[go: up one dir, main page]

RU2433127C2 - Способы и промежуточные продукты - Google Patents

Способы и промежуточные продукты Download PDF

Info

Publication number
RU2433127C2
RU2433127C2 RU2006136032/04A RU2006136032A RU2433127C2 RU 2433127 C2 RU2433127 C2 RU 2433127C2 RU 2006136032/04 A RU2006136032/04 A RU 2006136032/04A RU 2006136032 A RU2006136032 A RU 2006136032A RU 2433127 C2 RU2433127 C2 RU 2433127C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
compounds
optionally substituted
acid
Prior art date
Application number
RU2006136032/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006136032A (ru
Inventor
Джеральд Дж. ТЭНАУРИ (US)
Джеральд Дж. ТЭНАУРИ
Миньчжан ЧЕНЬ (US)
Миньчжан ЧЕНЬ
Эндрю Д. ДЖОУНС (US)
Эндрю Д. ДЖОУНС
Филип Л. НАЙС (US)
Филип Л. НАЙС
Мартэн ТРЮДО (US)
Мартэн ТРЮДО
Дэвид Дж. ГЕРИН (US)
Дэвид Дж. ГЕРИН
Джон Р. СНУНИАН (US)
Джон Р. СНУНИАН
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2006136032A publication Critical patent/RU2006136032A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2433127C2 publication Critical patent/RU2433127C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/04—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I, его изомеру формулы IA, смеси его изомеров IA/C, способам их получения, а также к способам получения соединения формулы IVA из соединения формулы IA, включающим восстановление и удаление защиты с соединения формулы IA путем гидрогенолиза, используя Н2 и каталитическое количество Pd/C, в присутствии трифторуксусной кислоты с получением соединения формулы VA; дальнейшее взаимодействие этого соединения с Cbz-t-leu-OH, EDC и HOBt с получением соединения формулы VIA; взаимодействие соединения VIA с Н2 и каталитическим количеством Pd/C в присутствии лимонной кислоты с получением амина и взаимодействие данного амина и 4-амино-3-хлорбензойной кислоты в присутствии CDMT и NMM с получением соединения формулы IVA. Технический результат заключается в сокращении количества стадий синтеза и в получении более высокого выхода при использовании динамической кристаллизации. 7 н. и 6 з.п.

Description

В соответствии с §119(e) Свода законов США данная заявка заявляет приоритет заявки № 60/552480 от 12 марта 2004, полное содержание которой включено в виде ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение касается способов получения ингибиторов каспаз и их производных промежуточных продуктов.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Каспазы представляют семейство цистеинпротеазных ферментов, которые являются ключевыми медиаторами в сигнальных путях для апоптоза и разрушения клеток (Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103). Апоптоз, или программируемая гибель клеток, является основным механизмом, по которому организмы устраняют нежелательные клетки. В результате прекращения регулирования апоптоза, чрезмерного или недостаточного апоптоза происходит ряд заболеваний, таких как рак, острые воспалительные и аутоиммунные нарушения и некоторые нейродегенеративные нарушения (общие положения см. в работе Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis и др., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663). Каспаза-1, первая идентифицированная каспаза, известна также как фермент, конвертирующий интерлейкин-1β, или "ICE". Каспаза-1 конвертирует предшественник интерлейкина-1β ("pIL-1β") в провоспалительно активную форму посредством специфического расщепления pIL-1β между Asp-116 и Ala-117. Кроме каспазы-1 существует еще одиннадцать других известных каспаз человека, которые классифицированы на семейства на основании их биологической функции.
Многие известные в настоящее время синтетические способы получения ингибиторов каспаз требуют дорогих исходных веществ, хроматографического разделения диастереомеров и/или невыгодных синтетических стадий.
Было бы желательно иметь способ синтеза ингибиторов каспаз или их пролекарств, который пригоден для крупномасштабного синтеза и преодолевает упомянутые выше недостатки или же обеспечивает улучшения по сравнению с имеющимися в настоящее время способами.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описанные здесь способы и соединения пригодны для получения модифицированных производных аспарагиновой кислоты, таких как альдегидные фрагменты аспарагиновой кислоты. Производные аспарагиновой кислоты пригодны для получения ингибиторов каспаз и/или их пролекарств.
