[go: up one dir, main page]

RU2711749C2 - Замещенные диалкил (оксидо)-λ4-сульфанилиден никотинамид производные в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Замещенные диалкил (оксидо)-λ4-сульфанилиден никотинамид производные в качестве ингибиторов киназы Download PDF

Info

Publication number
RU2711749C2
RU2711749C2 RU2016127377A RU2016127377A RU2711749C2 RU 2711749 C2 RU2711749 C2 RU 2711749C2 RU 2016127377 A RU2016127377 A RU 2016127377A RU 2016127377 A RU2016127377 A RU 2016127377A RU 2711749 C2 RU2711749 C2 RU 2711749C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
methyl
ethynyl
phenyl
carbonyl
Prior art date
Application number
RU2016127377A
Other languages
English (en)
Inventor
Сугато БОРАЛ
Шимиао ВОНГ
Томас МАЛОУН
Джули ВУРСТЕР
Цзе ШЭНЬ
Майкл Робинсон
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2711749C2 publication Critical patent/RU2711749C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы Iили его фармацевтически приемлемой соли, где Z представляет собойили,где X отсутствует, или X выбран из группы, состоящей из NH и CH; R выбран из группы, состоящей из водорода, амино и низшего алкила, Rвыбран из группы, состоящей из водорода и галогена, Rпредставляет собой водород, Rи Rнезависимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, (CRR)C(O)OR, (CRR)OR, (CRR)C(O)N(R), (CRR)N(R), причем N(R)могут быть взяты вместе с образованием 3-7-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или более R, причем, если один из Rи Rпредставляет собой (CRR)C(O)OR, другой не может быть (CRR)C(O)OR; или Rи Rмогут быть взяты вместе с атомом серы с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или более R, Rвыбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси и CHCHOCHCHOH; Rпредставляет собой водород; Rвыбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, фтора; Rвыбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила; Arи Arнезависимо выбраны из группы, состоящей из,,,,,,где Rвыбран из группы, состоящей из водорода, C-Cалкила, амино, гидроксила, алкокси, галогена и CF, и a равняется 0 или целому числу от 1 до 4, которые способны модулировать трансдукцию сигнала тирозинкиназы с целью регулировать, модулировать и/или ингибировать аномальную пролиферацию клеток. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 10 табл., 42 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка заявляет приоритет по предварительной заявке на патент США №61/915172, поданной 12 декабря 2013 г., описание которого включено в данный документ в качестве ссылки во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способным модулировать, регулировать и/или ингибировать трансдукцию сигнала тирозинкиназы. Настоящее изобретение также относится к способам регулирования, модулирования или ингибирования тирозинкиназ, принадлежащих как к рецепторному, так и к нерецепторному классам, для предотвращения и/или лечения нарушений, связанных с нерегулируемой трансдукцией сигнала тирозинкиназы, включая рост клеток, обмен веществ и пролиферативные заболевания кровеносных сосудов.
2. ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Протеинтирозинкиназы (ПТК) образуют большой и разнообразный класс белков, обладающих ферментативной активностью. ПТК играют значительную роль в регуляции клеточного роста и дифференцировки.
Например, трансдукция сигнала, опосредованная рецепторной тирозинкиназой, инициируется внеклеточным взаимодействием со специфическим фактором роста (лигандом), за которым следует димеризация рецептора, кратковременная стимуляция активности внутренней протеинтирозинкиназы и фосфорилирование. Таким образом, создаются связывающие участки для молекул внутриклеточной сигнальной трансдукции, что приводит к образованию комплексов с набором цитоплазматических сигнальных молекул, что обеспечивает соответствующий клеточный ответ (например, деление клеток, метаболический гомеостаз и ответы на внеклеточное микроокружение).
В отношении рецепторных тирозинкиназ было также показано, что центры фосфорилирования тирозина функционируют как высокоаффинные связывающие участки для SH2 (src гомологичных) доменов сигнальных молекул. Было идентифицировано несколько внутриклеточных субстратных белков, которые ассоциируют с рецепторными тирозинкиназами (РТК). Их можно разделить на две основные группы: (1) субстраты, которые содержат каталитический домен; и (2) субстраты, в которых такой домен отсутствует, но которые могут служить адаптерами и ассоциировать с каталитически активными молекулами. Специфичность взаимодействий между рецепторами или белками и SH2 доменами их субстратов определяется аминокислотными остатками, непосредственно окружающими фосфорилированный тирозиновый остаток. Различия в аффинности связывания между SH2 доменами и аминокислотными последовательностями, окружающими фосфотирозиновые остатки на конкретных рецепторах, согласуются с теми наблюдаемыми различиями, которые представлены в профилях субстратного фосфорилирования. Эти наблюдения дают основание предположить, что функция каждой рецепторной тирозинкиназы определяется не только характером экспрессии и наличием лиганда, но также расположением нижележащих путей сигнальной трансдукции, которые активируются конкретным рецептором. Таким образом, фосфорилирование обеспечивает важный регуляторный этап, который определяет избирательность сигнальных путей, которые используются специфическими рецепторами фактора роста, а также рецепторами фактора дифференцировки.
Было показано, что аберрантная экспрессия или мутации в ПТК приводят к неконтролируемой пролиферации клеток (например, к росту злокачественной опухоли) или к дефектам в ключевых процессах развития. В связи с этим, биомедицинское общество потратило значительные средства на то, чтобы выяснить специфическую биологическую роль представителей семейства ПТК, их функцию в процессах дифференцировки, их причастность к онкогенезу и другим заболеваниям, биохимические механизмы, которые лежат в основе путей сигнальной трансдукции, активируемых через стимуляцию лиганда, и на разработку новых препаратов.
Тирозинкиназы могут быть рецепторного типа (содержащие внеклеточные, трансмембранные и внутриклеточные домены) или нерецепторного типа (полностью внутриклеточные).
Тирозинкиназы рецепторного типа (РТК) образуют большое семейство трансмембранных рецепторов с разнообразной биологической активностью. Природная функция РТК активируется через связывание лиганда, что приводит к фосфорилированию рецептора и множественных клеточных субстратов, и, соответственно, к ряду клеточных ответов. Нерецепторные тирозинкиназы представляют собой группу клеточных ферментов, у которых отсутствуют внеклеточные и трансмембранные последовательности. Более детальное описание рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ приведено в Cowan-Jacob Cell Mol. Life Sci., 1996, 63, 2608-2625, которая включена в данный документ путем ссылки.
Существует ряд примеров, в которых РТК-киназы вовлечены в клеточные сигнальные пути, ведущие к патологическим состояниям, в том числе экссудативной возрастной макулярной дегенерации (Ni et al. Opthalmologica 2009 223 401-410; Chappelow et al. Drugs 2008 68 1029-1036), диабетической ретинопатии (Zhang et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009 41 2368-2371), раку (Aora et al. J. Path. Exp. Ther. 2006, 315, 971), псориазу (Heidenreich et al Drug News Perspective 2008 21 97-105) и розацея (Smith, J.R., V.B. Lanier, et al. Br J Ophthalmol 2007, 91(2): 226-229). В офтальмологических заболеваний, таких как эксудативная возрастная макулярная дегенерация и диабетическая ретинопатия аномальная активация рецепторов VEGF может привести к неправильному росту кровеносных сосудов. Важность передачи сигналов VEGFR в процессе заболевания экссудативной возрастной макулярной дегенерации проявляется клиническим успехом нескольких анти-VEGF-ориентированных агентов, включая Lucentis®, Avastin®, и EYLEA™ (Barakat et al., Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 637). Недавно было высказано предположение, что ингибирование нескольких сигнальных путей РТК могут обеспечить больший терапевтический эффект, чем нацеливание одного РТК сигнального пути. Например, в неоваскулярных макулярных расстройств, таких как экссудативной возрастной макулярной дегенерации и диабетической ретинопатии ингибирование обоих VEGFR и PDGFRβ может обеспечить больший терапевтический эффект, вызывая регрессию существующих неоваскулярных кровеносных сосудов, присутствующих в болезни (Adamis et al., Am. J. Pathol. 2006 168 2036-2053). В ингибировании нескольких сигнальных путей РТК рака было предложено необходимость большего эффекта, чем ингибирование одного РТК пути (DePinho et al., Science 2007 318 287-290; Bergers et al. J. Clin Invest. 2003 111 1287-1295).
WO 2013/062843 A1 относится к пиридин-сульфоксиминам в качестве ингибиторов тирозинкиназы.
WO 2008/061236 А2 относится к производным сульфоксимин-никотина в качестве ингибиторов киназы и их получению, фармацевтическим композициям и использованию при лечении пролиферативных заболеваний.
Определение эффективных низкомолекулярных соединений, которые специфически ингибируют трансдукцию сигнала путем модуляции активности рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ для того, чтобы регулировать и модулировать аномальную или неадекватную пролиферацию клеток, есть, в силу вышесказанного, целесообразным, и является одной из задач данного изобретения.
Вышеуказанные ссылки полном объеме включены в данный документ путем ссылок с целью описания исходных материалов и способов их приготовления, скрининга и исследований для определения способности заявленных соединений модулировать, регулировать и/или ингибировать пролиферацию клеток, симптомов, которые поддаются лечению указанными соединениями, составов и способов применения, эффективных дозировок и т.д.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к органическим молекулам, способным модулировать, регулировать и/или ингибировать трансдукцию сигнала тирозинкиназы путем блокирования рецепторов VEGF и/или PDGF. Такие соединения эффективны для лечения заболеваний, связанных с нерегулируемой трансдукцией сигнала тирозин киназы, включая сосудистые пролиферативные заболевания, такие как диабетическая ретинопатия, возрастная макулярная дегенерация и ретролентальная фиброплазия.
В одном иллюстративном варианте реализации соединения в соответствии с настоящим изобретением, имеют общую формулу I:
Figure 00000001
где
Z представляет собой
Figure 00000002
или
Figure 00000003
где X отсутствует или X выбран из группы, состоящей из О, NH и СН2;
R выбран из группы, состоящей из водорода, амино и низшего алкила:
R1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, CF3,
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, амино и низшего алкила,
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)R7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R5)C(O)OR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2, где N(R7)2 могут быть взяты вместе с образованием гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или более R5 и причем в случае, если один R3 и R4 выбран из группы, состоящей из (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aC(O)N(R7) и, (CR5R6)aN(R7)2, то другой может не быть арилом, или;
R3 и R4 могут быть взяты вместе с атомом серы с образованием 4-7-членного карбоциклического и гетероциклического кольца, содержащего один или более гетероатомов, необязательно замещенных одним или более R9.
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, фтора, гидрокси, гидроксиметила, СОСН3, СН2СН2ОН, СН2СН2СН2ОН и СН2СН2ОСН2СН2ОН;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, гидрокси и фтора;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, фтора, гидрокси, гидроксиметила, СОСН3, СН2СН2ОН и СН2СН2СН2ОН;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)R7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R5)C(O)OR7, (CR5R6)aN(R5)C(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2, (CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aC(O)N(R5)(CR5R6)aC(O)N(R7)2; где N(R7)2 могут быть взяты вместе с образованием гетероциклического кольца, содержащего один или более гетероатомов;
Ar1 и Ar2 независимо выбраны из группы, состоящей из
Figure 00000004
где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, например низшего алкила, амино, гидроксила, алкокси, например низшего алкилокси, галогена и CF3 и а равняется 0 или целому числу от 1 до 4.
Наиболее предпочтительно Ar1 выбран из группы, состоящей из
фенила,
Наиболее предпочтительно Ar2 выбран из группы, состоящей из
фенила,
фуранила,
оксазолила
диазинила
и их моно- и дизамещенных производных, причем заместителем может быть галоген, например фтор или хлор, алкил, например низжий алкил, т.е. метил или этил; алкилокси, например низжий алкилокси, например метилокси или трет-бутилокси; трифторметил, и т.д.
Например, Ar2 может быть выбран из группы, состоящей из
3-метилфуранила,
2-фтор 5-метилфенила,
4-хлор 5-трет-бутилфенила,
3-метоксифенила и
5-бутилоксазолила.
Предпочтительно R2 представляет собой Н.
Наиболее предпочтительно указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
6-амино-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)-N-(1-оксидотетрагидро-1Н-1λ4-тиен-1-илиден)никотинамида,
6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)-N-(1-оксидотетрагидро-1Н-1λ4-тиен-1-илиден)никотинамида,
6-амино-5-({3-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}этинил)-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамида,
6-амино-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(2-фтор-5-метилбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
6-амино-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)карбонил]амино}фенил)этинил]никотинамида,
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-{[3-({[(2-фтор-5-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}никотинамида,
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-{[3-({[(2-фторфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}никотинамида,
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-{[3-({[(3-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}никотинамида,
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-{[3-({[(4-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}никотинамида,
6-амино-N-{[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил](метил)оксидо-λ4-сульфанилиден}-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
N-[(3-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}пропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
6-амино-N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]никотинамида,
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метилбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилидем]-5-[(3-{[3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]никотинамида,
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-хлор-4-фторбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(2-фтор-5-метилбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
6-амино-N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метоксибензоил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
6-амино-N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилидем]-5-[(3-{[(3-метилфенил)амино]карбонил}фенил)этинил]никотинамида,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-m этилсульфонимидоил)пентановой кислоты,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(2-фтор-5-метилбензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метилбензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метоксибензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3,4-диметоксибензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
(S)-метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
(R)-метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[(3-метилфенил)амино]карбонил}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[(2-фтор-5-метилфенил)амино]карбонил}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амино]карбонил}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-{N-[(6-амино-5-{[3-({[(2-фтор-5-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}пиридин-3-ил)карбонил]-S-метилсульфонимидоил}пентаноата,
метил 5-{N-[(6-амино-5-{[3-({[(3-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}пиридин-3-ил)карбонил]-S-метилсульфонимидоил}пентаноата,
N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
(R)-N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида и
(S)-N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида.
6-амино-N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфаиилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида.
Соединения, соответствующие формуле I, эффективны в качестве ингибиторов киназы. Следовательно, соединения, соответствующие формуле I, будут эффективными для лечения заболеваний, связанных с нерегулируемой трансдукцией сигнала тирозинкиназы, например, рака, пролиферативных заболеваний кровеносных сосудов, фиброзирующих нарушений и нейродегенеративных заболеваний. В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением, эффективны для лечения пролиферативных нарушений мезангиальных клеток и метаболических заболеваний, птеригиума, артрита, рестеноза, цирроза печении, атеросклероза, псориаза, розацея, сахарного диабета, заживления ран, и нейродегенеративных заболеваний и предпочтительно офтальмологических заболеваний, т.е. диабетической ретинопатии, возрастной макулярной дегенерации, ретролентальной фиброплазии и т.д.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим составам, содержащим фармацевтически эффективное количество одного или более описанных выше соединений и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество, причем указанные композиции эффективны при лечении вышеуказанных заболеваний и состояний; в частности офтальмологических заболеваний и состояний. Считается, что такой состав модулирует трансдукцию сигнала тирозинкиназы путем ингибирования каталитической активности, аффинности к АТФ или способности взаимодействовать с субстратом.
