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KR20190120766A - O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물 및 이의 제조 방법과 용도 - Google Patents

O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물 및 이의 제조 방법과 용도 Download PDF

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KR20190120766A
KR20190120766A KR1020197025924A KR20197025924A KR20190120766A KR 20190120766 A KR20190120766 A KR 20190120766A KR 1020197025924 A KR1020197025924 A KR 1020197025924A KR 20197025924 A KR20197025924 A KR 20197025924A KR 20190120766 A KR20190120766 A KR 20190120766A
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compound
alkyl group
halogen
membered
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KR1020197025924A
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English (en)
Inventor
유홍 후
메이유 젱
웬밍 렌
지안 딩
샤오콩 구안
징 아이
랭 왕
시아 펭
양 리우
양 다이
리민 젱
Original Assignee
상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈
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Abstract

O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것으로, 상기 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물의 구조는 식(I)로 표시되고, 상기 식(I) 화합물은 FGFR 및 RET 이중 표적 억제 활성이 높고, KDR 활성이 상대적으로 낮은 장점을 가지며, 상기 식(I) 화합물은 인간 폐암 NCI-H1581 및 위암 세포주 SNU16 및 RET 의존성 미감성 세포주 BaF3-CCDC6-RET 및 돌연변이형에서 모두 강한 억제 활성을 나타내고, 약동학적 데이터에 따르면, 상기 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물은 약물 가능성이 있고, 장기간의 동물 효능 모델에서 관련 종양의 성장을 현저하게 억제하는 관련성을 보여 주며, 약물 효능 조제량에 따라 동물 상태가 양호하다.
Figure pct00035

Description

O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물 및 이의 제조 방법과 용도
본 발명은 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것이다.
수용체 티로신키나아제(Receptor Tyrosine Kinase, RTKs)는 막 관통 효소 결합 수용체이고, 이들은 과발현 또는 과활성화는 종양의 발생과 발전과 밀접한 관련이 있다. 여기서, 섬유아세포성장인자 수용체(Fibroblast Growth Factor Receptors, FGFRs)와 RET(Rearranged during Transfection) 원암 유전자에 의해 암호화된 RET 단백질은 RTK 슈퍼 패밀리의 중요한 구성원이며, 종양 치료를 위한 중요한 표적이다.
FGFRs는 주로 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4 4가지 아형을포함하고, (Turner N., Grose R., Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer, Nature Reviews Cancer. (2010) 10:116-129. Dieci M.V., Arnedos M., Andre F., Soria J.C., Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitors as a Cancer Treatment: From a Biologic Rationale to Medical Perspectives, Cancer Discovery. (2013) 3:264-279.). 이들은 유전자 증폭, 돌연변이, 융합 또는 리간드 유도 등 방식에 의해 과발현되거나 과활성화되어, 종양 세포 증식, 침입과 전이 및 종양 혈관의 생성에 중요한 역할을 한다. 연구에 따르면, FGFRs이 비소세포폐암, 유방암, 위암, 방광암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 교모세포종, 골수암, 횡문근육종 등과 같은 다양한 종양에서 과발현되거나 과 활성화된다(Dieci MV, Arnedos M, Andre F, Soria JC: Fibroblast growth factor receptor inhibitors as a cancer treatment: from a biologic rationale to medical perspectives. Cancer discovery, 2013, 3, 264-79; Turner N, Grose R: Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nat. Rev. Cancer, 2010, 10, 116-29.). 예를 들어, 비소 세포형 폐암의 편평 상피암에서 FGFR1 신호 전달 경로의 과활성화는 20 %에 달하고; (Frequent and Focal FGFR1 Amplification Associates with Therapeutically Tractable FGFR1 Dependency in Squamous Cell Lung Cancer (vol 3, 66er5, 2011), Sci Transl Med. (2010); Inhibitor-Sensitive FGFR1 Amplification in Human Non-Small Cell Lung Cancer, PLoS ONE. (2011) 6:e20351.). 위암에서 FGFR2 신호 경로의 과활성화는 5-10 %를 차지하며; (Matsumoto K, Arao T, Hamaguchi T, Shimada Y, Kato K, Oda I, Taniguchi H, Koizumi F, Yanagihara K, Sasaki H, Nishio K, Yamada Y: FGFR2 gene amplification and Clinicopathological features in gastric cancer. Br. J. Cancer, 2012, 106, 727-32.); 방광암에서 FGFR3 돌연변이는 50-60 %(비 침입적) 및 10-15 %(침입적)를 차지하고; 간암에서 , FGFR2, FGFR3, FGFR4 등과 같은 보다 다양한 아형의 FGFR의 과발현과 활성화가 나타났다(Cheng AL, Shen YC, Zhu AX: TargEting Fibroblast Growth Factor Receptor Signaling in Hepatocellular Carcinoma. Oncology-Basel, 2011, 81, 372-80.).
RET 또한 RTK 패밀리의 구성원으로, 이의 정상적인 생리 기능으로 신장 발육, 신경 계통의 발육, 정자 간세포의 유지 및 재생, 골수 단일 핵 세포 분화, 림프 조직 형성 등을 포함하고, 인간 내장 신경절 세포, 신경모세포종, 크롬친화성세포종, 갑상선골수암, 암종, 갑상선 C 세포 및 멜라닌 세포와 같은 세포에서 발현된다. 근래, RET에 대한 심층 연구를 통해 종양에서 RET의 과활성화가 다양한 종양의 증식, 생존, 침입, 전이 및 종양 염증을 유의하게 촉진한다는 것을 발견하였다(Maria Grazia Borrello, Induction of a proinfla mmolatory program in normal human thyrocytes by the RET/PTC1 oncogene, PNAS, October 11, 2005). 예를 들어, RET는 갑상선수질암 환자에서, RET 점돌연변이가 95 %에 달하고; 유두상갑상선암 환자에서, RET 유전자재배열20-40 %를 차지하며; 선암, 결장암, 췌장암, 유방암, 급성 백혈병에서 모두 과발현되었다(Lois M. Mulligan: RET revisited: expanding the oncogenic portfolio, Nature Reviews Cancer 14, 173-186 (2014)).
Figure pct00001
현재, 레고라페닙(Regorafenib)과 같은 모두 혈관 내피 생장 인자 수용체2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2, KDR라고도 함) 억제제가 주표적인 FGFR과 RET 억제 활성을 갖는 다중 표적 억제제가 약물로 시판되 있다. 연구에 따르면, KDR에 대한 강력한 억제로 인해 암 환자에서 혈전성미세혈관병증, 고혈압, 울혈성심부전, 응형장애, 췌장염 등과 같은 강력한 심장 혈관 부작용이 나타난다. 그러나 현재 연구 정황에 따르면, 상대적으로 선택성이 강한 RET 억제제는 거의 보도되지 않았다. 아울러, gatekeeper 사이트 돌연변이―RET V804M, V804L과 같이 다른 키나아제 억제제의 피할 수 없는 약물 내성 병목 문제는 RET 억제제에서도 발생하였으며, 현재, 임상전 연구에서 약물 내성을 극복하는 잠재력을 가진 억제제가 희소하였다.
Boral Sougato의 특허에 개시된 화합물은 VEGFR에 초점을 맞추어 피리딘 고리 메타 위치에서 유리한 구조로서 술폰이민(US2012196902A1, WO2013062843A1, WO2015089210A1, WO2015089220A1) 또는 테트라졸륨 구조(US2016102081A1)를 가져야 한다. 상기 화합물 약물 가능성이 감소되고, 화합물으 체내 노출량이 적어져, 체내 항종양 효과를 구현하지 못한다.
Kassoum Nacro의 특허는 티로신 키나아제 MNK를 표적으로하는 일련의 암모니아에 의해 치환된 질소 함유 헤테로아릴고리(WO2015108490A2)를 개시하였고, A 고리에 관하여 아미노기에 의해 치환된 헤테로아릴고리 구조를 구체적으로 개시하지 않았다.
CN201310224333.8은 알키닐헤테로 고리계 화합물 및 이의 용도를 개시하였고, 마찬가지로 오토로-아미노기에 의해 치환된 헤테로아릴 고리 구조를 개시하지 않았다.
본 발명은 신규 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물 및 이의 제조 방법과 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 해결 수단에 의해 실시된다.
식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그에 있어서,
Figure pct00002
상기 식에서,
R은 아미노기이고, 상기 아미노기는 알킬기 또는 변성 알킬기 중의 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
M은 C 또는 N이고, M이 N일 경우, R2는 존재하지 않으며;
R1은 -H,-N(Q1)(Q2), 아미노기, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬기 또는 변성 알킬기로 부터 선택되고;
R2는 -H,-N(Q1)(Q2), 아미노기, 할로겐, 히드록실기, 옥소 라디칼, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬기 또는 변성 알킬기로부터 선택되며;
R3은 -H, 할로겐, 시아노기, 알킬기 또는 변성 알킬기로부터 선택되고;
R4는-(CH2)nN(R7)(R8),-NHR9,-OR9 또는 변성 알킬기로부터 선택되며;
R7, R8은 연결된 N 원자와 헤테로아릴고리를 형성하고;
R9는 -H, 아릴기 또는 헤테로아릴기로부터 선택되며;
상기 Q1, Q2는 각각 독립적으로-H, 아릴기, 알킬기 또는 변성 알킬기부터 선택되고, Q1과 Q2 중 적어도 하나는 아릴기이며;
상기 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴고리는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소 라디칼, 알킬기 또는 변성 알킬기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
상기 알킬기는 1-6개의 탄소 원자를 구비하는 포화 지방족 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
상기 변성 알킬기는 알킬기의 임의의 탄소(1 차, 2 차, 3 차 또는 4 차 탄소 라디칼)가-O-,-OH,-(C=O)-, 할로겐, 1차 아미노기, 2차 아미노기, 3차 아미노기, 시클로알킬기, 시클로알킬렌기, 헤테로시클로기, 헤테로시클릴렌기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환되어 얻는 라디칼이고, 상기 변성 알킬기는 1-6개의 탄소 원자를 구비하며, 이의 탄소-탄소 단일 결합은 독립적으로 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합에 의해 선택적으로 치환되고;
상기 할로겐은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I로부터 선택되며;
상기 아릴기는 5-10 원 단일 고리 또는 축합 이중 고리이고;
상기 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴고리는 고리에 N, O, S로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5-10 원 방향족 단일 고리 또는 축합 이중 고리이며;
상기 시클로알킬기는 포화 또는 불포화된 3-10 원 단일 고리 또는 폴리시클로지환족 고리이고;
상기 시클로알킬렌기는 포화 또는 불포화된 3-10 원 단일 고리 또는 다환식 지방족 시클로알킬렌(polycyclic aliphatic cycloalkylene) 이며;
상기 헤테로시클로기는 고리에 N, O, S로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 헤테로 원자가 함유되는 포화 또는 불포화된 3-10 원 단일 고리 또는 폴리시클로지환족 헤테로 고리이고;
상기 헤테로시클릴렌기는 고리에 N, O, S로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 헤테로 원자가 함유되는 포화 또는 불포화된 3-10 원 단일 고리 또는 다환식 지방족 헤테로시클릴렌 (polycyclic aliphatic heterocyclylene) 이며;
상기 n은 0-3이고;
바람직하게, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 메탄설포네이트, 말레에이트 등이며, 상기 프로드러그는 식(I) 화합물의 에스테르 화합물, 아미드 화합물, 카르복사미드 화합물 등이다.
