[go: up one dir, main page]

RU2565432C1 - Способ получения наночастиц нитрида бора для доставки противоопухолевых препаратов - Google Patents

Способ получения наночастиц нитрида бора для доставки противоопухолевых препаратов Download PDF

Info

Publication number
RU2565432C1
RU2565432C1 RU2014146689/15A RU2014146689A RU2565432C1 RU 2565432 C1 RU2565432 C1 RU 2565432C1 RU 2014146689/15 A RU2014146689/15 A RU 2014146689/15A RU 2014146689 A RU2014146689 A RU 2014146689A RU 2565432 C1 RU2565432 C1 RU 2565432C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
boron nitride
nanoparticles
antitumor drug
boron
amorphous boron
Prior art date
Application number
RU2014146689/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Дмитрий Владимирович Штанский
Андрей Михайлович Ковальский
Андрей Трофимович Матвеев
Ирина Викторовна Сухорукова
Наталия Александровна Глушанкова
Ирина Юрьевна Житняк
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС"
Priority to RU2014146689/15A priority Critical patent/RU2565432C1/ru
Priority to EP15860758.0A priority patent/EP3220960B1/en
Priority to PCT/RU2015/000064 priority patent/WO2016080860A1/en
Priority to JP2017526841A priority patent/JP6370491B2/ja
Priority to KR1020177016915A priority patent/KR101953684B1/ko
Priority to CN201580069702.8A priority patent/CN107530444B/zh
Priority to EA201700214A priority patent/EA033550B1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2565432C1 publication Critical patent/RU2565432C1/ru
Priority to IL252319A priority patent/IL252319B/en
Priority to US15/600,510 priority patent/US20170258724A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области наномедицинских технологий, а именно к созданию нанотранспортеров лекарственных препаратов, и описывает способ получения наночастиц нитрида бора для доставки противоопухолевого препарата в опухолевые клетки. Способ характеризуется тем, что синтезируют сферические наночастицы нитрида бора размером 50-300 нм с развитой наружной поверхностью методом химического осаждения из газовой фазы с применением реакционного и транспортного газов, а так же порошковых смесей, состоящих из аморфного бора и реагент-окислителей, проводят диспергирование агломератов полученных наночастиц нитрида бора методом ультразвуковой обработки, насыщение наночастиц нитрида бора противоопухолевым препаратом методом сорбции и промывку наночастиц в дистиллированной воде. Способ позволяет улучшать эффективность противоопухолевой химиотерапии за счет повышения активности поглощения клетками наноконтейнеров с противоопухолевым препаратом, предотвращения токсичности наноконтейнеров для клеток. 18 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл.

