CN107286140A - 取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及其在制备抗肿瘤药物中的用途，其中：X选自H、N；Y选自H、N；R2、R3各自独立地选自H、C1‑3的烷基或卤素；R1选自C1‑3的烷基、取代的C1‑3的烷基、饱和的杂环基、羧基、烷基酰基、取代的烷基酰基、氨基甲酰基、N‑烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限。经活性测试，本发明的化合物对肿瘤细胞信号转导通路具有多靶点抑制活性，对靶酶c‑Met、VEGFR‑2及EGFR均具有较好的抑制效果，对多种肿瘤细胞均显示了良好的抑制活性及具有抗肿瘤细胞耐药性的前景，适于作为广谱、高效和低毒抗肿瘤药物的使用。
Description
技术领域
本发明涉及取代芳胺基芳杂环类化合物、其制备方法及该类化合物通过阻断HGF/c-Met信号通路在防治肿瘤等相关疾病中的应用。
背景技术
原发性肿瘤局部侵袭并转移至其它组织中，是影响肿瘤患者生存的最主要因素之一，绝大多数癌症患者死亡是由于肿瘤转移引起的，而该进程极大地依赖于肿瘤细胞的运动性及细胞增殖。
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)，也称离散因子(ScatterFactor，SF)，是一种多功能的细胞因子，具有促进肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用。c-Met跨膜蛋白是一种由c-Met原癌基因编码的蛋白产物，为HGF的高亲和性受体。当HGF与其受体c-Met结合后，导致c-Met酪氨酸激酶发生自身磷酸化，从而激活c-Met酪氨酸激酶活性，进一步活化细胞内多种不同的下游信号分子，诱导细胞发生一系列生物学效应，如细胞分散、运动、增殖、侵袭、迁移、以及最终转移及血管生成等(Bottaro等，Science，1991，251，802-804)。
大量研究已表明，HGF/c-Met信号传递在恶性肿瘤的发生、发展及继发的转移中发挥着重要的作用，同时与患者的不良预后密切相关(Sattler等，Curr Oncol Rep，2007，9，102-108；Mazzone等，FASEB J，2006，20，1611-1621；Trusolino等，Nature Rev，Cancer2002，2，289-300)。c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附，促进细胞运动及肿瘤新生血管的生成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。在多种癌症中，c-Met和HGF相对于周围组织呈过度表达，如甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、和脑胶质瘤等(Birchmeier等，Nat Rev Mol Cell Biol，2003，4，915-925；Otsuka等，Cancer Res，1998，58，5157–5167；Parr等，Clin Cancer Res，2004，10，202–211)。另有研究显示，MET基因扩增与20％的表皮生长因子抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药密切相关(Engelman等，Science，2007，316，1039-1043)。因而，靶向作用于c-Met的小分子激酶抑制剂对于上述癌症的治疗具有重要的研究意义。
目前，已有多个c-Met小分子抑制剂处于临床前及临床研究阶段。其中，辉瑞公司开发的Crizotinib(XALKORI)已于2011年8月经FDA批准上市，用于治疗表达异常的间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，显示了良好的治疗效果。此标志着c-Met作为新型抗肿瘤靶标已得到确证，同时预示着c-Met抑制剂具有广阔的开发及治疗前景。
临床在研的c-Met抑制剂以其与c-Met激酶结构域的结合模式不同，可分为两大类：
(1)U型小分子抑制剂：如Crizotinib和MK-2461；
(2)直线型小分子抑制剂：如Cabozantinib(XL-184)和Foretinib(XL-880)。
其中，第一类U型小分子抑制剂作用于c-Met激酶口袋起始端的ATP-结合位点，环绕氨基酸残基Met1211，主要为c-Met的高选择性抑制剂；第二类直线型小分子抑制剂是近几年开发的新型c-Met抑制剂，通过伸展的构象作用于从ATP-结合位点、激酶连接链直至C端螺旋区域附近的Ile1145疏水口袋，主要为多靶点抑制剂。鉴于肿瘤复杂的发病机制，单一抑制某一信号转导通路易使肿瘤通过逃避机制产生耐药。已有研究表明，c-Met活性位点附近的某些突变会导致第一类小分子抑制剂产生耐药性(Berthou等，Oncogene 2004,23,5387-5393；Buchanan等，Mol.Cancer Ther.2009,8,3181-3190)。而第二类直线型小分子抑制剂不仅作用于c-Met活性位点的起始端，有助于防止耐药性生成，且作用于Ret、Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL等靶点，多靶点同时抑制会带来更好的抑瘤效果，故此类抗肿瘤药物将会达到更好的治疗效果。其中，具有代表性的两个药物为Elixis公司分别与百时美施贵宝和葛兰素史克联合开发的Cabozantinib(2012.11上市)和Foretinib(临床II期)。因此，设计、合成新型c-Met抑制剂，尤其是多靶点抑制剂有助于发现抗肿瘤活性强、毒副作用低且能抑制肿瘤细胞生长转移的新型抗恶性肿瘤药物，同时也为c-Met抑制剂的结构多样性研究及与靶酶的结合模式研究提供科学的指导意义。
直线型小分子c-Met抑制剂由芳香环、芳环连接区和二羰基侧链三部分构成，分别作用于c-Met酶的ATP-结合位点、连接区和C端螺旋区域附近的深的Ile1145疏水口袋。其中，二羰基侧链中的两个羰基氧原子，能与疏水口袋中的氨基酸残基形成两个氢键，是这类化合物具有c-Met抑制活性的基本药效基团。而作用于ATP-结合位点的芳香环具有调节分子理化性质、调节抑制剂分子与c-Met靶酶的亲和力和特异性，并最终改善其抑酶活性的作用。
为发现与临床期药物活性相当或更优的化合物，扩充此类化合物的结构类型，本发明的研究人员进行了大量的研究，以取代芳胺基芳杂环结构为母核、以羰基吡唑结构为侧链，设计合成了一系列取代芳胺基芳杂环类化合物。在此类化合物结构中，芳香环与受体之间形成π-π相互作用、氨基杂环和羰基吡唑结构与氨基酸残基形成多个氢键作用力，使之更适合与c-Met酶相结合，有可能得到活性更强、选择性更高的类抑制剂；同时，考虑在提高或保留抗肿瘤药效活性的基础上，减少对人体正常组织或细胞的影响，以发现安全性更高的新型抗肿瘤新活性分子。
寻求较临床期研究药物更具开发价值的新型抗肿瘤活性分子，是本领域的一个重要的研究课题，亦是人们所十分期望的。
发明内容
本发明的目的是公开一种取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用，以发现具有新结构类型的c-Met抑制剂类多靶点抗肿瘤化合物，满足临床应用的需要。
一方面，本发明提供了如式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
X选自H、N；
Y选自H、N；
R2、R3各自独立地选自H、C1-3的烷基或卤素；
R1选自C1-3的烷基、取代的C1-3的烷基、饱和的杂环基、羧基、烷基酰基、取代的烷基酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限。
优选地，本发明提供了如式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐；其中：X选自H、N；
Y选自H、N；
R2、R3各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴或碘；
R1选自甲基、乙基、丙基、C1-3的烷基、饱和的杂环基、羧基、C1-3的烷基酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限。
优选地，本发明提供了如式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐；其中：
X选自H、N；
Y选自H、N；
R2、R3各自独立地选自H、甲基、氟、氯、溴或碘；
R1选自甲基、乙基、丙基、饱和的杂环基、羧基、C1-3的烷基酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限。
优选地，本发明提供了如式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐；其中：
X选自H、N；
Y选自H、N；
R2、R3选自H、F；
R1为不同的取代基，结构如下：
所述R1取代基在苯环上的位置不限。
为方便理解本发明，从式(I)结构的化合物中优选了下述具体的化合物及其药学上可接受的盐，但本发明的取代芳胺基芳杂环类化合物不限于下述化合物：
I-1 1,5-二甲基-N-(4-((2-((2-(吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-2 N-(3-氟-4-((2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；；
I-3 2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-4 N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-5 N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-6 1,5-二甲基-N-(4-((2-((2-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-7 N-(3-氟-4-((2-((3-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基 -2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-8 2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((2-((4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-9 N-(3-氟-4-((2-((3-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-10 1,5-二甲基-N-(4-((2-((2-(吗啉基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-11 N-(3-氟-4-((2-((4-吗啉基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-12 2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((2-((4-(吗啉基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-13 N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-14 1,5-二甲基-N-(4-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-15 N-(3-氟-4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-16 2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-17 N-(3-氟-4-((2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-18 2-((4-(4-(1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-19 4-((4-(4-(1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-20 4-((4-(4-(2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-21 3-((4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-22 2-((4-(4-(1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-23 4-((4-(4-(1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-24 4-((4-(4-(2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-25 3-((4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-26 N-(4-((2-((2-(环丙基羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-27 N-(4-((2-((4-(环丙基羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-28 N-(4-((2-((4-(环丙基羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-29 N-(4-((2-((3-(环丙基羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-30 1,5-甲基-N-(4-((2-((2-吗啉苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-31 2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((4-((4-吗啉苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-32 N-(3-氟-4-((6-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-33 N-(3-氟-4-((6-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
上述化合物的结构式见表1。
表1优选化合物编号及相应的结构式
本发明所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物的药学上可接受的盐，其包括无机酸盐或有机酸；例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、对甲苯磺酸、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或琥珀酸盐。
本发明所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物的药学上可接受的盐，可通过所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物与上述有机酸或无机酸通过酸碱成盐反应形成。
另一方面，本发明提供了如式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物的合成方法,包括 以下步骤：1)、将化合物II溶于极性非质子溶剂中，加入对氨基苯酚化合物III，在缩合剂催化下缩合得到化合物IV，2)、得到的化合物IV与化合物V在碱催化剂存在下反应得到化合物VI，3)、化合物VI与取代苯胺VII在酸催化剂存在下反应得目标产物；
见路线一：
路线一
一种优选的实施方式，所述步骤1)中的极性非质子溶剂为常用的极性溶剂，选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)等。
一种优选的实施方式，所述步骤1)中所述的缩合剂为常用的缩合试剂，选自EDC.HCl、HBTU、HATU等。
所述步骤1)的反应温度为：10～40℃。
一种优选的实施方式，所述步骤2)中所述的碱为常用的无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。
所述步骤2)的反应溶剂选自：DMF或者丙酮
