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CN108456163A - 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN108456163A
CN108456163A CN201710090242.8A CN201710090242A CN108456163A CN 108456163 A CN108456163 A CN 108456163A CN 201710090242 A CN201710090242 A CN 201710090242A CN 108456163 A CN108456163 A CN 108456163A
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胡有洪
耿美玉
任文明
丁健
官晓聪
艾菁
彭霞
刘杨
戴阳
王浪
曾丽敏
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Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Abstract

含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途，所述含邻氨基杂芳环炔基的化合物的结构如式(I)所示，所述式(I)化合物具有FGFR和RET双靶抑制活性高，并且KDR活性相对较低的优点，而且所述式(I)化合物在人肺癌NCI‑H1581及胃癌细胞株SNU16及RET依赖性敏感细胞株BaF3‑CCDC6‑Ret及突变型均显示出了很强的抑制活性，通过药代数据表明所述含邻氨基杂芳炔基的化合物具有成药性，且在长期的动物药效模型上表现相关的明显抑制相关肿瘤的生长，在药效剂量下，动物状态好。

Description

含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase,RTKs)是一类跨膜酶联受体，它们的过度表达或过度激活与肿瘤的发生发展密切相关。其中成纤维生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptors,FGFRs)和RET(Rearranged duringTransfection)原癌基因编码的RET蛋白就是RTK超家族的重要成员，是肿瘤治疗的重要靶标。
FGFRs主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型，(Turner N.,Grose R.,Fibroblast growth factor signalling:from development to cancer,Nature ReviewsCancer.(2010)10:116-129.
Dieci M.V.,Arnedos M.,Andre F.,Soria J.C.,Fibroblast Growth FactorReceptor Inhibitors as a Cancer Treatment:From a Biologic Rationale toMedical Perspectives,Cancer Discovery.(2013)3:264-279.)它们通过基因扩增、突变、融合或配体诱导等方式过度表达或过度激活，对肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移及肿瘤血管的生成具有重要作用。研究发现，FGFRs在多种肿瘤如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤等中均表现出过度表达或过度激活。(Dieci MV,Arnedos M,Andre F,Soria JC:Fibroblast growthfactor receptor inhibitors as a cancer treatment:from a biologic rationale tomedical perspectives.Cancer discovery,2013,3,264-79；Turner N,Grose R:Fibroblast growth factor signalling:from development tocancer.Nat.Rev.Cancer,2010,10,116-29.)例如在非小细胞型肺癌的鳞癌中FGFR1信号通路的过度激活高达20％；(Frequent and Focal FGFR1Amplification Associates withTherapeutically Tractable FGFR1Dependency in Squamous Cell Lung Cancer(vol 3,66er5,2011),Sci Transl Med.(2010)；Inhibitor-Sensitive FGFR1 Amplification inHuman Non-Small Cell Lung Cancer,PLoS ONE.(2011)6:e20351.)在胃癌中FGFR2信号通路的过度激活占比5-10％；(Matsumoto K,Arao T,Hamaguchi T,Shimada Y,Kato K,OdaI,Taniguchi H,Koizumi F,Yanagihara K,Sasaki H,Nishio K,Yamada Y:FGFR2geneamplification and clinicopathological features in gastric cancer.Br.J.Cancer,2012,106,727-32.)；在膀胱癌中FGFR3突变占到50％-60％(非侵袭性)和10％-15％(侵袭性)；在肝癌中更是出现多种亚型的FGFR的过度表达和激活，如FGFR2、FGFR3、FGFR4等(Cheng AL,Shen YC,Zhu AX:Targeting Fibroblast Growth Factor ReceptorSignaling in Hepatocellular Carcinoma.Oncology-Basel,2011,81,372-80.)。
RET同样是RTK家族的成员，其正常的生理功能包含肾发育、神经系统的发育、精子干细胞的维持更新、髓单核细胞分化、淋巴组织的形成等，在人肠神经节细胞、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓、样癌、甲状腺C细胞和黑素细胞等细胞中表达。近年来，通过对RET深入研究，发现在肿瘤中RET的过度激活对多种肿瘤的增殖、存活、侵袭、转移及肿瘤炎症等均有显著促进作用(Maria Grazia Borrello,Induction of a proinflammolatoryprogram in normal human thyrocytes by the RET/PTC1 oncogene,PNAS,October 11,2005)。例如RET在甲状腺髓样癌患者中，RET点突变高达95％；在乳头状甲状腺癌患者中，RET基因重排占20％～40％；在腺癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、急性白血病中均表现出过度表达。(Lois M.Mulligan：RET revisited:expanding the oncogenic portfolio，NatureReviews Cancer 14,173–186(2014))。
目前，具有FGFR和RET抑制活性的多靶点抑制剂上市药物，其主靶均为血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2，也称为KDR)抑制剂，如瑞戈非尼(Regorafenib)。现已研究表明，对KDR较强的抑制作用使癌症患者产生较强的心血管副作用，如血栓性微血管病、高血压、充血性心衰、凝血障碍、胰腺炎等。而目前研究情况，相对选择性强的RET抑制剂目前鲜见报道。同时，其他激酶抑制剂不可避免的耐药瓶颈问题在RET抑制剂方面也有发生，如已发现了经典的gatekeeper位点突变—RETV804M、V804L，目前临床前研究显示鲜有此类抑制剂具有克服耐药的潜力。
Boral Sougato的专利公开的化合物在吡啶环间位必须有砜亚胺(US2012196902A1，WO2013062843A1，WO2015089210A1，WO2015089220A1)或四氮唑结构(US2016102081A1)作为优势结构，其关注点在VEGFR上。所述化合物成药性降低，化合物的体内暴露量低，达不到体内抗肿瘤效果。
Kassoum Nacro的专利公开了一系列氨取代的含氮杂芳环(WO2015108490A2)，其作用靶点为酪氨酸激酶MNK，对于A环没有具体公开邻氨基取代的杂芳环结构。
CN201310224333.8公开了一类炔基杂环类化合物及其应用，其同样没有公开邻氨基取代的杂芳环结构。
发明内容
本发明提供一种新型含邻氨基杂芳环炔基的化合物，及其制备方法和用途。
本发明是通过以下技术方案来实施的：
一种式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药：
其中：
R为氨基，所述氨基任选地被烷基或改性烷基中的一种或一种以上取代；
M为C或N，当M为N时，R2不存在；
R1选自-H、-N(Q1)(Q2)、氨基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、烷基或改性烷基；
R2选自-H、-N(Q1)(Q2)、氨基、卤素、羟基、氧代基团、芳基、杂芳基、烷基或改性烷基；
R3选自-H、卤素、氰基、烷基或改性烷基；
R4选自-(CH2)nN(R7)(R8)、-NHR9、-OR9或改性烷基；
R7、R8与相连的N原子形成杂芳环；
R9选自-H、芳基或杂芳基；
所述Q1、Q2各自独立地选自-H、芳基、烷基或改性烷基，且Q1和Q2中至少有一个为芳基；
所述芳基、杂芳基、杂芳环各自独立地任选地被选自卤素、氧代基团、烷基或改性烷基中的一种或一种以上取代；
所述烷基为具有1～6个碳原子的饱和脂肪族直链或支链的烷基；
所述改性烷基为烷基的任意碳(伯、仲、叔或季碳基团)被选自-O-、-OH、-(C＝O)-、卤素、伯氨基、仲氨基、叔氨基、环烷基、亚环烷基、杂环基、亚杂环基中的一种或一种以上基团置换所得的基团，所述改性烷基具有1～6个碳原子，其碳碳单键任选独立地被碳碳双键或碳碳三键置换；
所述卤素各自独立地选自F、Cl、Br、I；
所述芳基为5～10元单环或稠合双环；
所述杂芳基或杂芳环为环上含有选自N、O、S中一个或一个以上杂原子的5～10元芳香单环或稠合双环；
所述环烷基为饱和或不饱和的3～10元单环或多环脂环；
所述亚环烷基为饱和或不饱和的3～10元单环或多环亚脂环；
所述杂环基为环上含有选自N、O、S中一个或一个以上杂原子的饱和或不饱和的3～10元单环或多环脂杂环；
所述亚杂环基为环上含有选自N、O、S中一个或一个以上杂原子的饱和或不饱和的3～10元单环或多环亚脂杂环；
所述n为0～3；
优选地，所述医药上可接受的盐为：盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等，所述前药为：式(I)化合物的酯化合物、酰胺化合物、碳酰胺化合物等。
优选地，根据上述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药，其中：
所述烷基为具有1～6个碳原子的饱和脂肪族直链或支链的烷基，优选具有1～4个碳原子，更优选为1-3个碳原子，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；
所述改性烷基为含有选自-O-、-COO-、-CONH-、-CH＝CH-、-C≡C-、卤素、羟基、羧基、伯氨基、仲氨基、叔氨基、环烷基、杂环基、亚杂环基中的一中或一种以上基团的基团；
所述芳基为6～10元单环或稠合双环，优选为6～8元；
所述杂芳基或杂芳环为环上含有N、O、S中1～3个杂原子的6～10元单环或稠合双环，优选为6～8元；
所述环烷基为饱和或不饱和的3～6元单环或多环；
所述亚环烷基为饱和或不饱和的3～6元单环或多环；
所述杂环基为环上含有选自N、O、S中1～3个杂原子的4～7元单环或多环杂环，优选为4～6元；
所述亚杂环基为环上含有选自N、O、S中1～3个杂原子的4～7元单环或多环亚杂环，优选为4～6元；
所述n为0～1。
优选地，根据上述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药，其中：
R为氨基；
M为C或N，当M为N时，R2不存在；
R1选自：-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’)(Q2’)、卤素、羟基、氰基、任选地被1-5个卤素取代的C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、甲氨基C1-C6烷基、二甲氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羧基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、C6-C10芳基、5-8元杂芳基或4-7元杂环基；
R2选自-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’)(Q2’)、卤素、羟基、氧代基团、任选地被1-5个卤素取代的C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、甲氨基C1-C6烷基、二甲氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基或4-7元杂环基；
所述Q1、Q2各自独立地选自-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烯酰基或苯基，且Q1和Q2有至少有一个为苯基，所述苯基任选地被选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或一个以上取代基取代；
