RU2517082C2 - Метод прогноза эффективности иммунотерапии на основании оценки уровня экспрессии мрнк цитокинов в ткани рака почки - Google Patents
Метод прогноза эффективности иммунотерапии на основании оценки уровня экспрессии мрнк цитокинов в ткани рака почки Download PDFInfo
- Publication number
- RU2517082C2 RU2517082C2 RU2009141727/15A RU2009141727A RU2517082C2 RU 2517082 C2 RU2517082 C2 RU 2517082C2 RU 2009141727/15 A RU2009141727/15 A RU 2009141727/15A RU 2009141727 A RU2009141727 A RU 2009141727A RU 2517082 C2 RU2517082 C2 RU 2517082C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- immunotherapy
- level
- expression
- kidney cancer
- kidney
- Prior art date
Links
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title claims abstract description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 claims abstract description 8
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 9
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 9
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 3
- 101000896557 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit B Proteins 0.000 description 3
- 101000988834 Homo sapiens Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004144 purine metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Предложен способ определения чувствительности рака почки к иммунотерапии после проведения нефрэктомии, включающий верификацию диагноза, проведение нефрэктомии рака почки, забор опухолевой и нормальной ткани почки для определения уровня экспрессии цитокинов IL-4, IL-6, IL-10, TGFβ и расчет соотношения уровня экспрессии цитокинов в опухолевой и нормальной ткани почки. При превышении уровня экспрессии цитокинов в опухолевой ткани почки над нормальной терапию считают показанной. Изобретение позволяет эффективно определять чувствительность рака почки к иммунотерапии на основании данных экспрессии цитокинов в опухолевой ткани. 2 табл., 1 пр.
Description
1. ОБЛАСТЬ НАУКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Использование изобретения планируется в области практического здравоохранения, в частности в онкологической практике, с целью определения прогноза эффективности иммунотерапии у больных раком почки.
2. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Иммунотерапия рака почки, в частности с использованием IFN-α и IL-2, характеризуется рядом клинических особенностей, таких как высокая токсичность, достаточно умеренная эффективность в отношении увеличения периода ремиссии и периода безрецидивной выживаемости, выраженный клинический ответ достигается у 5-27% больных (Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy, 1995), (Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma, 2009), (Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma, 2005). В ряде исследований была продемонстрирована низкая прогностическая точность оценки морфологических особенностей опухоли, состояния пациента в отношении прогноза эффективности иммунотерапии (Regression of established pulmonary metastases and subcutaneous tumor mediated by the systemic administration of high-dose recombinant interleukin 2, 1985), (Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma, 2005), (Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer, 2003). С другой стороны, у ряда больных с рецидивом рака почки или в случае нерезектабельной опухоли, эксперты Всеобщей онкологической сети США (NCCN) (http://www.nccn.org) считают высокодозную иммунотерапию методом выбора. Одновременно, эксперты отмечают, что при назначении лечения необходимо учитывать такие факторы как состояние пациента, наличие сопутствующих заболеваний, морфологию опухоли (превалирование светлоклеточного компонента), оценку по шкале Онкологического центра Мемориал Слоун Кеттеринг (MSKCC) (Prognostic Factors for Survival of Patients with Stage IV Renal Cell Carcinoma, 2004) или SANI (Survival After Nephrectomy and Immunotherapy - Выживаемость после нефрэктомии и иммунотерапии) (Scoring algorithm to predict survival after nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials, 2003). Согласно MSKCC выделено 5 факторов неблагоприятного прогноза:
1) общий статус по шкале Карновского ≤70;
2) гемоглобин (Hb) <N;
3) лактатдегидрогиназа (ЛДГ) >1,5×N;
4) кальций >2,5 ммоль/л;
5) время до прогрессирования после хирургического лечения - менее 1 года.
Наличие у больного минимум трех из этих факторов является неблагоприятным фактором прогноза общей выживаемости у больных, получавших IFN-α иммунотерапию.
