RU2638794C2 - Способ криогрануляции фармацевтической композиции - Google Patents
Способ криогрануляции фармацевтической композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2638794C2 RU2638794C2 RU2014145428A RU2014145428A RU2638794C2 RU 2638794 C2 RU2638794 C2 RU 2638794C2 RU 2014145428 A RU2014145428 A RU 2014145428A RU 2014145428 A RU2014145428 A RU 2014145428A RU 2638794 C2 RU2638794 C2 RU 2638794C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- distribution
- dispenser
- refrigerant
- cryogranulation
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 81
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 claims abstract description 33
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 238000005086 pumping Methods 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- -1 succinyl diketopiperazine Chemical compound 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- BBNKIRVUCQNAQR-FETIZUMASA-N (e)-4-[4-[(2s,5s)-5-[4-[[(e)-3-carboxyprop-2-enoyl]amino]butyl]-3,6-dioxopiperazin-2-yl]butylamino]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)NCCCC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)\C=C\C(O)=O)NC1=O BBNKIRVUCQNAQR-FETIZUMASA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013611 frozen food Nutrition 0.000 description 1
- 229940094417 fumaryl diketopiperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- MENOBBYDZHOWLE-UHFFFAOYSA-N morpholine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCOC1=O MENOBBYDZHOWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000012913 prioritisation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/24—Stationary reactors without moving elements inside
- B01J19/2415—Tubular reactors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
- B01J2/06—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops in a liquid medium
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано для изготовления замороженных таблеток фармацевтических веществ в текучей среде. Способ криогрануляции фармацевтической композиции включает в себя создание потока хладагента; подачу фармацевтической композиции в распределительное устройство; распределение фармацевтической композиции, содержащей микрочастицы на базе дикетопиперазина в текучей среде, из распределительного устройства в поток хладагента и отделение таблеток от хладагента. При этом фармацевтическую композицию распределяют равномерно по потоку хладагента и с размером капель, позволяющим формировать таблетки в заданном диапазоне размеров. Распределение фармацевтической композиции осуществляется из первого и второго рядов распределительных каналов, причем первый и второй ряды распределительных каналов расположены перпендикулярно к потоку хладагента и проходят под углом к вертикали, а распределительные каналы первого ряда расположены под противоположным углом относительно распределительных каналов второго ряда. Изобретение обеспечивает более однородное распределение размеров таблеток, минимизирует образование мелких частиц таблеток в процессе криогрануляции и устраняет проблемы замерзания распределительного устройства. 6 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 1 пр.
Description
Настоящая заявка является выделенной из заявки №2012118253, которая корреспондируется с международной заявкой PCT/US 2010/055085.
Перекрестная ссылка на «родственную» заявку
Заявитель просит установить приоритет по данной заявке в соответствии с временной заявкой на патент США No. 61/257385, поданной 2 ноября 2009 г., содержание которой полностью включено в данное описание в качестве ссылки.
Область применения изобретения
Настоящее изобретение имеет отношение к созданию усовершенствованных устройства и способа криогрануляции фармацевтической композиции при изготовлении лекарственных средств. В соответствии со специфическим вариантом осуществления настоящего изобретения, устройство и способ используют в способе изготовления лекарственных средств для лечения легочных заболеваний.
Предпосылки к созданию изобретения
Криогрануляционное оборудование серийно используют для приготовления гранул замороженных продуктов в пищевой промышленности. В частности, криогрануляционные системы используют в пищевой промышленности для приготовления таких замороженных пищевых продуктов, как мороженое. В патентах США Nos. 6216470, 7062924 и 7475554, например, описаны системы, которые используют для криогрануляции, причем эти патенты включены в данное описание в качестве ссылки.
Система для криогрануляции может иметь кювету или канал, где протекает поток криогенной жидкости, такой как жидкий азот. Материал, подлежащий криогрануляции, вводят в поток жидкого азота из распределительного устройства, расположенного над кюветой. Этот материал замораживается за счет жидкого азота в таблетки или гранулы. В конце кюветы жидкий азот и замороженные таблетки разделяют типично с использованием сита. Жидкий азот возвращают в верхний конец кюветы, чтобы образовать замкнутую петлю циркуляции жилого азота. Замороженные таблетки могут быть использованы в данном виде или после дополнительной обработки.
Термины "криогрануляция" и "криотаблетирование" используются более или менее взаимозаменяемо.
Некоторые процессы, такие как приготовление фармацевтических составов, требуют точного контроля и воспроизводимых результатов. Поэтому известные криогрануляционные системы не подходят для приготовления фармацевтических составов. Таким образом, имеется необходимость в усовершенствованиях конструкции криогрануляционных систем и способов их использования для приготовления фармацевтических составов.
Краткое изложение изобретения
Настоящее изобретение имеет отношение к созданию криогрануляционных систем с усовершенствованным распределительным устройством для использования при изготовлении замороженных таблеток фармацевтических веществ в текучей среде. Раскрыты также способы криогрануляции фармацевтического вещества в текучей среде. В специфических вариантах осуществления, распределительное устройство используют с суспензиями или взвесями фармацевтических композиций, содержащих биодеградируемые вещества, такие как протеины, пептиды и нуклеиновые кислоты. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическое вещество может быть адсорбировано любыми фармацевтически приемлемыми частицами-переносчиками, которые годятся для приготовления фармацевтических порошков. В соответствии с одним из вариантов осуществления, фармацевтическим переносчиком могут быть, например, микрочастицы на базе дикетопиперазина.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения, предлагается система для криогрануляции. Система для криогрануляции содержит по меньшей мере одну кювету, сконфигурированную так, чтобы переносить поток хладагента; механизм, сконфигурированный так, чтобы подавать хладагент по меньшей мере в одну кювету; распределительное устройство, сконфигурированное так, чтобы подавать фармацевтическую композицию в хладагент, причем распределительное устройство содержит кожух и распределительный узел, причем указанный кожух сконфигурирован так, чтобы устанавливать распределительный узел над кюветой, при этом указанный распределительный узел содержит оболочку, образующую внутреннюю камеру, по меньшей мере один впускной канал для подачи фармацевтической композиции во внутреннюю камеру и множество распределительных каналов для подачи фармацевтической композиции в хладагент в кювете, причем распределительные каналы сконфигурированы так, чтобы формировать, после взаимодействия фармацевтической композиции с хладагентом, таблетки фармацевтической композиции в заданном диапазоне размеров; и узел транспортирования, сконфигурированный так, чтобы разделять таблетки от хладагента и перемещать таблетки в сборник таблеток.