Один аспект данного изобретение характеризует способ получения соединения формулы GIA или GIB:
Figure 00000001
включающий следующие стадии:
(a) взаимодействие соединения формулы GIIA или GIIB:
Figure 00000002
и соединения формулы GIII:
Figure 00000003
в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда и основания в растворителе, необязательно включающем катализатор межфазного переноса и необязательно включающем воду;
где:
X обозначает уходящую группу;
Ra обозначает H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, -CN, -C(O)-О-алкил или галоген;
R3 обозначает органическую часть;
R2 обозначает необязательно замещенный алкил, гетероцикл, алкиларил или арил; и
R4 обозначает необязательно замещенный алифатический, гетероциклический или ароматический радикал; или
R2 и R4 вместе с группами, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно является замещенным. Варианты данного аспекта могут включать использование катализатора межфазного переноса.
Другие аспекты изобретения изложены здесь далее.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Используемый здесь в связи с палладиевым катализатором и палладиевым лигандом термин «основание» относится к "неорганическому основанию" или "органическому основанию".
Используемые здесь "неорганические основания", которые можно применять в способе по данному изобретению, включают, но не ограничены этим: соль карбоната, соль бикарбоната и/или соль фосфата (и их смеси). В некоторых вариантах данного изобретения неорганическое основание может представлять собой соль карбоната, имеющую формулу MCO3, в которой M обозначает подходящий противокатион. Примеры солей карбонатов включают, но не ограничены этим, K2CO3, K2PO4, Na2CO3, Li2CO3, Rb2CO3 и Cs2CO3. В некоторых частных вариантах неорганическое основание представляет собой K2CO3 или Cs2CO3.
Используемые здесь "органические основания", которые можно применять в способе по данному изобретению, включают третичные органические основания, которые включают, но не ограничены этим, триалкиламины, например диэтилизопропиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и подобные, и гетероариламины, например пиридин, хинолин и подобные.
Используемые здесь "палладиевые катализаторы", которые можно применять в способе по данному изобретению, включают, но не ограничены этим, соли палладия II, например Pd(OAc)2 и Pd2dba3.
Используемые здесь выражения "палладиевый лиганд" и "палладиевый(II) лиганд" относятся к лиганду, который способен образовывать комплекс с палладиевым катализатором. Палладиевые лиганды включают, но не ограничены этим, фосфин, бисфосфин, XantPhos, бис(дифенилфосфино)ферроцен и DPEPhos (смотри каталог Aldrich). Смотри также WO 95/30680 и US 5817848.
Используемые здесь "растворители" включают, но не ограничены этим, толуол, диоксан, ТГФ и их смеси.
Выражение "уходящая группа" относится к фрагменту, который меняют на R3CONH2. Специфические группы включают, но не ограничены этим, атомы хлора, брома, йода, псевдогалогены, трифлат, тозилат, мезилат и нозилат.
Используемое здесь при определении варьируемых R3 выражение "органический фрагмент" относится к любому химическому фрагменту, при условии что данный фрагмент не содержит фрагмента, который будет взаимодействовать с палладиевыми катализаторами. Такие взаимодействующие фрагменты хорошо известны квалифицированным работникам и включают, например, свободную сульфгидрильную группу. Таким образом, в органическом фрагменте R3 не должна присутствовать такая группа, как сульфид или тиол. Кроме того, органический фрагмент R3 не должен содержать аминогруппу, такую как первичный или вторичный амин, который является более реакционноспособным, чем амид формулы GIIA или GIIB. R3 может содержать первичные и вторичные амины, которые имеют защитные группы, уменьшающие взаимодействие между защищенным амином и палладиевыми катализаторами.