Прогностическая модель SANI разработана с целью стратификации больных метастатическим раком почки на группы высокого, умеренного и низкого риска в отношении общей выживаемости. Согласно модели, наличие метастазов в лимфатических узлах, общее состояние больного, наличие саркоматозного компонента в опухоли, уровень ТТГ (тиреотропного гормона) коррелирует с выживаемостью больных метастатическим раком почки, получивших лечение в объеме нефрэктомии и иммунотерапии IL-2. Ни одна из предложенных моделей не оценивает непосредственно эффективность иммунотерапии, а скорее определяет прогноз выживаемости больных раком почки при стечении определенных обстоятельств, факторов прогноза, в частности, иммунотерапии. Таким образом, предложенные модели не могут быть использованы в качестве показаний для проведения иммунотерапии. По мнению экспертов NCCN (http://www.nccn.org) и ASCO (http://www.asco.com) единственным показанием для назначения иммунотерапии при раке почки является удовлетворительное общее состояние больного с последующим включением пациента в клиническое исследование. Отсутствие четких показаний для назначения иммунотерапии в данном случае исключает возможность последующей оценки эффективности лечения.
3. НЕДОСТАТКИ ИЗВЕСТНОГО СПОСОБА: субъективность, отсутствие непосредственной прогностической оценки эффективности иммунотерапии у больных раком почки.
4. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей данного изобретения является разработка способа определения прогноза эффективности иммунотерапии при раке почки.
Поставленная задача решается следующим образом. Больному с верифицированным диагнозом рак почки перед операцией производится забор крови из вены для анализа иммунного статуса (1-ый контроль эффективности иммунотерапии).
После хирургического этапа производится забор морфологического материала (опухолевой ткани и окружающей нормальной ткани почки) для определения уровня экспрессии мРНК цитокинов (прогностическая модель оценки эффективности). Проводилась сравнительная оценка уровня экспрессии цитокинов в ткани опухоли и нормальной окружающей ткани почки.
Принцип метода основан на использовании процесса обратной транскрипции РНК и последующей амплификации кДНК, заключающейся в повторяющихся циклах: температурной денатурации ДНК, отжига праймеров с комплементарными последовательностями и последующей достройкой полинуклеотидных цепей с этих праймеров Taq-полимеразой.
В реакционную смесь для проведения ПЦР вводятся ДНК-зонды, каждый из которых несет флуоресцентную метку и гаситель флуоресценции. При образовании специфичного продукта ДНК-зонд разрушается, действие гасителя на флуоресцентную метку прекращается, что ведет к возрастанию уровня флуоресценции. Количество разрушенных зондов (а, следовательно, и уровень флуоресценции) пропорционально количеству образовавшихся специфических ампликонов и измеряется на каждом цикле амплификации в режиме "реального времени". Для анализа продуктов ПЦР используют детектирующий амплификатор. ДНК-зонды, использующиеся для детекции продуктов амплификации искомой кДНК, помечены флуоресцентными метками FAM.
Исследование с использованием набора реагентов производства ЗАО «ДНК технология» состоит из следующих этапов:
выделение нуклеиновых кислот (пробоподготовка),
реакция обратной транскрипции,
ПЦР амплификация кДНК и нормировочного гена в режиме "реального времени".
Количественная оценка уровня экспрессии цитокинов осуществляется относительно гена «домашнего хозяйства» HPRT1. Экспрессия HPRT1 связана обменом пуринов и осуществляется во всех типах клеток. Использование HPRT1 позволяет провести нормирование («выровнять») на количество материала, и провести сравнение уровня экспрессии цитокинов в исследуемых образцах.
В основе такой оценки лежит метод сравнения индикаторных циклов исследуемого цитокина и нормировочного гена (метод дельта Си-пи (ΔCp)). Экспрессия мРНК цитокинов измеряется в относительных единицах и отражает соотношение уровня представленности транскрипта в сравнении с нормировочным геном.
Для повышения чувствительности и специфичности реакции предусмотрено применение «горячего» старта, который обеспечивается методикой приготовления реакционной смеси, состоящей из двух слоев, разделенных прослойкой из парафина. Смешивание слоев и превращение их в реакционную смесь происходит только при плавлении парафина, что исключает неспецифический отжиг праймеров на ДНК-мишени при начальном прогреве пробирки.
Результаты сравнительного анализа экспрессии цитокинов в ткани опухоли и окружающей нормальной ткани почки легли в основу прогностической модели оценки эффективности планируемой иммунотерапии.