바람직하게, 상기의 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그에 따르면, 상기 식에서,
상기 알킬기는 1-6개의 탄소 원자를 구비하는 포화 지방족 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 구비하며, 더욱 바람직하게는 1-3개의 탄소 원자를 구비하고, 더욱 더 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기를 구비하며;
상기 변성 알킬기는 -O-,-COO-,-CONH-,-CH=CH-,
Figure pct00003
할로겐, 히드록실기, 카르복실기, 1차 아미노기, 2차 아미노기, 3차 아미노기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 헤테로시클릴렌기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 라디칼을 포함하는 라디날이고;
상기 아릴기는 6-10 원 단일 고리 또는 축합 이중 고리이며, 바람직하게는 6-8 원이고;
상기 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴고리는 고리에 N, O, S 중 1-3개의 헤테로 원자가 함유된 6-10 원 단일 고리 또는 축합 이중 고리이며, 바람직하게는 6-8 원이고;
상기 시클로알킬기는 포화 또는 불포화된 3-6 원 단일 고리 또는 다중 고리이며;
상기 시클로알킬렌기는 포화 또는 불포화된 3-6 원 단일 고리 또는 다중 고리이고;
상기 헤테로시클로기는 고리에 N, O, S로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자가 포함된 4-7 원 단일 고리 또는 폴리시클로헤테로 고리이며, 바람직하게는 4-6 원이고;
상기 헤테로시클릴렌기는 고리에 N, O, S로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자가 포함된 4-7 원 단일 고리 또는 다환식 헤테로시클릴렌(polycyclic heterocyclylene)이며, 바람직하게는 4-6 원이고;
상기 n은 0-1이다.
바람직하게, 상기의 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그에 따르면, 상기 식에서,
R은 아미노기이고;
M은 C 또는 N이며, M이 N일 경우, R2는 존재하지 않고;
R1은 -H,-N(Q1)(Q2),-N(Q1’) (Q2’), 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 선택적으로 1-5개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 아미노C1-C6알킬기, 메틸아미노C1-C6알킬기, 디메틸아미노C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 히드록실C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, 카르복실기,-C(=O)O(C1-C6알킬기),-C(=O)NH(C1-C6알킬기), C6-C10아릴기, 5-8원 헤테로아릴기 또는 4-7원 헤테로시클로기로부터 선택되며;
R2는 -H,-N(Q1)(Q2),-N(Q1’) (Q2’), 할로겐, 히드록실기, 옥소 라디칼, 선택적으로 1-5개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 아미노C1-C6알킬기, 메틸아미노C1-C6알킬기, 디메틸아미노C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 히드록실C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-8원 헤테로아릴기 또는 4-7원 헤테로시클로기로부터 선택되고;
상기 Q1, Q2는 각각 독립적으로-H, C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, C1-C6알카노일기, C1-C6알케노일기 또는 페닐기로부터 선택되며, Q1과 Q2에서 적어도 하나는 페닐기이고, 상기 페닐기는 선택적으로 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 중의 하나 또는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
상기 Q1’, Q2’는 각각 독립적으로-H, C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, C1-C6알카노일기 또는 C1-C6알케노일기로부터 선택되고;
R3은 -H, 할로겐, 시아노기, 선택적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 또는 C3-C6시클로알킬기로부터 선택되며;
R4는-(CH2)nN(R7’)(R8’),-NHR9’ 또는 -OR9’로부터 선택되고;
여기서, n은 0 또는 1이며;
R7’과 R8’은 각각 독립적으로-H, 선택적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기로부터 선택되거나, 또는R7’과 R8’은 연결된 N 원자와 5-10원 헤테로아릴고리 또는 4-10원 헤테로 고리를 형성할 수 있고;
R9’는 C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-7원 헤테로시클로기로부터 선택되며;
상기 C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-7원 헤테로시클로기, 5-10원 헤테로아릴고리, 4-10원 헤테로 고리는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소 라디칼, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
상기 5-10원 헤테로아릴기, 4-7원 헤테로시클로기, 5-10원 헤테로아릴고리, 4-10원 헤테로 고리는 각각 독립적으로 N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하며;
바람직하게, 상기 C6-C10아릴기는 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기로부터 선택되는 1-5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
바람직하게, 상기의 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그에 따르면, 상기 식에서,
M은 C 또는 N이고, M이 N일 경우, R2는 존재하지 않으며;
R1은 -H,-N(Q1)(Q2),-N(Q1’) (Q2’), 선택적으로 1-3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, 아미노C1-C4알킬기, 메틸아미노C1-C4알킬기, 디메틸아미노C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 히드록실C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, 카르복실기,-C(=O)O(C1-C4알킬기),-C(=O)NH(C1-C4알킬기), C6-C10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기 또는 4-6원 헤테로시클로기로부터 선택되고;
R2는 -H, 할로겐, 히드록실기, 옥소 라디칼, 선택적으로 1-3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, 아미노C1-C4알킬기, 메틸아미노C1-C4알킬기, 디메틸아미노C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 히드록실C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기 또는 4-6원 헤테로시클로기로부터 선택되며;
상기 Q1과 Q2는 각각 독립적으로-H, C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, C1-C4알카노일기, C1-C4알케노일기 또는 페닐기로부터 선택되며, Q1과 Q2에서 적어도 하나는 페닐기이고, 상기 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
상기 Q1’, Q2’는 각각 독립적으로-H, C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, C1-C4알카노일기, C1-C4알케노일기로부터 선택되며;
R3은 -H, 할로겐, 선택적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C3-C4시클로알킬기로부터 선택되고;
R4는 -OR9’,-CH2N(R7’)(R8’)으로부터 선택되며;
R7’과 R8’은 각각 독립적으로-H, 선택적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 R7’과 R8’은 연결된 N 원자와 5-10원 헤테로아릴고리 또는 4-10원 헤테로 고리를 형성할 수 있고;
R9는 C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기 또는 4-7원 헤테로시클로기로부터 선택되며;
상기 C6-C10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기, 4-6원 헤테로시클로기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C4알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
상기 5-10원 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴고리, 4-10원 헤테로 고리는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소 라디칼, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
상기 5-6원 헤테로아릴기, 4-6원 헤테로시클로기, 5-10원 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴고리, 4-10원 헤테로 고리는 각각 독립적으로 N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하고;
바람직하게, 상기 C6-C10아릴기는 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기로부터 선택되는1-4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
바람직하게, 상기의 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그에 따르면, 상기 식에서,
M은 C 또는 N이고, M이 N일 경우, R2는 조재하지 않으며;
R은 아미노기이고;
R1은 -H, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 선택적으로 할로겐, 히드록실기, C1-4알콕시기, 트리플루오로메톡시기, 모노C1-4알킬아미노기 또는 디C1-4알킬아미노기에 의해 치환된 C1-4알킬기, 선택적으로 할로겐, 히드록실기, C1-4알콕시기, 아미노기, 모노C1-4알킬아미노기 또는 디C1-4알킬아미노기에 의해 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, 모노C1-4알킬아미노기 또는 디C1-4알킬아미노기, C1-4알킬아미드기, C3-6시클로알킬아미드기, 선택적으로 모노C1-4알킬아미노기 또는 디C1-4알킬아미노기에 의해 치환된 C2-4알케닐아미드기로부터 선택되며; 바람직하게, R1은 -H, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 시클로프로필기, 시클로프로폭시기, 에폭시부틸옥시기,
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
이고;
R2는 -H, 할로겐으로부터 선택되며;
R3은 -H, 할로겐, 시아노기, 선택적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로부터 선택되고; 바람직하게는 수소, 염소, 불소, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 트리플루오로메틸기이며;
R4는 고리에 1-2개의 N 원자가 함유된 5 또는 6 원 지방족 헤테로시클로기에 의해 치환된 C1-4알킬기 또는 옥시기이고, 더욱 바람직하게 R4는 4-메틸피페라진-1-일메틸기(4-methylpiperazin-1-ylmethyl group) 또는 1-메틸피페리딘-4-일옥시기(1-methylpiperidin-4-yloxy group)이다.
바람직하게, 상기의 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그에 따르면, 상기 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그는 하기 화합물로부터 선택된다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
본 발명은 상기 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그를 제조하는 방법을 더 제공하고, 식(1) 화합물과 식(2) 화합물을 반응시키는 단계를 포함하며,
Figure pct00010
상기 식에서, R과 R1-R4는 각각 상기에 정의된 바와 같고;
바람직하게, 식(1) 화합물과 식(2) 화합물을 전이금속 촉매 팔라듐과 구리의 염기성 조건 하에서 커플링 반응시키는 단계를 포함하며; 바람직하게, 상기 촉매 팔라듐 금속으로 Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, 및/또는 Pd(PPh3)4를 포함하고; 바람직하게, 상기 촉매 구리 금속으로 CuI및/또는 CuCl를 포함하며; 바람직하게, 상기 염기성 조건으로 사용되는 염기로 CsF, Cs2CO3, K2CO3, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DMAP 중의 하나 또는 두 가지 이상을 포함하고; 바람직하게, 상기 커플링 반응의 용매로 아세토니트릴, 1,4-디옥산, DMF 중의 하나 또는 두가지 이상을 포함하며;
더욱 바람직하게, 상기 방법은 식(1) 화합물과 식(2) 화합물을 플루오르화세슘, Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 트리에틸아민의 존재 하에서 아세토니트릴을 용매로 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
더욱 바람하게, 바람직하게, 상기 방법은 하기와 같은 합성 경로I 또는 II 중의 어느 하나를 포함한다.
Figure pct00011
합성 경로I
합성 경로Ⅰ은 하기 단계를 포함한다.
단계1: 둥근 바닥 플라스크에 화합물Ι-1, NBS, AIBN 및 CCl4를 넣고, 오일 배스(oil bath)로 가열하여 반응시키며, 반응 온도는 100 ℃이고; 24시간 반응시켜 완료된 후, 정제하여 화합물I-2를 얻을 수 있으며; 화합물Ι-1, NBS 및 AIBN의 당량비는 1:1.1:0.2이다.
단계2: 둥근 바닥 플라스크에 화합물Ι-2, Ι-3, CH2Cl2 미 Et3N을 넣고, 실온 하에서 반응시키며; 12시간 반응시켜 완료된 후, 정제하여 화합물I-4를 얻을 수 있고; 화합물Ι-2, 화합물Ι-3 및 Et3N의 당량비는 1:1.1:1.2이다.
단계3: 둥근 바닥 플라스크에 화합물Ι-4, 환원 된 Fe 가루, EtOH 및 NH4Cl를 넣고, 오일 배스로 가열하여 반응시키며, 반응 온도는 100 ℃이고; 10시간 반응시켜 완료된 후, 정제하여 화합물I-5를 얻을 수 있고; 화합물Ι-4, 환원 Fe 가루 및 NH4Cl의 당량비는 1:4:2이다.
단계4: 둥근 바닥 플라스크에 화합물Ι-6, HATU, Et3N, DMF를 넣고, 실온 하에서 30분 동안 교반하며, I-5를 넣어 실온 하에서 12시간 동안 교반하고; 반응 완료 후 정제하여 화합물I-7을 얻을 수 있으며; 화합물I-6: HATU: Et3N: 화합물I-5의 당량비는 1:2:2:0.9이다.
단계5: 둥근 바닥 플라스크에 화합물Ι-7, 트리메틸실릴아세틸렌(Trimethylsilylacetylene), Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 Et3N, MeCN을 넣어 용매로 하고 오일 배스에서 가열하여 반응시키고, 반응 온도는 80 ℃이며, 12시간 반응시켜 완료된 후, 정제하여 화합물I-8을 얻을 수 있고; 화합물Ι-7, 트리메틸실릴아세틸렌, Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 Et3N의 당량비는 1:1.5:0.05:0.1:3이다.
단계6: 둥근 바닥 플라스크에 화합물Ι-8, 화합물Ι-9, 플루오르화세슘, Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 Et3N, MeCN을 넣어 용매로 하고 오일 배스에서 가열하여 반응시키며, 반응 온도는 80 ℃이고, 12시간 반응시켜 완료된 후, 정제하여 TM을 얻을 수 있으며; 화합물Ι-8, 화합물Ι-9, 플루오르화세슘, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, MeCN 및 Et3N의 당량비는 1:1.5:4:0.05:0.1:3이다.