В частности, составы в соответствии с настоящим изобретением, можно применять в способах лечения заболеваний, связанных с пролиферативными, фиброзирующими или метаболическими нарушениями, например, рака, фиброза, псориаза, розацея, атеросклероза, артрита и других нарушений, связанных с аномальным васкулогенезом и/или ангиогенезом, таких как экссудативной возрастной макулярной дегенерации и диабетической ретинопатии. Композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут быть использованы для лечения птеригия, блефароконъюнктивита, хронического аллергического конъюнктивита, рецидивирующего эписклерита, сухого кератоконъюнктивита. Кроме того, следующие дерматологические симптомы могут относиться к: солнечному ожогу, экземе, псориазу, контактному дерматиту.
Наиболее предпочтительно, соединения в соответствии с настоящим изобретением являются полезными при лечении офтальмологического заболевания, причем указанное офтальмологическое заболевание выбрано из группы, состоящей из птеригиума, гиперемии, связанной с активно воспаленным птеригиумом, рецидивирующим птеригиумом после хирургической операции, профилактической терапии для предотвращения рецидивирующего птеригиума после хирургического иссечения, прогрессирующего птеригиума, охватывающего оптическую ось, слабо выраженной хронической гиперемии, связанной с птеригиумом, неоваскуляризации роговицы, неоваскулярной глаукомы, неоваскуляризации радужки, хронического аллергического конъюнктивита, глазной розацеа, блефароконъюнктивитов, рецидивирующего эписклерита, сухого кератоконъюнктивита, реакции "глазной трансплантат против хозяина", диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, пролиферативной диабетической ретинопатии, экссудативной или неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации, глаз, подверженных высокой степени риска развития возрастной макулярной дегенерации, неоваскулярного заболевания, ассоциированное с окклюзией вены сетчатки, неоваскулярного заболевания, ассоциированного со следующими патологиями: патологическая миопия, эластической псевдоксантомы, друзы зрительного нерва, травматического хороидального разрыва, идиопатической этиологии, синдрома предполагаемого гистоплазмоза глаз и ретролентальной фиброплазии.
В описании изобретения используются следующие определяемые термины:
"Ас" представляет собой ацетил.
"Me" представляет собой метил.
"PDGF" представляет собой фактор роста тромбоцитов.
"ДХМ" представляет собой дихлорметан
"ДМФ" представляет собой метилформамид
"БОФ" представляет собой бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
"ДХЭ" представляет собой 1,2 дихлорэтан
"ДМАП" представляет собой 4-диметиламинопиридин
"EDCI" представляет собой N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид
"НМРА" представляет собой гексаметилфосфорамид
"TBDMSCl" представляет собой третичный\бутилдиметилсилилхлорид
"ДИПЭА" представляет собой N,N-диизопропилэтиламин
"ВОС" представляет собой ди-трет-бутилдикарбонат
"Ph" представляет собой фенильный радикал или замещенный фенильный радикал, причем один или более, но не все, атомы водорода и/или углерода могут быть заменены атомом галогена, азота, кислорода, серы и фосфора, или радикал, включающий атом галогена, азота, кислорода, серы или фосфора, например фтор, хлор, циано, нитро, диалкиламино, гидроксил, фосфат, тиол, и т.д.
"ПТК" представляет собой протеинтирозинкиназу.
"КТ" представляет собой комнатная температура.
"VEGF" представляет собой фактор роста эндотелия сосудов.
"VEGFR" представляет собой рецептор фактора роста эндотелия сосудов.
"Гидрокарбил" представляет собой гидрокарбонильный радикал, имеющий только атомы карбона и водорода. Предпочительно, гидрокарбонильный радикал имеет от 1 до 20 атомов карбона, более предпочтительно от 1 до 12 атомов карбона и наиболее предпочтительно от 1 до 7 атомов карбона.
"Замещенный гидрокарбил" представляет собой гидрокарбильный радикал, причем один или более, но не все, атомы водорода и/или углерода заменены атомом галогена, азота, кислорода, серы и фосфора, или радикал, включающий атом галогена, азота, кислорода, серы или фосфора, например фтор, хлор, циано, нитро, диалкиламино, гидроксил, фосфат, тиол и т.д.
"Фуранил" представляет собой фуранильный радикал или замещенный фуранильный радикал, причем один или более, но не все, атомы водорода и/или углерода заменены низшим алкилом, атомом галогена, азота, кислорода, серы или фосфора или радикал, включающий атом галогена, азота, кислорода, серы или фосфора, например фтор, хлор, циано, нитро, диалкиламино, гидроксил, фосфат, тиол и т.д.
"Оксазолил" представляет собой оксазолильный радикал или замещенный оксазолильный радикал, причем один или более, но не все, атомы водорода и/или углерода заменены низшим алкилом, атомом галогена, азота, кислорода, серы или фосфора или радикал, включающий атом галогена, азота, кислорода, серы или фосфора, например фтор, хлор, циано, нитро, диалкиламино, гидроксил, фосфат, тиол и т.д.
"Диазинил" представляет собой диазинил радикал или замещенный диазинил радикал, причем один или более, но не все, атомы водорода и/или углерода заменены низшим алкилом, атомом галогена, азота, кислорода, серы или фосфора или радикал, включающий атом галогена, азота, кислорода, серы или фосфора, например фтор, хлор, циано, нитро, диалкиламино, гидроксил, фосфат, тиол и т.д.
Соединения Формулы I могут образовывать соли, которые также включены в объем данного изобретения. Ссылку на соединение Формулы I в данном описании следует понимать как таковую, которая включает ссылку на его соли, если не указано иное. Термин "соль(и)", как используется в данном документе, представляет собой кислые соли, образованные неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того в случае, если соединение Формулы I содержит как основную группу, такую как, но не ограничиваясь ими, пиридин или имидазол, так и кислотный остаток, такой как, но не ограничиваясь ими, карбоновая кислота, цвиттерионы ("внутренняя соль") может быть сформированы и включены в термин "соль(и)", как используется в данном документе. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также используются. Соли соединений Формулы I могут быть образованы, например, приведением в контакт соединения Формулы I с количеством кислоты или основания, такого как эквивалентное количество, в среде, такой как та, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Типовые соли присоединения кислоты включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфиты, бораты, бутираты, цитраты, соли камфорной кислоты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, (также известны как тозилаты,) и тому подобное. Кроме того, кислоты, которые, как правило, считаются подходящими для образования фармацевтически применимых солей из основных фармацевтических соединений описаны, например, P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. на их сайте). Эти описания включены в данный документ в качестве ссылки.
Примеры основных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития, и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований (например, органические амины), такие как дициклогексиламины, трет-бутиламины, а также соли аминокислот, такие как, аргинин, лизин и тому подобное. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы агентами, такими как низшие алкилгалогениды (например метил, этил, и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галоген иды (например, децил-, лаурил- и стеарил хлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил и фенетилбромиды), и другие. Все такие кислые и основные соли предназначены быть фармацевтически приемлемыми солями в пределах объема настоящего изобретения, и все кислые и основные соли считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений, для целей настоящего изобретения.
Также в данном документе рассматриваются пролекарства и сольваты соединений в соответствии с данным изобретением. Обсуждение пролекарств приводится в Т. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. Термин "пролекарство" представляет собой соединение (например, предшественник лекарственного средства), которое изменяют in vivo с получением соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата соединения. Превращение могут осуществлять с помощью различных механизмов (например, обмена веществ или химических процессов), такого как, например, путем гидролиза в крови. Обсуждение использования пролекарств приводится в Т. Higuchi and W. 25 Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
"Алкил" представляет собой неразветвленный, разветвленный или циклический насыщенный алифатический углеводород. Предпочтительно алкильная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода. Более предпочтительно - это низший алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода, наиболее предпочтительно - от 1 до 4 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил и тому подобные. В некоторых случаях алкильная группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, алкокси, =O, =S, NO2, галогена, диметиламино и SH.
"Алкокси" представляет собой О-алкил.
"Арил" представляет собой ароматическую группу, которая содержит по меньшей мере одно кольцо с сопряженной пи-электронной системой, и включает карбоциклическую арильную, гетероциклическую арильную и биарильную группы. В некоторых случаях арильная группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, тригалометила, гидроксила, SH, ОН, NO2, амина, тиоэфира, циано, алкокси, алкила и амино.
"Карбоциклический арил" представляет собой арильную группу, в которой атомы кольца являются углеродом.
Тетероарил" или "гетероциклический арил" называется арильная группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов в качестве атомов кольца, а оставшиеся атомы кольца при этом являются углеродом. Гетероатомы включают кислород, серу и азот. Таким образом, гетероарильные группы включают фуранил, тиснил, пиридил, пирролил, N-низший алкил пирролло, пиримидил, пиразинил, имидазол и тому подобные.
"Гетероциклический" представляет собой циклическую группу, имеющую по меньшей мере один циклический гетероатом, и включает ароматические и неароматические циклические группы.
Предпочтительные соединения и их структуры изложены в Таблицах с 1 по 5, ниже.
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Пути синтеза указанных соединений, но не ограничиваясь приведенными схемам, иллюстрированы ниже:
Схема 1
Figure 00000019
Схема 2
Figure 00000020
Схема 3
Figure 00000021
Схема 4
Figure 00000022
Схема 5
Figure 00000023
Схема 6
Figure 00000024
Схема 7:
Figure 00000025
Схема 8:
Figure 00000026
Схема 9:
Figure 00000027
Схема 10:
Figure 00000028
Схема 11
Figure 00000029
Схема 12
Figure 00000030
Схема 13
Figure 00000031
Проиллюстрированы методики экспериментов получения указанных примеров, но не ограничены примерами, приведенными ниже.
Синтез 1
Figure 00000032
6-амино-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-йодникотинамида
В 250 мл круглодонную колбу, содержащую 5-йод-6-амино-никотиновую кислоту (5 г, 18,9 ммоль) и диметилсульфоксимин (1,94 г, 1,1 эквив.) в безводном ДМФА (50 мл) добавляли диизопропиламин (6,6 мл, 2 эквив.) и БОФ (9,21 г, 1,1 эквив.) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1,5 часов и затем распределяли между водн. NH4Cl и EtOAc. Водный слой отделяли и экстрагировали один раз EtOAc. Два органических слоя объединяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3/насыщенным солевым раствором (1:1, 1X), насыщенным солевым раствором (1X), и сушили безводным Na2SO4. Слой раствора декантировали, упаривали, и коричневый твердый остаток обрабатывали EtOAc при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 минут. Образовавшийся осадок отфильтровывали и высушивали, что давало указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (5,31 г, 83%).
Синтез 2
Figure 00000033
6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамида
В 250 мл круглодонную колбу, содержащую 6-амино-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-йодникотинамид, (6,0 г, 17,8 ммоль, 1 эквив.), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (1,25 г, 0,1 эквив.), и трифенилфосфин (0,117 г, 0,025 эквив.) в безводном ДМФА (75 мл), в безводной атмосфере азота добавляли 3-этиниланилин (2,8 мл, 1,5 эквив.), триэтиламин (10 мл, 4 эквив.) и йодид меди(I) (0,68 г, 0,2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и полученную в результате темно-коричневую реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водн. NH4Cl (1X) и насыщенным солевым раствором (1X), с последующей сушкой над безводным Na2SO4 в течение ночи. Верхний раствор декантировали и упаривали. Твердый остаток обрабатывали EtOAc-гексан (1:4). После фильтрования получали желтый осадок. Данный осадок обрабатывали еще раз EtOAc-гексаном (1:4) при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 минут. Указанное в заголовке соединение получали после фильтрования в виде светло-желтого твердого вещества и использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 1
Figure 00000034
6-амино-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамид
Раствор 6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамид (17,8 ммоль) в безводном ДМФА (50 мл) в атмосфере азота обрабатывали 3-метил--фуран-2-карбоновой кислотой (3,37 г, 1,5 эквив.), диизопропиламином (12,5 мл, 4,0 эквив.) и БОФ (12,2 г, 1,5 эквив.). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 60°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водным NH4Cl (1X) и насыщенным солевым раствором (1X), и высушивали над безводным Na2SO4. Верхний раствор декантировали, упаривали и подвергали градиентной колоночной хроматографии [ацетон-CHCl3 1:30 до 1:4 (с 4% МеОН в качестве элюента на более поздней стадии хроматографии)]. Было установлено, что значительное количество целевого продукта по-прежнему оставалось в виде твердого вещества в верхней части колонки в дополнение к продукту элюирования во фракциях. Фракции, содержащие продукт, собирали, упаривали, и полученный твердый остаток обрабатывали EtOAc при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 минут. Сформировавшийся белый осадок собирали путем фильтрования и высушивали, получая начальную порцию указанного в заголовке соединения (2,4 г). Фильтрат объединяли с твердым веществом, которое первоначально находилось в верхней части колонки. Данную смесь выпаривали при пониженном давлении, а затем обрабатывали EtOAc и небольшим количеством i-PrOH. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Светло-коричневый образовавшийся осадок отфильтровывали и высушивали, получая вторую порцию указанного в заголовке соединения (3,5 г). Две порции твердого вещества объединяли, обрабатывали водой, и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем отфильтровывали, что давало указанное в заголовке соединение в виде слегка коричневого твердого вещества (4,99 г, 65%).
