RU2738369C1 - Композиция для предупреждения или лечения злокачественной опухоли, содержащая средство, разрушающее сосуды, и ингибитор иммунной точки контроля - Google Patents
Композиция для предупреждения или лечения злокачественной опухоли, содержащая средство, разрушающее сосуды, и ингибитор иммунной точки контроля Download PDFInfo
- Publication number
- RU2738369C1 RU2738369C1 RU2020107713A RU2020107713A RU2738369C1 RU 2738369 C1 RU2738369 C1 RU 2738369C1 RU 2020107713 A RU2020107713 A RU 2020107713A RU 2020107713 A RU2020107713 A RU 2020107713A RU 2738369 C1 RU2738369 C1 RU 2738369C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- formula
- control point
- immune control
- compound
- Prior art date
Links
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 54
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- UKKRUIXIDCWALA-QFIPXVFZSA-N valecobulin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C=2N=C(NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)SC=2)N2N=CN=C2)=C1 UKKRUIXIDCWALA-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 33
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 33
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 33
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- OJZSPKKXYGZDRQ-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical group COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C=2N=C(N)SC=2)N2N=CN=C2)=C1 OJZSPKKXYGZDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 62
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 10
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 10
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 9
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 4
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JEDPSOYOYVELLZ-UHFFFAOYSA-N COc1nc(OCc2cccc(c2C)-c2ccccc2)ccc1CNCCNC(C)=O Chemical compound COc1nc(OCc2cccc(c2C)-c2ccccc2)ccc1CNCCNC(C)=O JEDPSOYOYVELLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBPPWUGITQLE-UHFFFAOYSA-N Cc1c(COc2ccc(CN3CCCCC3C(O)=O)cc2Br)cccc1-c1ccccc1 Chemical compound Cc1c(COc2ccc(CN3CCCCC3C(O)=O)cc2Br)cccc1-c1ccccc1 QRXBPPWUGITQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061398 Urinary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KRTIYQIPSAGSBP-KLAILNCOSA-N linrodostat Chemical compound C1(CCC(CC1)C1=C2C=C(F)C=CC2=NC=C1)[C@@H](C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 KRTIYQIPSAGSBP-KLAILNCOSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014680 small intestine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000365 urinary system benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к комбинации для предупреждения или лечения злокачественной опухоли, содержащей (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамид или его фармацевтически приемлемые соли и ингибитор иммунной точки контроля. Композиция по настоящему изобретению достигает превосходного эффекта лечения злокачественной опухоли. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 пр., 7 ил.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к композиции для предупреждения или лечения злокачественной опухоли, содержащей средство, разрушающее сосуды (VDA), и ингибитор иммунной точки контроля.
Уровень техники
Поскольку последние достижения в области иммунологии обеспечивают большее понимание иммунной системы организма человека, была разработана иммунотерапия в качестве новой терапии, направленной против опухолей, где она имеет преимущество, состоящее в том, что может использоваться собственная иммунная система пациентов, и, таким образом, они могут приобретать противоопухолевый иммунитет на длительный период времени с меньшими побочными эффектами.
Целью иммунотерапии является продукция опухолеспецифических цитотоксических T-лимфоцитов (CTL), способных распознавать опухолевых клетки или опухолевые антигены, и, таким образом, устранение опухолевых клеток. Иными словами, антигенными пептидами опухоли нагружается основной комплекс гистосовместимости (MHC), а затем они презентируются T-лимфоцитам самими опухолевыми клетками или антигенпредставляющими клетками, таким образом, активируя T-лимфоциты и индуцируя их дифференцировку в CTL и увеличение уровня CTL.
Однако большинство опухолей в организме человека имеют тенденцию к ускользанию от иммунного надзора индивидуума, поэтому их трудно лечить. Причинами такой затрудненности являются следующие: 1) опухолевые антигены являются частью аутоантигенов, большинство из которых экспрессируются в ходе эмбрионального периода или экспрессируются в нормальных клетках и не распознаются в качестве антигена вследствие очень низкой степени индукции иммунитета, 2) экспрессия MHC опухолевыми клетками является низкой или опухолевые антигены не полностью процессируются в опухолевых клетках, и, таким образом, не презентируются вовсе, 3) большинство опухолевых клеток могут не экспрессировать костимулирующие молекулы, необходимые для презентации антигена, и 4) такие опухолевые клетки могут избегать иммунного надзора посредством ингибиторных цитокинов, секретируемых опухолями.
Между тем разрушающее сосуды средство (VDA) служит для селективного разрушения микротрубочек цитоскелета сосудисто-эндотелиальных клеток и, таким образом, быстрого и селективного разрушения кровеносных сосудов опухоли, образовавшихся в ней, где VDA также может индуцировать ишемический некроз клеток, расположенных в центре опухолей. Однако при лечении VDA в качестве единственного средства существует проблема, состоящая в том, что опухоли могут быстро вновь расти из жизнеспособных краев, таким образом, снижая терапевтическую полезность таких лекарственных средств.
