RU2664420C1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Ph+ ЛЕЙКЕМИЙ - Google Patents
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Ph+ ЛЕЙКЕМИЙ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2664420C1 RU2664420C1 RU2017137972A RU2017137972A RU2664420C1 RU 2664420 C1 RU2664420 C1 RU 2664420C1 RU 2017137972 A RU2017137972 A RU 2017137972A RU 2017137972 A RU2017137972 A RU 2017137972A RU 2664420 C1 RU2664420 C1 RU 2664420C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- leukemia
- pharmaceutical composition
- drug
- composition
- components
- Prior art date
Links
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 abstract description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 abstract description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 abstract description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 abstract description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 abstract description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 abstract description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 abstract description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 abstract description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 abstract description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 abstract description 3
- CCNAIKOABJPEAN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid 4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound CS(O)(=O)=O.CN1CCN(Cc2ccc(NC(=O)c3ccc(C)c(c3)C#Cc3nnc4ccccn34)cc2C(F)(F)F)CC1 CCNAIKOABJPEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 5
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 5
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 4
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 4
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 4
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 208000032800 BCR-ABL1 positive blast phase chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009092 lines of therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 101150049556 Bcr gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 101100268646 Homo sapiens ABL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical class C1=CC=CN2C=NN=C21 AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- -1 bozutinib Chemical compound 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения Ph+ лейкемии у субъекта, включающий пероральное введение фармацевтической композиции ежедневно один раз в сутки, и саму фармацевтическую композицию в виде капсул, характеризующуюся следующим составом и соотношением компонентов, масс.%:Группа изобретений позволяет получить новую эффективную при лечении Ph+ лейкемии фармацевтическую композицию, обладающую оптимальными характеристиками стабильности и совместимости компонентов. Кроме того, композиция позволяет обеспечить оптимальную дозировку в одной единице лекарственного средства, позволяет обеспечить эффективное и безопасное дозирование лекарственного средства. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Description
Область техники
Данное изобретение касается терапии онкологических заболеваний, в частности терапии лейкемий, характеризующихся наличием филадельфийской хромосомы в опухолевых клетках (Ph+ лейкемий), приводящей к транскрипции слитного гена BCR/ABL1 и синтезу соответствующего белка Bcr-Abl, посредством новой эффективной фармацевтической композиции, а также способа лечения.
Уровень техники
Bcr-Abl — гибридный белок (англ. fusion protein), продукт слитного гена BCR/ABL1, формирующегося в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22 (филадельфийская хромосома). Bcr-Abl является конститутивно активной тирозинкиназой, ответственной за онкогенную трансформацию клеток (онкобелком). Постоянная активность этой тирозинкиназы делает клетку способной делиться без воздействия факторов роста и вызывает её избыточную пролиферацию. BCR/ABL1 является патогенетическим фактором развития так называемых Ph+ лейкемий (Ph-позитивных лейкемий), к которым относится подавляющее количества случаев хронического миелолейкоза и 20—50% случаев острого В-лимфобластного лейкоза взрослых.
Ингибирование киназной активности гибридного белка Bcr-Abl является перспективной стратегией борьбы с различными онкологическими заболеваниями, в частности с Ph+ лейкемиями. Среди одобренных средств для терапии Ph+ лейкемий можно выделить такие ингибиторы Abl киназы, как иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб, понатиниб.
Ранее в патенте RU2477723 были описаны производные 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина и, в частности, 3-(1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметил-фенил)бензамид, обладающие эффективностью и селективностью в ингибировании активности Abl-киназы и ее мутантных форм, а также других терапевтически значимых киназ. В публикации (Mian et al., PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation, Leukemia. 2015, 29(5), 1104-1114) описана эффективность 3-(1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида в in vitro и in vivo моделях Ph+ лейкемий. В патентной заявке RU2016114904 описан лекарственный кандидат мономезилат 3-(1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида, метод его получения и применение для лечения онкологических заболеваний.