所述步骤2)的反应温度为：60～100℃。
一种优选的实施方式，所述步骤3)中所述的酸为常用的有机酸，如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等。
所述步骤3)的反应溶剂选自：DMF或DMSO
所述步骤3)的反应温度为：60～100℃。
本发明的合成方法中各步骤的反应时间通过层析方法(例如薄层层析或者高压液相HPLC)确认反应底物反应，即可终止反应。
本发明的化合物可以依照上述路线一的合成通法进行合成，也可以优选通过其他的合成路线合成得到。
例如：合成化合物I-1优选上述合成通法制备，具体地采用以下反应式1：
反应式1
化合物1与2反应得中间体3，再与4反应得中间体15，其与化合物邻吗啉基苯胺(6)反应得目标产物I-1。此外，化合物I-2～I-29也可以依照化合物I-1的反应式1。
再例如，合成化合物I-31优选上述合成通法制备，具体地采用以下反应式2：
化合物7与2反应得中间体8，再与9反应得中间体10，其与化合物对吗啉基苯胺(11)反应得目标产物I-31。
反应式2
再例如，合成化合物I-32优选上述合成通法制备，具体地采用以下反应式3：
反应式3
化合物7与12反应得中间体13，再与14反应得中间体15，其与化合物间吗啉基苯胺(16)反应得目标产物I-32。
本发明的化合物还可以优选通过其他的合成路线合成得到。
例如，化合物I-30可采用下述反应式4进行合成：
反应式4
化合物17与2在DMF/叔丁醇钠(STB)条件下反应得中间体18，其与1反应得中间体19，其与化合物邻吗啉基苯胺(6)反应得目标产物I-30。上述所有4种制备方法还可以进一步包括式I结构的化合物与无机酸、有机酸在溶剂中反应，冷却析出式I结构的化合物的盐。
上述制备方法中所用到的化合物和试剂，如化合物1和EDC.HCl等可以通过商业渠道购买。
体外抑酶试验表明，本发明所述化合物均具有一定的c-Met抑制活性，大部分对c-Met具有较强的抑制作用(实施例41)，化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-9、I-13、I-32和I-33，对c-Met的抑制活性均与阳性对照药Cabozantinib(XL-184)相当或更优。其中，化合物I-5，其活性为阳性对照样Cabozantinib的8倍。
体外抑酶实验表明，本发明所述化合物，对VEGFR2及EGFR也显示了良好抑制活性(实施例42)，其中化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5和I-32对三个靶酶c-Met、VEGFR2和EGFR的抑制活性均优于阳性对照药Cabozantinib。
体外抗肿瘤细胞增殖活性试验表明，本发明所述化合物，与阳性对照药Cabozantinib相比，对多种肿瘤细胞均具有较强的诱导分化和抗增殖活性(实施例43)。部分化合物抗肿瘤细胞增殖活性优于阳性对照药Cabozantinib。其中，化合物I-1、I-2、I-4、I-5和I-32，对HepG2、PC-3、PANC-1、Caki-1、HCT116均具有较高的抑制活性，优于阳性对照药Cabozantinib。化合物I-1对上述5株肿瘤细胞的抗增殖活性IC50值分别为1.73μM、2.25μM、3.16μM、1.63μM和2.02μM；化合物I-2分别达到了1.04μM、1.20μM、1.87μM、1.77μM和1.76μM；化合物I-4分别为1.34μM、1.33μM、1.00μM、0.53μM和1.37μM；化合物I-5分别为1.61μM、2.11μM、1.24μM、2.32μM和1.35μM；化合物I-32分别为2.74μM、3.14μM、2.44μM、3.26μM和2.34μM，与阳性对照药XL-184相比，提高了2～11倍，具有广谱高效的特点。
药理试验表明，本发明所述化合物，相对于对照药物Cabozantinib，对正常细胞的抑制活性很弱，说明具有更低的毒副作用(实施例44)，提示本发明的取代芳胺基芳杂环类化合物对肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性，预示其作为抗肿瘤药物使用时将具有更低的毒副作用。
药理实验表明，本发明所述化合物具有以下有益效果：
1)本发明所述化合物具有良好的对c-Met激酶抑制活性，并且对人体多种肿瘤细胞均有很好的抑制效果，具有广谱高效的特点。
2)本发明所述化合物具有多靶点抑制活性，对c-Met、VEGFR-2、EGFR均具有良好的抑制活性，对于克服肿瘤细胞耐药性具有重要意义。
3)与已上市的阳性对照药物相比，本发明所述化合物在有效抑制肿瘤细胞的同时，对正常细胞的抑制作用很弱，表现出较好的选择抑制活性，具有很好的抗肿瘤临床应用前景。
4)化合物对ICR小鼠口服一次灌胃给药的急性毒性试验结果显示，小鼠口服一次灌胃的最大耐受量(MTD)均在720mg/kg以上，与阳性对照药Cabozantinib相当，雌雄性之间无明显差异，安全性良好
综上所述，本发明所述的化合物作为抗肿瘤药物应用时，应具有更强的抗肿瘤活性和更小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物使用。
本发明所述化合物可以以组合物的形式通过口服、注射等途径施用于需要肿瘤治疗的哺乳动物(包括人)；其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.0001mg/kg～200mg/kg体重。最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。
所述组合物包括治疗有效量的式(I)所示的化合物和药学上可接受的载体；
所述的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
本发明的组合物可以制备成常规的固体制剂，如片剂、胶囊等，用于口服；也可以将其制备成注射剂等剂型用于注射。
本发明的组合物的各种剂型可以采用药学领域常规的方法进行制备，其中活性成分式I结构的化合物的含量为组合物重量的0.1％～99.5％(重量比)。
为发现与临床期药物活性相当或更优的化合物，扩充此类化合物的结构类型，本发明的研究人员进行了大量的研究，以取代芳胺基芳杂环结构为母核、以羰基吡唑结构为侧链，设计合成了一系列取代芳胺基芳杂环类化合物。在此类化合物结构中，芳香环与受体之间形成π-π相互作用、氨基杂环和羰基吡唑结构与氨基酸残基形成多个氢键作用力，使之更适合与c-Met酶相结合，可望得到活性更强、选择性更高的类抑制剂；同时，考虑在提高或保留抗肿瘤药效活性的基础上，减少对人体正常组织或细胞的影响，以发现安全性更高的新型抗肿瘤新活性分子。本发明化合物在进行一系列体外抑酶及抗肿瘤细胞增殖试验研究后发现，此类化合物具有较强的体外抑酶活性和抗肿瘤细胞活性。此外，对这一结合位点进行结构变换后，使本发明的新结构化合物在具有较强酶抑制活性的同时，对肿瘤细胞和正常细胞亦显示出特异性和选择性，同时新结构化合物安全性较好，具有显著的科学进步和深入研究开发价值。
因此，再一方面，本发明还提供了包含治疗有效量的式(I)所示的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
优选地，所述的组合物被制备称为片剂、胶囊、注射剂的剂型。
再一方面，本发明还提供了式(I)所示的化合物及其药学上可接受的载体用于制备抗肿瘤药物的用途。
本发明优点在于，所述化合物对肿瘤细胞信号转导通路具有多靶点抑制活性，对靶酶c-Met、VEGFR-2及EGFR均具有较好的抑制效果，对多种肿瘤细胞均显示了良好的抑制活 性及具有抗肿瘤细胞耐药性的前景，且新结构化合物安全性较好，适于作为广谱、高效和低毒抗肿瘤药物的使用。
本发明优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫系统疾病、遗传病和神经系统疾病有很好的疗效。
综上所述，本发明所述的化合物作为抗肿瘤药物应用时，具有更强的抗肿瘤活性、较高的选择性和更小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物使用，相当于现有技术，本发明具有新颖性、创造性和实质的科学进步。
术语：
本发明中“取代的C1-3的烷基”的术语中，取代的是指带有取代基的，其中，取代基可以选自烷基、卤素等。
“取代的烷基酰基”的术语中，取代的是指带有取代基的，其中，取代基可以选自烷基、卤素等。
本文的英语及缩写具有以下的定义：
化学试剂缩写DMF：N,N-二甲基甲酰胺，
DMSO：二甲基亚砜，
EDC.HCl：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，
等等。
Cabozantinib，在有些文献中也表示为XL-184，中文名为卡博替尼，
c-Met是指肝细胞生成因子酪氨酸激酶，
VEGFR-2是指血管内皮生长因子-2，
EGFR是指表皮生长因子受体。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
中间体N-(4-羟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(3)的合成
取原料1(0.01mol)和原料对氨基苯酚2(0.01mol)溶于DMF 15mL中，向其中加入EDC.HCl(5.75g,0.03mmol)，室温下搅拌反应8h。反应结束后，向反应液中加水，析出白色固体，搅拌15min后，过滤，水洗涤滤饼至中性，真空干燥，得到白色固体，中间体3，收率94％。ESI-MS[M+H]+:m/z 324.14
实施例2
中间体N-(4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-苯基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(5)的合成
取中间体3(10mmol)和原料2,4-二氯嘧啶4(10mmol)溶于DMF(15mL)中，向其中加入碳酸钾(1.52g,11mmol)，升温至80℃，反应5h。反应结束后，冷却至室温，冰水浴下缓慢加入水60mL，析出白色固体，搅拌30min后，过滤，干燥，得灰白色固体，中间体5，收率86.4％。ESI-MS[M+H]+:m/z 436.12
实施例3
1,5-二甲基-N-(4-((2-((2-(吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-1)的合成
取中间体5(11mmol)、邻吗啉基苯胺6(1.78g,10mmol)和对甲苯磺酸一水合物(7.60g,40mmol)溶于DMF 20mL中，升温至90℃，反应10h。反应结束后，降至室温，将反应液缓慢滴至冰水中，析出粘稠状固体，搅拌20min后固体由粘稠状逐渐固化，过滤得淡白色固体，经无水乙醇回流条件下打浆2次，过滤、干燥得到目标化合物I-1，白色固体3.64g，收率63.1％。
将上述I-1(0.25g)于4mol/L盐酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-1的盐酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 577.29
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.83(s,1H,CONH),9.44(s,1H,NH),8.36(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.64(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.61(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.54(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.47(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.28(d,3H,J＝8.0Hz,ArH),7.17(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.97(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.49(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.44(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.69(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.97(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.77(s,3H,CH3),1.24(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例4
N-(3-氟-4-((2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-2)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-2，收率69.0％。
将上述I-2(0.25g)于4mol/L氢溴酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-2的氢溴酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 596.29
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.75(s,1H,CONH),9.22(s,1H,NH),8.14(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.57(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.45(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.14(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.35(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.17(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.04(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.65(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.35(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.24(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.43(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.73(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.64(s,3H,CH3),1.24(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例5
2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-3)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-3，收率64.0％。