Description

Изобретение относится к области наномедицинских технологий, а именно к созданию нанотранспортеров лекарственных препаратов для противоопухолевой химиотерапии.
Снижение эффективности противоопухолевой химиотерапии при лечении онкологических больных связано прежде всего с прогрессированием злокачественных новообразований и появлением в ходе опухолевой прогрессии клеток, обладающих так называемой множественной лекарственной устойчивостью, связанной с активацией мембранных транспортеров, выводящих противоопухолевые препараты из клеток. Кроме того, ряд лекарственных препаратов, применяемых в терапии онкологических заболеваний, обладает низкой гидрофильностью, а также оказывает токсическое действие на здоровые ткани организма. Эти проблемы могут быть преодолены путем использования нанотранспортеров, доставляющих лекарственные вещества в опухолевые клетки.
Известен способ получения сферических наночастиц нитрида бора методом химического осаждения из газовой фазы (US 20110033707, опубл. 10.02.2011). Данный способ позволяет получать наночастицы нитрида бора диаметром менее 50 нм. Способ включает в себя нагрев смеси эфира, борной кислоты и азота в среде аммония и аргона, приводящий к образованию реакционного продукта, его последующую кристаллизацию, приводящую к образованию прекурсоров сферических наночастиц, и последующий нагрев прекурсоров в инертном газе.
Недостатком данного способа является малый размер частиц и их гладкая поверхность, что не позволяет депонировать лекарственный препарат в количестве, необходимом для эффективной противоопухолевой терапии, ограничивает прикрепление таких частиц к опухолевым клеткам и их проникновение внутрь клеток.
Известен способ получения наночастиц для доставки лекарства (WO 2014124329, опубл. 14.08.2014).
В данном способе используются сферические магнитные частицы железа или оксида железа, в том числе покрытые золотом или оксидом кремния. Для терапии онкологических заболеваний закрепление лекарственного препарата на магнитных наночастицах происходит за счет использования связующего компонента, например эфира. Под воздействием внешнего нагрева или электромагнитного поля частицы нагреваются, что вызывает внутримолекулярную циклизацию связующего, приводя к высвобождению лекарства. Способ позволяет осуществлять контролируемое высвобождение лекарственного препарата, тем самым сводя к минимуму побочные эффекты и повышая терапевтическую эффективность обычных фармацевтических препаратов.
Недостатком описанного способа является необходимость использования дополнительного внешнего воздействия для получения терапевтического эффекта. Еще одним недостатком данного способа является то, что некоторые формы магнитных частиц могут приводить к появлению токсичности.
Известен способ получения наноконтейнеров, фармацевтических составов и комплексов наноносителей лекарственного препарата для терапии онкологических заболеваний (US 20140147508, опубл. 29.05.2014).
Данное изобретение описывает наноносители противоопухолевых препаратов, которые состоят из сферической металлической наночастицы и полинуклеотида для закрепления лекарства. Данный способ позволяет оказывать терапевтическое воздействие на опухолевые клетки за счет контролируемого высвобождения лекарства в зоне поражения.
Недостатком описанного способа является то, что наноконтейнеры не осуществляют доставку лекарства непосредственно внутрь опухолевых клеток, а выход лекарства осуществляется в непосредственной близости от клеток, что снижает эффективность метода за счет включения в опухолевых клетках механизмов множественной лекарственной устойчивости.
Также известен способ доставки противораковых препаратов в организм с помощью металлических наночастиц (US 20130331764, опубл. 12.12.2013). Доставка противоопухолевого препарата осуществляется с помощью золотых частиц размером 5-15 нм, чувствительных к кислотности среды. При введении в организм сферические металлические наночастицы попадают в клетки, имеющие нейтральную или щелочную среду и, выборочно, агломерируются в раковых клетках с кислой средой. Терапевтический эффект по данному способу достигается за счет химического воздействия противоопухолевого препарата и фототермического воздействия нагреваемых агломератов частиц под действием облучения в ближнем ИК-диапазоне, которое глубоко проникает в тело пациента.
Недостатком описанного способа является необходимость проведения дополнительной процедуры ИК-облучения и отсутствие терапевтического эффекта от проникновения материала без дополнительного внешнего воздействия на организм пациента. Кроме того, частицы лишь выборочно агломерируются в опухолевых клетках, что не позволяет прогнозировать эффективность метода. Кроме того, размер частиц 5-15 нм не желателен с точки зрения быстрого поглощения ретикулоэндотелиальной системой.
В качестве прототипа выбран способ получения нанотрубок нитрида бора, функционализированных мезопористым оксидом кремния для внутриклеточной доставки химиотерапевтических препаратов (X. Ли, Ч. Жи, Н. Ханагата, М. Ямагучи, Е. Бандо, Д. Гольберг. Нанотрубки нитрида бора, функционализированные мезопористым оксидом кремния, для внутриклеточной доставки химиотерапевтических препаратов. Журнал «Chem. Commun», 2013, 49, 7337). Способ заключается в получении нанотрубок нитрида бора методом химического осаждения из газовой фазы, их окислении на воздухе в течение 5 часов, формировании мезопористой оболочки оксида кремния гидролизом ТЭОСа и последующим насыщением противоопухолевым препаратом. Данный способ позволяет увеличить эффективность противоопухолевого препарата доксорубицина в 3-4 раза по сравнению со свободным доксорубицином.
Основным недостатком данного способа является неблагоприятная морфология нитрида бора с точки зрения поглощения клетками. Известно, что наночастицы в форме нанотрубок имеют недостаточную активность поглощения клетками и могут быть токсичными. Кроме того, нанотрубки нитрида бора определенной длины могут быть токсичными для клеток