Ссылки уровня техники
Патентные документы
WO2009/119980
WO2016/130839
WO2016/197204
Непатентный документ
Cancer immunology immunotherapy 2014; 63:925-938.
Описание изобретения
Техническая проблема
Авторы настоящего изобретения провели различные исследования для предоставления новой композиции для предупреждения или лечения злокачественной опухоли и способа ее лечения, в которых используется большинство преимуществ иммунотерапевтических средств, используемых в иммунотерапии, при одновременном решении проблем, связанных с применением только VDA.
Решение проблемы
Задачей настоящего изобретения является предоставление композиции для предупреждения или лечения злокачественной опухоли, содержащей разрушающее сосуды средство (VDA) и ингибитор иммунной точки контроля.
Задачей настоящего изобретения является предоставление способа лечения злокачественной опухоли, включающего введение VDA и ингибитора иммунной точки контроля индивидууму, нуждающемуся в этом.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение применения VDA и ингибитора иммунной точки контроля для получения лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли.
Задачей настоящего изобретения является предоставление композиции, содержащей VDA и ингибитор иммунной точки контроля, для применения для лечения злокачественной опухоли.
Преимущественные эффекты изобретения
Композиция по настоящему изобретению достигает превосходной активности предупреждения или лечения злокачественной опухоли и имеет преимущество более низкой вероятности рецидива опухоли. Таким образом, композицию по настоящему изобретению можно применять для предупреждения, снижения или лечения злокачественной опухоли.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлено увеличение экспрессии CD80, маркера зрелых дендритных клеток, в соответствии с лечением соединением формулы 2.
На фиг.2 представлено увеличение экспрессии CD86, маркера зрелых дендритных клеток, в соответствии с лечением соединением формулы 2.
На фиг.3 представлено увеличение экспрессии MHCII, маркера зрелых дендритных клеток, в соответствии с лечением соединением формулы 2.
На фиг.4 представлено увеличение секретируемого количества IL-1b, IL-6 и IL-12, в соответствии с лечением соединением формулы 2.
На фиг.5 представлено повышение фагоцитоза дендритных клеток в соответствии с лечением соединением формулы 2.
На фиг.6 представлен эффект лечения злокачественной опухоли в соответствии с введением разрушающего сосуды средства отдельно или комбинированным введением разрушающего сосуды средства и ингибитора иммунной точки контроля (PD-1, CTLA-4 или оба из них) в модели злокачественной опухоли на животных.
На фиг.7 представлен эффект лечения злокачественной опухоли в соответствии с введением VDA отдельно или комбинированным введением VDA и ингибитора иммунной точки контроля (PD-L1) в модели злокачественной опухоли на животных.
Наилучшие способы осуществления изобретения
В результате усилий по достижению указанных выше задач авторы настоящего изобретения получили фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения злокачественной опухоли, содержащей разрушающее сосуды средство (VDA) и ингибитор иммунной точки контроля.
VDA нацелено на селективное разрушение микротрубочек цитоскелета сосудисто-эндотелиальных клеток и, таким образом, быстрое и селективное разрушение кровеносных сосудов опухоли, образовавшихся в ней. Также VDA может индуцировать ишемический некроз клеток, расположенных в центре опухолей.
В рамках настоящего изобретения соединение, используемое в качестве указанного VDA, представляет собой (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамид, соответствующий приведенной ниже формуле 1, или его фармацевтически приемлемые соли.
[Формула 1]
В рамках настоящего изобретения соединение формулы 1 выше можно получать, например, способом получения, описанным в международной публикации патента WO 2009-119980, но не ограничиваясь этим.
В рамках настоящего изобретения фармацевтически приемлемые соли означают соли, обычно используемые в фармацевтической промышленности, где они представляют собой, например, соли неорганических ионов, образованные из кальция, калия, натрия, магния и т.п.; соли неорганических кислот, образованные из хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромноватой кислоты, йодноватой кислоты, перхлорной кислоты, серной кислоты и т.п.; соли органических кислот, образованные из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, виннокаменной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванилиновой кислоты и т.п.; соли сульфоновых кислот, образованные из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты и т.п.; соли аминокислот, образованные из глицина, аргинина, лизина и т.д.; соли аминов, образованные из триметиламина, триэтиламина, аммиака, пиридина, пиколина и т.д. и т.п., однако типы солей, подразумеваемые в рамках настоящего изобретения, не ограничиваются приведенными выше солями.
В частности, соль (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамида может представлять собой гидрохлорид.