Figure pct00012
합성 경로II
합성 경로II는 하기 단계를 포함한다.
단계1: 둥근 바닥 플라스크에 화합물II-2, NaH, DMF를 넣어 용매로 하고 아이스 배스(Ice bath) 하에서 30분 동안 교반하며, II-1을 넣어 실온 하에서 12시간 반응시키고, 정제하여 II-3을 얻을 수 있으며; 화합물II-1, 화합물II-2, NaH의 당량비는 1:1.2:1.5이다.
단계2: 둥근 바닥 플라스크에 화합물IΙ-3, Fe 가루, AcOH 및 에탄올을 넣고, 80 ℃의 온도 하에서 반응시키며, 12시간 반응시켜 완료된 후, 정제하여 화합물II-4를 얻을 수 있고; 화합물IΙ-3, Fe가루 및 AcOH의 당량비는 1:1.1:1.2이다.
단계3: 둥근 바닥 플라스크에 화합물IΙ-5, HATU, Et3N, DMF를 넣고, 실온 하에서 30분 동안 교반하며, II-4를 넣어 실온 하에서 12시간 동안 교반하고; 반응 완료 후 정제하여 화합물II-6을 얻을 수 있으며; 화합물II-6: HATU: Et3N: 화합물II-5의 당량비는 1:2:2:0.9이다.
단계5: 둥근 바닥 플라스크에 화합물IΙ-6, 트리메틸실릴아세틸렌, Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 Et3N, MeCN을 넣어 용매로 하고 오일 배스에서 가열하여 반응시키며, 반응 온도는 80 ℃이고, 12시간 반응시켜 완료된 후, 정제하여 화합물II-7을 얻을 수 있으며; 화합물IΙ-6, 트리메틸실릴아세틸렌, Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 Et3N의 당량비는 1:1.5:0.05:0.1:3이다.
단계6: 둥근 바닥 플라스크에 화합물IΙ-7, 화합물ΙI-8, 플루오르화세슘, Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 Et3N, MeCN을 넣어 용매로 하고 오일 배스에서 가열하여 반응시키며, 반응 온도는 80 ℃이고, 12시간 반응시켜 완료된 후, 정제하여 TM을 얻을 수 있으며; 화합물IΙ-7, 화합물IΙ-8, 플루오르화세슘, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, MeCN 및 Et3N의 당량비는 1:1.5:4:0.05:0.1:3이다.
본 발명은 상기의 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 중의 한 가지 또는 여러 가지 및 약학적으로 허용 가능한 보조 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 FGFR 키나아제 억제제, RET 키나아제 억제제및/또는 이들의 변이체의 억제제 제조에서의 상기의 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 또는 상기의 약물 조성물의 용도를 더 제공한다.
본 발명의 항종양 약물 제조에서의 상기의 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 또는 상기의 약물 조성물의 용도를 더 제공하고; 선택 가능하게, 상기 종양으로 비소세포폐암, 유방암, 갑상선암(갑상선수질암, 유두상갑상선암), 위암, 방광암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 교모세포종, 골수암, 횡문근육종, 급성 백혈병, 간암, 선암, 췌장암을 포함한다.
본 발명은 종양 치료에서의 상기의 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 또는 상기의 약물 조성물의 용도를 더 제공한다, 선택 가능하게, 상기 종양으로 비소세포폐암, 유방암, 갑상선암(갑상선수질암, 유두상갑상선암), 위암, 방광암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 교모세포종, 골수암, 횡문근육종, 급성 백혈병, 간암, 선암, 췌장암을 포함한다.
본 발명의 일 양태에 따른 구체적인 실시형태에 있어서, 여기서의 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물은 FGFR 및 RET 이중 표적 억제 활성이 높은 장점이 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따른 구체적인 실시형태에 있어서, 여기서의 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물은 KDR 활성이 상대적으로 낮은 장점이 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따른 구체적인 실시형태에 있어서, 여기서의 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물은 인간 폐암 NCI-H1581 및 위암 세포주 SNU16 및 RET 의존성 민감 세포주 BaF3-CCDC6-RET 및 돌연변이형에서 세포 증식 활성의 강한 억제를 나타냈다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따른 구체적인 실시형태에 있어서, 약동학 데이터에 따르면 상기 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물은 우수하 약물 가능성이 있고, 장기간의 동물 약효 모델에서 관련 종양 생장을 억제하는 활성이 나타냈다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따른 구체적인 실시형태에 있어서, 약효 조제량 하에서, 동물 상태는 양호하고(체중이 현저하게 감소되지 않은 것을 포함함), 다른 RTK 다중 표적 억제제에서의 흔한 독성(동물의 죽음 및 탈피 현상)이 관찰되지 않았다.
도 1은 약리학 실험예2에서 화합물HuFGFR267, HuFGFR293 및 양성 대조 약물 포나티닙(종양 세포에서의 RET키나아제 인산화 및 다운 스트림 신호 경로를 나타낸는 웨스턴블로팅(Western-Blotting)도이고, 여기서, P-RET는 인산화 RET키나아제이며, P-AKT는 인산화 AKT키나아제이고, P-ErK는 인산화 ErK키나아제이며, GAPDH는 글리세린알데히드-3-인산탈수소효소이고, ACTIN은 액틴이다.
도 2는 약리학 실험예3에서 인간 폐암 NCI-H1581 누드 마우스 이식종에 대한 화합물HuFGFR267 및 AZD4547의 생장 억제 작용을 나타내는 절선도이고, 여기서, t-검증(t student’s test) vs 용매 대조군은 ***p<0.001이다.
도 3은 약리학 실험예3에서 인간 폐암 NCI-H158 종양 보유 마우스의 체중에 대한 화합물HuFGFR267 및 AZD4547의 영향을 나타내는 절선도이다.
도 4는 약리학 실험예3에서 인간 위암SNU-16 누드 마우스 피하 이식종에 대한 화합물HuFGFR267 및 AZD4547의 생장 억제 작용을 나타내는 절선도이고, 여기서, t-검정 vs 용매 대조군은 ***p<0.001이다.
도 5는 약리학 실험예3에서 인간 위암SNU-16 종양 보유 마우스 체중에 대한 화합물HuFGFR267 및 AZD4547의 영향을 나타내는 절선도이다.
도 6은 약리학 실험예3에서 인간 위암SNU-16누드 마우스 피하 이식종에 대한 비교 화합물HuFGFR1-117 및 HuFGFR1-113 의 생장 억제 작용을 나타내는 절선도이다.
도 7은 약리학 실험예3에서 인간 위암SNU-16종양 보유 마우스 체중에 대한 비교 화합물HuFGFR1-117 및 HuFGFR1-113의 영향을 나타내는 절선도이다.
아래, 본 발명의 구체적인 실시형태를 상세하게 설명하고자한다. 여기서 기술된 구체적인 실시형태는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명은 이에 한정되지 않는 것을 이해하여야 한다.
화합물 제조 실시예
실시예1 HuFGFR267의 제조
단계1:
둥근 바닥 플라스크에 1 g(5 mmol)의 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드(2-methyl-5-nitrobenzotrifluoride), 980 mg(5.5 mmol)의 NBS, 164 mg(1 mmol)의 AIBN과 20 ml의 CCl4를 넣고, 오일 배스로 100 ℃까지 가열하여 36시간 동안 반응시키며; 반응 완료 후 실온 까지 냉각하고, 감압 하에서 용매를 증발 건조시키며, 칼럼 크로마토그래피로 1.04 g의 산물 2-트리플루오로메틸-4-니트로벤질브로마이드 (2-trifluoromethyl-4-nitrobenzyl bromide)(산율은 70 %임)를 얻었다.
단계2:
둥근 바닥 플라스크에 849 mg(3 mmol)의 2-트리플루오로메틸-4-니트로벤질브로마이드, 330 mg(3.3 mmol)의 N-메틸피페라진(N-methylpiperazine), 364 mg(3.6 mmol)의 Et3N 및 10 ml의 CH2Cl2를 넣고, 실온 하에서 12시간 동안 반응시키며; 반응 완료 후, 감압 하에서 용매를 증발 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 901 mg의 산물 1-메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진(1-methyl-4-(4-nitro-2-(trifluoromethyl)benzyl)piperazine)(산율은 97 %임)을 얻었다.
단계3:
둥근 바닥 플라스크에 901 mg(약 3 mmol)의 1-메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진, 672 mg(12 mmol)의 환원환원된 Fe 가루, 318 mg(6 mmol)의 NH4Cl 및 15 ml의 EtOH를 넣고, 오일 배스로 가열하여 80 ℃의 온도 하에서 10시간 동안 반응시키며; 반응 완료 후, 규조토를 넣어 흡입 여과하고, 감압 하에서 여액을 증발 건조시키며, 칼럼 크로마토그래피로 754 mg의 산물 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸렌)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)methylene)-3-(trifluoromethyl)aniline)(산율은 91 %임)을 얻었다.
단계4:
둥근 바닥 플라스크에 1 g(3.55 mmol)의 3-요오도-4-클로로벤조산(3-iodo-4-chlorobenzoic acid), 574 mg(7.1 mmol)의 Et3N, 2.7 g(7.1 mmol)의 HATU를 넣고, 50 ml의 DMF를 넣어 실온 하에서 반시간 동안 교반한 후, 776 mg(2.84 mmol)의 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸렌)-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 넣어 실온 하에서 6시간 동안 반응시켜 완료한 후, 감압 하에서 용매를 증발 건조시키며, 칼럼 크로마토그래피로 1.5 g의 산물 3-요오도-4-클로로-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸렌)-3-(트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미드(3-iodo-4-chloro-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methylene)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)(산율은 98 %임)를 얻었다.
단계5:
둥근 바닥 플라스크에 537 mg(1 mmol)의 3-요오도-4-클로로-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸렌)-3-(트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미드, 147 mg(1.5 mmol)의 트리메틸실릴아세틸렌, 60 mg(0.05 mmol)의 Pd(PPh3)2Cl2, 20 mg(0.1 mmol)의 CuI, 404 mg(4 mmol)의 Et3N 및 40 ml의 MeCN을 넣고, 70 ℃의 오일 배스에서 가열하며; 하룻밤 반응시켜 완료 후, 칼럼 크로마토그래피로 466 mg의 산물 4-클로로-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸렌)-3-(트리플루오로메틸)페닐기)-3-((트리메틸실릴)아세틸렌벤즈아미드(4-Chloro-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methylene)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((trimethylsilyl)acetylene)benzamide)(산율은 92 %임)를 얻었다.
단계6:
둥근 바닥 플라스크에 320 mg(0.63 mmol)의 4-클로로-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸렌)-3-(트리플루오로메틸)페닐기)-3-((트리메틸실릴)아세틸렌벤즈아미드, 165 mg(0.75 mmol)의 2-아미노-3-요오도피리딘(2-amino-3-iodopyridine), 22 mg(0.032 mmol)의 Pd(PPh3)2Cl2, 13 mg(0.063 mmol)의 CuI, 383 mg(2.52 mmol)의 CsF, 254.5 mg(2.52 mmol)의 Et3N 및 40 ml의 MeCN을 넣고, 70 ℃의 오일 배스에서 가열하며; 하룻밤 반응시켜 완료 후, 칼럼 크로마토그래피로 305 mg의 산물 3-(2-아미노피리딘-3-일) 4-클로로-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸렌)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(3-(2aminopyridine-3-Ethynyl)-4-chloro-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methylene)-3-(trifluoromethyl)phenyl)Benzoylamide)(huFGFR267)(산율은 92 %임)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.4, 5.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J=18.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 8H), 2.33 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 528 (M+1).
실시예2. HuFGFR302의 제조
3-요오도-4-플루오로벤조산(3-iodo-4-fluorobenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (dd, J=6.7, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08-7.92 (m, 3H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=7.5, 5.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.59 (s, 8H), 2.40 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 512 (M+1).
