温度50℃。
LC/MS B:カラム:SunFire C18、4.6×50mm、3.5μm;移動相:A 水(0.01%TFA)、B CH3CN;勾配:5%～95%Bを1.5分間、次いで1.5分間保持;流速:2.0mL/分;オーブン温度50℃
LC/MS C:カラム:XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm;移動相:A 水(10mM炭酸水素アンモニウム)、B CH3CN;勾配:5%～95%Bを1.5分間、次いで1.5分間保持;流速:1.8mL/分;オーブン温度50℃。
LC/MS D:カラム:Poroshell 120EC-C138、4.6×30mm、2.7μm;移動相:A 水(0.01%TFA)、B CH3CN(0.01%TFA);勾配:5%～95%Bを1.2分間、次いで1.8分間保持;流速:2.2mL/分;オーブン温度50℃。
LC/MS E:カラム:XBridge C18、3.0×30mm、2.5μm;移動相:A 水(10mM炭酸水素アンモニウム)、B CH3CN;勾配:5%～95%Bを1.5分間、次いで0.6分間保持;流速:1.5mL/分;オーブン温度50℃。
LC/MS F:カラム:Agilent poroshell 120 EC-C18、4.6×50mm、2.7μm:A 水(0.1%ギ酸)、B CH3CN(0.1%ギ酸);勾配5%～95%Bを4.0分間、次いで6.0分間保持;流速0.95mL/分;オーブン温度50℃。
Prep-HPLC方法
粗製の試料をMeOHに溶解し、Gilson215装置、検出波長214nmを使用してprep HPLCで精製した。
Prep HPLC A:カラム:XBridge C18、21.2×250mm、10μm;移動相:A 水(10mM炭酸水素アンモニウム)、B CH3CN;勾配溶出:テキストの通り;流速:20mL/分。
Prep HPLC B:カラム:XBridge C18、21.2×250mm、10μm;移動相:A 水(10mMギ酸)、B CH3CN;勾配溶出:テキストの通り;流速:20mL/分。
Prep HPLC C:カラム:XBridge OBD C18、19×100mm、5μm;移動相:A 水、B CH3CN;勾配溶出:テキスト通り;流速:20mL/分。
Prep キラルSFC法
SFC-80(Thar、Waters)装置、検出波長214nmを使用して、ラセミ生成物を、キラルPrep SFCで個々のエナンチオマーに分離した:
Prep キラルSFC A:カラム:(R,R)-Whelk-O1、20×250mm、5μm(Decial)、カラム温度:35℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)=60/40、流速:80g/分、逆圧:100bar。
Prep キラルSFC B:カラム:AD 20×250mm、10μm(Daicel)、カラム温度:35℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%mメタノールアンモニア)=60/40、流速:80g/分、逆圧:100bar。
Prep キラルSFC C:カラム:AS 20×250mm、10μm(Daicel)、カラム温度:35℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)=60/40、流速:80g分、逆圧:100bar。
分析用キラルSFC法
SFC-80(Thar、Waters)装置、検出波長214nmを使用して、キラル生成物を、キラルSFCで分析した:
キラルSFC A:カラム:(R,R)-Whelk-O1、4.6×100mm、5μm(Decial)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC B:カラム:AD 4.6×100mm、5μm(Daicel)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC C:カラム:AS 4.6×100mm、5μm(Daicel)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC D:カラム:OD 4.6×100mm、5μm(Daicel)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC E:カラム:Cellulose-SC4.6×100mm、5μm(Daicel)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC F:カラム:OZ 4.6×100mm、5μm(Daicel)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC G:カラム:IC 4.6×100mm、5μm(Daicel)、カラム温度:40℃、移動相:CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)、定組成溶離:テキスト通り、流速:4g/分、逆圧:120bar。
キラルSFC H:カラム:AD 4.6×250mm、5μm(SHIMADZU)、カラム温度:40℃、移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)、定組成溶離:テキスト通り、流速:1mL/分。
キラルSFC I:カラム:IC 4.6×250mm、5μm(SHIMADZU)、カラム温度:40℃、移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)、定組成溶離:テキスト通り、流速:1mL/分。
キラルSFC J:カラム:(S,S)-Whelk-O1 4.6×250mm、5μm(SHIMADZU)、カラム温度:40℃、移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)、定組成溶離:テキスト通り、流速:1mL/分。
キラルSFC K:カラム:OZ-H 4.6×250mm、5μm(SHIMADZU)、カラム温度:40℃、移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)、定組成溶離:テキスト通り、流速:1mL/分。
キラルSFC L:カラム:キラルPAK IG 4.6×250mm、5μm(SHIMADZU)、カラム温度:35℃、移動相:n-ヘキサン(0.1%DEA):EtOH(0.1%DEA)、定組成溶離:テキスト通り、流速:1mL/分。
[実施例1]
2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物1)の調製
ステップ1:tert-ブチル4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000092
 tert-ブチル4-アセチルピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g、8.80mmol)、2-アミノニコチンアルデヒド(1.1g、8.80mmol)及びL-プロリン(2.0g、17.60mmol)のEtOH(20mL)中混合物を終夜加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc=1:1)で精製して、無色の油状物質として、tert-ブチル4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.8g)を得た。収率30% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 314.2 (M+H)+).
ステップ2:tert-ブチル4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000093
 Tert-ブチル4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.8g、2.56mmol)を、EtOH(20mL)中、バルーン水素下、室温で終夜、Pd-C(100mg、活性炭上10%)上で水素添加した。反応物を、セライトを介して濾過し、濃縮して、無色の油状物質として、粗製のtert-ブチル4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(800mg)を得、これを次のステップでそのまま使用した。収率98% (95%純度, UV = 214 nm, ESI 318.2 (M+H)+).
ステップ3:7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩
Figure 0007092784000094
 7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩(800mg、2.52mmol)を、室温で2時間、1,4-ジオキサン(4N、4mL)中HClで処理した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体として、粗製の7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩(750mg)を得た。収率95% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 218.2 (M+H)+).粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ステップ4:tert-ブチル4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000095
 7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩(300mg、1.04mmol)及びtert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(220.6mg、1.03mmol)のDCE(5mL)中混合物を、窒素大気下、室温で15分間撹拌した。NaBH(OAc)3(437mg、2.06mmol)を室温で加えた。反応混合物をもう1時間撹拌し、水(10mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCで精製して、無色の油状物質として、tert-ブチル4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(148mg、収率:35%)を得た(90%純度、UV=214nm、ESI415.1(M+H)+)。
ステップ5:7-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩
Figure 0007092784000096
 Tert-ブチル4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(148mg、0.36mmol)を、HClの1,4-ジオキサン(4N、2mL)中溶液で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体として、粗製の7-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩(135mg粗製)を得た。収率95% (ESI 315.2 (M+H)+).粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ステップ6:メチル2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000097
 7-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン二塩酸塩(135mg粗製)、メチル2-ブロモアセテート(64mg、0.42mmol)及びK2CO3(138mg、1.0mmol)の無水DMF(5mL)中混合物を室温で5時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC A(33～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、メチル2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセテート(54mg、52%収率)を得た。(91%純度、UV=254nm、ESI 387.2(M+H)+)
ステップ7:2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物1)
Figure 0007092784000098
 メチル2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)アセテート(54mg、0.14mmol)を、MeOH(3mL)及びH2O(1mL)中LiOH(21mg、0.5mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33～65%MeCN)で精製して、白色の固体として化合物1(15mg、29%収率)を得た。LC/MS D: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.38分, ESI 373.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.53 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.06 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.08 - 2.01(m, 7H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.2 Hz, 2H).
[実施例2]
2-(2-オキソ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物2)の調製
ステップ1:tert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000099
 tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(5.00g、25.0mmol)のDMF(50mL)中溶液に、0℃でNaH(鉱油中60%、1.20g、30.0mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでメチル2-ブロモアセテート(2.60mL、27.5mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次いでH2O(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc5:1～2:1)で精製して、無色の油状物質として所望の化合物(4.0g)を生成した。収率59% (86%純度, UV = 214 nm, ESI 217.0 (M+H) +).
ステップ2:メチル2-(2-オキソピペラジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000100
 Tert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(2.50g、9.18mmol)を、HCl/EtOAc(4.0M、20mL)の溶液で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、オフホワイト色の固体として所望の生成物メチル2-(2-オキソピペラジン-1-イル)アセテート(1.50g)を得た。収率98% (88%純度, UV = 214 nm, ESI 173.1 (M+H) +).
ステップ3:メチル2-(2-オキソ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000101
 7-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(200mg、0.75mmol)及びトリエチルアミン(300mg、2.96mmol)のDCM(10mL)中混合物に、0℃でトリホスゲン(111mg、0.37mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いでDCM(5.0mL)中のメチル2-(2-オキソピペラジン-1-イル)アセテート(187mg、0.90mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、オフホワイト色の固体として、所望の生成物(300mg)を得た。収率93% (81%純度, UV = 214 nm, ESI 430.3 (M+H) +).
ステップ4:2-(2-オキソ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物2)
Figure 0007092784000102
 メチル2-(2-オキソ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)アセテート(300mg、0.70mmol)を、THF/MeOH/水(5mL/5mL/5mL)中のLiOH-H2O(117mg、2.79mmol)で、室温で16時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCB(30～55%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物2(88mg)を得た。収率23%. LC/MS D: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.939分, ESI 416.1 (M+H) +). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (0.25 H, HCOOH), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.39-3.38 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.37-2.39 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.15-1.06 (m, 2H).
[実施例3]
2-(2-オキソ-4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物3)の調製
ステップ1:メチル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペリジン-4-カルボキシレート
Figure 0007092784000103
 メチル2-オキソピペリジン-4-カルボキシレート(2.90g、18.4mmol)のDMF(30mL)中溶液に、0℃で、NaH(鉱油中60%、886mg、22.1mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(4.32g、22.1mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、次いで水(20mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×5)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc4:1)で精製して、無色の油状物質として、メチル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペリジン-4-カルボキシレート(1.5g)を得た。収率30% (90%純度, UV = 214 nm, ESI 216.1 (M+H) +).
ステップ2:1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペリジン-4-カルボン酸
Figure 0007092784000104
 メチル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペリジン-4-カルボキシレート(1.00g、3.68mmol)を、THF/MeOH/水(20mL/20mL/20mL)中のLiOH-H2O(201mg、4.79mmol)で、室温で16時間処理した。混合物を水性HCl(3.0M、10mL)でpH約5に調節し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、淡黄色の油状物質として、所望の生成物1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペリジン-4-カルボン酸(900mg)を得た。収率95% (85%純度, UV = 214 nm, ESI 202.0 (M+H) +).
ステップ3:tert-ブチル2-(2-オキソ-4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000105
 1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソピペリジン-4-カルボン酸(150mg、0.58mmol)及び7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(178mg、0.70mmol)、DIEA(500mg、3.87mmol)及びHATU(450mg、1.18mmol)のDMF(5.0mL)中混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、淡黄色の油状物質として、所望の生成物(150mg)を得た。収率56% (86%純度, UV = 214 nm, ESI 457.4 (M+H) +).
ステップ4:2-(2-オキソ-4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物3)
Figure 0007092784000106
 Tert-ブチル2-(2-オキソ-4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)アセテート(150mg、0.33mmol)を、THF/MeOH/水(5mL/5mL/5mL)中のLiOH-H2O(69mg、1.64mmol)で、室温で16時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCB(33～50%MeCN)で精製して、白色の固体として、所望の生成物、化合物3(20mg、15%収率)を得た。LC/MS D: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.373分, ESI 401.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (0.15 H, HCOOH), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 5H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 4H), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 5H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 1H).
[実施例4]
2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物4)の調製
ステップ1:メチル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート
Figure 0007092784000107
 ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル(1.43g、1mmol)及びトリエチルアミン(2.02g、2mmol)のTHF(20mL)中溶液に、ブロモ-酢酸tert-ブチルエステル(1.95g、1mmol)を加えた。生成した混合物を終夜加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物メチル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.77g)を得た、収率30%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.95- 2.87 (m, 2H), 2.33- 2.21 (m, 3H), 1.94- 1.77 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
ステップ2:1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸
Figure 0007092784000108
 メチル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.77g、3.0mmol)の混合物を、MeOH(10mL)、THF(5mL)及びH2O(5mL)中のLiOH-H2O(126mg、3.0mmol)で、室温で終夜処理した。有機溶媒を真空中で除去し、次いで水性HCl(1N)をpH約5になるまで加えた。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、無色の油状物質として、所望の生成物1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸(590mg)を得た。収率81% (ESI 244 (M+H) +).
ステップ3:ブチル2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000109
 3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩(140mg、0.62mmol)、1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸(100mg、0.41mmol)、EDCI(118mg、0.62mmol)及びDIPEA(159mg、1.23mmol)のDMF(4mL)中混合物を50℃で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物ブチル2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(120mg)を得た。収率70% (95%純度, UV = 254 nm, ESI 417.2 (M+H) +).
ステップ4:2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物4)
Figure 0007092784000110
 ブチル2-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(120mg、0.29mmol)を、MeOH(4mL)、THF(2mL)及びH2O(2mL)中LiOH-H2O(59mg、1.40mmol)で、40℃で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物4(40mg、39%収率)を得た。LC/MS C: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.36分, ESI 361(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.04- 2.96 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.58- 2.43 (m, 3H), 2.05- 1.98 (m, 4H), 1.92- 1.80 (m, 4H).
[実施例5]
2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物5)の調製
ステップ1:エチル2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000111
 3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン塩酸塩(200mg、0.88mmol)及びトリエチルアミン(177mg、1.75mmol)のDCM(6mL)中混合物に、0℃でトリホスゲン(157mg、0.52mmol)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで、DCM(2mL)中のエチル2-(ピペラジン-1-イル)アセテート(151mg、0.88mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH10:1)で精製して、白色の固体として、所望の生成物(226mg)を得た。収率66% (ESI 390.1 (M+H) +).
ステップ2:2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物5)
Figure 0007092784000112
 エチル2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)アセテート(200mg、0.51mmol)を、MeOH(4mL)、THF(2mL)及びH2O(2mL)中のLiOH-H2O(100mg、2.38mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物5(MRT-A0034)を得た(45mg)、収率24%。LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.794分, ESI 362.1 (M+H) +). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 4H), 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.75-2.65 (m, 6H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91-1.80 (m, 4H).
[実施例6]
(S)-2-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物6)の調製
ステップ1:エチル2-(2,2-ジメトキシエチルアミノ)アセテート
Figure 0007092784000113
 2,2-ジメトキシエタンアミン(5.0g、47.55mmol)、エチル2-ブロモアセテート(7.9g、47.30mmol)及びK2CO3(6.64g、48.04mmol)のDMF(40mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物エチル2-(2,2-ジメトキシエチルアミノ)アセテート(6.5g)を得た。収率71% (ESI 191.0 (M+H) +).
ステップ2:(S)-エチル2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-N-(2,2-ジメトキシエチル)プロパンアミド)アセテート
Figure 0007092784000114
 エチル2-(2,2-ジメトキシエチルアミノ)アセテート(1.0g、5.23mmol)、(S)-3-(ベンジルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(1.54g、5.23mmol)、HATU(2.98g、7.84mmol)及びDIEA(2.02g、15.68mmol)のMeCN(10mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(S)-エチル2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-N-(2,2-ジメトキシエチル)プロパンアミド)アセテート(1.9g)を得た。収率77% (ESI 468 (M+H) +).
ステップ3:(S)-tert-ブチル-2-(ベンジルオキシメチル)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0007092784000115
 (S)-エチル2-(3-(ベンジルオキシ)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-N-(2,2-ジメトキシエチル)プロパンアミド)アセテート(1.5g、3.2mmol)及びCF3COOH(1.09g、9.6mmol)のDCM(10mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(S)-tert-ブチル2-(ベンジルオキシメチル)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-1(2H)-カルボキシレート(700mg)を得た。収率72% (ESI 404 (M+H) +). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 6.36 - 6.13 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 49.5, 6.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 3H), 4.17 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 10H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
ステップ4:(S)-tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000116
 (S)-tert-ブチル-2-(ベンジルオキシメチル)-4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-1(2H)-カルボキシレート(700mg、2.3mmol)及びPd/C(140mg、20重量%)のMeOH(10mL)中混合物を、H2バルーン下、室温で終夜撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過し、フィルターケーキをMeOH(10mL×2)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(S)-tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(540mg)を得た。収率99% (ESI 316 (M+H) +).
ステップ5:(S)-エチル-2-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000117
 3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン(212mg、1.11mmol)、トリホスゲン(137mg、0.46mmol)及びトリエチルアミン(562mg、5.55mmol)のDCM(8mL)中混合物を0℃で1時間撹拌した。(S)-tert-ブチル4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート(200mg、0.93mmol)のDCM(2mL)中溶液を、0℃で、シリンジで滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:CH3OH20:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(S)-エチル2-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)アセテート(250mg)を得た。収率63% (ESI 433 (M+H) +).
ステップ6:(S)-2-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物6)
Figure 0007092784000118
 (S)-エチル2-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)アセテート(250mg、0.58mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(97mg、2.31mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物6(25mg、11%収率)を得た。LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.58分, ESI 405.5 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 4H), 3.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 4H), 1.97 - 1.70 (m, 4H).
[実施例7]
2-(3-(1-メチル-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ウレイド)-2-オキソピロリジン-1-イル)酢酸(化合物7-E1及び7-E2)の調製
ステップ1:(R)-1-ベンジル4-メチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート
Figure 0007092784000119
 (R)-4-(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ酪酸(11.0g、34.0mmol)、K2CO3(17.0g、123mmol)及びMeI(6.50mL、104mmol)のアセトン(500mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAc(200mLx5)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の固体として、(R)-1-ベンジル4-メチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート(11.0g)を得た。収率98% (94%純度, UV = 214 nm, ESI 238.1 (M+H) +).
ステップ2:(R)-1-ベンジル4-メチル2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)スクシネート
Figure 0007092784000120
 (R)-1-ベンジル4-メチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート(3.00g、8.89mmol)及びMeI(1.50mL、24.1mmol)のDMF(30mL)中溶液に、0℃で、NaH(鉱油60%、533mg、13.3mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、EtOAc(50mL×5)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油状物質として、(R)-1-ベンジル4-メチル2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)スクシネート(3.00g)を得た。収率98% (88%純度, UV = 214 nm, ESI 252.3 (M+H) +).
ステップ3:(R)-ベンジル2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-4-オキソブタノエート
Figure 0007092784000121
 (R)-1-ベンジル4-メチル2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)スクシネート(3.00g、8.54mmol)の無水Et2O(150mL)中溶液に、-78℃で、DIBAL-H(1.0M、17.0mL)を滴下添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで、飽和水性NH4Cl(20mL)でクエンチした。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濾過し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の油状物質として、所望の生成物(2.5g)を得た。収率92% (80%純度, UV = 214 nm, ESI 222.4 (M+H) +).
ステップ4:エチル2-(3-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000122
 エチル2-アミノアセテート(4.42g、31.7mmol)、トリエチルアミン(7.5mL、54.1mmol)、NaBH(OAc)3(4.00g、18.8mmol)、酢酸(cat)及び(R)-ベンジル2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-4-オキソブタノエート(1.61g、5.01mmol)のDCM(100mL)中混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣を逆相C18カラム(H2O中35%～50%MeCN(0.5%NH4HCO3))で精製して、淡黄色の油状物質として、所望の生成物(410mg)を得た。収率18% (95%純度, UV = 214 nm, ESI 201.3 (M+H) +).