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения, предлагается распределительное устройство для подачи фармацевтической композиции в хладагент в системе для криогрануляции; распределительное устройство содержит кожух и распределительный узел, причем указанный кожух сконфигурирован так, чтобы устанавливать распределительный узел над хладагентом, при этом распределительный узел содержит оболочку, образующую внутреннюю камеру, по меньшей мере один впускной канал для подачи фармацевтической композиции во внутреннюю камеру и множество распределительных каналов для подачи фармацевтической композиции в хладагент, причем распределительные каналы сконфигурирован так, чтобы формировать, после взаимодействия фармацевтической композиции с хладагентом, таблетки фармацевтической композиции в заданном диапазоне размеров.
В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения, предлагается способ криогрануляции фармацевтической композиции. Способ предусматривает создание потока хладагента; подачу фармацевтической композиции в распределительное устройство; распределение фармацевтической композиции из распределительного устройства в поток хладагента, причем фармацевтическую композицию распределяют равномерно по ширине потока хладагента и с размером капель, позволяющим формировать таблетки в заданном диапазоне размеров; и отделение таблеток от хладагента. Кроме того, предусматривается подача газообразного азота во внутреннюю камеру распределительного устройства для ограничения замораживания фармацевтической композиции до ее распределения.
В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения, предлагается распределительное устройство, которое содержит кожух, имеющий внутренний объем или камеру, крышку и распределительный узел, прикрепленный к кожуху. Распределительный узел сконфигурирован так, чтобы иметь внешнюю поверхность и внутреннюю поверхность, верхнюю часть и нижнюю часть, причем верхняя часть имеет впускной канал, сконфигурированный так, чтобы иметь связь с внутренней камерой распределительного устройства. Впускной канал образует канал для подачи в распределительный узел фармацевтического вещества в текучей среде. Распределительный узел дополнительно сконфигурирован так, чтобы иметь множество выпускных каналов, расположенных на дне распределительного устройства.
В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения, предлагается способ криотаблетирования суспензии или взвеси. Способ предусматривает нагнетание фармацевтической композиции с расходом от 0.5 до 10 литров в минуту с использованием шлангового насоса через распределительное устройство, содержащее распределительный узел, имеющий две части, первый элемент и второй элемент; причем первый элемент образует верхнюю часть устройства и имеет один или несколько впускных каналов для подачи фармацевтической композиции, а второй элемент образует нижнюю часть распределительного узла и содержит проходы, которые снабжены множеством каналов и распределительных каналов; причем как первый, так и второй элементы образуют оболочку, содержащую объем жидкости и позволяющую производить распределение указанной жидкости в виде капель.
Указанные ранее и другие характеристики изобретения будут более ясны из последующего детального описания, приведенного со ссылкой на сопроводительные чертежи.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана блок-схема системы для криогрануляции в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг. 2 показано частично поперечное сечение системы для криогрануляции, показанной на фиг. 1, где можно видеть распределительное устройство и верхнюю кювету, несущую хладагент.
На фиг. 3 показано перспективное изображение, с частичным разрезом, распределительного устройства, показанного на фиг. 1, в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 4 показано перспективное изображение с пространственным разделением деталей распределительного устройства, показанного на фиг. 3.
На фиг. 5 показан вид снизу распределительного устройства.
На фиг. 6 показано перспективное изображение распределительного узла, показанного на фиг. 4.
На фиг. 7 показано поперечное сечение распределительного узла.
Подробное описание изобретения
Известное оборудование для криогрануляции не может быть непосредственно использовано для приготовления фармацевтических композиций в операции сублимационной сушки при обработке биологических лекарственных средств, так как при этом возникает множество проблем. Без таблетирования фармацевтической композиции процесс замораживания приводит к созданию агломератов композиции и ведет к увеличению времени сублимационной сушки лекарственных средств. Другие проблемы, которые возникают при использовании уже имеющегося оборудования для криогрануляции в процессе приготовления лекарственных средств, включают в себя плохое образование таблеток, создание отдельных струй и замораживание растворов и/или суспензий, содержащих фармацевтическое вещество, до распределения, что ведет к забиванию (засорению) распределительного устройства и, следовательно, к потере продукта при его транспортировании по причине неспособности создания желательного размера таблеток во время таблетирования. Следует иметь в виду, что стандартное оборудование для криогрануляции типично используют для веществ с относительно высокой вязкостью.
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются устройство и способы криогрануляции или криотаблетирования фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может иметь вид фармацевтического вещества в текучей среде. В специфическом варианте осуществления, система для криогрануляции формирует таблетки с более однородными размерами, которые годятся для перемещения через систему для транспортирования, повышают эффективность способа и выход готового лекарственного средства.
В соответствии с одним из вариантов осуществления, система для криогрануляции формирует таблетки с более однородными размерами, любого диаметра, в зависимости от таблетируемых фармацевтического вещества и текучей среды. В некоторых вариантах осуществления, гранулы или таблетки могут иметь диаметры в диапазоне ориентировочно от 3 до 6 мм. В специфическом варианте осуществления, система для криогрануляции содержит усовершенствованное распределительное устройство, которое может быть приспособлено к существующим имеющимся в продаже системам для криогрануляции.
В специфических вариантах осуществления, фармацевтическим веществом может быть протеин или пептид, который адсорбируют на частицах носителя и который содержится в такой среде, как буфер, раствор, суспензии или взвесь.
В соответствии с одним из вариантов осуществления, фармацевтическое вещество может содержать, например, дикетопиперазин и фармацевтически активный ингредиент. В таком варианте осуществления, фармацевтически активный ингредиент (или активный агент) может быть ингредиентом любого типа, в зависимости от вида заболевания или состояния больного. В другом варианте осуществления, дикетопиперазин может содержать, например, симметричные молекулы и асимметричные дикетопиперазины, позволяющие образовать частицы, микрочастицы и т.п., которые могут быть использованы в качестве систем переноса для доставки активных агентов в заданное место в теле пациента. Термин 'активный агент' обозначает здесь терапевтическое средство или молекулу, такую как протеин или пептид, или биологическую молекулу, которая должна быть капсулирована, объединена, связана, комплексирована или захвачена или адсорбирована на составе дикетопиперазина. Любая форма активного агента может быть скомбинирована с дикетопиперазином. Система доставки лекарственного средства может быть использована для доставки биологически активных агентов, имеющих терапевтическую, профилактическую или диагностическую активности.