Используемое здесь выражение "катализатор межфазного переноса" обозначает соединение, которое способно переносить водорастворимый анион в органическую фазу. Катализаторы межфазного переноса включают соли тетралкиламмония, соли фосфония и краун-эфиры. Примеры катализаторов межфазного переноса включают, но не ограничены этим, соли тетразамещенного аммония и тризамещенные амины, которые могут образовывать соли тетразамещенного аммония на месте. Соли тетразамещенного аммония включают, но не ограничены этим, соли тетрабутиламмония, бензилтриметиламмония, тетраэтиламмония, цетилтриметиламмония, в которых противоионами могут быть ионы бромида, хлорида или йодида. В некоторых примерах катализатор межфазного переноса представляет собой цетилтриметиламмоний бромид. Тризамещенные амины включают, но не ограничены этим, триэтиламин, трибутиламин, бензилдиэтиламин и диизопропилэтиламин.
Как понятно специалисту в данной области, используемые здесь термины "лактон" и "фуранон" можно использовать взаимозаменяемо.
Используемый здесь термин "алифатический" обозначает линейные, разветвленные или циклические C1-C12 углеводороды, которые являются полностью насыщенными или которые содержат одну или более единиц ненасыщенности. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, например (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
Термин "алкил" и "алкокси", используемый сам по себе или как часть большего фрагмента, обозначает линейные и разветвленные цепи, содержащие от одного до двенадцати атомов углерода. Термин "алкенил" и "алкинил", используемый сам по себе или как часть большего фрагмента, обозначает линейные и разветвленные цепи, содержащие от одного до двенадцати атомов углерода.
Используемый здесь термин "арил", сам по себе или как часть большего фрагмента, как в "аралкиле", относится к ароматическим циклическим группам, имеющим от пяти до четырнадцати атомов углерода, таким как фенил, бензил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил, и гетероциклическим ароматическим группам или гетероарильным группам, таким как 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиадиазолил, 5-тиадиазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил или 3-тиенил. Выражение "арильный цикл" также относится к циклам, которые необязательно являются замещенными. Арильные группы также включают конденсированные полициклические ароматические циклические системы, в которых карбоциклический ароматический цикл или гетероарильный цикл конденсирован с одним или большим количеством других циклов. Примеры включают тетрагидронафтил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, изоиндолил, акридинил, бензоизоксазолил и подобные. Область, охватываемая используемым здесь термином "арил", включает также группу, в которой один или более карбоциклических ароматических циклов и/или гетероарильных циклов конденсированы с циклоалкильным или неароматическим гетероциклическим кольцом, например инданилом или тетрагидробензопиранилом. Выражение "ароматический цикл" или "ароматическая группа" обозначает арильную группу.
Термин "гетероциклический" относится к насыщенным и частично ненасыщенным моноциклическим или полициклическим кольцевым системам, содержащим один или более гетероатомов и имеющим размер цикла от трех до восьми, таким как пиперидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, морфолинил и подобные.
Используемое здесь выражение "бициклическая конденсированная кольцевая система" или "бициклическая кольцевая система" обозначает два цикла, которые имеют два общих атома. Любой цикл может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Каждый цикл также может включать от 1 до 3 гетероатомов.
Примеры бициклических конденсированных кольцевых систем включают, но не ограничены этим, соединения g, j, k, l и m, представленные в таблице 1, и соединения g-1 и j-1, l-1, l-2, k-1, m-1 и m-2, представленные в таблице 2.
Используемое здесь выражение "трициклическая конденсированная кольцевая система" или "трициклическая кольцевая система" относится к бициклической кольцевой системе, в которой с бициклической кольцевой системой конденсирован третий цикл таким образом, что третий цикл имеет, по меньшей мере, два общих атома с бициклической кольцевой системой. В некоторых вариантах все три цикла имеют, по меньшей мере, один общий атом. Любой из циклов в трициклической кольцевой системе может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Каждый из циклов может включать от 1 до 3 гетероатомов. Примеры трициклических кольцевых систем включают, но не ограничены этим, соединения e и q, представленные в таблице 1, и соединения e-1 и q-1, представленные в таблице 2.