실시예3. HuFGFR301의 제조
3-요오도-4-메틸벤조산(3-iodo-4-methylbenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20-8.11 (m, 2H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.86 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=7.5, 5.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.94 (s, 4H), 2.64 (d, J=13.5 Hz, 7H), 2.57 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 508 (M+1).
실시예4. HuFGFR321의 제조
3-요오도-4-메톡시벤조산(3-iodo-4-mEthoxybenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.94 m, 2H), 7.70 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=15.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J=15.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.54-2.42 (m, 4H), 2.34 (td, J=10.1, 1.7 Hz, 6H), 2.18 (d, J=30.2 Hz, 3H). LR-MS (ESI) m/z 524 (M+1).
실시예5. HuFGFR322의 제조
3-요오도-4-시아노벤조산(3-iodo-4-cyanobenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.57 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.07 (dt, J=5.9, 3.0 Hz, 2H), 7.97 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=15.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J=15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.56-2.44 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.18 (d, J=30.2 Hz, 3H). LR-MS (ESI) m/z 519 (M+1).
실시예6. HuFGFR293의 제조
3-요오도벤조산(3-iodobenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99-7.92 (m, 3H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.66 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=7.5, 5.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.64 (d, J=45.5 Hz, 8H), 2.43 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 494 (M+1).
실시예7. HuFGFR315의 제조
3-요오도-5-플루오로벤조산(3-iodo-5-fluorobenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.00 (t, J=1.4 Hz, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.55 (ddd, J=8.9, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=7.5, 5.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.67 (d, J=60.6 Hz, 8H), 2.48 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 512 (M+1).
실시예8. HuFGFR314의 제조
2-플루오로-5-요오드벤조산(2-fluoro-5iodobenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=6.8, 2.2 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.86 (ddd, J=8.6, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9.8, 8.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.51-2.39 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 512 (M+1).
실시예9. HuFGFR327의 제조
3-요오도-5-클로로벤조산(3-iodo-5-chlorobenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.27 (t, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.84 (dt, J=8.0, 3.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J=15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.52-2.44 (m, 4H), 2.42-2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.18 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 528 (M+1).
실시예10. HuFGFR329의 제조
3-요오도-5-트리플루오로메틸벤조산(3-iodo-5-trifluoromethylbenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.39 (t, J=3.0 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J=17.4, 10.2, 3.0 Hz, 3H), 7.97 (dd, J=14.9, 3.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=15.0, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J=15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.57-2.43 (m, 4H), 2.39-2.29 (m, 4H), 2.10 (s, 5H). LR-MS (ESI) m/z 562 (M+1).
실시예11. HuFGFR330의 제조
3-요오도-5-시아노벤조산(3-iodo-5-cyanobenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 (s, 1H), 8.67 (t, J=3.0 Hz, 1H), 8.55 (t, J=3.0 Hz, 1H), 8.21-8.01 (m, 2H), 7.97 (dd, J=14.9, 3.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J=15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.54-2.43 (m, 4H), 2.38-2.28 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 519 (M+1).
실시예12. HuFGFR331의 제조
3-요오도-5-메틸벤조산(3-Iodo-5-methylbenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.29 (t, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=14.9, 3.1 Hz, 1H), 7.81 (dt, J=16.3, 3.0 Hz, 2H), 7.70 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J=15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.54-2.44 (m, 4H), 2.39-2.29 (m, 7H), 2.14 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 508 (M+1).
실시예13. HuFGFR332의 제조
3-요오도-5-메톡시벤조산(3-iodo-5-mEthoxybenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.07 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.10 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 524 (M+1).
실시예14. HuFGFR333의 제조
2-메틸-5-요오도벤조산(2-methyl-5-iodobenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.51 (m, 3H), 7.37 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.00 (s, 2H). LR-MS (ESI) m/z 508 (M+1).
실시예15. HuFGFR334의 제조
2-메톡시-5-요오도벤조산(2-MEthoxy-5-iodobenzoic acid)으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.49 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.14 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 524 (M+1).
실시예16. HuFGFR355의 제조
2-아미노-3-요오도-5-플루오로피리딘(2-amino-3-iodo-5-fluoropyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.95 (ddt, J=18.6, 12.3, 6.0 Hz, 3H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.83 (m, 11H). LR-MS (ESI) m/z 546 (M+1).
실시예17. HuFGFR356의 제조
2-아미노-3-요오도-5-클로로피리딘(2-Amino-3-iodo-5-chloropyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.07 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (d, J=12.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J=12.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.13 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 562 (M+1).
실시예18. HuFGFR357의 제조
2-아미노-3-요오도-5-메틸피리딘(2-Amino-3-iodo-5-methylpyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J=20.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 542 (M+1).
실시예19. HuFGFR358의 제조
2-아미노-3-요오도-5-시클로프로필피리딘(2-amino-3-iodo-5-cyClopropylpyridine in place of 2-amino-3-iodopyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.65-7.52 (m, 2H), 7.30 (dd, J=8.9, 7.4 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.50 (ddd, J=24.7, 19.4, 10.9 Hz, 4H), 2.41-2.28 (m, 4H), 2.18 (d, J=30.1 Hz, 3H), 1.86-1.52 (m, 1H), 1.39-0.82 (m, 4H). LR-MS (ESI) m/z 568 (M+1).
실시예20. HuFGFR307의 제조
2-아미노-3-요오도-5-트리플루오로메틸피리딘(2-Amino-3-iodo-5-trifluoromethylpyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J=2.1 Hz, 2H), 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=13.3, 4.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.59 (d, J=28.5 Hz, 7H). LR-MS (ESI) m/z 596 (M+1).
실시예21. HuFGFR359의 제조
2-아미노-3-요오도-5-시아노피리딘(2-Amino-3-iodo-5-cyanopyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.58 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.95-7.83 (m, 2H), 7.64-7.49 (m, 2H), 7.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.57-2.44 (m, 4H), 2.41-2.31 (m, 4H), 2.11 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 553 (M+1).
실시예22. HuFGFR360의 제조
2-아미노-3-요오도-5-메톡시피리딘(2-Amino-3-iodo-5-mEthoxypyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD ) δ 8.31 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=16.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 558 (M+1).
실시예23. HuFGFR361의 제조
2-아미노-3-요오도-5-트리플루오로메톡시피리딘(2-Amino-3-iodo-5-trifluoromEthoxypyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.54-2.43 (m, 4H), 2.42-2.29 (m, 4H), 2.18 (d, J=30.1 Hz, 3H). LR-MS (ESI) m/z 612 (M+1).
실시예24. HuFGFR362의 제조
2-아미노-3-요오도-5-시클로프로폭시피리딘(2-Amino-3-iodo-5-cyClopropoxypyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.34 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.44-3.21 (m, 1H), 2.49 (ddd, J=24.6, 18.7, 12.1 Hz, 4H), 2.39-2.26 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 0.71-0.28 (m, 2H), 0.28 --0.20 (m, 2H). LR-MS (ESI) m/z 584 (M+1).
실시예25. HuFGFR363의 제조
2-아미노-3-요오도-5-(3-옥세타닐) 옥시피리딘(2-amino-3-iodo-5-(3-oxEtanyl)oxypyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=14.9, 13.4, 3.0 Hz, 3H), 7.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.04 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.50 (ddd, J=24.7, 19.4, 10.9 Hz, 4H), 2.38-2.27 (m, 4H), 2.11 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 600 (M+1).
실시예26. HuFGFR377의 제조
2-아미노-3-요오도-5-(2-히드록실에틸)옥시피리딘(2-amino-3-iodo-5-(2-hydroxyethyl)oxypyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=14.9, 13.4, 2.9 Hz, 3H), 7.33 (dd, J=18.3, 9.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.33 (td, J=14.5, 0.5 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=21.5, 7.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.59-2.40 (m, 4H), 2.40-2.28 (m, 4H), 2.10 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 588 (M+1).
실시예27. HuFGFR378의 제조
2-아미노-3-요오도-5-(2-메톡시에틸)옥시피리딘(2-Amino-3-iodo-5-(2-mEthoxyethyl) oxypyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.32 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=14.9, 13.4, 3.0 Hz, 3H), 7.32 (dd, J=17.7, 8.9 Hz, 2H), 6.88 (s, 2H), 4.30 (td, J=14.5, 0.7 Hz, 2H), 3.76 (td, J=14.6, 0.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.59-2.43 (m, 4H), 2.43-2.25 (m, 4H), 2.19 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 602 (M+1).
실시예28. HuFGFR379의 제조
2-아미노-3-요오도-5-(2-메틸아미노에틸)옥시피리딘(2-amino-3-iodo-5-(2-methylaminoethyl)oxypyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=14.9, 13.4, 2.9 Hz, 3H), 7.33 (dd, J=14.4, 9.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 4.13 (t, J=14.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.01 (t, J=14.6 Hz, 2H), 2.60-2.43 (m, 4H), 2.42-2.26 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (s, 1H). LR-MS (ESI) m/z 601 (M+1).
실시예29. HuFGFR380의 제조
2-아미노-3-요오도-5-(2-디메틸아미노에틸)옥시피리딘(2-Amino-3-iodo-5-(2-dimethylaminoethyl) oxypyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.36 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.07 (t, J=14.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.72 (t, J=14.4 Hz, 2H), 2.52-2.44 (m, 4H), 2.38-2.30 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.14 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 615 (M+1).
실시예30. HuFGFR384의 제조
2-아미노-3-요오도-5-히드록시메틸피리딘(2-amino-3-iodo-5-hydroxymethylpyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, J=15.0 Hz, 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 558 (M+1).
실시예31. HuFGFR385의 제조
2-아미노-3-요오도-5-메톡시메틸피리딘(2-amino-3-iodo-5-mEthoxymethylpyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.52-2.45 (m, 4H), 2.39-2.30 (m, 4H), 2.14 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 572 (M+1).
실시예32. HuFGFR386의 제조
2-아미노-3-요오도-5-트리플루오로메톡시메틸피리딘(2-amino-3-iodo-5-trifluoromEthoxymethylpyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.28 (d, J=14.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.53-2.41 (m, 4H), 2.40-2.25 (m, 4H), 2.17 (d, J=30.1 Hz, 3H). LR-MS (ESI) m/z 626 (M+1).
실시예33. HuFGFR387의 제조
2-아미노-3-요오도-5-메틸아미노메틸피리딘(2-amino-3-iodo-5-methylaminomethylpyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.61-7.45 (m, 3H), 7.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.58-2.44 (m, 4H), 2.44-2.26 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (s, 1H). LR-MS (ESI) m/z 571 (M+1).
실시예34. HuFGFR388의 제조
2-아미노-3-요오도-5-디메틸아미노메틸피리딘(2-amino-3-iodo-5-dimethylaminomethylpyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.54-2.44 (m, 4H), 2.38-2.29 (m, 4H), 2.15 (d, J=8.1 Hz, 9H). LR-MS (ESI) m/z 585 (M+1).
실시예35. HuFGFR389의 제조
2-아미노-3-요오도-5-메틸아미노피리딘으로 2-아미노-3-요오도피리딘(2-amino-3-iodo-5-methylaminopyridine in place of 2-amino-3-iodopyridine)을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=14.9, 2.9 Hz, 1H), 7.68-7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.58-2.41 (m, 4H), 2.40-2.28 (m, 4H), 2.14 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 557 (M+1).
실시예36 HuFGFR390의 제조
2-아미노-3-요오도-5-디메틸아미노피리딘(2-amino-3-iodo-5-dimethylaminopyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (d, J=11.3 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.48 (s, 4H), 2.34 (s, 4H), 2.24 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 571 (M+1).
실시예37. HuFGFR392의 제조
2-아미노-3-요오도-5-아세틸아미노피리딘(2-amino-3-iodo-5-acEtylaminopyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.38 (t, J=2.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (dt, J=14.6, 3.2 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.63 (d, J=14.7 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.36 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.52-2.43 (m, 4H), 2.40-2.31 (m, 4H), 2.23 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 551 (M+1).