ステップ5:エチル2-(3-(メチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000123
 エチル2-(3-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(410mg、1.36mmol)を、HClのジオキサン(4.0M、10mL)中溶液で、室温で2時間処理した。反応物を真空中で濃縮して、薄黄色の固体として、所望の生成物(340mg)を得た。収率95% (95%純度, UV = 214 nm, ESI 201.3 (M+H) +).
ステップ6:エチル2-(3-(1-メチル-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ウレイド)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000124
 4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(375mg、1.55mmol)及びトリエチルアミン(1.00mL)のDCM(20mL)中混合物に、トリホスゲン(250mg、0.85mmol)を0℃で加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで、DCM(5mL)中のエチル2-(3-(メチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(340mg、1.68mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、薄黄色の固体として、所望の生成物エチル2-(3-(1-メチル-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ウレイド)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(300mg)を得た。収率45% (82%純度, UV = 214 nm, ESI 432.4 (M+H) +).
ステップ7:2-(3-(1-メチル-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ウレイド)-2-オキソピロリジン-1-イル)酢酸(化合物7-E1及び7-E2)
Figure 0007092784000125
 エチル2-(3-(1-メチル-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)ウレイド)-2-オキソピロリジン-1-イル)アセテート(300mg、0.70mmol)を、MeOH(7.5mL)及び水(2.5mL)中のLiOH-H2O(292mg、6.95mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(35～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物7(245mg、85%収率)を得た。ラセミ生成物をprepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物、化合物7-E1(118mg)及び化合物7-E2(95mg)を得た。
化合物7-E1 LC/MS A: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.376分, ESI 404.3(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.38 (m, 2), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 3H), 2.14- 2.08 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.41-1.40 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.91分.
化合物7-E2 LC/MS A: 99.5%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.37分, ESI 404.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.38 (m, 2), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.43-2.40 (m, 3H), 2.14- 2.08 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.41-1.40 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 4.02分.
[実施例8]
2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物8-E1及び8-E2)の調製
ステップ1:tert-ブチル4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000126
 4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸(500mg、2.27mmol)、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(454mg、2.27mmol)、HATU(1296mg、3.41mmol)及びDIEA(879mg、6.81mmol)のDMF(6mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(620mg)を得た。収率68% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 402.0 (M+H) +).
ステップ2:N-(ピペリジン-4-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド
Figure 0007092784000127
 Tert-ブチル4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(620mg、1.54mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中HCl(4mL、15.4mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH40:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物N-(ピペリジン-4-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(440mg)を得た。収率95% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 302 (M+H) +).
ステップ3:エチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000128
 N-(ピペリジン-4-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(200mg、0.66mmol)、エチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(192mg、0.79mmol)、DIEA(255mg、1.98mmol)及びK2CO3(273mg、1.98mmol)のMeCN(4mL)中混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物エチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)アセテート(160mg)を得た。収率52% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 464 (M+H) +).
ステップ4:2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物8-E1及び8-E2)
Figure 0007092784000129
 エチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)アセテート(160mg、0.34mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(58mg、1.38mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物8(65mg、44%収率)を得た。ラセミ生成物をprepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物化合物8-E1(32mg)及び化合物8-E2(31mg)を得た。
化合物8-E1 LC/MS A: 95%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.44分, ESI 436(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.58 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.39- 3.32 (m, 4H), 2.96- 2.69 (m, 6H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86- 1.28 (m, 6H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.09分.
化合物8-E2 LC/MS A: 95.8%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 436 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.58 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.39- 3.32 (m, 4H), 2.96- 2.69 (m, 6H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86- 1.28 (m, 6H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.8分.
[実施例9]
2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物9)の調製
ステップ1:メチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロパノエート
Figure 0007092784000130
 ピペリジン-4-オン塩酸塩(1.0g、7.38mmol)、メチル2-ブロモプロパノエート(1.85g、11.06mmol)及びK2CO3(3.06g、22.13mmol)のMeCN(20mL)中混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(1.2g)を得た。収率88% (80%純度, UV = 214 nm, ESI 186.1 (M+H) +).
ステップ2:メチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパノエート
Figure 0007092784000131
 4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン塩酸塩(200mg、0.72mmol)のDCM(5mL)中溶液に、室温でトリエチルアミン(145mg、1.44mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いでメチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロパノエート(213mg、0.86mmol)、NaBH(OAc)3(457mg、2.16mmol)及び1滴のHOAcを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(240mg)を得た。収率89% (100%純度, UV = 254 nm, ESI 375.3 (M+H) +).
ステップ3:2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物9)
Figure 0007092784000132
 メチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパノエート(100mg、0.27mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(42mg、1.0mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、化合物9(白色の固体として(35mg、収率36%))を得た。LC/MS C: 97.2%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.166分, ESI 361.4 (M+H) +). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39-3.18 (m, 4H), 2.91-2.83 (m, 3H), 2.72-2.53 (m, 6H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 6H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[実施例10]
2-フェニル-2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物10-E1及び10-E2)の調製
ステップ1:tert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000133
 tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.5g、8.05mmol)、メチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(2.21g、9.66mmol)及びK2CO3(3.33g、24.15mmol)のMeCN(30mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:2)で精製して、無色の油状物質として所望の生成物(1.6g)を得た。収率60% (ESI 235 (M+H-100) +).
ステップ2:メチル2-フェニル-2-(ピペラジン-1-イル)アセテート塩酸塩
Figure 0007092784000134
 Tert-ブチル4-(2-メトキシ-2-オキソ-1-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(500mg、1.50mmol)をHCl/ジオキサン(2.0M、10mL)溶液で、室温で2時間処理し、次いで、真空中で濃縮して、白色の固体として、所望の生成物(389mg)を得た。収率96% (ESI 235 (M+H) +).
ステップ3:メチル2-フェニル-2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000135
 メチル2-フェニル-2-(ピペラジン-1-イル)アセテート塩酸塩(150mg、0.55mmol)のDCM(5mL)中溶液に、室温で、トリエチルアミン(112mg、1.11mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで、5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタナール(120mg、0.55mmol)、NaBH(OAc)3(350mg、1.65mmol)及び1滴のHOAcを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH10:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(130mg)を得た。収率54% (100%純度, UV = 254 nm, ESI 437.3 (M+H) +).
ステップ4:2-フェニル-2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物10-E1及び10-E2)
Figure 0007092784000136
 メチル2-フェニル-2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(130mg、0.30mmol)を、MeOH(5.0mL)及びH2O(1.0mL)中のLiOH-H2O(63mg、1.50mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物10(70mg、55%収率)を得た。ラセミ生成物をprepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物化合物10-E1(21mg)及び化合物10-E2(18mg)を得た。
化合物10-E1 LC/MS A: 95%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.53分, ESI 423.4 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.41 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.86-2.39 (m, 14H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.29-1.17 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 1.93分.
化合物10-E2 LC/MS A: 95%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.53分, ESI 423.4 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.41 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.86-2.39 (m, 14H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.29-1.17 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 95%, Rt = 2.72分.
[実施例11]
2-フェニル-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)酢酸(化合物11-E1及び11-E2)の調製
ステップ1:メチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
Figure 0007092784000137
 ピペリジン-4-オン塩酸塩(1.0g、7.38mmol)、メチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(2.53g、11.06mmol)及びK2CO3(3.06g、22.13mmol)のMeCN(30mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物メチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(1.3g)を得た。収率71% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 248.0 (M+H) +).
ステップ2:メチル2-フェニル-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)アセテート
Figure 0007092784000138
 7-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(152mg、0.66mmol)、メチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(195mg、0.79mmol)及びNaBH(OAc)3(418mg、1.97mmol)のDCM(5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物メチル2-フェニル-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)アセテート(110mg)を得た。収率36% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 463 (M+H) +).
ステップ3:2-フェニル-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)酢酸(化合物11-E1及び11-E2)
Figure 0007092784000139
 メチル2-フェニル-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)アセテート(110mg、0.24mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(42mg、1.0mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物11(55mg、52%収率)を得た。ラセミ生成物をPrepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物化合物11-E1(12mg)及び化合物11-E2(15mg)を得た。
化合物11-E1 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.5分, ESI 449.5 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.58- 3.20 (m, 5H), 2.90- 2.32 (m, 9H), 2.22- 1.64 (m, 10H), 1.44- 1.25 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.98分
化合物11-E2LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.5分, ESI 449.5 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (br, 1H), 3.58- 3.20 (m, 5H), 2.90- 2.32 (m, 9H), 2.22- 1.64 (m, 10H), 1.44- 1.25 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 4.15分
[実施例12]
2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物12-E1及び12-E2)の調製
ステップ1:6-ブロモヘキサン-2-オン
Figure 0007092784000140
 1-メチルシクロペンタノール(4.00g、39.94mmol)及びK2CO3(33.11g、239.6mmol)のCHCl3(130mL)中混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、臭素(10.23mL、199.7mmol)を次いで加えた。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌し、次いで、氷冷したNa2S2O3飽和水溶液(100mL)にゆっくりと注入した。有機層を分離し、水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc3:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物6-ブロモヘキサン-2-オン(4g)を得た。収率56% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 認められなかった). 1H- NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.80 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.15 (s,3H), 2.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
ステップ2:2-(4-ブロモブチル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン
Figure 0007092784000141
 磁気撹拌棒及びDean-Starkを備えた火力乾燥した丸底フラスコ内で、N2下で、6-ブロモ-ヘキサン-2-オン(2.0g、11.17mmol)、エチレングリコール(6.93g、111.7mmol)及びTsOH(384mg、0.22mmol)のトルエン(40mL)中溶液を3時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却させておき、飽和水性NaHCO3(60mL)及び酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を分離し、水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc4:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物2-(4-ブロモブチル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン(1.6g)を得た。収率64% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 認められなかった). 1H -NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 3H), 1.50-1.65(m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90-4.04 (m, 4H).
ステップ3:tert-ブチル4-(4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000142
 tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(866mg、4.31mmol)及びNaH(287mg、7.18mmol)のDMF(10mL)中混合物を0℃で1時間撹拌した。2-(4-ブロモブチル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン(800mg、3.59mmol)のDMF(5mL)中溶液を、上記混合物に0℃で滴下添加し、反応混合物を100℃で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル4-(4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(420mg)を得た。収率36% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 243 (M+H) +).
ステップ4:6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ヘキサン-2-オン
Figure 0007092784000143
 Tert-ブチル4-(4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(420mg、1.22mmol)を、室温で2時間、1,4-ジオキサン(10mL)中の4M HCl(3.1mL、12.2mmol)で処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:2)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ヘキサン-2-オン(290mg)を得た。収率97% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 243 (M+H) +).
ステップ5:メチル2-(4-(5-オキソヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
Figure 0007092784000144
 6-(ピペリジン-4-イルオキシ)ヘキサン-2-オン(290mg、1.19mmol)、K2CO3(493mg、3.57mmol)及びメチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(409mg、1.79mmol)のアセトニトリル(8mL)中混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:2)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物メチル2-(4-(5-オキソヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(340mg)を得た。収率82% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 347 (M+H) +).
ステップ6:メチル2-(4-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
Figure 0007092784000145
 2-(4-(5-オキソヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(340mg、0.98mmol)、2-アミノニコチンアルデヒド(155mg、1.27mmol)及びピロリジン(90mg、1.27mmol)のエタノール(8mL)中混合物を終夜還流させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH40:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物メチル2-(4-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(220mg)を得た。収率51% (98%純度, UV = 254 nm, ESI 434.5 (M+H) +).
ステップ7:メチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000146
 メチル2-(4-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(220mg、0.51mmol)及びPd/C(10%、20mg)のEtOAc(30mL)中混合物を、バルーン水素下、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、無色の油状物質として、所望の生成物(220mg)を得た。収率99% (92%純度, UV = 214 nm, ESI 438.4 (M+H) +).
ステップ8:2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物12-E1及び12-E2)(MRT-B0103)
Figure 0007092784000147
 メチル2-(4-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(220mg、0.51mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(86mg、2.04mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物12(42mg、19%収率)を得た。ラセミ生成物をprepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物化合物12-E1(17mg)及び化合物12-E2(20mg)を得た。
化合物12-E1 LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.61分, ESI 423.5 (M+H) +. 1H- NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.79 (m, 7H), 1.56-1.63 (m, 5H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 96.2%, Rt = 1.88分.
化合物12-E2 LC/MS A: 97%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.61分, ESI 423.5 (M+H) +. 1H- NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.79 (m, 7H), 1.56-1.63 (m, 5H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 99.6%, Rt = 3.05分.
[実施例13]
2-フェニル-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物13-E1及び13-E2)の調製
ステップ1:(R)-tert-ブチル3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000148
 (R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(124.7mg、0.58mmol)、3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン(100mg、0.52mmol)、HATU(331mg、0.87mmol)及びDIPEA(374mg、2.9mmol)のDMF(5.0mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH10:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(110mg)を得た。収率49% (ESI 389 (M+H) +).
ステップ2:(R)-N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド
Figure 0007092784000149
 (R)-tert-ブチル3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(110mg、0.29mmol)を、HCl/ジオキサン(4.0M、2mL)の溶液で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去して、褐色の油状物質として、所望の生成物(80mg)を得た。収率98% (ESI 289.2 (M+H) +).
ステップ3:エチル2-フェニル-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000150
 (R)-N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド(80mg、0.28mmol)、エチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(68.6mg、0.28mmol)及びK2CO3(116mg、0.84mmol)のMeCN(2.5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物エチル2-フェニル-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)アセテート(70mg)を得た。収率71% (ESI 451.3 (M+H) +).
ステップ4:2-フェニル-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物13-E1及び13-E2)
Figure 0007092784000151
 エチル2-フェニル-2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)アセテート(70mg、0.16mmol)を、MeOH(2.0mL)及びH2O(0.5mL)中のLiOH-H2O(65.1mg、1.55mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、2つのジアステレオマー化合物13-E1(6.1mg)及び化合物13-E2(6.5mg)を得た。
化合物13-E1 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.23分, ESI 423.7(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.43-3.37 (m, 3H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.97-2.50 (m, 8H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 5H).
化合物13-E2 LC/MS B: 97%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.23分, ESI 423.7(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54-7.53 (m, 2H), 7.39-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.05-2.83 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m, 3H), 2.09-1.87 (m, 6H).
[実施例14]
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物14)
ステップ1:エチル2-((R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
Figure 0007092784000152
 (R)-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメート(200mg、1.07mmol)、エチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(390mg、1.60mmol)及びK2CO3(445mg、3.22mmol)のMeCN(5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc3:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物エチル2-((R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(335mg)を得た。収率89% (ESI 349.0 (M+H) +).
ステップ2:エチル2-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
Figure 0007092784000153
 エチル2-((R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(335mg、0.96mmol)を、HCl/ジオキサン(4.0M、4mL)の溶液で、室温で2時間処理し、次いで、溶媒を真空中で除去し、褐色油状物質として、所望の生成物エチル2-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(234mg)を得た。収率98% (ESI 249.2 (M+H) +).
ステップ3:エチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピロリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000154
 エチル2-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(234mg、0.94mmol)、4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタナール(191mg、0.94mmol)及びNaBH(OAc)3(598mg、2.82mmol)のDCM(5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH15:1)で精製して、無色の油状物質として、所望のエチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピロリジン-1-イル)アセテート(180mg)を得た。収率44% (ESI 437 (M+H) +).
ステップ4:2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物14)
Figure 0007092784000155
 エチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピロリジン-1-イル)アセテート(180mg、0.41mmol)を、MeOH(5.0mL)及びH2O(1.0mL)中のLiOH-H2O(86mg、2.05mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、黄色の固体として、化合物14(52mg)を得た。LC/MS E: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.03分, ESI 409.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.20 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.94-2.20 (m, 9H), 1.88-1.57 (m, 8H).
[実施例15]
2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物15)の調製
ステップ1:tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000156
 1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(132mg、0.66mmol)、HATU(251mg、0.66mmol)、7-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン塩酸塩(200mg、0.66mmol)及びトリエチルアミン(0.4mL、2.64mmol)のDMF(2mL)中混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc0:100)で精製して、淡黄色の固体として、tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(210mg)を得た。収率77% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 415 (M+H) +).
ステップ2:アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 0007092784000157
 Tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(210mg、0.51mmol)を、ジオキサン(2mL)中のHCl(2mL、8mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去して、淡黄色の固体として、アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(189mg)を得た。収率100% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 315 (M+H) +).
ステップ3:エチル2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000158
 NaBH3CN(103mg、6.63mmol)を、室温で、アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(158mg、0.41mmol)及びエチル2-オキソアセテート(0.1mL、0.12mmol)のDCE中撹拌混合物に加えた。生成した混合物を2時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄した、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物質として、エチル2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)アセテートを(150mg)を得た。収率92% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 401 (M+H) +).
ステップ4:2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物15)
Figure 0007092784000159
 エチル2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)アセテート(163mg、0.41mmol)を、THF(4mL)及びH2O(2mL)中のLiOH-H2O(34mg、0.81mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物15(15mg)を得た。収率10% (LC/MS A:100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.44分, ESI 373 (M+H) +).1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 2.90 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 3H), 2.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.58 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.05 (m, 2H).
[実施例16]
2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物16)の調製
ステップ1:メチル6-オキソヘプタノエート
Figure 0007092784000160
 濃縮H2SO4(0.2mL)を、6-オキソヘプタン酸(10g、69mmol)のDCE/MeOH(50mL/20mL)中撹拌溶液に加えた。混合物を90℃で終夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。残渣をDCM(200mL)で希釈し、NaHCO3飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の液体としてメチル6-オキソヘプタノエート(8.4g)を得た 収率76% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 159 (M+H) +).
ステップ2:メチル5-(1,8-ナフチリジン-2-イル) ペンタノエート
Figure 0007092784000161
 メチル6-オキソヘプタノエート(11g、69.53mmol)、2-アミノニコチンアルデヒド(8.5g、69.53mmol)及びL-プロリン(4g、34.77mmol)のMeOH(100mL)中混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(EtOAc)で精製して、淡黄色の固体として、メチル5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタノエート(7g)を得た。収率65% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 245 (M+H) +). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H).
ステップ3:メチル5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタノエート
Figure 0007092784000162
 メチル5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタノエート(5g、20.47mmol)、及びPd/C(500mg)のMeOH(50mL)中混合物を、バルーンH2下、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、淡褐色の油状物質として、メチル5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタノエート(4.2g)を得た。収率83% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 249 (M+H) +).
ステップ4:tert-ブチル7-(5-メトキシ-5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0007092784000163
 メチル5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタノエート(2.4g、9.7mmol)及びBoc2O(11g、48mmol)のジオキサン(20mL)中混合物を、80℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、淡黄色の油状物質として、tert-ブチル7-(5-メトキシ-5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.8g)を得た。収率53% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 349 (M+H) +).
ステップ5:tert-ブチル7-(5-ヒドロキシペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0007092784000164
 tert-ブチル7-(5-メトキシ-5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(740mg、2.12mmol)及びLiBH4(93mg、4.24mmol)のTHF(10mL)中混合物を75℃で2時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、EtOAc(20mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物質として、tert-ブチル7-(5-ヒドロキシペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(500mg)を得た。収率73% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 321 (M+H) +).
ステップ6:tert-ブチル7-(5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0007092784000165
 IBX(1.22g、4.36mmol)をDMSO(15mL)に加え、溶液が透明になるまで撹拌した。DMSO(5mL)中のtert-ブチル7-(5-ヒドロキシペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(700mg、2.18mmol)をこの溶液に滴下添加し、生成した混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、水(80mL)で希釈し、DCM(300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、淡黄色の油状物質として、tert-ブチル7-(5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(498mg)を得た。収率72% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 319 (M+H) +).