Используемое здесь выражение "необязательно замещенный" после указания химического фрагмента (например, необязательно замещенный алифатический фрагмент) означает, что химический фрагмент может быть замещенным одним или несколькими (например, 1-4) заместителями. В некоторых вариантах алифатические группы, алкильные группы, арильные группы, гетероциклические группы, карбоциклические группы и бициклические или трициклические кольцевые системы содержат один или более заместителей. Заместители выбраны из таких заместителей, которые будут стабильны в условиях реакций настоящего способа, что обычно известно специалистам в данной области. Примеры заместителей включают галоген, -Ql, -OQ1, -OH, защищенный OH (например, ацилокси), фенил (Ph), замещенный Ph, -OPh, замещенный -OPh, -NO2, -CN, -NHQ1, -N(Q1)2, -NHCOQ1, -NHCONHQ1, -NQ1CONHQ1, -NHCON(Q1)2, -NQ1CON(Q1)2, -NQ1COQ1, -NHCO2Q1, -NQ1CO2Q1, -CO2Q1, -COQ1, -CONHQ1, -CON(Q1)2, -S(O)2Q1, -SONH2, -S(O)Q1, -SO2NHQi, -SO2N(Q1)2, -NHS(O)2Q1, -NQiS(O)2Qi, =О, =S, =NNHQl, =NN(Q1)2, =N-OQ1, =NNHCOQ1, =NNQ1COQ1, =NNHCO2Q1, =NNQiCO2Q1, =NNHSO2Q1, =NNQ1SO2Q1 или =NQ1, где Q1 представляет собой алифатическую, арильную или аралкильную группу, и каждый из Q1, замещенного фенила и замещенного -OPh может иметь 1-4 заместителя, выбранные из галогена, -Q3, -ОQ3, -OH, защищенного OH (например, ацилокси), фенила (Ph), -OPh, -NO2, -CN, -NHQ3, -N(Q3)2, -NHCОQ3, -NHCONHQ3, -NQ3CONHQ3, -NHCON(Q3)2, -NQ3CON(Q3)2, -NQ3COQ3, -NHCO2Q3, -NQ3CO2Q3, -CO2Q3, -COQ3, -CONHQ3, -CON(Q3)2, -S(O)2Q3, -SONH2, -S(O)Q3, -SO2NHQ3, -SO2N(Q3)2, -NHS(O)2Q3, -NQ1S(O)2Q3, =О, =S, =NNHQ3, =NN(Q3)2, =N-OQ3, =NNHCOQ3, =NNQ3COQ3, =NNHCO2Q3, =NNQ3CO2Q3, =NNHSO2Q3, =NNQ3SO2Q3 или =NQ3, где Q3 является алифатическим радикалом или арилом.
Для целей настоящего изобретения атомы азота в гетероциклическом кольце необязательно могут быть замещенными. Подходящие заместители по атому азота включают Q2, COQ2, S(O)2Q2 и CO2Q2, где Q2 обозначает алифатическую группу или замещенную алифатическую группу.
Если не утверждается иное, то предполагается также, что изображенные здесь структуры включают все стереохимические формы данного строения; то есть R и S конфигурации для каждого асимметрического центра. Таким образом, в область данного изобретения включены отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси настоящего соединения.
Выражение "по существу чистый" обозначает стереохимическую чистоту соединения, которая составляет более 90%. В некоторых вариантах стереохимическая чистота соединения составляет более 95%. И в других вариантах стереохимическая чистота соединения составляет 99% или более.
Выражение "селективная кристаллизация" обозначает кристаллизацию по существу чистого изомера из растворителя, содержащего смесь изомеров.
Выражение "динамическая кристаллизация" обозначает кристаллизацию по существу чистого изомера из растворителя, содержащего смесь изомеров, в условиях, которые вызывают изомеризацию в смеси изомеров с образованием изомера, который селективно кристаллизуется.
Например, в случае разделения энантиомеров изомеризация лучше растворимого энантиомера в хуже растворимый изомер дает в результате кристаллизацию хуже растворимого изомера, так как равновесие между изомерами сдвигается при кристаллизации в сторону хуже растворимого энантиомера. Специфический пример динамической кристаллизации может включать эпимеризацию аномерного углерода в растворителе в условиях, при которых селективно кристаллизуется один по существу чистый энантиомер.