Технический результат, достигаемый в предложенном изобретении, заключается в повышении эффективности противоопухолевой химиотерапии, за счет повышения активности поглощения клетками наноконтейнеров с противоопухолевым препаратом, предотвращения токсичности наноконтейнеров для клеток вследствие применения диспергированных наночастиц нитрида бора размером 50-300 нм с развитой наружной поверхностью.
Указанный технический результат достигается следующим образом.
Способ получения наночастиц нитрида бора для доставки противоопухолевого препарата в опухолевые клетки включает синтез сферических наночастиц нитрида бора размером 50-300 нм с развитой наружной поверхностью методом химического осаждения из газовой фазы с применением реакционного газа, в качестве которого используют аммиак, транспортного газа, в качестве которого используют аргон, и порошковых смесей, состоящих из аморфного бора и реагент-окислителей.
Химическое осаждение проводят при следующих условиях
1000≤Т≤1430
1.2≤ξ≤8,
где
Т - температура порошковой смеси,
ξ - отношение удельных потоков газов FAr/FNH3,
где
FAr - удельный поток транспортного газа,
FNH3 - удельный поток реакционного газа
Далее проводят диспергирование агломератов полученных наночастиц нитрида бора методом ультразвуковой обработки. Затем осуществляют насыщение наночастиц нитрида бора противоопухолевым препаратом методом сорбции. Далее проводят промывку наночастиц нитрида бора в дистиллированной воде.
В качестве реагент-окислителей используют борную кислоту, и/или оксид магния, и/или оксид железа (II), и/или оксид олова (II), или их смеси.
Содержание оксида железа и аморфного бора в порошковой смеси выбирают из следующего соотношения, вес. %:
оксид железа - 70-91
аморфный бор - 9-30
Содержание оксида магния и аморфного бора в порошковой смеси выбирают из следующего соотношения, вес. %:
оксид магния - 65-84
аморфный бор - 16-35.
Содержание оксида олова и аморфного бора в порошковой смеси выбирают из следующего соотношения, вес. %:
оксид олова - 75-95
аморфный бор - 5-25.
Содержание оксида олова и аморфного бора в порошковой смеси выбирают из следующего соотношения, вес. %:
борная кислота - 85-92
аморфный бор - 8-15.
Содержание оксида железа, оксида магния и аморфного бора в порошковой смеси выбирают из следующего соотношения, вес. %:
оксид железа - 59-86
оксид магния - 5-12
аморфный бор - 9-32.
Содержание борной кислоты, оксида магния и аморфного бора в порошковой смеси выбирают из следующего соотношения, вес. %:
борная кислота - 65-91
оксид магния - 3-10
аморфный бор - 6-25.
Диспергирование наночастиц нитрида бора проводят при мощности 40-100 Вт в течение 30 минут.
Сорбцию противоопухолевого препарата наночастицами нитрида бора осуществляют путем непрерывного перемешивания диспергированных наночастиц, помещенных в раствор противоопухолевого препарата с концентрацией 0.5-5.0 мг/мл в течение 12-24 часов с использованием магнитной мешалки при частоте вращения до 250 об/мин.
Сорбцию противоопухолевого препарата наночастицами нитрида бора могут также осуществлять путем ультразвуковой обработки диспергированных наночастиц, помещенных в раствор противоопухолевого препарата с концентрацией 0.5-5.0 мг/мл при мощности 150 Вт в течение 15-60 минут.
В качестве противоопухолевого препарата выбираются синтетические или природные противоопухолевые препараты.
В качестве синтетического противоопухолевого препарата выбирают алкилирующие или антиметаболиты или синтетические препараты других групп.
В качестве алкилирующего синтетического противоопухолевого препарата выбирают хлорэтиламины или этиленамины или производные нитрозомочевины или производные метансульфоновой кислоты.
В качестве синтетического противоопухолевого препарата группы антиметаболитов выбирают антагонисты фолиевой кислоты, или антагонисты пурина, или антагонисты пиримидина.
В качестве синтетического противоопухолевого препарата других групп выбирают проспидин, или спиразидин, или дикарбазин, или натулан, или цисплатин, или имидазолкарбоксамид.
В качестве природного противоопухолевого препарата выбирают антибиотики или средства растительного происхождения.
В качестве природного противоопухолевого препарата группы антибиотиков выбирают адриамицин, или блеомицин, или дактиномицин, или рубомицин, или брунеомицин, или митомицин С.
В качестве природного противоопухолевого препарата растительного происхождения выбирают колхамин, или винбластин, или винкристин.
Наночастицы нитрида бора с развитой наружной поверхностью представляют из себя полые сферы, покрытые многочисленными лепестками, образованными тонкими нанолистами гексагонального нитрида бора. За счет высокой пористости и увеличенной в несколько раз удельной поверхности, наноконтейнеры нитрида бора способны удерживать молекулы лекарственного препарата и обеспечивать их транспортировку в опухолевые клетки вследствие чего повышается эффективность противоопухолевой химиотерапии.
Изобретение осуществляется следующим образом.
Приготавливают порошковую смесь, состоящую из реагентов-окислителей и бора аморфного. При этом применяют следующие реактивы: борную кислоту, и/или оксид магния, и/или оксид железа (II), и/или оксид олова (II), или их смеси.
Порошок оксида магния предварительно отжигают в муфельной или трубчатой электропечи на воздухе при температуре 400°С.
Компоненты порошковой смеси взвешивают на лабораторных весах, обеспечивающих точность 0.1 мг.
Синтез сферических наночастиц нитрида бора проводят с использованием высокотемпературной установки индукционного нагрева. Тигель с порошковой смесью помещают на дно реактора из нитрида бора, который устанавливают внутри графитового нагревателя в рабочей камере установки.