Однако приемлемая лекарственная форма для указанного соединения, дозировки, а также терапевтически эффективные дозы и режим введения не были разработаны. Известно, что большинство лекарственных средств доходит до потребителя в готовом к употреблению виде или в виде так называемого лекарственного препарата. Под готовым лекарственным средством подразумевается комплекс, состоящий из самого лекарственного средства и вспомогательных веществ в виде определенной формы или агрегатного состояния. Очень часто лекарственная форма определяет не только удобство применения лекарственного средства, но также и другие характеристики эффективности лекарственного средства, такие как биодоступность, продолжительность действия и другие.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения являются разработка лекарственного средства, включающего мономезилат 3-(1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида (далее соединение I); разработка оптимальных и эффективных дозировок и доз, а также способа лечения Ph+ лейкемий (Ph-позитивных лейкемий) у субъекта.
Техническим результатом настоящего изобретения является разработка новой эффективной фармацевтической композиции, включающей соединение I, характеризующейся оптимальными характеристиками стабильности, совместимости компонентов, воспроизводимости процесса производства данной композиции, а также обеспечивающей эффективную и необходимую концентрацию активного компонента, а именно соединения I, в крови и органах кроветворения пациентов с Ph+ лейкемией. Кроме того, композиция по изобретению позволяет обеспечить оптимальную с точки зрения удобства дозирования дозировку в одной единице лекарственного средства (капсуле), а именно позволяет обеспечить эффективное и безопасное дозирование лекарственного средства (например, один раз в день).
Техническим результатом настоящего изобретения также является разработка оптимального и эффективного способа лечения Ph+ лейкемии у субъекта посредством введения фармацевтической композиции по изобретению. Способ лечения по изобретению позволяет поддерживать среднесуточную, а также минимальную концентрацию соединения I в крови субъекта на уровне, достаточном для ингибирования Abl киназы и ее возможных мутантных форм (ассоциированных с Ph+ лейкемией), а также способ по изобретению обеспечивает длительный период полувыведения препарата. При этом максимальная концентрация соединения I, достигаемая в результате реализации способа по изобретению, лишь ненамного превышает среднесуточную концентрацию препарата, что нивелирует риски возникновения возможных побочных эффектов.
Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания фармацевтической композиции в виде капсул для лечения Ph+ лейкемии, характеризующейся следующим составом и соотношением компонентов, масс.%:
| активный компонент: | |
| мономезилат 3-(1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида | 25-50%; |
| вспомогательные компоненты: | |
| моногидрат лактозы | 25-60%; |
| кросповидон | 1,5-4%; |
| коллоидный диоксид кремния | 0,2%-1%; |
| стеарат магния | 0,2%-1%; |
| микрокристаллическая целлюлоза | 0-30%. |
В частных вариантах воплощения изобретения капсула представляет собой твердую желатиновую капсулу.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция характеризуется следующим составом и соотношением компонентов:
причем масса активного компонента указана в пересчете на свободное основание.
В частных вариантах воплощения изобретения характеризуется следующим составом и соотношением компонентов:
причем масса активного компонента указана в пересчете на свободное основание.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция содержит дозировку активного компонента равную 100 мг в пересчете на свободное основание.
Технический результат также достигается посредством осуществления способа лечения Ph+ лейкемии у субъекта, включающий пероральное введение композиции по изобретению ежедневно один раз в сутки.
В частных вариантах воплощения изобретения активный компонент в композиции по изобретению вводится в суточной терапевтически эффективной дозе от 200 до 600 мг в пересчете на свободное основание.
В частных вариантах воплощения изобретения суточная терапевтически эффективная доза активного компонента в композиции по изобретению составляет 200 мг.
В частных вариантах воплощения изобретения суточная терапевтически эффективная доза активного компонента в композиции по изобретению составляет 300 мг.
В частных вариантах воплощения изобретения суточная терапевтически эффективная доза активного компонента в композиции по изобретению составляет 400 мг.
В частных вариантах воплощения изобретения суточная терапевтически эффективная доза активного компонента в композиции по изобретению составляет 500 мг.
В частных вариантах воплощения изобретения суточная терапевтически эффективная доза активного компонента в композиции по изобретению составляет 600 мг.
В частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека.
В частных вариантах воплощения изобретения Ph+ лейкемия представляет собой хронический миелолейкоз или Ph+ острый лимфобластный лейкоз.
Изобретение также включает применение композиций по изобретению для лечения Ph+ лейкемии у субъекта.
Изобретение также включает получение композиций по изобретению.
Определение и термины
Под термином «дозировка» в данном документе понимается содержание действующего (активного) вещества в количественном выражении на единицу объема или единицу массы в соответствии с лекарственной формой, а именно единичное количество активного компонента в одной единице лекарственной формы, например в капсуле.