Если не утверждается иное, то предполагается также, что изображенные здесь структуры включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно-обогащенных атомов. Например, в область данного изобретения включены соединения, имеющие данные структуры, кроме замены атомов водорода на дейтерий или тритий, или замены атомов углерода на углерод 13C или 14C.
В способах по данному изобретению можно использовать различные "защитные группы", "концевые группы" или "амино-концевые группы" (см., например, работу T.W. Greene & P.G.M. Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999) и предыдущие и последующие издания данной книги). Примеры амино-концевых групп или защитных групп включают, но не ограничены этим, -R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -SOR7, -SO2R7, -SO3R7, -SO2N(R7)2, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)CH2C(O)R7, -C(O)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -C(=NH)N(R7)2, -C(О)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -P(O)(R7)2 и -P(О)(OR7)2; где R7 обозначает атом водорода, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу. Предпочтительно R7 обозначает (C1-C12)алифатический, (C3-C10)циклоалифатический, [(C3-C10)циклоалифатический радикал]-(C1-C12)алифатический-, (C6-C10)арильный, (C6-C10)арил-(C1-C12)алифатический, (C3-C10)гетероциклический, (C6-C10)гетероцикл-(C1-C12)алифатический, (C5-C10)гетероарильный или (C5-C10)гетероарил-(C1-C12)алифатический радикал.
Используемый здесь термин "кислота Льюиса" обозначает фрагмент, способный поделить или принять электронную пару. Примеры кислот Льюиса включают, но не ограничены этим, BF3-эфираты и галогениды металлов, алкоголяты и смешанные галогенид/алкоголяты (например, Al(Оалкил)2Cl, Al(Оалкил)Cl2). Металл может представлять собой алюминий, титан, цирконий, магний, медь, цинк, железо, олово, бор, иттербий, лантан и самарий.
EDC обозначает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид. HOBt обозначает 1-гидроксибензотриазол. ТГФ обозначает тетрагидрофуран. TFA обозначает трифторуксусную кислоту. ДХМ обозначает дихлорметан. DMAP обозначает 4-диметиламинопиридин. DIPEA обозначает диизопропилэтиламин. ДМФА обозначает диметилформамид. CBZ обозначает бензилоксикарбонил. 1H ЯМР обозначает ядерный магнитный резонанс. ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию.
II. СПОСОБЫ
Описанные здесь способы и соединения пригодны для получения ингибиторов каспаз и/или их пролекарств, которые включают модифицированные производные аспарагиновой кислоты, например такие фрагменты как альдегидные фрагменты аспарагиновой кислоты. Фрагмент альдегида аспарагиновой кислоты существует в равновесии со своей циклической полуацетальной формой, как показано ниже:
Figure 00000004
где W2 представляет собой остаток молекулы ингибитора каспаз. На основе циклических полуацеталей разработаны пролекарства ингибиторов каспаз, пригодные для перорального приема. Например, ингибитор ICE 2, включающий циклический полуацеталь, представляет собой пролекарство, разрабатываемое как средство для лечения ревматоидного артрита (см. патент США 5716929)
Figure 00000005
Общая методика синтеза, показанная на схеме 1, пригодна для получения широкого набора химических классов веществ, которые можно применять в производстве фармацевтических соединений.
СХЕМА 1
Figure 00000006
Способ, показанный на схеме 1, включает взаимодействие соединения формулы GII с амидом GIII в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда и основания в растворителе, необязательно включающем катализатор межфазного переноса и необязательно включающем воду, с получением амидокарбонильного соединения GI.
Фрагменты X, Ra, R2, R3 и R4 определены выше. Как показано, GII обозначает соединения, в которых X может быть цис или транс относительно Ra, что дает цис- и транс-соединения GI, например, R2 может находиться в цис- или транс-положении относительно Ra.
В некоторых вариантах данный способ можно использовать для получения соединения формулы XIV, если фрагменты R2 и R4, показанные на схеме I, образуют замещенное гетероциклическое кольцо:
Figure 00000007
где R3 и Ra определены выше и R5 обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероциклилалкил или необязательно замещенный арил. Конкретно, соединение XIV можно получить взаимодействием соединения формулы XV:
Figure 00000008
и соединения формулы XIII:
Figure 00000009
в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого(II) лиганда, основания, растворителя и необязательно катализатора межфазного переноса; где X, R3 и R5 определены выше.