所述Q1’、Q2’各自独立地选自-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基或C1-C6烯酰基；
R3选自-H、卤素、氰基、任选地被卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
R4选自-(CH2)nN(R7’)(R8’)、-NHR9’或-OR9’；
其中，n为0或1；
R7’和R8’各自独立地选自-H、任选地被卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或者，R7’和R8’与相连的N原子可以形成5-10元杂芳环或4-10元杂环；
R9’选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-7元杂环基；
所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-7元杂环基、5-10元杂芳环、4-10元杂环各自独立地任选被选自卤素、氧代基团、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或一个以上的取代基取代；
所述5-10元杂芳基、4-7元杂环基、5-10元杂芳环、4-10元杂环各自独立地含有1～3个选自N、O、S中的杂原子；
优选地，所述C6-C10芳基任选被选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的1～5个取代基取代。
优选地，根据上述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药，其中：
M为C或N，当M为N时，R2不存在；
R1选自-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’)(Q2’)、任选地被1-3个卤素取代的C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、甲氨基C1-C4烷基、二甲氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羧基、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、C6-C10芳基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基；
R2选自-H、卤素、羟基、氧代基团、任选地被1-3个卤素取代的C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、甲氨基C1-C4烷基、二甲氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基；
所述Q1和Q2各自独立地选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4烯酰基或苯基，且且Q1和Q2有至少有一个为苯基，所述苯基任选地被选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的一个或一个以上取代基取代；
所述Q1’、Q2’各自独立地选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4烯酰基；
R3选自-H、卤素、任选地被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基；
R4选自-OR9’、-CH2N(R7’)(R8’)；
R7’和R8’各自独立地选自-H、任选被卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或者R7’和R8’与相连的N原子可以形成5-10元杂芳环或4-10元杂环；
R9选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或4-7元杂环基：
所述C6-C10芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的一个或一个以上的取代基取代；
所述5-10元杂芳基或杂芳环、4-10元杂环各自独立地任选被选自卤素、氧代基团、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或一个以上的取代基取代；
所述5-6元杂芳基、4-6元杂环基、5-10元杂芳基或杂芳环、4-10元杂环各自独立地含有1～3个选自N、O、S中的杂原子；
优选地，所述C6-C10芳基任选被选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的1～4个取代基取代。
优选地，根据上所述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药，其中，
M为C或N，当M为N时，R2不存在；
R为氨基；
R1选自-H，卤素，羟基，氰基，任选被卤素、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、单或二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，任选被卤素、羟基、C1-4烷氧基、氨基、单或二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷氧基，氨基，单或二C1-4烷基氨基，C1-4烷基酰胺基，C3-6环烷基酰胺基，任选被单或二C1-4烷基氨基取代的C2-4烯基酰胺基；优选地，R1选自-H、卤素、羟基、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丙基氧基、环氧丁基氧基、
R2选自-H、卤素；
R3选自-H、卤素、氰基、任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；优选氢、氯、氟、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基；
R4为被环上含有1-2个N原子的5或6元脂杂环基取代的C1-4烷基或氧基，所述5或6元脂杂环基任选被C1-4烷基取代，更优选R4为4-甲基哌嗪-1-基甲基或1-甲基哌啶-4-基氧基。
优选地，根据上述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药，所述式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药选自下式化合物：
本发明还提供一种制备上述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药的方法，其特征在于，包括使式(1)化合物与式(2)化合物反应的步骤
其中，R和R1～R4的定义各自独立地如上所述；
优选地，包括使式(1)化合物与式(2)化合物在过渡金属催化剂钯和铜在碱性条件下进行的偶联反应的步骤；优选地，所述催化剂钯金属包括Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、和/或Pd(PPh3)4；优选地，所述催化剂铜金属包括CuI和/或CuCl；优选地，所述碱性条件所用的碱包括CsF、Cs2CO3、K2CO3、三乙胺、二异丙基乙胺、DMAP中的一种或者两种以上；优选地，所述偶联反应的溶剂包括乙腈、1,4-二氧六环、DMF中的一种或两种以上。
进一步优选地，所述方法包括式(1)化合物与式(2)化合物在氟化铯、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和三乙胺的存在下在乙腈为溶剂中进行反应的步骤。
进一步优选地，所述方法包括选自如下合成路线I或II中的任意一种：
合成路线Ⅰ包括如下步骤：
步骤1：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-1、NBS、AIBN和CCl4，用油浴加热进行反应，反应温度为100℃；反应24小时结束，纯化即可得到化合物I-2；化合物Ι-1、NBS和AIBN的当量比为1:1.1:0.2。
步骤2：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-2、Ι-3、CH2Cl2和Et3N，室温下进行反应；反应12小时结束，纯化即可得到化合物I-4；化合物Ι-2、化合物Ι-3和Et3N的当量比为1:1.1:1.2。
步骤3：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-4、还原Fe粉、EtOH和NH4Cl，用油浴加热进行反应，反应温度为100℃；反应10小时结束，纯化即可得到化合物I-5；化合物Ι-4、还原Fe粉和NH4Cl的当量比为1:4:2。
步骤4：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-6、HATU、Et3N、DMF，室温搅拌30min，加入I-5，室温搅拌12小时；反应结束，纯化可得化合物I-7；化合物I-6：HATU：Et3N：化合物I-5当量比为1:2:2:0.9。
步骤5：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-7、三甲基硅基乙炔、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和Et3N，MeCN作溶剂用油浴加热进行反应，反应温度为80℃，反应12小时结束，纯化即可得到化合物I-8；化合物Ι-7、三甲基硅基乙炔、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、和Et3N的当量比为1:1.5:0.05:0.1:3；。
步骤6：向圆底烧瓶中加入化合物Ι-8、化合物Ι-9、氟化铯、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和Et3N，MeCN作溶剂用油浴加热进行反应，反应温度为80℃，反应12小时结束，纯化即可得到TM；化合物Ι-8、化合物Ι-9、氟化铯、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、MeCN和Et3N的当量比为1:1.5:4:0.05:0.1:3。
合成路线II包括如下步骤：
步骤1：向圆底烧瓶中加入化合物II-2，NaH，DMF作溶剂冰水浴下搅拌30min，加入II-1，室温反应12小时，纯化后可得II-3；化合物II-1、化合物
II-2、NaH的当量比为1:1.2:1.5。
步骤2：向圆底烧瓶中加入化合物IΙ-3、Fe粉、AcOH和乙醇，80℃下进行反应；反应12小时结束，纯化即可得到化合物II-4；化合物IΙ-3、Fe粉和AcOH的当量比为1:1.1:1.2。
步骤3：向圆底烧瓶中加入化合物IΙ-5、HATU、Et3N、DMF，室温搅拌30min，加入II-4，室温搅拌12小时；反应结束，纯化可得化合物II-6；化合物II-6：HATU：Et3N：化合物II-5当量比为1:2:2:0.9。
步骤5：向圆底烧瓶中加入化合物IΙ-6、三甲基硅基乙炔、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和Et3N，MeCN作溶剂用油浴加热进行反应，反应温度为80℃，反应12小时结束，纯化即可得到化合物II-7；化合物IΙ-6、三甲基硅基乙炔、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、和Et3N的当量比为1:1.5:0.05:0.1:3；。
步骤6：向圆底烧瓶中加入化合物IΙ-7、化合物ΙI-8、氟化铯、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和Et3N，MeCN作溶剂用油浴加热进行反应，反应温度为80℃，反应12小时结束，纯化即可得到TM；化合物IΙ-7、化合物IΙ-8、氟化铯、Pd(PPh3)2Cl2、CuI、MeCN和Et3N的当量比为1:1.5:4:0.05:0.1:3。
本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，包括上述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药中的一种或多种以及药学上可接受的辅料。
本发明还提供上述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药或者上述的药物组合物在制备FGFR激酶抑制剂、RET激酶抑制剂和/或它们的突变体的抑制剂中的用途。
本发明还提供上述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药或者上述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途；可选地，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺癌(甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌)、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤、急性白血病、肝癌、腺癌、胰腺癌。
本发明还提供上述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药或者上述的药物组合物在治疗肿瘤中的用途。可选地，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺癌(甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌)、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤、急性白血病、肝癌、腺癌、胰腺癌。