В рамках настоящего изобретения активный метаболит соединения формулы 1 выше может представлять собой (4-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)(3,4,5-триметоксифенил)метанон, соответствующий приведенной ниже формуле 2. Термин "активный метаболит", упоминаемый выше, представляет собой вещество, фактически демонстрирующее фармакологическую активность у подвергаемого лечению индивидуума среди веществ, продуцируемых в ходе метаболического процесса ассимиляции или катаболизма в организме.
[Формула 2]
В рамках настоящего изобретения указанная фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы 1, для предупреждения или лечения злокачественной опухоли, присутствует в качестве соединения формулы 2 выше в соответствии с метаболическим процессом у индивидуума, таким образом, достигая эффекта предупреждения, уменьшения или лечения злокачественной опухоли.
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению быстро и селективно разрушает кровеносные сосуды опухоли, таким образом, не только вызывая ишемический некроз клеток, расположенных в центре опухолей, но также активируя дендритные клетки.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения соединение формулы 2 способствует созреванию дендритных клеток (DC), увеличивает фагоцитоз и повышает способность презентировать чужеродные антигены (фиг.1-5).
Дендритные клетки представляют собой клетки, способные индуцировать противоопухолевый иммунитет, где они получают антигены через фагоцитоз и т.д., и экспрессируют антигены путем загрузки антигенных пептидов на MHC, таким образом, интенсивно индуцируя активность T-лимфоцитов, имеющих антигенспецифический T-клеточный рецептор. Также при активации дендритные клетки экспрессируют IL-12, предупреждая апоптоз T-лимфоцитов, индуцируют дифференцировку T-лимфоцитов и активность CTL, и повышают активность натуральных киллеров, так что такие клетки достигают характеристик увеличения противоопухолевого иммунитета.
Таким образом, в фармацевтической композиции по изобретению для предупреждения или лечения злокачественной опухоли соединение формулы 1 и соединение формулы 2, которое является его активным метаболитом, достигают не только эффекта разрушающего сосуды средства, но также эффектов активации дендритных клеток и повышения фагоцитоза и способности презентировать чужеродный антиген.
В рамках настоящего изобретения ингибитор иммунной точки контроля ингибирует ускользание злокачественной опухоли от иммунитета путем нарушения иммунной точки контроля, что препятствует прогрессированию иммунных ответов в злокачественной опухоли с высокой иммуносупрессивной активностью, так что это может лечить злокачественную опухоль.
Ингибитор иммунной точки контроля представляет собой новое терапевтическое средство против опухоли, разработанное в результате большего понимания иммунной системы организма человека вследствие достижения в области иммунологии, где такой ингибитор широко используется в стратегии борьбы со злокачественной опухолью. В качестве иллюстративного механизма использования ингибитора и, таким образом, достижения противоракового эффекта, существует механизм ингибирования T-лимфоцитов посредством CTLA-4 и механизм PD-1/PD-L1 для ингибирования T-лимфоцитов, которые уже активированы. Однако согласно сообщенной информации, лечение только ингибитором иммунной точки контроля имеет ограничения, такие как низкая терапевтическая эффективность, незначительный эффект и т.п.
Однако композиция по изобретению для предупреждения или лечения злокачественной опухоли помогает предупреждать и лечить злокачественную опухоль посредством иммунотерапии вследствие синергического и взаимодополняющего эффекта, посредством введения соединения формулы 1 (VDA) и ингибитора иммунной точки контроля, которые представляют собой лекарственные средства против злокачественной опухоли с различными терапевтическим механизмами, в комбинации друг с другом.
Ингибитор иммунной точки контроля может представлять собой антитело, слитый белок, аптамер или его фрагмент, связывающий белок иммунной точки контроля. Например, ингибитор иммунной точки контроля представляет собой антитело против белка иммунной точки контроля или его антигенсвязывающий фрагмент.
В определенном примере ингибитор иммунной точки контроля выбран из антитела против CTLA4, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; антитела против PD-L1, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; антитела против LAG-3, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; антитела против OX40, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; антитела против TIM3, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; и антитела против PD-1, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента.
Например, ингибитор иммунной точки контроля может быть выбран из ипилимумаба, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; тремелимумаба, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; ниволумаба, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; пембролизумаба, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; пидилизумаба, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; атезолизумаба, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; дурвалумаба, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; авелумаба, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; BMS-936559, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; BMS-986016, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; GSK3174998, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; TSR-022, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; MBG453, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; LY3321367, его производного или их антигенсвязывающего фрагмента; и рекомбинантного слитого белка IMP321. Можно использовать любой ингибитор иммунной точки контроля без ограничений при условии, что он представляет собой антитело или другие его формы, пригодные в качестве ингибитора иммунной точки контроля.
В частности, предпочтительно он представляет собой по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из антитела против CTLA4, антитела против PD-1, антитела против LAG-3, антитела против OX40, антитела против TIM3 и антитела против PD-L1. Антитело можно использовать, например, в форме, приобретенной от типичного производителя антител и т.д., или получать известным способом получения антител.