Под термином «доза» в данном документе понимается количество действующего (активного) вещества, который вводят пациенту, нуждающегося в соответствующем лечении для получения терапевтического эффекта.
Следует понимать, что в настоящем документе понимаются такие варианты композиций, сумма масс.% компонентов которых равна 100 %.
Подробное раскрытие изобретения
Возможность объективного проявления технического результата при использовании изобретения подтверждена достоверными данными, приведенными в примерах, содержащих сведения экспериментального характера. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.
Получение композиций по изобретению
Создание и разработка оптимальной и подходящей лекарственной формы для соответствующего фармакологически активного вещества является результатом долгих, сложных и кропотливых исследований, результат которых можно предполагать, но который не является очевидным и ожидаемым для специалистов. Разработка оптимальной и подходящей лекарственной формы является важным этапом в доклинической фазе разработки лекарственного препарата.
Возможность осуществления данного изобретения может быть иллюстрирована на следующих примерах фармацевтических композиций, которые, однако, не ограничивают объем притязаний.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть произведены в промышленных условиях методом прямого наполнения или сухой грануляции, обеспечивая воспроизводимые показатели наполнения капсул. Указанные композиции стабильны при хранении при комнатной температуре, а также в условиях ускоренного хранения при 40оС; заявленный срок хранения превышает 2 года. Указанные композиции растворяются за 10 минут в условиях фармакопейного теста растворения и этот показатель не изменяется в процессе хранения фармацевтической композиции. Состав композиций по изобретению позволяет обеспечить сыпучесть субстанции и не прилипание субстанции к оборудованию в ходе производственного процесса, а также обеспечивает, в частности, однородность дозирования, за счет того, что композиции с таким составом хорошо насыпаются в капсулы. При изготовлении лекарственных препаратов важно, чтобы лекарственное вещество находилось в форме, удобной для его обработки и обращения с ним. Это важно не только с точки зрения получения коммерчески жизнеспособного производственного процесса, но также с точки зрения последующего производства фармацевтических препаратов, содержащих это активное соединение, и их клинического применения.
Пример 1. Фармацевтическая композиция в виде твердых желатиновых капсул, получаемых методом прямого наполнения
| Компонент | мг/капсула |
| соединение I | 100.0* |
| моногидрат лактозы | 140.0 |
| кросповидон | 7.50 |
| коллоидный диоксид кремния | 1.25 |
| стеарат магния | 1.25 |
* масса в пересчете на свободное основание
Пример 2. Фармацевтическая композиция в виде твердых желатиновых капсул, получаемых методом сухого гранулирования
| Компонент | мг/капсула |
| соединение I | 100.0* |
| моногидрат лактозы | 155.0 |
| микрокристаллическая целлюлоза | 60.0 |
| кросповидон | 7,6 |
| коллоидный диоксид кремния | 1.25 |
| стеарат магния | 1.25 |
* масса в пересчете на свободное основание
Фармакокинетика фармацевтической композиции по изобретению
С целью определения адекватности режима применения лекарственного средства по изобретению исследовалась его фармакокинетика. Пациентам с Ph+ лейкемией вводили композицию по изобретению, содержащую 100 мг активного компонента, по одной, две, четыре или шесть капсул на прием. Результаты исследования представлены в таблице 1.
Таблица 1. Фармакокинетические параметры соединения I в плазме крови при ежедневном пероральном приеме один раз в день пациентами с Ph+ лейкемией композиции по изобретению
В результате проведенных исследований было неожиданно обнаружено, что однократный пероральный прием композиции по изобретению в дозах активного компонента 200-600 мг позволяет достигнуть высокого терапевтического эффекта на протяжении суток (период полувыведения препарата у человека составил 16-25 часов). Этот результат оказался неожиданным, поскольку согласно данным доклинического исследования фармакокинетики соединения I данные о периоде полувыведения в крысах (2-4 ч) и собаках (4-7 ч) свидетельствовали в пользу, как минимум, двукратного приема препарата в сутки. Исследование различных доз введения композиции по изобретению показало, что в дозах препарата начиная с 200 мг среднесуточная концентрация препарата превышала 0,1 мкМ, что, по данным публикации (Mian et al., PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation, Leukemia. 2015, 29(5), 1104-1114), достаточно для ингибирования пролиферации и проявления цитотоксичности в отношении Ph+ опухолевых клеток, содержащих как нативную форму Abl, так и мутантные формы, включая вариант Abl T315I, резистентный к подавляющему большинству известных ингибиторов Abl. Другими словами, данные результаты свидетельствуют о том, что способ лечения, включающий введение композиции по изобретению один раз в день и в дозах активного компонента 200-600 мг позволяет достигнуть высокого терапевтического эффекта и одновременно с этим характеризуется высокой безопасностью и благоприятным режимом дозирования.