ステップ7:tert-ブチル7-(5-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0007092784000166
 NaBH3CN(79mg、1.26mmol)を、室温で、tert-ブチル7-(5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(100mg、0.31mmol)及びエチル2-(ピペラジン-1-イル)アセテート(81mL、0.47mmol)のDCE中撹拌混合物に加えた。生成した混合物を2時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物質として、tert-ブチル7-(5-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(98mg)を得た。収率65% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 475 (M+H) +).
ステップ8:エチル2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000167
 Tert-ブチル7-(5-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(20mg、0.04mmol)を、ジオキサン(2mL)中HCl(3mL、9mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去して、淡黄色の固体として、エチル2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(10mg)を得た。収率63% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 375 (M+H) +).
ステップ9:2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物16)
Figure 0007092784000168
 エチル2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(10mg、0.03mmol)を、THF(4mL)及びH2O(2mL)中のLiOH-H2O(3.4mg、0.09mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物16(5mg)を得た 収率54% (LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 347 (M+H) +). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 10H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H).
[実施例17]
2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物17)
ステップ1:tert-ブチル7-(5-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0007092784000169
 NaBH3CN(79mg、1.24mmol)を、tert-ブチル7-(5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(100mg、0.31mmol)及びエチル2-(2-オキソピペラジン-1-イル)アセテート(175mg、0.93mmol)のDCE中撹拌混合物に室温で加えた。生成した混合物を2時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物質として、tert-ブチル7-(5-(4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(50mg)を得た。収率32% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 489 (M+H) +).
ステップ2:メチル2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000170
 Tert-ブチル7-(5-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(50mg、0.11mmol)を、ジオキサン(2mL)中のHCl(3mL、9mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去して、淡黄色の固体として、メチル2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(34mg)を得た。収率87% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 389 (M+H) +).
ステップ3:2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物17)
Figure 0007092784000171
 メチル2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)アセテート(38mg、0.10mmol)を、THF(4mL)及びH2O(2mL)中のLiOH-H2O(13mg、0.30mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物17(18mg)を得た。収率48% (LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.95分, ESI 361 (M+H) +).1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
[実施例18]
2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物18)の調製
ステップ1:エチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000172
 ピペリジン-4-オン塩酸塩(120mg、0.88mmol)、K2CO3(245mg、1.76mmol)及びエチル2-ブロモアセテート(147mg、0.88mmol)のDMF(4mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物質として、エチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)アセテート(140mg、85%収率)を得た。(89%純度, UV = 214 nm, ESI 186.2 (M+H) +).
ステップ2:エチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000173
 エチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)アセテート(140mg、0.75mmol)のDCE(2mL)及びMeOH(2mL)中溶液に、4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(155mg、0.75mmol)及び酢酸(1滴)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いでNaBH3CN(190mg、3mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc=1:5)で精製して、黄色の油状物質として、エチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセテート(120mg、42%収率)を得た。(100%純度, UV = 214 nm, ESI = 375.3 (M+H) +).
ステップ3:2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物18)
Figure 0007092784000174
 エチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセテート(120mg、0.32mmol)を、THF(4mL)及び水(2mL)中のLiOH(23mg、0.96mmol)で、室温で2時間処理した。反応混合物を6N HClで中和し、真空中で濃縮し、残渣をprep HPLC A(35～69%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物18(57mg)を得た。LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.47分, ESI 347.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 4H), 3.01-2.96 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.46 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 6H)
[実施例19]
2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物19)の調製
ステップ1:tert-ブチル4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000175
 4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸(100mg、0.46mmol)のDMF(4mL)中溶液に、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(110mg、0.55mmol)、EDCI(104mg、0.55mmol)、HOBT(73mg、0.55mmol)及びDIEA(117mg、0.92mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(15mL、3時間)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油状物質として、tert-ブチル4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(120mg、66%収率)を得た。(80%純度, UV = 254 nm, ESI 403.2 (M+H) +).
ステップ2:N-(ピペリジン-4-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド
Figure 0007092784000176
 tert-ブチル4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(120mg、0.29mmol)のDCM(4mL)中溶液に、TFA(4mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をprep HPLC A(30～60%MeCN)で精製して、黄色の油状物質として、N-(ピペリジン-4-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(87mg、98%収率)を得た。(100%純度, UV = 254 nm, ESI 303.3 (M+H) +).
ステップ3:エチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000177
 N-(ピペリジン-4-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(87mg、0.29mmol)、エチル2-ブロモアセテート(52mg、0.32mmol)及びK2CO3(47mg、0.32mmol)のDMF(3mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(15mL、3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc=5:1)で精製して、黄色の油状物質として、エチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)アセテート(70mg、62%収率)を得た。(100%純度, UV = 254 nm, ESI 389.1 (M+H) +).
ステップ4:2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物19)
Figure 0007092784000178
 エチル2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)アセテート(70mg、0.18mmol)を、EtOH(4mL)及び水(2mL)中のLiOH(21mg、0.9mmol)で、室温で2時間処理した。反応混合物を6N HClで中和した。生成した混合物を真空中で濃縮し、残渣をprep HPLC A(35～69%MeCN)で精製して、白色の固体として化合物19(47.3mg)を得た。LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.47分, ESI 361.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 4H), 3.41 (dd, J = 14.9, 9.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 2.00-1.74 (m, 6H).
[実施例20]
2-(1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)酢酸(化合物20)の調製
ステップ1:1-tert-ブチル4-エチル4-アリルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
Figure 0007092784000179
 1-tert-ブチル4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(5g、19.5mmol)のTHF(50mL)中溶液に、-78℃でLiHMDS(25.3mL、THF中1M/L、25.3mmol)を加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで3-ブロモプロパ-1-エン(3.5g、29.3mmol)を-78℃で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc=10:1)で精製して、無色の油状物質として、1-tert-ブチル4-エチル4-アリルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(5g、86%収率)を得た。(86%純度, UV = 214 nm, ESI 242.2 (M-55) +).
ステップ2:1-tert-ブチル4-エチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
Figure 0007092784000180
 1-tert-ブチル4-エチル4-アリルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(1g、3.36mmol)のTHF(20mL)及び水(10mL)中溶液に、K2OsO4(60mg、0.17mmol)の水(2mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、NaIO4(1.44g、6.72mmol)の水(8mL)中溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、黒色の油状物質として、1-tert-ブチル4-エチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(1g、100%粗収率)を得た。(36%純度, UV = 214 nm, ESI 200.2 (M-99) +).
ステップ3:tert-ブチル1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート
Figure 0007092784000181
 3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン二塩酸塩(400mg、1.52mmol)のDCE(10mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(383mg、3.8mmol)及び1-tert-ブチル4-エチル4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(454mg、1.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(644mg、3.04mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc:MeOH=4:1)で精製して、黄色の油状物質として、tert-ブチル1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(300mg、46%収率)を得た。(60%純度, UV = 254 nm, ESI 429.3 (M+H)+).
ステップ4:2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩
Figure 0007092784000182
 tert-ブチル1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(300mg、0.7mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中溶液に、0℃で1,4-ジオキサン中HCl(6mL、4M、24mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、黄色の油状物質として、2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩(400mg、100%収率)を得た。(83%純度, UV = 254 nm, ESI 329.4 (M+H)+).
ステップ5:エチル2-(1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)アセテート
Figure 0007092784000183
 2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン二塩酸塩(400mg、1mmol)のACN(7mL)中溶液に、トリエチルアミン(300mg、3mmol)及びエチル2-ブロモアセテート(193mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc=1:5)で分離して、黄色の油状物質として、エチル2-(1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)アセテートを黄色の固体として(180mg、収率45%)得た。(75%純度, UV = 254 nm, ESI 415.4 (M+H)+).
ステップ6:2-(1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)酢酸(化合物20)
Figure 0007092784000184
 エチル2-(1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)アセテート(180mg、0.43mmol)を、EtOH(4mL)及び水(2mL)中のLiOH(92mg、2.17mmol)で、室温で2時間処理した。反応物を2N HClで中和し、真空中で濃縮し、残渣をprep HPLC A(35～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物20(70mg)を得た。LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 387.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.14 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.50-3.33 (m, 10H), 3.01 (br, 2H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.09-2.01 (m, 4H) , 1.91-1.86 (m, 4H), 1.69 (d, J = 13 Hz, 2H).
[実施例21]
2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物21)の調製
ステップ1:tert-ブチル3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000185
 4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン酸(100mg、0.45mmol)、tert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート78.2mg、0.45mmol)、EDCI(123mg、0.72mmol)、HOBT(48.6mg、0.36mmol)及びDIEA(290mg、2.25mmol)のDMF(2mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc1:10)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg)を得た。収率47% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 375 (M+H) +).
ステップ2:N-(アゼチジン-3-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド
Figure 0007092784000186
 Tert-ブチル3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-カルボキシレート(80mg、0.21mmol)を、DCM(3mL)中のTFA(3mL、1.06mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH40:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物N-(アゼチジン-3-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(205mg)を得た。収率98% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 275 (M+H) +).
ステップ3:エチル2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000187
 N-(アゼチジン-3-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド(60mg、0.20mmol)、エチル2-オキソアセテート(82mg、0.80mmol)、酢酸(0.12mg、0.002mmol)及びNaBH(OAc)3(127.2mg、0.60mmol)のDCM(5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物メチルエチル2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)アセテート(30mg)を得た。収率38% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 361 (M+H) +).
ステップ4:2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物21)
Figure 0007092784000188
 エチル2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)アセテート(30mg、0.083mmol)を、MeOH(1mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(14mg、0.33mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物21(10mg)を得た。収率33%. LC/MS A: 98%純度, Rt = 1.46分, ESI 333 (M+H) +). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 10.4, 7.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H).
[実施例22]
2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルアミノ)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物22)
ステップ1:tert-ブチル7-(5-(1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)アゼチジン-3-イルアミノ)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート
Figure 0007092784000189
 NaBH3CN(59mg、0.94mmol)を、室温で、tert-ブチル7-(5-オキソペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(100mg、0.31mmol)及びエチル2-(3-アミノアゼチジン-1-イル)アセテート塩酸塩(73mg、0.38mmol)のDCE中撹拌混合物に加えた。生成した混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物質として、tert-ブチル7-(5-(1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)アゼチジン-3-イルアミノ)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(102mg)を得た。収率71% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 461 (M+H) +).
ステップ2:エチル2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルアミノ)アゼチジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000190
 Tert-ブチル7-(5-(1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)アゼチジン-3-イルアミノ)ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1(2H)-カルボキシレート(35mg、0.08mmol)を、ジオキサン(2mL)中HCl(3mL、9mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去して、淡黄色の固体として、エチル2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルアミノ)アゼチジン-1-イル)アセテート(20mg)を得た。収率73% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 361 (M+H) +).
ステップ3:2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルアミノ)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物22)
Figure 0007092784000191
 エチル2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルアミノ)アゼチジン-1-イル)アセテート(25mg、0.07mmol)を、THF(2mL)及びH2O(2mL)中LiOH-H2O(9mg、0.21mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCB(33～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物22(5mg)を得た。収率26% (LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.47分, ESI 333 (M+H) +). 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 2H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 16.0, 8.2 Hz, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H).
[実施例23]
2-フェニル-2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物23-E1及び23-E2)
ステップ1:tert-ブチル4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000192
 3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン(200mg、0.76mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(173mg、0.76mmol)、EDCI(234.2mg、1.22mmol)、HOBT(82.1mg、0.61mmol)及びDIEA(490.2mg、3.8mmol)のDMF(4mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc1:10)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(133mg)を得た。収率43% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 403.0 (M+H) +).
ステップ2:N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007092784000193
 Tert-ブチル4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(133mg、0.33mmol)を、DCM(5mL)中TFA(5mL、1.65mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH40:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(100mg)を得た。収率99% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 303 (M+H) +).
ステップ3:エチル2-フェニル-2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000194
 N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド(200mg、0.66mmol)、エチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(192mg、0.79mmol)及びDIEA(255mg、1.98mmol)のMeCN(4mL)中混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物エチル2-フェニル-2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(200mg)を得た。収率65% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 465 (M+H) +).
ステップ4:2-フェニル-2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物23-E1及び23-E2)(MRT-C0123)
Figure 0007092784000195
 エチル2-フェニル-2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(200mg、0.43mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(2mL)中のLiOH-H2O(88.3mg、2.15mmol)で、50℃で3時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物23(150mg、44%収率)を得た。ラセミ生成物をprepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物化合物23-E1(40mg)及び化合物23-E2(44mg)を得た。
化合物23-E1 LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.48分, ESI 437(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.95 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 5H).キラルS,S-Whelk-O1 A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.17分.
化合物23-E2 LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.48分, ESI 437(M+H) + . 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.01 (tt, J = 22.5, 11.2 Hz, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 5H).キラルS,S-Whelk-O1 A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.04分.
[実施例24]
2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物24-E1及び24-E2)の調製
ステップ1:エチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
Figure 0007092784000196
 ピペリジン-4-オン塩酸塩(1.0g、7.38mmol)、エチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(2.53g、11.06mmol)及びK2CO3(3.06g、22.13mmol)のDMF(30mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物エチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(1.0g)を得た。収率92% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 262.0 (M+H) +).
ステップ2:エチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000197
 4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタン-1-アミン(261mg、1.28mmol)、エチル2-(4-オキソピペリジン-1-イル)-2-フェニルアセテートフェニルアセテート(400mg、1.5mmol)及びNaBH3CN(245mg、3.84mmol)のDCM(10mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物エチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセテート(180mg)を得た。収率45% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 451 (M+H) +).
ステップ3:2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物24-E1及び24-E2)
Figure 0007092784000198
 エチル2-フェニル-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)アセテート(50mg、0.11mmol)を、EtOH(2mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(23.4mg、0.56mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物24(30mg、60%収率)を得た。ラセミ生成物をPrepキラルSFC Bで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物、化合物24-E1(2.2mg)及び化合物24-E2(5.7mg)を得た。
化合物24-E1 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.623分, ESI423 (M+H) + 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 14.1, 7.1 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.08 - 1.63 (m, 11H).キラルAD-H A (40% MeOH): ee 22.5%, Rt = 2.49分
化合物24-E2 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.51分, ESI423 (M+H) + 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32 (dt, J = 21.7, 7.0 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 3H), 3.05 - 2.88 (m, 3H), 2.79 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.61 (m, 11H).キラルAD-H A (40% MeOH): ee 36.3%, Rt = 0.84分
[実施例25]
2-フェニル-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物25)
ステップ1:tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000199
 7-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(300mg、0.99mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(200mg、0.99mmol)、EDCI(228mg、3.41mmol)、HOBt(135mg、0.99mmol)及びDIEA(255mg、1.98mmol)のDMF(3mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(295mg)を得た。収率63% (ESI 415 (M+H) +).
ステップ2:アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 0007092784000200
 Tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(295mg、0.71mmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中のHCl(4mL、15.4mmol)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH40:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(140mg)を得た。収率62% ( ESI 315 (M+H) +).
ステップ3:エチル2-フェニル-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000201
 ピペリジン-4-オン塩酸塩(140mg、0.45mmol)、エチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(130mg、0.54mmol)及びK2CO3(150mg、1.1mmol)のMeCN(5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物エチル2-フェニル-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)アセテート(130mg)を得た。収率71% (ESI 477 (M+H) +).
ステップ4:2-フェニル-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物25)
Figure 0007092784000202
 エチル2-フェニル-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)アセテート(130mg、0.27mmol)を、EtOH(4mL)及びH2O(1mL)中LiOH-H2O(57mg、1.4mmol)で、50℃で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、ラセミ化合物25(42mg)を得た。収率34% (ESI 449 (M+H) +).
化合物25 LC/MS B: Rt = 1.08分, ESI 449(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.51 (s, 2H), 7.44 (s, 3H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.00 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 3H), 1.69 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
[実施例26]
2-(4-((3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物26)の調製
ステップ1:ベンジルピペリジン-4-カルボキシレート
Figure 0007092784000203
 4-ベンジル1-tert-ブチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(5g、15.6mmol)を、4N HCl/ジオキサン(20mL)で、室温で終夜処理した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体として、所望の生成物ベンジルピペリジン-4-カルボキシレート(4g)を得た。収率100% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 220 (M+H)+).
ステップ2:ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート
Figure 0007092784000204
 ベンジルピペリジン-4-カルボキシレート(4g、15mmol)、tert-ブチル2-ブロモアセテート(4.3g、22.5mmol)及びK2CO3(6.1g、45mmol)のDMF(20mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(3.5g)を得た。収率67% (95%純度, UV = 214 nm, ESI 334 (M+H) +).
ステップ3:1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸
Figure 0007092784000205
 ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(3.2g、9.6mmol)及びPd/C(400mg)のEtOAc(50mL)中混合物を、バルーン水素下、室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体として、1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸(2.1g)を得た。収率79% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 244(M+H) +).
ステップ4:tert-ブチル3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イニルカルバメート
Figure 0007092784000206
 6-ブロモ-N-メチルピリジン-2-アミン(600mg、3.2mmol)、Pd(PPh3)Cl2(141mg、0.3mmol)、CuI(121mg、0.64mmol)、トリエチルアミン(970mg、9.6mmol)及びtert-ブチルプロパ-2-イニルカルバメート(990mg、6.4mmol)のDMF(30mL)中混合物を、窒素大気下、100℃で8時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:DCM1:15)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イニルカルバメート(500mg)を得た。収率60% (98%純度, UV = 214nm, ESI 262 (M+H) +).
ステップ5:tert-ブチル3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバメート
Figure 0007092784000207
 tert-ブチル3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロパ-2-イニルカルバメート(500mg、1.91mmol)及びPd/C(50mg)のEtOAc(15mL)中混合物を、バルーン水素下、室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油状物質として、tert-ブチル3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバメート(460mg)を得た。収率91% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 266(M+H) +).
ステップ6:6-(3-アミノプロピル)-N-メチルピリジン-2-アミン
Figure 0007092784000208
 Tert-ブチル3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバメート(460mg、1.73mmol)を、4N HCl/ジオキサン(10mL)で、室温で14時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH7:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物6-(3-アミノプロピル)-N-メチルピリジン-2-アミン(280mg)を得た。収率90% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 166 (M+H) +).
ステップ7:tert-ブチル2-(4-(3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000209
 6-(3-アミノプロピル)-N-メチルピリジン-2-アミン(120mg、0.73mmol)、1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸(176.7mg、0.73mmol)、EDCI(210mg、1.1mmol)、HOBt(78.8mg、0.58mmol)及びDIPEA(283mg、2.19mmol)のDMF(4mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc1:10)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル2-(4-(3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(110mg)を得た。収率39% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 391(M+H) +).
ステップ8:2-(4-(3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物26)
Figure 0007092784000210
 Tert-ブチル2-(4-(3-(6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(110mg、0.28mmol)を、DCM(5mL)中のTFA(3mL)で、室温で、4時間で処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～70%MeCN)で精製して、白色の固体として化合物26 (35.5mg、収率37.9%)を得た。LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.30分, ESI 335 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.40 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03 (td, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 1.92 - 1.84 (m, 2H).
[実施例27]
2-(4-(メチル(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物27)
ステップ1:tert-ブチル3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル(メチル)カルバメート
Figure 0007092784000211
 乾燥THF(30mL)中のtert-ブチル3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバメート(1g、3.5mmol)混合物に、NaH(鉱油中60%、0.7g、17.5mmol)を少しずつ0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル(600mg、4.2mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、濃縮し、分取HPLC Aで精製して、油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル(メチル)カルバメート(180mg)を得た。収率17% (98%純度, UV = 214nm, ESI 302.2 (M+H) +).