根据本发明一方面的具体实施方式，其中的含邻氨基杂芳炔基的化合物具有FGFR和RET双靶抑制活性高的优点。
根据本发明另一方面的具体实施方式，其中的含邻氨基杂芳炔基的化合物具有KDR活性相对较低的优点。
根据本发明另一方面的具体实施方式，其中的含邻氨基杂芳炔基的化合物在人肺癌NCI-H1581及胃癌细胞株SNU16及RET依赖性敏感细胞株BaF3-CCDC6-Ret及突变型均显示出了很强的抑制细胞增殖活性。
根据本发明另一方面的具体实施方式，药代数据表明所述含邻氨基杂芳炔基的化合物具有良好的成药性，在长期的动物药效模型上表现出明显的抑制相关肿瘤生长的活性。
根据本发明另一方面的具体实施方式，在药效剂量下，动物状态好(包括体重未明显下降)，未见明显的其他RTK多靶点抑制剂所具有的常见毒性(无动物死亡和蜕皮现象)。
附图说明
图1是药理实验例二中显示化合物HuFGFR267、HuFGFR293和阳性对照药Ponatinib抑制肿瘤细胞中RET激酶磷酸化及下游信号通路的Western-Blotting图，其中，P-RET是磷酸化RET激酶，P-AKT是磷酸化AKT激酶，P-ErK是磷酸化ErK激酶，GAPDH是甘油醛-3-磷酸脱氢酶，ACTIN是肌动蛋白。
图2是药理实验例三中显示化合物HuFGFR267和AZD4547对人肺癌NCI-H1581裸小鼠移植瘤的生长抑制作用的折线图，其中，t student’s test vs溶剂对照组，***p<0.001。
图3是药理实验例三中显示化合物HuFGFR267和AZD4547对人肺癌NCI-H1581荷瘤鼠体重影响的折线图。
图4是药理实验例三中显示化合物HuFGFR267和AZD4547对人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用的折线图，其中，t student’s test vs溶剂对照组，***p<0.001。
图5是药理实验例三中显示化合物HuFGFR267和AZD4547对人胃癌SNU-16荷瘤鼠体重影响的折线图。
图6是药理实验例三中显示对比化合物HuFGFR1-117和HuFGFR1-113对人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用的折线图。
图7是药理实验例三中显示对比化合物HuFGFR1-117和HuFGFR1-113对人胃癌SNU-16荷瘤鼠体重影响的折线图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于示例性地对本发明进行说明，并不用于限制本发明。
化合物制备实施例
实施例1 HuFGFR267的制备
步骤一：
向圆底烧瓶中加入1g(5mmol)2-甲基-5-硝基三氟甲苯、980mg(5.5mmol)NBS、164mg(1mmol)AIBN和20毫升的CCl4，用油浴加热100℃下反应36小时；反应结束后冷却至室温，减压蒸干溶剂，柱层析得到产物2-三氟甲基-4-硝基苄溴1.04g(产率：70％)。
步骤二：
向圆底烧瓶中加入849mg(3mmol)2-三氟甲基-4-硝基苄溴、330mg(3.3mmol)N-甲基哌嗪、364mg(3.6mmol)Et3N和10毫升CH2Cl2，室温下反应12小时；反应结束后，减压蒸干溶剂，柱层析得到产物1-甲基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪901mg(产率：97％)。
步骤三：
向圆底烧瓶中加入901mg(约3mmol)1-甲基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪、672mg(12mmol)还原Fe粉、318mg(6mmol)NH4Cl和15毫升EtOH，用油浴加热80℃下反应10小时；反应结束后，垫硅藻土抽滤，减压蒸干滤液，柱层析得到产物4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯胺754mg(产率：91％)。
步骤四：
向圆底烧瓶中加入1g(3.55mmol)3-碘-4-氯苯甲酸、574mg(7.1mmol)Et3N、2.7g(7.1mmol)HATU，加入50ml DMF，室温搅拌半小时后加入776mg(2.84mmol)4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯胺，室温反应6小时结束，减压蒸干溶剂，柱层析得到产物3-碘-4-氯-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺1.5g(产率：98％)。
步骤五：
向圆底烧瓶中加入537mg(1mmol)3-碘-4-氯-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、147mg(1.5mmol)三甲基硅基乙炔、60mg(0.05mmol)Pd(PPh3)2CI2、20mg(0.1mmol)CuI、404mg(4mmol)Et3N和40mL MeCN，70℃油浴加热；过夜反应结束，柱层析得到产物4-氯-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酰胺466mg(产率：92％)。
步骤六：
向圆底烧瓶中加入320mg(0.63mmol)4-氯-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酰胺、165mg(0.75mmol)2-氨基-3-碘吡啶、22mg(0.032mmol)Pd(PPh3)2CI2、13mg(0.063mmol)CuI、383mg(2.52mmol)CsF、254.5mg(2.52mmol)Et3N和40mL MeCN，70℃油浴加热；过夜反应结束，柱层析得到产物3-(2氨基吡啶-3-乙炔基)-4-氯-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(huFGFR267)305mg(产率：92％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(dd,J＝7.4,5.1Hz,1H),3.64(d,J＝18.7Hz,2H),2.55(s,8H),2.33(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 528(M+1).
实施例2 HuFGFR302的制备
除用3-碘-4-氟苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(dd,J＝6.7,2.3Hz,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),8.08–7.92(m,3H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.38(t,J＝8.9Hz,1H),6.71(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),3.69(s,2H),2.59(s,8H),2.40(s,3H).LR-MS(ESI)m/z512(M+1).
实施例3 HuFGFR301的制备
除用3-碘-4-甲基苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20–8.11(m,2H),8.00–7.92(m,2H),7.86(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),3.70(s,2H),2.94(s,4H),2.64(d,J＝13.5Hz,7H),2.57(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 508(M+1).
实施例4 HuFGFR321的制备
除用3-碘-4-甲氧基苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.39(d,J＝3.0Hz,1H),8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.94m,2H),7.70(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.56(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.37(d,J＝15.0Hz,1H),7.08(d,J＝15.0Hz,1H),6.54(t,J＝15.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.54(s,2H),2.54–2.42(m,4H),2.34(td,J＝10.1,1.7Hz,6H),2.18(d,J＝30.2Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z524(M+1).
实施例5 HuFGFR322的制备
除用3-碘-4-氰基苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.57(d,J＝3.0Hz,1H),8.07(dt,J＝5.9,3.0Hz,2H),7.97(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.80(d,J＝15.0Hz,1H),7.70(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.56(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.37(d,J＝15.0Hz,1H),6.54(t,J＝15.0Hz,1H),3.54(s,2H),2.56–2.44(m,4H),2.42(s,2H),2.40–2.30(m,4H),2.18(d,J＝30.2Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z 519(M+1).
实施例6 HuFGFR293的制备
除用3-碘苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(t,J＝1.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.99–7.92(m,3H),7.79–7.73(m,2H),7.66(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),6.66(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),3.67(s,2H),2.64(d,J＝45.5Hz,8H),2.43(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 494(M+1).
实施例7 HuFGFR315的制备
除用3-碘-5-氟苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(t,J＝1.4Hz,1H),8.00–7.92(m,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.73–7.65(m,2H),7.55(ddd,J＝8.9,2.5,1.3Hz,1H),6.66(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),3.68(s,2H),2.67(d,J＝60.6Hz,8H),2.48(s,3H).LR-MS(ESI)m/z512(M+1).
实施例8 HuFGFR314的制备
除用2-氟-5碘苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),8.05(dd,J＝6.8,2.2Hz,1H),8.02–7.92(m,2H),7.86(ddd,J＝8.6,4.9,2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.45(dd,J＝9.8,8.7Hz,1H),6.58(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),6.44(s,2H),3.61(s,2H),2.60(s,4H),2.51–2.39(m,4H),2.35(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 512(M+1).
实施例9 HuFGFR327的制备
除用3-碘-5-氯苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),8.27(t,J＝3.0Hz,1H),8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.97(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.84(dt,J＝8.0,3.0Hz,2H),7.70(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.56(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.37(d,J＝15.0Hz,1H),6.54(t,J＝15.0Hz,1H),3.54(s,2H),2.52–2.44(m,4H),2.42–2.26(m,4H),2.21(s,2H),2.18(s,3H).LR-MS(ESI)m/z528(M+1).