将上述I-3(0.25g)于4mol/L硫酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-3的硫酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 596.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.84(s,1H,CONH),9.43(s,1H,NH),8.33(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.69(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.67(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.54(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.47(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.28(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.17(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.97(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.58(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.47(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.77(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.95(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.74(s,3H,CH3),1.26(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例6
N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-4)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-4，收率64.4％。
将上述I-4(0.25g)于4mol/L磷酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-4的磷酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 596.39
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.74(s,1H,CONH),9.23(s,1H,NH),8.13(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.59(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.47(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.24(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.37(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.18(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.07(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.67(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.38(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.27(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.47(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.75(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.64(s,3H,CH3),1.27(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例7
N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-5)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-5，收率74.4％。
将上述I-5(0.25g)于4mol/L对甲苯磺酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-5的对甲苯磺酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 614.44
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.14(s,1H,CONH),9.43(s,1H,NH),8.53(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.49(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.37(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.14(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.07(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.04(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.01(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.69(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.28(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.24(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.67(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.95(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.74(s,3H,CH3),1.24(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例8
1,5-二甲基-N-(4-((2-((2-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-6)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-6，收率71.4％。
将上述I-6(0.25g)于4mol/L甲磺酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-6的甲磺酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 550.29
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.86(m,1H,CONH),10.83(s,1H,CONH),9.44(s,1H,NH),8.36(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.64(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.61(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.54(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.47(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.28(d,3H,J＝8.0Hz,ArH),7.17(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.97(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.49(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.44(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.47(s,3H,CH3),2.77(s,3H,CH3),1.24(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例9
N-(3-氟-4-((2-((3-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基 -2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-7)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-7，收率74.6％。
将上述I-7(0.25g)于4mol/L乙酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-7的乙酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 568.21
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.89(m,1H,CONH),10.81(s,1H,CONH),9.44(s,1H,NH),8.32(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.69(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.67(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.59(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.37(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.24(d,3H,J＝8.0Hz,ArH),7.16(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.91(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.59(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.40(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.17(s,3H,CH3),2.71(s,3H,CH3),1.29(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例10
2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((2-((4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-8)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-8，收率72.1％。
将上述I-8(0.25g)于4mol/L乳酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-8的乳酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 568.24
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.94(m,1H,CONH),10.89(s,1H,CONH),9.34(s,1H,NH),8.37(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.79(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.67(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.49(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.37(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.21(d,3H,J＝8.0Hz,ArH),7.16(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.84(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.59(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.47(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.11(s,3H,CH3),2.74(s,3H,CH3),1.23(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例11
N-(3-氟-4-((2-((3-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-9)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-9，收率75.1％。
将上述I-9(0.25g)于4mol/L酒石酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-9的酒石酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 586.22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.92(m,1H,CONH),10.85(s,1H,CONH),9.39(s,1H,NH),8.35(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.72(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.69(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.59(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.57(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.16(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.94(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.69(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.37(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.16(s,3H,CH3),2.94(s,3H,CH3),1.21(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例12
1,5-二甲基-N-(4-((2-((2-(吗啉基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-10)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-10，收率72.7％。