Одним из классов агентов для доставки лекарственного средства, которые могут быть использованы для создания микрочастиц и которые позволяют решить проблемы известных фармацевтических систем, такие как нестабильность лекарственного средства и/или плохое поглощение, являются 2,5-дикетопиперазины. 2,5-дикетопиперазины представляют собой соединение, соответствующее приведенной ниже общей формуле 1, в которой E=N. Один или оба из азотов могут быть замещены кислородом, чтобы создать соответственно такие аналоги замещения как дикетоморфолин и дикетодиоксан.
Формула 1
Было показано, что эти 2,5-дикетопиперазины могут быть использованы для доставки лекарственных средств, в особенности таких, которые содержат кислотные R группы (см., например, патенты США Nos. 5352461; 5503852; 6071497 и 6331318, которые полностью включены в данное описание в качестве ссылки и в которых обсуждаются дикетопиперазины и доставка лекарственных средств с использованием дикетопиперазинов). Из дикетопиперазинов могут быть образованы микрочастицы, адсорбирующие лекарственные средства. Эта комбинация лекарственного средства и дикетопиперазина позволяет повышать стабильность лекарственного средства и/или улучшать характеристики поглощения. Эти микрочастицы могут быть введены в организм по различным путям введения. Как сухие порошки, эти микрочастицы могут быть введены за счет вдыхания в специфические области дыхательной системы, в том числе в легкие.
Фумарил дикетопиперазин (бис-3,6-(N-фумарил-4-аминобутил)-2,5-дикетопиперазин FDKP) является одним из предпочтительных дикетопиперазинов для легочного применения.
FDKP позволяет создать полезную матрицу микрочастиц, так как он имеет низкую растворимость в кислоте, но легко растворяется при нейтральном или основном рН. Эти свойства позволяют FDKP кристаллизоваться при кислотных условиях, причем происходит самосборка кристаллов с образованием частиц. Частицы легко растворяются при физиологических условиях, когда рН является нейтральным. В соответствии с одним из вариантов осуществления, раскрытые здесь микрочастицы представляют собой FDKP микрочастицы, загруженные активным агентом, таким как инсулин.
В некоторых вариантах осуществления, несущие частицы могут содержат другие дикетопиперазины, в том числе фумарил дикетопиперазин, сукцинил дикетопиперазин, малеоил дикетопиперазин и т.п. В специфических вариантах осуществления, способ позволяет формировать гранулы или таблетки с диаметром больше чем 4 мм или больше чем 5 мм.
Описанная здесь система для криогрануляции содержит распределительное устройство, резервуар для хранения источника хладагента, такого как жидкий азот, узел насоса для подачи фармацевтической композиции, насосную систему для подачи хладагента и систему транспортирования для перемещения сформированных таблеток в сборник таблеток. Распределительное устройство может иметь любой размер в зависимости от производственной необходимости и может быть установлено поблизости от хладагента, так что расстояние от поверхности хладагента до распределительных каналов, формирующих капли фармацевтической композиции, которые криогранулируют, составляет всего несколько дюймов. В специфическом варианте осуществления, распределительное устройство может быть введено в систему для криогрануляции и установлено на расстоянии около 2 см от потока жидкого азота. Могут быть использованы и другие расстояния, от 2 до 25 см, в зависимости от криогранулируемого вещества.
Блок-схема системы для криогрануляции в соответствии с вариантами осуществления изобретения показана на фиг. 1 и 2. Опорная конструкция для компонентов системы 10 для криогрануляции на фиг. 1 и 2 не показана. Система 10 для криогрануляции может быть образована за счет модификации имеющейся в продаже системы для криогрануляции фирмы CES Inc.
Система 10 для криогрануляции может содержать верхнюю кювету 12, нижнюю кювету 14 и конвейер 20. Каждая из кювет 12 и 14 может иметь U-образную форму, как это показано на фиг. 2, чтобы транспортировать хладагент, такой как криогенный жидкий хладагент, а преимущественно жидкий азот 24. Каждая из кювет 12 и 14 может иметь наклон к горизонтали, чтобы жидкий азот 24 могут протекать в направлении вниз. Углы наклона кювет 12 и 14 могут быть выбраны так, чтобы создать желательный расход жилого азота 24. Кюветы 12 и 14 могут иметь открытые концы, а по меньшей мере открытые нижние концы, чтобы обеспечивать беспрепятственное протекание жилого азота 24.
Система 10 для криогрануляции дополнительно содержит резервуар 30 для жидкого азота, расположенный под конвейером 20 поблизости от нижнего конца нижней кюветы 14. Резервуар 30 для жидкого азота собирает жидкий азот 24, который капает из нижнего конца нижней кюветы 14. Жидкий азот подают при помощи насоса 32 из резервуара 30 в верхний конец верхней кюветы 12, чтобы создать замкнутую систему циркуляции жилого азота. Жидкий азот 24 течет вниз через верхнюю кювету 12 и нижнюю кювету 14 и затем возвращается в резервуар 30 для жидкого азота.
Распределительное устройство 50 распределяет фармацевтическую композицию 52 в поток жилого азота 24 в верхней кювете 12. Фармацевтическую композицию подают из резервуара 54 источника (источника фармацевтической композиции) при помощи насоса 56 в распределительное устройство 50. Насосом 56 может быть шланговый насос, который, в некоторых вариантах осуществления, может нагнетать фармацевтическую композицию 52 с расходом ориентировочно от 0.5 до 10 литров в минуту. Источник 60 газообразного азота позволяет подавать газообразный азот в распределительное устройство 50.
При эксплуатации верхняя кювета 12, нижняя кювета 14, резервуар 30 для жидкого азота и насос 32 создают непрерывный поток жилого азота 24 в кюветах 12 и 14. Распределительное устройство 50 распределяет фармацевтическую композицию 52 в поток жилого азота, как это описано далее более подробно. Фармацевтическая композиция образует замороженные таблетки, которые текут вместе с жидким азотом и падают из нижнего конца нижней кюветы 14 на конвейер 20.