Ингибитор иммунной точки контроля может представлять собой низкомолекулярное соединение, имеющее эффект ингибитора иммунной точки контроля, описанного выше, или вовлеченное в его ингибиторный механизм. Например, эти низкомолекулярные соединения могут представлять собой низкомолекулярные соединения, которые связывают белок иммунной точки контроля или вовлечены в механизм, связанный с ингибированием иммунной точки контроля.
В частности, низкомолекулярные соединения могут представлять собой BMS-202 (Resource: BMS), BMS-8 (Resource: BMS), CA170 (Resource: Curis/Aurigene), CA327 (Resource: Curis/Aurigene), Epacadostat, GDC-0919, BMS-986205 и т.п.
Можно использовать любой ингибитор иммунной точки контроля без ограничений при условии, что он представляет собой низкомолекулярное соединение, пригодное в качестве ингибитора иммунной точки контроля или имеющее сходный эффект.
Композицию по настоящему изобретению вводят в комбинации с соединением формулы 1 (VDA) и ингибитором иммунной точки контроля, таким образом, достигая выраженной активности предупреждения и лечения злокачественной опухоли вследствие синергического и взаимодополняющего эффекта такого комбинированного применения.
В качестве одного примера терапевтического механизма композиция по настоящему изобретению может иметь выраженный эффект предупреждения и лечения злокачественной опухоли следующим образом, но не ограничиваясь этим. Соединение формулы 1 активирует дендритные клетки, и, таким образом, затем может происходить активация T-лимфоцитов. В фазу активации T-лимфоцитов или в фазу распознавания активированными T-лимфоцитами злокачественных клеток для уничтожения их, иммунная точка контроля может нарушать эти фазы, ингибируя активацию T-лимфоцитов. Однако ингибитор иммунной точки контроля, который вводят в комбинации с соединением формулы 1, может нарушать фазу ингибирования активации T-лимфоцитов, сохраняя активность T-лимфоцитов. Таким образом, является возможным достижение синергического эффекта в отношении активности предупреждения или лечения злокачественной опухоли посредством комбинирования различных механизмов: одним является активация T-лимфоцитов соединением формулы 1, а другим является нарушение ингибитором иммунной точки контроля ингибирования активации T-лимфоцитов злокачественными клетками.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения было выявлено, что комбинированное введение соединения формулы 1 и антитела против PD-1, антитела против CTLA-4 или обоих из них достигало увеличенного эффекта лечения злокачественной опухоли по сравнению с однократным введением (фиг.6).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения было идентифицировано, что комбинированное введение соединения формулы 1 и антитела против PD-L1 достигало повышенного эффекта лечения злокачественной опухоли по сравнению с введением единственного средства (фиг.7).
Таким образом, композиция содержит соединение формулы 1 и по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из антитела против CTLA4, антитела против PD-1 и антитела против PD-L1. В частности, композиция содержит соединение формулы 1 и антитело против CTLA4. В частности, композиция содержит соединение формулы 1 и антитело против PD-1. В частности, композиция содержит соединение формулы 1 и антитело против PDL1. В частности, композиция содержит соединение формулы 1, антитело против CTLA4 и антитело против PD-1.
В рамках настоящего изобретения может быть полезным использование композиции по настоящему изобретению для предупреждения или лечения злокачественной опухоли. Злокачественная опухоль может представлять собой злокачественную опухоль различных типов в организме человека, гинекологическую опухоль, злокачественную опухоль эндокринной системы, опухоль центральной нервной системы, злокачественную опухоль мочеточник и т.д., в том числе включая рак легкого, рак желудка, рак печени, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, меланому кожи, рак тела матки, рак яичника, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, саркому матки, карциному фаллопиевых труб, карциному внутреннего эндометрия, карциному шейки матки, карциному вульвы, рак пищевода, рак гортани, новообразование тонкого кишечника, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак предстательной железы, множественную миелому, хронический или острый лейкоз, солидную опухоль детского возраста, лимфому (такую как дифференцированная лимфома, первичная лимфома центральной нервной системы), рак мочевого пузыря, рак почки, почечноклеточный рак, карциному почечной лоханки, опухоль оси позвоночника, глиому ствола головного мозга, карциному из клеток Меркеля, новообразование мочевыводящих путей или аденому гипофиза, но не ограничиваясь ими. Более конкретно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для предупреждения или лечения злокачественной опухоли, выбранной из группы, состоящей из рака ободочной и прямой кишки, меланомы кожи, рака легкого, рака желудка, лимфомы, карциномы из клеток Меркеля, новообразования из мочевыводящих путей и множественной миеломы.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть составлена в препарат с использованием фармацевтически приемлемого носителя в соответствии со способом, который может быть без труда выполнен специалистами в области, к которой относится настоящее изобретение, так что такую композицию можно получать в форме единичной дозы или можно получать путем помещения в многодозовый контейнер.