实施例10 HuFGFR329的制备
除用3-碘-5-三氟甲基苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.39(t,J＝3.0Hz,1H),8.10(ddd,J＝17.4,10.2,3.0Hz,3H),7.97(dd,J＝14.9,3.0Hz,1H),7.70(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.56(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),7.37(d,J＝15.0Hz,1H),6.54(t,J＝15.0Hz,1H),3.54(s,2H),2.57–2.43(m,4H),2.39–2.29(m,4H),2.10(s,5H).LR-MS(ESI)m/z 562(M+1).
实施例11 HuFGFR330的制备
除用3-碘-5-氰基苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.67(t,J＝3.0Hz,1H),8.55(t,J＝3.0Hz,1H),8.21–8.01(m,2H),7.97(dd,J＝14.9,3.1Hz,1H),7.70(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.56(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H),7.37(d,J＝15.0Hz,1H),6.54(t,J＝15.0Hz,1H),3.54(s,2H),2.54–2.43(m,4H),2.38–2.28(m,4H),2.15(s,2H),2.13(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 519(M+1).
实施例12 HuFGFR331的制备
除用3-碘-5-甲基苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.29(t,J＝3.0Hz,1H),8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.97(dd,J＝14.9,3.1Hz,1H),7.81(dt,J＝16.3,3.0Hz,2H),7.70(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.56(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H),7.37(d,J＝15.0Hz,1H),6.54(t,J＝15.0Hz,1H),3.54(s,2H),2.54–2.44(m,4H),2.39–2.29(m,7H),2.14(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 508(M+1).
实施例13 HuFGFR332的制备
除用3-碘-5-甲氧基苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.07(d,J＝4.0Hz,2H),7.97(s,1H),7.88(s,1H),7.70(s,1H),7.56(s,1H),7.37(s,1H),6.75(s,1H),6.54(s,1H),3.79(s,3H),3.54(s,2H),2.48(s,4H),2.34(s,4H),2.18(s,2H),2.10(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 524(M+1).
实施例14 HuFGFR333的制备
除用2-甲基-5-碘苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.34(s,1H),8.06(s,1H),7.97(s,1H),7.80–7.51(m,3H),7.37(s,2H),6.54(s,1H),3.54(s,2H),2.48(s,4H),2.34(s,4H),2.22(s,3H),2.14(s,3H),2.00(s,2H).LR-MS(ESI)m/z 508(M+1).
实施例15 HuFGFR334的制备
除用2-甲氧基-5-碘苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),8.39(s,1H),8.06(s,1H),7.97(s,1H),7.69(d,J＝4.0Hz,2H),7.56(s,1H),7.37(s,1H),7.08(s,1H),6.54(s,1H),3.93(s,3H),3.54(s,2H),2.48(s,4H),2.34(s,4H),2.21(s,2H),2.14(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 524(M+1).
实施例16 HuFGFR355的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-氟吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(ddt,J＝18.6,12.3,6.0Hz,3H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(dd,J＝8.3,2.8Hz,1H),3.72(s,2H),2.83(m,11H).LR-MS(ESI)m/z 546(M+1).
实施例17 HuFGFR356的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-氯吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.33(s,1H),8.04(d,J＝12.5Hz,2H),7.89(d,J＝12.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(s,1H),3.54(s,2H),2.64(s,2H),2.48(s,4H),2.34(s,4H),2.13(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 562(M+1).
实施例18 HuFGFR357的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-甲基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(s,1H),8.06(s,1H),7.86(d,J＝20.0Hz,2H),7.57(d,J＝4.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(s,2H),3.54(s,2H),2.48(s,4H),2.34(s,4H),2.23(s,3H),2.19(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 542(M+1).
实施例19 HuFGFR358的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-环丙基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H),7.78(d,J＝2.9Hz,1H),7.65–7.52(m,2H),7.30(dd,J＝8.9,7.4Hz,2H),6.89(s,2H),3.54(s,2H),2.50(ddd,J＝24.7,19.4,10.9Hz,4H),2.41–2.28(m,4H),2.18(d,J＝30.1Hz,3H),1.86–1.52(m,1H),1.39–0.82(m,4H).LR-MS(ESI)m/z 568(M+1).
实施例20 HuFGFR307的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-三氟甲基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(d,J＝2.1Hz,2H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝13.3,4.8Hz,2H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),3.68(s,2H),2.85(s,4H),2.59(d,J＝28.5Hz,7H).LR-MS(ESI)m/z 596(M+1).
实施例21 HuFGFR359的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-氰基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,J＝2.9Hz,1H),8.33(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.95–7.83(m,2H),7.64–7.49(m,2H),7.31(d,J＝15.0Hz,1H),6.89(s,2H),3.54(s,2H),2.57–2.44(m,4H),2.41–2.31(m,4H),2.11(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 553(M+1).
实施例22 HuFGFR360的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-甲氧基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.62(s,1H),7.53(d,J＝10.0Hz,2H),7.37(d,J＝16.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.53(s,2H),2.47(s,3H),2.33(s,3H),2.13(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 558(M+1).
实施例23 HuFGFR361的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-三氟甲氧基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H),7.64(d,J＝2.9Hz,1H),7.61–7.53(m,2H),7.46(d,J＝3.1Hz,1H),7.31(d,J＝15.0Hz,1H),6.89(s,2H),3.54(s,2H),2.54–2.43(m,4H),2.42–2.29(m,4H),2.18(d,J＝30.1Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z612(M+1).
实施例24 HuFGFR362的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-环丙基氧基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝2.9Hz,1H),8.04(d,J＝2.9Hz,1H),7.86(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H),7.62(d,J＝3.1Hz,1H),7.59–7.49(m,2H),7.34(d,J＝2.9Hz,1H),7.29(d,J＝15.0Hz,1H),6.87(s,2H),3.53(s,2H),3.44–3.21(m,1H),2.49(ddd,J＝24.6,18.7,12.1Hz,4H),2.39–2.26(m,4H),2.13(s,3H),0.71–0.28(m,2H),0.28–-0.20(m,2H).LR-MS(ESI)m/z 584(M+1).
实施例25 HuFGFR363的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-(3-氧杂环丁基)氧基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H),7.58(ddd,J＝14.9,13.4,3.0Hz,3H),7.31(d,J＝15.0Hz,1H),6.89(s,2H),4.04(d,J＝2.9Hz,1H),3.54(s,2H),2.50(ddd,J＝24.7,19.4,10.9Hz,4H),2.38–2.27(m,4H),2.11(s,3H).LR-MS(ESI)m/z600(M+1).
实施例26 HuFGFR377的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-(2-羟基乙基)氧基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H),7.58(ddd,J＝14.9,13.4,2.9Hz,3H),7.33(dd,J＝18.3,9.0Hz,2H),6.89(s,2H),4.90(s,1H),4.33(td,J＝14.5,0.5Hz,2H),3.68(dd,J＝21.5,7.4Hz,2H),3.54(s,2H),2.59–2.40(m,4H),2.40–2.28(m,4H),2.10(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 588(M+1).
实施例27 HuFGFR378的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-(2-甲氧基乙基)氧基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(d,J＝2.9Hz,1H),8.05(d,J＝3.1Hz,1H),7.87(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.57(ddd,J＝14.9,13.4,3.0Hz,3H),7.32(dd,J＝17.7,8.9Hz,2H),6.88(s,2H),4.30(td,J＝14.5,0.7Hz,2H),3.76(td,J＝14.6,0.8Hz,2H),3.53(s,2H),3.40(s,3H),2.59–2.43(m,4H),2.43–2.25(m,4H),2.19(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 602(M+1).
实施例28 HuFGFR379的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-(2-甲氨基乙基)氧基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H),7.58(ddd,J＝14.9,13.4,2.9Hz,3H),7.33(dd,J＝14.4,9.0Hz,2H),6.89(s,2H),4.13(t,J＝14.6Hz,2H),3.54(s,2H),3.26(s,3H),3.01(t,J＝14.6Hz,2H),2.60–2.43(m,4H),2.42–2.26(m,4H),2.14(s,3H),1.84(s,1H).LR-MS(ESI)m/z 601(M+1).
实施例29 HuFGFR380的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-(2-二甲氨基乙基)氧基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H),7.64(d,J＝2.9Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.57–7.53(m,1H),7.36(d,J＝2.9Hz,1H),7.31(d,J＝15.0Hz,1H),6.89(s,2H),4.07(t,J＝14.4Hz,2H),3.54(s,2H),2.72(t,J＝14.4Hz,2H),2.52–2.44(m,4H),2.38–2.30(m,4H),2.27(s,6H),2.14(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 615(M+1).