ステップ2:N-メチル-3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン
Figure 0007092784000212
 3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル(メチル)カルバメート(180mg、0.60mmol)を、TFA(5mL)で、室温で3時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物N-メチル-3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン(110mg)を得た。収率92% (93%純度, UV = 214 nm, ESI 202.2 (M+H) +).
ステップ3:tert-ブチル2-(4-((3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000213
 N-メチル-3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロパン-1-アミン(110mg、0.55mmol)、1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボン酸(134mg、0.55mmol)、HATU(420mg、1.1mmol)及びDIPEA(280mg、2.2mmol)のDMF(4mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EtOAc1:10)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル2-(4-((3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(120mg)を得た。収率52% (98%純度, UV = 214 nm, ESI 427.0 (M+H) +).
ステップ4:tert-ブチル2-(4-(メチル(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000214
 tert-ブチル2-(4-((3-(1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(120mg、0.28mmol)及びPd/C(25mg)のEtOH(15mL)中混合物を、H2(1atm、1L)下、室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、油状物質として、tert-ブチル2-(4-(メチル(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(100mg)を得た。収率83% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 431.1(M+H) +)
ステップ5:2-(4-(メチル(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物27)
Figure 0007092784000215
 2-(4-(メチル(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)アセテート(100mg、0.28mmol)を、DCM(5mL)中TFA(3mL)で、室温で4時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物27(9mg、収率10%)を得た。LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.41分, ESI 375.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.33 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.4 Hz,
1H), 3.61 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.38 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 4H), 3.11 - 2.80 (m, 6H), 2.70 (dd, J = 14.2, 8.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.76 (m, 8H).
[実施例28]
2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)プロパン酸(化合物28)
ステップ1:tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000216
 7-(ピペリジン-4-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(100mg粗製の)、1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(79mg、0.394mmol)、HATU(149mg、0.394mmol)及びDIEA(127mg、0.986mmol)のDMF(5mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(90mg)を得た。収率61% (93%純度, UV = 214 nm, ESI 415.2 (M+H) +).
ステップ2:アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン
Figure 0007092784000217
 Tert-ブチル3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(90mg、0.217mmol)を、DCM(3mL)中TFAで、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物質として、粗製のアゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(70mg)を得た。収率68.7% (100%純度, UV = 214 nm, ESI 315.2 (M+H)+).粗生成物を次のステップでそのまま使用した。
ステップ3:メチル2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)プロパノエート
Figure 0007092784000218
 アゼチジン-3-イル(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メタノン(70mg、粗製)、メチル2-ブロモプロパノエート(55mg、0.333mmol)及びK2CO3(92mg、0.667mmol)の無水DMF(2mL)中混合物を、室温で5時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLC A(33～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、メチル2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)プロパノエート(49mg、29%収率)を得た。(91%純度, UV = 254 nm, ESI 401.2 (M+H)+)
ステップ4:2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)プロパン酸(化合物28)
Figure 0007092784000219
 メチル2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)プロパノエート(49mg、0.12mmol)を、EtOH(3mL)及びH2O(1mL)中のLiOH(10mg、0.25mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(33～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物28(27mg、57%収率)を得た。LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 387.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.04 (m, 4H), 3.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 20.6, 11.3 Hz, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.02 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 3H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 9.6 Hz, 2H).
[実施例29]
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物129-E1及び129-E2)の調製
ステップ1:tert-ブチル(R)-3-(4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000220
 (R)-tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.09g、5.41mmol)、2-(4-ブロモブチル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン(1.2g、5.41mmol)及び水素化ナトリウム(260mg、10.82mmol)のDMF(5mL)中混合物を100℃で6時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc10:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(380mg)を得た。収率21% (ESI 330.2 (M+H) +).
ステップ2:(R)-tert-ブチル3-(5-オキソヘキシルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000221
 (R)-tert-ブチル3-(4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.3g、3.95mmol)を、HCl/ジオキサン(4.0M、10mL)の溶液で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣をアセトン(10mL)及びH2O(1mL)で希釈した。炭酸カリウムを加えて、pHを8～9に調節し、これに続いてBoc2O(1.24g5.69mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc15:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(5-オキソヘキシルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(820mg)を得た。収率73% (ESI 186 (M-100) +, 230 (M-56) +).
ステップ3:(R)-tert-ブチル3-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000222
 (R)-tert-ブチル3-(5-オキソヘキシルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(820mg、2.88mmol)、2-アミノニコチンアルデヒド(456mg、3.77mmol)及びピロリジン(265mg、3.77mmol)のDMF(5mL)中混合物を85℃で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH15:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(750mg)を得た。収率70% (ESI 372.2 (M+H) +).
ステップ4:(R)-7-(4-(ピロリジン-3-イルオキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン
Figure 0007092784000223
 (R)-tert-ブチル3-(4-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(750mg、2.02mmol)、Pd/C(10%、500mg)のEtOAc(10mL)中混合物を水素下、60℃で6時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をHCl/ジオキサン(4.0M、4mL)の溶液で、室温で2時間処理し、溶媒を真空中で除去して、白色の固体として、所望の生成物(R)-7-(4-(ピロリジン-3-イルオキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(600mg)を得た。収率96% (ESI 276.2 (M+H) +).
ステップ5:メチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000224
 (R)-7-(4-(ピロリジン-3-イルオキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(200mg、0.576mmol)、メチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(140mg、0.576mmol)及びK2CO3(240mg、1.73mmol)のMeCN(3mL)中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を次のステップでそのまま使用した。(ESI 424.0 (M+H) +).
ステップ6:2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物129-E1及び129-E2)
Figure 0007092784000225
 EtOH(4mL)及びH2O(1mL)中のメチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)アセテート(180mg、0.426mmol)を、LiOH-H2O(126mg、3.0mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物129(105mg、60%収率)を得た。ラセミ生成物をprepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物、化合物129-E1(38.7mg)及び化合物129-E2(37.5mg)を得た。
化合物129-E1 LC/MS ESI 410 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.53 (m, 2H), 7.43-7.41 (m,3H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 3H), 3.39 - 3.36 (t, J = 11.5 Hz , 2H), 3.13 (d, J = 10.8 Hz , 1H), 3.01 (m, 1H), 2.72-2.69 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.56-2.52 (t, J = 15.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.89 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 5H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 89.9%, Rt = 2.14分.
化合物129-E2 LC/MS ESI 410 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56-7.53 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.17 (m,1H), 3.47 - 3.35 (m, 6H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.70 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.57-2.53 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 94.4%, Rt = 3.46分.
[実施例30]
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物130-E1及び130-E2)の調製
ステップ1:(R)-tert-ブチル3-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000226
 1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド(400mg、4.17mmol)、(S)-tert-ブチル3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.21g、4.58mmol)及びCs2CO3(4.08g、12.51mmol)のDMF(30mL)中混合物を100℃で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)を精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g)を得た。収率91% (ESI 266.0 (M+H) +).
ステップ2:(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブタ-1-エニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000227
 (R)-tert-ブチル3-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1g、3.77mmol)及び1-(トリフェニル-ホスファニリデン)プロパン-2-オン(1.2g、5.66mmol)のトルエン(40mL)中混合物を110℃で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc1:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブタ-1-エニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(920mg)を得た。収率80% (ESI 306.0 (M+H) +).
ステップ3:(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000228
 (R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブタ-1-エニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(920mg、3.02mmol)及び10%Pd/C(184mg)のMeOH(20mL)中混合物を、H2下、40℃で18時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(900mg)を得た。収率97% (ESI 308.0 (M+H) +).
ステップ4:(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000229
 ((R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(900mg、2.93mmol))、2-アミノニコチンアルデヒド(465mg、3.81mmol)及びピロリジン(270mg、3.81mmol)のEtOH(30mL)中混合物を80℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(650mg)を得た。収率56% (ESI 394.0 (M+H) +).
ステップ5:(R)-tert-ブチル3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000230
 (R)-tert-ブチル3-(4-(3-オキソブチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(650mg、1.65mmol)及び10%Pd/C(130mg)のMeOH(20mL)中混合物を40℃で15時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(610mg)を得た。収率93% (ESI 398.0 (M+H) +).
ステップ6:(R)-7-(2-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン
Figure 0007092784000231
 ((R)-tert-ブチル3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(610mg、1.54mmol)を、HCl(1,4-ジオキサン中4M、3.9mL、15.4mmol)で、25℃で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、黄色の油状物質として、所望の生成物(R)-7-(2-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(450mg)を得た。収率98% (ESI 298.0 (M+H) +).
ステップ7:メチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000232
 (R)-7-(2-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(450mg、1.51mmol))、メチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(415mg、1.81mmol)及びK2CO3(625mg、4.53mmol)のMeCN(20mL)中混合物を50℃で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物メチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)アセテート(120mg)を得た。収率19% (ESI 446.0 (M+H) +).
ステップ8:2-フェニル-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物130-E1及び130-E2)
Figure 0007092784000233
 メチル2-フェニル-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)アセテート(120mg、0.27mmol)を、MeOH(4mL)及びH2O(1mL)中のLiOH-H2O(45.4mg、1.08mmol)で、65℃で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物130(60mg、52%収率)を得た。ラセミ生成物をprep キラルSFC Bで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物、化合物130-E1(46mg)及び化合物130-E2(27mg)を得た。
化合物130-E1 LC/MS ESI 432 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59-7.56 (m, 3H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H),4.97 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 4H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.34分.
化合物130-E2 LC/MS ESI 432 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59-7.56 (m, 3H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H),4.87 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.44 - 3.26 (m, 4H), 2.92 - 2.51 (m, 8H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.85 (m, 2H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 99.5%, Rt = 2.89分.
[実施例31]
2-フェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物131-E1及び131-E2)の調製
ステップ1:(R)-tert-ブチル3-(ヨードメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000234
 トリフェニルホスフィン(5.11g、19.5mmol)及び1H-イミダゾール(1.33g、19.5mmol)のDCM(50mL)中溶液に、ヨウ素(4.95g、19.5mmol)を0℃でゆっくりと加えた。反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで、(R)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートのDCM(10mL)中溶液を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、水(50mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc10:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物(R)-tert-ブチル3-(ヨードメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.7g)を得た。収率80% . (ESI 256 (M+H-56) +).
ステップ2:(R)-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)トリフェニルホスホニウム
Figure 0007092784000235
 (R)-tert-ブチル3-(ヨードメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.7g、12mmol)及びトリフェニルホスフィン(4.1g、15.5mmol)のDMF(50mL)中溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH10:1)で精製して、粗生成物を得た。ジエチルエーテル(30mL)を粗生成物に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。固体を濾取し、真空中で乾燥させて、白色の固体として、所望の生成物(R)-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)トリフェニルホスホニウム(5.6g)を得た。収率84%. (ESI N/A).
ステップ3:エチル4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタノエート
Figure 0007092784000236
 エチル5-オキソヘキサノエート(2g、13.9mmol)、エチレングリコール(2.6g、42mmol)及びp-トルエンスルホン酸(478mg、2.78mmol)のトルエン(50mL)中溶液を、ディーンスタークトラップを用いて6時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc10:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物エチル4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタノエート(1.4g、50%収率)を得た。(ESI 203 (M+H) +).
ステップ4:4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタナール
Figure 0007092784000237
 エチル4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタノエート(500mg、2.48mmol)のDCM(10mL)中溶液に、DIBAL-H(1M、3.7mL、3.7mmol)をAr下、-78℃でゆっくりと加えた。反応物を-78℃で30分間撹拌し、次いで20mLの水でクエンチし、室温に温め、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc2:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタナール(220mg)を得た。収率56% . (ESI 159 (M+H) +).
ステップ5:(S)-tert-ブチル3-(5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ペンタ-1-エニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000238
 (R)-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)メチル)トリフェニルホスホニウム(2.0g、3.6mmol)のDCM(30mL)中溶液に、窒素下0℃で、LiHMDS(1M、5.4mL、5.4mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、4-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ブタナール(565mg、3.6mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌し、次いで、MeOH(20mL)でクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc3:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物(S)-tert-ブチル3-(5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ペンタ-1-エニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500mg)を得た。収率43%.(ESI 226 (M+H-100) +).
ステップ6:(R)-7-(ピロリジン-3-イル)ヘプタン-2-オン
Figure 0007092784000239
 (S)-tert-ブチル3-(5-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ペンタ-1-エニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(440mg、1.35mmol)及びPd/C(10%、40mg)のEtOAc(20mL)中混合物を水素下、40℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン溶液(4M)中の5mLのHClで処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、黄色の油状物質として、所望の生成物(R)-7-(ピロリジン-3-イル)ヘプタン-2-オンを得た。(220mg)。収率89%. (ESI 184 (M+H) +).
ステップ7:メチル2-((R)-3-(6-オキソヘプチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
Figure 0007092784000240
 (R)-7-(ピロリジン-3-イル)ヘプタン-2-オン(210mg、1.15mmol)、メチル2-ブロモ-2-フェニルアセテート(315mg、1.4mmol)及びK2CO3(476g、3.45mmol)のMeCN(10mL)中混合物を40℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH=30:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物メチル2-((R)-3-(6-オキソヘプチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(260g)を得た。収率68%.(ESI 331 (M+H) +).
ステップ8:メチル2-((R)-3-(5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート
Figure 0007092784000241
 メチル2-((R)-3-(6-オキソヘプチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(260mg、0.78mmol)のEtOH(10mL)中溶液に、2-アミノニコチンアルデヒド(144mg、1.18mmol)及びピロリジン(28mg、0.39mmol)を加えた。反応物を終夜加熱還流し、次いで真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(DCM:MeOH=20:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物メチル2-((R)-3-(5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(260mg)を得た。収率78% . (ESI 418 (M+H) +).
ステップ9:メチル2-フェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)アセテート
Figure 0007092784000242
 メチル2-((R)-3-(5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニルアセテート(260mg、0.62mmol)及びPd/C(10%、30mg)のEtOAc(10mL)中混合物を、水素下、40℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油状物質として、所望の生成物メチル2-フェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)アセテート(220mg)を得た。収率84%. (ESI 422 (M+H) +).
ステップ10:2-フェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物131-E1及び131-E2)
Figure 0007092784000243
 メチル2-フェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)アセテート(200mg、0.49mmol)を、MeOH(10mL)及びH2O(2mL)中のLiOH-H2O(83mg、1.97mmol)で、室温で2時間処理した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLCで精製して、白色の固体として、化合物131(120mg、62%収率)を得た。ラセミ生成物をPrepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、エナンチオマー生成物化合物131-E1(35mg)及び化合物131-E2(39mg)を得た。
化合物131-E1 LC/MS ESI 408 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58-7.55 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 3H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 3H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41-2.11 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.69-1.25 (m, 9H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.04分.
化合物131-E2 LC/MS ESI 408 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.39-3.26 (m, 3H), 2.98-2.78 (m, 3H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.01 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.60-1.15 (m, 9H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 3.86分.
[実施例32]
2-(3-フルオロ-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(化合物132-E1及び132-E2)の調製
ステップ1:tert-ブチル3-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000244
 ((4-ブロモブトキシ)メチル)ベンゼン(9.45g、38.87mmol)及びMg(1.89g、77.74mmol)のEt2O(20mL)中混合物に、I2(202mg、1.09mmol)を加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、tert-ブチル3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(2.4g、12.96mmol)のEt2O(30mL)中溶液に5℃で加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、水性NH4Cl(10mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc5:1～2:1)で精製して、黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.7g)を得た。収率38% (ESI 294 (M+H-56) +).
ステップ2:tert-ブチル3-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000245
 tert-ブチル3-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.7g、4.86mmol)及びBAST(10.76g、48.6mmol)のDCM(30mL)中混合物を40℃で24時間撹拌した。反応物をMeOH(2mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc20:1～10:1)で精製して、淡黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g)を得た。収率64% (ESI 296 (M+H-56) +).
ステップ3:(tert-ブチル3-フルオロ-3-(4-ヒドロキシブチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000246
 tert-ブチル3-(4-(ベンジルオキシ)ブチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(1.1g、3.13mmol)及びPd/C(5%、1.1g)のEtOAc(100mL)中混合物を水素下45℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の油状物質として、所望の生成物tert-ブチル3-フルオロ-3-(4-ヒドロキシブチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(780mg)を得た。収率95% (ESI 206 (M+H-56) +).
ステップ4:tert-ブチル3-フルオロ-3-(4-ヨードブチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000247
 トリフェニルホスフィン(1.58g、6.04mmol)及びイミダゾール(411mg、6.04mmol)のDCM(40mL)中溶液に、I2(835mg、3.29mmol)を5℃で加えた。反応混合物を5℃で15分間撹拌し、次いで、(tert-ブチル3-フルオロ-3-(4-ヒドロキシブチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(780mg、2.99mmol)のDCM(15mL)中溶液を加えた。反応混合物を5℃で1時間撹拌し、次いで、15℃で、真空中で濃縮し、残渣を淡黄色の油状物質として、シリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc20:1～10:1)で精製して、所望の生成物tert-ブチル3-フルオロ-3-(4-ヨードブチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(700mg)を得た。収率63% (ESI 316 (M+H-56) +).
ステップ5:tert-ブチル3-(5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 0007092784000248
 (R)-tert-ブチル3-(1,1-ジフルオロ-4-ヨードブチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(700mg、1.88mmol)及び2-メチル-1,8-ナフチリジン(407mg、2.82mmol)のTHF(12mL)中溶液に、0℃でLiHMDS(2.82mL、1M、2.82mmol)を加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで、アンモニウムクロリド飽和溶液(6mL)でクエンチし、水(15mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取TLCで精製して、淡黄色の固体として、所望の生成物tert-ブチル3-(5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(350mg)を得た。収率48% (ESI 388 (M+H) +).
ステップ6:7-(5-(3-フルオロピロリジン-3-イル)ペンチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン
Figure 0007092784000249
 3-(5-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)-3-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(200mg、0.516mmol)及びPd/C(5%、200mg)のEtOAc(20mL)中混合物を、水素下45℃で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣に、1,4-ジオキサン(2mL)及びHCl/ジオキサン(2mL、4M)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、淡黄色の固体として、所望の生成物7-(5-(3-フルオロピロリジン-3-イル)ペンチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(140mg)を得た。収率93% (ESI 292 (M+H) +).
ステップ7:2-(3-フルオロ-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(化合物132-E1及び132-E2)
Figure 0007092784000250
 7-(5-(3-フルオロピロリジン-3-イル)ペンチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(140mg、0.48mmol)、2-オキソ酢酸(76.5mg、0.62mmol)及びフェニルボロン酸(75.6mg、0.62mmol)のMeCN(1.5mL)中混合物を50℃で2時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC Aで精製して、白色の固体として、化合物132(90mg、44%収率)を得た。ラセミ生成物をPrepキラルSFC Aで分離して、白色の固体として、化合物132-E1(41mg)及び化合物132-E2(36mg)を得た。
化合物132-E1 LC/MS ESI 426 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.31 - 7.29 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 4H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.45分.
化合物132-E2 LC/MS ESI 426 (M+H)+ 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.57 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 4H), 3.16 - 2.93 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 98%, Rt = 3.92, 4.42分.