Пример 2
Figure 00000035
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино)фенил}этинил)никотинамид
5-[(3-аминофенил)этинил]-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамид и 3-метил-фуран-2-карбоновую кислоту превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,21 (с, 1Н), 9,08 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,39 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,13 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,78-7,81 (м, 1Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,34 (дт, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 3,52 (с, 6Н), 2,35 (с, 3Н)
Пример 3
Figure 00000036
5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)-N-(1-оксидотетрагидро-1H-1λ4-тиен-1-илиден)никотинамид
5-{3-[(3-метил-фуран-2-карбонил)-амино]-фенилэтинил}-никотиновую кислоту и тетрагидро-1Н-1λ4-тиофен-1-имин-1-оксид превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 1.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,21 (с, 1Н), 9,10 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,93 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,41 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,13 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,78-7,81 (м, 1Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 3,73 (ддд, J=13,8, 7,1, 7,0 Гц, 2Н), 3,48 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 2H), 2,35 (с, 3Н), 2,22-2,30 (м, 2H), 2,12-2,20 (м, 2Н)
Пример 4
Figure 00000037
6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)-N-(1-оксидотетрагидро-1Н-1λ4-тиен-1-илиден)никотинамид
6-амино-5-{3-[(3-метил-фуран-2-карбонил)-амино]-фенилэтинил}-никотиновую кислоту и тетрагидро-1Н-1λ4-тиофен-1-имин-1-оксид превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 1.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,13 (с, 1H), 8,59 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,09 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,07 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,74 (ддд, J=8,4, 1,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,40-7,43 (м, 1Н), 7,35-7,39 (м, 1Н), 7,01 (уш. с, 2Н), 6,61 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 3,65 (ддд, J=13,7, 7,2, 7,0 Гц, 2Н), 3,40 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,19-2,26 (м, 2Н), 2,08-2,17 (м, 2Н)
Пример 5
Figure 00000038
6-амино-5-({3-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}этинил)-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамид
6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамид и 4-хлорбензоймую кислоту превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,40 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,05-8,07 (м, 2Н), 7,99-8,02 (м, 2Н), 7,73-7,76 (м, 1H), 7,61-7,65 (м, 2Н), 7,44-7,47 (м, 1Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,00 (уш. с, 2Н), 3,44 (с, 6Н)
Пример 6
Figure 00000039
6-амино-N-[диметил(оксидо))-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(2-фтор-5-метилбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамид
6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамид и 2-фтор-5-метилбензойную кислоту превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,40 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,05-8,07 (м, 2Н), 7,99-8,02 (м, 2Н), 7,73-7,76 (м, 1Н), 7,61-7,65 (м, 2Н), 7,44-7,47 (м, 1Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,00 (уш. с, 2Н), 3,44 (с, 6Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 7
Figure 00000040
6-амино-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{((1-метил-1H-имидазол-2-ил)карбонил]амино}фенил)этинил]никотинамид
6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамид и 1-метил-1Н-имидазол-2-карбоновую кислоту превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,42 (с, 1H), 8,57 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,14 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,78-7,81 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,41-7,44 (м, 1Н), 7,36-7,40 (м, 1Н), 7,10 (д, J=0,7 Гц, 1Н), 6,99 (уш. с, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,44 (с, 6Н)
Синтез 3
Figure 00000041
5-бром-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамид
К смеси диметилсульфоксимина (4,0 г, 43 ммоль, 1 эквив.) и 5-бромникотиновой кислоты (9,31 г, 1,05 эквив.) в безводном ДМФА (85 мл) в атмосфере азота добавляли диизопропиламин (15 мл, 2,0 эквив.) и БОФ (21,6 г, 1,1 эквив.). После того, как реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, ее выливали в насыщенный води. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу отделяли, последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO3 (1X), насыщенным солевым раствором (1X), води. NH4Cl (1X) и насыщенным солевым раствором (1X), и, наконец, сушили над безводным Na2SO4. Верхний коричневый раствор декантировали, упаривали и коричневый маслянистый остаток подвергали градиентной колоночной хроматографии (EtOAc-гексан от 1:4 до 1:1). Соответствующие фракции продукта собирали и упаривали. Твердый остаток обрабатывали EtOAc-гексаном (1:7) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Белый осадок отфильтровывали и высушивали, что давало указанное в заголовке соединение (8,89 г, 75%).
Синтез 4
Figure 00000042
5-[(3-аминофенил)этинил]-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамид
В 100 мл круглодонную колбу, содержащую 5-бром-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамид (2,8 г, 10 ммоль, 1 эквив.), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (0,70 г, 0,1 эквив.), и трифенилфосфин (0,07 г, 0,025 эквив.) в безводном ДМФА (25 мл), в безводной атмосфере азота добавляли 3-этиниланилин (1,5 мл, 1,5 эквив.), триэтиламин (5,6 мл, 4 эквив.) и йодид меди(I) (0,38 г, 0,2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и затем распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Органический слой отделяли, промывали последовательно насыщенным водным NaHCO3 (1X), водн. NH4Cl (1X) и насыщенным солевым раствором (1X), с последующей сушкой над безводным Na2SO4. Верхний раствор декан тировали, упаривали и подвергали градиентной колоночной хроматографии (EtOAc-смесь изомеров гексана от 1:4 до 3:1), что давало указанное в заголовке соединение в виде пены светло-желтого цвета (1,72 г, 55%).
Пример 8
Figure 00000043
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-{[3-({[(2-фтор-5-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}никотинамид
Раствор 5-[(3-аминофенил)этинил]-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамида, (90 мг, 0,28 ммоль, 1 эквив.) в безводном ТГФ (1,5 мл) обрабатывали 2-фтор-5-метилфенилизоцианатом (0,05 мл, 1,2 эквив.). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем ее разделяли на порции между насыщенным водным раствором NaHCO3 и EtOAc. Органическую фазу отделяли, промывали водн. NH4Cl (1X) и насыщенным солевым раствором (1X), и, наконец, сушили над безводным Na2SO4. Верхний раствор декантировали, упаривали, и для полученного желтого твердого остатка проводили хроматографирование (EtOAc-смесь гексанов от 1:5 до 5:1). Упаривание фракций, содержащих продукт элюирования, давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (102 мг, 77%).
Пример 9
Figure 00000044
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-{[3-({[(2-фторфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}никотинамид
5-[(3-аминофенил)этинил]-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамид и 1-фтор-2-изоцианатобензол превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 8.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,22 (с, 1Н), 9,08 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,39 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,14 (тд, J=8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,85-7,87 (м, 1Н), 7,36-7,41 (м, 2Н), 7,23-7,27 (м, 2Н), 7,13-7,17 (м, 1Н), 7,01-7,05 (м, 1Н), 3,51 (с, 6Н)
Пример 10
Figure 00000045
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-{[3-({[(3-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}никотинамид
5-[(3-аминофенил)этинил]-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамид и 1-изоцианато-3-метилбензол превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 8.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,08 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1H), 8,67 (с, 1Н), 8,38 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,86 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,39-7,41 (м, 1Н), 7,35-7,38 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,21-7,24 (м, 2Н), 7,15-7,18 (м, 1Н), 6,81 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 3,51 (с, 6Н), 2,28 (с, 3Н)
Пример 11
Figure 00000046
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-{[3-({[(4-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}никотинамид
5-[(3-аминофенил)этинил]-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамид и 1-изоцианато-4-метилбензол превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 8.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,08 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,79 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,38 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,84 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,33-7,38 (м, 3Н), 7,22 (ддд, J=7,5, 1,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 3,51 (с, 6Н), 2,25 (с, 3Н).
Синтез 5
Figure 00000047
трет-бутил[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]карбамата
В 100 мл круглодонную колбу, содержащую заранее подготовленный сырой диметилсульфоксимин (~0,9 г) в безводном ТГФ (35 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,1 г) и полученный раствор выдерживали при температуре окружающей среды. Осторожно добавляли гидрид натрия (0,67 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем реакционную смесь выливали в охлажденный льдом водн. NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (1X) и высушивали над Na2SO4 в течение ночи. Проводили градиентную колоночную хроматографию (EtOAc-смесь гексанов от 1:1 до МеОН-EtOA 1:50). Упариванием продукта элюированных фракций получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (274 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,27 (с, 6Н), 1,37 (с, 9Н)
Синтез 6
Figure 00000048
этил [N-(трет-бутоксикарбонил)-S-метилсульфонимидоил]ацетат
Раствор 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,33 мл, 1,4 эквив.) в безводном ТГФ (1 мл) охлаждали до 0°С. К данному раствору медленно добавляли н-бутиллитий (0,66 мл, 1,2 эквив.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут и затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли трет-бутил-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]карбамат (267 мг, 1,38 ммоль, 1 эквив.) в безводном ТГФ (1 мл) и реакционную смесь выдерживали при -78°С в течение 10 минут, затем нагревали до -10°С в течение 30 минут с последующим охлаждением до -78°С. Одной порцией добавляли этилхлорформиат (0,19 мл, 1,4 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут, а затем выливали в води. NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Верхний слой раствора декантировали и упаривали, что давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (~270 мг).
Синтез 7
Figure 00000049
этил (S-метилсульфонимидоил)ацетат
Раствор этил [N-(трет-бутоксикарбонил)-S-метилсульфонимидоил]ацетата в дихлорметане (2,5 мл) охлаждали до 0°С с последующим добавлением по каплям трифторуксусной кислоты (0,79 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Избыток ТФК удаляли при пониженном давлении и маслянистый остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO3/насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (1X), и высушивали над Na2SO4. Верхний слой раствора декантировали и упаривали, что приводило к указанному в заголовке соединению в виде коричневого масла (49 мг).
Синтез 8
Figure 00000050
этил{N-[(6-амино-5-йодпиридин-3-ил)карбонил]-S-метилсульфонимидоил}ацетата
Раствор этил (S-метилсульфонимидоил)ацетата растворяли в безводном ДМФА (1 мл) и обрабатывали 5-йод-6-амино-никотиновой кислотой (82 мг, 1,05 эквив.), диизопропиламином (0,1 мл, 2 эквив.), и БОФ (149 мг, 1,1 эквив.) при перемешивании. Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 6 часов и затем распределяли между EtOAc и водн. NH4Cl. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным NaHCO3 (1X) и насыщенным солевым раствором (1X), и высушивали над Na2SO4.
Органическую фазу фильтровали и упаривали. Остаток очищали градиентной колоночной хроматографией (EtOAc-гексан от 1:9 до 2:3). Упаривание фракций, содержащих продукт, приводит к указанному в заголовке соединению в виде коричневого масла (24 мг).
Синтез 9
Figure 00000051
этил(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)ацетата
В раствор этил{N-[(6-амино-5-йодпиридин-3-ил)карбонил]-S-метилсульфонимидоил}ацетата, (24 мг, 0,06 ммоль), 3-метил--фуран-2-карбоновой кислоты (3-этинил-фенил)-амида (20 мг, 1,5 эквив.), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорида (4,1 мг, 0,1 эквив.), и трифенилфосфина (0,4 мг, 0,025 эквив.) в безводном ДМФА (0,5 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,05 мл, 5 эквив.), с последующим добавлением йодида меди(I) (2,2 мг, 0,2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем выливали в насыщенный водн. NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (1X). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (1X) и высушивали над безводным Na2SO4. Органическую фазу фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии (EtOAc-смесь гексанов от 1:4 до EtOAc). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, что давало указанное в заголовке соединение (14 мг, 47%).
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,13 (с, 1Н), 8,55 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,07-8,10 (м, 1Н), 8,03 (д, J=2,2 Гц, 1Н),7,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,71-7,75 (м, 1Н), 7,40-7,43 (м, 1Н), 7,35-7,39 (м, 1Н), 7,06 (уш. с, 2Н), 6,61 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,94 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,79 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 4,20 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 3,54 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 12
Figure 00000052
6-амино-N-{[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил](метил)оксидо-λ4-сульфанилиден}-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамид
К раствору этил(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)ацетата (13 мг, 0,025 ммоль, 1 еквив.) в безводном ТГФ (1 мл) добавляли (S)-3-гидроксипирролидин (0,021 мл, 10 эквив.). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 70°С в течение 2 часов. Затем ее распределяли между водн. NH4Cl и EtOAc.
Органический слой затем промывали насыщенным водным NaHCO3 (1X), насыщенным солевым раствором (1X), и высушивали над безводным Na2SO4. Органическую фазу затем фильтровали и упаривали, и маслянистый остаток очищали с помощью градиентной колоночной хроматографии (EtOAc-гексан от 3:2 до МеОН-EtOAc 1:50). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (7 мг, 50%) в виде смеси двух диастереоизомеров.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,13 (с, 1Н), 8,52-8,57 (м, 1H), 8,07-8,10 (м, 1Н), 7,99-8,05 (м, 1Н), 7,81 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 1H), 7,03 (уш. с, 2Н), 6,61 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,85-5,12 (м, 2Н), 4,61-4,75 (м, 1Н), 4,24-4,37 (м, 1Н), 3,43-3,80 (м, 7Н), 2,35 (с, 3Н), 1,74-1,91 (м, 2Н)
Синтез 10
Figure 00000053
N-[(3-бромпропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамид
Раствор N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида (60 мг, 0,13 ммоль) в безводном ДХМ (1 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали тетрабромид углеродом (60 мг, 1,4 эквив.) и трифенилфосфином (48 мг, 1,4 эквив.). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение около часа, с последующим дополнительным добавлением тетрабромида углерода (60 мг) и трифенилфосфина (40 мг). Реакционную смесь перемешивали еще один час, а затем выливали в насыщенный водный NaHCO3. Смесь экстрагировали ДХМ, и впоследствии промывали водн. NH4Cl (1X), насыщенным солевым раствором (1X), и высушивали над безводным Na2SO4. Органическую фазу собирали, упаривали и подвергали градиентной колоночной хроматографии (ацетон-гексан от 1:10 до 1:1), что давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены (48 мг, 71%).
Пример 13
Figure 00000054
N-[(3-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}пропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамид
К раствору N-[(3-бромпропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида (46 мг, 0,087 ммоль) в безводном ДМФА (1 мл) по каплям добавляли 1-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин (0,075 мл, 5 эквив.) и полученный реакционный раствор нагревали при 60°С в течение 40 минут. Затем ее распределяли между насыщенным водным NaHCO3 и EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1X) и высушивали над безводным Na2SO4. Слой раствора декантировали, упаривали и маслянистый остаток подвергали градиентной колоночной хроматографии (MeOH-EtOAc от 1:100 до 2:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (42 мг, 78%).