实施例30 HuFGFR384的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-羟甲基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),8.06(s,1H),7.89(d,J＝15.0Hz,2H),7.58–7.46(m,3H),7.37(s,1H),4.61(s,2H),3.54(s,2H),2.48(s,3H),2.34(s,3H),2.17(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 558(M+1).
实施例31 HuFGFR385的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-甲氧甲基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.9Hz,1H),7.90–7.85(m,1H),7.62–7.53(m,2H),7.50(d,J＝2.9Hz,1H),7.31(d,J＝15.0Hz,1H),6.89(s,2H),4.80(s,2H),3.54(s,2H),3.28(s,3H),2.52–2.45(m,4H),2.39–2.30(m,4H),2.14(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 572(M+1).
实施例32 HuFGFR386的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-三氟甲氧甲基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝2.9Hz,1H),8.03(d,J＝2.9Hz,1H),7.91–7.82(m,2H),7.59–7.45(m,3H),7.28(d,J＝14.9Hz,1H),6.87(s,2H),4.78(s,2H),3.53(s,2H),2.53–2.41(m,4H),2.40–2.25(m,4H),2.17(d,J＝30.1Hz,3H).LR-MS(ESI)m/z 626(M+1).
实施例33 HuFGFR387的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-甲氨甲基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H),7.61–7.45(m,3H),7.31(d,J＝15.0Hz,1H),6.89(s,2H),3.76(s,2H),3.54(s,2H),3.26(s,3H),2.58–2.44(m,4H),2.44–2.26(m,4H),2.14(s,3H),1.98(s,1H).LR-MS(ESI)m/z 571(M+1).
实施例34 HuFGFR388的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-二甲氨甲基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.31(d,J＝15.0Hz,1H),6.89(s,2H),3.66(s,2H),3.54(s,2H),2.54–2.44(m,4H),2.38–2.29(m,4H),2.15(d,J＝8.1Hz,9H).LR-MS(ESI)m/z 585(M+1).
实施例35 HuFGFR389的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-甲氨基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.1Hz,1H),7.88(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H),7.68–7.43(m,2H),7.31(d,J＝15.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.9,3.0Hz,2H),6.89(s,2H),5.88(s,1H),3.54(s,2H),2.68(s,3H),2.58–2.41(m,4H),2.40–2.28(m,4H),2.14(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 557(M+1).
实施例36 HuFGFR390的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-二甲氨基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(s,1H),8.06(s,1H),7.88(s,1H),7.57(d,J＝4.0Hz,2H),7.31(s,1H),7.11(d,J＝11.3Hz,2H),6.89(s,2H),3.54(s,2H),2.92(s,6H),2.48(s,4H),2.34(s,4H),2.24(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 571(M+1).
实施例37 HuFGFR392的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-乙酰氨基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.38(t,J＝2.9Hz,1H),8.05(d,J＝2.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.92(dt,J＝14.6,3.2Hz,1H),7.81–7.69(m,2H),7.63(d,J＝14.7Hz,1H),7.59–7.47(m,2H),7.36(d,J＝14.9Hz,1H),3.53(s,2H),2.52–2.43(m,4H),2.40–2.31(m,4H),2.23(s,2H),2.14(s,3H),2.06(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 551(M+1).
实施例38 HuFGFR396的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-(2-环丙基乙酰基)氨基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.39(t,J＝2.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.93(dt,J＝14.6,3.2Hz,1H),7.80–7.69(m,2H),7.68–7.50(m,3H),7.37(d,J＝15.0Hz,1H),3.54(s,2H),2.55–2.42(m,4H),2.41–2.30(m,4H),2.23(s,1H),2.22–2.00(m,4H),1.02–0.40(m,4H).LR-MS(ESI)m/z 577(M+1).
实施例39 HuFGFR284的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-丙烯酰胺基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),9.05(s,1H),8.31(d,J＝3.0Hz,1H),8.04(d,J＝3.0Hz,1H),7.86(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.60–7.45(m,3H),7.35(d,J＝15.0Hz,1H),6.11(m,2H),5.67(dd,J＝32.6,5.2Hz,1H),3.53(s,2H),2.52–2.43(m,4H),2.41–2.26(m,6H),2.13(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 597(M+1).
实施例40 HuFGFR411的制备
除了用2-氨基-3-碘-5-(4-二甲氨基-2-烯基丁酰基)氨基吡啶代替2-氨基-3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(d,J＝9.5Hz,2H),8.33(d,J＝3.0Hz,1H),8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.88(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.79(d,J＝3.0Hz,1H),7.60–7.49(m,3H),7.37(d,J＝15.0Hz,1H),6.79(dt,J＝30.2,12.4Hz,1H),5.57(dt,J＝30.2,1.9Hz,1H),3.54(s,2H),3.02(dd,J＝12.4,1.9Hz,2H),2.75(s,6H),2.55–2.44(m,4H),2.43–2.26(m,6H),2.14(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 654(M+1).
实施例41 HuFGFR310的制备
步骤一：
向圆底烧瓶中加入化合物1-甲基-4-哌啶醇1.26g(11mmol)，240mg(12mmol)NaH，DMF作溶剂冰水浴下搅拌30min，加入2-氟-5-硝基三氟甲苯2.09g(10mmol)，室温反应12小时，纯化后可得产物1-甲基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯羟基)哌啶2.9g(产率：95％)。
步骤二：
向圆底烧瓶中加入化合物1-甲基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯羟基)哌啶304mg(1mmol)、280mg(5mmol)Fe粉、1.2g(20mmol)AcOH，乙醇作溶剂，80℃下进行反应；反应12小时结束，纯化即可得到产物4-((1-甲基哌啶基-4-基)羟基)-3-(三氟甲基)苯胺261mg(产率：95％)。
步骤三：
向圆底烧瓶中加入1g(3.55mmol)3-碘-4-氟苯甲酸、574mg(7.1mmol)Et3N、2.7g(7.1mmol)HATU，加入50ml DMF，室温搅拌半小时后加入778mg(2.84mmol)4-((1-甲基哌啶基-4-基)羟基)-3-(三氟甲基)苯胺，室温反应6小时结束，减压蒸干溶剂，柱层析得到产物4-氯-3-碘-N-(4-((1-甲基哌啶基-4-基)羟基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺1.77g(产率：93％)。
步骤四：
向圆底烧瓶中加入538mg(1mmol)4-氯-3-碘-N-(4-((1-甲基哌啶基-4-基)羟基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、147mg(1.5mmol)三甲基硅基乙炔、60mg(0.05mmol)Pd(PPh3)2CI2、20mg(0.1mmol)CuI、404mg(4mmol)Et3N和40mL MeCN，70℃油浴加热；过夜反应结束，柱层析得到产物4-氯-N-(4-((1-甲基哌啶基-4-基)羟基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酰胺477mg(产率：94％)。
步骤五：
向圆底烧瓶中加入320mg(0.63mmol)4-氯-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酰胺、165mg(0.75mmol)2-氨基-3-碘吡啶、22mg(0.032mmol)Pd(PPh3)2CI2、13mg(0.063mmol)CuI、383mg(2.52mmol)CsF、254.5mg(2.52mmol)Et3N和40mL MeCN，70℃油浴加热；过夜反应结束，柱层析得到产物3-(2氨基吡啶-3-乙炔基)-4-氯-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲酰胺301mg(产率：90％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.6Hz,1H),8.00(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),7.91(dt,J＝9.0,2.0Hz,2H),7.71(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝9.1Hz,1H),6.70(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),4.81(s,1H),3.04(dd,J＝15.6,6.3Hz,4H),2.69–2.64(m,3H),2.14(ddd,J＝51.1,16.4,11.2Hz,4H).LR-MS(ESI)m/z529(M+1).
实施例42 HuFGFR313的制备
除了用3-碘-4-氟苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸以外，合成方法如实施例41。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(dd,J＝6.7,2.4Hz,1H),8.05(d,J＝2.6Hz,1H),8.04–7.95(m,2H),7.91(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.68(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.33(t,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝9.1Hz,1H),6.69(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),4.89–4.84(m,1H),3.30–3.16(m,4H),2.81(s,3H),2.31–2.06(m,4H).LR-MS(ESI)m/z 513(M+1).
实施例43 HuFGFR402的制备
除了用3-碘-4-甲基苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸以外，合成方法如实施例41。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.34(d,J＝3.0Hz,1H),8.03(d,J＝3.0Hz,1H),7.97(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.82(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.70(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.55(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.37(d,J＝15.0Hz,1H),6.81(d,J＝15.0Hz,1H),6.54(t,J＝15.0Hz,1H),3.83(p,J＝14.7Hz,1H),2.62–2.32(m,7H),2.29–2.03(m,7H),2.00–1.81(m,2H).LR-MS(ESI)m/z 509(M+1).