실시예38. HuFGFR396의 제조
2-아미노-3-요오도-5-(2-시클로프로필아세틸)아미노피리딘(2-amino-3-iodo-5-(2-cyClopropylacEtyl)aminopyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.39 (t, J=2.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=14.6, 3.2 Hz, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.68-7.50 (m, 3H), 7.37 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.55-2.42 (m, 4H), 2.41-2.30 (m, 4H), 2.23 (s, 1H), 2.22-2.00 (m, 4H), 1.02-0.40 (m, 4H). LR-MS (ESI) m/z 577 (M+1).
실시예39. HuFGFR284의 제조
2-아미노-3-요오도-5-크릴아미도피리딘(2-amino-3-iodo-5-acrylamidopyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.08 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.31 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 7.35 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.11 (m, 2H), 5.67 (dd, J=32.6, 5.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.52-2.43 (m, 4H), 2.41-2.26 (m, 6H), 2.13 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 597 (M+1).
실시예40. HuFGFR411의 제조
2-아미노-3-요오도-5-(4-디메틸아미노-2-알케닐부티릴)아미노피리딘(2-amino-3-iodo-5-(4-dimethylamino-2-alkenyl butyryl)aminopyridine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.06 (d, J=9.5 Hz, 2H), 8.33 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.37 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.79 (dt, J=30.2, 12.4 Hz, 1H), 5.57 (dt, J=30.2, 1.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.02 (dd, J=12.4, 1.9 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.55-2.44 (m, 4H), 2.43-2.26 (m, 6H), 2.14 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 654 (M+1).
실시예41 HuFGFR310의 제조
단계1:
둥근 바닥 플라스크에 1.26 g(11 mmol)의 화합물1-메틸-4-피페리딘올(1-methyl-4-piperidinol), 240 mg(12 mmol)의 NaH, DMF를 넣어 용매하고 아이스 배스 하에서 30분 동안 교반하며, 2.09 g(10 mmol의2-플루오로-5-니트로벤조트리플루오라이드(2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoride)를 넣어 실온 하에서 12시간 동안 반응시키고, 정제하여 2.9 g의 산물 1-메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐히드록시)피페리딘 (1-methyl-4-(4-nitro-2-(trifluoromethyl)phenylhydroxy)piperidine)(산율은 95 %임)을 얻얼 수 있다.
단계2:
둥근 바닥 플라스크에 304 mg(1 mmol)의 화합물 1-메틸-4-(4-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐히드록시)피페리딘(1-methyl-4-(4-nitro-2-(trifluoromethyl)phenylhydroxy)piperidine), 280 mg(5 mmol)의 Fe 가루, 1.2 g(20 mmol)의 AcOH, 에탄올을 넣어 용매로 하고, 80 ℃의 온도 하에서 반응시키며; 12시간 후 반응이 완료되며, 정제하여 261 mg의 산물 4-((1-메틸피페리디닐-4-일)히드록시)-3-(트리 플루오로메틸)아닐린(4-((1-Methylpiperidinyl-4-yl)hydroxy)-3-(trifluoromethyl)aniline)(산율은 95 %임)을 얻을 수 있다.
단계3:
둥근 바닥 플라스크에 1 g(3.55 mmol)의 3-요오도-4-플루오로벤조산, 574 mg(7.1 mmol)의Et3N, 2.7g(7.1 mmol)의HATU, 50 ml의 DMF를 넣어 실온 하에서 반시간 동안 교반한 후, 778 mg(2.84 mmol)의 4-((1-메틸피페리디닐-4-일)히드록시)-3-(트리 플루오로메틸)아닐린을 넣어 실온 하에서 6시간 동안 반응시키며 완료 되면, 감압 하에서 용매를 증발 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피로 1.77 g의 산물 4-클로로-3-요오도-N-(4-((1-메틸피페리디닐-4-일)히드록실)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(4-chloro-3-iodo-N-(4-((1-methylpiperidinyl-4-yl)hydroxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide)(산율은 93 %임)를 얻는다.
단계4:
둥근 바닥 플라스크에 538 mg(1 mmol)의 4-클로로-3-요오도-N-(4-((1-메틸피페리디닐-4-일)히드록실)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드, 147 mg(1.5 mmol)의 트리메틸실릴아세틸렌, 60 mg(0.05 mmol)의 Pd(PPh3)2Cl2, 20 mg(0.1 mmol)의 CuI, 404 mg(4 mmol)의 Et3N 및 40 ml의 MeCN을 넣고, 70 ℃의 오일 배스에서 가열하며; 하룻밤 반응시켜 완료된 후, 칼럼 크로마토그래피로 477 mg의 산물 4-클로로-N-(4-((1-메틸피페리디닐-4-일)히드록실)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((트리메틸실릴)아세틸렌벤즈아미드(4-Chloro-N-(4-((1-methylpiperidinyl-4-yl)hydroxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((trimethylsilyl)acetylenebenzamide)(산율은 94 %임)를 얻는다.
단계5:
둥근 바닥 플라스크에 320 mg(0.63 mmol)의 4-클로로-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸렌)-3-(트리플루오로메틸)페닐기)-3-((트리메틸실릴)아세틸렌벤즈아미드, 165 mg(0.75 mmol)의 2-아미노-3-요오도피리딘, 22 mg(0.032 mmol)의 Pd(PPh3)2Cl2, 13 mg(0.063 mmol)의 CuI, 383 mg(2.52 mmol)의 CsF, 254.5 mg(2.52 mmol)의 Et3N 및 40 ml의 MeCN을 넣고, 70 ℃의 오일 배스로 가열하며; 하룻밤 반응시켜 완료된 후, 칼럼 크로마토그래피로 301 mg의 산물 3-(2-아미노피리딘-3-일)-4-클로로-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸렌)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((트리메틸실릴)아세틸렌벤즈아미드(3-(2-Aminopyridin-3-yl)-4-chloro-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methylene)-3-(trifluoromethyl) phenyl)-3-((trimethylsilyl) acetylenebenzamide) (산율은 90 %임)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dt, J=9.0, 2.0 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=7.5, 5.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.04 (dd, J=15.6, 6.3 Hz, 4H), 2.69-2.64 (m, 3H), 2.14 (ddd, J=51.1, 16.4, 11.2 Hz, 4H). LR-MS (ESI) m/z 529 (M+1).
실시예42. HuFGFR313의 제조
3-요오도-4-플루오로벤조산으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예41과 같다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (dd, J=6.7, 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.04-7.95 (m, 2H), 7.91 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=7.5, 5.1 Hz, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.31-2.06 (m, 4H). LR-MS (ESI) m/z 513 (M+1).
실시예43. HuFGFR402의 제조
3-요오도-4-메틸벤조산으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예41과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.03 (s, 1H), 8.34 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J=15.0 Hz, 1H), 3.83 (p, J=14.7 Hz, 1H), 2.62-2.32 (m, 7H), 2.29-2.03 (m, 7H), 2.00-1.81 (m, 2H). LR-MS (ESI) m/z 509 (M+1).
실시예44. HuFGFR403의 제조
3-요오도-4-메톡시벤조산으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예41과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.70 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.54 (t, J=15.0 Hz, 1H), 3.97-3.70 (m, 4H), 2.63-2.33 (m, 4H), 2.30 (s, 2H), 2.23-2.03 (m, 5H), 2.02-1.85 (m, 2H). LR-MS (ESI) m/z 525 (M+1).
실시예45. HuFGFR312의 제조
3-요오도벤조산으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예41과 같다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.01-7.90 (m, 3H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.68 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=7.5, 5.1 Hz, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.39-2.08 (m, 4H). LR-MS (ESI) m/z 495 (M+1).
실시예46. HuFGFR268의 제조
2-아미노-3-요오도피라진(2-amino 3-iodopyrazine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.73 (s, 7H). LR-MS (ESI) m/z 529 (M+1).
실시예47. HuFGFR463의 제조
2-아미노-3-요오도-5-플루오로피라진(2-Amino-3-iodo-5-fluoropyrazine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하고 3-요오도벤조산으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.39 (t, J=2.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J=16.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=14.6, 3.2 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=15.0, 3.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=14.7 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.37 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.69-2.43 (m, 4H), 2.41-2.30 (m, 4H), 2.18 (d, J=30.2 Hz, 3H), 1.62 (s, 2H). LR-MS (ESI) m/z 513 (M+1).
실시예48. HuFGFR464의 제조
2-아미노-3-요오도-5-히드록시메틸피라진(2-amino 3-iodo-5-hydroxymethylpyrazine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하고 3-요오도벤조산으로 3-요오도-4-클로로벤조산을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (d, J=9.9 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). LR-MS (ESI) m/z 525 (M+1).
실시예49. HuFGFR452의 제조
2-아미노-3-요오도-4-플루오로피라진(2-Amino-3-iodo-4-fluoropyrazine)으로 2-아미노-3-요오도피리딘을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.08 (s, 1H), 8.33 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J=17.9, 15.0, 6.4 Hz, 2H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=15.9, 15.1 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.54-2.44 (m, 4H), 2.34 (m, 6H), 2.18 (m, 3H). LR-MS (ESI) m/z 546 (M+1).
실시예50. HuFGFR459의 제조
1-tert-부톡시카르보닐피페라진(1-tert-butoxycarbonylpiperazine)으로 N-메틸피페라진을 대체하는 것 외에, 합성 방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.33 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.07-7.81 (m, 3H), 7.70 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.53 (t, J=15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.19 (t, J=10.4 Hz, 4H), 2.48 (t, J=10.4 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H). (ESI) m/z 614 (M+1).
실시예51. HuFGFR472의 제조
1.0 g(1.75 mmol)의 HuFGFR459를 20 ml의 무수 디클로로메탄(DichloromEthane)에 용해시키고, 아이스 배스 조건 하에서 10 ml의 트리플루오로아세트산(TrifluoroacEtate)을 적가하며, 아이스 배스 하에서 30분 동안 반응시키고, 정제하여 0.78 g의 산물 HuFGFR472(산율은 93 %임)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.11-7.78 (m, 3H), 7.70 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.62-7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.53 (t, J=15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.68 (dd, J=15.4, 5.2 Hz, 4H), 2.33 (dd, J=15.4, 5.4 Hz, 4H), 1.75 (s, 1H). (ESI) m/z 514 (M+1).
실시예52. HuFGFR473의 제조
1.0g(1.89 mmol)의 HuFGFR267을 무수 메탄올에 용해시키고, 아이스 배스 조건 하에서 1.89 ml의 1 M의 염화수소의 메탄올 용액을 적가하여 실온 하에서 10분 동안 반응시키며, 스핀 건조하여 1.07 g의 HuFGFR459(산율은 100 %임)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.53 (t, J=15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.14-3.03 (m, 4H), 2.89-2.82 (m, 7H). LR-MS (ESI) m/z 528 (M+1).
실시예53. HuFGFR474의 제조
1.0 g(1.95 mmol)의 HuFGFR472를 무수 DMF에 용해시키고, 0.54 g(3.9 mmol)의 탄산칼륨을 적가하여 아이스 배스 조건 하에서 0.28 g(1.95 mmol)의 중수소화요오드화메틸(Deuterated methyl iodide)을 넣으며, 아이스 배스 하에서 1시간 동안 반응시키고, 정제하여 0.8g의 HuFGFR474(산율은 79 %임)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.33 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=15.0, 3.0 Hz, 1H), 7.79-7.46 (m, 3H), 7.31 (d, J=15.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.53 (t, J=15.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.61-2.42 (m, 4H), 2.40-2.20 (m, 4H). LR-MS (ESI) m/z 531 (M+1).
하기 화합물A34, HuFGFR143, HuFGFR148, HuFGFR150, HuFGFR151, 포나티닙(또는 AP24534) 및 LY2874455의 구조는 각각 하기와 같다.