При проведении взаимодействия, показанного на схеме 1, реактивы и реагенты можно использовать в любом молекулярном количестве, которое обеспечивает требуемый продукт. В некоторых вариантах соотношение молярных количеств соли палладия II и палладиевого лиганда составляет от 1:1 примерно до 1:5. Соотношение молярных количеств соли палладия II и реагента GIII может составлять примерно от 1:200 до 1:1, примерно от 1:100 до 1:25 или примерно от 1:50 до 1:10. Соотношение молярных количеств основания и GIII составляет примерно от 1:2 до 10:1. Два реагента GII и GIII и основание можно использовать почти в эквимолекулярных количествах. В некоторых вариантах соотношение GII и GIII может составлять примерно от 1:3 до 3:1.
Взаимодействие, указанное на схеме I, можно проводить при температуре от 25°C до 120°C, например примерно при 50°C, в любом растворителе, который не влияет неблагоприятным образом на палладиевый катализатор, палладиевый лиганд и реагенты. Примеры подходящих растворителей описаны здесь и могут включать толуол, диоксан, ТГФ и их смеси. В некоторых вариантах растворители могут включать воду.
После получения соединения XIV можно получить соединение формулы XVI:
Figure 00000010
восстановлением двойной связи фуранонового цикла.
Восстановление двойной связи фуранонового цикла можно выполнить при помощи восстановителя гидрида, главным образом, боргидрида. Примеры таких боргидридов включают боргидрид натрия или лития, триацетоксиборгидрид натрия или лития, цианборгидрид натрия или лития, цианборгидрид тетрабутиламмония, триалкилборгидрид натрия или лития, предпочтительно цианборгидрид натрия. Обычно реакционную смесь делают слабо кислой (предпочтителен pH от 3,0 до 6,0) при помощи кислоты, например HCl, HBr, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты, BF3·OEt2, трихлорида алюминия, хлорида цинка или тетрахлорида титана. Необязательно в реакционную смесь можно добавить буфер (1,0-5,0 эквивалентов ацетата натрия). Необязательно можно катализировать взаимодействие, добавляя 1-5% CoCl2/semicorrin, ZnCl2 или 1-2 эквивалента хлортриметилсилана. Известно, что хиральные гидридные восстановители, такие как R- или S-Alpine Hydride® (литий B-изопинокамфеил-9-бора-бицикло[3,3,1]нонилгидрид), позволяют проводить асимметрическое восстановление.
Восстановление двойной связи цикла, например, в XIV можно также выполнить посредством гидрирования. Полезно, когда R5 стабилен к условиям гидрирования, например, когда R5 обозначает алкил.
Типичные условия гидрирования включают газообразный водород при давлении в диапазоне примерно от 1 до 100 атмосфер, обычно примерно от 1 до 20 или примерно от 1 до 10 атмосфер, и катализатор, присутствующий в количестве примерно от 0,01 до 0,5 эквивалента на эквивалент XIV (например). Подходящие катализаторы включают Pd/C, Pd(OH)2, PdO, Pt/C, PtO2, предпочтительно Pt/C или Pd/C. Подходящие растворители включают этилацетат; спирты, например метанол, этанол, изопропанол; ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол; эфиры, например ТГФ, ДМЭ, диоксан; предпочтительно этанол или ТГФ. Если R5 обозначает алкил или аралкил, например бензил, то предпочтительным катализатором для стереоселективного восстановления является родий(I) или рутений(II). Такой катализатор получают взаимодействием металла в виде одного из различных комплексов с хиральными формами лигандов, таких как метил- или этил-DuPHOS (1,1-бис-2,5-диалкилфосфолано)бензол, DIOP (2,3-О-изопропилиден-2,3-дигидрокси-1,4-бис(дифенилфосфино)бутан), BINAP (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил), CHIRAPHOS (бис(дифенилфосфино)бутан), BPPM (N-трет-бутоксикарбонил-2-(дифенилфосфино)метил-4-(дифенилфосфино)пирролидин), BPPFA (N,N-диметил-1-[1',2-бис(дифенилфосфино)ферроценил]этиламин), DEGPHOS (N-бензил-3,4-бис(дифенилфосфино)пирролидин) или алкил-BPE (бисфосфоланоэтан). В данной области известны многие другие подходящие лиганды. Предпочтительными катализаторами являются 1,2-бис(2,5-диалкилфосфолано)бензол (циклооктадиен)родий(I) трифторметансульфонат, где алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу из 1-8 атомов углерода, необязательно замещенную ароматическим углеводородом, таким как фенил.