[実施例33]
2-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物133)の調製
ステップ1:3-ブロモ-4-イソプロポキシピリジン
Figure 0007092784000251
 i-PrOH(1.87g、31.2mmol)のDMF(20mL)中溶液に、0℃で、NaH(60%、1.25g、31.2mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、3-ブロモ-4-クロロピリジン(2g、10.4mmol)を加えた。反応物を80℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、H2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(petエーテル:EtOAc5:1)で精製して、無色の油状物質として、所望の生成物3-ブロモ-4-イソプロポキシピリジン(1.7g)を得た。収率76% (ESI 216.0 (M+H) +).
ステップ2:4-イソプロポキシピリジン-3-イルボロン酸
Figure 0007092784000252
 3-ブロモ-4-イソプロポキシピリジン(1g、4.63mmol)の乾燥THF(20mL)中溶液に、Ar下、-78℃でn-BuLi(ヘキサン中2.5M、2.8mL)を加えた。反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いでホウ酸トリメチル(722mg、6.95mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いでMeOH(5mL)でクエンチし、真空中で濃縮し、残渣を次のステップでそのまま使用した。
ステップ3:2-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物133)
Figure 0007092784000253
 上記残渣をMeCN(10mL)で希釈し、(R)-7-(4-(ピロリジン-3-イルオキシ)ブチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン(150mg、0.54mmol)及びグリオキシル酸(水中50%、161mg、1.08mmol)を加えた。反応物を還流下で15時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC A(30～65%MeCN)で精製して、白色の固体として、化合物133(20mg)を得た。
化合物133 LC/MS ESI 469 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.48 - 3.30 (m, 8H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25-1.88 (m, 4H), 1.71 - 1.38 (m, 10H).
追加の実施例
化合物1～28及び129～133を調製するために使用された方法に基づく一般的手順を使用して、化合物29～128及び134～201を調製した。
2-(4-((4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物29)
Figure 0007092784000254
 化合物29 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.18分, ESI 387.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.48 (m, 4H), 3.38 (dd, J = 14.9, 9.3 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.98 (m, 4H), 1.65 - 1.62 (m, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.33 (dd, J = 22.6, 10.5 Hz, 2H).
2-(2-オキソ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸ギ酸塩(化合物30)
Figure 0007092784000255
 化合物30 LC/MS D: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.427分, ESI 415.1(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (0.73 H, HCOOH), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.39-3.15 (m, 5H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.50-2.23 (m, 5H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.13-0.96 (m, 2H).
2-(2-オキソ-4-((2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸ギ酸塩(化合物31)
Figure 0007092784000256
 化合物31 LC/MS D: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.290分, ESI 361.0(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (1 H, HCOOH), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 5H), 2.62-2.53 (m, 6H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 3H).
2-(2-オキソ-4-((2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物32)
Figure 0007092784000257
 化合物32 LC/MS D: 97%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.838分, ESI 362.1(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 2H).
2-(2-オキソ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸化合物ギ酸塩(化合物33)
Figure 0007092784000258
 化合物33 LC/MS D: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.353分, ESI 375.1(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (0.27 H, HCOOH), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 4H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 3H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 6H).
2-(2-オキソ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物34)
Figure 0007092784000259
 化合物34 LC/MS B: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.285分, ESI 376.3(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H).
2-(2-オキソ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物35)
Figure 0007092784000260
 化合物35 LC/MS C: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.378分, ESI 389.1(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (0.37 H, HCOOH), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H).
2-(2-オキソ-4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物36)
Figure 0007092784000261
 化合物36 LC/MS D: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.999分, ESI 390.3(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
2-(4-((2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物37)
Figure 0007092784000262
 化合物37 LC/MS A: 96.8%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.31分, ESI 347.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 6H).
2-(4-((2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物38)
Figure 0007092784000263
 化合物38 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.28分, ESI 348.3(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.49 - 3.38 (m, 6H), 3.04-3.03 (m, 4H), 2.77-2.74 (m, 4H), 1.93 - 1.88 (m, 2H).
2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物39)
Figure 0007092784000264
 化合物39 LC/MS A: 97.4%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.71分, ESI 375.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.52-3.45 (m, 4H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44-2.35 (m, 3H), 1.92-1.74 (m, 6H), 1.56-1.39 (m, 4H).
2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物40)
Figure 0007092784000265
 化合物40 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.82分, ESI 376.0(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 4. Hz, 4H), 3.42(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.61(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.48 (m, 4H).
(R)-2-(3-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物41)
Figure 0007092784000266
 化合物41 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.01分, ESI 406.2(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (brs, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 4H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.68- 2.49 (m, 4H), 1.85-1.63 (m, 4H).
2-(2,2-ジメチル-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物42)
Figure 0007092784000267
 化合物42 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.12分, ESI 390.2(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 4H), 2.75- 2.72 (m, 2H), 2.62- 2.57 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 4H), 1.30 (s, 6H).
2-(3-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)酢酸(化合物43)
Figure 0007092784000268
 化合物43 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.12分, ESI 387 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.88 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.43-3.34 (m, 4H), 3.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 6H).
2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(エナンチオマー化合物44-E1及び44-E2)
Figure 0007092784000269
 化合物44-E1 LC/MS A: 95%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.377分, ESI 374 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 5H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 4.06分.
化合物44-E2 LC/MS A: 95%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.386分, ESI 374 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 5H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 8.73分.
2-フェニル-2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物45-E1及び45-E2)
Figure 0007092784000270
 化合物45-E1 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.44分, ESI 409.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.24 (m, 5H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72-3.70 (m, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 4H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 1.65分
化合物45-E2 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.44分, ESI 409.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41 - 7.24 (m, 5H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72-3.70 (m, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 4H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.72分
2-フェニル-2-(3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物46-E1及び46-E2)
Figure 0007092784000271
 化合物46-E1 LC/MS A: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 423.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.81- 3.76 (m, 1H), 3.50- 3.46 (m, 1H), 3.39- 3.36 (m, 2H), 3.25- 3.21 (m, 1H), 2.72- 2.69 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 1.62分.
化合物46-E2 LC/MS A: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 423.3(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.81- 3.76 (m, 1H), 3.50- 3.46 (m, 1H), 3.39- 3.36 (m, 2H), 3.25- 3.21 (m, 1H), 2.72- 2.69 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 99%, Rt = 3.17分.
2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)アゼチジン-1-イル)プロパン酸(化合物47)
Figure 0007092784000272
 化合物47 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.37分, ESI 347.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.89 - 3.39 (m, 3H), 3.36 - 3.25 (m, 2H), 2.67 - 2.38 (m, 4H), 2.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
2-フェニル-2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタノイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物48-E1及び48-E2)
Figure 0007092784000273
 化合物48-E1 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.46分, ESI 437.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.76 - 3.46 (m, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.77 - 2.36 (m, 10H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 3.55分.
化合物48-E2 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.46分, ESI 437.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.76 - 3.46 (m, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.77 - 2.36 (m, 10H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 95%, Rt = 4.31分.
2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(エナンチオマー化合物49-E1及び49-E2)
Figure 0007092784000274
 化合物49-E1 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.53分, ESI 437.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.59-3.37 (m, 3H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.91-2.50 (m, 8H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 6H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt =3.5分.
化合物49-E2 LC/MS A: 96.8%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.53分, ESI 437.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.59-3.37 (m, 3H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.91-2.50 (m, 8H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 6H).キラルSFC A(35% MeOH): ee 97%, Rt =4.48分.
2-(4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(エナンチオマー化合物50-E1及び50-E2)
Figure 0007092784000275
 化合物50-E1 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.203分, ESI 361.0 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.03-2.68 (m, 9H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.39-1.34 (m, 6H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.51分
化合物50-E2 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.203分, ESI 361.0 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 6.36 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.88 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.71-2.49 (m, 11H), 2.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.39-1.34 (m, 6H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 3.47分
2-(2-オキソ-4-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(エナンチオマー化合物51-E1及び51-E2)
Figure 0007092784000276
 化合物51-E1 LC/MS A: 97%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 375.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01-4.9 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.53-3.34 (m, 4H), 3.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 9.4 Hz, 2H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.67-2.53 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.78-1.49 (m, 6H), 1.45-1.41 (m,3H).キラルSFC E (45% MeOH): ee 100%, Rt =3.36分.
化合物51-E2 LC/MS A: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.44分, ESI 375.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01-4.9 (m,1H), 3.71-3.56 (m, 1H), 3.53-3.34 (m, 4H), 3.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 9.4 Hz, 2H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.67-2.53 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.78-1.49 (m, 6H), 1.45-1.41 (m,3H).キラルSFC E (45% MeOH): ee 97%, Rt =5.29分.
2-フェニル-2-(3-((5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)アミノ)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物52)
Figure 0007092784000277
 化合物52 LC/MS A: 98.2%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.55分, ESI 409.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.2 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m,2H).
2-フェニル-2-(4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物53-E1及び53-E2)
Figure 0007092784000278
 化合物53-E1 LC/MS A: 94%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.56分, ESI 477.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58-7.56 (m, 2H), 7.46-7.44(m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 4.07-3.69 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.16-2.79 (m, 5H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-1.59 (m, 9H), 1.26-1.00 (m, 2H).キラルSFC D(25% MeOH): ee 96%, Rt = 2.75分.
化合物53-E2 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.56分, ESI 477.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58-7.56 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 4.07-3.69 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.16-2.79 (m, 5H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-1.59 (m, 9H), 1.26-1.00 (m, 2H).キラルSFC D (25% MeOH): ee 100%, Rt = 3.73分.
2-フェニル-2-(4-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物54-E1及び54-E2)
Figure 0007092784000279
 化合物54-E1 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.59分, ESI 449.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.55 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.69-3.65 (brs, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.09- 3.06 (m, 2H), 2.98- 2.95 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.37-2.35 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 8H), 1.60-1.41 (m, 1H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.51分.
化合物54-E2 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.59分, ESI 449.4(M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.55 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.70-3.69 (brs, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.09- 3.06 (m, 2H), 2.98- 2.95 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.37-2.35 (m, 2H), 2.19-2.19 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 8H), 1.59-1.41 (m, 1H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 97%, Rt = 3.75分.
2-フェニル-2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物55-E1及び55-E2)
Figure 0007092784000280
 化合物55-E1 LC/MS A: 97.7%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.0分, ESI 435.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.40 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.24-4.22 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 4H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.39分
化合物55-E2 LC/MS A: 96.7%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.0分, ESI 435.2 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.40 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 4H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 4.37分.
2-フェニル-2-(3-((4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物56-E1及び56-E2)
Figure 0007092784000281
 化合物56-E1 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.53分, ESI 435.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.53.57-3.39 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 4H), 2.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 3H), 1.32-1.26 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 51%, Rt = 2.89分
化合物56-E2 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.53分, ESI 435.4 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.53.57-3.39 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 4H), 2.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 3H), 1.32-1.26 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.84分
2-フェニル-2-((S)-3-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物57)
Figure 0007092784000282
 化合物57/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.22分, ESI 423.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1.6H, ギ酸塩), 7.58-7.43 (m, 6H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 0.6H), 4.56 (s, 0.4H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 3H), 3.29-3.01 (m, 5H), 2.77 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.36-2.10 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 4H).
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物58-E1及び58-E2)
Figure 0007092784000283
 化合物58-E1 LC/MS B: 97%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.24分, ESI 449.3 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62-7.59 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 2H), 4.06 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.73-3.57 (m, 2H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.25-3.14 (m, 3H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 2H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 98%, Rt = 2.15分.
化合物58-E2 LC/MS B: 93%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.24分, ESI 449.3 (M+H) +.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60-7.58 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J1=7.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.08 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 3H ), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 4H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 4H), 1.70-1.54(m, 2H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 99%, Rt = 3.15分.
2-(3-フルオロ-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物59)
Figure 0007092784000284
 化合物59 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.05分, ESI 391 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.51 - 3.34 (m, 4H), 3.05 (t, J = 15.4 Hz, 1H), 2.74-2.68 (m, 3H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.33 - 1.06 (m, 2H).
2-(3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物60)
Figure 0007092784000285
 化合物60 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.06分, ESI 347.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H).
2-(3-フルオロ-3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物61)
Figure 0007092784000286
 化合物61 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 365.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 20.0, 10.4 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 20.6, 10.3 Hz, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 4H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 4H).
2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物62-E1及び62-E2)
Figure 0007092784000287
 化合物62-E1 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt =1.54分, ESI 387.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 4H), 3.58 - 3.36 (m, 5H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 3H), 2.45 (dd, J = 34.6, 7.4 Hz, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 2H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 95%, Rt = 1.24分.
化合物62-E2 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt=1.54分, ESI 387.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.86 - 3.63 (m, 4H), 3.60 - 3.36 (m, 5H), 3.10 (td, J = 13.3, 2.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 3H), 2.51 - 2.34 (m, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.28 - 1.08 (m, 2H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 96%, Rt = 2.45分
(R)-2-(3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物63)
Figure 0007092784000288
 化合物63 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.43分, ESI 361.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.13 (m, 7H), 3.07 - 2.97 (m, 3H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.50 (m, 3H).
(S)-2-(3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物64)
Figure 0007092784000289
 化合物64 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.43分, ESI 361.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 4H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 3H).
2-(3-フルオロ-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物65)
Figure 0007092784000290
 化合物65 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 405.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.11 (m, 6H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 5H), 2.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.18 - 0.96 (m, 2H).
2-(3-フルオロ-3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物66)
Figure 0007092784000291
 化合物66 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.59分, ESI 379.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 4H), 2.79 - 2.68 (m, 3H), 2.61 - 2.42 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.54 (m, 4H).
2-(4-フルオロ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物67)
Figure 0007092784000292
 化合物67 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.59分, ESI 419.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 2H), 3.42 - 3.25 (m, 6H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 4H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.19 - 0.99 (m, 2H).
2-((1R,3s,5S)-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)酢酸(化合物68)
Figure 0007092784000293
 化合物68 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.05分, ESI 427.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 5.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.55 - 2.39 (m, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.51 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 1.07 - 0.93 (m, 3H), 0.75 - 0.04 (m, 14H), -0.29 - -0.54 (m, 2H).
2-(4-(3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物69)
Figure 0007092784000294
 化合物69 LC/MS A: 97%純度, UV = 254 nm, Rt = 1.34分, ESI 362.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H).
(R)-2-(3-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物70)
Figure 0007092784000295
 化合物70 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.46分, ESI 347 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 35.1, 15.9 Hz, 2H), 3.56 - 3.31 (m,5), 3.32 - 3.08 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 4H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.12分
(S)-2-(3-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物71)
Figure 0007092784000296
 化合物71 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 347.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 4H), 3.29 - 3.11 (m, 4H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 4H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.77分
2-(1-オキソ-2-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)酢酸(化合物72)
Figure 0007092784000297
 化合物72 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.69分, ESI 401.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 16.7 Hz, 4H), 3.44-3.35 (m, 6H), 3.19 (s, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.96-1.81 (m, 8H), 1.81-1.69 (m, 2H).
2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンタンアミド)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物73)
Figure 0007092784000298
 化合物73 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.51分, ESI 347.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 4H).
2-(3-(3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ウレイド)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物74)
Figure 0007092784000299
 化合物74 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.34分, ESI 334 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (brs, 1H), 4.36 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.41 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 1.96 - 1.82 (m, 2H).
2-(3-(3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)ウレイド)アゼチジン-1-イル)酢酸(化合物75)
Figure 0007092784000300
 化合物75 LC/MS C: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 348.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.23 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 4H),
2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(エナンチオマー化合物76-E1及び76-E2)
Figure 0007092784000301
 化合物76-E1 LC/MS A: 96%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.41分, ESI 375.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.78 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 1.98分
化合物76-E2 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.91分, ESI 375.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 4H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 99%, Rt = 3.36分
2-(4-メチル-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物77)
Figure 0007092784000302
 化合物77 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.61分, ESI 415.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
2-(4-ヒドロキシ-4-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物78)
Figure 0007092784000303
 化合物78 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.46分, ESI 417 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.50 (brs, 1H), 3.53 (brs, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.22 (m, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60 (brs, 1H), 2.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (brs, 1H), 1.98 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.9 Hz, 21H), 1.21 (brs, 2H).
2-(4-メチル-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物79)
Figure 0007092784000304
 化合物79 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.41分, ESI 375.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 6H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 4H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.24 (s, 3H).
2-(3,3-ジフルオロ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物80)
Figure 0007092784000305
 化合物80 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.48分, ESI 397.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.92 - 2.64 (m, 6H), 2.56 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 5H).
2-(2-プロピオンアミドフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物81)
Figure 0007092784000306
 化合物81 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.46分, ESI 508.4 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.40 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.96-2.25 (m, 9H), 2.15-1.69 (m, 8H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
2-(4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物82)
Figure 0007092784000307
 化合物82 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 453(M+H) +. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 8H).
2-(4-メトキシフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物83)
Figure 0007092784000308
 化合物83 LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 467.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.08 - 1.77 (m, 8H).
3-(3-(エチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物84)
Figure 0007092784000309
 化合物84 LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.45分, ESI 522.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.74 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 4H), 3.26 - 3.20 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
2-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物85)
Figure 0007092784000310
 化合物85 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.90分, ESI 453 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.60 (brs, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 1.76 (m, 8H).
2-(4-カルバモイルフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物86)
Figure 0007092784000311
 化合物86 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 0.90分, ESI 480 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.73 (brs, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.82 (m, 2H).
2-(ピリジン-2-イル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物87)
Figure 0007092784000312
 化合物87 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.54分, ESI 438 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.66 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.52 (m, 6H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 8H).
2-(ピリジン-3-イル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物88)
Figure 0007092784000313
 化合物88 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.48分, ESI 438 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.64 - 2.48 (m, 3H), 2.39 (dd, J = 12.8, 8.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 8H).
2-(ピリジン-4-イル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物89)
Figure 0007092784000314
 化合物89 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.38分, ESI 438 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 15.0, 8.9 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 3H), 1.76 - 1.54 (m, 8H).
2-(2-クロロフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物90)
Figure 0007092784000315
 化合物90 (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.09 - 1.79 (m, 8H).
2-(3-クロロフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物91)
Figure 0007092784000316
 化合物91 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.68分, ESI 471.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 8H).
2-(4-クロロフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物92)
Figure 0007092784000317
 化合物92 LC/MS A: 99%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.52分, ESI 471.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 3H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 8H).
2-(3-カルバモイルフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物93)
Figure 0007092784000318
 化合物93 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.09分, ESI 480.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.08 - 1.80 (m, 8H).
2-(3-メトキシフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物94)
Figure 0007092784000319
 化合物94 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.50分, ESI 467.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.93 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.45 (ddd, J = 14.7, 10.4, 4.2 Hz, 1H), 2.20 - 1.76 (m, 8H).
2-(2-メトキシフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物95)
Figure 0007092784000320
 化合物95 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 467.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 9.7, 8.2 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 15.7, 8.8 Hz, 3H), 3.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.3, 12.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.14 - 1.69 (m, 8H).
2-シクロプロピル-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物96)
Figure 0007092784000321
 化合物96 LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.42分, ESI 401.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.2, 6.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.18 - 1.07 (m, 1H), 0.88 - 0.76 (m, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.62 - 0.54 (m, 1H).
2-(1H-インドール-3-イル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物97)
Figure 0007092784000322
 化合物97 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.52分, ESI 476 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.36 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.86 (ddt, J = 21.9, 14.3, 11.8 Hz, 8H).
2-(1-オキソ-2-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)酢酸(化合物98)
Figure 0007092784000323
 化合物98 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.41分, ESI 387.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.13 (br, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H).
2-(1-オキソ-2-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)酢酸(化合物99)
Figure 0007092784000324
 化合物99 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.36分, ESI 373.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.59 (m, 6H), 3.45-3.34 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.74 (dt, J = 12.4, 6.5 Hz, 4H), 2.00 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.71 (d, J = 14.1 Hz, 2H).