Исследование безопасности и эффективности у пациентов с Ph+ лейкемиями
В ходе клинического исследования фармацевтической композиции по изобретению в форме твердых желатиновых капсул у пациентов с Ph+ лейкемией изучалась безопасность и эффективность различных доз препарата при ежедневном приеме, перорально один раз в день. Для определения максимально переносимой дозы препарата исследовалась доза, при которой вероятность развития дозолимитирующей токсичности в течение первых 28 дней лечения составляла бы не менее одной трети. Дозолимитирующая токсичность была определена как токсичность, характеризующаяся одним из следующих признаков:
- нарушения функций печени 3-й (третьей) степени тяжести, продолжающиеся более 14 дней после отмены приема фармацевтической композиции по изобретению или нарушение функций печени 4-й (четвертой) степени тяжести;
- тошнота, рвота, диарея, нарушения концентрации электролитов в крови 3-й (третьей) и более высокой степени тяжести, продолжающиеся более 3 дней, несмотря на адекватную поддерживающую терапию;
- другие негематологические нежелательные явления 3-й (третьей) степени тяжести и выше;
- пропуск более 25% от назначенной дозы препарата в связи с развитием нежелательных явлений;
- развитие фебрильной нейтропении степени 3 или выше;
- для пациентов с хроническим миелолейкозом в хронической фазе нейтропения или тромбоцитопения 3-й (третьей) степени тяжести и выше, продолжающиеся не менее 2-х недель после отмены препарата (в случае, если первый день возникновения продолжающейся нейтропении или тромбоцитопении 3-й (третьей) степени тяжести и выше имел место во время первого цикла терапии);
- для пациентов с хроническим миелолейкозом в фазе акселерации нейтропения или тромбоцитопения 3-й (третьей) степени тяжести и выше, продолжающиеся не менее 2-х недель после отмены препарата при отсутствии лейкемии, определяемом, как наличие, по меньшей мере, полного цитогенетического ответа (в случае, если первый день возникновения продолжающейся нейтропении или тромбоцитопении 3-й (третьей) степени тяжести и выше имел место во время первого цикла терапии).
При исследовании препарата в дозе 300 мг и менее дозолимитирующей токсичности не наблюдалось. При исследовании доз 400 и 500 мг был зарегистрирован один случай дозолимитирующей токсичности – кожная сыпь 3-й степени (при дозе 400 мг), которая относится к негематологическим нежелательным явлениям 3-й (третьей) степени тяжести и выше. Вероятность возникновения этой токсичности составила менее одной трети. Доза 600 мг составила максимально переносимую дозу; при этом дозолимитирующей токсичностью была кожная сыпь.
Эффективность препарата оценивалась по показателям достижения полного гематологического ответа, цитогенетичского ответа, молекулярного ответа. Препарат демонстрировал эффективность в дозах, начиная с 200 мг и до 600 мг. Было отмечено, что вероятность проявления эффективности зависела от дозы препарата, а также от фазы заболевания (хроническая фаза заболевания, фаза акселерации или бластного криза), предлеченности пациента (резистентности или непереносимости предыдущих линий терапии), дополнительных мутаций в гене BCR/ABL1, а также дополнительных хромосомных аберраций (в дополнение к транслокации t(9;22)). В силу большого количества факторов, влияющих на исход терапии, были сделаны следующие общие выводы относительно дозирования препарата для лечения конкретного пациента:
- пациентам с хроническим миелолейкозом в фазе акселерации или бластного криза, или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом может быть рекомендовано лечение в максимально переносимой дозе 600 мг, или близкой дозе, например 500 мг, поскольку цель лечения – достичь в короткие сроки ремиссии для проведения трансплантации костного мозга;
- пациентам с хроническим миелолейкозом в хронической фазе заболевания с резистентностью или непереносимостью по отношению к одной или нескольким предыдущим линиям терапии их заболевания может быть рекомендовано лечение в дозе 400 мг или 300 мг;
- пациентам с хроническим миелолейкозом в хронической фазе заболевания, не получавшим предыдущей терапии или пациентам с резистентностью или непереносимостью к иматинибу, может быть рекомендовано лечение в дозе 200 мг.