将上述I-10(0.25g)于4mol/L鞣酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-10的鞣酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 592.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.86(s,1H,CONH),9.47(s,1H,NH),8.33(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.62(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.58(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.54(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.41(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.28(d,3H,J＝8.0Hz,ArH),7.12(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.95(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.69(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.34(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),4.71(s,2H,CH2),3.62(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.97(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.57(s,3H,CH3),1.20(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例13
N-(3-氟-4-((2-((4-吗啉基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-11)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-11，收率72.6％。
将上述I-11(0.25g)于4mol/L鞣酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-11的鞣酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 610.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.82(s,1H,CONH),9.41(s,1H,NH),8.33(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.67(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.52(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.50(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.41(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.18(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.12(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.90(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.49(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.34(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),4.77(s,2H,CH2),3.63(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.90(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.57(s,3H,CH3),1.15(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例14
2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((2-((4-(吗啉基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-12)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-12，收率72.9％。
将上述I-12(0.25g)于4mol/L枸橼酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-12的枸橼酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 610.29
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.77(s,1H,CONH),9.37(s,1H,NH),8.28(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.71(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.62(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.58(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.44(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.28(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.16(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.91(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.59(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.54(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),4.97(s, 2H,CH2),3.66(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.91(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.57(s,3H,CH3),1.19(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例15
N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-13)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-13，收率72.1％。
将上述I-13(0.25g)于4mol/L三氟乙酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-13的三氟乙酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 628.25
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.87(s,1H,CONH),9.17(s,1H,NH),8.08(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.76(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.60(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.48(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.40(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.28(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.06(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.91(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.59(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.34(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),4.77(s,2H,CH2),3.62(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.71(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.57(s,3H,CH3),1.29(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例16
1,5-二甲基-N-(4-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-14)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-14，收率72.1％。
将上述I-14(0.25g)于4mol/L苹果酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-14的苹果酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 591.29
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.81(s,1H,CONH),9.57(s,1H,NH),8.37(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.62(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.58(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.54(t,1H,J＝8.0Hz, ArH),7.41(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.28(d,3H,J＝8.0Hz,ArH),7.12(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.95(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.69(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.34(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),4.71(s,3H,CH3),3.62(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.97(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.57(s,3H,CH3),1.20(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例17
N-(3-氟-4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-15)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-15，收率62.9％。
将上述I-15(0.25g)于4mol/L马来酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-15的马来酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 609.28
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.80(s,1H,CONH),9.54(s,1H,NH),8.39(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.67(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.59(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.54(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.44(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.29(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.16(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.97(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.69(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.37(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),4.76(s,3H,CH3),3.64(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.97(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.57(s,3H,CH3),1.21(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例18
2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-16)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-16，收率81.4％。
将上述I-16(0.25g)于4mol/L琥珀酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-16的琥珀酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 609.30
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.83(s,1H,CONH),9.50(s,1H,NH),8.31(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.64(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.61(t,2H,J＝6.8Hz,ArH),7.54(t,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.47(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.31(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.17(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.97(t,1H,J＝6.8Hz,ArH),6.62(d,1H,J＝7.6Hz,ArH),6.34(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),4.71(s,3H,CH3),3.69(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.97(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.67(s,3H,CH3),1.29(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例19
N-(3-氟-4-((2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-17)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-17，收率74.1％。