Использование (R,R) изомеров данных лигандов дает (S)-конфигурацию α-аминоуглерода в продукте, а использование (S,S)-изомера дает (R)-конфигурацию. Подходящие растворители включают этилацетат, спирты, например метанол, этанол или изопропанол; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, например ТГФ, ДМЭ или диоксан. Предпочтительными растворителями являются толуол или метанол. Реакционная концентрация XIV обычно составляет примерно от 0,01 до 1,0 M, предпочтительно примерно от 0,1 до 1,0 M. Температура реакции обычно составляет примерно от 0 до 60°C, предпочтительно примерно от 20 до 40°C. (Об использовании родиевых катализаторов см.: G. Zhu, Z. Chen, X. Zhang; J. Org. Chem. (1999) 64, 6907-6910; M.J. Burk, J.G. Allen, W.F. Kiesman; J. Amer. Chem. Soc. (1998), 120, 657-663; M.J. Burk, J.E. Feaster, W.A. Nugent, R.L. Harlow; J. Amer. Chem. Soc. (1993), 115, 10125-10138; об использовании рутениевых катализаторов см.: J.M. Brown, M. Rose, F.I. Knight, A. Wienand; Recl Trav Chim Pays-Bas, (1995), 114, 242-251; M. Saburi, M. Ohnuki, M. Ogasawara, T. Takahashi, Y. Uchida; Tetrahedron Lett. (1992), 33, 5783-5786; U. Matteoli, V. Beghetto, A. Scrivanti; J. Molecular Catalysis A: Chemical 140 (1999) 131-137.)
В некоторых вариантах, если часть R3 включает связь хирального атома углерода с карбонилом амида, то GIII имеет стереохимию, показанную в
Figure 00000011
как, например, в структуре
Figure 00000012
Взаимодействие GIV дает соединение формулы
Figure 00000013
Стереоизомеры GV можно очистить селективной кристаллизацией, динамической кристаллизацией или хроматографией.
Как здесь описано, R3 обозначает любой органический фрагмент. Конкретно говоря, понятно, что группу R3 можно выбрать из любых органических фрагментов, которые стабильны к условиям реакции взаимодействия, показанной на схеме I, таким как описанные здесь условия.
В конкретных вариантах общий способ, показанный на схеме 1, пригоден для получения ингибиторов каспаз, таких как пролекарства ингибиторов каспаз, например ингибиторов ICE и их промежуточных продуктов. В данных вариантах R3 предпочтительно представляет собой фрагмент, который, взятый целиком с остатком молекулы, дает такой ингибитор. Обычно для ингибиторов каспаз фрагмент R3 в данной области конкретно относится к P2, P3, P4 или их комбинации, части или участку. Примеры фрагментов P2, P3, P4 описаны подробнее ниже.
Выражение «фрагмент Px» относится к аминокислотной последовательности, следующей после сайта расщепления аспартила конкретного каспазного субстрата. P1 относится к аспартиловому остатку субстрата, где происходит индуцированное каспазой расщепление в природном субстрате. При изображении новых непептидных ингибиторов каспаз обозначение Px часто сохраняют для того, чтобы показать, какая часть аминокислотной последовательности замещена непептидным фрагментом. Используемое здесь выражение "фрагмент P2-P4" относится либо к описанной выше аминокислотной последовательности, либо к химическому фрагменту, который, как известно, замещает такую последовательность, с целью получения каспазного субстрата и, в частности, субстрата ICE.