Прием дневной дозы препарата в форме твердых желатиновых капсул 100 мг
Прием дневной дозы лекарственного средства по изобретению на основе соединения I в интервале 200-600 мг может быть оптимально осуществлен при помощи описанной выше дозировки препарата в форме твердых желатиновых капсул по 100 мг активного компонента. Дозировка 100 мг позволяет выбрать любую из описанных выше терапевтических доз 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг или 600 мг. При этом пациент принимает от 2 до 6 капсул, что удобно с практической точки зрения, а также позволяет минимизировать ошибки дозирования. В случае более высокой дозировки невозможно было бы набрать все из перечисленных терапевтических доз. В случае более низкой дозировки пациенты пришлось бы принимать бóльшее количество капсул, что было бы менее удобно и повышало бы вероятность ошибки дозирования.
Несмотря на то что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
Claims (19)
1. Фармацевтическая композиция в виде капсул для лечения Ph+ лейкемии, характеризующаяся следующим составом и соотношением компонентов, масс.%:
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой капсула представляет собой твердую желатиновую капсулу.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся следующим составом и соотношением компонентов:
причем масса активного компонента указана в пересчете на свободное основание.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся следующим составом и соотношением компонентов:
причем масса активного компонента указана в пересчете на свободное основание.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что ее дозировка содержит количество активного компонента, равное 100 мг в пересчете на свободное основание.
6. Способ лечения Ph+ лейкемии у субъекта, включающий пероральное введение композиции по п.1 ежедневно один раз в сутки.
7. Способ по п.6, в котором активный компонент в композиции по п.1 вводится в суточной терапевтически эффективной дозе от 200 до 600 мг в пересчете на свободное основание.
8. Способ по п.7, в котором суточная терапевтически эффективная доза составляет 200 мг.
9. Способ по п.7, в котором суточная терапевтически эффективная доза составляет 300 мг.
10. Способ по п.7, в котором суточная терапевтически эффективная доза составляет 400 мг.
11. Способ по п.7, в котором суточная терапевтически эффективная доза составляет 500 мг.
12. Способ по п.7, в котором суточная терапевтически эффективная доза составляет 600 мг.
13. Способ по п.6, в котором субъект представляет собой человека.
14. Способ по п.6, в котором Ph+ лейкемия представляет собой хронический миелолейкоз или Ph+ острый лимфобластный лейкоз.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017137972A RU2664420C1 (ru) | 2017-10-31 | 2017-10-31 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Ph+ ЛЕЙКЕМИЙ |
| EA201991811A EA201991811A1 (ru) | 2017-10-31 | 2018-10-24 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Ph+ ЛЕЙКЕМИЙ |
| PCT/RU2018/050131 WO2019088882A1 (ru) | 2017-10-31 | 2018-10-24 | Фармацевтическая композиция, дозировка и способ лечения ph+ лейкемий |
| ARP180103163A AR114024A1 (es) | 2017-10-31 | 2018-10-31 | Composición farmacéutica, dosis y tratamiento de la leucemia ph-positiva |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017137972A RU2664420C1 (ru) | 2017-10-31 | 2017-10-31 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Ph+ ЛЕЙКЕМИЙ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2664420C1 true RU2664420C1 (ru) | 2018-08-17 |
Family
ID=63177283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017137972A RU2664420C1 (ru) | 2017-10-31 | 2017-10-31 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Ph+ ЛЕЙКЕМИЙ |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR114024A1 (ru) |
| EA (1) | EA201991811A1 (ru) |
| RU (1) | RU2664420C1 (ru) |
| WO (1) | WO2019088882A1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012173521A2 (ru) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2016114904A (ru) * | 2016-04-18 | 2017-10-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения |
-
2017