Реактор представляет собой разборную цилиндрическую конструкцию с наружным диаметром 75 мм, внутренним диаметром 55 мм и высотой - 340 мм. В боковой стенке верхней части реактора сделано отверстие диаметром 3 мм для выхода синтезированных сферических наночастиц нитрида бора. Графитовый нагреватель установки отделен от стенок рабочей камеры футеровкой из углерод-углеродного композиционного материала. Конструкция установки обеспечивает подачу транспортного газа - аргона - снизу, а реакционного газа - аммиака - сверху.
Контроль размера и химического состава наночастиц осуществляется с применением сканирующего электронного микроскопа JEOL JSM-7600F (JEOL Япония) с приставкой рентгеноспектрального микроанализа.
Средний размер сферических наночастиц варьируется в интервале 50-300 нм и определяется, главным образом, рабочей температурой и величинами потоков транспортного газа (аргон) и реакционного газа (аммиак).
Температура проведения экспериментов влияет на объемную долю наночастиц нитрида бора в продуктах синтеза и их морфологию. С целью получения наночастиц нитрида бора заданного размера и морфологии в количестве более 80% (по объемной доле), синтез проводят в интервале температур порошковой смеси 1000-1430°С. При температурах ниже 1000°С рост структур нитрида бора существенно замедляется в связи с низкой скоростью реакции между бором и реагентом-окислителем, а при температурах выше 1430°С снижается объемная доля сферических наночастиц нитрида бора требуемого размера.
В результате реакции между аморфным бором и реагентом-окислителем образуются летучие оксиды бора, которые переносятся транспортным газом (аргон) в зону реакции с аммиаком, где происходит синтез наноструктур.
Соотношение потоков транспортного газа аргона и реакционного газа аммиака определяет кинетику синтеза наночастиц нитрида бора, что, в свою очередь, определяет диаметр наноструктур. Высокая объемная доля наночастиц (>80 об. %), имеющих размер 50-300 нм, получается при соотношении потоков ξ=FAr/FNH3 в диапазоне 1.2≤ξ≤8.
В случае соотношения потоков газов ξ≤1.2, поток аммиака достигает порошковой смеси, на ее поверхности образуется слой микрочастиц нитрида бора, препятствующий дальнейшему выходу газообразного оксида бора, что существенно тормозит процесс синтеза сферических наночастиц нитрида бора и резко ограничивает выход конечного продукта.
При использовании соотношения потоков газов ξ≥8, газообразный оксид бора не успевает полностью прореагировать с аммиаком, что, в свою очередь, также приводит к снижению выхода сферических наночастиц нитрида бора и образованию значительной примеси твердофазного оксида бора.
Соотношения компонентов в порошковой смеси выбирают из диапазонов, указанных выше.
При выходе за пределы указанных диапазонов, сферические наночастицы нитрида бора либо не образуются, либо происходит изменение их размера, либо наблюдается резкое снижение количества сферических наночастиц нитрида бора требуемого размера в продуктах синтеза.
Сферические наночастицы нитрида бора с развитой наружной поверхностью возникают в результате взаимодействия паров оксида бора и аммиака в ограниченном интервале температур (1000-1430°С) при определенном соотношении газовых потоков транспортного газа аргона, переносящего газообразный оксид бора и реакционного газа аммиака в процессе синтеза.
В продуктах синтеза сферические наночастицы нитрида бора часто агломерированы. Для получения суспензии, содержащей индивидуальные наночастицы нитрида бора, проводят ультразвуковое диспергирование при мощности 40-100 Вт в течение 30 минут в объеме дистиллированной воды 40 мл. Выбор мощности ультразвукового диспергатора в диапазоне 40-100 Вт обусловлен тем, что при меньшей мощности исходные агломераты наночастиц нитрида бора не разделяются на индивидуальные наночастицы, а при большей мощности наблюдаются большие потери исходного материала вследствие выплескивания раствора из емкости. Для диспергирования агломератов наноструктур нитрида бора на индивидуальные наночастицы после химического синтеза проводят обработку ультразвуком в дистиллированной воде. При времени диспергирования менее 30 минут не достигается требуемая степень разбиения агломератов, в то время как диспергирование более 30 минут может приводить к разрушению самих наночастиц.
Для придания наночастицам нитрида бора способности к деструкции опухолевых клеток их насыщают противоопухолевым препаратом.
Насыщение наночастиц нитрида бора лекарственным препаратом осуществляют методом сорбции путем непрерывного перемешивания диспергированных наночастиц в растворе лекарственного препарата с концентрацией 0.5-5.0 мг/мл в течение 12-24 часов с использованием магнитной мешалки Heidolph MR (Hei-Standard, Германия) при частоте вращения 250 об/мин. Концентрация менее 0.5 мг/мл не обеспечивает требуемого терапевтического эффекта, а при концентрации более 5.0 мг/мл суспензия наночастиц BN не сохраняется более 24 часов.
Время, необходимое для насыщения наночастиц нитрида бора лекарственным препаратом, составляет не менее 12 часов. При обработке менее 12 часов не достигается предельного насыщения наночастиц лекарственным препаратом. Обработка в течение 12-24 часов достаточна для предельного насыщения поверхности частиц противоопухолевым препаратом. Время обработки более 24 часов не приводит к дополнительной сорбции противоопухолевого препарата наночастицами.
В качестве альтернативного способа насыщения частиц лекарственным препаратом применяют ультразвуковую обработку на установке Bandelin Sonoplus HD2200, Германия при мощности 150 Вт в течение 15-60 минут.
Большая мощность и более продолжительное время обработки могут приводить к деструкции молекул противоопухолевого препарата, а значения ниже указанных диапазонов не будут обеспечивать закрепление противоопухолевого препарата на частицах нитрида бора.