将上述I-17(0.25g)于4mol/L盐酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-17的盐酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 627.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.89(s,1H,CONH),9.54(s,1H,NH),8.34(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.67(d,2H,J＝8.6Hz,ArH),7.64(t,2H,J＝6.8Hz,ArH),7.55(t,1H,J＝8.6Hz,ArH),7.47(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.36(d,2H,J＝8.8Hz,ArH),7.27(d,1H,J＝8.2Hz,ArH),6.95(t,1H,J＝6.8Hz,ArH),6.51(d,1H,J＝7.6Hz,ArH),6.17(d,1H,J＝6.8Hz,ArH),4.77(s,3H,CH3),3.49(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.77(t,4H,J＝4.6Hz,CH2),2.77(s,3H,CH3),1.17(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例20
2-((4-(4-(1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(目标化合物I-18)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-18，收率84.1％。
将上述I-18(0.25g)于4mol/L盐酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-18的盐酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 537.20
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.21(s,1H,COOH),10.82(s,1H,CONH),9.43(s,1H,NH),8.27(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),7.64(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.56(t,2H,J＝8.6Hz,ArH),7.58(t,1H,J＝6.8Hz,ArH),7.44(d,2H,J＝8.6Hz,ArH),7.18(d,3H,J＝8.0Hz,ArH),7.07(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.94(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.49(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.31(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),4.71(s,3H,CH3),1.20(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例21
4-((4-(4-(1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(目标化合物I-19)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-19，收率76.4％。
将上述I-19(0.25g)于4mol/L硫酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-19的硫酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 555.19
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.20(s,1H,COOH),10.84(s,1H,CONH),9.32(s,1H,NH),8.18(d,1H,J＝5.8Hz,ArH),7.64(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.46(t,2H,J＝8.6Hz,ArH),7.38(t,1H,J＝6.8Hz,ArH),7.24(d,2H,J＝8.6Hz,ArH),7.18(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.02(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.97(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.59(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.34(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),4.76(s,3H,CH3),1.27(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例22
4-((4-(4-(2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(目标化合物I-20)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-20，收率79.4％。
将上述I-20(0.25g)于4mol/L硫酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-20的硫酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 555.21
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.17(s,1H,COOH),10.81(s,1H,CONH),9.34(s,1H,NH),8.11(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),7.66(d,2H,J＝6.8Hz,ArH),7.47(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.37(t,1H,J＝6.8Hz,ArH),7.29(d,2H,J＝8.8Hz,ArH),7.19(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.12(d,1H,J＝8.6Hz,ArH),6.97(t,1H,J＝8.4Hz,ArH),6.59(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.35(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),4.96(s,3H,CH3),1.07(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例23
3-((4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(目标化合物I-21)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-21，收率69.4％。
将上述I-21(0.25g)于4mol/L磷酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-21的磷酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 573.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.14(s,1H,COOH),10.85(s,1H,CONH),9.44(s,1H,NH),8.19(d,1H,J＝6.0Hz,ArH),7.67(d,2H,J＝6.8Hz,ArH),7.49(t,2H,J＝8.2Hz,ArH),7.34(t,1H,J＝6.8Hz,ArH),7.24(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.19(d,2H,J＝5.8Hz,ArH),7.12(d,1H,J＝8.6Hz,ArH),6.77(t,1H,J＝8.4Hz,ArH),6.59(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.35(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),4.96(s,3H,CH3),1.07(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例24
2-((4-(4-(1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(目标化合物I-22)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-22，收率69.9％。
将上述I-22(0.25g)于4mol/L磷酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-22的磷酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 551.21
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.92(s,1H,CONH),9.73(s,1H,NH),8.47(d,1H,J＝5.8Hz,ArH),7.97(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.76(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.56(t,1H,J＝6.8Hz,ArH),7.46(d,2H,J＝8.2Hz,ArH),7.28(d,3H,J＝8.6Hz,ArH),7.27(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),6.96(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.69(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.34(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),5.44(s,3H,CH3),4.76(s,3H,CH3),1.24(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例25
4-((4-(4-(1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(目标化合物I-23)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-23，收率67.7％。
将上述I-23(0.25g)于4mol/L甲磺酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-23的甲磺酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 569.20
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.90(s,1H,CONH),9.63(s,1H,NH),8.57(d,1H,J＝6.8Hz,ArH),7.83(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.76(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.56(t,1H,J＝6.6Hz,ArH),7.46(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.18(d,2H,J＝8.6Hz,ArH),7.07(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),6.96(t,1H,J＝6.8Hz,ArH),6.79(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.43(d,1H,J＝8.6Hz,ArH),5.46(s,3H,CH3),4.36(s,3H,CH3),1.42(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例26
4-((4-(4-(2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(目标化合物I-24)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-24，收率67.4％。
将上述I-24(0.25g)于4mol/L甲磺酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-24的甲磺酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 569.22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.84(s,1H,CONH),9.65(s,1H,NH),8.77(d,1H,J＝6.4Hz,ArH),7.86(d,2H,J＝8.6Hz,ArH),7.77(t,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.66(t,1H,J＝6.6Hz,ArH),7.49(d,2H,J＝6.8Hz,ArH),7.28(d,2H,J＝8.2Hz,ArH),7.17(d,1H,J＝5.8Hz,ArH),6.92(t,1H,J＝6.8Hz,ArH),6.74(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.47(d,1H,J＝8.6Hz,ArH),5.40(s,3H,CH3),4.26(s,3H,CH3),1.45(d,3H,J＝4.8Hz,CH3).
实施例27
3-((4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(目标化合物I-25)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-25，收率64.4％。
将上述I-25(0.25g)于4mol/L甲磺酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-25的甲磺酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 587.21
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.80(s,1H,CONH),9.64(s,1H,NH),8.77(d,1H,J＝6.8Hz,ArH),7.89(d,2H,J＝8.2Hz,ArH),7.74(t,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.68(t,1H,J＝6.8Hz,ArH),7.59(d,2H,J＝6.2Hz,ArH),7.48(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.37(d,1H,J＝5.4Hz,ArH),6.94(t,1H,J＝6.2Hz,ArH),6.74(d,1H,J＝8.6Hz,ArH),6.37(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),5.41(s,3H,CH3),4.27(s,3H,CH3),1.49(d,3H,J＝4.6Hz,CH3).