Figure pct00013
Figure pct00014
(2) 생물 활성 측정 실시예
시혐 실시예1: 분자 수준 수용체 티로신키나아제 활성 억제 실험
효소 반응 기질 Poly(Glu,Tyr)4:1을 칼륨이 없는 PBS(10 mM인산나트륨 완충액, 150 mM의 NaCl, pH 7.2-7.4)로 20μg/ml로 희석하고, 125 μL/웰로 ELISA 플레이트를 코팅하여 37 ℃의 온도 하에서 12-16시간 동안 반응시켰다. 웨 내의 액체를 버린 후 플레이트를 세척하고, 200 μL/웰의 T-PBS(0.1 %의 트윈-20(Tween-20)를 함유한 PBS)로 플레이트를 5분씩 세번 세척하였다. 37 ℃의 오븐에 넣어 ELISA 플레이트를 1-2시간 동안 건조하였다.
각 웰에 반응 완충액(50 mM의 HEPES pH 7.4, 50 mM의 mgCl2, 0.5 mM의 MnCl2, 0.2 mM의 Na3VO4, 1 mM의 DTT)을 넣어 희석된 50 μL의 ATP 용액을 넣어 최종 농도를 5μM으로 하였다. 화합물을 DMSO로 1 μL/웰 또는 DMSO(음성 대조웰)와 상응되는 농도를 함유하는 적절한 농도로 희석하고, 49 μL의 반응 완충액으로 희석된 각각의 키나아제 도메인 재조합 단백질을 넣어 반응을 일으키며, 각각의 실험은 효소가 없는 대조웰 두개 웨을 설정하여야 한다. 37 ℃의 셰이커(Shake)(100 rpm)에 넣어 1시간 동안 반응시켰다. T-PBS로 세번 세척하였다. 제 1 항체 PY99 희석액을 100 μL/웰로 넣고, 37 ℃의 셰이커에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 플레이트를 T-PBS로 세번 세척하였다. 제2 항체 겨자무과산화효소로 표기된 양 항 마우스의 IgG 희석액을 100 μL/웰로 넣고, 37 ℃의 셰이커에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 플레이트를 T-PBS로 세번 세척하였다. 2 mg/ml의 OPD 발색액을 100 μL/웰(0.03 %의 H2O2의 0.1 M의 구연산-구연산나트륨 완충액(pH=5.4)으로 희석)로 넣고, 25 ℃의 온도 하에서 빛이 없는 조건 하에서 1-10분 동안 바응시켰다. 2 M의 H2SO4를 50 μL/웰로 넣어 반응을 중지시키고, 가변 파장 마이크로 플레이트 리더 SPECTRA MAX 190로 리딩하면, 파장은 490 nm이다.
샘플의 억제율은 하기 공식으로 얻었다.
샘플의 억제율(%)＝{1-(화합물 OD값-효소 없는 대조웰 OD값)/(음성 대조웰 OD값-효소 없는 대조웰 OD값)}Х100
IC50 값은 마이크로 플레이트 판독기에 부착 된 소프트웨어를 사용하여 4-매개 변수 회귀에 의해 얻어졌다.
세 가지 상이한 FGFR1, RET 및 KDR에 대한 본 발명 제조 실시예에서 제조된 화합물, 화합물 HuFGFR151, 화합물 HuFGFR117 및 양성 대조 약물인 포나티과 음성 대조 약물인 LY2874455의 효소 활성 데이터는 표1과 같다.
Figure pct00015
Figure pct00016
주의: 키나아제 기질 인산화 억제율에 대한 화합물은 독립적으로 두번 반복하고, 평균 값으로 나타내었다.
실험 결론: 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 생물 활성 평가에서, 본 발명 실시예의 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물은 10 μM의 농도 하에서 FGFR1과 RET 키나아제의 활성을 매우 효과적으로 억제하는 동시에, 본 발명 실시예의 화합물의 KDR 활성이 비교적 낮고, 이러한 화합물의 KDR 활성은 모두 FGFR1과 RET보다 현저하게 약하므로 명확한 선택성을 보여주며,포나티닙 간 독성과 심장 독성의 기술적 난제의 해결에 유리하다. 그러나 화합물 HuFGFR151은 본 발명 실시예 화합물 대비 아미노기의 위치가 상이하여, FGFR1과 RET 키나아제의 활성이 현저하게 감소되고; 화합물A34, HuFGFR143, HuFGFR148, HuFGFR150 대비, 본 발명 실시예 화합물에서 오르토-아미노기의 도입이 화합물의 FGFR1과 RET 키나아제 활성 및 선택성이 모두 현저하게 향상시켰다. 양성 대조 약물인 포나티닙과 LY2874455의 KDR 활성도 매우 높았다.
RET 관련 돌연변이 효소에 대한 화합물 HuFGFR267과 HuFGFR293의 억제 활성은 표 2와 같다. 여기서, RET(V804M)는 시판되는 재조합 단백질이다. 결과에 따르면, HuFGFR267과 HuFGFR293은 RET 및 RET(V804M)에 대하여 모두 현저한 억제 활성이 있고, 특히 RET 및 이의 V804M 돌연변이된 키나아제에 대하여 모두 비교적 높은 억제 활성이 있다.
Figure pct00017
주의: 키나아제 기질 인산화 억제에 대한 화합물 IC50 값은 독립적으로 두번 반복하고, Mean±SD로 나타낸다.
약리 실험예2: 수용체 티로신키나아제 의존적인 세포 수준 억제 시험
웨스턴블로팅(Western Blot)으로 TT와 BaF3/CCDC6-RET 세포 내 RET 신호 경로 활성화에 대한 화합물의 영향
각각의 세포를 12웰플레이트(25만/웰)에 접종하고, 18-24시간 동안 배양한 후 각가의 화합물을 넣어 2시간 동안 작용시킨 후, 세포를 수집하였다. 우선 냉각된 PBS(含1 mmol의 바나듐산나트륨(Sodium vanadate))로 한번 세척하고; 다음 1ХSDS겔 로딩 완충액(50 mmol Tris-HCl (pH 6.8), 100 mmol의 DTT, 2 % SDS, 10 %의 글리세린, 1 mmol 바나듐산나트륨, 0.1 %의 브로모페놀블루(bromophenol blue))로 세포를 분해하였다. 세포 분해물 끓는물 배스(boiling water bath)로 10 가열한 후, 4 ℃의 온도 하에서 12000 rpm으로 10분 동안 원심 분리하였다.
상청액을 취하여 SDS-PAGE 전기 영동(Mini-PROTEAN 3 Cell, Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 수행하고, 전기 영동 완료 후, 반 건식 전기 전달 시스템을 이용하여 단백질을 니트로 셀룰로오스막으로 전달하며(Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL, USA), 니트로 셀룰로오스막을 차단액(5 %의 탈지 분유를 1 mmol의 바나듐산나트륨을 함유한 TBS에 희석함)으로 실온 하에서 2시간 동안 차단한 후, 막을 제1 항체에 넣어 4 ℃의 온도 하에서 하룻밤 지낸다. 1 mmol의 바나듐산나트륨을 함유한 TBS로 15분씩 세번 세척하였다. 막을 제2 항체 용액에 넣어 실온 하에서 1-2시간 동안 반응시키고; 상기와 같이 막을 세번 세척한 후, ECl(Picece, Rockford, IL) 시약으로 발색하여 현상한다.
화합물 HuFGFR267(267), HuFGFR293(293) 및 음성 대조 약물인 포나티닙은 종양 세포를 억제하고 도구 세포주에서 RET 인산화와 다운 스트림 신호 경로 결과는 도 1에 도시된 바와 같다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명 실시예의 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물은 RET 신호 전달 경로의 활성화를 억제하기 위해 세포 수준에서 유의하게 표적화된다.
하기 AZD4547 구조:
Figure pct00018
약리 실험예3: 인간 폐암 NCI-H1581과 인간 위암SNU-16 누두 마우스 피하 이식종에 대한 화합물의 생장 억제 작용 평가
인간 폐암 NCI-H1581과 인간 위암 SNU-16 누두 마우스 피하 이식종에 대한 화합물 HuFGFR267의 생장 억제 작용
활발한 생장 기간의 종양 조직을 취하여 1.5 mm3 정도로 절단하고, 무균 조건 하에서, 누드 마우스 우측 겨드랑이 피하에 접종하였다. 누두 마우스 피하 이식종은 버니어 캘리퍼스로 이식종 직경을 측정하고, 종양이 평균 체적이 120 mm3 정도로 성장된 후 무작위로 군을 나누었다. 화합물 HuFGFR267을 50 mg/kg군으로 임상 전에 0.5 %의 메틸셀룰로스(MC)로 수요되는 농도로 배합하여 사용하고, 1주일에 1번씩 배합하며, 연속 14일 동안 매일 1회씩 경구 투여하였다. 음성 대조 약물 AZD4547을 임상 전에 1 %의 트윈 80을 함유한 주사용수로 수요되는 농도로 배합하여 사용하고, 1주일에 1번씩 배합하며, 연속 14일 동안 매일 1회씩 경구 터여하였다. 용매 대조군에는 동일한 양의 주사용수가 주어졌다. 전체 실험 과정에서, 이식종 직경을 1주일에 2번씩 측정하는 동시에 마우스의 체중을 칭량하였다. 종양 체적(tumor volume, TV)의 계산 공식은 TV=1/2×a×b2이고, 여기서 a, b는 각각 길이, 너비를 나타낸다. 측정된 결과에 따라 종양 체적(relative tumor volume, RTV)를 계산하고, 계산 공식은 RTV=Vt/V0이다. 여기서, V0은 케이지 분류 투여시(즉 d0) 측정된 종양 체적이고, Vt는 각 측정시의 종양 체적이다. 항 종양 활성의 평가 지표는 상대 종양 증식율 T/C( %)와 같고, 계산 공식은 T/C( %)=(TRTV/CRTV)×100 %이며, TRTV는 치료군RTV이고; CRTV는 음성 대조군 RTV이다.
인간 폐암 NCI-H1581 누두 마우스 이식종에 대한 화합물HuFGFR267의 생장 억제 작용은 표 3 및 도 2에 나타낸 바와 같고, 여기서 표 3의 각 데이터는 도 2의 그래프에서의 각각의 수치 포이트에 대응된다. 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, HuFGFR267을 50 mg/kg군으로 14일 동안 매일 1회씩 경구 투여하고, 인간 폐암 NCI-H1581 누두 마우스 피하 이식종에 대하여 현저한 억제 작용이 있으며, 14일째에 얻은 T/C 백분율은 3.77 %이다. 음성 대조 약물 AZD4547을 12.5 mg/kg군으로 동이한 투여 방식 하에서, 인간 폐암 NCI-H1581 누두 마우스 피하 이식종에 대하여 현저한 억제 작용이 있으며, 14일째에 얻은 T/C 백분율은 24.03 %이다. 실험 기간 동안, 마우스는 죽지 않았으며, 각 그룹의 마우스 상태는 양호하였다. 도 3 및 표 4에서 알 수 있는 바와 같이(여기서 표 4의 각 데이터는 도 3의 그래프의 각 수치에 대응됨), 화합물 HuFGFR267 그룹은 인간 폐암 NCI-H1581 종양 보유 마우스 체중에 대하여 현저한 변화가 없었다. 이로부터 알 수 있는 바, 본 발명의 실시예의 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물은 인간 폐암 NCI-H1581 누두 마우스 피하 이식종의 생장에 대하여 현저한 억제 작용이 있고, 독성이 낮다는 장점이 있다.