2-(4-((4-(ピリジン-2-イルアミノ)ブチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物100)
Figure 0007092784000325
 化合物100 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.30分, ESI 335.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 4H), 3.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.64 (s, 4H).
2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物101)
Figure 0007092784000326
 化合物101 LC/MS B: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.44分, ESI 375(M+H) + . 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.79 (m, 1H),, 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
2-(4-(フェニル(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物102)
Figure 0007092784000327
 化合物102 LC/MS A: 100%純度, UV = 254 nm, Rt = 1.53分, ESI 437 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.56 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 3H), 2.06 (dd, J = 23.5, 11.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 6H).
2-(3-((4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)カルバモイル)アゼチジン-1-イル)プロパン酸(化合物103)
Figure 0007092784000328
 化合物103 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.51分, ESI 361.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36-4.15 (m, 2H), 4.09 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)プロパン酸(化合物104)
Figure 0007092784000329
 化合物104 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.34分, ESI 376 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.66 (m, 5H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 3.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
2-フェニル-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)酢酸(化合物105)
Figure 0007092784000330
 化合物105 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.42分, ESI 438 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 6.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 1.95 - 1.79 (m, 4H).
2-(4-フルオロ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物106)
Figure 0007092784000331
 化合物106 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.41分, ESI 393.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.56 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.38 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
2-(4-フルオロ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(化合物107)
Figure 0007092784000332
 化合物107 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.50分, ESI 455.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.30 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 5H).
2-(4-メチル-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物108)
Figure 0007092784000333
 化合物108 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.41分, ESI 389.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 6H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.31 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.88 (ddd, J = 22.2, 13.4, 6.9 Hz, 4H), 1.73 (ddd, J = 19.4, 13.3, 3.9 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H).
2-(4-メチル-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(化合物109)
Figure 0007092784000334
 化合物109 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.49分, ESI 451.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.65 (m, 6H), 1.22 (s, 3H).
2-(4-ヒドロキシ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物110)
Figure 0007092784000335
 化合物110 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.38分, ESI 391 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (td, J = 14.6, 4.2 Hz, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 6H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
2-(4-ヒドロキシ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(化合物111)
Figure 0007092784000336
 (化合物111) LC/MS A: 98%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.46分, ESI 453 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.01 (d, J = 54.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 19.3, 8.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 5H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H).
2-(4-フルオロ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物112)
Figure 0007092784000337
 化合物112 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.40分, ESI 379.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 4H), 3.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 4H).
2-(4-ヒドロキシ-4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物113)
Figure 0007092784000338
 化合物113 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.38分, ESI 377 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.56 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 16.8, 9.9 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.39 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 6H).
2-(2-クロロフェニル)-2-((1R,5S,6r)-6-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)酢酸(化合物114)
Figure 0007092784000339
 化合物114 LC/MS A: 100%純度, UV = 214 nm, Rt = 1.51分, ESI 469 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 3H), 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 12.0, 5.8 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H).
2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物115)
Figure 0007092784000340
 化合物115 LC/MS F: 97%純度, UV 254 nm, Rt =1.896, ESI 375.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.8-7.75 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.34 (bs, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.27-3.21 (m, 3H), 3.11-2.99 (m, 4H), 2.62-2.53 (m, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.16 (m, 3H), 1.78-1.59 (m, 8H), 1.21(d, J = 7.2 Hz, 3H)
3-メトキシ-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物116)
Figure 0007092784000341
 化合物116 LC/MS F: 96%純度, UV 254 nm, Rt =1.842, ESI 437.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.72 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.28 (bs, 1H), 6.24 (d, J=7.24, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.34 (t, 1H) 3.26-3.21 (q, 5H), 3.05-2.98 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 3H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.79-1.59 (m, 8H)
3-フェニル-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物117)
Figure 0007092784000342
 化合物117 LC/MS F: 96%純度, UV 254 nm, Rt = 3.123分, ESI 451.2(M+H). 1H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.12 (m, 4H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.21 - 6.14 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 10.5, 5.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 5H), 2.86 (m, 1H), 2.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.14 - 1.87 (m, 3H), 1.74 - 1.35 (m, 8H)
2-(4-(N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)スルファモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物118)
Figure 0007092784000343
 化合物118 LC/MS F: 96%純度, UV 254 nm ESI 397.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.22 - 6.15 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.99-2.78 (m, 5H), 2.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 6H)
2-((1R,5S,6s)-6-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)酢酸(化合物119)
Figure 0007092784000344
 化合物119 LC/MS F: 95%純度, UV 254 nm, Rt = 2.78分, ESI 359.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.67 (bs, 1H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H) 3.22 - 3.14 (m, 2H), 3.09 - 2.92 (m, 4H), 2.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.54 (m, 5H).
2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物120)
Figure 0007092784000345
 化合物120 LC/MS F: 95%純度, UV 254 nm ESI 333.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.31 - 6.22 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.83-1.7 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H).
2-((1R,5S,6r)-6-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)酢酸(化合物121)
Figure 0007092784000346
 化合物121 LC/MS F: 95%純度, UV 254 nm, Rt =2.586, ESI 359.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.52 (bs, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.78 (t, J = 3.4 Hz, 1H).
2-フェニル-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物122)
Figure 0007092784000347
 化合物122 LC/MS F: 98%純度, UV 254 nm, Rt=1.315分, ESI 409.3(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 - 6.26 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.3 - 3.22 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 3H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.27 - 2.2 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 5H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H).
2-(4-((4-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物123)
Figure 0007092784000348
 化合物123 LC/MS F: 97%純度, UV 254 nm, Rt = 3.218分, ESI 409.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.55-2.51 (m, J = 3.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 6H)
2-(4-((4-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物124)
Figure 0007092784000349
 化合物124 LC/MS F: 99%純度, UV 254 nm, Rt = 3.232分, ESI 423.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 6H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
2-(4-((4-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(化合物125)
Figure 0007092784000350
 化合物125 LC/MS F: 95%純度, UV 254 nm, Rt = 3.399分, ESI 485.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 6H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.38 (bs, 1H), 3.31-3.26 (s, 4H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.79 - 3.72 (m, 1H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 4H), 1.84 - 1.70 (m, 6H).
2-(4-(N-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)スルファモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物126)
Figure 0007092784000351
 化合物126 LC/MS F: 99%純度, UV 254 nm, Rt = 2.929分, ESI 411.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.49 (d, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 3H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.9 - 2.8 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 6H), 1.34 (d, J = 7.2, 3H).
2-(4-((4-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ベンジル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物127)
Figure 0007092784000352
 化合物127 LC/MS F: 97%純度, UV 254 nm, Rt = 3.216分, ESI 423.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.2 - 2.17 (m, 4H), 1.84 - 1.67 (m, 6H).
2-(4-((4-メチル-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ベンジル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)プロパン酸(化合物128)
Figure 0007092784000353
 化合物128 LC/MS F: 99%純度, UV 254 nm, Rt = 3.226分, ESI 437.2(M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 2H), 4.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 3H), 3.05 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 4H), 1.83 - 1.65 (m, 6H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
一般的手順による化合物1～28及び129～133の調製のために使用した方法に類似した方法を使用して化合物134～201を調製した。
2-フェニル-2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物134-E1及び134-E2)
Figure 0007092784000354
 化合物134-E1 LC/MS ESI 396 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 - 7.35 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 1.06分
化合物134-E2 LC/MS ESI 396 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 - 7.35 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 99.5%, Rt = 2.58分
2-フェニル-2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物135-E1及び135-E2
Figure 0007092784000355
 化合物135-E1 LC/MS ESI 394.2 (M+H)+ . 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51-7.41 (m, 5H),7.11 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.34(d, J = 7.2Hz, 1H), 4.67(s,1H), 4.22(s,1H), 3.77- 3.33(m,5H), 2.79-2.68(m, 3H), 2.49(t, J = 7.6Hz, 2H), 1.92- 1.84 (m, 2H), 1.66- 1.58(m, 4H), 1.34 - 1.22(m, 4H) .キラルSFC A (40% MeOH): ee 98%, Rt = 1.96分.
化合物135-E2 LC/MS ESI 394.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD δ 7.40-7.31 (m, 5H),7.003 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.231(d, J = 7.2Hz, 1H), 4.55(s,1H), 4.10(s,1H), 3.63- 3.20(m,5H),2.68-2.56(m, 3H), 2.38(t, J = 7.6Hz, 2H), 1.80- 1.73(m, 2H), 1.55- 1.47(m, 4H), 1.22-1.11(m, 4H) .キラルSFC A (40% MeOH): ee 98%, Rt = 3.63分.
2-フェニル-2-((R)-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物136-E1及び136-E2)
Figure 0007092784000356
 化合物136-E1 LC/MS ESI 463.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.43 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (m, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.43 (m,1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.16分.
化合物136-E2 LC/MS ESI 463.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.44 - 7.43 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (m, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.43 (m,1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 97%, Rt = 3.68分.
2-フェニル-2-((S)-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物137-E1及び137-E2)
Figure 0007092784000357
 化合物137-E1 LC/MS ESI 463.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.20 - 1.04 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.41分
化合物137-E2 LC/MS ESI 463.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.46 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 3H), 3.16 (br, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.20 - 1.04 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.43分
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチルアミノ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物138-E1及び138-E2)
Figure 0007092784000358
 化合物138-E1 LC/MS ESI 409.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 3H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 4H).キラルSFC F (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.6分.
化合物138-E2 LC/MS ESI 409.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 3H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 4H).キラルSFC F (45% MeOH): ee 100%, Rt = 5.6分.
2-(2-メトキシフェニル)-2-(4-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピペリジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物139-E1及び139-E2)
Figure 0007092784000359
 化合物139-E1 LC/MS ESI 467.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.72 (br, 1H), 3.39 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.09 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 6H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.35分.
化合物139-E2 LC/MS ESI 467.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (dd, J = 7.6, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.15- 7.11 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.71 (br, 1H), 3.39 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.08 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 16.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 6H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.03分.
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブタンアミド)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物140-E1及び140-E2)
Figure 0007092784000360
 化合物140-E1 LC/MS ESI 423.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 4H), 2.99(s, 2H), 2.74 - 2.71 (t, J = 15.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.55 (t, J = 19.3 Hz, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 5H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.15分
化合物140-E2 LC/MS ESI 423.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 4H), 2.99(s, 2H), 2.74 - 2.71 (t, J = 15.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.55 (t, J = 19.3 Hz, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 5H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 4.59分
2-フェニル-2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物141-E1及び141-E2)
Figure 0007092784000361
 化合物141-E1 LC/MS ESI 433 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.50 - 3.23 (m, 5H), 3.03 - 3.00 (m, 1H), 2.82 - 2.80 (m, 4H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.39 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H).
化合物141-E2 LC/MS ESI 433 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.78 - 3.75 (m, 2H), 3.39 - 3.23 (m, 7H), 3.03 - 3.00 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 4H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.39 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.25 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 2H).
2-(4-クロロフェニル)-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)酢酸(化合物142)
Figure 0007092784000362
 化合物142 LC/MS ESI 483 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50 (d, J = 8.8, 2H), 7.32 (d, J = 8.4, 2H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 5H), 2.95 - 2.69 (m, 6H), 2.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.37 - 1.67 (m, 11H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).
2-(3-クロロフェニル)-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)酢酸(化合物143)
Figure 0007092784000363
 化合物143 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (s,1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.46-3.37 (m,6H), 3.01 (m,1H), 2.85(m,2H), 2.79 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.04(m.1H), 1.97 - 1.84 (m, 8H), 1.77(m,1H), 1.65(m,2H).
2-(2-クロロフェニル)-2-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)-1,4'-ビピペリジン-1'-イル)酢酸(エナンチオマー化合物144-E1及び144-E2)
Figure 0007092784000364
 化合物144-E1 LC/MS ESI 483 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.82 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.48 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 7H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H).キラルSFC I (50% EtOH): ee 100%, Rt = 8.05分.
化合物144-E2 LC/MS ESI 483 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.82 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.04 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 7H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 2H).キラルSFC I (50% EtOH): ee 100%, Rt = 11.00分.
2-フェニル-2-((3R,3'R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1,3'-ピロリジン-1'-イル)酢酸(化合物145)
Figure 0007092784000365
 化合物145 LC/MS ESI 435.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.15 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 1.85 (m, 16H), 1.80 - 1.44 (m, 6H).
2-(3-クロロフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物146-E1及び146-E2)
Figure 0007092784000366
 化合物146-E1 LC/MS ESI 375.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 5H), 3.13(m,1H), 2.98 (m, 1H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 5H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 2.81分.
化合物146-E2 LC/MS ESI 375.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.62 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 3.27(m,2H), 3.05 (m,2H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.74(m,2H), 1.61 (m, 2H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 5.23分.
2-(4-クロロフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物147-E1及び147-E2)
Figure 0007092784000367
 化合物147-E1 LC/MS ESI 444 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 8.8, 2H), 7.42 (d, J = 8.8, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 5H), 3.25 - 2.91 (m, 3H), 2.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.11 - 1.61 (m, 8H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.21分
化合物147-E2 LC/MS ESI 444 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 8.8, 2H), 7.42 (d, J = 8.8, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 4H), 3.25 - 2.95 (m, 4H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.15 - 1.55 (m, 8H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 4.29分
2-(2-クロロフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物148-E1及び148-E2)
Figure 0007092784000368
 化合物148-E1 LC/MS ESI 444 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81- 7.39 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 5H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.25 - 1.55 (m, 8H).キラルSFC F (45% MeOH): ee 100%, Rt = 5.41分.
化合物148-E2 LC/MS ESI 444 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81- 7.39 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.49 - 3.31 (m, 5H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.25 - 1.55 (m, 8H).キラルSFC F (45% MeOH): ee 100%, Rt = 7.48分.
2-(3-クロロフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物149-E1及び149-E2)
Figure 0007092784000369
 化合物149-E1 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.40 - 2.98 (m, 6H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.38 - 1.85 (m, 6H), 1.73 - 1.55 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 1.89分
化合物149-E2 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 5H), 3.18 - 2.84 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.31 - 1.75 (m, 6H), 1.60 - 1.45 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.40分
2-(2-クロロフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物150)
Figure 0007092784000370
 化合物150 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.81-7.75 (m, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.24-5.10 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.71 - 2.98 (m, 8H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.38 - 1.81 (m, 6H), 1.75 - 1.55 (m, 2H).
2-(4-クロロフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物151-E1及び151-E2)
Figure 0007092784000371
 化合物151-E1 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.39 - 6.36 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.08 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 3.40 - 2.91 (m, 6H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.38 - 1.82 (m, 6H), 1.72 - 1.55 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 1.96分.
化合物151-E2 LC/MS ESI 483.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48-7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.31 (m, 5H), 3.18 - 2.85 (m, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.31 - 1.72 (m, 6H), 1.60 - 1.41 (m, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.71分.
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物152-E1及び152-E2)
Figure 0007092784000372
 化合物152-E1 LC/MS ESI 517 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 - 7.74 (m, 4H), 7.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.42 - 2.91 (m, 6H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.38 - 1.82 (m, 6H), 1.72 - 1.55 (m, 2H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 2.47分.
化合物152-E2 LC/MS ESI 517 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.56 (m, 4H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.28 - 6.23 (m, 1H), 4.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.99 - 3.96 (m, 1H), 3.45 - 2.65 (m, 8H), 2.62 - 2.55 (m, 4H), 2.21 - 1.72 (m, 6H), 1.59 - 1.42 (m, 2H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 3.81分.
2-(4-エチルフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物153-E1及び153-E2)
Figure 0007092784000373
 化合物153-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J=8.4, 2H), 7.26 (d, J=8.0, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.55-2.95 (m, 8H), 2.73 - 2.53 (m, 6H), 2.18 - 1.56 (m, 8H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 2.86分.
化合物153-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J=8.4, 2H), 7.26 (d, J=8.0, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.41-2.95 (m, 8H), 2.61 - 2.38 (m, 6H), 2.10 - 1.46 (m, 8H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 4.99分.
2-(3-エチルフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物154-E1及び154-E2)
Figure 0007092784000374
 化合物154-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.40 - 7.25 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.53-2.95 (m, 8H), 2.72 - 2.52 (m, 6H), 2.15 - 1.56 (m, 8H), 1.35 (t, 3H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.88分.
化合物154-E2 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.30 - 7.14 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.43-2.99 (m, 8H), 2.62 - 2.42 (m, 6H), 2.15 - 1.46 (m, 8H), 1.25 (t, 3H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 3.59分.
2-(2-エチルフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物155-E1及び155-E2)
Figure 0007092784000375
 化合物155-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (d, J=7.6, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 4H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.53-3.15 (m, 8H), 2.91 - 2.53 (m, 6H), 2.18 - 1.56 (m, 8H), 1.35 (t, 3H).キラルSFC F (30% MeOH): ee 100%, Rt = 3.28分.
化合物155-E2 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (d, J=7.6, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 4H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.53-3.15 (m, 8H), 2.91 - 2.53 (m, 6H), 2.18 - 1.56 (m, 8H), 1.35 (t, 3H).キラルSFC F (30% MeOH): ee 100%, Rt = 6.54分.
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物156-E1及び156-E2)
Figure 0007092784000376
 化合物156-E1 LC/MS ESI 478 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 - 7.70 (m, 4H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.51-2.95 (m, 8H), 2.74 - 2.53 (m, 4H), 2.18 - 1.56 (m, 8H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 1.73分
化合物156-E2 LC/MS ESI 478 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 - 7.70 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.51-2.95 (m, 8H), 2.74 - 2.53 (m, 4H), 2.18 - 1.56 (m, 8H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 2.72分
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物157-E1及び157-E2)
Figure 0007092784000377
 化合物157-E1 LC/MS ESI 478 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.49-2.85 (m, 5H), 2.75 - 2.51 (m, 7H), 2.18 - 1.56 (m, 8H).キラルSFC A (25% MeOH): ee 100%, Rt = 3.28分
化合物157-E2 LC/MS ESI 478 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.50-2.95 (m, 8H), 2.73 - 2.51 (m, 4H), 2.18 - 1.56 (m, 8H).キラルSFC A (25% MeOH): ee 100%, Rt = 4.83分
2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物158-E1及び158-E2)
Figure 0007092784000378
 化合物158-E1 LC/MS ESI 478 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.49-2.85 (m, 8H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.16 - 1.56 (m, 8H).
化合物158-E2 LC/MS ESI 478 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.49-2.85 (m, 8H), 2.73 - 2.55 (m, 4H), 2.16 - 1.56 (m, 8H).
2-((3R)-3-(4-(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(ジアステレオマー化合物159-E1及び159-E2)
Figure 0007092784000379
 化合物159-E1 LC/MS ESI 424 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.55 - 3.24 (m, 5H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 4H), 2.16 - 1.45 (m, 8H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H).キラルSFC A (30% MeOH): ee 100%, Rt = 2.50分.
化合物159-E2 LC/MS ESI 424 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.65 - 3.20 (m, 5H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.75 - 2.53 (m, 4H), 2.21 - 1.45 (m, 8H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 3H).キラルSFC A (30% MeOH): ee 100%, Rt = 4.40分.
2-((3R)-3-(4-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(ジアステレオマー化合物160-E1及び160-E2)
Figure 0007092784000380
 化合物160-E1 LC/MS ESI 424 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.58 - 3.24 (m, 5H), 3.16 - 2.91 (m, 3H), 2.78 - 2.35 (m, 4H), 2.16 - 1.45 (m, 7H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.83分.