Конвейер 20 выполняет функцию разделения замороженных таблеток от жидкого азота и перемещения таблеток в сборник 62 таблеток. Конвейер 20 может быть выполнен с сеткой или решеткой, имеющий отверстия, размер которых позволяет проходить жидкому азоту 24, но задерживает таблетки фармацевтической композиции. Жидкий азот 24 капает через сетку конвейера 20 в резервуар 30 жидкого азота. Замороженные таблетки транспортируются при помощи конвейера 20 и падают из конвейера 20 в сборник 62 таблеток.
Один конструктивный вариант распределительного устройства 50 показан на фиг. 3-7. На фиг. 3 показано перспективное изображение распределительного устройства 50 с условно частично снятыми боковыми стенками кожуха. На фиг. 4 показано перспективное изображение с пространственным разделением деталей распределительного устройства 50. На фиг. 5 показан вид снизу распределительного устройства 50. На фиг. 6 показано перспективное изображение распределительного узла. На фиг. 7 показано поперечное сечение распределительного узла. Аналогичные элементы на фиг. 3-7 имеют одинаковые позиционные обозначения.
Распределительное устройство 50 может иметь кожух 100 и распределительный узел 120, установленный в кожухе 100. Кожух 100 может иметь верхнюю часть 110 кожуха, нижнюю часть 112 кожуха и крышку 114. Кожух 100 служит для того, чтобы устанавливать распределительный узел 120 над верхней кюветой 12 системы 10 для криогрануляции (фиг. 1). Распределительное устройство 50 может быть изготовлено, например, из нержавеющей стали, однако могут быть использованы и другие материалы, такие как содержащие металл или пластик композиционные материалы.
Как это показано на фиг. 4, верхняя часть 110 кожуха содержит четыре боковые стенки 130, которые образуют камеру 115 и фланец 132 на верхнем конце боковых стенок 130. Фланец 132 может быть снабжен монтажными отверстиями 134 для установки распределительного устройства 50 в систему 10 для криогрануляции и может быть дополнительно снабжен ручками 136, позволяющими облегчить установку и удаление распределительного устройства 50.
Крышка 114 имеет размеры, позволяющие закрывать окно на верхнем конце верхней части 110 кожуха. Крышка 114 может быть снабжена отверстиями 116 для подачи газа, такого как газообразный азот, в камеру 115.
Нижняя часть 112 кожуха имеет размеры, позволяющие ее устанавливать на нижнем конце боковых стенок 130, так чтобы закрывать нижний конец камеры 115. Кроме того, нижняя часть 112 кожуха снабжена отверстиями 140 для установки распределительного узла 120 таким образом, что распределительные каналы распределительного узла 120 будут открыты для распределения фармацевтической композиции 52 в жидкий азот 24.
Как это показано на фиг. 5-7, распределительный узел 120 содержит верхнюю часть 150 и нижнюю часть 152, образующие оболочку, имеющую внутреннюю камеру 158 для хранения криогранулируемой фармацевтической композиции. Верхняя часть 150 распределительного узла 120 может иметь относительно плоскую конфигурацию и может содержать один или несколько впускных каналов 154, 156, сконфигурированных так, чтобы сообщаться с внутренней камерой 158 распределительного узла. Впускные каналы 154, 156 образуют каналы для подачи криогранулируемой фармацевтической композиции. В некоторых конструктивных вариантах, два или несколько впускных каналов могут быть предусмотрены в верхней части 150, чтобы распределять фармацевтическую композицию по всему объему внутренней камеры 158 распределительного узла 120. Дополнительные впускные каналы могут быть расположены с промежутками друг от друга в верхней части 150 распределительного узла 120 и могут обеспечивать равномерное распределение фармацевтической композиции.
Нижняя часть 152 распределительного узла 120 сконфигурирован так, что имеются один или несколько внутренних проходов 160 или выемок. Распределительные каналы 170 создают жидкостную связь между внутренними проходами 160 и внешней частью 120 распределительного узла (фиг. 7) для распределения фармацевтической композиции. Каждый из распределительных каналов 170 содержит канал 162 между проходом 160 и выпуском распределительного канала 170. Каналы 162 могут иметь различную длину, в зависимости от таблетируемых раствора или суспензии. Однако, в одном конструктивном варианте, длина канала 162 составляет от 1 до 3 мм, а диаметр распределительного канала 170 может быть ориентировочно больше чем 3 мм. В других конструктивных вариантах может быть использовано другое число распределительных каналов. В некоторых конструктивных вариантах, распределительные каналы 170 выровнены относительно проходов 160 в нижней части 152 распределительного узла 120 и образуют ряды 172, 174 (фиг. 5) распределительных каналов 170. В некоторых других конструктивных вариантах, распределительный узел 120 может иметь по меньшей мере два прохода 160 и по меньшей мере два ряда 172, 174 распределительных каналов 170. В некоторых других конструктивных вариантах, распределительные каналы 170 могут быть сконфигурированы так, чтобы образовывать острые углы относительно вертикали. В некоторых других конструктивных вариантах, распределительные каналы 170 могут быть расположены на расстоянии ориентировочно от 1 до 4 дюймов над жидким азотом 24, а преимущественно на расстоянии ориентировочно от 1 до 2 дюймов над жидким азотом.
Как это показано на фиг. 7, каждый канал 162, который соединяет проход 160 и распределительный канал 170, может содержать верхний канал 200 с первым диаметром и нижний канал 202 со вторым диаметром. В некоторых конструктивных вариантах, в которых распределительный узел используют для распределения микрочастиц на базе дикетопиперазина, верхний канал 200 может иметь диаметр около 1 мм, а нижний канал 202 может иметь диаметр около 3 мм. Более конкретно, верхний канал 200 может иметь диаметр около 1 мм или больше, с учетом желательного размера капель.
Как это дополнительно показано на фиг. 7, каждый верхний канал 200 может иметь вертикальную ориентацию, а каждый нижний канал 202 может быть расположен под острым углом, например, в диапазоне от 0 градусов до угла меньше чем 90 градусов, относительно вертикали. Кроме того, нижние каналы 202 в ряду 172 и нижние каналы 202 в ряду 174 ориентированы с противоположными углами относительно вертикали.