Исследования биосовместимости наночастиц нитрида бора показали, что размер наночастиц 50-300 нм является оптимальным с точки зрения их дальнейшего поглощения опухолевыми клетками. Кроме того, поверхность более мелких частиц не обеспечивает транспорт достаточного количества лекарственного препарата для эффективной деструкции опухолевых клеток, а более крупные частицы не поглощаются опухолевыми клетками.
Сферические наночастицы нитрида бора с развитой наружной поверхностью обеспечивают требуемую сорбцию лекарственного препарата и его последующую доставку в опухолевые клетки.
В таблице 1 приведены варианты осуществления изобретения при различных параметрах синтеза наночастиц нитрида бора с развитой наружной поверхностью. В таблице 2 показаны варианты осуществления изобретения при различных режимах насыщения наночастиц противоопухолевым препаратом.
Пример 1
Синтез сферических наночастиц нитрида бора осуществлен методом химического осаждения из газовой фазы в высокотемпературной установке индукционного нагрева ВИН-1,6-20 (ООО Фирма «Вак ЭТО», Россия). Тигель с тщательно гомогенизированной порошковой смесью массой 10.88 г состава: оксид железа - 59 вес. %, оксид марганца - 12 вес. %, аморфный бор - 29 вес. %, размещался в реакторе установки. Рабочая камера установки прогревалась до температуры 300°С с постоянной откачкой вакуумным насосом для удаления воды и кислорода, сорбированных на поверхности компонентов рабочей камеры установки. Затем камера заполнялась аргоном до атмосферного давления. После нагрева установки до температуры 850°С в рабочую камеру установки были открыты потоки транспортного газа аргона и реакционного аммиака. После нагрева до температуры 1310°С, температура поддерживалась постоянной в течение 200 минут. После окончания синтеза рабочая камера охлаждалась до температуры 40-50°С, затем камера реактора вентилировалась воздухом и открывалась.
В результате проведенного синтеза в тигле для сбора наночастиц был получен снежно-белый рыхлый порошок в количестве 280 мг. Результаты структурных исследований с помощью просвечивающего электронного микроскопа показали, что полученный белый порошок представляет собой агломераты наночастиц нитрида бора размером 1-5 мкм. Внутри агломератов наблюдались сферические наночастицы гексагональной модификации нитрида бора с развитой наружной поверхностью размером 100-150 нм.
Получение устойчивой суспензии индивидуальных наночастиц нитрида бора с развитой наружной поверхностью осуществляли в ультразвуковом диспергаторе Sonoplus HD2200, (Bandelin, Германия). Для разделения полученных агломератов на индивидуальные наночастицы проводилась их ультразвуковая обработка в дистиллированной воде объемом 40 мл в течение 30 минут при мощности диспергатора 100 Вт. Концентрация наночастиц нитрида бора в суспензии составляла 2 мг/мл. Изучение гранулометрического состава частиц после ультразвукового диспергирования показало, что более 80% частиц имело размер 100-200 нм.
Насыщение сферических частиц нитрида бора противоопухолевым препаратом осуществлялось путем непрерывного перемешивания частиц нитрида бора в растворе препарата в течение 12 часов на магнитной мешалке Heidolph MR (Hei-Standard, Германия). Для отделения наночастиц от жидкой фазы используют центрифугу Eppendorf (Германия). Концентрация водного раствора противоопухолевого препарата, в качестве которого был использован доксорубицин, составляла 0,5 мг/мл. После насыщения противоопухолевым препаратом наночастицы нитрида бора подвергались трехкратной отмывке в дистиллированной воде и центрифугированию для удаления остатков лекарственного препарата с поверхности наночастиц.
Для оценки поглощения неопластическими клетками наночастиц, насыщенных лекарственным препаратом, использовали конфокальную микроскопию культуры клеток, окрашенных Alexa488-фаллоидином. Для оценки выживаемости неопластических клеток при воздействии наночастиц, насыщенных лекарственным препаратом, оценивали изменения динамики пролиферации трансформированных клеток при культивировании в среде с добавлением наночастиц с препаратом в течение 7 суток по сравнению с контролем с использованием флуоресцентной микроскопии и окрашивания DAPI.
Методом конфокальной микроскопии было показано, что наночастицы нитрида бора, насыщенные доксорубицином, способны проникать в трансформированные (опухолевые) клетки линии IAR-6-1. При оценке выживаемости неопластических клеток при воздействии наночастиц, насыщенных доксорубицином, было установлено, что в опухолевой клетке доксорубицин выходит из частиц, приводя к гибели клетки.
Пример 2
Подготовленная порошковая смесь массой 11.76 г состава: борная кислота - 78 вес. %, оксид марганца - 4 вес. %, аморфный бор - 18 вес. %, размещалась в реакционном тигле в реакторе установки. После предварительной очистки реактора от примесей, наполнения инертным газом, нагрева до рабочей температуры и включения потоков транспортного и реакционного газов (по методике, аналогичной описанной в примере 1), установка выдерживалась в режиме синтеза в течение 320 минут при температуре 1190°С. В результате синтеза получен снежно-белый рыхлый порошок в количестве 345 мг, представляющий собой агломераты сферических наночастиц нитрида бора размером 70-100 нм.
Ультразвуковое диспергирование проводили в дистиллированной воде в течение 30 минут при мощности 80 Вт. Концентрация наночастиц нитрида бора составляла 2 мг/мл. Оценка распределения частиц по размеру показала, что количество наночастиц и их агломератов размером более 250 нм не превышало 1%.
Насыщение наночастиц нитрида бора противоопухолевым препаратом осуществлялось путем ультразвуковой обработки наночастиц в водном растворе доксорубицина с концентрацией 5 мг/мл в течение 15 минут.
Проведенные биологические тесты с использованием трансформированных (опухолевых) клеток IAR-6-1 по методике, описанной в примере 1, показали, что клетки успешно поглощали наночастицы, насыщенные доксорубицином, что приводило к их гибели.
Figure 00000001
Figure 00000002