Фармацевтически приемлемый носитель представляет собой носитель, обычно используемый для составления препарата, где такой носитель включает, но не ограничиваясь ими, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральное масло и т.п. Помимо этих компонентов фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, кроме того, может содержать смазывающее вещество, увлажнитель, подсластитель, вкусовую добавку, эмульгатор, суспендирующее вещество, консервант и т.д. Подходящие фармацевтически приемлемые носители и препараты подробно описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995).
Композиция по настоящему изобретению может содержать отдельные препараты двух типов и также она может состоять из одного препарата.
Композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально (например, применять внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местным путем), в соответствии с заданным способом.
В рамках настоящего изобретения (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамид или его фармацевтически приемлемые соли можно вводить перорально или парентерально, и предпочтительно вводят перорально.
Также ингибитор иммунной точки контроля можно вводить перорально или парентерально.
Например, антитело, слитый белок, аптамер или его фрагмент, связывающий иммунный белок точки контроля, в качестве ингибитора иммунной точки контроля можно вводить парентерально.
Например, низкомолекулярные соединения в качестве ингибитора иммунной точки контроля можно вводить перорально или парентерально.
В композиции по настоящему изобретению подходящий диапазон дозировок эффективных компонентов, описанных выше, варьируется в зависимости от массы тела пациента, возраста, пола, состояния здоровья, диеты, времени введения, способа введения, скорости экскреции, тяжести заболевания и т.п. Суточная доза (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамида или его фармацевтически приемлемых солей составляет приблизительно от 1 до 20 мг/м2, предпочтительно от 5 до 15 мг/м2. Также суточная доза антитела, слитого белка, аптамера или его фрагмента, связывающего белок иммунной точки контроля, по настоящему изобретению, составляет приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг, предпочтительно от 1 до 30 мг/кг. Суточная доза низкомолекулярных соединений в качестве ингибитора иммунной точки контроля по настоящему изобретению составляет приблизительно от 1 до 1500 мг, предпочтительно от 200 до 800 мг.
Более того, в композиции по настоящему изобретению подходящий интервал между введением эффективных компонентов, описанных выше, может зависеть от указанной дозы.
(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамид или его фармацевтически приемлемые соли можно вводить один раз в сутки или один раз в три недели, в частности, два раза в неделю, но не ограничиваясь этим. Кроме того, ингибитор иммунной точки контроля по настоящему изобретению можно вводить один раз в сутки или один раз в три недели, но не ограничиваясь этим.
Настоящее изобретение относится к способу лечения злокачественной опухоли, включающему введение VDA по изобретению и ингибитора иммунной точки контроля индивидууму, нуждающемуся в этом. В рамках настоящего изобретения термин "индивидуум" включает млекопитающих, в частности, людей. Способ лечения включает введение терапевтически эффективного количества, где термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству VDA по изобретению и ингибитора иммунной точки контроля, которое является эффективным для лечения злокачественной опухоли. VDA и ингибитор иммунной точки контроля, описанные выше, можно вводить последовательно в любом порядке или одновременно.
Настоящее изобретение относится к предоставлению VDA и ингибитора иммунной точки контроля для получения лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли. Композицию, содержащую VDA по изобретению и ингибитор иммунной точки контроля, для получения лекарственного средства можно смешивать с приемлемым носителем и т.д., и она может дополнительно содержать другие средства.
Настоящее изобретение относится к предоставлению композиции, содержащей VDA и ингибитор иммунной точки контроля, для применения для лечения злокачественной опухоли.
Материалы, упомянутые в отношении применения, композиции, способа лечения по настоящему изобретению применимы в равной степени, если только они не противоречат друг другу.
Способ осуществления изобретения
Далее конфигурации и эффекты настоящего изобретения более подробно описаны с помощью примеров. Однако приведенные ниже предоставлены только для иллюстрации настоящего изобретения и, таким образом, объем настоящего изобретения не ограничивается ими.
<Пример 1> Эффект соединения формулы 2 на повышение активности дендритных клеток
1. Экспериментальный способ
Получение дендритных клеток, происходящих из костного мозга мыши (BM-DC)
Дендритные клетки, происходящие из костного мозга (BM-DC), получали из бедра мыши BALB/c или C57BL/6. Клетки держали в модифицированной способом Дульбекко среде Игла (DMEM), содержавшей 40 нг/мл rmGM-CSF (JW Creagene, Sungnam, Корея) и 20 нг/мл rmIL-4 (JW CreaGene), и содержавшей 10% инактивированную нагреванием FBS (Hyclone), 100 Е/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (Hyclone) и 50 мкм 2-меркаптоэтанола (Sigma-Aldrich, Inc., St. Louis, MO, США).