Синтез 11
Figure 00000055
2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8-тиа-3,13-дисилпентадекана
К раствору 3,3'-тиодипропанола (5 г, 32,6 ммоль, 1 эквив.) и трет-бутилдиметилсилилхлорида (13,18 г, 2,6 эквив.) в безводном ДМФА (25 мл) при 0°С добавляли имидазол (11,21 г, 5 эквив.). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение одного часа, ее разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой выделяли, промывали еще раз водой, а затем насыщенным солевым раствором, и, наконец, сушили над безводным сульфатом натрия. Верхний чистый раствор декантировали, упаривали и маслянистый остаток поддавали колоночной хроматографии (EtOC-Гексан: от 1:9 до 4:1). Упариванием продукта элюированных фракций получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (12,32 г).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,64 (т, J=6,2 Гц, 4Н), 2,49-2,53 (м, 4Н), 1,65-1,71 (м, 4Н), 0,86 (с, 18Н), 0,03 (с, 12Н)
Синтез 12
Figure 00000056
2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8-тиа-3,13-дисилпентадекан 8-оксида
Раствор натрий (мета)периодата (7,751 г, 1,1 эквив.) в воде (40 мл) медленно выливали в раствор 2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8-тиа-3,13-дисилпентадекана (12,32 г, 1 эквив.) в метаноле (150 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и силикагеля, который промывали метанолом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении при температуре ниже 25°С. Остаток разбавляли насыщенным солевым раствором и экстрагировали пару раз хлороформом. Все органические растворители объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, и упаривали, что давало указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (12,84 г).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,69 (т, J=6,2 Гц, 4Н), 2,59-2,83 (м, 4Н), 1,80 (тдд, J=6,8, 6,7, 6,4 Гц, 4Н), 0,86 (с, 18Н), 0,04 (с, 12Н)
Синтез 13
Figure 00000057
8-имино-2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8λ4-тиа-3,13-дисилпентадекан 8-оксида
В раствор 2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8-тиа-3,13-дисилпентадекан 8-оксида в безводном дихлорметане (150 мл) добавляли трифторацетамид (7,60 г, 2 эквив.), оксид магния (5,256 г. 4 эквив.), димер ацетата родия (432 мг, 0,03 эквив.), и (диацетоксийод)бензол (15,75 г, 1,5 эквив.) в атмосфере азота при комнатной температуре. Зеленоватую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем добавляли дополнительное количество трифторацетамида (3,0 г), димера ацетата родия (300 мг), (диацетоксийод)бензола (5,0 г), и безводного ДХМ (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 часов, а затем фильтровали через слой целита и силикагеля. Слой промывали сначала ДХМ, затем MeOH-ДХМ (1:5). Фильтрат упаривали, а масло коричневого цвета растворяли в метаноле (200 мл). Карбонат калия (22,53 г, 5 эквив.) добавляли к вновь образовавшемуся раствору. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 часов, ее фильтровали через слой целита и силикагеля. Слой промывали сначала ДХМ-EtOAC (1:1), затем позже 10% (об/об) дополнительным МеОН с перемешиванием осадка на верхней части слоя. Фильтрат упаривали и остаточную смесь обрабатывали ДХМ-EtOAc (2:3) при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтровали через слой целита и силикагеля. Данный цикл фильтрования и упаривания может быть повторен несколько раз, таким образом, что большую часть твердого побочного продукта удаляли и получали красноватое масло. Очисткой с помощью градиентной колоночной хроматографии (EtOAc-Гексан от 1:20 до 1:1) получали указанное в заголовке соединение в виде красноватого масла (9,538 г) с общим выходом 72% в течение 4 стадий.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,67 (т, J=6,3 Гц, 4Н), 3,65 (с, 1Н), 2,99 (т, J=7,9 Гц, 4Н), 1,82-1,88 (м, 4Н), 0,86 (с, 18Н), 0,04 (с, 12Н)
Синтез 14
Figure 00000058
N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида
Раствор 8-имино-2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8λ4-тиа-3,13-дисилпентадекан 8-оксида (1,227 г, 3 ммоль, 1 эквив.), 5-{3-[(3-метил-фуран-2-карбонил)-амино]-фенилэтинил}-никотиновой кислоты (1,053 г, 1 эквив.), ДМАП (73,5 мг, 0,2 эквив.), и EDCl (690 мг, 1,2 эквив.) в безводном ДХЭ (30 мл) нагревали при 60°С в течение 3 часов. Реакционную смесь затем разбавляли ДХМ, последовательно промывали водным NH4Cl, насыщенным водным NaHCO3, и насыщенным солевым раствором, и, наконец, сушили над безводным сульфатом натрия. Верхний прозрачный раствор декантировали, упаривали и маслянистый остаток подвергали градиентной колоночной хроматографии (EtOAc-Гексан от 1:100 до 1:3), что давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,53 г).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,20 (с, 1Н), 9,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,37 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,14 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,77-7,79 (м, 1Н), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,31-7,34 (м, 1Н), 6,61 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,70-3,76 (м, 6Н), 3,63-3,69 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,93-2,05 (м, 4Н), 0,86 (с, 18Н), 0,04 (с, 12Н)
Пример 14:
Figure 00000059
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамид
К раствору N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида (1,48 г, 2,0 ммоль, 1 эквив.) в безводном ТГФ (40 мл) при 0°С добавляли по каплям тетрабутиламмонийфторид (8,23 мл, 1,0 М в безводным. ТГФ, 4,1 эквив.) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь затем упаривали при комнатной температуре и распределяли между насыщенным водным NaHCO3 и этилацетатом. Органический слой промывали водным NH4Cl, насыщенным солевым раствором, наконец, высушивали над безводным Na2SO4. Органический слой декантировали, упаривали и маслянистый остаток подвергали градиентной колоночной хроматографии (EtOAc-гексан от 1:1 до МеОН-EtOAc 1:25). Упариванием продукта элюированных фракций получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены (574 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,20 (с, 1Н), 9,09 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,38 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,12 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,79-7,81 (м, 1Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,34 (дт, J=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 3,69-3,75 (м, 2Н), 3,62-3,68 (м, 2H), 3,54 (кв, J=6,1 Гц, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 1,88-2,00 (м, 4Н)
Синтез 15
Figure 00000060
6-амино-N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида
Смесь 8-имино-2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8λ4-тиа-3,13-дисилпентадекан 8-оксида и 6-амино-5-{3-[(3-метил--фуран-2-карбонил)-амино]-фенилэтинил}-никотиновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 14
Пример 15
Figure 00000061
6-амино-N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
6-амино-N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамид превращали в указанное в заголовке соединение но методике, аналогичной той, которая описана в Примере 14.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,13 (с, 1Н), 8,58 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,07 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1H), 7,40-7,43 (м, 1Н), 7,35-7,39 (м, 1Н), 6,99 (уш. с, 2Н), 6,60 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 4,74 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,61-3,67 (м, 2Н), 3,55-3,60 (м, 2Н), 3,53 (кв, J=6,1 Гц, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 1,85-1,96 (м, 4Н)
Синтез 16
Figure 00000062
метил 5-((3-(4-хлор-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)этинил)никотината.
Метил-5-((3-аминофенил)этинил)никотинат и 4-хлор-3-(трифторметил)бензойную кислоту превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1.
Синтез 17
Figure 00000063
5-((3-(4-хлор-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)этинил)никотиновой кислоты.
Метил 5-((3-(4-хлор-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)этинил)никотинат превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 42.
Синтез 18
Figure 00000064
N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]никотинамида
Смесь 8-имино-2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8λ4-тиа-3,13-дисилпентадекан 8-оксида и 5-((3-(4-хлор-3-(трифторметил)бензамидо)фенил)этинил)никотиновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 14.
Пример 16:
Figure 00000065
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]никотинамид
N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]никотинамид превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 14.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,65 (с, 1H), 9,10 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,93 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,39 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,28 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 8,08 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,80-7,83 (м, 1Н), 7,48 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,41 (дт, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,69-3,75 (м, 2Н), 3,62-3,68 (м, 2Н), 3,54 (кв, J=6,1 Гц, 4Н), 1,89-2,00 (м, 4Н)
Синтез 19
Figure 00000066
метил 5-((3-(3-метилбензамидо)фенил)этинил)никотината
Метил 5-((3-аминофенил)этинил)никотинат и 3-метилбензойиую кислоту превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1.
Синтез 20
Figure 00000067
5-((3-(3-метилбензамидо)фенил)этинил)никотиновой кислоты.
Метил 5-((3-(3-метилбензамидо)фенил)этинил)никотинат превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 42.
Синтез 21
Figure 00000068
N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метилбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамида
Смесь 8-имино-2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8λ4-тиа-3,13-дисилпентадекан 8-оксида и 5-((3-(3-метилбеизамидо)фенил)этинил)никотиновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 14.
Пример 17:
Figure 00000069
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метилбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамид
N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метилбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамид превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 14.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,34 (с, 1Н), 9,10 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,38 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,11 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,82-7,84 (м, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,76 (ддд, J=6,0, 2,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,42-7,47 (м, 3Н), 7,37 (дт, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 3,69-3,75 (м, 2Н), 3,62-3,68 (м, 2Н), 3,54 (кв, J=5,9 Гц, 4Н), 2,41 (с, 3Н), 1,89-2,00 (м, 4Н)
Синтез 22
Figure 00000070
метил 5-((3-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)этинил)никотината
Метил 5-((3-аминофенил)этинил)никотинат и 3-(трифторметил)бензойную кислоту превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1.
Синтез 23
Figure 00000071
5-((3-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)этинил)никотиновой кислоты
Метил 5-((3-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)этинил)никотинат превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 42.
Синтез 24
Figure 00000072
N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]никотинамида
8-имино-2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8λ4-тиа-3,13-дисилпентадекан 8-оксид и 5-((3-(3-(трифторметил)бензамидо)фенил)этинил)никотиновую кислоту превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 14.
Пример 18:
Figure 00000073
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]никотинамид
N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]никотинамид превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 14.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,60 (с, 1Н), 9,10 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,93 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,39 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,28 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,10 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,83-7,85 (м, 1Н), 7,81 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,48 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 4,76 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 3,69-3,75 (м, 2Н), 3,62-3,68 (м, 2Н), 3,54 (кв, J=5,9 Гц, 4Н), 1,88-2,00 (м, 4Н)
Синтез 25
Figure 00000074
метил 5-((3-(3-хлор-4-фторбензамидо)фенил)этинил)никотината
Метил 5-((3-аминофенил)этинил)никотинат и 3-хлор-4-фторбензойную кислоту превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1.
Синтез 26
Figure 00000075
5-((3-(3-хлор-4-фторбензамидо)фенил)этинил)никотиновой кислоты.
Метил 5-((3-(3-хлор-4-фторбензамидо)фенил)этинил)никотинат превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 42.
Синтез 27
Figure 00000076
N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-хлор-4-фторбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамида
Смесь 8-имино-2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8λ4-тиа-3,13-дисилпентадекан 8-оксида и 5-((3-(3-хлор-4-фторбензамидо)фенил)этинил)никотиновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 14.
Пример 19:
Figure 00000077
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-хлор-4-фторбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамид
N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-хлор-4-фторбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамид превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 14.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,48 (с, 1Н), 9,10 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,38 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,22 (дд, J=7,0, 2,3 Гц, 1Н), 8,08 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 8,01 (ддд, J=8,8, 4,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,80-7,82 (м, 1Н), 7,62 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 7,47 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,39 (дт, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 3,69-3,75 (м, 2H), 3,62-3,68 (м, 2Н), 3,54 (кв, J=5,9 Гц, 4Н), 1,88-2,00 (м, 4Н)
Синтез 28
Figure 00000078
метил 5-((3-(2-фтор-5-метилбензамидо)фенил)этинил)никотината
Метил 5-((3-аминофенил)этинил)никотинат и 2-фтор-5-метилбензойную кислоту превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1.
Синтез 29
Figure 00000079
5-((3-(2-фтор-5-метилбензамидо)фенил)этинил)никотиновой кислоты
Метил 5-((3-(2-фтор-5-метилбензамидо)фенил)этинил)никотинат превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 42.
Синтез 30
Figure 00000080
N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(2-фтор-5-метилбензоил)амино)фенил}этинил)никотинамида
Смесь 8-имино-2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8λ4-тиа-3,13-дисилпентадекан 8-оксида и 5-((3-(2-фтор-5-метилбензамидо)фенил)этинил)никотиновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 14.
Пример 20:
Figure 00000081
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(2-фтор-5-метилбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамид
N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(2-фтор-5-метилбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамид превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Пример 14.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,53 (с, 1Н), 9,09 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,93 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,38 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=6,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,37-7,41 (м, 2Н), 7,25 (дд, J=9,8, 8,7 Гц, 1Н), 4,76 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 3,69-3,75 (м, 2Н), 3,61-3,67 (м, 2Н), 3,54 (кв, J=5,9 Гц, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 1,88-2,00 (м, 4Н)
Синтез 31
Figure 00000082
метил 6-амино-5-((3-(3-метоксибензамидо)фенил)этинил)никотината
Метил 6-амино-5-((3-аминофенил)этинил)никотинат и 3-метоксибензойную кислоту превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1.
Синтез 32
Figure 00000083
6-амино-5-((3-(3-метоксибензамидо)фенил)этинил)никотиновой кислоты
Метил 6-амино-5-((3-(3-метоксибензамидо)фенил)этинил)никотинат превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 42.
Синтез 33
Figure 00000084
6-амино-N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метоксибензоил)амино]фенил}этинил)никотинамида
Смесь 8-имино-2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8λ4-тиа-3,13-дисилпентадекан 8-оксида и 6-амино-5-((3-(3-метоксибензамидо)фенил)этинил)никотиновой кислоы превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 14.
Пример 21:
Figure 00000085
6-амино-N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метоксибеизоил)амино]фенил}этинил)никотинамид
6-амино-N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метоксибензоил)амино]фенил}этинил)никотинамид превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 14.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,68 (уш. с, 1Н), 8,56 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,99 (уш. с, 1Н), 7,68 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,58-7,63 (м, 2Н), 7,34 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,21-7,30 (м, 2Н), 7,03 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,93 (уш. с, 2Н), 5,03 (уш. с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,61-3,68 (м, 2Н), 3,54-3,60 (м, 2Н), 3,52 (т, J=6,2 Гц, 4Н), 1,85-1,96 (м, 4Н)
Синтез 34
Figure 00000086
метил 6-амино-5-((3-(m-толилкарбамоил)фенил)этинил)никотината
3-((2-амино-5-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)этинил)бензойную кислоту и m-толуидин превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 1,
Синтез 35
Figure 00000087
6-амино-5-((3-(m-толилкарбамоил)фенил)этинил)никотиновой кислоты
Метил 6-амино-5-((3-(m-толилкарбамоил)фенил)этинил)никотинат превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 42.
Синтез 36
Figure 00000088
6-амино-N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[(3-метилфенил)амино]карбонил}фенил)этинил]никотинамида
Смесь 8-имино-2,2,3,3,13,13,14,14-октаметил-4,12-диокса-8λ4-тиа-3,13-дисилпентадекан 8-оксида и 6-амино-5-((3-(m-толилкарбамоил)фенил)этинил)никотиновой кислоты превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 14.
Пример 22:
Figure 00000089
6-амино-N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[(3-метилфенил)амино]карбонил}фенил)этинил]никотинамид
6-амино-N-[бис(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[(3-метилфенил)амино]карбонил}фенил)этинил]никотинамид превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 14.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,25 (с, 1Н), 8,59 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,26 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,93 (ddt, J=7,9, 1,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,89 (ддд, J=7,8, 1,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,56-7,59 (м, 2Н), 7,24 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,09 (уш. с, 2Н), 6,94 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,74 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 3,64 (ддд, J=14,1, 10,6, 5,3 Гц, 2Н), 3,55-3,60 (м, 2Н), 3,53 (кв, J=5,9 Гц, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 1,85-1,96 (м, 4Н)
Синтез 37
Figure 00000090
метил 5-(S-метилсульфонимидоил)пентаноата
К раствору диметилсульфоксимина (4 г, 43 ммоль, 1 эквив.) в безводном ацетонитриле(10 мл) по каплям добавляли N,N-диэтилтриметилсилиламин (12,6 мл, 1,5 эквив.). Реакционный раствор перемешивали и нагревали при 70°С в течение 1 часа. Затем его упаривали и высушивали in vacuo, получая масло коричневого цвета 5,86 г. Оставшийся TMS-защищенный диметилсульфоксимин (5,86 г, 35,5 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (40 мл) и охлаждали до -78°С. Полученный раствор обрабатывали по каплям н-бутиллитием (14,6 мл, 1,025 эквив.) и полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 минут. Реакционную колбу вынимали из бани с перемешиванием в течение 15 минуте последующим добавлением ексаметилфосфорамида (11,75 мл, 1,9 эквив.). Реакционный раствор охлаждают обратно до -78°С. Затем он был по каплям добавлен в раствор триметил-4-бром-ортобутирата (15,4 г, 1,5 эквив.) при -78°С при интенсивном перемешивании. Через час, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 часов. Реакцию гасили, выливая в ледяную воду, рН которой поддерживали при около 6 с добавлением 2 Nводн. HCl. Водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором (1X), и высушивали над безводным Na2SO4. Верхний раствор декантировали и упаривали с получением коричневого масла, которое использовали без очистки.