Смещенные друг от друга ряды 172 и 174 распределительных каналов 170 показаны на фиг. 5. Ряды 172 и 174 распределительных каналов 170 могут быть расположены перпендикулярно к направлению потока жилого азота 24 в верхней кювете 12 (фиг. 1) и могут идти по всей ширине верхней кюветы 12 (фиг. 2). В некоторых конструктивных вариантах, промежуток между распределительными каналами 170 в рядах 172, 174 составляет около 13 мм. Кроме того, распределительные каналы 170 в ряду 172 могут быть смещены от распределительных каналов 170 в ряду 174, например, на половину промежутка между распределительными каналами 170.
Конфигурация описанных здесь выше распределительных каналов 170 обеспечивает равномерное распределение фармацевтического вещества из распределительного устройства 50 в жидкий азот 24, с желательным размером капель. Риск взаимодействия между каплями, выпускаемыми из различных распределительных каналов 170, ограничен за счет расположения каналов 202 под углом, причем равномерное распределение улучшается за счет конфигурации смещенных рядов распределительных каналов 170.
Механизм крепления, который содержит (но без ограничения) зажимы, болты и т.п., может быть использован для удержания вместе верхней части 150 и нижней части 152 распределительного узла 120. В соответствии с одним из вариантов осуществления, используют зажимы (скобы) 180 для скрепления частей распределительного узла 120. Впускные каналы 154, 156 могут быть соединены, например, при помощи труб или шлангов с насосом 54 (фиг. 1), чтобы подавать фармацевтическую композицию в распределительный узел.
Распределительное устройство 50 может быть снабжено нагревателем, таким как резистивный нагреватель, который может быть связан с кожухом, чтобы исключить замерзание раствора в ходе распределения.
В соответствии с одним из вариантов осуществления, способ криогрануляции фармацевтической композиции предусматривает растворение фармацевтического вещества в жидкости, содержащей растворитель, буфер, воду и солевой раствор; перемешивание раствора или суспензии; нагнетание суспензии через криогенное распределительное устройство с использованием газообразного азота в хладагент, такой как жидкий азот, и накопление образованных гранул или таблеток в дьюаре; и перемещение указанных таблеток в контейнер. В одном аспекте этого варианта осуществления, фармацевтическая композиция содержит микрочастицы дикетопиперазина, например, частицы фумарил дикетопиперазина и пептид, полипептид или протеин, или нуклеиновую кислоту, в суспензии или во взвеси. Например, микрочастицы дикетопиперазина могут содержать соединения, содержащие пептид (но без ограничения), такие как эндокринные пептиды, такие как инсулин, GLP-1, оксинтомодулин, паратиреоидный гормон и кальцитонин.
Расход жидкого раствора или суспензии через распределительное устройство зависит от типа использованной композиции. Расход через распределительное устройство регулируют за счет изменения уставок насосной системы. В частности, в вариантах, в которых используют фармацевтическую суспензию на базе дикетопиперазина, насос работает со скоростью в диапазоне ориентировочно от 50 до 100 об/мин, что позволяет создавать расход в диапазоне ориентировочно от 0.5 до 10 литров в минуту через распределительное устройство.
В приведенном ниже примере описан способ криогрануляции фармацевтического вещества в качестве примера использования заявленных и описанных здесь устройства и способа.
Пример 1
Были проведены тестовые прогоны, чтобы определить однородность таблеток, полученных с использованием заявленного распределительного устройства. Суспензию микрочастиц фумарил дикетопиперазина (FDKP) с инсулином и без него подвергали криогрануляции с использованием криогранулятора, полученного на фирме CES, Inc. Затем снимали стандартное распределительное устройство и заменяли его на описанное здесь распределительное устройство.
FDKP суспензию в слабом растворе уксусной кислоты, изолированно или с инсулином, адсорбированным на частицах в суспензии, подвергали криотаблетированию в распределительном устройстве в соответствии с настоящим изобретением. Шланговый насос (Watson-Marlow) включали со скоростью 100 об/мин и суспензию, содержащую около 400 кг FDKP частиц или частиц FDKP-инсулин, нагнетали через распределительное устройство с расходом около 1.5 л/мин. Слой газообразного азота нагнетали в камеру кожуха при работе оборудования.
В Таблицах 1, 2 и 3 приведены данные, полученные в экспериментах. Размер таблеток и их процентное содержание определяли из партии продукта известного количества или веса с использованием набора сит с отверстиями от 4.75 до 3.35 мм с последующим определением веса каждой фракции.
Как это показано в Таблицах 1, 2 и 3, процентное содержание таблеток с диаметром больше чем 4.75 мм значительно повышается при использовании описанного здесь распределительного устройства.
Описанное здесь распределительное устройство создает более стойкое распределение таблеток по размерам, минимизирует образование мелочи в процессе криогрануляции и устраняет связанные с замерзанием распределительного устройства проблемы, которые присутствуют в имеющемся на рынке оборудовании для криогрануляции.
В приведенном описании содержатся пояснительные варианты осуществления изобретения. Следует иметь в виду, что специалисты в данной области на основании этого описания, в котором приведены представительные примеры оборудования, которые хорошо работают, могут реализовать на практике настоящее изобретение. Однако также следует иметь в виду, что специалисты в данной области могут, в свете приведенного описания, произвести различные изменения в специфические раскрытые здесь варианты осуществления изобретения и все еще получать аналогичные результаты, не выходя за рамки настоящего изобретения и в соответствии с его духом.
Если специально не указано иное, то все числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярный вес, условия реакции и т.п., использованные в описании изобретения и в формуле изобретения, могут быть изменены в любое время с использованием термина "около." Кроме того, если специально не указано иное, то количественные характеристики, приведенные в описании изобретения и в формуле изобретения, являются аппроксимациями, которые могут изменяться в зависимости от желательных характеристик, которые могут быть получены в вариантах осуществления настоящего изобретения. Самое последнее, и без попытки ограничения применения доктрины эквивалентности объема патентных притязаний, каждый числовой параметр следует по меньшей мере истолковывать в свете числа значащих разрядов и с использованием обычной техники округления. Несмотря на то, что области числовых значений и параметры, образующие широкий объем патентных притязаний, являются аппроксимациями, численные значения в специфических примерах осуществления указаны возможно более точно. Однако все численные значения по сути содержат некоторые ошибки, которые обязательно возникают за счет ошибок соответствующих измерений.