实施例44 HuFGFR403的制备
除了用3-碘-4-甲氧基苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸以外，合成方法如实施例41。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.39(d,J＝3.0Hz,1H),8.03(d,J＝3.0Hz,1H),7.94(m,2H),7.70(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.55(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.08(d,J＝15.0Hz,1H),6.81(d,J＝15.0Hz,1H),6.54(t,J＝15.0Hz,1H),3.97–3.70(m,4H),2.63–2.33(m,4H),2.30(s,2H),2.23–2.03(m,5H),2.02–1.85(m,2H).LR-MS(ESI)m/z 525(M+1).
实施例45 HuFGFR312的制备
除了用3-碘苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸以外，合成方法如实施例41。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(t,J＝1.5Hz,1H),8.09(d,J＝2.6Hz,1H),8.01–7.90(m,3H),7.82–7.75(m,1H),7.68(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝9.1Hz,1H),6.68(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),4.91–4.89(m,1H),3.37–3.23(m,4H),2.89(s,3H),2.39–2.08(m,4H).LR-MS(ESI)m/z 495(M+1).
实施例46 HuFGFR268的制备
除了用2-氨基3-碘吡嗪代替2-氨基3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),8.03–7.98(m,2H),7.87(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),3.75(s,2H),3.08(s,4H),2.73(s,7H).LR-MS(ESI)m/z 529(M+1).
实施例47 HuFGFR463的制备
除了用2-氨基3-碘-5-氟吡嗪代替2-氨基3-碘吡啶和3-碘苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),8.39(t,J＝2.9Hz,1H),8.25(d,J＝16.0Hz,1H),8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.93(dt,J＝14.6,3.2Hz,1H),7.74(dt,J＝15.0,3.2Hz,1H),7.64(d,J＝14.7Hz,1H),7.61–7.53(m,1H),7.37(d,J＝15.0Hz,1H),3.54(s,2H),2.69–2.43(m,4H),2.41–2.30(m,4H),2.18(d,J＝30.2Hz,3H),1.62(s,2H).LR-MS(ESI)m/z 513(M+1).
实施例48 HuFGFR464的制备
除了用2-氨基3-碘-5-羟甲基吡嗪代替2-氨基3-碘吡啶和3-碘苯甲酸代替3-碘-4-氯苯甲酸以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),7.81(s,1H),7.49(d,J＝9.9Hz,2H),7.31(s,1H),4.71(s,2H),3.51(s,2H),2.81(s,1H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),2.12(s,3H).LR-MS(ESI)m/z 525(M+1).
实施例49 HuFGFR452的制备
除了用2-氨基3-碘-4-氟吡嗪代替2-氨基3-碘吡啶以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.33(d,J＝3.0Hz,1H),8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.92(ddd,J＝17.9,15.0,6.4Hz,2H),7.60–7.48(m,2H),7.37(d,J＝15.0Hz,1H),6.51(dd,J＝15.9,15.1Hz,1H),3.54(s,2H),2.54–2.44(m,4H),2.34(m,6H),2.18(m,3H).LR-MS(ESI)m/z 546(M+1).
实施例50 HuFGFR459的制备
除了用1-叔丁氧羰基哌嗪代替N-甲基哌嗪以外，合成方法如实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝3.0Hz,1H),8.07–7.81(m,3H),7.70(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.60–7.48(m,2H),7.31(d,J＝15.0Hz,1H),6.89(s,2H),6.53(t,J＝15.0Hz,1H),3.54(s,2H),3.19(t,J＝10.4Hz,4H),2.48(t,J＝10.4Hz,4H),1.42(s,9H).(ESI)m/z 614(M+1).
实施例51 HuFGFR472的制备
将HuFGFR459 1.0g(1.75mmol)溶于无水20mL二氯甲烷，冰浴条件下滴入10mL三氟乙酸，冰浴反应30min，纯化即得产物HuFGFR472 0.78g(产率：93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝3.0Hz,1H),8.11–7.78(m,3H),7.70(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.62–7.43(m,2H),7.31(d,J＝15.0Hz,1H),6.89(s,2H),6.53(t,J＝15.0Hz,1H),3.54(s,2H),2.68(dd,J＝15.4,5.2Hz,4H),2.33(dd,J＝15.4,5.4Hz,4H),1.75(s,1H).(ESI)m/z 514(M+1).
实施例52 HuFGFR473的制备
将HuFGFR267 1.0g(1.89mmol)溶于无水甲醇，冰浴条件下滴入1M氯化氢的甲醇溶液1.89mL，室温反应10min后，旋干溶剂即得HuFGFR459 1.07g(产率：100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝3.0Hz,1H),8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.97(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.88(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.70(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.61–7.51(m,2H),7.31(d,J＝15.0Hz,1H),6.89(s,2H),6.53(t,J＝15.0Hz,1H),3.54(s,2H),3.14–3.03(m,4H),2.89–2.82(m,7H).LR-MS(ESI)m/z 528(M+1).
实施例53 HuFGFR474的制备
将HuFGFR472 1.0g(1.95mmol)溶于无水DMF，加入碳酸钾0.54g(3.9mmol)，冰浴条件下加入氘代碘甲烷0.28g(1.95mmol)，冰浴反应1h，纯化即得HuFGFR474 0.8g。(产率：79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝3.0Hz,1H),8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.97(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.88(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),7.79–7.46(m,3H),7.31(d,J＝15.0Hz,1H),6.89(s,2H),6.53(t,J＝15.0Hz,1H),3.54(s,2H),2.61–2.42(m,4H),2.40–2.20(m,4H).LR-MS(ESI)m/z 531(M+1).
下述化合物A34、HuFGFR143、HuFGFR148、HuFGFR150、HuFGFR151、Ponatinib(帕纳替尼或AP24534)和LY2874455的结构分别如下所示：
(二)生物活性检测实施例
试验实施例一：分子水平受体酪氨酸激酶酶活抑制实验
将酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl,pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体后洗板，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的PBS)洗板三次，每次5分钟。于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4,50mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.2mMNa3VO4,1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。化合物用DMSO稀释成合适的浓度，1μL/孔或者含相应浓度的DMSO(阴性对照孔)，再加入用49μL反应缓冲液稀释的各激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无酶对照孔两孔。置37℃摇床(100rpm)反应1小时。T-PBS洗板三次。加入一抗PY99稀释液100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG稀释液100μL/孔，37℃摇床反应0.5小时。T-PBS洗板三次。加入2mg/ml的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。加入2M H2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRA MAX 190读数，波长为490nm。
样品的抑制率通过下列公式求得：
IC50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。
本发明制备实施例制备的化合物、化合物HuFGFR151、化合物HuFGFR117以及阳性对照药Ponatinib(帕纳替尼)和阳性对照药LY2874455对不同三种FGFR1，RET及KDR酶活数据见表1：
表1.化合物对酪氨酸激酶活性的影响
注:化合物对激酶底物磷酸化抑制率独立重复两次，以平均值表示。
实验结论：由表1可知，在生物活性评价中，本发明实施例的含邻氨基杂芳环炔基的化合物在10μM浓度下具有高效抑制FGFR1和RET激酶的活性，同时本发明实施例的化合物的KDR活性较低，这类化合物的KDR活性均显著弱于FGFR1和RET，体现出了明确的选择性，有利于解决帕纳替尼肝毒性和心脏毒性的技术性难题。而化合物HuFGFR151，与本发明实施例化合物相比，氨基的位置不同，其抑制FGFR1和RET激酶的活性明显降低；与化合物A34、HuFGFR143、HuFGFR148、HuFGFR150相比，本发明实施例化合物中邻位氨基的引入对化合物的FGFR1和RET激酶活性和选择性均有显著提高。阳性对照药Ponatinib和LY2874455的KDR活性也很高。
化合物HuFGFR267和HuFGFR293对RET相关突变酶的抑制活性如表2所示。其中，Ret(V804M)为市售的重组蛋白。结果显示HuFGFR267和HuFGFR293对Ret及Ret(V804M)均具有明显的抑制活性，特别对Ret及其V804M突变的激酶均有较高的抑制活性。