Коричневое масло, полученное на предыдущей стадии, растворяли в МеОН-Н2О (10:1, 22 мл). К данному раствору добавляли фторид цезия (0,81 г, 0,15 эквив.). Полученную реакционную смесь перемешивали и нагревали при 50°С в течение 3 часов. Затем ее упаривали под пониженном давлении для удаления МеОН. Маслянистый остаток распределяли между холодным насыщенным солевым раствором и EtOAc. Масс-спектрометрия выявила, что желаемый продукт остается в основном в водной фазе. Таким образом слой EtOAc экстрагировали H2O (1X). Водный слой затем объединяли со слоем насыщенного солевого раствора и данный водный слой экстрагировали i-PrOH-CHCl3 (1:4, 2Х). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, и упаривали при пониженном давлении, что приводило к коричневому маслу в количестве 3,2 г. Неочищенное масло коричневого цвета растворяли в МеОН-H2O (40:1, 70 мл). Затем его охлаждали до 0°С с последующим добавлением каталитического количества пиридиний толуол-4-сульфоната. После перемешивания реакционной смеси при 0°С в течение 2 часов, ее упаривали при пониженном давлении, что давало указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (2,32 г), которое использовали без дополнительной очистки.
Синтез 38
Figure 00000091
метил 5-{N-[(6-амино-5-йодпиридин-3-ил)карбонил]-S-метилсульфонимидоил}пентаноата
Раствор метил 5-(S-метилсульфонимидоил)пентаноата (2,32 г) растворяли в безводном ДМФА (30 мл) и к этому раствору добавляли 5-йод-6-амино-никотиновую кислоту (3,17 г, ~1 екв.), диизопропилэтиламин (4,2 мл, 2 эквив.), и БОФ (5,85 г, 1,1 эквив.). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 часа и затем распределяли между EtOAc и водн. NH4Cl. Органический слой отделяли, последовательно промывали водн. NH4Cl (1X), насыщенным водным NaHCO3 (1X), насыщенным солевым раствором (1X), и высушивали над безводным Na2SO4 в течение ночи. Верхний слой раствора декантировали, упаривали и коричневый маслянистый осадок поддавали хроматографии на колонке (ацетон-CHCl3 1:100 до МеОН-ацетон-CHCl3 1:2:50). Упариванием продукта элюированных фракций получали указанное в заголовке соединение в виде светло-желтой пены (2,65 г).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,52 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,72 (уш. с, 2Н), 3,52-3,63 (м, 5Н), 3,38 (с, 3Н), 2,39 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,61-1,86 (м, 4Н)
Пример 23
Figure 00000092
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноат.
Раствор метил 5-{N-[(6-амино-5-йодпиридин-3-ил)карбонил]-5-метилсульфонимидоил}пентаноата, (565 мг, 1,28 ммоль) в безводном ДМФА (7 мл) дегазировали безводным азотом и затем к раствору добавляли 3-метил-фуран-2-карбоновую кислоту (3-этинил-фенил)-амид (376,5 мг, 1,3 эквив.), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (90,3 мг, 0,1 эквив.), трифенил фосфин (8,4 мг, 0,025 эквив.), триэтиламин (0,75 мл, 4 эквив.) и наконец иодид меди(I) (50 мг, 0,2 эквив.) в безводной атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение около 15 минут и затем распределяли между насыщенным водным NaHCO3 и EtOAc. Органический слой промывали еще один раз насыщенным водным NaHCO3, затем водным раствором NH4Cl (1X), насыщенным солевым раствором (1X), и высушивали над безводным Na2SO4 в течение ночи. Верхний слой раствора декантировали и упаривали. Маслянистый остаток поддавали градиентной колоночной хроматографии. Упаривание продукта элюированных фракций давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены (480 мг, 70%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,12 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,08 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=1,7,0,4 Гц, 1H), 7,72-7,75 (м, 1H), 7,40-7,42 (м, 1Н), 7,34-7.39 (м, 1Н), 6,98 (уш. с, 2Н), 6,60 (дд, J=1,7, 0,4 Гц, 1H), 3,51-3,65 (м, 5Н), 3,40 (с, 3Н), 2.40 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,75-1,88 (м, 2Н), 1,66-1,72 (м, 2Н)
Пример 24
Figure 00000093
5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентановая кислота
К раствору метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата (367 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (13 мл) при 0°С по каплям добавляли 1N водн. KOH (3,42 мл, 5 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут и затем при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем ее охлаждали обратно до 0°С и 2N водн. HCl по каплям добавляли для регулировки рН до около 5~6. Смесь затем упаривали при комнатной температуре, чтобы удалить большую часть ТГФ. Маслянистый остаток затем распределяли между водн. NH4Cl и CHCl3. Слой хлороформа был выделен, затем промыт насыщенным солевым раствором (1X) и затем высушен над безводным Na2SO4 в течение ночи. Верхний прозрачный раствор декантировали, упаривали и подвергали градиентной колоночной хроматографии (МеОН-ДХМ 1:500 до 1:9). Соответствующие фракции, содержащие продукт, собирали, упаривали, и обрабатывали EtOAc при перемешивании. Указанное в заголовке соединение получали после фильтрования в виде белого твердого вещества (238 мг, 67%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 12,10 (уш. с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,08 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н), 7,40-7,43 (м, 1Н), 7,35-7,39 (м, 1H), 6,98 (уш. с, 2Н), 6,60 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 3,53-3,64 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,27 (г, J=6,9 Гц, 2Н), 1,76-1,86 (м, 2Н), 1,62-1,68 (м, 2Н)
Синтез 39
Figure 00000094
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата
В реакционный сосуд, содержащий мстил 5-{N-[(6-амино-5-йодпиридин-3-ил)карбонил]-S-метилсульфонимидоил}пентаноат (2,0 г, 4,56 ммоль, 1 эквив.), 3-этиниланилин (0,715 мл, 1,5 эквив.), и бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (320 мг, 0,1 эквив.) в безводном ДМФА (10 мл) в безводной атмосфере азота добавляли триэтиламин (2,54 мл, 4 эквив.) и иодид меди(I) (173 мг, 0,2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем распределяли между насыщенным водным NaHCO3 и EtOAc. Органический слой отделяли, промывали водн. NH4Cl (1X) и насыщенным солевым раствором (1X), с последующей сушкой над безводным Na2SO4. Верхнюю прозрачную жидкость сливают, концентрируют и коричневый маслянистый остаток повторно подвергают градиентной колоночной хроматографии (EtOAc-Гекс от 1:3 до МеОН-EtOAc-Гекс. 1:30:6). Упариванием продукта элюированных фракций получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,32 г, 68%).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,54 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,04 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,85 (с, 2Н), 6,78-6,81 (м, 2Н), 6,58-6,61 (м, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,52-3,64 (м, 5Н), 3,40 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,75-1,87 (м, 2H), 1,65-1,73 (м, 2Н)
Пример 25
Figure 00000095
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(2-фтор-5-метилбензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноат
К смеси метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата, (85,6 мг, 0,2 ммоль, 1 эквив.) и 2-фтор-5-метилбензойной кислоты (32,7 мг, 1,05 эквив.) в дихлорэтане (2 мл) при 60°С добавляли каталитическое количество ДМАП (5 мг, 0,2 эквив.) и EDCI (46,1 мг, 1,2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре 4 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем ее распределяли между водн. EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой дополнительно промывали водн. NH4Cl, насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой декантировали, упаривали, и остаток подвергали градиентной колоночной хроматографии (EtOAc-Гексан 1:4 до в чистом виде EtOAc). Фракции, содержащие продукт, упаривали, что давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены (92 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,46 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,46-7,49 (м, 1Н), 7,43-7,46 (м, 1Н), 7,36-7,42 (м, 2Н), 7,24 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,00 (уш. с, 2H), 3,53-3,64 (м, 5Н), 3,40 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,75-1,86 (м, 2Н), 1,66-1,72 (м, 2H)
Пример 26
Figure 00000096
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метилбеизоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноат
Метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноат и 3-метилбензойную кислоту превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 25, что давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены (82 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,29 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,01-8,10 (м, 2Н), 7,72-7,82 (м, 3Н), 7,35-7,47 (м, 4Н), 6,99 (уш. с, 2Н), 3,52-3,66 (м, 5Н), 3,40 (с, 3Н), 2,36-2,44 (м, 5Н), 1,74-1,87 (м, 2Н), 1,65-1,73 (м, 2Н)
Пример 27
Figure 00000097
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноат
Метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноат и 2-фтор-5-(трифторметил)бензойную кислоту приводили в контакт по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 25, что давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены (74 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,70 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,09 (дд, J=6,1, 2,0 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,00 (уш. с, 2Н), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,64 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,47-7,49 (м, 1Н), 7,41-7,45 (м, 1Н), 7,02 (уш. с, 2Н), 3,53-3,64 (м, 5Н), 3,40 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,76-1,86 (м, 2Н), 1,65-1,72 (м, 2Н)
Пример 28
Figure 00000098
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноат
Метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноат и 3-(трифторметил)бензойную кислоту приводили в контакт по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 25, что давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены (78 мг).
1Н ЯМР(ДМСО-d6) δ: 10,56 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,28 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,05 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,81 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,46-7,49 (м, 1Н), 7,42-7,45 (м, 1Н), 7,01 (уш. с, 2H), 3,53-3,64 (м, 5Н), 3,41 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,75-1,87 (м, 2Н), 1,66-1,73 (м, 2Н)
Пример 29
Figure 00000099
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноат
Метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноат и 4-хлор-3-(трифторметил)бензойную кислоту приводили в контакт по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 25, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого осадка (74 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,61 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,41 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,28 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,03-8,06 (м, 2Н), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,47-7,49 (м, 1Н), 7,42-7,45 (м, 1Н), 7,01 (уш. с, 2Н), 3,53-3,64 (м, 5Н), 3,40 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,75-1,87 (м, 2H), 1,69 (qd, J=7,4, 7,2 Гц, 2Н)
Пример 30
Figure 00000100
Метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метоксибензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноат
Метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноат и 3-метоксибемзойную кислоту приводили в контакт превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 25, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (75 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,30 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,03-8,07 (м, 2Н), 7,77 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,46 (дд, J=15,1, 7,3 Гц, 2Н), 7,39-7,42 (м, 1Н), 7,18 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,00 (уш. с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,53-3,64 (м, 5Н), 3,40 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,75-1,86 (м, 2Н), 1,66-1,72 (м, 2Н)
Пример 31
Figure 00000101
мстил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3,4-диметоксибензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноат
Метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноат и 3,4-диметоксибензойную кислоту приводили в контакт по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 25, что давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены (102 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,15 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,03-8,05 (м, 2Н), 7,77 (ддд, J=7,8, 1,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,64 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,10 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,00 (уш. с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,53-3,64 (м, 5Н), 3,40 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,75-1,86 (м, 2Н), 1,66-1,72 (м, 2Н)
Синтез 40
Figure 00000102
(3-зтинил-фенил)-амид 3-метил-фуран-2-карбоновой кислоты
К раствору 3-этиниланилин (1,2 мл, 11,2 ммоль, 1,0 эквив.) в безводном ДМФА (25 мл) добавляли 3-метил-фуран-2-карбоновую кислоту (1,84 г, 1,3 эквив.), диизопропилэтиламин (7,85 мл, 4,0 эквив.) и БОФ (6,72 г, 1,35 эквив.). После реакционный раствор нагревали при 60°С в течение двух часов, его охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, последовательно промывали водным NH4Cl, водой, насыщенным солевым раствором, и наконец, сушили над безводным сульфатом натрия. Прозрачный раствор декантировали, упаривали, и желтый маслянистый остаток подвергали колоночной хроматографии (EtOAc-Гексан от 1:100 до 1:10). Фракции, содержащие продукт элюирования, упаривали для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Синтез 41
Figure 00000103
метил 6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинат
К раствору (3-этинил-фенил)-амида 3-метил--фуран-2-карбоновой кислоты (~1,3 эквив.) в безводном ДМФА (25 мл) добавляли 2-амино-3-йод-5-никотиновый метиловый сложный эфир (2,4 г, 8,63 ммоль, 1 эквив.). Полученный в результате раствор был сначала дегазирован несколько раз сухим азотом, а затем последовательно обработан триэтиламином (4,82 мл, 4 эквив.), йодидом меди(I) (329 мг, 0,2 эквив.), и бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлоридом (605 мг, 0,1 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и затем распределяли между насыщенным водным NaHCO3 и CHCl3. Органический слой отделяли, промывали водн. NH4Cl (1X) и насыщенным солевым раствором (1X), с последующей сушкой над безводным Na2SO4. Верхнюю прозрачную жидкость декантировали, упаривали и твердый остаток обрабатывали EtOAc-Гексан (1:1). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 часов, ее фильтровали и коричневое твердое вещество подвергали градиентной колоночной хроматографии (от CHCl3 до MeOH-CHCl3 1:20). Фракции, содержащие продукт, упаривали, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,82 г).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,13 (с, 1Н), 8,53 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,10 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,72-7,75 (м, 1H), 7,41-7,43 (м, 1Н), 7,35-7,39 (м, 1Н), 7,24 (уш. с, 2Н), 6,61 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н)
Синтез 42
Figure 00000104
6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотиновой кислоты
К раствору метил 6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотината, (1,82 г, 4,85 ммоль, 1 эквив.) в МеОН-H2O (100 мл, 3:1) при комн. темп. добавляли гидроксид калия (2,72 г, 10 эквив.) при перемешивании. Смесь нагревали при 65°С в течение 2 часов, и в это время наблюдалось образование коричневого раствора. Реакционную смесь упаривали для удаления большей части метанола. Полученный раствор охлаждали до 0°С и упаривали, НС1 добавляли до тех пор, пока рН достигло около 3 и в это время образовался белый осадок. Твердый осадок, который образовался, отфильтровывали, промывали водой, и высушивали, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,75 г).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 12,62 (уш. с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 8,51 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,99 (д, J=2,2 Гц, 1Н),7,81 (д, J=1,6 Гц, 1Н),7,74 (дт, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,33-7,44 (м, 2Н), 7,13 (уш. с, 2Н), 6,60 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н)
Пример 32
Figure 00000105
(S)-метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3,4-диметоксибензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноат
К раствору (S)-метил 5-(S-метилсульфонимидоил)пентаноата, (130 мг, 0,672 ммоль, 1,2 эквив.) в безводном ДМФА (3 мл) добавляли 6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотиновую кислоту, (200 мг, 0,554 ммоль, 1,0 эквив.), диизопропилэтиламин (0,2 мл, 2,0 эквив.), и БОФ (270 мг, 1,1 эквив.). После реакционный раствор нагревали при 60°С в течение трех часов, его охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали водным NH4Cl, водой, насыщенным солевым раствором, и наконец, сушили над безводным сульфатом натрия. Прозрачный раствор декантировали, упаривали, и коричневый маслянистый остаток подвергали колоночной хроматографии (EtOAc-Гексан от 1:4 до 6:1). Соответствующие фракции продукта собирали, упаривали при пониженном давлении, и остаток затирали EtOAc-Гексан (1:9). Твердый осадок, который образовался при затирании, отфильтровывали и высушивали, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (155 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,13 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,08 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,74 (дт, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,33-7,44 (м, 2Н), 6,98 (уш. с, 2Н), 6,60 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 3,49-3,68 (м, 5Н), 3,41 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,62-1,89 (м, 4Н)
Пример 33
Figure 00000106
(R)-метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноат
(R)-метил 5-(S-метилсульфонимидоил)пентаноат и 6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотиновую кислоту приводили в контакт по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 32, что давало указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,13 (с, 1Н), 8,57 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,08 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,74 (дт, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,33-7,44 (м, 2Н), 6,98 (уш. с, 2Н), 6,60 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 3,49-3,68 (м, 5Н), 3,41 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,62-1,89 (м, 4Н)
Синтез 43
Figure 00000107
3-{[2-амино-5-({[(5-метокси-5-оксопентил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]амино}карбонил)пиридин-3-ил]этинил}бензойной кислоты
К дегазированному азотом раствору метил 5-{N-[(6-амино-5-йодпиридин-3-ил)карбонил]-S-метилсульфонимидоил}пентаноата, (1,119 г, 1,0 эквив.) и 3-этинилбензойной кислоты (0,47 г, 1,2 эквив.) в безводном ДМФА (10 мл) добавляли триэтиламин (1,42 мл, 4 эквив.), йодид меди(I) (97 мг, 0,2 эквив.), и бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (179 мг, 0,1 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем распределяли между i-PrOH-CHCl3 (1:5) и водн. NH4Cl. рН водного слоя доводили до 3, используя 10% водн. KHSO4. Водный слой отделяли и экстрагировали еще раз i-PrOH-CHCl3 (1:5). Все органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, и высушивали над безводным Na2SO4. Органическую фазу декантировали, упаривали, и коричневый маслянистый остаток подвергали градиентной колоночной хроматографии [от CHCl3 до МеОН-CHCl3 (1:9)]. Фракции, содержащие продукт, собирали, упаривали и твердый остаток растирали с i-PrOH. Твердый осадок, который образовался, отфильтровывали, что давало указанное в заголовке соединение в виде слегка желтого твердого вещества (853 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 13,19 (уш. с, 1H), 8,57 (уш. с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,07 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=11,5, 8,0 Гц, 2Н), 7,51-7,59 (м, 1Н), 7,10 (уш. с, 2Н), 3,49-3,68 (м, 5Н), 3,40 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 1,61-1,90 (м, 4Н)
Пример 34
Figure 00000108
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[(3-метилфенил)амино]карбонил}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноат
К смеси 3-{[2-амино-5-({[(5-метокси-5-оксопентил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]амино}карбонил)пиридин-3-ил]этинил}бензойной кислоты (80 мг, 0,175 ммоль, 1 эквив.) и м-толуидина (37,4 мг, 2,0 эквив.) в дихлорэтане (1,5 мл) при 50°С добавляли каталитическое количество ДМАП (4,3 мг, 0,2 эквив.) и EDCI (40,3 мг, 1,2 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 3 ч. Затем ее распределяли между водн. EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой дополнительно промывали водн. NH4Cl, насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический раствор декантировали, упаривали, и остаток подвергали градиентной колоночной хроматографии (EtOAc-Гексан от 1:7 до в чистом виде EtOAc). Упаривание фракций, содержащих продукт, давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены после высушивания in vacuo (72 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,25 (с, 1Н), 8,58 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,26 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,93 (дт, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,89 (дт, J=7,7, 1,2 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,56-7,60 (м, 2Н), 7,24 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,09 (уш. с, 2Н), 6,94 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,54-3,64 (м, 5Н), 3,41 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,75-1,87 (м, 2Н), 1,66-1,72 (м, 2Н)
Пример 35
Figure 00000109
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[(2-фтор-5-метилфенил)амино]карбонил}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноат
3-{[2-амино-5-({[(5-метокси-5-оксопентил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]амино}карбонил)пиридин-3-ил]этинил}бензойную кислоту и 2-фтор-5-метиланилин приводили в контакт по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 34, что давало указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (89 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,14 (с, 1Н), 8,58 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,27 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,95 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,90 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=7,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=10,3,8,4 Гц, 1Н), 7,04-7,13 (м, 3Н), 3,53-3,64 (м, 5Н), 3,40 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,75-1,86 (м, 2Н), 1,66-1,72 (м, 2Н)
Пример 36
Figure 00000110
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амино)карбонил}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноат
3-{[2-амино-5-({[(5-метокси-5-оксопентил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]амино}карбонил)пиридин-3-ил]этинил}бензойная кислота и 5-(трет-бутил)изоксазол-3-амин приводили в контакт по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 34, что давало указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (70 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,40 (с, 1Н), 8,58 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,31 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,99 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,91 (дт, J=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,57 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,08 (уш. с, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 3,53-3,64 (м, 5Н), 3,41 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 1,75-1,86 (м, 2Н), 1,65-1,73 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н)
Пример 37
Figure 00000111
метил 5-{N-[(6-амино-5-{[3-({[(2-фтор-5-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}пиридин-3-ил)карбонил]-S-метилсульфонимидоил}пентаноат
Раствор метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата (85,6 мг, 0,2 ммоль, 1 эквив.) и 2-фтор-5-метилфенил изоцианата (29 мкл, 1,1 эквив.) в безводном ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc, последовательно промывали водн. NH4Cl, насыщенным водным NaHCO3, насыщенным солевым раствором, и наконец сушили над сульфатом натрия. Прозрачный раствор декантировали, упаривали, и маслянистый осадок подвергали градиентной колоночной хроматографии (EtOAc-Гексан от 1:1 до в чистом виде EtOAc). Фракции, содержащие продукт упаривали, что давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены (86,2 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,14 (с, 1Н), 8,56 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,54 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,38-7,40 (м, 1Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,11 (дд, J=11,3, 8,4 Гц, 1Н), 6,99 (уш. с, 2Н), 6,79-6,83 (м, 1Н), 3,53-3,64 (м, 5Н), 3,41 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,75-1,87 (м, 2Н), 1,65-1,73 (м, 2Н)
Пример 38
Figure 00000112
метил 5-{N-[(6-амино-5-{[3-({[(3-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}пиридин-3-ил)карбонил]-S-метилсульфонимидоил}пентаноат
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-аминофенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата and 5-метилфенил изоцианат приводили в контакт по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 37. Очистка сырого продукта реакции дала указанное в заголовке соединение в виде белой пены (78,8 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,74 (уш. с, 1Н), 8,66 (уш. с, 1Н), 8,56 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,41 (дт, J=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,28-7,34 (м, 3Н), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,16 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 6,98 (уш, с, 2Н), 6,80 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 3,53-3,64 (м, 5Н), 3,40 (с, 3Н), 2,40 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,75-1,86 (м, 2Н), 1,66-1,73 (м, 2Н)
Синтез 44
Figure 00000113
трет-бутилдиметил(3-(метилтио)пропокси)силана
Раствор 3-(метилтиол)-1-пропанола (10,52 мл, 0,1 моль, 1,0 эквив.) в безводном ДМФА (50 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилил хлорид (25 г, 1,6 эквив.) и имидазол (27,5 г, 4,0 эквив.). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Его затем разбавляли EtOAc, с последующим последовательным промыванием водой (2Х) и насыщенным солевым раствором (1X), и, наконец, сушили над безводным сульфатом натрия. Надосадочную жидкость декантировали, упаривали, и маслянистый остаток подвергали колоночной хроматографии (от в чистом виде смеси гексанов до EtOAc-гексан 1:50). Фракции, содержащие соединение, упаривали, что давало указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла с количественным выходом.
Синтез 45
Figure 00000114
трет-бутилдиметил(3-(метилсульфинил)пропокси)силана
Раствор трет-бутилдиметил(3-(метилтио)пропокси)силана (0,1 моль) в воде/МеОН (3:2, 500 мл) при 0°С добавляли натрия метаперйодат (~30 г). Реакционную смесь перемешивали сначала при 0°С в течение 20 часов, за тем при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь затем фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении для удаления большей части органических растворителей. Водный остаток затем экстрагировали CHCl3 (2Х) и объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия. Органическую фазу декантировали и упаривали с получением указанного в заголовке соединение в виде масла, которое затвердевает, чтобы получить белое твердое вещество при стоянии (17,65 г).
Синтез 46
Figure 00000115
трет-бутилдиметил(3-(S-метилсульфонимидоил)пропокси)силана
В 1-л круглодонную колбу, содержащую 2,2,2-трифторацетамид (17,43 г), оксид магния (12,1 г), и ацетат родия(II) (0,99 г) в безводном дихлорметане (500 мл) добавляли трет-бутилдиметил(3-(метилсульфинил)пропокси)силан (17,65 г) и (диацетоксийод)бензол (36,1 г). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, а затем фильтровали через небольшой слой целита. Фильтрат упаривали, коричневый маслянистый остаток растворяли в МеОН (~500 мл), и добавляли карбонат калия (51,7 г). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Затем смесь фильтровали через слой целита, слой промывали МеОН, и фильтрат упаривали. Полученный в результате мягкий коричневый осадок обрабатывали ДХМ-EtOAc (4:1), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и его снова фильтровали через слой, состоящий из силикагеля и целита. Слой промывали сначала ДХМ-EtOAc (2:1) и затем только в чистом виде EtOAc. Фильтрат упаривали и коричневый маслянистый остаток поддавали хроматографии на колонке (EtOAc-Гексан от 1:2 до в чистом виде EtOAc). Упаривание фракций, содеражащих продукт элюирования, давало указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла (12,3 г).
Синтез 47
Figure 00000116
N-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида
К раствору трет-бутилдиметил(3-(S-метилсульфонимидоил)пропокси)силан (1,07 г, 4,25 ммоль, 1 эквив.) в безводном ДМФА (8 мл) в атмосфере азота добавляли 5-{3-[(3-метил-фуран-2-карбонил)-амино]-фенилэтинил}-никотиновую кислоту (1,54 г, 1,05 эквив.), диизопропилэтиламин (1,50 мл, 2,0 эквив.), и БОФ (2,13 г, 1,1 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем разбавляли EtOAc. Его последовательно промывали водным NH4Cl (2Х), насыщенным водным NaHCO3 (1X), и насыщенным солевым раствором (1X). Наконец его сушили над безводным Na2SO4. Надосадочную жидкость декантировали, упаривали, и маслянистый остаток подвергали колоночной хроматографии (EtOAc-Гексан от 1:4 до 1:2). Упаривание фракций, содержащих продукт элюирования, давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены (2,05 г).
Пример 39
Figure 00000117
N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамид
К раствор N-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида, (2,05 г) в безводном ТГФ (70 мл) при 0°С по каплям добавляли третбутиламмоний фторид (8,92 мл, 2,1 эквив.). После того, как реакционную смесь дополнительно перемешивали при 0°С в течение около 2 часов, ее упаривали при комнатной температуре при пониженном давлении и затем распределяли между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой выделяли, промывали водным NH4Cl и насыщенным солевым раствором, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Прозрачный раствор декантировали, упаривали, и маслянистый остаток подвергали градиентной колоночной хроматографии (EtOAc-Гексан от 1:1 до 10:1). Упаривание фракций, содержащих продукт элюирования, дает указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,34 г).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,20 (с, 1Н), 9,09 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,38 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,12 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,79-7,81 (м, 1Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,34 (дт, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 4,77 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 3,61-3,72 (м, 2Н), 3,55 (кв, J=5,9 Гц, 2Н), 3,51 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,92-2,02 (м, 2Н)
Синтез 48
Figure 00000118
[8(R)]-(1R,1S)-1-(2,4,6-триметилфенилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил метансульфината
Реагент (2S,3aR,8aS)-3-(мезитилсульфонил)-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено[1,2-d][1,2,3]оксатиазол-2-оксид (3,9 г, 10,3 ммоль) получали способом, описанным Han, Z. et al Tetrahedron 61 (2005) 6386-6408. Раствор (2S,3aR,8aS)-3-(мезитилсульфонил)-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено[1,2-d][1,2,3]оксатиазол-2-оксида (3,9 г, 10,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) охлаждали до -78°С и медленно обрабатывали MeMgBr (3,0М в простом эфире, 4,1 мл, 12,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, и гасили насыщенным NaHCO3 (30 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, упаривали, и очищали с помощью хроматографии (EtOAc/смесь гексанов). Упариванием фракций, содержащих продукт элюирования, получали указанное в заголовке соединение (2,7 г, 67%).
Синтез 49
Figure 00000119
(R)-((3-(метилсульфинил)пропокси)метил)бензола
Раствор [8(R)]-(1R,2S)-1-(2,4,6-триметилфенилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил метансульфината (2,7 г, 6,86 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлаждали до -78°С и затем медленно обрабатывали 3-(бензилокси)пропилмагний бромидом (20 мл, 0,41М, 8,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, нагревали до -10°С в течение 20 мин, и гасили насыщенным NaHCO3 (30 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, упаривали, и очищали с помощью хроматографии (EtOAc/смесь гексанов). Упаривание фракций, содержащих продукт элюирования, давало указанное в заголовке соединение (0,92 г, 63,7%, 69,7% э.и.).
Синтез 50
Figure 00000120
(R)-{[3-(S-метилсульфонимидоил)пропокси]метил}бензолнозилата
К смеси (R)-((3-(метилсульфинил)пропокси)метил)бензол (0,50 г, 2,36 ммоль, 1 эквив..) растворяли в ДХМ (15 мл) с последующим добавлением NsNH2 (0,71 г, 3,53 ммоль, 1,5 эквив..) и PhIO (0,77 г, 03,53 моль, 1,5 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением Rh2(OAc)4 (30 мг, 0,07 ммоль, 0,03 еквив.), перемешивали в течение 1,5 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок суспендировали с ДХМ (30 мл). Объединенный ДХМ упаривали для получения маслянистого продукта, который ресуспендировали гексаном для получения неочищенного продукта (0,26 г), который перекристаллизовывали из смеси МеОН/ДХМ для получения указанного в заголовке соединения (0,148 г, 15%, 98% э.и.).