实施例28
N-(4-((2-((2-(环丙基羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-26)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-26，收率74.4％。
将上述I-26(0.25g)于4mol/L甲磺酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-26的甲磺酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 576.24
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.94(s,1H,CONH),10.74(s,1H,CONH),9.70(s,1H,NH),8.24(d,1H,J＝5.2Hz,ArH),7.87(d,2H,J＝8.6Hz,ArH),7.78(t,2H,J＝8.2Hz,ArH),7.54(t,1H,J＝6.8Hz,ArH),7.46(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.38(d,3H,J＝4.8Hz,ArH),7.05(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),6.76(t,1H,J＝8.4Hz,ArH),6.69(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.14(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),5.34(m,1H,CH),4.79(s,3H,CH3),3.42(m,2H,CH2),2.72(m,2H,CH2),1.20(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例29
N-(4-((2-((2-(环丙基羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-27)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-27，收率74.4％。
将上述I-27(0.25g)于4mol/L酒石酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-27的酒石酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 594.24
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.92(s,1H,CONH),10.72(s,1H,CONH),9.71(s,1H,NH),8.25(d,1H,J＝5.4Hz,ArH),7.88(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.67(t,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.55(t,1H,J＝8.8Hz,ArH),7.47(d,1H,J＝8.6Hz,ArH),7.38(d,3H,J＝4.6Hz,ArH),7.15(d,1H,J＝8.2Hz,ArH),6.77(t,1H,J＝8.4Hz,ArH),6.64(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.13(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),5.54(m,1H,CH),4.59(s,3H,CH3),3.41(m,2H,CH2),2.75(m,2H,CH2),1.27(d,3H,J＝4.0Hz,CH3).
实施例30
N-(4-((2-((4-(环丙基羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-28)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-28，收率64.9％。
将上述I-28(0.25g)于4mol/L酒石酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-28的酒石酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 594.23
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.94(s,1H,CONH),10.64(s,1H,CONH),9.59(s,1H,NH),8.13(d,1H,J＝5.4Hz,ArH),7.74(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.62(t,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.51(t,1H,J＝8.8Hz,ArH),7.49(d,1H,J＝8.6Hz,ArH),7.27(d,3H,J＝4.6Hz,ArH),7.09(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.84(t,1H,J＝8.4Hz,ArH),6.62(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.06(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),5.48(m,1H,CH),4.39(s,3H,CH3),3.36(m,2H,CH2),2.69(m,2H,CH2),1.72(d,3H,J＝4.2Hz,CH3).
实施例31
N-(4-((2-((3-(环丙基羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-29)的合成
参考化合物I-1的制备方法(实施例1～3)，即可制备目标化合物I-29，收率64.4％。
将上述I-29(0.25g)于4mol/L酒石酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-29的酒石酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 612.23
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.90(s,1H,CONH),10.52(s,1H,CONH),9.43(s,1H,NH),8.03(d,1H,J＝6.4Hz,ArH),7.64(d,2H,J＝7.4Hz,ArH),7.57(t,2H,J＝5.4Hz,ArH),7.57(t,1H,J＝5.8Hz,ArH),7.39(d,1H,J＝7.6Hz,ArH),7.30(d,2H,J＝5.6Hz,ArH),7.11(d,1H,J＝3.6Hz,ArH),6.87(t,1H,J＝6.4Hz,ArH),6.64(d,1H,J＝6.8Hz,ArH),6.16(d,1H,J＝8.2Hz,ArH),5.47(m,1H,CH),4.29(s,3H,CH3),3.39(m,2H,CH2),2.71(m,2H,CH2),1.62(d,3H,J＝4.2Hz,CH3).
实施例32
中间体4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)苯胺(18)的合成
将原料2,4-二氯吡啶17(1.47g，0.01mol)溶于DMF 10mL中，加入对氨基苯酚2(1.09g，0.01mol)和叔丁醇钾(2.24g，0.02mol)，100℃反应8小时，反应完后降至室温，将反应液缓慢加入至冰水中，有固体析出，过滤得粗品产物，经二氯甲烷/甲醇(30:1)柱层析纯化得灰白色固体18，1.40g，64％，ESI-MS[M+H]+:m/z 221.11。
实施例33
中间体N-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(19)的合成
取原料1(1.04g,4.48mmol)和中间体18(0.986g,4.48mmol)溶于DMF 15mL中，向其中加入EDC.HCl(1.03g,5.38mmol)，室温下搅拌反应3h。反应结束后，向反应液中加水，析出白色固体，加入1N HCl调节pH至4.0～5.0，搅拌15min后，过滤，水洗涤滤饼至中性，真空干燥，得到白色固体1.71g，收率87.9％。ESI-MS[M+H]+:m/z 435.14。
实施例34
1,5-甲基-N-(4-((2-((2-吗啉苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-30)的合成
将原料邻吗啉基苯胺6(0.23g，1.29mmol)、中间体19(0.51g，1.18mmol)、醋酸钯(0.006g，0.029mmol)和(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(0.037g，0.059mmol)，溶于1,4-二恶烷15mL中，搅拌20分钟，然后加入碳酸铯(0.58g，1.76mmol)，回流反应2小时， 反应完后降至室温，硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物经石油醚/乙酸乙酯(3:1)柱层析纯化得白色固体I-30，0.34g，50％。
将上述I-30(0.25g)于4mol/L盐酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-30的盐酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 577.29
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.79(s,1H,CONH),9.42(s,1H,NH),8.26(d,1H,J＝5.8Hz,ArH),7.67(d,2H,J＝6.4Hz,ArH),7.64(t,2H,J＝7.6Hz,ArH),7.57(t,1H,J＝6.8Hz,ArH),7.49(d,3H,J＝8.0Hz,ArH),7.35(d,2H,J＝8.2Hz,ArH),7.17(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),6.95(t,1H,J＝8.6Hz,ArH),6.47(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),6.42(d,1H,J＝8.2Hz,ArH),3.64(t,4H,J＝4.6Hz,CH2),2.92(t,4H,J＝4.8Hz,CH2),2.72(s,3H,CH3),1.22(d,3H,J＝6.4Hz,CH3).