表2.化合物对酪氨酸激酶活性IC50值(nM)
注:化合物对激酶底物磷酸化抑制IC50值独立重复两次，以Mean±SD表示。
药理实验例二：受体酪氨酸激酶依赖的细胞水平抑制试验
免疫印迹杂交(Western Blot)检测化合物对TT和BaF3/CCDC6-RET细胞中RET信号通路活化的影响
将各细胞接种于12孔板中(25万/孔)，培养18-24小时后加入各化合物作用2小时后，收集细胞。先用冷的PBS(含1mmol钒酸钠)洗一次；然后加入1×SDS凝胶加样缓冲液(50mmol Tris-HCl(pH6.8)，100mmol DTT，2％SDS，10％甘油，1mmol钒酸钠，0.1％溴酚蓝)裂解细胞。细胞裂解物在沸水浴中加热10分钟后，于4
取上清液进行SDS-PAGE电泳(Mini-PROTEAN 3Cell，Bio-Rad，Hercules,CA，USA)，电泳结束后，用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜(Amersham Life Sciences,Arlington Heights,IL，USA)，将硝酸纤维素膜置于封闭液(5％脱脂奶粉稀释于含1mmol钒酸钠的TBS)中室温封闭2小时，然后将膜置于一抗中4℃过夜。用含1mmol钒酸钠的TBS洗涤三次，每次15min。将膜置于二抗溶液中室温反应1-2小时；同上洗膜3次后，用ECL(Picece,Rockford,IL)试剂发色，显影。
化合物HuFGFR267(267)、HuFGFR293(293)和阳性对照药Ponatinib抑制肿瘤细胞和工具细胞株中RET磷酸化及下游信号通路结果见图1。由图1可知，本发明实施例的含邻氨基杂芳环炔基的化合物在细胞水平上显著靶向抑制RET信号通路的活化。
下述AZD4547结构为：
药理实验例三：评价化合物对人肺癌NCI-H1581和人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
1.化合物HuFGFR267对人肺癌NCI-H1581和人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至平均体积约为120mm3左右后将动物随机分组。化合物HuFGFR267 50mg/kg组，临用前用0.5％甲基纤维素(MC)配置到所需浓度后使用，每周配制一次，每天口服给药一次，连续给药14天。阳性对照药物AZD4547临用前用含1％Tween 80的注射用水配置到所需浓度后使用，每周配制一次，每天口服给药一次，连续给药14天。溶剂对照组则给以等量注射用水。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relativetumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为：相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
化合物HuFGFR267对人肺癌NCI-H1581裸小鼠移植瘤的生长抑制作用结果见表3及图2，其中表3各数据对应图2曲线中各个数值点。由图2可知，HuFGFR267 50mg/kg组，每天口服给药一次，连续给药14天，对人肺癌NCI-H1581裸小鼠皮下移植瘤的生长有显著抑制作用，第14天所得T/C百分数为3.77％。阳性对照药物AZD4547 12.5mg/kg组，在同样给药方式下，对人肺癌NCI-H1581裸小鼠皮下移植瘤的生长有显著抑制作用，第14天所得T/C百分数为24.03％。实验期间，均无小鼠死亡，各组小鼠状态良好。由图3和表4可知(其中表4各数据对应图3曲线中各个数值点)，化合物HuFGFR267组，人肺癌NCI-H1581荷瘤鼠体重无明显变化。由此可知，本发明实施例的含邻氨基杂芳环炔基的化合物对人肺癌NCI-H1581裸小鼠皮下移植瘤的生长有显著抑制作用，且具有低毒性的优点。
表3.HuFGFR-267对人肺癌NCI-H1581裸小鼠移植瘤相对肿瘤体积的影响
注：P value vs溶剂对照
表4.HuFGFR-267对人肺癌NCI-H1581荷瘤鼠体重的影响
化合物HuFGFR267对人胃癌SNU-16裸小鼠移植瘤的生长抑制作用结果见图4，其中表5各数据对应图4曲线中各个数值点。HuFGFR267 50mg/kg和25mg/kg组，每天口服给药一次，连续给药21天，对人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长有显著抑制作用，第21天所得T/C百分数分别为11.66％和18.55％。阳性对照药物AZD4547 12.5mg/kg组，在同样给药方式下，对人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长有显著抑制作用，第21天所得T/C百分数为18.46％。实验期间，均无小鼠死亡，各组小鼠状态良好。由图5可知(表6各数据对应图5曲线中各个数值点)，化合物HuFGFR267组，人胃癌SNU-16荷瘤鼠体重无明显变化。由此可知，本发明实施例的含邻氨基杂芳环炔基的化合物对人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长有显著抑制作用，且具有低毒性的优点。
表5.HuFGFR-267对人胃癌SNU-16裸小鼠移植瘤相对肿瘤体积的影响
表6.HuFGFR-267对人胃癌SNU-16荷瘤鼠体重的影响
2.对比化合物HuFGFR1-117和HuFGFR1-113(结构如下所示)对人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用
取生长旺盛期的瘤组织剪切成1.5mm3左右，在无菌条件下，接种于裸小鼠右侧腋窝皮下。裸小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤平均体积生长至约190mm3左右后将动物随机分组。HuFGFR1-113和HuFGFR1-117 100mg/kg和20mg/kg组，每天口服给药一次，连续给药21天。阳性对照药Ponatinib 30mg/kg组，每天口服给药一次，连续给药21天。溶剂对照组则给等量溶剂。整个实验过程中，每周2次测量移植瘤直径，同时称量小鼠体重。肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(％)，计算公式如下：T/C(％)＝(TRTV/CRTV)×100％，TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV。
实验结果如图6、7所示(其中表7和8的数据分别对应图6、7曲线中各个数值点)：HuFGFR1-113100mg/kg组具有显著毒性，于第2天发现小鼠状态差，体温凉，故开始停药；第3天有一只小鼠死亡；第5天有两只小鼠死亡；第17天发现小鼠状态恢复，故开始恢复给药，第20天有一只小鼠死亡。HuFGFR1-113 20mg/kg组，每天口服给药一次，连续给药21天，对人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长有明显的抑制作用，第21天所得T/C百分数为23.30％，但该组于第20天有一只小鼠死亡。化合物HuFGFR1-117 100mg/kg组，对人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长有显著的抑制作用，第21天所得T/C百分数为14.38％，但该组小鼠于第9天和第10天均有一只小鼠死亡，其余小鼠出现皮肤干裂，蜕皮的现象，且状态差，故停止给药；第17天发现小鼠状态恢复，且蜕皮现象消失，皮肤又恢复常态，故开始恢复给药。HuFGFR1-117 20mg/kg组，每天口服给药一次，对人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用较弱，第21天所得T/C百分数为47.88％，抑瘤率较低。Ponatinib 30mg/kg组，每天口服给药一次，连续给药21天，对人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长有明显的抑制作用，第21天所得T/C百分数为36.20％。
表7.系列化合物对人胃癌SNU-16裸小鼠移植瘤相对肿瘤体积的影响
注：P value vs溶剂对照
表8.系列化合物对人胃癌SNU-16荷瘤鼠体重的影响
实验结论：本发明的实施例HuFGFR267对人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长有显著抑制作用，第21天所得T/C百分数分别为11.66％和18.55％。荷瘤鼠体重无明显变化且小鼠均状态良好。而与本发明的实施例HuFGFR267结构类似的化合物物HuFGFR1-113(吡啶间位吗啉取代)，对人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长的抑制作用20mg/kg剂量组弱于HuFGFR267，第21天所得T/C百分数为23.30％，同时荷瘤鼠体重明显下降，于第20天有一只小鼠死亡；100mg/kg组显示出很大的毒性，在给药第2天即发现小鼠状态差，体温凉，第3天出现一只小鼠死亡，第5天有两只小鼠死亡。与本发明的实施例HuFGFR267结构另一个类似的化合物HuFGFR1-117(吡啶邻位没有氨基取代)，对人胃癌SNU-16裸小鼠皮下移植瘤的生长的抑制作用弱于HuFGFR267，第21天所得T/C百分数为14.38％和47.88％，同时荷瘤鼠体重明显下降，在小鼠于第9天和第10天均有一只小鼠死亡，其余小鼠出现皮肤干裂，蜕皮的现象，且状态差。说明本发明吡啶邻位氨基的引入能够有效增加化合物的肿瘤抑制活性，并体现出低毒的显著优势。
实验例四：大鼠药物代谢动力学实验
化合物Ponatinib(AP24534)静脉(IV)和口服(PO)给药SD大鼠后，于不同时间点采集血样，LC-MS/MS测定给予受试物后大鼠血浆中化合物的浓度并计算相关药代参数，考察化合物在大鼠体内的口服生物利用度情况及药代属性，结果见表3。
表3
化合物HuFGFR267静脉和口服给药SD大鼠后，于不同时间点采集血样，LC-MS/MS测定给予受试物后大鼠血浆中化合物的浓度并计算相关药代参数，考察化合物在大鼠体内的口服生物利用度情况及药代属性，结果见表4。
表4
由表3和表4可知，化合物HuFGFR267的暴露量比相关上市药物AP24534更优，成药性更优。
综上可知，本发明实施例的含邻氨基杂芳炔基的化合物具有FGFR和RET双靶抑制活性高，并且KDR活性相对较低的优点，而且所述含邻氨基杂芳炔基的化合物在人肺癌NCI-H1581及胃癌细胞株SNU16及RET依赖性敏感细胞株BaF3-CCDC6-Ret及突变型均显示出了很强的抑制活性，通过药代数据表明所述含邻氨基杂芳炔基的化合物具有成药性好，且在长期的动物药效模型上表现明显的抑制相关肿瘤生长的活性，在药效剂量下，动物状态好(包括体重未明显下降)，未见明显的毒性(无动物死亡和蜕皮现象)。
以上结合附图详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这种简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药：
其中：
R为氨基，所述氨基任选地被烷基或改性烷基中的一种或一种以上取代；
M为C或N，当M为N时，R2不存在；
R1选自-H、-N(Q1)(Q2)、氨基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、烷基或改性烷基；
R2选自-H、-N(Q1)(Q2)、氨基、卤素、羟基、氧代基团、芳基、杂芳基、烷基或改性烷基；
R3选自-H、卤素、氰基、烷基或改性烷基；
R4选自-(CH2)nN(R7)(R8)、-NHR9、-OR9或改性烷基；
R7、R8与相连的N原子形成杂芳环；
R9选自-H、芳基或杂芳基；
所述Q1、Q2各自独立地选自-H、芳基、烷基或改性烷基，且Q1和Q2中至少有一个为芳基；
所述芳基、杂芳基、杂芳环各自独立地任选地被选自卤素、氧代基团、烷基或改性烷基中的一种或一种以上取代；
所述烷基为具有1～6个碳原子的饱和脂肪族直链或支链的烷基；
所述改性烷基为烷基的任意碳(伯、仲、叔或季碳基团)被选自-O-、-OH、-(C＝O)-、卤素、伯氨基、仲氨基、叔氨基、环烷基、亚环烷基、杂环基、亚杂环基中的一种或一种以上基团置换所得的基团，所述改性烷基具有1～6个碳原子，其碳碳单键任选独立地被碳碳双键或碳碳三键置换；
所述卤素各自独立地选自F、Cl、Br、I；