Синтез 51
Figure 00000121
(R)-{[3-(S-метилсульфонимидоил)пропокси]метил}бензола
Смесь (R)-{[3-(S-метилсульфонимидоил)пропокси]метил}бензолнозилата (0,51 г, 1,24 ммоль), PhSH (0,22 г, 1,98 ммоль) и Cs2CO3 (0,73 г, 2,23 ммоль) в CH3CN (10 мл) перемешивали при 46°С в течение ночи, фильтровали, упаривали, и очищали с помощью хроматографии (EtOAc/МеОН), что давало указанное в заголовке соединение (0,26 г, >99% э.и.).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) d = 7,37-7,34 (м, 2Н, о), 7,34-7,31 (м, 2Н, о), 7,31-7,27 (м, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,62 (с, 1H), 3,53 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,08 (дд, J=7,5, 8,5 Гц, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,03-1,91 (м, 2H)
Синтез 52
Figure 00000122
(R)-3-(S-метилсульфонимидоил)пропан-1-ола
В 50 мл круглодонную колбу помещают (R)-{[3-(S-метилсульфонимидоил)пропокси]метил}бензол (459,23 мг, 2 ммоль, 1 эквив.), EtOH (10 мл), Pd/C (10% масс., 92 мг, 0,3 эквив.), и HCl в диоксане (4,0 М, 0,5 мл, 1 эквив.), продували азотом, прикрепляли шар с водородом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем всю смесь переносили в колбу под давлением с этанолом (10 мл), добавляли другое количество Pd/C (0,2 эквив.), и всю смесь гидрогенизировали на Парра при 60 фунт/кв. дюйм в течение 2 часов. Затем в реакционную систему добавляли снова Pd/C (0,3 эквив.) и реакционную смесь подвергали 70 фунт/кв. дюйм в течение 18 часов. Реакционную смесь затем фильтровали через слой из целита и силикагеля, промывали метанолом, и фильтрат упаривали для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (365 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,60 (уш. с, 1Н), 4,38 (уш. с, 2Н), 3,82-3,93 (м, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,50-3,58 (м, 2Н), 1,91-2,03 (м, 2Н)
Пример 40
Figure 00000123
(R)-N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамид
К раствору 5-{3-[(3-метил-фуран-2-карбонил)-амино]-фенилэтинил}-никотиновой кислоты (173 мг, 0,5 ммоль, 1 эквив.), (R)-3-(S-метилсульфонимидоил)пропан-1-ола (200 мг, 2,3 эквив.), и диизопропилэтиламина (0,26 мл, 3 эквив.) в безводном ДМФА (3 мл) добавляли БОФ (251 мг, 1,1 эквив.). После того, как реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 15 минут, ее распределяли между этилацетатом и водным аммоний хлоридом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, и высушивали над безводным сульфатом натрия. Верхнюю жидкость декантировали, упаривали, и маслянистый остаток подвергали градиентной колоночной хроматографии. Упаривание фракций, содержащих продукт элюирования, давало указанное в заголовке соединение в виде белой пены (162,7 мг).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 10,20 (с, 1Н), 9,09 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,38 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,12 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,79-7,81 (м, 1Н), 7,39-7,43 (м, 1Н), 7,34 (дт, J=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 4,77 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 3,60-3,72 (м, 2Н), 3,55 (кв, J=5,9 Гц, 2Н), 3,51 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,92-2,02 (м, 2Н)
Синтез 53
Figure 00000124
[S(R)]-(1R,2S)-1-(2,4,6-триметилфенилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил-3-(бензилокси)пропан-1-сульфината
Реагент (2S,3aR,8aS)-3-(мезитилсульфонил)-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено[1,2-d][1,2,3]оксатиазол-2-оксид (3,9 г, 10,3 ммоль) получали способом, описанным Han, Z. et al Tetrahedron 61 (2005) 6386-6408. К раствору (2S,3aR,8aS)-3-(мезитилсульфонил)-3,3а,8,8а-тетрагидроиндено[1,2-d][1,2,3]оксатиазол 2-оксида (3,79 г, 10,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°С медленно добавляли 3-(бензилокси)пропилмагний бромид (30 мл, 0,41 М, 12,4 ммоль, 1,2 евкв.). Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч, и гасили насыщенным NaHCO3 (30 мл), разбавляли EtOAc (3×50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщ. водн. NaCl (40 мл), сушили над Na2SO4, упаривали, и очищали с помощью хроматографии (EtOAc/смесь гексанов) с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 55,1%).
Синтез 54
Figure 00000125
(S)-((3-(метилсульфинил)пропокси)метил)бензола
К раствору [S(R)]-(1R,2S)-1-(2,4,6-триметилфенилсульфонамидо)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил 3-(бензилокси)пропан-1-сульфинату(3,0 г, 5,69 ммоль) в ТГФ (30 мл) медленно добавляли при -78°С раствор MeMgBr (3,0 М в эфире, 2,85 мл, 8,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, гасили насыщенным NaHCO3 (30 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, упаривали, и очищали с помощью хроматографии (EtOAc/смесь гексанов). Упаривание фракций, содержащих продукт элюирования, давало указанное в заголовке соединение (1,09 г, 90%, 87,4% э.и.).
Синтез 55
Figure 00000126
(S)-((3-(S-метилсульфонимидоил)пропокси)метил)бензолнозилата
Раствор (S)-((3-(метилсульфинил)пропокси)метил)бензола (0,5 г, 2,36 ммоль, 1 эквив.), растворяли в ДХМ (1,5 л), с последующим добавлением NsNH2 (0,71 г, 3,53 ммоль, 1,5 эквив.) и PhIO (0,77 г, 03,53 моль, 1,5 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин с последующим добавлением Rh2(OAc)4 (30 мг, 0,07 ммоль, 0,03 еквив.), перемешивали в течение 1,5 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок суспендировали с ДХМ (30 мл). Объединенный ДХМ упаривали для получения маслянистого продукта, который повторно суспендировали с гексаном с получением указанного в заголовке неочищенного соединения, (0,26 г), который перекристаллизовывали из МеОН/ДХМ до получения указанного в заголовке соединения (0,141 г, 15%, 97,78% э.и.).
Синтез 56
Figure 00000127
(S)-((3-(S-метилсульфонимидоил)пропокси)метил)бензола
Смесь (S)-((3-(S-метилсульфонимидоил)пропокси)метил)бензолиозилата (0,45 г, 1,09 ммоль) и CS2CO3 (0,64 г, 1,96 ммоль) в CH3CN (10 мл) перемешивали при 46°С в течение ночи, фильтровали, упаривали, и очищали с помощью хроматографии (EtOAc/МеОН) для получения указанного в заголовке соединения (0,25 г, >99% э.и.).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ = 7,37-7,34 (м, 2Н, о), 7,35-7,32 (м, 2Н, о), 7,31-7,27 (м, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,63 (с, 1Н), 3,53 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 3,09 (дд, J=7,5, 8,5 Гц, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,02-1,93 (м, 2Н)
Синтез 57
Figure 00000128
(S)-3-(S-метилсульфонимидоил)пропан-1-ола
(S)-((3-(S-метилсульфонимидоил)пропокси)метил)бензол превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Синтезе 52.
Пример 41
Figure 00000129
(S)-N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамид
5-{3-[(3-метил--фуран-2-карбонил)-амино]-фенилэтинил}-никотиновую кислоту и (S)-3-(S-метилсульфонимидоил)пропан-1-ол превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 40.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ = 10,20 (с, 1Н), 9,09 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8.38 (т, J=2,1 Гц, 1Н), 8,12 (т, J=1,7 Гц, 1Н),7,81 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,81-7,79 (м, 1Н), 7,43-7.39 (м, 1Н), 7,34 (тд, J=1,3, 7,7 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 4,78 (т, J=5,3 Гц, 1Н), 3,73-3,60 (м, 2Н), 3,55 (кв, J=6,0 Гц, 2Н), 3,51 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,04-1,91 (м, 2Н)
Пример 42
Figure 00000130
6-амино-N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамид
6-амино-5-{3-[(3-метил-фуран-2-карбонил)-амино]-фенилэтинил}-никотиновую кислоту и 3-(S-метилсульфонимидоил)пропан-1-ол превращали в указанное в заголовке соединение по методике, аналогичной той, которая описана в Примере 40.
Биологические данные для соединений, заявленных в настоящем изобретении, были получены путем проведения следующих исследований.
Исследование киназы VEGFR2
Биохимические исследования KDR киназы проводили в 96-луночных микротитровальных планшетах, которые на ночь покрывали поли-Glu-Tyr (4:1) в количестве 75 мкг/лунку в 10 мМ фосфатно-солевом буферном растворе (PBS), рН 7,4. Покрытые планшеты промывали 2 мл на лунку PBS + 0,05% Твин-20 (PBS-T), блокировали путем инкубации с PBS, содержащим 1% БСА, затем промывали 2 мл на лунку PBS-T перед началом реакции. Реакции проводили в 100 мкл объеме реакционной смеси, содержащей 2,7 мкМ АТФ в киназном буфере (50 мМ Гепес буфера, рН 7,4, 20 мМ MgCl2, 0,1 мМ MnCl2 и 0,2 мМ Na3VO4). Пробные соединения перерастворяли в 100% ДМСО и добавляли в реакцию, чтобы достичь конечной концентрации ДМСО в 5%. Реакции инициировали добавлением 20 мкл на лунку киназного буфера, содержащего 200-300 нг очищенного KDR белка, содержащего цитоплазматический домен (BPS Bioscience, Сан Диего, Калифорния). После 15-мииутной инкубации при 30°С, реакции промывали 2 мл на лунку PBS-T. 100 мкл коньюгата моноклонального анти-фосфотирозин антитела с пероксидазой, разведенного в пропорции 1:10,000 в PBS-T, добавляли в лунки на 30 минут. После промывки 2 мл на лунку PBS-Твин-20, в качестве колориметрического субстрата для пероксидазы в лунки на 7-10 минут добавляли 100 мкл О-фенилендиамин дигидрохлорид в фосфатно-цитратном буфере, содержащем гидроперит. Реакцию останавливали путем добавления 100 мкл 2,5N H2SO4 в каждую лунку и считывали, используя микропланшетный ELISA ридер, установленный на 492 им. Показатели IC50 ингибирования соединением рассчитывали прямо из графиков зависимости оптической плотности (условные единицы) от концентрации соединения с последующим вычитанием пустых значений.
Клеточное исследование VEGFR2.
Автоматическую технологию FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader) применяли для скрининга ингибиторов VEGF-индуцированного возрастания внутриклеточных уровней кальция в содержащих флуоресцентный краситель эндотелиальных клетках. ЭКПВЧ (эндотелиальные клетки пупочной вены человека) (Clonetics) высеивали на ночь в 384-луночные, покрытые фибронектином планшеты с черными стенками при 37°С/5%CO2. Клетки заполняли индикатором кальция Fluo-4 на 45 минут при 37°С. Для того, чтобы удалить внеклеточный краситель, клетки 2 раза промывали (Elx405, Biotek Instruments). Для скрининга клетки преинкубировали с пробными агентами на протяжении 30 минут при одной концентрации (10 мкМ) или в диапазоне концентраций от 0,0001 до 10,0 мкМ, после чего следовала стимуляция VEGF165 (10 нг/мЛ). Изменения во флуоресценции на 516 нм измеряли одновременно во всех 384 лунках, используя охлаждаемую ПЗС-камеру. Данные получали путем определения максимального и минимального уровня флуоресценции для образцов, которые не стимулировали, стимулировали и подвергали обработке препаратами. Величины IC50 для пробных соединений рассчитывали из % ингибирования VEGF-стимулированных ответов в отсутствие ингибитора.
Исследование киназы PDGFRβ
Биохимические исследования PDGFRβ киназы проводили в 96-луночных микротитровальных планшетах, которые на ночь покрывали поли-Glu-Tyr (4:1) в количестве 75 мкг в 10 мМ фосфатно-солевом буферном растворе (PBS), рН 7,4. Покрытые планшеты промывали 2 мл на лунку PBS + 0,05% Твин-20 (PBS-T), блокировали путем инкубации с PBS, содержащим 1% БСА, затем промывали 2 мл на лунку PBS-T перед началом реакции. Реакции проводили в 100 мкЛ объеме реакционной смеси, содержащей 36 мкМ АТФ в киназном буфере (50 мМ Гепес буфера, рН 7,4, 20 мМ MgCl2, 0,1 мМ MnCl2 и 0,2 мМ Na3VO4). Пробные соединения перерастворяли в 100% ДМСО и добавляли в реакцию, чтобы достичь конечной концентрации ДМСО в 5%. Реакции инициировали добавлением 20 мкл на лунку киназного буфера, содержащего 200-300 нг очищенного PDGFR-b белка, содержащего цитоплазматический домен (Millipore). После 60-минутной инкубации при 30°С, реакции промывали 2 мл на лунку. 100 мкл коньюгата моноклонального анти-фосфотирозин антитела с пероксидазой, разведенного в пропорции 1:10,000 в PBS-T, добавляли в лунки на 30 минут. После промывки 2 мл на лунку PBS-Твин-20, в качестве колориметрического субстрата для пероксидазы в лунки на 7-10 минут добавляли 100 мкл О-фенилендиамин дигидрохлорид в фосфатно-цитратном буфере, содержащем гидроперит. Реакцию останавливали путем добавления 100 мкл 2,5N H2SO4 в каждую лунку и считывали, используя микропланшетный ELISA ридер, установленный на 492 нм. Показатели IC50 ингибирования соединением рассчитывали прямо из графиков зависимости оптической плотности (условные единицы) от концентрации соединения с последующим вычитанием пустых значений.
Клеточное исследование PDGFRβ
Автоматическую технологию FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader) применяли для скрининга ингибиторов VEGF-индуцированного возрастания внутриклеточных уровней кальция в содержащих флуоресцентный краситель эндотелиальных клетках. NHDF-Ad (нормальные человеческие кожные фибробласты, взрослого; Lonza) высеивали на ночь в 384-луночные, покрытые фибронектином планшеты с черными стенками при 37°С/5%CO2. Клетки заполняли индикатором кальция Fluo-4 на 45 минут при 37°С. Для того, чтобы удалить внеклеточный краситель, клетки 2 раза промывали (Elx405, Biotek Instruments). Для скрининга клетки преинкубировали с пробными агентами на протяжении 30 минут при одной концентрации (10 мкМ) или в диапазоне концентраций от 0,0001 до 10,0 мкМ, после чего следовала стимуляция PDGF-BB. Изменения во флуоресценции на 516 нм измеряли одновременно во всех 384 лунках, используя охлаждаемую ПЗС-камеру. Данные получали путем определения максимального и минимального уровня флуоресценции для образцов, которые не стимулировали, стимулировали и подвергали обработке препаратами. Величины IC50 для пробных соединений рассчитывали из % ингибирования PDGF-BB стимулированных ответов в отсутствие ингибитора.