В послеопреационном периоде больным проводится адъювантная иммунотерапия препаратом Интрон-А по 3 млн. Ед 1 раз в день внутримышечно через день N5. Через 2 недели после проведения иммунотерапии проводится повторный забор крови из вены для анализа иммунного статуса (2-ой контроль эффективности иммунотерапии).
После проведения иммунотерапии у ряда больных иммунный статус (контроль 2) нормализуется (при сравнении с контроль 1), тогда как у других больных данных изменений не наблюдалось. Результаты определения иммунного статуса значимо коррелируют с уровнем экспрессии цитокинов (прогностическая модель оценки эффективности), при этом факторами прогноза, определяющими необходимость назначения иммунотерапии, можно считать например повышение экспрессии IL-4 в ткани рака почки по сравнению с уровнем в нормальной паренхиме в 2,5 раза, повышение экспрессии IL-6 в 9,5 раз, IL10 в 45 раз и TGFβ в 12 раз.
5. СУЩЕСТВЕННЫМ ОТЛИЧИЕМ ЗАЯВЛЯЕМОГО РЕШЕНИЯ ОТ ИЗВЕСТНОГО ЯВЛЯЕТСЯ возможность с использованием изобретения оценки прогноза эффективности планируемой иммунотерапии у больных раком почки, тогда как другие модели определяют прогноз выживаемости больных, которым иммунотерапия была уже проведена. Изобретение дает возможность прецизионного назначения иммунотерапии с учетом уровня экспрессии цитокинов в ткани опухоли и иммунного статуса пациента.
6. СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
Возможность осуществления изобретения определяет наше исследование подтверждающие то, что прогностическим отрицательным фактором, требующим проведения иммунотерапии является экспрессия IL-4, IL-6, IL-10, TGFβ.
Пример
В основу работы положены результаты обследования и лечения 11 больных почечно-клеточным раком. Из них мужчин было - 9, женщин - 2. Средний возраст больных составил 52 года. Всем пациентам было проведено хирургическое лечение в объеме нефрэктомии. За 3 дня до операции всем больным осуществлялся забор крови с целью оценки иммунного статуса. Во всех 15-ти случаях осуществлялся забор опухолевой ткани для определения уровня экспрессии цитокинов. На 10-е сутки после операции всем больным назначалась иммунотерапия препаратами интерферонового ряда в стандартной дозировке. Затем осуществлялся повторный контроль иммунного статуса на 3-е сутки после завершения курса иммунотерапии.
Экспрессия мРНК цитокинов в ткани опухоли и нормальной окружающей ткани почки определялась методом ОТ-ПЦР с помощью наборов для количественного ПЦР фирмы «ДНК Технология», при этом использовались следующие мишени: IL4, IL6, IL10, TGFβ. Сравнивалась экспрессия в ткани опухоли почки и нормальной ткани почки. Результаты нормировали по уровню экспрессии HPRT. Осуществляли дополнительный контроль ДНК (GHR).
Результаты:
Были выявлены следующие изменения экспрессии мРНК цитокинов (приводятся средние значения соотношения опухолевая ткань/нормальная ткань почки для всех пациентов): IL4 - 2,94; IL6 - 13,18; IL10 - 116.9; TGFβ - 15,4. Сравнение зависимости изменения уровня экспрессии с результатами последующей иммунотерапии позволили сформулировать следующие Выводы:
Положительными молекулярными факторами прогноза, определяющими необходимость назначения иммунотерапии, можно считать повышение экспрессии IL-4, IL-6, IL10, TGFβ в ткани рака почки по сравнению с уровнем в нормальной паренхиме.