所述芳基为5～10元单环或稠合双环；
所述杂芳基或杂芳环为环上含有选自N、O、S中一个或一个以上杂原子的5～10元芳香单环或稠合双环；
所述环烷基为饱和或不饱和的3～10元单环或多环脂环；
所述亚环烷基为饱和或不饱和的3～10元单环或多环亚脂环；
所述杂环基为环上含有选自N、O、S中一个或一个以上杂原子的饱和或不饱和的3～10元单环或多环脂杂环；
所述亚杂环基为环上含有选自N、O、S中一个或一个以上杂原子的饱和或不饱和的3～10元单环或多环亚脂杂环；
所述n为0～3；
优选地，所述医药上可接受的盐为：盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等，所述前药为：式(I)化合物的酯化合物、酰胺化合物、碳酰胺化合物等。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药，其中：
所述烷基为具有1～6个碳原子的饱和脂肪族直链或支链的烷基，优选具有1～4个碳原子，更优选为1-3个碳原子，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；
所述改性烷基为含有选自-O-、-COO-、-CONH-、-CH＝CH-、C≡C、卤素、羟基、羧基、伯氨基、仲氨基、叔氨基、环烷基、杂环基、亚杂环基中的一中或一种以上基团的基团；
所述芳基为6～10元单环或稠合双环，优选为6～8元；
所述杂芳基或杂芳环为环上含有N、O、S中1～3个杂原子的6～10元单环或稠合双环，优选为6～8元；
所述环烷基为饱和或不饱和的3～6元单环或多环；
所述亚环烷基为饱和或不饱和的3～6元单环或多环；
所述杂环基为环上含有选自N、O、S中1～3个杂原子的4～7元单环或多环杂环，优选为4～6元；
所述亚杂环基为环上含有选自N、O、S中1～3个杂原子的4～7元单环或多环亚杂环，优选为4～6元；
所述n为0～1。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药，其中：
R为氨基；
M为C或N，当M为N时，R2不存在；
R1选自：-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’)(Q2’)、卤素、羟基、氰基、任选地被1-5个卤素取代的C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、甲氨基C1-C6烷基、二甲氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羧基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)、C6-C10芳基、5-8元杂芳基或4-7元杂环基；
R2选自-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’)(Q2’)、卤素、羟基、氧代基团、任选地被1-5个卤素取代的C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、甲氨基C1-C6烷基、二甲氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基或4-7元杂环基；
所述Q1、Q2各自独立地选自-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6烯酰基或苯基，且Q1和Q2有至少有一个为苯基，所述苯基任选地被选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或一个以上取代基取代；
所述Q1’、Q2’各自独立地选自-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基或C1-C6烯酰基；
R3选自-H、卤素、氰基、任选地被卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
R4选自-(CH2)nN(R7’)(R8’)、-NHR9’或-OR9’；
其中，n为0或1；
R7’和R8’各自独立地选自-H、任选地被卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或者，R7’和R8’与相连的N原子可以形成5-10元杂芳环或4-10元杂环；
R9’选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-7元杂环基；
所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-7元杂环基、5-10元杂芳环、4-10元杂环各自独立地任选被选自卤素、氧代基团、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或一个以上的取代基取代；
所述5-10元杂芳基、4-7元杂环基、5-10元杂芳环、4-10元杂环各自独立地含有1～3个选自N、O、S中的杂原子；
优选地，所述C6-C10芳基任选被选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的1～5个取代基取代。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药，其中：
M为C或N，当M为N时，R2不存在；
R1选自-H、-N(Q1)(Q2)、-N(Q1’)(Q2’)、任选地被1-3个卤素取代的C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、甲氨基C1-C4烷基、二甲氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C3-C6环烷基、羧基、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、C6-C10芳基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基；
R2选自-H、卤素、羟基、氧代基团、任选地被1-3个卤素取代的C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、甲氨基C1-C4烷基、二甲氨基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-6元杂芳基或4-6元杂环基；
所述Q1和Q2各自独立地选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4烯酰基或苯基，且且Q1和Q2有至少有一个为苯基，所述苯基任选地被选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的一个或一个以上取代基取代；
所述Q1’、Q2’各自独立地选自-H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4烯酰基；
R3选自-H、卤素、任选地被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基；
R4选自-OR9’、-CH2N(R7’)(R8’)；
R7’和R8’各自独立地选自-H、任选被卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或者R7’和R8’与相连的N原子可以形成5-10元杂芳环或4-10元杂环；
R9选自C6-C10芳基、5-10元杂芳基或4-7元杂环基：
所述C6-C10芳基、5-6元杂芳基、4-6元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的一个或一个以上的取代基取代；
所述5-10元杂芳基或杂芳环、4-10元杂环各自独立地任选被选自卤素、氧代基团、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一个或一个以上的取代基取代；
所述5-6元杂芳基、4-6元杂环基、5-10元杂芳基或杂芳环、4-10元杂环各自独立地含有1～3个选自N、O、S中的杂原子；
优选地，所述C6-C10芳基任选被选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的1～4个取代基取代。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药，其中，
M为C或N，当M为N时，R2不存在；
R为氨基；
R1选自-H，卤素，羟基，氰基，任选被卤素、羟基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、单或二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，任选被卤素、羟基、C1-4烷氧基、氨基、单或二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷氧基，氨基，单或二C1-4烷基氨基，C1-4烷基酰胺基，C3-6环烷基酰胺基，任选被单或二C1-4烷基氨基取代的C2-4烯基酰胺基；
R2选自-H、卤素；
R3选自-H、卤素、氰基、任选被卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；优选氢、氯、氟、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基；
R4为被环上含有1-2个N原子的5或6元脂杂环基取代的C1-4烷基或氧基，所述5或6元脂杂环基任选被C1-4烷基取代，更优选R4为4-甲基哌嗪-1-基甲基或1-甲基哌啶-4-基氧基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药，所述式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药选自下式化合物：
7.一种制备权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药的方法，其特征在于，包括使式(1)化合物与式(2)化合物反应的步骤
其中，R和R1～R4的定义各自独立地如权利要求1～6中任一项所述；
优选地，包括使式(1)化合物与式(2)化合物在过渡金属催化剂钯和铜在碱性条件下进行的偶联反应的步骤；优选地，所述催化剂钯金属包括Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、和/或Pd(PPh3)4；优选地，所述催化剂铜金属包括CuI和/或CuCl；优选地，所述碱性条件所用的碱包括CsF、Cs2CO3、K2CO3、三乙胺、二异丙基乙胺、DMAP中的一种或者两种以上；优选地，所述偶联反应的溶剂包括乙腈、1,4-二氧六环、DMF中的一种或两种以上。
进一步优选地，所述方法包括式(1)化合物与式(2)化合物在氟化铯、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和三乙胺的存在下在乙腈为溶剂中进行反应的步骤。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～6中任一项所述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药中的一种或多种以及药学上可接受的辅料。
9.权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药或者权利要求8所述的药物组合物在制备FGFR激酶抑制剂、RET激酶抑制剂和/或它们的突变体的抑制剂中的用途。
10.权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物或其氘代化合物或其医药上可接受的盐或前药或者权利要求8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途；可选地，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺癌(甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌)、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤、急性白血病、肝癌、腺癌、胰腺癌。
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