Использование в подробном описании изобретения и в приложенной формуле изобретения единственного числа не исключает использования множественного числа, если только специально не указано иное или если это прямо не противоречит контексту. Указание здесь диапазона значений служит просто для сокращения процесса ссылки индивидуально на каждое отдельное значение в указанном диапазоне. Если только специально не указано иное, то каждое индивидуальное значение введено в описание изобретения так, как если бы они были индивидуально перечислены здесь. Все описанные здесь операции способа могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если только специально не указано иное или если это прямо не противоречит контексту. Использование здесь любого и всех примеров, или примерного языка (например, выражения "такой как"), служит просто для лучшего пояснения изобретения и не создает ограничения объема заявленных патентных притязаний. Ни один термин в описании изобретения не следует толковать как какой-либо не заявленный элемент, существенный для осуществления настоящего изобретения.
Раскрытые здесь специфические варианты осуществления могут быть дополнительно ограничены в формуле изобретения с использованием термина «содержит» и «по существу содержит». Использованный в формуле изобретения, как в исходной, так и в измененной редакции, переходный термин «содержит» исключает любые элемент, операцию или ингредиент, не заявленные в формуле изобретения. Переходный термин «по существу содержит» ограничивает объем патентных притязаний специфическими материалами или операциями, которые материально не влияют на базовые и новые характеристики.
Таким образом, заявленные указанным образом варианты осуществления изобретения описаны здесь по сути или точно.
Группировки альтернативных элементов или вариантов осуществления изобретения, раскрытых здесь, не следует толковать в ограничительном смысле. Каждый элемент группы может быть рассмотрен и заявлен индивидуально или в любой комбинации с другими элементами группы или с другими имеющимися элементами. Предусматривается, что один или несколько членов группы могут быть включены в группу или исключены из нее, по причинам удобства и/или патентоспособности. Когда происходит такое включение или исключение, то считают, что описание изобретения содержит модифицированную группу, так что осуществляется письменное описание всех групп Маркуса, которые содержатся в формулы изобретения.
Описанные здесь специфические варианты осуществления изобретения представляют собой лучшие варианты реализации изобретения, известные заявителям. Само собой разумеется, что возможны вариации этих описанных вариантов осуществления, которые станут понятны специалистам в данной области после прочтения приведенного описания. Заявитель надеется, что квалифицированные специалисты смогут использовать такие вариации надлежащим образом, чтобы реализовать изобретение иначе, чем специфически описано здесь. Все такие модификации и эквиваленты не выходят за рамки настоящего изобретения, определенные приложенной формулой изобретения в соответствии с применяемой правовой нормой. Более того, любая комбинация описанных выше элементов при всех их возможных вариациях перекрывается настоящим изобретением, если только специально не указано иное или если это прямо не противоречит контексту.
Более того, в описании были сделаны многочисленные ссылки на патенты и печатные публикации. Каждая из указанных ссылок и печатных публикаций полностью включена в описание индивидуально в качестве ссылки.
Несмотря на то, что были описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения, совершенно ясно, что в него специалистами в данной области могут быть внесены изменения и дополнения, которые не выходят однако за рамки приведенной далее
Claims (11)
1. Способ криогрануляции фармацевтической композиции, который включает в себя следующие операции:
создание потока хладагента;
подача фармацевтической композиции в распределительное устройство;
распределение фармацевтической композиции из распределительного устройства в поток хладагента, причем фармацевтическую композицию распределяют равномерно по потоку хладагента и с размером капель, позволяющим формировать таблетки в заданном диапазоне размеров, причем распределение фармацевтической композиции предусматривает распределение микрочастиц на базе дикетопиперазина в текучей среде, которое осуществляется из первого и второго рядов распределительных каналов, причем первый и второй ряды распределительных каналов расположены перпендикулярно к потоку хладагента и проходят под углом к вертикали, а распределительные каналы первого ряда расположены под противоположным углом относительно распределительных каналов второго ряда; и
отделение таблеток от хладагента.
2. Способ по п. 1, в котором подача фармацевтической композиции предусматривает подачу фармацевтической композиции в распределительное устройство с расходом от 0.5 до 10 литров в минуту.
3. Способ по п. 1, в котором распределение фармацевтической композиции предусматривает распределение фармацевтической композиции через множество распределительных каналов, сконфигурированных с возможностью формировать таблетки фармацевтической композиции.
4. Способ по п. 1, в котором распределение фармацевтической композиции предусматривает распределение фармацевтической композиции с размером капель, позволяющим формировать таблетки с размерами от 4 до 6 мм.
5. Способ по п. 1, в котором распределение фармацевтической композиции предусматривает распределение фармацевтической композиции равномерно по ширине потока хладагента.
6. Способ по п. 1, в котором подача фармацевтической композиции предусматривает нагнетание фармацевтической композиции из резервуара источника в распределительное устройство с использованием шлангового насоса.