Получение активного соединения
Соединение формулы 2 (соединение 2), которое представляло собой активный метаболит соединения формулы 1, растворяли в DMSO и разбавляли средой происходящих из костного мозга мыши дендритных клеток с получением активного соединения.
Идентификация фенотипа дендритных клеток
Для идентификации фенотипа дендритных клеток происходящие из костного мозга мыши дендритные клетки обрабатывали соединением формулы 2 в течение 24 часов, а затем окрашивали антителом (антитело против CD80 мыши, против CD86 мыши или против MHC II мыши) к маркеру клеточной поверхности происходящих из костного мозга мыши дендритных клеток, а также изотипическим контрольным антителом. Проточную цитометрию проводили с использованием проточного цитометра FACS Canto II (Becton Dickinson).
Количественное определение цитокинов, продуцированных дендритными клетками
Для идентификации изменения секреции цитокинов происходящие из костного мозга мыши дендритные клетки обрабатывали соединением формулы 2 в течение 24 часов, а затем количественно определяли цитокины с использованием клеточной культуральной среды. Для количественного определения цитокинов использовали набор для иммуноанализа (R&D system), и, таким образом, проводили количественное определение IL-1β, IL-6 и IL-12.
Определение фагоцитоза дендритных клеток
Для идентификации фагоцитоза дендритных клеток происходящие из костного мозга мыши дендритные клетки (2×106/лунка) обрабатывали 100 нМ соединения формулы 2 в течение 18 часов, а затем добавляли микросферы с OVA, содержавшие овальбумин, меченный флуоресцеинизотиоцианатом (FITC), для культивирования в течение 2 часов. Полностью культивированные клетки промывали PBS, а затем клетки собирали, фиксировали параформальдегидом и анализировали с использованием проточного цитометра.
Статистический анализ
Статистическую значимость между контрольной группой и группой лечения подтверждали с использованием t-критерия Стьюдента.
2. Результаты эксперимента
Созревание дендритных клеток
Результаты обработки происходящих из костного мозга мыши дендритных клеток соединением формулы 2 представлены на фиг.1-3. На фиг.1, 2 и 3 представлены результаты идентификации фенотипа с использованием CD80, CD86 и MHC II в качестве клеточного маркера, соответственно. Как видно на фиг.1 и 2 выше, было идентифицировано, что уровни CD80 и CD86 увеличивались во всех группах, в которых проводилась обработка в концентрации 0,01, 0,1 и 1 мкМ. На фиг.3 представлены результаты в концентрации 100 нМ, где было идентифицировано, что уровень MHCII возрастал в качестве фенотипа зрелых клеток. Из приведенных выше результатов было идентифицировано, что соединение формулы 2 обеспечивало созревание дендритных клеток.
Увеличение продукции цитокинов
Результаты для уровней цитокинов, измененных в соответствии с лечением соединением формулы 2, представлены на фиг.4. В результате обработки происходящих из костного мозга мыши дендритных клеток соединением формулы 2, было идентифицировано, что уровни IL-1β, IL-6 и IL-12 возрастали во всех группах, в которых проводили обработку соединением формулы 2. Из приведенных выше результатов было идентифицировано, что соединение формулы 2 обеспечивало созревание дендритных клеток.
Повышение фагоцитоза дендритных клеток
Результаты количественного определения фагоцитоза дендритных клеток представлены на фиг.5. В результате анализа интенсивности флуоресценции с использованием проточного цитометра было идентифицировано, что соединение формулы 2 повышало фагоцитоз дендритных клеток, и, таким образом, было идентифицировано, что фагоцитоз дендритных клеток в отношении чужеродных антигенов возрастал.
<Пример 2> Синергический эффект при лечении соединением формулы 1 и ингибитором иммунной точки контроля (1)
1. Способ эксперимента
MC38 (8×104 клеток), клеточную линию рака ободочной и прямой кишки, подкожно трансплантировали мыши C57BL/6. Когда размер злокачественной опухоли достигал 40-60 мм3, мыши внутрибрюшинно инъецировали носитель или 5 мг/кг соединения формулы два раза в неделю. Также 1 мкг/мкл (200 мкг/200 мкл/мышь) антитела против PD-1, антитела против CTLA-4 или обоих из них (приобретенных от BioXCell) внутрибрюшинно инъецировали мыши два раза в неделю через один день после введения носителя или соединения формулы 1. Размер злокачественной опухоли и массу определяли два раза в неделю.
2. Результаты эксперимента
Результаты эксперимента, описанного выше, представлены на фиг.6.