- 2017-10-31 RU RU2017137972A patent/RU2664420C1/ru active IP Right Revival
-
2018
- 2018-10-24 WO PCT/RU2018/050131 patent/WO2019088882A1/ru active Application Filing
- 2018-10-24 EA EA201991811A patent/EA201991811A1/ru unknown
- 2018-10-31 AR ARP180103163A patent/AR114024A1/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012173521A2 (ru) * | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2016114904A (ru) * | 2016-04-18 | 2017-10-23 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" | Новая кристаллическая солевая форма 3-(1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-илэтинил)-4-метил-n-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-трифторметилфенил)бензамида для медицинского применения |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Mian AA, et al. PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation // Leukemia. - 2015. - 29(5). - P. 1104-14. * |
| Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, No 6, 2009, P. 917), 20.06.1998. * |
| Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, No 6, 2009, P. 917), 20.06.1998. Mian AA, et al. PF-114, a potent and selective inhibitor of native and mutated BCR/ABL is active against Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias harboring the T315I mutation // Leukemia. - 2015. - 29(5). - P. 1104-14. Колотова Е.С. и др. PF-114, НОВЫЙ ИНГИБИТОР ТИРОЗИНКИНАЗЫ BCR-ABL, СНИЖАЕТ ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ CRKL И ВЫЗЫВАЕТ ГИБЕЛЬ КЛЕТОК ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОИДНОГО ЛЕЙКОЗА // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2016. - 9 (1). - С. 1-5. * |
| Колотова Е.С. и др. PF-114, НОВЫЙ ИНГИБИТОР ТИРОЗИНКИНАЗЫ BCR-ABL, СНИЖАЕТ ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ CRKL И ВЫЗЫВАЕТ ГИБЕЛЬ КЛЕТОК ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОИДНОГО ЛЕЙКОЗА // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2016. - 9 (1). - С. 1-5. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR114024A1 (es) | 2020-07-15 |
| WO2019088882A1 (ru) | 2019-05-09 |
| EA201991811A1 (ru) | 2019-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6141958B2 (ja) | 増殖性疾患の治療のための併用療法（ベムラフェニブ及びｍｄｍ２阻害剤） | |
| ES2690061T3 (es) | Composiciones para tratar la enfermedad de Parkinson | |
| US20080004322A1 (en) | Methods of food intake management | |
| JP7246384B2 (ja) | 遅延放出デフェリプロン錠剤及びその使用法 | |
| CN104812394B (zh) | 吩噻嗪衍生物及其治疗肺结核的用途 | |
| US20100152161A1 (en) | Compositions for weight management | |
| BG108221A (bg) | Възстановим парентерален състав, съдържащ инхибитор на сох-2 | |
| EA021962B1 (ru) | Способ лечения шизофрении | |
| AU2014299447B2 (en) | Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin | |
| CN112469415B (zh) | 用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物组合物 | |
| CN118201615A (zh) | 喹唑啉酮化合物用于治疗癌症的新用途 | |
| CA3096156A1 (en) | Use of inhibitors of bcr-abl mutants for the treatment of cancer | |
| CN118647379A (zh) | 用于治疗癌症的包含cdk2抑制剂和cdk4抑制剂的方法和给药方案 | |
| TW201716064A (zh) | 供治療癌症之口服投予紫杉醇及Ｐ－ｇｐ抑制劑的治療性組合 | |
| US20140057897A1 (en) | Method of treating mixed lineage leukemia gene-rearranged acute lymphoblastic leukemias | |
| RU2664420C1 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Ph+ ЛЕЙКЕМИЙ | |
| KR20230040978A (ko) | 투렛 증후군의 치료를 위한 포스포디에스테라제 10 억제제의 용도 | |
| TW202038960A (zh) | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 | |
| CN113329749A (zh) | 用于治疗葡萄膜黑色素瘤的联合疗法 | |
| EA044408B1 (ru) | СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Ph+ ЛЕЙКЕМИИ | |
| US20080051440A1 (en) | Compositions for weight management | |
| KR20210116008A (ko) | 사스 코로나바이러스 감염증 치료용 약학 조성물 및 이의 의약 용도 | |
| JPWO2021007245A5 (ru) | ||
| TW200911247A (en) | Use of 4-cyclopropylmethoxy-N-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for preparing a medicament for use in the treatment of motor disorders related to parkinson's disease | |
| EP3711759B1 (en) | Blend containing aripiprazole and a carbamate compound for prevention, mitigation, or treatment of schizophrenia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201101 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20220224 |