Claims (1)
- Способ определения чувствительности рака почки к иммунотерапии после проведения нефрэктомии, включающий верификацию диагноза, проведение нефрэктомии рака почки, забор опухолевой и нормальной ткани почки для определения уровня экспрессии цитокинов IL-4, IL-6, IL-10, TGFβ и расчет соотношения уровня экспрессии цитокинов в опухолевой и нормальной ткани почки, при превышении уровня экспрессии цитокинов в опухолевой ткани почки над нормальной терапию считают показанной.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009141727/15A RU2517082C2 (ru) | 2009-11-12 | 2009-11-12 | Метод прогноза эффективности иммунотерапии на основании оценки уровня экспрессии мрнк цитокинов в ткани рака почки |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009141727/15A RU2517082C2 (ru) | 2009-11-12 | 2009-11-12 | Метод прогноза эффективности иммунотерапии на основании оценки уровня экспрессии мрнк цитокинов в ткани рака почки |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009141727A RU2009141727A (ru) | 2011-05-20 |
| RU2517082C2 true RU2517082C2 (ru) | 2014-05-27 |
Family
ID=44733394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009141727/15A RU2517082C2 (ru) | 2009-11-12 | 2009-11-12 | Метод прогноза эффективности иммунотерапии на основании оценки уровня экспрессии мрнк цитокинов в ткани рака почки |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2517082C2 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2741690C1 (ru) * | 2020-06-08 | 2021-01-28 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования течения низкодифференцированных глиальных опухолей на основе цитокинового микроокружения |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006079014A2 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Introgen Therapeutics, Inc. | Topical administration permitting prolonged exposure of target cells to therapeutic and prophylactic nucleic acids |
-
2009
- 2009-11-12 RU RU2009141727/15A patent/RU2517082C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006079014A2 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Introgen Therapeutics, Inc. | Topical administration permitting prolonged exposure of target cells to therapeutic and prophylactic nucleic acids |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HUDES G. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 May 31; 356(22): 2271-2281 [Найдено 18.12.2012] [он-лайн], Найдено из Интернет: . MAEURER M.J. et al. Host immune response in renal cell cancer: interleukin-4 (IL-4) and IL-10 mRNA are frequently detected in freshly collected tumor-infiltrating lymphocytes. Cancer Immunol Immunother. 1995 Aug; 41(2): 111-21. * |
| ПОПОВСКАЯ Т.Н. Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли. Международный медицинский журнал. 2008; N1: 124-127 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009141727A (ru) | 2011-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12077803B2 (en) | MicroRNAs as biomarkers for endometriosis | |
| JP6246845B2 (ja) | 遺伝子発現を用いた前立腺癌の予後を定量化する方法 | |
| Economopoulou et al. | Liquid biopsy: an emerging prognostic and predictive tool in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Focus on circulating tumor cells (CTCs) | |
| US11834719B2 (en) | Genes and gene signatures for diagnosis and treatement of melanoma | |
| EP3047040B1 (en) | Multigene assay for prognosis of renal cancer | |
| EP2734636B1 (en) | Micro-rna biomarkers for identifying risk of and/or for diagnosing lung tumour | |
| US20090220985A1 (en) | Rapid efficacy assessment method for lung cancer therapy | |
| CN107858434B (zh) | lncRNA在肝癌诊断以及预后预测中的应用 | |
| WO2014158696A9 (en) | Methods for predicting risk of metastasis in cutaneous melanoma | |
| WO2013179672A1 (ja) | 子宮内膜症の判定方法 | |
| RU2517082C2 (ru) | Метод прогноза эффективности иммунотерапии на основании оценки уровня экспрессии мрнк цитокинов в ткани рака почки | |
| US20110183859A1 (en) | Inflammatory genes and microrna-21 as biomarkers for colon cancer prognosis | |
| JP2014502491A (ja) | 形質細胞疾患 | |
| JP2011109929A (ja) | 関節リウマチに対するヒト型抗ＴＮＦα抗体薬の薬効予測方法、及び薬効予測装置 | |
| JP6675990B2 (ja) | 多発性骨髄腫の治療方法 | |
| WO2011066527A1 (en) | Zinc status biomarker materials and related methods | |
| CN113528670A (zh) | 一种用于预测肝癌患者术后晚期复发风险的生物标志物及检测试剂盒 | |
| CN112877435B (zh) | 口腔鳞癌生物标志物及其应用 | |
| US20240200125A1 (en) | Analysis of effluent | |
| AU2018293544A1 (en) | Cell-free microRNA signatures of pancreatic islet beta cell death | |
| Ali | The Role of miRNA in oral lichen planus pathogenesis | |
| Falahalshimerry | Gene Expression Analysis of Colorectal Cancer Specific Marker CXCL1 Gene in Iraqi Patients. | |
| CN108588217A (zh) | 一种LncRNA作为深静脉血栓形成诊断标志物的应用 | |
| CN103773761A (zh) | 检测胃癌的血清/血浆微小rna标志物及其应用 | |
| CN112608995A (zh) | 一种肺结核病特异性标志物及应用和试剂盒 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131113 |