В модели злокачественной опухоли на животных соединение формулы 1, и антитело против PD-1, и антитело против CTLA-4 в значительной степени ингибировали рост злокачественной опухоли. В частности, соединение формулы 1 достигало очень высокого терапевтического потенциала с синергическим эффектом при введении в комбинации с антителом против PD-1 или антителом против CTLA-4, соответственно. Более того, эффект, направленный против злокачественной опухоли, в наибольшей степени возрастал в экспериментальной группе, в которой соединение формулы 1 вводили в третей комбинации с антителом против PD-1 и антителом против CTLA-4, и, таким образом, было идентифицировано, что злокачественная опухоль полностью устранялась у двух из десяти экспериментальных животных. Из приведенных выше результатов было идентифицировано, что комбинированное введение соединения формулы 1 и ингибитора иммунной точки контроля достигло в значительной степени превосходного противоракового эффекта, одновременно имея синергический эффект на лечение злокачественной опухоли.
<Пример 3> Синергический эффект при лечении злокачественной опухоли соединением формулы 1 и ингибитором иммунной точки контроля (2)
1. Экспериментальный способ
MC38 (8×104 клеток), клеточную линию рака ободочной и прямой кишки мыши, подкожно трансплантировали мыши C57BL/6. Когда размер опухоли достигал 40-60 мм3, носитель или 5 мг/кг соединения формулы 1 внутрибрюшинно инъецировали мыши два раза в неделю. Также, 1 мкг/мкл (200 мкг/200 мкл/мышь) антитела против PD-L1 внутрибрюшинно инъецировали мыши два раза в неделю через одни сутки после введения носителя или соединения формулы. Размер и массу злокачественной опухоли определяли два раза в неделю.
2. Результаты эксперимента
Результаты эксперимента, описанного выше, представлены на фиг.7.
В модели злокачественной опухоли на животных, описанной выше, соединение формулы и антитело против PD-L1 в значительной степени ингибировали рост злокачественной опухоли. В частности, соединение формулы 1 достигало очень высокого терапевтического потенциала с синергическим эффектом при введении в комбинации с антителом против PD-L1. Из приведенных выше результатов было идентифицировано, что комбинированное введение соединения формулы 1 и ингибитора иммунной точки контроля достигало в значительной степени превосходного противоракового эффекта, одновременно оказывая синергическое действие на лечение злокачественной опухоли.
Claims (14)
1. Комбинация для лечения злокачественной опухоли, содержащая терапевтически эффективное количество (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамида, соответствующего следующей формуле 1, или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективное количество ингибитора иммунной точки контроля, выбранного из антитела против CTLA4 или его антигенсвязывающего фрагмента; антитела против PD-L1 или его антигенсвязывающего фрагмента; и антитела против PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента.
[Формула 1]
2. Комбинация по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамида представляет собой гидрохлорид.
3. Комбинация по п. 1, где активный метаболит соединения, соответствующего формуле 1 выше, представляет собой (4-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)(3,4,5-триметоксифенил)метанон, соответствующий следующей формуле 2:
[Формула 2]
4. Комбинация по п .1, где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из рака ободочной и прямой кишки, меланомы кожи, рака легкого, рака желудка, рака предстательной железы, лимфомы, карциномы из клеток Меркеля, новообразования мочевыводящих путей и множественной миеломы.
5. Способ лечения злокачественной опухоли, включающий введение терапевтически эффективного количества комбинации по п. 1 нуждающемуся в этом индивидууму.
6. Способ по п. 5, где (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамид или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
7. Способ по п. 5, где ингибитор иммунной точки контроля вводят парентерально.
8. Способ по п. 5, где фармацевтически приемлемая соль (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамида представляет собой гидрохлорид.
9. Применение комбинации по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения злокачественной опухоли.
10. Применение по п. 9, где фармацевтически приемлемая соль (S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)фенил)тиазол-2-ил)-2-амино-3-метилбутанамида представляет собой гидрохлорид.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170094767 | 2017-07-26 | ||
| KR10-2017-0094767 | 2017-07-26 | ||
| PCT/KR2018/008408 WO2019022501A1 (en) | 2017-07-26 | 2018-07-25 | COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER COMPRISING A VASCULAR DISRUPTION AGENT AND AN IMMUNE CONTROL POINT INHIBITOR |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2738369C1 true RU2738369C1 (ru) | 2020-12-11 |
Family