化合物160-E2 LC/MS ESI 424 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.48 - 3.24 (m, 5H), 3.16 - 2.91 (m, 3H), 2.78 - 2.35 (m, 4H), 2.16 - 1.90 (m, 4H), 1.75 - 1.50 (m, 3H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.84分.
2-((3R)-3-(4-(5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(ジアステレオマー化合物161-E1及び161-E2)
Figure 0007092784000381
 化合物161-E1 LC/MS ESI 424 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 3H), 7.45 - 7.43 (m, 3H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 6H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.95 - 2.91 (m, 1H), 2.72 - 2.68 (m, 2H), 2.16 - 2.14 (m, 2H), 1.96 - 1.94 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
化合物161-E2 LC/MS ESI 424 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.53 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 3H), 7.46 - 7.44 (m, 3H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 5H), 3.11 - 3.09 (m, 1H), 2.93 - 2.91 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.16 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.94 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
2-フェニル-2-((R)-3-((1r,4R)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロヘキシルオキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物162-E1及び162-E2)
Figure 0007092784000382
 化合物162-E1 LC/MS ESI 436.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.58 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 3H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.54-1.52 (m, 2H) 1.43-1.30 (m, 3H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.83分.
化合物162-E2 LC/MS ESI 436.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.59-7.57 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 3H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 2H) 1.31-1.16 (m, 3H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 95.0%, Rt = 3.14分.
2-(4-シクロプロポキシフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物163-E1及び163-E2)
Figure 0007092784000383
 化合物163-E1 LC/MS ESI 466.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.45 (m,2H), 7.16 -7.07 (m, 3H), 6.383(d, J = 7.6Hz, 1H), 4.456(s, 1H), 4.19(s, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 6H), 3.21- 3.15(m, 2H), 2.70 - 2.68(m, 2H), 2.55- 2.53(m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.95 - 1.91(m, 2H), 1.88- 1.55(m, 4H), 0.81- 0.79(m, 2H), 0.69- 0.68(m, 2H).
化合物163-E2 LC/MS ESI 466.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.462-7.44 (m,2H), 7.16 -7.08 (m, 3H), 6.387(d, J = 7.2Hz, 1H), 4.462(s, 1H), 4.19(s, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 6H), 3.21- 3.15(m, 2H), 2.72- 2.69(m, 2H), 2.56- 2.53(m, 2H), 2.2-2.00 (m, 2H), 1.89- 1.86(m, 2H), 1.78- 1.60(m, 4H), 0.81- 0.79(m, 2H), 0.69- 0.68(m, 2H).
2-((R)-3-(4-(4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(ジアステレオマー化合物164-E1及び164-E2)
Figure 0007092784000384
 化合物164-E1 LC/MS ESI 424.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54-7.41 (m, 5H), 6.37 (s,1H), 4.45 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.45 - 2.91 (m, 8H), 2.68-2.52 (m 4H), 2.17 (s, 3H), 2.15-1.55 (m, 8H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 1.48分.
化合物164-E2 LC/MS ESI 424.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.41 (m, 5H), 6.37 (s,1H), 4.41 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.45 - 3.05 (m, 8H), 2.68-2.52 (m 4H), 2.17 (s, 3H), 2.15-1.55 (m, 8H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 2.66分.
2-((R)-3-(4-(3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(ジアステレオマー化合物165-E1及び165-E2)
Figure 0007092784000385
 化合物165-E1 LC/MS ESI 424.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 (s, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.08 (s,1H), 4.44 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.45 (m, 3H), 3.21(m,2H), 3.18 (m,2H), 2.98 (m, 1H), 2.77-2.58 (m 4H), 2.09 (s, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 100%, Rt = 2.36分.
化合物165-E2 LC/MS ESI 424.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD δ 7.54 (s, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.06 (s,1H), 4.40 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.45 (m, 6H), 3.18 (m,2H), 2.77-2.58 (m 4H), 2.09 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 99%, Rt = 3.55分.
2-(2-イソプロポキシフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物166-P1及び166-P2)
Figure 0007092784000386
 化合物166-P1 LC/MS ESI 468.3(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.38- 7.35 (m, 1H), 7.15 -6.95 (m, 3H), 6.37(d, J = 7.6Hz, 1H), 4.99(s, 1H), 4.89-4.72(m,1H),4.19 (s, 1H), 3.64-3.36(m,6H), 3.24-3.20 (m,2H), 2.72-2.68(m, 2H), 2.55-2.51(m,2H), 2.14-2.11(m,2H), 1.89-1.86(m,2H), 1.71-1.56 (m,4H), 1.38-1.35(m, 6H).
化合物166-P2 LC/MS ESI 468.3(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51(d, J = 6.8Hz, 1H), 7.38- 7.35(m, 1H), 7.15 -6.95 (m, 3H), 6.37(d, J =6.8Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 4.74--4.71(m,1H),4.18(s, 1H), 3.64-3.36(m,6H), 3.24-3.05 (m,2H), 2.72-2.68(m, 2H), 2.55-2.51(m,2H), 2.20-2.00(m,2H), 1.89-1.86(m,2H), 1.71-1.56 (m,4H), 1.38-1.35(m, 6H).
2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物167-P1及び167-P2)
Figure 0007092784000387
 化合物167-P1 LC/MS ESI 452 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.55-3.15 (m, 10H), 2.71 - 2.52 (m, 4H), 2.20 - 1.56 (m, 8H).キラルSFC C (25% MeOH): ee 100%, Rt = 0.97分.
化合物167-P2 LC/MS ESI 452 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.30-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.60 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.55-3.15 (m, 10H), 2.71 - 2.52 (m, 4H), 2.20 - 1.56 (m, 8H).キラルSFC C (25% MeOH): ee 100%, Rt = 1.73分.
2-(2-メトキシフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物168)
Figure 0007092784000388
 化合物168 LC/MS ESI 440 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.38 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.48-6.44 (m, 1H), 4.94-4.79 (m, 1H), 4.20- 4.15 (m, 1H), 3.77 - 2.95 (m, 11H), 2.58 -2.50 (m, 4H), 2.15-1.49 (m, 8H).
2-(2-エトキシフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物169)
Figure 0007092784000389
 化合物169 LC/MS ESI 454 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.52 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15-6.98 (m, 3H), 6.39-6.35 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.17- 4.10 (m, 3H), 3.55 - 3.11 (m, 8H), 2.72 -2.50 (m, 4H), 2.15-1.38 (m, 11H).
2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物170-E1及び170-E2)
Figure 0007092784000390
 化合物170-E1 LC/MS ESI 452.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.18-7.15 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 3H), 4.21-4.19 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 6H), 3.29-3.20 (m, 3H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H ), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H ), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 41.7%, Rt = 2.55分.
化合物170-E2 LC/MS ESI 452.2 (M+H) +. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.18-7.15 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 3H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.54-3.36 (m, 6H), 3.30-3.09 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H ), 2.60- 2.53 (m, 2H ), 2.20-2.18 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H).キラルSFC A (40% MeOH): ee 57.7%, Rt = 4.22分.
2-(2-メトキシフェニル)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物171-E1及び171-E2)
Figure 0007092784000391
 化合物171-E1 LC/MS ESI 438.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50-7.43(m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.52(d, J=7.6Hz, 1H), 5.01 (s,1H), 3.91(s, 3H), 3.47-3.43(m, 3H), 3.33-3.00 (m, 3H), 2.80-2.77(m, 2H), 2.65-2.62(m, 2H), 2.40-2.10(m, 2H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.75-1.68(m, 3H),1.52- 1.24(m, 6H).
化合物171-E2 LC/MS ESI 438.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.55-7.43(m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.52(d, J=7.2Hz, 1H), 5.04(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.47-3.43(m, 4H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.80-2.63(m, 5H), 2.45-2.12(m, 2H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.68-1.65(m, 3H),1.52- 1.24(m, 6H).
2-(4-エトキシフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物172-E1及び172-E2)
Figure 0007092784000392
 化合物172-E1 LC/MS ESI 454 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.11 (m, 8H), 2.72 -2.52 (m, 4H), 2.20-1.55 (m, 8H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 1.59分
化合物172-E2 LC/MS ESI 454 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 - 2.95 (m, 8H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10-1.45 (m, 8H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 4.18分
2-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物173-E1及び173-E2)
Figure 0007092784000393
 化合物173-E1 LC/MS ESI 508 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.95 (s,3H), 3.70 - 3.32 (m, 6H), 3.12 -3.08(m, 2H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.13-1.49 (m, 8H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 2.34分.
化合物173-E2 LC/MS ESI 508 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.95 (s,3H), 3.70 - 3.32 (m, 6H), 3.12 -3.08(m, 2H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.13-1.49 (m, 8H).キラルSFC A (35% MeOH): ee 100%, Rt = 3.25分.
2-(4-tert-ブトキシフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(化合物174)
Figure 0007092784000394
 化合物174 LC/MS ESI 482 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.55 - 3.32 (m, 6H), 3.20 -3.05 (m, 2H), 2.75-2.54 (m, 4H), 2.20-1.58 (m, 8H), 1.36 (s, 9H).
2-(4-シアノフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物175-E1及び175-E2)
Figure 0007092784000395
 化合物175-E1 LC/MS ESI 435 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.77 -7.71 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 5H), 3.20 - 2.97 (m, 3H), 2.75 -2.59 (m, 4H), 2.22-1.65 (m, 8H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 1.26分.
化合物175-E2 LC/MS ESI 435 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.77 -7.71 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.51 - 3.15 (m, 7H), 2.85 -2.57 (m, 5H), 2.15-1.55 (m, 8H).キラルSFC B (30% MeOH): ee 100%, Rt = 3.06分.
2-((R)-3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロポキシ)ピロリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物176-E1及び176-E2)
Figure 0007092784000396
 化合物176-E1 LC/MS ESI 464 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 3.20 - 2.89 (m, 4H), 2.72 -2.59 (m, 4H), 2.20-1.85 (m, 6H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 100%, Rt = 0.79分
化合物176-E2 LC/MS ESI 464 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 5H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.78 -2.55 (m, 6H), 2.10-1.85 (m, 6H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 90%, Rt = 2.65分
2-(3,5-ジメチルフェニル)-2-((R)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物177-E1及び177-E2)
Figure 0007092784000397
 化合物177-E1 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.52 - 3.24 (m, 9H), 2.80 -2.69 (m, 4H), 2.31-2.15 (m, 8H), 1.93-1.65 (m, 6H).
化合物177-E2 LC/MS ESI 438 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.50 - 3.10 (m, 9H), 2.80 -2.68 (m, 4H), 2.31-2.15 (m, 8H), 1.93-1.65 (m, 6H).
2-フェニル-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物178-E1及び178-E2)
Figure 0007092784000398
 化合物178-E1 LC/MS ESI 449.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.86 (M, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.68 (M, 3H), 2.52 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.12 (M, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 2.12分.
化合物178-E2 LC/MS ESI 449.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.86 (M, 4H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.68 (M, 3H), 2.62 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.12 (M, 2H).キラルSFC A (45% MeOH): ee 100%, Rt = 3.57分.
2-(4-(メチル(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物179)
Figure 0007092784000399
 化合物179 LC/MS ESI 361 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 6H), 2.58 - 2.48 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.90 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 4H), 1.83 - 1.55 (m, 7H).
2-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(化合物180)
Figure 0007092784000400
 化合物180 LC/MS ESI 497 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 - 6.51 (m, 2H), 6.38 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.71 (dd, J = 18.0, 11.8 Hz, 3H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.00 (dd, J = 22.2, 11.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 8H).
2-(2-イソプロポキシフェニル)-2-(4-((3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物181-E1及び181-E2)
Figure 0007092784000401
 化合物181-E1 LC/MS ESI 495 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 18.8, 7.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 2.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 1.91 - 1.70 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H).キラルSFC F (45% MeOH): ee 97%, Rt = 5.83分.
化合物181-E2 LC/MS ESI 495 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 12.4, 5.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.76 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.3, 12.0 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H).キラルSFC F (45% MeOH): ee 94%, Rt = 13.18分.
2-(2-イソプロポキシフェニル)-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物182-E1及び182-E2)
Figure 0007092784000402
 化合物182-E1 LC/MS ESI 507.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.35 - 6.33 (m, 1H), 5.13 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.78 - 4.52 (m, 1H), 4.75 - 4.40 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 2H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 3.57 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 3H), 2.46 - 2.45 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 3H), 1.71 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 6H), 1.14 (s, 2H).キラルHPLC L (70%EtOH): ee 100%, Rt = 17.25分.
化合物182-E2 LC/MS ESI 507.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.35 - 6.33 (m, 1H), 5.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.79 - 4.52 (m, 1H), 4.76 - 4.40 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.91 - 3.88 (m, 2H), 3.57 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 3H), 2.46 - 2.45 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 3H), 1.71 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 6H), 1.14 (s, 2H).キラルHPLC L (70%EtOH): ee 100%, Rt = 22.66分.
2-(2-クロロフェニル)-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物183-E1及び183-E2)
Figure 0007092784000403
 化合物183-E1 LC/MS ESI 483.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.08 - 3.73 (m, 4H), 3.60 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.42 (m, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.05 (m, 2H).キラルHPLC K (50%EtOH): ee 100%, Rt = 12.44分.
化合物183-E2 LC/MS ESI 483.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09 - 3.75 (m, 4H), 3.62 (s, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.42 (m, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.05 (m, 2H).キラルHPLC K (50%EtOH): ee 100%, Rt = 22.79分.
2-(2-シクロプロポキシフェニル)-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物184-E1及び184-E2)
Figure 0007092784000404
 化合物184-E1 LC/MS ESI 505 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.41 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.50 - 3.84 (m, 7H), 3.55 (s, 1H), 3.39 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.7, 12.5 Hz, 3H), 2.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 3H), 1.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.04 - 0.75 (m, 4H).キラルH (45% MeOH): ee 100%, Rt = 17.33分.
化合物184-E2 LC/MS ESI 505 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.41 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.49 - 3.82 (m, 7H), 3.57 (s, 1H), 3.39 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 19.2, 13.0 Hz, 3H), 2.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.74 (m, 4H).キラルH (45% MeOH): ee 99%, Rt = 22.42分.
2-(2-イソプロポキシフェニル)-2-((R)-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物185-E1及び185-E2)
Figure 0007092784000405
 化合物185-E1 LC/MS ESI 521.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 7.3, 3.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (t, J = 23.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.07 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 6H), 1.25 - 1.07 (m, 2H).キラルHPLC K (70%EtOH): ee 100%, Rt = 13.9分
化合物185-E2 LC/MS ESI 521.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.19 (s, 1H), 3.08 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.51 - 2.31 (m, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.48 - 1.35 (m, 6H), 1.26 - 1.08 (m, 2H).キラルHPLC K (70%EtOH): ee 100%, Rt = 25.5分
2-(2-クロロフェニル)-2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物186-E1及び186-E2)
Figure 0007092784000406
 化合物186-E1 LC/MS ESI 497.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.35 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.15 - 2.88 (m, 3H), 2.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.34 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 2H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.13分.
化合物186-E2 LC/MS ESI 497.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.78 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.26 - 1.09 (m, 2H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 86%, Rt = 2.44分.
2-(2-イソプロポキシフェニル)-2-((R)-3-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物187-E1及び187-E2)
Figure 0007092784000407
 化合物187-E1 LC/MS ESI 521.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.3, 4.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 7.3, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 3.88 - 3.59 (m, 3H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.40 (td, J = 15.8, 8.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.06 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 1H), 1.44 (dd, J = 10.7, 6.0 Hz, 6H).キラルSFC F (40% EtOH): ee 95%, Rt = 7.8分.
化合物187-E2 LC/MS ESI 521.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.68 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 3H), 3.46 - 3.29 (m, 5H), 3.21 - 2.86 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 1.35 (dd, J = 12.9, 6.0 Hz, 6H).キラルSFC F (40% EtOH): ee 100%, Rt = 9.6分.
2-(2-イソプロポキシフェニル)-2-(3-((R)-3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物188-E1及び188-E2)
Figure 0007092784000408
 化合物188-E1 LC/MS ESI 507.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.33 (dd, J = 16.8, 7.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.69 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.06 (m, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 2H), 3.31 (dt, J = 12.8, 4.8 Hz, 3H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 6H).キラルSFC F (40% EtOH): ee 100%, Rt = 9.14分
化合物188-E2 LC/MS ESI 507.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.33 (dd, J = 14.6, 7.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.39 - 4.07 (m, 3H), 3.90 - 3.43 (m, 4H), 3.34-3.26(m, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.64 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 39.5 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.53 (d, J = 38.0 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 16.7, 6.0 Hz, 6H).キラルSFC F (40% EtOH): ee 96%, Rt = 11.57分
2-((R)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物189-E1及び189-E2)
Figure 0007092784000409
 化合物189-E1 LC/MS ESI 517.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 15.8, 9.5 Hz, 6H), 2.54 - 2.39 (m, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H), 1.46 (m, J = 92.1 Hz, 5H).キラルSFC F (45% EtOH): ee 100%, Rt = 9.14分.
化合物189-E2 LC/MS ESI 517.0 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.64 (dd, J = 19.8, 13.7 Hz, 6H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.14 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 23.8, 16.9 Hz, 3H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 14.9, 6.8 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 41.3, 26.8 Hz, 3H).キラルSFC F (45% EtOH): ee 100%, Rt = 9.14分.
2-(3-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-1,3'-ビアゼチジン-1'-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(エナンチオマー化合物190-E1及び190-E2)
Figure 0007092784000410
 化合物190-E1 LC/MS ESI 489.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.62 (s, 4H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.70 - 3.48 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 4H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 0.73分.
化合物190-E2 LC/MS ESI 489.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.66 (s, 4H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.67 (d, J = 45.8 Hz, 4H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.61 (s, 4H).キラルSFC B (40% MeOH): ee 100%, Rt = 1.85分.
2-((R)-3-(3-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)アゼチジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物191-E1及び191-E2)
Figure 0007092784000411
 化合物191-E1 LC/MS ESI 517.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.76-7.71 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (d, J = 31.7 Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.17 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 41.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.96-1.90 (m, 4H).キラルHPLC J (30% EtOH): ee 100%, Rt = 13.53分.
化合物191-E2 LC/MS ESI 517.2 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.79-7.72 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.94 (d, J = 31.7 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 3H), 3.18 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 41.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.97-1.90 (m, 4H).キラルHPLC J (30% EtOH): ee 100%, Rt = 24.12分.
2-((R)-3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物192-E1及び192-E2)
Figure 0007092784000412
 化合物192-E1 LC/MS ESI 531.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.2, 7.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.77- 2.72 (m, 3H), 2.57 (dd, J = 23.6, 12.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 1.89 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.20 - 0.99 (m, 2H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 100%, Rt = 1.27分.
化合物192-E2 LC/MS ESI 531.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.73 (s, 2H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.04 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.45 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.02 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.68 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 2H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 100%, Rt = 4.19分.
2-(3-(4-((5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(エナンチオマー化合物193-E1及び193-E2)
Figure 0007092784000413
 化合物193-E1 LC/MS ESI 517.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72 (dd, J = 20.3, 8.1 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.91 (d, J = 67.7 Hz, 4H), 3.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.00 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.69 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 11.3 Hz, 2H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 100%, Rt = 0.93分
化合物193-E2 LC/MS ESI 517.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72 (dd, J = 19.2, 8.2 Hz, 4H), 7.26 (s, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.61 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.00 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.70 (s, 2H), 1.17 (d, J = 11.8 Hz, 2H).キラルSFC B (35% MeOH): ee 100%, Rt = 3.78分
2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルオキシ)ピロリジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(ジアステレオマー化合物194-E1及び194-E2)
Figure 0007092784000414
 化合物194-E1 LC/MS ESI 492.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81 - 7.69 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 5H), 3.21 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.39 (m, 2H).