Figure pct00019
주의: P value vs 용매 대조
Figure pct00020
인간 위암 SNU-16 누두 마우스 이식종에 대한 화합물HuFGFR267의 생장 억제 작용 결과는 도 4에 나타낸 바와 같고, 여기서 표 5의 각 데이터는 도 4의 그래프의 각각의 수치에 대응된다. HuFGFR267 50 mg/kg과 25 mg/kg군은 연속 21일 동안 매일 1회씩 경구 투여하고, 인간 위암 SNU-16 누두 마우스 피하 이식종의 생장에 대하여 현저한 억제 작용이 있으며, 21일째에 얻은 T/C 백분율은 각각 11.66 %와 18.55 %이다. 양성 대조 약물 AZD4547 12.5 mg/kg군은 동일한 투여 방식 하에서, 인간 위암 SNU-16 누두 마우스 피하 이식종의 생장에 대하여 현저한 억제 작용이 있으며, 21일째에 얻은 T/C 백분율은 18.46 %이다. 실험 기간 동안, 마우스는 죽지 않았으며, 각 그룹의 마우스 상태는 양호하였다. 도 5에서 알 수 있는 바와 같이(표 6의 각 데이터는 도 5의 그래프의 각 수치에 대응됨), 화합물 HuFGFR267군은 인간 위암 SNU-16에 대하여 현저한 변화가 없었다. 이로부터 알 수 있는 바, 본 발명의 실시예의 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물은 인간 위암 SNU-16 누두 마우스 피하 이식종 의 생장에 대하여 현저한 억제 작용이 있고, 독성이 낮다는 장점이 있다.
Figure pct00021
Figure pct00022
인간 위암 SNU-16 누두 마우스 피하 이식종에 대한 비교 화합물HuFGFR1-117과 HuFGFR1-113(구조는 하기와 같음)의 생장 억제 작용
Figure pct00023
활발한 생장 기간의 종양 조직을 취하여 1.5 mm3 정도로 절단하고, 무균 조건 하에서, 누드 마우스 우측 겨드랑이 피하에 접종하였다. 누두 마우스 피하 이식종은 버니어 캘리퍼스로 이식종 직경을 측정하고, 종양이 평균 체적이 190 mm3 정도로 성장된 후 무작위로 군을 나누었다. HuFGFR1-113과 HuFGFR1-117을 100 mg/kg 및 20 mg/kg 군으로, 연속 21일 동안 매일 1회씩 경구 투여하였다. 양성 대조 약물 포나티닙 30 mg/kg 군으로, 연속 21일 동안 매일 1회씩 경구 투여하였다. 용매 대조군에는 동일한 양의 주사용수가 주어졌다. 전체 실험 과정에서, 이식종 직경을 1주일에 2번씩 측정하는 동시에 마우스의 체중을 칭량하였다. 종양 체적(tumor volume, TV)의 계산 공식은 TV=1/2×a×b2이고, 여기서 a, b는 각각 길이, 너비를 나타낸다. 측정된 결과에 따라 종양 체적(relative tumor volume, RTV)를 계산하고, 계산 공식은 RTV=Vt/V0이다. 여기서, V0은 케이지 분류 투여시(즉 d0) 측정된 종양 체적이고, Vt는 각 측정시의 종양 체적이다. 항 종양 활성의 평가 지표는 상대 종양 증식율 T/C(%)와 같고, 계산 공식은 T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100 %이며, TRTV는 치료군RTV이고; CRTV는 음성 대조군 RTV이다.
실험 결과는 도 6, 7에 나타낸 바와 같고(여기서 표 7과 표 8의 데이터는 각각 도 6, 7의 그래프이 각각의 수치에 대응됨): HuFGFR1-113 100 mg/kg군에서 유의적인 독성을 나타내었고, 2일째에 마우스 상태가 나빠졌으며, 체온이 낮아진 것을 발견하여 약물을 끊었고; 3일째에 1마리의 마우스가 죽었으며; 5일째에 2마리의 마우스가 죽었고; 17일째에 마우스 상태가 회복되어 다시 투여하였으며, 20일째에 1마리의 마우스가 죽었다. HuFGFR1-113 20 mg/kg군에서, 연속 21일 동안 매일 1회씩 투여하고, 인간 위암 SNU-16 누두 마우스 피하 이식종의 생장에 대하여 현저한 억제 작용이 있으며, 21일째에 얻은 T/C 백분율은 23.30 %이지만, 이 그룹에서 20일째에 1마리의 마우스가 죽었다. 화합물HuFGFR1-117 100 mg/kg군은 인간 위암 SNU-16 누두 마우스 피하 이식종의 생장에 대하여 현저한 억제 작용이 있고, 21일째에 얻은 T/C 백분율은 14.38 %이지만, 이 그룹에서 마우스는 9일째와 10일째에 모두 1마리의 마우스가 죽었으며, 나머지 마우스에서 피부가 건조하여 갈라지고, 탈피되는 현상이 나타날 뿐만 아니라, 상태도 나빠졌으므로, 약물을 끊었으며; 17일째에 마우스 상태가 회복되고 탈피 현상이 사라지고 정상 상태로 회복되는 것을 발견하여, 다시 투여하였다. HuFGFR1-117 20 mg/kg군은 매일 1회씩 경구 투여하고, 인간 위암 SNU-16 누두 마우스 피하 이식종의 생장에 대한 억제 작용이 비교적 약하며, 21일째에 얻은 T/C 백분율은 47.88 %으로 종양 억제율이 비교적 낮았다. 포나티닙 30 mg/kg군은 연속 21일 동안 매일 1회씩 경구 투여하고, 인간 위암 SNU-16 누두 마우스 피하 이식종의 생장에 대하여 현저한 억제 작용이 있으며, 21일째에 얻은 T/C 백분율은 36.20 %이다.
Figure pct00024
주의: P value vs 용매 대조
Figure pct00025
실험 결론: 본 발명의 실시예의 HuFGFR267은 인간 위암 SNU-16 누두 마우스 피하 이식종의 생장에 대하여 현저한 억제 작용이 있고, 21일째에 얻은 T/C 백분율은 각각 11.66 %와 18.55 %이다. 종양 보유 마우스 체중은 현저한 변화가 없으며 마우스 상태가 모두 양호하였다. 그러나 본 발명의 실시예의 HuFGFR267 구조와 유사한 화합물 HuFGFR1-113(피리딘 메타 위치가 모르핀에 의해 치환됨)은 인간 위암 SNU-16 누두 마우스 피하 이식종의 생장에 대한 억제 작용은 20 mg/kg의 조제량 군이 HuFGFR267보다 약하며, 21째에 얻은 T/C 백분율은 23.30 %이고, 아울러 종용 보유 마우스 체적이 현저하게 감소하였으며, 20일째에 1마리의 마우스가 죽었고; 100 mg/kg군에서 큰 독성이 나타났으며, 투여 2일째에 마우스 상태가 나빠지고, 체온이 낮아지는 것을 발견하였으며, 3일째에 1마리의 마우스가 죽었고, 5일째에 2마리의 마우스가 죽었다. 본 발명의 실시예의 HuFGFR267 구조의 다른 하나의 유사한 화합물 HuFGFR1-117(피리딘 오르토 위치가 아미노기에 의해 치환되지 않음)은 인간 위암 SNU-16 누두 마우스 피하 이식종의 생장에 대한 억제 작용이 HuFGFR267보다 약하고, 21일째에 얻은 T/C 백분율은 14.38 %와 47.88 %이며, 아울러 마우스 체중이 현저하게 감소되었고, 마우스가 9일째와 10일째에 모두 1마리씩 죽었으며, 나머지 마우스에서 피부가 건조하여 갈라지고, 탈피되는 현상이 나타날 뿐만 아니라, 상태도 나빠졌다. 본 발명의 피리딘 오르토 위치의 아미노기 도입이 화합물의 종양 억제 활성을 효과적으로 중가시키고, 낮은 독성의 현저한 장점을 나타낼 수 있는 것을 설명한다.
실험예4: 래트 약동학 실험
SD래트에 화합물 포나티닙(AP24534)을 정맥(IV) 및 경구(PO) 투여한 후, 상이한 시점에서 혈액 샘플을 채취하고, LC-MS/MS를 사용하여 피시험물에 투여 후 래트 혈장 내 화합물의 농도를 측정하고 관련 약동학 파라미터를 계산하며, 래트 체내에서 화합물의 경구 생체 이용도 정황 및 약동학 특성을 조사하고, 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00026
SD래트에 화합물 HuFGFR267을 정맥 및 경구 투여한 후, 상이한 시점에서 혈액 샘플을 채취하고, LC-MS/MS를 사용하여 피시험물에 투여 후 래트 혈장 내 화합물의 농도를 측정하고 관련 약동학 파라미터를 계산하며, 래트 체내에서 화합물의 경구 생체 이용도 정황 및 약동학 특성을 조사하고, 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00027
표 3 및 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 화합물 HuFGFR267의 노출량은 관련 시판되는 약물인 AP24534보다 더 우수하고, 약물 가능성이 더욱 우수하다.
상기 내용을 종합해보면 알 수 있다시피, 본 발명의 실시예의 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물은 높은 FGFR 및 RET 이중 표적 억제 활성을 가지고, KDR 활성이 상대적으로 낮은 장점이 있을 뿐만 아이나, 상기 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물은 인간 폐암 NCI-H1581 및 위암 세포주 SNU16 및 RET 의존성 민감 세포주 BaF3-CCDC6-RET 및 돌연변이형에서 모두 강한 억제 활성을 나타내었으며, 약동학 데이터에 따르면, 상기 O-아미노헤테로아릴알키닐기를 함유한 화합물은 우수한 약물 가능성을 가지고, 장기 동물 약력학 모델에서 종양 성장을 억제하는데 중요한 활성을 나타내며, 약효 조제량 하에서, 동물 상태는 양호하고(체중이 현저하게 감소되지 않는 것을 포함함), 현저한 독성(동물의 죽음 및 탈피 현상)이 관찰되지 않았다.
이상, 본 발명의 바람직한 실시형태를 첨부 도면을 참조하여 상세하게 설명하였지만, 본 발명은 상기 실시형태에서의 구체적인 내용에 한정되지 않고, 본 발명의 기술적 사상의 범위 내에서 본 발명의 기술적 해결수단에 대하여 다양하고 간단하게 변형될 수 있으며, 이러한 간단한 변형도 모두 본 발명의 보호 범위 내에 속한다.