ID=65040221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020107713A RU2738369C1 (ru) | 2017-07-26 | 2018-07-25 | Композиция для предупреждения или лечения злокачественной опухоли, содержащая средство, разрушающее сосуды, и ингибитор иммунной точки контроля |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11045452B2 (ru) |
| EP (1) | EP3658143A4 (ru) |
| JP (1) | JP6956254B2 (ru) |
| KR (1) | KR102101029B1 (ru) |
| CN (1) | CN110913856A (ru) |
| AU (1) | AU2018308312B2 (ru) |
| BR (1) | BR112020001188A2 (ru) |
| CA (1) | CA3066360C (ru) |
| RU (1) | RU2738369C1 (ru) |
| TW (1) | TWI667023B (ru) |
| WO (1) | WO2019022501A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA202001148B (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110021582A1 (en) * | 2008-03-26 | 2011-01-27 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Benzophenone thiazole derivatives useful for inhibiting formation of microtubule and method for producing the same |
| WO2016197204A1 (en) * | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Bionomics Limited | Pharmaceutical combination and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20250037600A (ko) | 2014-11-10 | 2025-03-17 | 메디뮨 리미티드 | Cd73에 특이적인 결합 분자 및 이의 용도 |
| MX394865B (es) * | 2015-02-12 | 2025-03-24 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Uso de plinabulina en combinación con inhibidores de punto de control inmunitario |
| US10526309B2 (en) * | 2015-10-02 | 2020-01-07 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors |
-
2018
- 2018-07-25 US US16/633,326 patent/US11045452B2/en active Active
- 2018-07-25 RU RU2020107713A patent/RU2738369C1/ru active
- 2018-07-25 CA CA3066360A patent/CA3066360C/en active Active
- 2018-07-25 KR KR1020180086406A patent/KR102101029B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2018-07-25 WO PCT/KR2018/008408 patent/WO2019022501A1/en unknown
- 2018-07-25 EP EP18838824.3A patent/EP3658143A4/en not_active Withdrawn
- 2018-07-25 JP JP2020504027A patent/JP6956254B2/ja active Active
- 2018-07-25 BR BR112020001188-6A patent/BR112020001188A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-07-25 CN CN201880047394.2A patent/CN110913856A/zh active Pending
- 2018-07-25 AU AU2018308312A patent/AU2018308312B2/en not_active Ceased
- 2018-07-26 TW TW107125942A patent/TWI667023B/zh not_active IP Right Cessation
-
2020
- 2020-02-24 ZA ZA2020/01148A patent/ZA202001148B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110021582A1 (en) * | 2008-03-26 | 2011-01-27 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Benzophenone thiazole derivatives useful for inhibiting formation of microtubule and method for producing the same |
| WO2016197204A1 (en) * | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Bionomics Limited | Pharmaceutical combination and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2018308312B2 (en) | 2021-05-27 |
| US11045452B2 (en) | 2021-06-29 |
| EP3658143A1 (en) | 2020-06-03 |
| JP2020528908A (ja) | 2020-10-01 |
| CA3066360C (en) | 2022-05-17 |
| TW201909894A (zh) | 2019-03-16 |
| WO2019022501A1 (en) | 2019-01-31 |
| CA3066360A1 (en) | 2019-01-31 |
| BR112020001188A2 (pt) | 2020-07-28 |
| ZA202001148B (en) | 2021-08-25 |
| JP6956254B2 (ja) | 2021-11-02 |
| KR102101029B1 (ko) | 2020-04-14 |
| AU2018308312A1 (en) | 2020-01-02 |
| CN110913856A (zh) | 2020-03-24 |
| TWI667023B (zh) | 2019-08-01 |
| US20200163942A1 (en) | 2020-05-28 |
| EP3658143A4 (en) | 2021-04-21 |
| KR20190012118A (ko) | 2019-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2908954C (en) | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer | |
| US20180140572A1 (en) | Compositions comprising a cancer stemness inhibitor and an immunotherapeutic agent for use in treating cancer | |
| JP6612252B2 (ja) | 腫瘍特異的免疫応答の有効性を増強するための方法 | |
| US10973834B2 (en) | EP4 inhibitors and use thereof | |
| JP2013529187A (ja) | ポリグルタミン酸ナノ粒子およびｃｄ４０アゴニストなどのポリペプチドを含む組成物 | |
| JP6942726B2 (ja) | クロメン化合物および第２活性薬剤の併用薬 | |
| JP7246309B2 (ja) | 免疫応答を調節するためのオキサビシクロヘプタン | |
| JP2023549678A (ja) | ＡＨＲ阻害剤のＰＤｘ阻害剤またはドキソルビシンとの組み合わせ | |
| CN116808176B (zh) | 一种基于免疫检查点阻断的抗肿瘤药物组合物及其应用 | |
| RU2738369C1 (ru) | Композиция для предупреждения или лечения злокачественной опухоли, содержащая средство, разрушающее сосуды, и ингибитор иммунной точки контроля | |
| WO2025060552A1 (zh) | 帕罗西汀在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| US20240408071A1 (en) | Novel combination of serotonin receptor (5-htr2b) antagonist and an immunomodulator and chemotherapeutic drugs for inhibition of cancer | |
| KR102167193B1 (ko) | 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법 | |
| JP2018509469A (ja) | がんを治療するための組成物と方法 | |
| Burger et al. | Inhibition of the JAK-STAT3-Mcl-1 Axis by Combining Ruxolitinib with S63845 Completely Prevents Plasmacytoma Growth in the Gp130-Regulated INA-6 Xenograft Mouse Model | |
| CN118765277A (zh) | 新型泊马度胺衍生物、其制备方法及用途 |