7. Способ по п. 1, который дополнительно предусматривает подачу газообразного азота во внутреннюю камеру распределительного устройства для ограничения замораживания фармацевтической композиции до ее распределения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25738509P | 2009-11-02 | 2009-11-02 | |
| US61/257,385 | 2009-11-02 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012118253/15A Division RU2563122C2 (ru) | 2009-11-02 | 2010-11-02 | Система и способ криогрануляции фармацевтической композиции |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014145428A RU2014145428A (ru) | 2015-06-20 |
| RU2638794C2 true RU2638794C2 (ru) | 2017-12-15 |
Family
ID=43922628
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014145428A RU2638794C2 (ru) | 2009-11-02 | 2010-11-02 | Способ криогрануляции фармацевтической композиции |
| RU2012118253/15A RU2563122C2 (ru) | 2009-11-02 | 2010-11-02 | Система и способ криогрануляции фармацевтической композиции |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012118253/15A RU2563122C2 (ru) | 2009-11-02 | 2010-11-02 | Система и способ криогрануляции фармацевтической композиции |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US8590320B2 (ru) |
| EP (2) | EP2496253B1 (ru) |
| JP (2) | JP5960599B2 (ru) |
| KR (2) | KR101931069B1 (ru) |
| CN (2) | CN102596238B (ru) |
| AU (1) | AU2010313173B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012011603B8 (ru) |
| CA (3) | CA2779613C (ru) |
| HK (2) | HK1173647A1 (ru) |
| IL (2) | IL219303A0 (ru) |
| MX (2) | MX2012005090A (ru) |
| RU (2) | RU2638794C2 (ru) |
| SG (1) | SG10201406835XA (ru) |
| WO (1) | WO2011053959A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101931069B1 (ko) | 2009-11-02 | 2018-12-19 | 맨카인드 코포레이션 | 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 장치 및 방법 |
| DE102011100878B3 (de) * | 2011-05-07 | 2012-04-26 | Messer Group Gmbh | Vorrichtung zum Pelletieren oder Granulieren eines flüssigen oder pastösen Stoffes |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| CN105624019B (zh) * | 2014-11-03 | 2020-11-27 | 百瑞全球有限公司 | 制备固定化蛋白质、酶或细胞的装置及固定化方法 |
| CN104946513A (zh) * | 2015-06-01 | 2015-09-30 | 中国农业大学 | 颗粒速冻成型设备及颗粒速冻成型方法 |
| CN104946512B (zh) * | 2015-06-01 | 2018-03-13 | 中国农业大学 | 颗粒速冻成型系统 |
| CN104923124A (zh) * | 2015-06-01 | 2015-09-23 | 中国农业大学 | 深冷颗粒成型设备 |
| CN110090598B (zh) * | 2018-01-30 | 2024-11-05 | 徐州市禾协肥业有限公司 | 一种肥料料浆液滴固化成型的板式设备 |
| CN110090594A (zh) * | 2018-01-30 | 2019-08-06 | 徐州市禾协肥业有限公司 | 一种用于斜面冷却造粒的冷却设备和造粒装置 |
| US20220125930A1 (en) * | 2019-02-12 | 2022-04-28 | Trustees Of Tufts College | System and method for fabrication of large, porous drug-silk materials using cryogranulation |
| KR102090895B1 (ko) * | 2019-03-02 | 2020-04-24 | 조형권 | 엑스제의 구형과립 제조방법 및 이를 제조하기 위한 엑스제의 구형과립 제조장치 |
| EP4142691A4 (en) * | 2020-05-01 | 2024-05-15 | MannKind Corporation | COMPOSITION OF CLOFAZIMINE AND METHOD FOR TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF VIRAL INFECTIONS |
| US11959698B2 (en) * | 2020-05-19 | 2024-04-16 | Nitrocrete, LLC | Liquid nitrogen dispensing head |
| US11793808B2 (en) | 2021-02-22 | 2023-10-24 | Mannkind Corp. | Compositions of clofazimine, combinations comprising them, processes for their preparation, uses and methods comprising them |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6071497A (en) * | 1995-05-15 | 2000-06-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Microparticles for lung delivery comprising diketopiperazine |
| WO2003028486A2 (de) * | 2001-09-26 | 2003-04-10 | Messer Griesheim Gmbh | Vorrichtung zum pelletieren oder granulieren eines flüssigen oder pastösen stoffes |
| RU2248790C2 (ru) * | 1999-08-27 | 2005-03-27 | Лтс Ломанн Терапи-Зюстеме Аг | Быстро распадающиеся гранулы на основе хитозана |
| US20070051117A1 (en) * | 2003-11-21 | 2007-03-08 | Irvine J D | Method and apparatus for the manipulation and management of a cryogen for production of frozen small volumes of a substance |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3228838A (en) * | 1959-04-23 | 1966-01-11 | Union Carbide Corp | Preservation of biological substances |
| US3298188A (en) * | 1964-04-24 | 1967-01-17 | Air Reduction | Method and apparatus for freezing food products |
| US4479363A (en) * | 1983-02-10 | 1984-10-30 | The Boc Group Plc | Freezing a liquid |
| US4552681A (en) * | 1983-12-10 | 1985-11-12 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Granular, free-flowing detergent component and method for its production |
| US4655047A (en) * | 1985-03-25 | 1987-04-07 | I.Q.F. Inc. | Process for freezing or chilling |
| CA1273498A (en) * | 1986-02-25 | 1990-09-04 | Peter Harrold Gibson | Freezing apparatus |
| SU1669730A1 (ru) * | 1988-06-13 | 1991-08-15 | Донецкий Научно-Исследовательский Угольный Институт | Способ получени гранул из жидкой композиции |
| US4982577A (en) * | 1990-03-19 | 1991-01-08 | I.Q.F. Inc. | Cryogenic apparatus |
| DE4022648C2 (de) * | 1990-07-17 | 1994-01-27 | Nukem Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von kugelförmigen Teilchen aus flüssiger Phase |
| US6331318B1 (en) * | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
| US5096746A (en) * | 1990-10-15 | 1992-03-17 | Ball Corporation | Dual orifice nozzle and method for interally coating containers |
| FR2674320B1 (fr) * | 1991-03-21 | 1999-01-29 | Lair Liquide | Procede et dispositif de congelation |
| DE4201179A1 (de) | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Alfatec Pharma Gmbh | Wirkstoff(e) enthaltendes granulat oder pellet mit einem geruest aus hydrophilen makromolekuelen und verfahren zu seiner herstellung |
| US5352461A (en) | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
| NZ250270A (en) * | 1992-12-29 | 1995-07-26 | Boc Group Inc | Freezing food using liquid refrigerant: turbulent flow of refrigerant induced in trough type conveyor |
| DE19506540C2 (de) * | 1995-02-24 | 2003-10-02 | Air Liquide Gmbh | Vorrichtung zum Gefrieren von flüssigen Stoffen mittels eines Kältemittels |