Claims (19)

1. Способ получения наночастиц нитрида бора для доставки противоопухолевого препарата в опухолевые клетки, включающий синтез сферических наночастиц нитрида бора размером 50-300 нм с развитой наружной поверхностью методом химического осаждения из газовой фазы с применением реакционного газа, в качестве которого используют аммиак, транспортного газа, в качестве которого используют аргон, и порошковых смесей, состоящих из аморфного бора и реагент-окислителей, при этом химическое осаждение проводят при следующих условиях:
Figure 00000003

Figure 00000004

где
T - температура порошковой смеси, °C,
ξ - отношение удельных потоков газов FAr/FNH3,
где
FAr - удельный поток транспортного газа,
FNH3 - удельный поток реакционного газа,
последующее диспергирование агломератов полученных наночастиц нитрида бора проводят методом ультразвуковой обработки, насыщение наночастиц нитрида бора противоопухолевым препаратом осуществляют методом сорбции и далее проводят промывку наночастиц нитрида бора в дистиллированной воде.
2. Способ по п. 1, в котором в качестве реагент-окислителей используют борную кислоту, и/или оксид магния, и/или оксид железа (II), и/или оксид олова (II), или их смеси.
3. Способ по п. 2, в котором содержание оксида железа и аморфного бора в порошковой смеси выбирают из следующего соотношения, вес.%:
оксид железа - 70-91
аморфный бор - 9-30.
4. Способ по п. 2, в котором содержание оксида магния и аморфного бора в порошковой смеси выбирают из следующего соотношения, вес.%:
оксид магния - 65-84
аморфный бор - 16-35.
5. Способ по п. 2, в котором содержание оксида олова и аморфного бора в порошковой смеси выбирают из следующего соотношения, вес.%:
оксид олова - 75-95
аморфный бор - 5-25.
6. Способ по п. 2, в котором содержание борной кислоты и аморфного бора в порошковой смеси выбирают из следующего соотношения, вес.%:
борная кислота - 85-92
аморфный бор - 8-15.
7. Способ по п. 2, в котором содержание оксида железа, оксида магния и аморфного бора в порошковой смеси выбирают из следующего соотношения, вес.%:
оксид железа - 59-86
оксид магния - 5-12
аморфный бор - 9-32.
8. Способ по п. 2, в котором содержание борной кислоты, оксида магния и аморфного бора в порошковой смеси выбирают из следующего соотношения, вес.%:
борная кислота - 65-91
оксид магния - 3-10
аморфный бор - 6-25.
9. Способ по п. 1, в котором диспергирование наночастиц нитрида бора проводят при мощности 40-100 Вт в течение 30 минут.
10. Способ по п. 1, в котором сорбция противоопухолевого препарата наночастицами нитрида бора осуществляется путем непрерывного перемешивания диспергированных наночастиц, помещенных в раствор противоопухолевого препарата с концентрацией 0.5-5.0 мг/мл в течение 12-24 часов с использованием магнитной мешалки при частоте вращения до 250 об/мин.
11. Способ по п. 1, в котором сорбция противоопухолевого препарата наночастицами нитрида бора осуществляется путем ультразвуковой обработки диспергированных наночастиц, помещенных в раствор противоопухолевого препарата с концентрацией 0.5-5.0 мг/мл при мощности 150 Вт в течение 15-60 минут.
12. Способ по п. 1, в котором в качестве противоопухолевого препарата выбираются синтетические или природные противоопухолевые препараты.
13. Способ по п. 12, в котором в качестве синтетического противоопухолевого препарата выбирают алкилирующие, или антиметаболиты, или синтетические препараты других групп.
14. Способ по п. 13, в котором в качестве алкилирующего синтетического противоопухолевого препарата выбирают хлорэтиламины, или этиленамины, или производные нитрозомочевины, или производные метансульфоновой кислоты.
15. Способ по п. 13, в котором в качестве синтетического противоопухолевого препарата группы антиметаболитов выбирают антагонисты фолиевой кислоты, или антагонисты пурина, или антагонисты пиримидина.
16. Способ по п. 13, в котором в качестве синтетического противоопухолевого препарата других групп выбирают проспидин, или спиразидин, или дикарбазин, или натулан, или цисплатин, или имидазолкарбоксамид.
17. Способ по п. 12, в котором в качестве природного противоопухолевого препарата выбирают антибиотики или средства растительного происхождения.
18. Способ по п. 17, в котором в качестве природного противоопухолевого препарата группы антибиотиков выбирают адриамицин, или блеомицин, или дактиномицин, или рубомицин, или брунеомицин, или митомицин С.
19. Способ по п. 17, в котором в качестве природного противоопухолевого препарата растительного происхождения выбирают колхамин, или винбластин, или винкристин.
RU2014146689/15A 2014-11-20 2014-11-20 Способ получения наночастиц нитрида бора для доставки противоопухолевых препаратов RU2565432C1 (ru)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014146689/15A RU2565432C1 (ru) 2014-11-20 2014-11-20 Способ получения наночастиц нитрида бора для доставки противоопухолевых препаратов
EP15860758.0A EP3220960B1 (en) 2014-11-20 2015-02-04 Method of boron nitride nanoparticle fabrication for antitumor drug delivery
PCT/RU2015/000064 WO2016080860A1 (en) 2014-11-20 2015-02-04 Method of boron nitride nanoparticle fabrication for antitumor drug delivery
JP2017526841A JP6370491B2 (ja) 2014-11-20 2015-02-04 抗腫瘍薬の送達のための窒化ホウ素ナノ粒子の作製方法
KR1020177016915A KR101953684B1 (ko) 2014-11-20 2015-02-04 항종양 약물 전달을 위한 질화 붕소 나노입자 제조 방법
CN201580069702.8A CN107530444B (zh) 2014-11-20 2015-02-04 制造用于将抗癌药物递送到肿瘤细胞的氮化硼纳米颗粒的方法
EA201700214A EA033550B1 (ru) 2014-11-20 2015-02-04 Способ получения наночастиц нитрида бора для доставки противоопухолевых препаратов
IL252319A IL252319B (en) 2014-11-20 2017-05-16 Nano particle production method
US15/600,510 US20170258724A1 (en) 2014-11-20 2017-05-19 Method of boron nitride nanoparticle fabrication for antitumor drug delivery