实施例35
N-(4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体10)的合成
首先，以7和2为原料，参考中间体3的制备方法(实施例1)制得中间体8，收率94％。
取中间体8(3.41g，10mmol)和2,4-二氯-1,3,5-三嗪9(1.49g，10mmol)溶于DMF(15mL)中，向其中加入碳酸钾(1.52g,11mmol)，升温至80℃，反应5h。反应结束后，冷却至室温，冰水浴下缓慢加入水60mL，析出白色固体，搅拌30min后，过滤，干燥，得灰白色固体，中间体10，3.97g，收率87.4％。ESI-MS[M+H]+:m/z 454.11
实施例36
2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((4-((4-吗啉苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3- 二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-31)的合成
以对吗啉基苯胺(11)和中间体10为原料，先按照实施例3，即可制备目标化合物I-31，收率84.4％。
将上述I-31(0.25g)于4mol/L盐酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-31的盐酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 597.24
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.81(s,1H,CONH),9.45(s,1H,NH),8.33(d,1H,J＝5.8Hz,ArH),7.79(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.67(t,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.54(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.47(d,1H,J＝8.2Hz,ArH),7.38(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.17(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.97(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.68(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),6.47(d,1H,J＝8.0Hz,ArH),3.79(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.94(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.76(s,3H,CH3),1.28(d,3H,J＝4.2Hz,CH3).
实施例37
N-(3-氟-4-羟苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体13)的合成
以7和12为原料，参考中间体3的制备方法(实施例1)制得中间体13，收率91％，ESI-MS[M+H]+:m/z 360.14。
实施例38
N-(4-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体15)的合成
取中间体13(3.59g，10mmol)和4,6-二氯嘧啶10(1.48g，10mmol)溶于DMF(15mL)中，向其中加入碳酸钾(1.52g,11mmol)，升温至80℃，反应5h。反应结束后，冷却至室温，冰水浴下缓慢加入水60mL，析出白色固体，搅拌30min后，过滤，干燥，得灰白色固体，中间体15，4.05g，收率84％。ESI-MS[M+H]+:m/z 472.10。
实施例39
N-(3-氟-4-((6-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-32)的合成
以间吗啉基苯胺16和中间体15为原料，先按照实施例3，即可制备目标化合物I-32，收率82.7％。
将上述I-32(0.25g)于4mol/L氢溴酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-32的氢溴酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 614.23
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.21(s,1H,CONH),9.33(s,1H,NH),8.42(d,1H,J＝5.8Hz,ArH),7.68(d,2H,J＝7.6Hz,ArH),7.45(t,2H,J＝6.0Hz,ArH),7.31(t,1H,J＝4.8Hz,ArH),7.17(d,1H,J＝6.6Hz,ArH),7.08(d,2H,J＝8.2Hz,ArH),7.04(d,1H,J＝6.4Hz,ArH),6.79(t,1H,J＝8.6Hz,ArH),6.39(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),6.11(d,1H,J＝6.8Hz,ArH),3.77(t,4H,J＝4.6Hz,CH2),2.97(t,4H,J＝4.0Hz,CH2),2.76(s,3H,CH3),1.27(d,3H,J＝6.8Hz,CH3).
实施例40
N-(3-氟-4-((6-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(目标化合物I-33)的合成
参考实施例39可制备目标化合物I-33，收率84.4％。
将上述I-33(0.25g)于4mol/L氢溴酸/乙醇(5mL)中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-33的氢溴酸盐化合物。
ESI-MS[M+H]+:m/z 596.25
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.71(s,1H,CONH),9.22(s,1H,NH),8.23(d,1H,J＝5.8Hz,ArH),7.69(d,2H,J＝8.2Hz,ArH),7.57(t,2H,J＝7.8Hz,ArH),7.44(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.37(d,2H,J＝8.6Hz,ArH),7.28(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.07(d,1H,J＝6.4Hz,ArH),6.54(t,1H,J＝7.6Hz,ArH),6.48(d,1H,J＝8.2Hz,ArH),6.27(d,1H,J＝4.6Hz,ArH),3.74(t,4H,J＝5.6Hz,CH2),2.76(t,4H,J＝4.8Hz,CH2),2.66(s,3H,CH3),1.42(d,3H,J＝4.4Hz,CH3).
实施例41
化合物体外对c-Met酶抑制活性试验：
选用Millipore出品的MET enzyme(Cat:14-526)试剂盒测试化合物对c-Met的抑制活性，实验操作参照试剂盒说明书进行。首先测试10μM和1μM两个浓度下，化合物对c-Met酶的抑制百分率，选取酶抑制活性较好的化合物继续进行抑酶IC50测试。实验结果见表2。
表2化合物对c-Met体外抑酶试验活性结果
从表2所例对c-Met酶体外抑制活性可见，随机选取的进行测试的本发明化合物均具有一定的c-Met抑制活性，大部分对c-Met具有较强的抑制作用，如化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-9、I-13、I-32和I-33，对c-Met的抑制活性均与阳性对照药Cabozantinib相当或更优。其中，化合物I-5，其活性为阳性对照样Cabozantinib的8倍。
实施例42
化合物体外对VEGFR2和EGFR酶抑制活性试验：
选取体外对c-Met抑制活性较好的部分化合物，进行其体外对VEGFR2和EGFR的酶抑制活性试验。分别选用Sigma出品的VEGFR2enzyme(Cat:K2643)试剂盒和Invitrogen出品的EGFR(Cat:PV3872)试剂盒进行化合物对VEGFR2和EGFR的抑酶IC50测试，实验操作参照试剂盒说明书进行。实验结果见表3。
表3化合物对VEGFR2和EGFR体外抑酶试验活性结果
从表3所例对VEGFR2和EGFR酶体外抑制活性可见，进行测试的本发明化合物在抑制c-Met的同时，对VEGFR2和EGFR也显示了良好抑制活性，且其抑制活性与阳性对照药Cabozantinib相当或更优。其中，化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5和I-32对三个靶酶c-Met、VEGFR2和EGFR的抑制活性均优于阳性对照药Cabozantinib。
实施例43
本发明化合物的肿瘤细胞体外抑制活性试验测定：
测定本发明化合物对人结直肠癌细胞株HCT116、人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株Caki-1、人胰腺癌细胞株PANC-1、人肝癌细胞株HepG2和人前列腺癌细胞株PC-3的活性，其IC50值通过CCK-8法(Cat#CK04-13，Dojindo)测得，选择Cabozantinib为对照药物。具体结果如表4(单位为：μM)：
表4化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性
从表4所例肿瘤细胞体外抑制活性试验数据可见，本发明化合物对多种肿瘤细胞显示了良好的体外抗肿瘤细胞增殖活性和较强的诱导分化，部分化合物抗肿瘤细胞增殖活性优于阳性对照药Cabozantinib。其中，化合物I-1、I-2、I-4、I-5和I-32，对人肝癌细胞株HepG2、人前列腺癌细胞株PC-3、人胰腺癌细胞株PANC-1、人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株Caki-1、人结直肠癌细胞株HCT116均具有较高的抑制活性，优于阳性对照药Cabozantinib。化合物I-1对上述5株肿瘤细胞的抗增殖活性IC50值分别为1.73μM、2.25μM、3.16μM、1.63μM和2.02μM；化合物I-2分别达到了1.04μM、1.20μM、1.87μM、1.77μM和1.76μM；化合物I-4分别为1.34μM、1.33μM、1.00μM、0.53μM和1.37μM；化合物I-5分别为1.61μM、2.11μM、1.24μM、2.32μM和1.35μM；化合物I-32分别为2.74μM、3.14μM、2.44μM、3.26μM和2.34μM，与阳性对照药Cabozantinib相比，提高了2～11倍，具有广谱高效的特点。
实施例44
化合物对正常细胞体外抑制活性试验测定：
测定本发明化合物对MRC-5人胚肺成纤维细胞的活性，IC50值通过CCK-8法(Cat#CK04-13，Dojindo)测得。选择Cabozantinib为阳性对照药物进行正常细胞株的体外抑制活性IC50测试。具体结果如下(单位为：μM)：
表5化合物及对照药物对正常细胞的体外抑制活性
从表5可见，进行测试的本发明化合物相对于对照药物Cabozantinib，对正常细胞的抑制活性较弱，具有更低的毒副作用，说明本发明的取代芳胺基芳杂环类化合物对肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性，预示其作为抗肿瘤药物使用时将具有更低的毒副作用，更有潜力作为肿瘤药物使用。
实施例45
化合物的初步安全性评价：
测试化合物I-1、I-2、I-5、I-32对ICR小鼠口服一次灌胃给药的急性毒性试验结果显示，小鼠口服一次灌胃的最大耐受量均在720mg/kg以上，与阳性对照药Cabozantinib相当，雌雄性之间无明显差异，安全性良好。
实施例46