| JP4172842B2 (ja) * | 1997-05-02 | 2008-10-29 | 生化学工業株式会社 | コンドロイチナーゼ組成物 |
| US6815533B1 (en) * | 1998-07-31 | 2004-11-09 | Eli Lilly And Company | Cryogranulation of activated protein C |
| AU5131699A (en) | 1998-07-31 | 2000-02-21 | Eli Lilly And Company | Cryogranulation of activated protein c |
| US6216470B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-04-17 | Messer Griesheim Gmbh | Method and apparatus for pelleting or granulating a liquid or pastry substance |
| EP2280020B1 (en) | 1999-06-29 | 2016-02-17 | MannKind Corporation | Pharmaceutical formulations comprising a peptide complexed with a diketopiperazine |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| AUPR750501A0 (en) | 2001-09-05 | 2001-09-27 | Gauci, Mark | Products comprising quantum of bioparticles and method for production thereof |
| US6991779B2 (en) | 2002-01-18 | 2006-01-31 | Mannkind Corporation | Compositions for treatment or prevention of bioterrorism |
| US8372804B2 (en) | 2007-10-24 | 2013-02-12 | Mannkind Corporation | Delivery of active agents |
| US20080260838A1 (en) | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
| EP1613171B1 (en) | 2003-04-11 | 2015-09-09 | Cargill, Incorporated | Pellet systems for preparing beverages |
| MXPA06006896A (es) | 2003-12-19 | 2006-09-04 | Alk Abello As | Metodo de criogranulacion y almacenamiento para agentes farmaceuticos activos. |
| EP1697035B1 (en) * | 2003-12-22 | 2017-11-15 | Warren H. Finlay | Powder formation by atmospheric spray-freeze drying |
| EP1794524B1 (en) | 2004-07-23 | 2012-01-18 | Bayer Technology Services GmbH | Sterile freezing, drying, storing, assaying and filling process (sfd-saf process) (pellet freeze-drying process for parenteral biopharmaceuticals) |
| MX381952B (es) | 2005-09-14 | 2025-03-13 | Mannkind Corp | Metodo para formulacion de farmaco basado en el aumento de la afinidad de agentes activos hacia las superficies de microparticulas cristalinas. |
| IL172001A (en) | 2005-11-16 | 2012-10-31 | Fresh Defrost Ltd | Method for preserving pomegranate arils and other small seedless and seed-bearing fruit juice bearing vesicles |
| JP5599975B2 (ja) | 2006-02-22 | 2014-10-01 | マンカインド コーポレイション | ジケトピペラジン及び活性薬剤を含有する微粒子の製剤特性の改善方法 |
| DK2211842T3 (en) | 2007-10-24 | 2015-09-21 | Mannkind Corp | An inhalable dry powder formulation COMPREHENSIVE GLP-1 FOR USE IN THE TREATMENT OF HYPERGLYCAEMIA AND DIABETES BY pulmonary delivery |
| WO2010003430A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Pethylation Gmbh | Formulations with polycarbohydratesiloxane coatings, their production and use |
| KR101931069B1 (ko) | 2009-11-02 | 2018-12-19 | 맨카인드 코포레이션 | 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 장치 및 방법 |
-
2010
- 2010-11-02 KR KR1020187001719A patent/KR101931069B1/ko active Active
- 2010-11-02 MX MX2012005090A patent/MX2012005090A/es active IP Right Grant
- 2010-11-02 RU RU2014145428A patent/RU2638794C2/ru active
- 2010-11-02 EP EP10827637.9A patent/EP2496253B1/en active Active
- 2010-11-02 CA CA2779613A patent/CA2779613C/en active Active
- 2010-11-02 EP EP18215323.9A patent/EP3533517A1/en active Pending
- 2010-11-02 CA CA3107195A patent/CA3107195C/en active Active
- 2010-11-02 WO PCT/US2010/055085 patent/WO2011053959A1/en active Application Filing
- 2010-11-02 BR BR112012011603A patent/BR112012011603B8/pt active IP Right Grant
- 2010-11-02 SG SG10201406835XA patent/SG10201406835XA/en unknown
- 2010-11-02 CA CA2976705A patent/CA2976705C/en active Active
- 2010-11-02 RU RU2012118253/15A patent/RU2563122C2/ru active
- 2010-11-02 MX MX2014014383A patent/MX357798B/es unknown
- 2010-11-02 JP JP2012537187A patent/JP5960599B2/ja active Active
- 2010-11-02 US US12/917,623 patent/US8590320B2/en active Active
- 2010-11-02 KR KR1020127014251A patent/KR101822208B1/ko active Active
- 2010-11-02 CN CN201080049294.7A patent/CN102596238B/zh active Active
- 2010-11-02 CN CN201410219078.2A patent/CN104027312B/zh active Active
- 2010-11-02 AU AU2010313173A patent/AU2010313173B2/en active Active
-
2012
- 2012-04-19 IL IL219303A patent/IL219303A0/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-01-09 HK HK13100310.8A patent/HK1173647A1/xx unknown
- 2013-10-29 US US14/065,609 patent/US9566243B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-09 HK HK15102371.8A patent/HK1201748A1/xx unknown
- 2015-05-04 IL IL238630A patent/IL238630A/en active IP Right Grant
- 2015-10-13 JP JP2015202462A patent/JP6228175B2/ja active Active
-
2017
- 2017-01-17 US US15/407,375 patent/US10052285B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-01 US US16/051,645 patent/US10500159B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-06 US US16/675,471 patent/US11077063B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-30 US US17/363,162 patent/US11839688B2/en active Active
-
2023
- 2023-11-02 US US18/500,199 patent/US20240074976A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6071497A (en) * | 1995-05-15 | 2000-06-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Microparticles for lung delivery comprising diketopiperazine |
| RU2248790C2 (ru) * | 1999-08-27 | 2005-03-27 | Лтс Ломанн Терапи-Зюстеме Аг | Быстро распадающиеся гранулы на основе хитозана |
| WO2003028486A2 (de) * | 2001-09-26 | 2003-04-10 | Messer Griesheim Gmbh | Vorrichtung zum pelletieren oder granulieren eines flüssigen oder pastösen stoffes |
| US20070051117A1 (en) * | 2003-11-21 | 2007-03-08 | Irvine J D | Method and apparatus for the manipulation and management of a cryogen for production of frozen small volumes of a substance |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2638794C2 (ru) | Способ криогрануляции фармацевтической композиции | |
| CN102458371B (zh) | 具有确定异构体含量的二酮哌嗪微粒 | |
| CN102647979B (zh) | 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒 | |
| CN103732220A (zh) | 高容量二酮哌嗪微粒 | |
| AU2015201885B2 (en) | Apparatus and method for cryogranulating a pharmaceutical composition | |
| UA127186C2 (uk) | Виготовлення фармацевтичного складу |