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014146689/15A RU2565432C1 (ru) 2014-11-20 2014-11-20 Способ получения наночастиц нитрида бора для доставки противоопухолевых препаратов

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2565432C1 true RU2565432C1 (ru) 2015-10-20

Family

ID=54327201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014146689/15A RU2565432C1 (ru) 2014-11-20 2014-11-20 Способ получения наночастиц нитрида бора для доставки противоопухолевых препаратов

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20170258724A1 (ru)
EP (1) EP3220960B1 (ru)
JP (1) JP6370491B2 (ru)
KR (1) KR101953684B1 (ru)
CN (1) CN107530444B (ru)
EA (1) EA033550B1 (ru)
IL (1) IL252319B (ru)
RU (1) RU2565432C1 (ru)
WO (1) WO2016080860A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2635865C1 (ru) * 2016-07-26 2017-11-16 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Ленина и Ордена Октябрьской революции Институт геохимии и аналитической химии им. В.И. Вернадского Российской академии наук (ГЕОХИ РАН) Способ получения наночастиц полистирольных ионообменников для доставки противоопухолевых препаратов
RU2720458C1 (ru) * 2019-06-06 2020-04-30 Автономное некоммерческое объединение "Международный научно-исследовательский центр инновационных технологий" (АНО "МНИЦИТ МАРТИНЕКС") Способ получения композиции для бор-нейтронозахватной терапии злокачественных опухолей (варианты)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2722745C1 (ru) * 2018-12-27 2020-06-03 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ получения наноконтейнеров для химиотерапевтических противоопухолевых препаратов
KR102494639B1 (ko) * 2020-08-19 2023-02-02 내일테크놀로지 주식회사 나노 재료의 제조방법 및 장치
CN112972422A (zh) * 2021-03-04 2021-06-18 上海糖愈生物科技有限公司 一种肿瘤细胞膜仿生氮化硼纳米球及其制备方法和应用
CN115040646A (zh) * 2022-05-10 2022-09-13 中国科学院高能物理研究所 一种基于bnct的肿瘤抗原制备方法及其应用
CN115607668A (zh) * 2022-09-20 2023-01-17 山西医科大学 基于硼中子俘获治疗的富硼纳米制剂及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060127422A1 (en) * 1999-08-31 2006-06-15 General Electric Company Boron nitride particles of spherical geometry and process for making thereof
US20110033707A1 (en) * 2009-02-03 2011-02-10 National Institute For Materials Science Spherical boron nitride nanoparticles and synthetic method thereof
WO2011072482A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 The University Of Hong Kong Nano cancer barrier device(ncbd) to immobilize and inhibit the division of metastic cancer stem cells
WO2012101639A2 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Nanoparticles for dermal and systemic delivery of drugs

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7445797B2 (en) * 2005-03-14 2008-11-04 Momentive Performance Materials Inc. Enhanced boron nitride composition and polymer-based compositions made therewith
JP4277284B2 (ja) * 2002-05-24 2009-06-10 日立金属株式会社 微小体の製造方法および微小体
JP3851951B2 (ja) * 2002-12-05 2006-11-29 独立行政法人物質・材料研究機構 サブミクロンサイズの窒化ホウ素球状粒子の製造方法
KR101261064B1 (ko) * 2004-08-23 2013-05-06 제너럴 일렉트릭 캄파니 열 전도성 조성물 및 그의 제조 방법
EP2182799A4 (en) * 2007-07-27 2015-01-21 Univ Leland Stanford Junior SUPRAMOLECULAR FUNCTIONALIZATION OF GRAPHITE NANOPARTICLES FOR ACTIVE EXTRACTION
JP5448067B2 (ja) * 2009-12-09 2014-03-19 独立行政法人物質・材料研究機構 窒化ホウ素ナノチューブの製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060127422A1 (en) * 1999-08-31 2006-06-15 General Electric Company Boron nitride particles of spherical geometry and process for making thereof
US20110033707A1 (en) * 2009-02-03 2011-02-10 National Institute For Materials Science Spherical boron nitride nanoparticles and synthetic method thereof
WO2011072482A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 The University Of Hong Kong Nano cancer barrier device(ncbd) to immobilize and inhibit the division of metastic cancer stem cells
WO2012101639A2 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Nanoparticles for dermal and systemic delivery of drugs