Claims (10)

  1. 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그에 있어서,
    Figure pct00028

    상기 식에서,
    R은 아미노기이고, 상기 아미노기는 알킬기 또는 변성 알킬기 중의 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되며;
    M은 C 또는 N이고, M이 N일 경우, R2는 존재하지 않으며;
    R1은 -H,-N(Q1)(Q2), 아미노기, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬기 또는 변성 알킬기로 부터 선택되고;
    R2는 -H,-N(Q1)(Q2), 아미노기, 할로겐, 히드록실기, 옥소 라디칼, 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬기 또는 변성 알킬기로부터 선택되며;
    R3은 -H, 할로겐, 시아노기, 알킬기 또는 변성 알킬기로부터 선택되고;
    R4는-(CH2)nN(R7)(R8),-NHR9,-OR9 또는 변성 알킬기로부터 선택되며;
    R7, R8은 연결된 N 원자와 헤테로아릴고리를 형성하고;
    R9는 -H, 아릴기 또는 헤테로아릴기로부터 선택되며;
    상기 Q1, Q2는 각각 독립적으로-H, 아릴기, 알킬기 또는 변성 알킬기부터 선택되고, Q1과 Q2 중 적어도 하나는 아릴기이며;
    상기 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴고리는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소 라디칼, 알킬기 또는 변성 알킬기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 알킬기는 1-6개의 탄소 원자를 구비하는 포화 지방족 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이며;
    상기 변성 알킬기는 알킬기의 임의의 탄소(1 차, 2 차, 3 차 또는 4 차 탄소 라디칼)가-O-,-OH,-(C=O)-, 할로겐, 1차 아미노기, 2차 아미노기, 3차 아미노기, 시클로알킬기, 시클로알킬렌기, 헤테로시클로기, 헤테로시클릴렌기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환되어 얻는 라디칼이고, 상기 변성 알킬기는 1-6개의 탄소 원자를 구비하며, 이의 탄소-탄소 단일 결합은 독립적으로 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 할로겐은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I로부터 선택되며;
    상기 아릴기는 5-10 원 단일 고리 또는 축합 이중 고리이고;
    상기 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴고리는 고리에 N, O, S로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5-10 원 방향족 단일 고리 또는 축합 이중 고리이며;
    상기 시클로알킬기는 포화 또는 불포화된 3-10 원 단일 고리 또는 폴리시클로지환족 고리이고;
    상기 시클로알킬렌기는 포화 또는 불포화된 3-10 원 단일 고리 또는 다환식 지방족 시클로알킬렌(polycyclic aliphatic cycloalkylene)이며;
    상기 헤테로시클로기는 고리에 N, O, S로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 헤테로 원자가 함유되는 포화 또는 불포화된 3-10 원 단일 고리 또는 폴리시클로지환족 헤테로 고리이고;
    상기 헤테로시클릴렌기는 고리에 N, O, S로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 헤테로 원자가 함유되는 포화 또는 불포화된 3-10 원 단일 고리 또는 다환식 지방족 헤테로시클릴렌 (polycyclic aliphatic heterocyclylene)이며;
    상기 n은 0-3이고;
    바람직하게, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 메탄설포네이트, 말레에이트 등이며, 상기 프로드러그는 식(I) 화합물의 에스테르 화합물, 아미드 화합물, 카르복사미드 화합물 등인 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 알킬기는 1-6개의 탄소 원자를 구비하는 포화 지방족 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 구비하며, 더욱 바람직하게는 1-3개의 탄소 원자를 구비하고, 더욱 더 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기를 구비하며;
    상기 변성 알킬기는 -O-,-COO-,-CONH-,-CH=CH-,
    Figure pct00029
    할로겐, 히드록실기, 카르복실기, 1차 아미노기, 2차 아미노기, 3차 아미노기, 시클로알킬기, 헤테로시클로기, 헤테로시클릴렌기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 라디칼을 포함하는 라디날이고;
    상기 아릴기는 6-10 원 단일 고리 또는 축합 이중 고리이며, 바람직하게는 6-8 원이고;
    상기 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴고리는 고리에 N, O, S 중 1-3개의 헤테로 원자가 함유된 6-10 원 단일 고리 또는 축합 이중 고리이며, 바람직하게는 6-8 원이고;
    상기 시클로알킬기는 포화 또는 불포화된 3-6 원 단일 고리 또는 다중 고리이며;
    상기 시클로알킬렌기는 포화 또는 불포화된 3-6 원 단일 고리 또는 다중 고리이고;
    상기 헤테로시클로기는 고리에 N, O, S로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자가 포함된 4-7 원 단일 고리 또는 폴리시클로헤테로 고리이며, 바람직하게는 4-6 원이고;
    상기 헤테로시클릴렌기는 고리에 N, O, S로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자가 포함된 4-7 원 단일 고리 또는 다환식 헤테로시클릴렌 (polycyclic heterocyclylene) 이며, 바람직하게는 4-6 원이고;
    상기 n은 0-1인 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R은 아미노기이고;
    M은 C 또는 N이며, M이 N일 경우, R2는 존재하지 않고;
    R1은 -H,-N(Q1)(Q2),-N(Q1’) (Q2’), 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 선택적으로 1-5개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 아미노C1-C6알킬기, 메틸아미노C1-C6알킬기, 디메틸아미노C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 히드록실C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, 카르복실기,-C(=O)O(C1-C6알킬기),-C(=O)NH(C1-C6알킬기), C6-C10아릴기, 5-8원 헤테로아릴기 또는 4-7원 헤테로시클로기로부터 선택되며;
    R2는 -H,-N(Q1)(Q2),-N(Q1’) (Q2’), 할로겐, 히드록실기, 옥소 라디칼, 선택적으로 1-5개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, 아미노C1-C6알킬기, 메틸아미노C1-C6알킬기, 디메틸아미노C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 히드록실C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-8원 헤테로아릴기 또는 4-7원 헤테로시클로기로부터 선택되고;
    상기 Q1, Q2는 각각 독립적으로-H, C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, C1-C6알카노일기, C1-C6알케노일기 또는 페닐기로부터 선택되며, Q1과 Q2에서 적어도 하나는 페닐기이고, 상기 페닐기는 선택적으로 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 중의 하나 또는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되며;
    상기 Q1’, Q2’는 각각 독립적으로-H, C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, C1-C6알카노일기 또는 C1-C6알케노일기로부터 선택되고;
    R3은 -H, 할로겐, 시아노기, 선택적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 또는 C3-C6시클로알킬기로부터 선택되며;
    R4는-(CH2)nN(R7’)(R8’),-NHR9’ 또는 -OR9’로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이며;
    R7’과 R8’은 각각 독립적으로-H, 선택적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 R7’과 R8’은 연결된 N 원자와 5-10원 헤테로아릴고리 또는 4-10원 헤테로 고리를 형성할 수 있고;
    R9’는 C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-7원 헤테로시클로기로부터 선택되며;
    상기 C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-7원 헤테로시클로기, 5-10원 헤테로아릴고리, 4-10원 헤테로 고리는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소 라디칼, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 5-10원 헤테로아릴기, 4-7원 헤테로시클로기, 5-10원 헤테로아릴고리, 4-10원 헤테로 고리는 각각 독립적으로 N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하며;
    바람직하게, 상기 C6-C10아릴기는 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기로부터 선택되는 1-5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    M은 C 또는 N이고, M이 N일 경우, R2는 존재하지 않으며;
    R1은 -H,-N(Q1)(Q2),-N(Q1’) (Q2’), 선택적으로 1-3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, 아미노C1-C4알킬기, 메틸아미노C1-C4알킬기, 디메틸아미노C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 히드록실C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, 카르복실기,-C(=O)O(C1-C4알킬기),-C(=O)NH(C1-C4알킬기), C6-C10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기 또는 4-6원 헤테로시클로기로부터 선택되고;
    R2는 -H, 할로겐, 히드록실기, 옥소 라디칼, 선택적으로 1-3개의 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, 아미노C1-C4알킬기, 메틸아미노C1-C4알킬기, 디메틸아미노C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 히드록실C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, C6-C10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기 또는 4-6원 헤테로시클로기로부터 선택되며;
    상기 Q1과 Q2는 각각 독립적으로-H, C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, C1-C4알카노일기, C1-C4알케노일기 또는 페닐기로부터 선택되고, Q1과 Q2에서 적어도 하나는 페닐기이며, 상기 페닐기는 할로겐, C1-C4알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 Q1’, Q2’는 각각 독립적으로-H, C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기, C1-C4알카노일기, C1-C4알케노일기로부터 선택되며;
    R3은 -H, 할로겐, 선택적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, C3-C4시클로알킬기로부터 선택되고;
    R4는 -OR9’,-CH2N(R7’)(R8’)으로부터 선택되며;
    R7’과 R8’은 각각 독립적으로-H, 선택적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기로부터 선택되거나, 또는 R7’과 R8’은 연결된 N 원자와 5-10원 헤테로아릴고리 또는 4-10원 헤테로 고리를 형성할 수 있고;
    R9는 C6-C10아릴기, 5-10원 헤테로아릴기 또는 4-7원 헤테로시클로기로부터 선택되며;
    상기 C6-C10아릴기, 5-6원 헤테로아릴기, 4-6원 헤테로시클로기는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C4알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    상기 5-10원 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴고리, 4-10원 헤테로 고리는 각각 독립적으로 할로겐, 옥소 라디칼, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    상기 5-6원 헤테로아릴기, 4-6원 헤테로시클로기, 5-10원 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴고리, 4-10원 헤테로 고리는 각각 독립적으로 N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하고;
    바람직하게, 상기 C6-C10아릴기는 할로겐, C1-C6알킬기, 할로겐에 의해 치환된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기로부터 선택되는1-4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    M은 C 또는 N이고, M이 N일 경우, R2는 조재하지 않으며;
    R은 아미노기이고;
    R1은 -H, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 선택적으로 할로겐, 히드록실기, C1-4알콕시기, 트리플루오로메톡시기, 모노C1-4알킬아미노기 또는 디C1-4알킬아미노기에 의해 치환된 C1-4알킬기, 선택적으로 할로겐, 히드록실기, C1-4알콕시기, 아미노기, 모노C1-4알킬아미노기 또는 디C1-4알킬아미노기에 의해 치환된 C1-4알콕시기, 아미노기, 모노C1-4알킬아미노기 또는 디C1-4알킬아미노기, C1-4알킬아미드기, C3-6시클로알킬아미드기, 선택적으로 모노C1-4알킬아미노기 또는 디C1-4알킬아미노기에 의해 치환된 C2-4알케닐아미드기로부터 선택되며;
    R2는 -H, 할로겐으로부터 선택되고;
    R3은 -H, 할로겐, 시아노기, 선택적으로 할로겐에 의해 치환된 C1-4알킬기, C1-4알콕시기로부터 선택되며; 바람직하게는 수소, 염소, 불소, 메틸기, 메톡시기, 시아노기, 트리플루오로메틸기이고;
    R4는 고리에 1-2개의 N 원자가 함유된 5 또는 6 원 지방족 헤테로시클로기에 의해 치환된 C1-4알킬기 또는 옥시기이며, 상기 5 또는 6 원 지방족 헤테로시클로기는 선택적으로 C1-4알킬기에 의해 치환되고, 더욱 바람직하게 R4는 4-메틸피페라진-1-일메틸기(4-methylpiperazin-1-ylmethyl group) 또는 1-메틸피페리딘-4-일옥시기(1-methylpiperidin-4-yloxy group)인 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그.
    Figure pct00030

    Figure pct00031

    Figure pct00032

    Figure pct00033
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그의 제조방법에 있어서,
    식(1) 화합물과 식(2) 화합물을 반응시키는 단계를 포함하고,
    Figure pct00034

    상기 식에서, R과 R1-R4는 각각 독립적으로 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    바람직하게, 식(1) 화합물과 식(2) 화합물을 전이금속 촉매 팔라듐과 구리의 염기성 조건 하에서 커플링 반응시키는 단계를 포함하며; 바람직하게, 상기 촉매 팔라듐 금속으로 Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, 및/또는 Pd(PPh3)4를 포함하고; 바람직하게, 상기 촉매 구리 금속으로 CuI및/또는 CuCl를 포함하며; 바람직하게, 상기 염기성 조건으로 사용되는 염기로 CsF, Cs2CO3, K2CO3, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DMAP 중의 하나 또는 두 가지 이상을 포함하고; 바람직하게, 상기 커플링 반응의 용매로 아세토니트릴, 1,4-디옥산, DMF 중의 하나 또는 두 가지 이상을 포함하며;
    더욱 바람직하게, 상기 방법은 식(1) 화합물과 식(2) 화합물을 플루오르화세슘, Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 트리에틸아민의 존재 하에서 아세토니트릴을 용매로 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그의 제조방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 중의 한 가지 또는 여러 가지 및 약학적으로 허용 가능한 보조 재료를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  9. FGFR 키나아제 억제제, RET 키나아제 억제제 및/또는 이들의 변이체의 억제제 제조에서의 제1항 내지 제6항에 중 어느 한 항에 따른 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 또는 제8항에 따른 약물 조성물의 용도.
  10. 항종양 약물 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 또는 제8항에 따른 약물 조성물의 용도에 있어서,
    선택 가능하게, 상기 종양으로 비소세포폐암, 유방암, 갑상선암(갑상선수질암, 유두상갑상선암), 위암, 방광암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 교모세포종, 골수암, 횡문근육종, 급성 백혈병, 간암, 선암, 췌장암을 포함하는 식(I) 화합물 또는 이의 중수소화 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그 또는 제8항에 따른 약물 조성물의 용도.
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