Биологические результаты для различных соединений, приведены в Таблице 6-10 ниже.
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Как видно из приведенных выше таблиц, все соединения являются довольно сильнодействующими к VEGFR2 и PDGFRβ. В частности, соединения из Примеров 23, 26, 30, 32, 33 и 34 являются предпочтительными, поскольку они имеют хорошие in vivo эффективность при дозированном путем интравитреального введения в проницаемую модель VEGF. (смотри See J.L. Edelmen, Experimental Eye Research 80 (2005), 249-258.) Соединения Примеров 39-41 также являются предпочтительными, поскольку они имеют хорошую эффективность при введении путем местной доставки в актуальную модель ангиогенеза (развития) роговицы.("Inhibition of Corneal Neovascularization by Topical Bevacizumab (Anti-VEGF) and Sunitinib (Anti-VEGF and Anti-PDGF) in an Animal Model", Juan J. Perez-Sanonja et. al. American Journal of Ophthalmology (2010), 150(4), 519-528). В частности, Пример 41 наиболее предпочтительный, так как он продемонстрировал наибольшую степень местной эффективности в вышеуказанной модели роговичной неоваскуляризации.
Настоящее изобретение не ограничивается объемом приведенных в качестве примеров вариантов реализации, которые служат иллюстрациями только некоторых аспектов данного изобретения. Действительно, с учетом вышеизложенного описания, для специалиста в данной области техники будет очевидным существование ряда модификаций изобретения дополнительно к тем, что описаны в данном тексте. Такие модификации предназначены для того, чтобы подпадать под объем заявленной формулы изобретения.
Все приведенные ссылки в полном объеме включены в текст путем ссылок. Также, соединения, заявленные в настоящем изобретении, могут быть протестированы с помощью ряда in-vitro и in-vivo исследований, описанных в этих ссылках, для того, чтобы продемонстрировать заявленные свойства.

Claims (102)

1. Соединение формулы I
Figure 00000145
или его фармацевтически приемлемая соль,
где Z представляет собой
Figure 00000146
или
Figure 00000147
,
где X отсутствует или X выбран из группы, состоящей из NH и CH2;
R выбран из группы, состоящей из водорода, амино и низшего алкила;
R1 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;
R2 представляет собой водород;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, (CR5R6)aC(O)OR7, (CR5R6)aOR7, (CR5R6)aC(O)N(R7)2, (CR5R6)aN(R7)2, причем N(R7)2 могут быть взяты вместе с образованием 3-7-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или более R5, причем, если один из R3 и R4 представляет собой (CR5R6)aC(O)OR7, другой не может быть (CR5R6)aC(O)OR7; или
R3 и R4 могут быть взяты вместе с атомом серы с образованием 4-7-членного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или более R9;
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси и CH2CH2OCH2CH2OH;
R6 представляет собой водород;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила, фтора;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C8 алкила;
Ar1 и Ar2 независимо выбраны из группы, состоящей из
Figure 00000148
,
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
,
Figure 00000152
,
Figure 00000153
,
где R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C4 алкила, амино, гидроксила, алкокси, галогена и CF3, и
a равняется 0 или целому числу от 1 до 4.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой фенил.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ar2 выбран из группы, состоящей из фенила, фуранила и их моно- и дизамещенных производных, причем заместитель может быть выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C4 алкила, алкилокси и трифторметила.
4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что указанный заместитель Ar2 выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, этила, метилокси, трет-бутилокси и трифторметила.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ar2 выбран из группы, состоящей из 3-метилфуранила, 2-фтор 5-метилфенила, 4-хлор-5-трет-бутилфенила и 3-метоксифенила.
6. Соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из:
6-амино-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)-N-(1-оксидотетрагидро-1H-1λ4-тиен-1-илиден)никотинамида,
6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)-N-(1-оксидотетрагидро-1H-1λ4-тиен-1-илиден)никотинамида,
6-амино-5-({3-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}этинил)-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]никотинамида,
6-амино-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(2-фтор-5-метилбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
6-амино-N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)карбонил]амино}фенил)этинил]никотинамида,
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-{[3-({[(2-фтор-5-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}никотинамида,
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-{[3-({[(2-фторфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}никотинамида,
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-{[3-({[(3-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}никотинамида,
N-[диметил(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-{[3-({[(4-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}никотинамида,
6-амино-N-{[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил](метил)оксидо-λ4-сульфанилиден}-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
N-[(3-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}пропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
6-амино-N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]никотинамида,
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метилбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]никотинамида,
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-хлор-4-фторбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(2-фтор-5-метилбензоил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
6-амино-N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метоксибензоил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
6-амино-N-[бис(3-гидроксипропил)(оксидо)-λ4-сульфанилиден]-5-[(3-{[(3-метилфенил)амино]карбонил}фенил)этинил]никотинамида,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентановой кислоты,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(2-фтор-5-метилбензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метилбензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метоксибензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3,4-диметоксибензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
(S)-метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
(R)-метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[(3-метилфенил)амино]карбонил}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[(2-фтор-5-метилфенил)амино]карбонил}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амино]карбонил}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-{N-[(6-амино-5-{[3-({[(2-фтор-5-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}пиридин-3-ил)карбонил]-S-метилсульфонимидоил}пентаноата,
метил 5-{N-[(6-амино-5-{[3-({[(3-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}пиридин-3-ил)карбонил]-S-метилсульфонимидоил}пентаноата,
N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
(R)-N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
(S)-N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида и
6-амино-N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида;
или их фармацевтически приемлемой соли.
7. Соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из:
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентановой кислоты,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(2-фтор-5-метилбензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метилбензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метоксибензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3,4-диметоксибензоил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
(S)-метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
(R)-метил 5-(N-{[6-амино-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)пиридин-3-ил]карбонил}-S-метилсульфонимидоил)пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[(3-метилфенил)амино]карбонил}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[(2-фтор-5-метилфенил)амино]карбонил}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-[N-({6-амино-5-[(3-{[(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)амино]карбонил}фенил)этинил]пиридин-3-ил}карбонил)-S-метилсульфонимидоил]пентаноата,
метил 5-{N-[(6-амино-5-{[3-({[(2-фтор-5-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}пиридин-3-ил)карбонил]-S-метилсульфонимидоил}пентаноата и
метил 5-{N-[(6-амино-5-{[3-({[(3-метилфенил)амино]карбонил}амино)фенил]этинил}пиридин-3-ил)карбонил]-S-метилсульфонимидоил}пентаноата;
или их фармацевтически приемлемой соли.
8. Соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из:
N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо- λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
(R)-N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо- λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида,
(S)-N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо- λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида и
6-амино-N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо- λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамида;
или их фармацевтически приемлемой соли.
9. Соединение по п. 1, которое представляет собой (S)-N-[(3-гидроксипропил)(метил)оксидо-λ4-сульфанилиден]-5-({3-[(3-метил-2-фуроил)амино]фенил}этинил)никотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Применение по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболеваний, связанных с нерегулируемой трансдукцией сигнала тирозинкиназы.
11. Применение по п. 10, в котором указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из рака, пролиферативных заболеваний кровеносных сосудов, фиброзирующих нарушений, пролиферативных нарушений мезангиальных клеток и метаболических заболеваний.
12. Применение по п. 11, в котором пролиферативное заболевание кровеносных сосудов выбрано из группы, состоящей из диабетической ретинопатии, экссудативной возрастной макулярной дегенерации, ретролентальной фиброплазии, птеригиума, розацея, артрита и рестеноза.
13. Применение по п. 11, в котором фиброзирующее нарушение выбрано из группы, состоящей из цирроза печени и атеросклероза.
14. Применение по п. 11, в котором пролиферативное нарушение мезангиальных клеток выбрано из группы, состоящей из гломерулонефрита, диабетической нефропатии, артериолонекротического нефросклероза, синдрома тромботической микроангиопатии, отторжения трансплантата и гломерулопатий.
15. Применение по п. 11, в котором метаболическое заболевание выбрано из группы, состоящей из псориаза, сахарного диабета, заживления ран и нейродегенеративных заболеваний.
16. Применение по п. 11, в котором указанное заболевание представляет собой офтальмологическое заболевание.
17. Применение по п. 16, в котором указанное офтальмологическое заболевание выбрано из группы, состоящей из птеригиума, гиперемии, связанной с активно воспаленным птеригиумом, рецидивирующим птеригиумом после хирургической операции, профилактической терапии для предотвращения рецидивирующего птеригиума после хирургического иссечения, прогрессирующего птеригиума, охватывающего оптическую ось, слабо выраженной хронической гиперемии, связанной с птеригиумом, неоваскуляризации роговицы, неоваскулярной глаукомы, неоваскуляризации радужки, хронического аллергического конъюнктивита, глазной розацеа, блефароконъюнктивитов, рецидивирующего эписклерита, сухого кератоконъюнктивита, глазной реакции "трансплантат против хозяина", диабетической ретинопатии, диабетического макулярного отека, пролиферативной диабетической ретинопатии, экссудативной или неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации, глаз, подверженных высокой степени риска развития возрастной макулярной дегенерации, неоваскулярного заболевания, ассоциированного с окклюзией вены сетчатки, неоваскулярного заболевания, ассоциированного со следующими патологиями: патологическая миопия, эластической псевдоксантомы, друзы зрительного нерва, травматического хороидального разрыва, идиопатической этиологии, синдрома предполагаемого гистоплазмоза глаз и ретролентальной фиброплазии.
18. Применение по п. 11, в котором указанное заболевание представляет собой дерматологические симптомы, выбранные из группы, состоящей из солнечных ожогов, экземы, псориаза и контактного дерматита.
19. Фармацевтическая композиция для модулирования трансдукции сигнала тирозинкиназы, содержащая фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
RU2016127377A 2013-12-12 2014-12-10 Замещенные диалкил (оксидо)-λ4-сульфанилиден никотинамид производные в качестве ингибиторов киназы RU2711749C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361915172P 2013-12-12 2013-12-12
US61/915,172 2013-12-12
PCT/US2014/069589 WO2015089210A1 (en) 2013-12-12 2014-12-10 Substituted dialkyl(oxido)-λ4-sulfanylidene nicotinamide derivatives as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2711749C2 true RU2711749C2 (ru) 2020-01-21

Family

ID=52293208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016127377A RU2711749C2 (ru) 2013-12-12 2014-12-10 Замещенные диалкил (оксидо)-λ4-сульфанилиден никотинамид производные в качестве ингибиторов киназы

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9266869B2 (ru)
EP (2) EP3080105B1 (ru)
JP (1) JP6531101B2 (ru)
KR (1) KR20160096174A (ru)
CN (1) CN105916850B (ru)
AU (1) AU2014362381B2 (ru)
BR (1) BR112016013544A8 (ru)
CA (1) CA2933483A1 (ru)
ES (1) ES2838448T3 (ru)
IL (2) IL245918B (ru)
MX (1) MX372987B (ru)
RU (1) RU2711749C2 (ru)
WO (1) WO2015089210A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI664965B (zh) * 2015-06-22 2019-07-11 新源生物科技股份有限公司 酪胺酸激酶抑制劑之眼用調配物、其使用方法、及其製備方法
CN108456163A (zh) 2017-02-20 2018-08-28 中国科学院上海药物研究所 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
CN111662227B (zh) * 2019-03-06 2022-07-05 中国科学院上海药物研究所 邻氨基吡啶炔类化合物及其制备方法和用途
FR3102295B1 (fr) * 2019-10-16 2021-11-12 Centre Nat Rech Scient Procédé de lithographie par auto-assemblage dirigé
CN116730978A (zh) * 2022-03-11 2023-09-12 中国科学院上海药物研究所 一类含杂芳环炔基化合物及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
WO2008061236A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
RU2410378C2 (ru) * 2003-10-16 2011-01-27 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Сульфоксиминзамещенные пиримидины в качестве ингибиторов cdk и/или vegf, их получение и применение в качестве лекарственных средств
WO2013062843A1 (en) * 2011-10-20 2013-05-02 Allergan, Inc. Pyridine- sulfoximines as tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8143410B2 (en) * 2006-11-16 2012-03-27 Allergan, Inc. Kinase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2410378C2 (ru) * 2003-10-16 2011-01-27 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Сульфоксиминзамещенные пиримидины в качестве ингибиторов cdk и/или vegf, их получение и применение в качестве лекарственных средств
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
WO2008061236A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
WO2013062843A1 (en) * 2011-10-20 2013-05-02 Allergan, Inc. Pyridine- sulfoximines as tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016007719A (es) 2017-01-18
WO2015089210A1 (en) 2015-06-18
IL245918B (en) 2020-06-30
BR112016013544A8 (pt) 2020-05-19
MX372987B (es) 2020-04-20
AU2014362381B2 (en) 2019-04-18
CN105916850A (zh) 2016-08-31
JP6531101B2 (ja) 2019-06-12
BR112016013544A2 (ru) 2017-08-08
IL274874A (en) 2020-07-30
IL245918A0 (en) 2016-08-02
AU2014362381A1 (en) 2016-07-07
ES2838448T3 (es) 2021-07-02
EP3080105B1 (en) 2020-09-02
KR20160096174A (ko) 2016-08-12
CN105916850B (zh) 2020-03-20
CA2933483A1 (en) 2015-06-18
US9266869B2 (en) 2016-02-23
US20150166521A1 (en) 2015-06-18
JP2016540002A (ja) 2016-12-22
EP3080105A1 (en) 2016-10-19
EP3753935A1 (en) 2020-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014362391B2 (en) Substituted nicotinamide derivatives as kinase inhibitors
RU2711749C2 (ru) Замещенные диалкил (оксидо)-λ4-сульфанилиден никотинамид производные в качестве ингибиторов киназы
CN106536508B (zh) 用于治疗阿尔茨海默病的具有胆碱能毒蕈碱m1受体正变构调节剂活性的化合物
JP5608655B2 (ja) Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター
JP4667384B2 (ja) イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
JP6250674B2 (ja) Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤としてのピロロピラゾール
JP2013503190A (ja) Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
TWI689507B (zh) ２-醯胺基噻唑衍生物或其鹽
JP4885393B2 (ja) 医薬として活性なスルホニル・ヒドラジド誘導体
EA022943B1 (ru) Антагонисты рецепторов trpm8
WO2015040424A1 (en) Tetrahydroisoquinoline compounds and their use as pyruvate dehydrogenase kinase inhibitors
JP2020072706A (ja) ピリジノン化合物およびその用途
US9365575B2 (en) Kinase inhibitors
JP2023530457A (ja) 小分子ｖｅ－ｐｔｐ阻害剤
PL241191B1 (pl) Pochodne 6-(2-chloro-[1,1’-bifenyl]-3-ylo)benzo-1,4-dioksanu do stosowania w immunoterapii nowotworów