化合物194-E2 LC/MS ESI 492.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81 - 7.70 (m, 4H), 7.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.53 - 3.37 (m, 5H), 2.90 (s, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 5H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.41 (m, 3H).
2-(3-クロロフェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルオキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物195-E1及び195-E2)
Figure 0007092784000415
 化合物195-E1 LC/MS ESI 458.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.32 (ddd, J = 29.1, 13.4, 8.3 Hz, 5H), 3.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 12.0, 8.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 4H), 1.39 - 1.28 (m, 2H).
化合物195-E2 LC/MS ESI 458.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 5H), 2.76 (d, J = 65.3 Hz, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 3H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.12 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.77 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 3H), 1.49 - 1.29 (m, 3H).
2-(2-エチルフェニル-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルオキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物196-E1及び196-E2)
Figure 0007092784000416
 化合物196-E1 LC/MS ESI 452.2.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.76 (ddd, J = 14.9, 7.4, 2.9 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.78 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.32 (m, 7H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
化合物196-E2 LC/MS ESI 452.2.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.43 - 3.26 (m, 5H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.79 (ddt, J = 22.1, 14.7, 7.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.35 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
2-(2-メトキシフェニル)-2-((R)-3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルオキシ)ピロリジン-1-イル)酢酸(ジアステレオマー化合物197-E1及び197-E2)
Figure 0007092784000417
 化合物197-E1 LC/MS ESI 454.2.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.4, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.82 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.54 - 3.28 (m, 5H), 3.17 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 11.5, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.58 (ddd, J = 14.0, 12.9, 7.5 Hz, 4H), 1.39 - 1.30 (m, 2H). ).キラルSFC F (45% EtOH): ee 100%, Rt = 2.41分.
化合物197-E2 LC/MS ESI 454.2.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.80 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 3.48 - 3.26 (m, 6H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 2H).キラルSFC F (45% EtOH): ee 99%, Rt = 3.8分.
2-(2-エチルフェニル)-2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物198-E1及び198-E2)
Figure 0007092784000418
 化合物198-E1 LC/MS ESI 424.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.3, 5.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.46-3.40 (m, 4H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H).キラルHPLC K (50% EtOH): ee 100%, Rt = 5.40分.
化合物198-E2 LC/MS ESI 424.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H).キラルHPLC K (50% EtOH): ee 100%, Rt = 7.56分.
2-(2-エチル-4-フルオロフェニル)-2-(3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ブトキシ)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物199-E1及び199-E2)
Figure 0007092784000419
 化合物199-E1 LC/MS ESI 442.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.47 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.45- 3.40 (m, 4H), 2.95- 2.90 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H).キラルSFC B (20% MeOH): ee 100%, Rt = 1.96分
化合物199-E2 LC/MS ESI 442.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.49 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.45- 3.42 (m, 4H), 2.98- 2.90 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H).キラルSFC B (20% MeOH): ee 100%, Rt = 3.19分.
2-(2-エチルフェニル)-2-(3-(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチルオキシ)アゼチジン-1-イル)酢酸(エナンチオマー化合物200-E1及び200-E2)
Figure 0007092784000420
 化合物200-E1 LC/MS ESI 438.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 4H), 1.37 - 1.32 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).キラルSFC F (60% MeOH): ee 100%, Rt = 2.96分.
化合物200-E2 LC/MS ESI 438.3 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 4H), 2.84 (dq, J = 22.2, 7.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 4H), 1.33 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).キラルSFC F (60% MeOH): ee 98%, Rt = 4.89分.
2-((R)-3-(メチル(5-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)ペンチル)アミノ)ピロリジン-1-イル)-2-フェニル酢酸(ジアステレオマー化合物201-E1及び201-E2)
Figure 0007092784000421
 化合物201-E1 LC/MS ESI 437.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 16.2, 10.0 Hz, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 6H), 2.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 13.5, 5.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.38 (dt, J = 14.2, 7.3 Hz, 2H).
化合物201-E2 LC/MS ESI 437.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.79 (s, 4H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.74 - 1.56 (m, 4H), 1.41 (p, J = 7.4 Hz, 2H).
[実施例34]
αvβ6結合に対する化合物の蛍光偏光アッセイ
蛍光偏光法(FP)アッセイを使用して、フルオレセイン標識したペプチドGRGDLGRLとの結合競合を介して、化合物活性を測定した。アッセイでは、2mMマンガン塩化物中の試験化合物、0.1mM塩化カルシウム、pH7.3の20mMHEPES緩衝液、150mM塩化ナトリウム、0.01%Triton X-100、2%DMSO、及び3nMのフルオレセイン標識したペプチドと共に10nMのインテグリンαvβ6をインキュベートした。アッセイを384-ウェルプレート内で実行した。両方のアッセイバージョンに対して、22℃で15分間、インテグリンタンパク質を試験化合物と共に予備インキュベートしてから、フルオレセイン標識したペプチドを加えた。フルオレセイン標識したペプチドを加えた後、アッセイを22℃で1時間インキュベートし、蛍光偏光を測定した。非線形回帰、4パラメーターカーブフィッティングでIC50値を決定した(図1)。
参照による援用
本明細書で引用された米国特許及び米国特許出願公報のすべては、参照により本明細書に組み込まれている。
均等物
当業者であれば、所定の実験を使用して、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態との多くの均等物を認識する、又は確定することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることを意図する。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
（１）式(I)の化合物:
A-B-C(I)
(式中、
Aは、
Figure 0007092784000422
 であり、
Bは、アルキレン、-アルキレン-(O)、-アルキレン-N(R)C(O)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-C(O)-、-アルキレン-C(O)N(R)-、-アルキレン-C(O)-、-アルキレン-N(R)-、-アルキレン-N(R)C(O)N(R)-、-アルキレン-N(R)SO 2 -、-アルキレン-(アリール)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-、-アルキレン-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-アリール-アルキレン-N(R)C(O)-、-アリール-C(O)N(R)-、-アリール-N(R)C(O)-、-(ヘテロシクリル)-アルキレン-、-ヘテロシクリル-アルキレン-N(R)C(O)-、-ヘテロシクリル-C(O)N(R)-、-O-ヘテロシクリル-、-アルキレン-O-、-ヘテロシクリル-C(O)-、シクロアルキレン、又はシクロアルキレン-O-であり、
Cは、
Figure 0007092784000423
 であり、
Rは、H、アルキル、又はアリールであり、
R 1 は、独立して、H、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、CF 3 、OH、アルキレン-OH、NO 2 、-N(H)R、又はNH 2 であり、
R 2 は、H、アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、シクロアルキル、-アルキレン-アルコキシ、アルキレン-アリール、又はヘテロシクロアルキルであり、
Figure 0007092784000424
 は、非置換であるか、又はR 1 の1つ以上のインスタンスで置換されている3～12員のヘテロシクロアルキレンであり、
XはC(R c )又はNであり、
R a の両方のインスタンスはHであるか、又は一緒になって、結合、若しくは(C 1 ～C 4 )アルキレン架橋を形成し、
R b はH、又は(C 1 ～C 6 )アルキルであり、
R c はH、アルキル、アリール、OH、又はハロゲン化物である)
であって、
ただし、
Figure 0007092784000425
 、でもないことを条件とする式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２）
Figure 0007092784000426
 が、R 1 の1つ以上のインスタンスで置換されている3～12員のヘテロシクロアルキレンである、（1）に記載の化合物。
（３）
Figure 0007092784000427
 が、非置換の3～12員のヘテロシクロアルキレンである、（1）に記載の化合物。
（４）R 1 の少なくとも1つのインスタンスがアルキル、ハロゲン化物、OMe、OH、アルキレン-OH、又はNH 2 である、（1）から（3）のいずれかに記載の化合物。
（５）R 1 がアルキル、又はハロゲン化物である、（4）に記載の化合物。
（６）R 1 のすべてのインスタンスがHである、（1）から（3）のいずれかに記載の化合物。
（７）Bが、
Figure 0007092784000428
 からなる群から選択され、
RがMe、又はPhであり、
mが0、1、2、又は3であり、
nが0、又は1であり、
pが0、1、又は2である、（1）から（6）のいずれかに記載の化合物。
（８）XがNである、（1）から（7）のいずれかに記載の化合物。
（９）Cが
Figure 0007092784000429
 からなる群から選択される、（8）に記載の化合物。
（１０）XがC(R c )である、（1）から（7）のいずれかに記載の化合物。
（１１）Cが
Figure 0007092784000430
 である、（10）に記載の化合物。
（１２）Cが
Figure 0007092784000431
 を表し、
R 3、 R 6 、及びR 7 が、独立して、H、ハロゲン化物、CF 3 、アルキル、アルキレン-アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、又はアルコキシであり、
n'が独立して、0、1、又は2である、（10）に記載の化合物。
（１３）n'の少なくとも1つのインスタンスが0である、（12）に記載の化合物。
（１４）n'の少なくとも1つのインスタンスが1である、（12）に記載の化合物。
（１５）n'の少なくとも1つのインスタンスが2である、（12）に記載の化合物。
（１６）n'の1つのインスタンスが0であり、n'の1つのインスタンスが1である、（12）に記載の化合物。
（１７）R 3 がH、ハロゲン化物、Me、OMe、又はPhである、（12）から（16）のいずれかに記載の化合物。
（１８）R 6 がHであり、R 7 がH、又はCH 2 OHである、（12）から（17）のいずれかに記載の化合物。
（１９）Cが
Figure 0007092784000432
 からなる群から選択される、（12）に記載の化合物。
（２０）Cが
Figure 0007092784000433
 を表し、
R 3、 R 6 、及びR 7 が独立して、H、ハロゲン化物、CF 3 、アルキル、アルキレン-アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、又はアルコキシであり、
n'が独立して0、1、又は2である、（10）に記載の化合物。
（２１）Cが
Figure 0007092784000434
 である、（20）に記載の化合物。
（２２）R 2 がH、(C 1 ～C 4 )アルキル、シクロプロピル、CH 2 OMe、フェニル、-CH 2 Ph、ピリジニル、又はインドリルである、（1）から（21）のいずれかに記載の化合物。
（２３）R 2 がHである、（22）に記載の化合物。
（２４）R 2 がMeである、（22）に記載の化合物。
（２５）R 2 が非置換のフェニルである、（22）に記載の化合物。
（２６）R 2 が置換フェニルである、（22）に記載の化合物。
（２７）置換フェニルが、アルコキシ、OH、ハロゲン化物、-N(H)C(O)アルキル、-C(O)NH 2 、又は-C(O)アルキルの1つ以上の独立したインスタンスで置換されている、（26）に記載の化合物。
（２８）置換フェニルが少なくとも1つのハロゲン化物で置換されている、（27）に記載の化合物。
（２９）ハロゲン化物がClである、（28）に記載の化合物。
（３０）R 2 が非置換のピリジニルである、（22）に記載の化合物。
（３１）R 2 が置換ピリジニルである、（22）に記載の化合物。
（３２）置換ピリジニルが、NH 2 、又はOHで置換されている、（31）に記載の化合物。
（３３）R 2 が、
Figure 0007092784000435
 である、（22）に記載の化合物。
（３４）Aが、
Figure 0007092784000436
 である、（1）から（3）及び（6）から（33）のいずれかに記載の化合物。
（３５）
Figure 0007092784000437
Figure 0007092784000438
Figure 0007092784000439
Figure 0007092784000440
Figure 0007092784000441
Figure 0007092784000442
Figure 0007092784000443
Figure 0007092784000444
Figure 0007092784000445
Figure 0007092784000446
からなる群から選択される、（1）に記載の化合物。
（３６）
Figure 0007092784000447
Figure 0007092784000448
Figure 0007092784000449
からなる群から選択される、（1）に記載の化合物。
（３７）
Figure 0007092784000450
Figure 0007092784000451
Figure 0007092784000452
からなる群から選択される、（1）に記載の化合物。
（３８）
Figure 0007092784000453
Figure 0007092784000454
からなる群から選択される、（1）に記載の化合物。
（３９）
Figure 0007092784000455
Figure 0007092784000456
Figure 0007092784000457
Figure 0007092784000458
からなる群から選択される、（1）に記載の化合物。
（４０）
Figure 0007092784000459
 からなる群から選択される、（1）に記載の化合物。
（４１）
Figure 0007092784000460
Figure 0007092784000461
Figure 0007092784000462
Figure 0007092784000463
からなる群から選択される、（1）に記載の化合物。
（４２）
Figure 0007092784000464
Figure 0007092784000465
Figure 0007092784000466
Figure 0007092784000467
からなる群から選択される、（1）に記載の化合物。
（４３）
Figure 0007092784000468
Figure 0007092784000469
Figure 0007092784000470
Figure 0007092784000471
からなる群から選択される、（1）に記載の化合物。
（４４）（1）から（43）のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（４５）特発性肺線維症、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、固形腫瘍、血液腫瘍、臓器移植、アルポート症候群、間質性肺疾患、放射線誘発性線維症、ブレオマイシン誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、インフルエンザ誘発性線維症、凝固誘発性線維症、血管損傷誘発性線維症、大動脈狭窄、及び心臓線維症からなる群から選択される疾患又は状態を処置する方法であって、（1）から（43）のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
（４６）疾患又は状態が固形腫瘍である、（45）に記載の方法。
（４７）固形腫瘍が、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、骨髄肉腫、軟骨肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、気管支がん、前立腺がん、乳がん、膵臓がん、消化器がん、結腸がん、直腸がん、結腸癌、結腸直腸の腺腫、甲状腺がん、肝臓がん、肝内胆管がん、肝細胞がん、副腎がん、胃がん、胃のがん、グリア細胞腫(例えば、成人、小児脳幹、小児脳の星状細胞腫、小児視路及び視床下部)、神経膠芽細胞腫、子宮内膜がん、黒色腫、腎臓がん、腎盂がん、膀胱がん、子宮体部、子宮の子宮頸がん、膣がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、脳がん(例えば、脳幹グリア細胞腫、小脳星状細胞腫、脳の星状細胞腫/悪性神経膠種、上衣細胞腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視路及び視床下部のグリア細胞腫)、唇及び口腔及び咽頭、喉頭、小腸、黒色腫、絨毛状結腸腺腫、新生物、上皮性質の新生物、リンパ腫(例えば、AIDSに関連するリンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫)、乳房の癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化上皮症、固形腫瘍を含む腫瘍疾患、頸部又は頭部の腫瘍、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄性化生を伴う骨髄線維症、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、副腎皮質癌、AIDSに関連するがん、小児小脳星状細胞腫、小児小脳星状細胞腫、基底細胞癌、肝外胆管がん、悪性線維性組織球腫骨がん、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化菅カルチノイド腫瘍、原発性中枢神経系、小脳星状細胞腫、小児がん、上衣細胞腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼内黒色腫の眼のがん、網膜芽腫の眼のがん、胆嚢がん、消化菅カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍(例えば、頭蓋外、性腺外、及び卵巣)、妊娠性絨毛腫瘍、肝細胞がん、下咽頭がん、視床下部及び視路のグリア細胞腫、島細胞癌(内分泌性膵臓)、喉頭がん、骨/骨肉腫の悪性線維性組織球腫、髄芽腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、糖尿病前症、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉腫、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口のがん、口腔咽頭がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、島細胞膵臓がん、副甲状腺がん、褐色細胞腫、松果体芽腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、尿管移行性細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、非黒色腫皮膚がん、メルケル細胞癌、扁平上皮癌、精巣がん、胸腺腫、妊娠性絨毛腫瘍、及びウィルムス腫瘍からなる群から選択される、（46）に記載の方法。
（４８）疾患又は状態が血液腫瘍である、（45）に記載の方法。
（４９）血液腫瘍が、急性リンパ性白血病、急性の骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、（48）に記載の方法。
（５０）疾患又は状態が、特発性肺線維症、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、筋炎に伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う間質性肺疾患、関節リウマチ、及び関連する間質性肺疾患からなる群から選択される、（45）に記載の方法。
（５１）疾患又は状態が、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、及び慢性腎臓疾患からなる群から選択される、（45）に記載の方法。
（５２）疾患又は状態が、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、及び原発性硬化性胆管炎からなる群から選択される、（45）に記載の方法。

Claims (32)

  1. 式(I)の化合物:
    A-B-C(I)
    (式中、
    Aは、
    Figure 0007092784000472
     であり、
    Bは、
    Figure 0007092784000473
     であり、
    pは、1、又は2であり、
    Cは、
    Figure 0007092784000474
     であり、
    R3、R6、及びR7は、独立して、H、ハロゲン化物、CF3、アルキル、アルキレン-アルコキシ、アリール、ヒドロキシル、又はアルコキシであり、
    n'は独立して、0、1、又は2であり、
    R 1 は、独立して、H、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、CF3、OH、アルキレン-OH、NO2、-N(H)R、又はNH2であり、
    R2は、H、アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、シクロアルキル、-アルキレン-アルコキシ、アルキレン-アリール、又はヘテロシクロアルキルである)
    又はその薬学的に許容される塩。
  2. R1の少なくとも1つがアルキル、ハロゲン化物、OMe、OH、アルキレン-OH、又はNH2である、請求項1に記載の化合物。
  3. R1がアルキル、又はハロゲン化物である、請求項2に記載の化合物。
  4. R1のすべてがHである、請求項1に記載の化合物。
  5. n'の少なくとも1つが0である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. n'の少なくとも1つが1である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  7. n'の少なくとも1つが2である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  8. n'の1つが0であり、n'の1つが1である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  9. R3がH、ハロゲン化物、Me、OMe、又はPhである、請求項5から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. R6がHであり、R7がH、又はCH2OHである、請求項5から9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Cが
    Figure 0007092784000475
     からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  12. R2がH、(C1～C4)アルキル、シクロプロピル、CH2OMe、フェニル、-CH2Ph、ピリジニル、又はインドリルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. R2がHである、請求項12に記載の化合物。
  14. R2がMeである、請求項12に記載の化合物。
  15. R2が非置換のフェニルである、請求項12に記載の化合物。
  16. R2が置換フェニルである、請求項12に記載の化合物。
  17. 置換フェニルが、アルコキシ、OH、ハロゲン化物、-N(H)C(O)アルキル、-C(O)NH2、及び-C(O)アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項16に記載の化合物。
  18. 置換フェニルが少なくとも1つのハロゲン化物で置換されている、請求項17に記載の化合物。
  19. ハロゲン化物がClである、請求項18に記載の化合物。
  20. R2が非置換のピリジニルである、請求項12に記載の化合物。
  21. R2が置換ピリジニルである、請求項12に記載の化合物。
  22. 置換ピリジニルが、NH2、又はOHで置換されている、請求項21に記載の化合物。
  23. R2が、
    Figure 0007092784000476
     である、請求項12に記載の化合物。
  24. Aが、
    Figure 0007092784000477
     である、請求項5から23のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Figure 0007092784000478
    Figure 0007092784000479
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  26. Figure 0007092784000480
     からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  27. Figure 0007092784000481
     である、請求項1に記載の化合物。
  28. Figure 0007092784000482
     である、請求項1に記載の化合物。
  29. Figure 0007092784000483
     からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  30. Figure 0007092784000484
     からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  31. 請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  32. 特発性肺線維症、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、固形腫瘍、血液腫瘍、臓器移植、アルポート症候群、間質性肺疾患、放射線誘発性線維症、ブレオマイシン誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、インフルエンザ誘発性線維症、凝固誘発性線維症、血管損傷誘発性線維症、大動脈狭窄、及び心臓線維症からなる群から選択される疾患又は状態を処置するための医薬組成物であって、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
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