急性毒性试验：采用张均田主编的《现代药理实验方法》(北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1998年出版)报道的方法，初步筛选，经用Bliss法统计(《实用药物制剂技术》，人民卫生出版社，1999年出版)，化合物I-1、I-2、I-4、I-5和I-33小鼠单次灌服的LD50分别为1.46g/kg、1.77g/kg、2.21g/kg、1.35g/kg和2.02g/kg。
实施例47
制备方法：将活性成分I-1至I-34任一化合物或其盐与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重290mg，活性成分含量为100mg。
实施例48
注射剂：任一选自I-1至I-34的化合物或其盐 15mg
注射用水 80mg
制备方法：将活性成分I-1至I-34任一化合物或其盐溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶95mg，活性成分含量为15mg/瓶。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的包含范围之内。
Claims (17)
1.一种如式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
X选自H、N；
Y选自H、N；
R2、R3各自独立地选自H、C1-3的烷基或卤素；
R1选自C1-3的烷基、取代的C1-3的烷基、饱和的杂环基、羧基、烷基酰基、取代的烷基酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2、R3各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴或碘；
R1选自甲基、乙基、丙基、C1-3的烷基、饱和的杂环基、羧基、C1-3的烷基酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2、R3各自独立地选自H、甲基、氟、氯、溴或碘；
R1选自甲基、乙基、丙基、饱和的杂环基、羧基、C1-3的烷基酰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限。
4.根据权利要求1所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
R2、R3选自H、F；
R1为不同的取代基，结构如下：
所述R1取代基在苯环上的位置不限。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，包括但不限于下述化合物：
I-1 1,5-二甲基-N-(4-((2-((2-(吗啉基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-2 N-(3-氟-4-((2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；；
I-3 2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-4 N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-5 N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-6 1,5-二甲基-N-(4-((2-((2-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-7 N-(3-氟-4-((2-((3-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-8 2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((2-((4-(甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-9 N-(3-氟-4-((2-((3-甲基氨甲酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-10 1,5-二甲基-N-(4-((2-((2-(吗啉基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-11 N-(3-氟-4-((2-((4-吗啉基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2- 苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-12 2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((2-((4-(吗啉基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-13 N-(3-氟-4-((2-((3-吗啉基甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-14 1,5-二甲基-N-(4-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-15 N-(3-氟-4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-16 2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-17 N-(3-氟-4-((2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-18 2-((4-(4-(1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-19 4-((4-(4-(1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-20 4-((4-(4-(2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-21 3-((4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸；
I-22 2-((4-(4-(1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-23 4-((4-(4-(1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)-2-氟苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-24 4-((4-(4-(2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-25 3-((4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)苯氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯；
I-26 N-(4-((2-((2-(环丙基羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基 -2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-27 N-(4-((2-((4-(环丙基羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-28 N-(4-((2-((4-(环丙基羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-29 N-(4-((2-((3-(环丙基羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-30 1,5-甲基-N-(4-((2-((2-吗啉苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-31 2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-N-(4-((4-((4-吗啉苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氧基)苯基)-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-32 N-(3-氟-4-((6-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
I-33 N-(3-氟-4-((6-((3-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧基-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，包括但不限于具有以下结构式的下述化合物：
7.根据权利要求1-6任意一项所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、对甲苯磺酸、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或琥珀酸盐的无机酸盐或有机酸。
8.根据权利要求7所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的盐通过所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物与上述有机酸或无机酸通过酸碱成盐反应形成。
9.根据权利要求1-4任意一项所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物的合成方法,包括以下步骤：
1)、将化合物II溶于极性非质子溶剂中，加入对氨基苯酚化合物III，在缩合剂催化下缩合得到化合物IV，2)、得到的化合物IV与化合物V在碱催化剂存在下反应得到化合物 VI，3)、化合物VI与取代苯胺VII在酸催化剂存在下反应得目标产物；见路线一：
10.根据权利要求9所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中的极性非质子溶剂为常用的极性溶剂，选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)；所述步骤1)中所述的缩合剂为常用的缩合试剂，选自EDC.HCl、HBTU、HATU；所述步骤1)的反应温度为：10～40℃。
11.根据权利要求9所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中所述的碱为常用的无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等；所述步骤2)的反应溶剂选自：DMF或者丙酮；所述步骤2)的反应温度为：60～100℃。
12.根据权利要求9所述的式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中所述的酸为常用的有机酸，如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等；所述步骤3)的反应溶剂选自：DMF或DMSO；所述步骤3)的反应温度为：60～100℃。
13.包含权利要求是1-6任意一项所述的取代芳胺基芳杂环类化合物或其药学上可接受的盐和和药学上可接受的载体的组合物。
14.根据权利要求13所述的组合物，其被制备成片剂、胶囊或注射剂。
15.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，取代芳胺基芳杂环类化合物或其药学上可接受的盐的含量为组合物重量的0.1％～99.5％。
16.权利要求是1-6任意一项所述的取代芳胺基芳杂环类化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗肿瘤药物的用途。
17.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自肝癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌或肾癌。
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