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
X. LI, N. HANAGATA, C. ZHI, M. YAMAGUCHI, Y. BANDO, D. GOLBERG, "Boron nitride nanotubes functionalized with mesoporous silica for intracellular delivery of chemotherapy drugs", Chem. Commun. 49 (2013) 7337-7339. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2635865C1 (ru) * 2016-07-26 2017-11-16 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Ленина и Ордена Октябрьской революции Институт геохимии и аналитической химии им. В.И. Вернадского Российской академии наук (ГЕОХИ РАН) Способ получения наночастиц полистирольных ионообменников для доставки противоопухолевых препаратов
RU2720458C1 (ru) * 2019-06-06 2020-04-30 Автономное некоммерческое объединение "Международный научно-исследовательский центр инновационных технологий" (АНО "МНИЦИТ МАРТИНЕКС") Способ получения композиции для бор-нейтронозахватной терапии злокачественных опухолей (варианты)
WO2020246913A1 (ru) 2019-06-06 2020-12-10 Автономное Некоммерческое Объединение "Международный Научно- Исследовательский Центр Инновационных Технологий "Мартинекс" (Ано "Мницит Мартинекс") Способ получения композиции для бор-нейтронозахватной терапии злокачественных опухолей (варианты)
EP3974802A4 (en) * 2019-06-06 2023-11-01 Martinex International Research and Development Centre (ANO "MNICIT MARTIN'EX") METHOD FOR PRODUCING A COMPOSITION FOR BORON NEUTRON CAPTURE THERAPY AGAINST MALIGNANT TUMORS (VARIANTS)

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018502827A (ja) 2018-02-01
EA033550B1 (ru) 2019-10-31
KR20170102870A (ko) 2017-09-12
EP3220960A4 (en) 2018-07-04
CN107530444A (zh) 2018-01-02
WO2016080860A1 (en) 2016-05-26
EA201700214A1 (ru) 2017-10-31
IL252319B (en) 2021-04-29
EP3220960B1 (en) 2019-12-25
JP6370491B2 (ja) 2018-08-08
IL252319A0 (en) 2017-08-31
WO2016080860A8 (en) 2017-06-15
US20170258724A1 (en) 2017-09-14
EP3220960A1 (en) 2017-09-27
KR101953684B1 (ko) 2019-03-04
CN107530444B (zh) 2019-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2565432C1 (ru) Способ получения наночастиц нитрида бора для доставки противоопухолевых препаратов
Song et al. A low‐toxic multifunctional nanoplatform based on Cu9S5@ mSiO2 core‐shell nanocomposites: combining photothermal‐and chemotherapies with infrared thermal imaging for cancer treatment
Atiyah et al. Interaction behavior of curcumin encapsulated onto functionalized SBA-15 as an efficient carrier and release in drug delivery
Wang et al. Se@ SiO 2–FA–CuS nanocomposites for targeted delivery of DOX and nano selenium in synergistic combination of chemo-photothermal therapy
Zhao et al. Outside-in synthesis of mesoporous silica/molybdenum disulfide nanoparticles for antitumor application
Barick et al. Nanoscale assembly of mesoporous ZnO: A potential drug carrier
Liu et al. A novel and facile synthesis of porous SiO 2-coated ultrasmall Se particles as a drug delivery nanoplatform for efficient synergistic treatment of cancer cells
Yao et al. Nanoplatform-mediated calcium overload for cancer therapy
Shao et al. NIR photoresponsive drug delivery and synergistic chemo-photothermal therapy by monodispersed-MoS 2-nanosheets wrapped periodic mesoporous organosilicas
Roberson et al. Synthesis and characterization silver, zinc oxide and hybrid silver/zinc oxide nanoparticles for antimicrobial applications
Qian et al. A pH-responsive CaO2@ ZIF-67 system endows a scaffold with chemodynamic therapy properties
CN106421784A (zh) 一种具有光热效应的纳米药物载体及其制备方法及应用
Bakrudeen et al. Auto-fluorescent mesoporous ZnO nanospheres for drug delivery carrier application
Cheng et al. 4-in-1 Fe3O4/g-C3N4@ PPy-DOX nanocomposites: magnetic targeting guided trimode combinatorial chemotherapy/PDT/PTT for cancer
CN112641946A (zh) 聚多巴胺包裹金纳米复合物及其制备方法与在肿瘤多模态诊疗中的应用
Liu et al. Synthesis of Janus Fe3O4&mSiO2 nanocarriers for chemo-microwave therapy of cancer cells
Sengar et al. Morphological optimization and (3-aminopropyl) trimethoxy silane surface modification of Y3Al5O12: Pr nanoscintillator for biomedical applications
Chaix et al. Cell penetrating peptide decorated magnetic porous silicon nanorods for glioblastoma therapy and imaging
Qi et al. Synthesis, characterization and applications of calcium carbonate/fructose 1, 6-bisphosphate composite nanospheres and carbonated hydroxyapatite porous nanospheres
Zhou et al. DNA-templated porous nanoplatform towards programmed “double-hit” cancer therapy via hyperthermia and immunogenicity activation
CN104825488B (zh) 一种装载砷剂及其制备方法与应用
Luo et al. DOX-Fe 3 O 4@ mSiO 2-PO-FA nanocomposite for synergistic chemo-and photothermal therapy
Zhang et al. One-pot synthesis of Ag/Quaternary ammonium salt Co-decorated mesoporous silica nanoparticles for synergistic treatment of cancer and bacterial infections
Wang et al. Flower-like porous BCN assembled by nanosheets for paclitaxel delivery
Mhlanga et al. Characterisation and thermal properties of titanium dioxide nanoparticles-containing biodegradable polylactide composites synthesized by sol–gel method