Примеры фрагментов P2-P4, которые являются непептидными, описаны в патентах США 5919790 (Allen и др.); 5874424 (Batchelor и др.); 5847135 (Bemis и др.); 5843904 (Bemis и др.); 5756466 (Bemis и др.); 5716929 (Bemis и др.); 5656627 (Bemis и др.); WO 99/36426 (Warner-Lambert); работе Dolle и др., J. Med. Chem., 40, 1941 (1997); WO 98/10778 (Idun); WO 98/11109 (Idun); WO 98/11129 (Idun) и WO 98/16502 (Warner Lambert), которые все включены в виде ссылок.
Как понятно специалисту-практику, фрагмент P необязательно представляет собой аминокислотный остаток. Например, группа P4 может относиться к амино-концевой группе (например, фенил-C(O)-). Здесь приведены примеры таких группы P4.
В другом варианте данное изобретение касается способа получения соединения формулы XVI:
Figure 00000014
где R3 обозначает P4-P3-P2 фрагмент ингибитора каспаз или его часть. Каждую группу P2, P3 и P4 можно включить в XVI, индивидуально или вместе. Например, если R3 обозначает группу, отличную от группы P2 (например, защитную), то группу R3C=O можно удалить, получая соединение со свободной аминогруппой. Эта аминогруппа и подходящий фрагмент P2 могут взаимодействовать, например, при стандартных условиях взаимодействия, давая соединение, где R3 обозначает фрагмент P2 ингибитора каспаз. Аналогичным образом можно добавить группы P3 и P4, вместе или индивидуально. Например, если фрагмент P2 является защищенным, то защитную группу можно удалить и можно включить фрагмент P3 или P4-P3- (необязательно защищенный). Если на каком-либо из терминальных остатков P2, P3 или P4 требуется концевая группа, отличная от типичной защитной группы, то такую группу можно просто добавить способами, известными специалистам-практикам.
Таким образом, в одном варианте предлагается способ, в котором R3 обозначает фрагмент P2- ингибитора каспаз.
В другом варианте предлагается способ, в котором R3 обозначает фрагмент P3-P2- ингибитора каспаз.
Еще в одном варианте предлагается способ, в котором R3 обозначает фрагмент P4-P3-P2- ингибитора каспаз.
В другом варианте предлагается способ, в котором R3 обозначает фрагмент P4-P3-P2- ингибитора каспаз и в котором указанный фрагмент представляет собой одну из групп, перечисленных ниже в таблице 1; или в котором указанный фрагмент представляет собой одну из групп, перечисленных ниже в таблице 2.
Согласно другому варианту R3 обозначает фрагмент P4-P3-P2-, в котором его часть P4 выбрана из R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O или RSO2, и R представляет собой одну из групп, перечисленных в таблице 3.
Согласно еще одному варианту R3 обозначает фрагмент P4-P3-P2-, выбранный из групп, перечисленных в таблице 4.
В любом из представленных здесь вариантов R5 альтернативно представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из алифатической группы, аралкильной группы, гетероциклилалкильной группы и арильной группы. В более конкретных вариантах R5 обозначает метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил, пентил, гексил, 4-метилпентил, 2-метилпропил, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, (d)-ментил, (l)-ментил, 1-адамантил, 2-адамантил, 1-инданил, 2-инданил, борнил, 3-тетрагидрофуранил, бензил, α-метилбензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 4-метилбензил, 4-(2-пропил)бензил или 4-трифторметилбензил. Более конкретно R5 обозначает этил или необязательно замещенный бензил; или R5 обозначает этил или бензил.
В любом из представленных здесь вариантов X предпочтительно обозначает Br.
В конкретном варианте изобретения предлагается способ получения соединения формулы I:
Figure 00000015
включающий:
(a) взаимодействие соединения формулы II:
Figure 00000016
и соединения формулы III:
Figure 00000017
в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда, основания, необязательно катализатора межфазного переноса и растворителя с получением соединения формулы I.
Согласно другому варианту в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы IV:
Figure 00000018
включающий восстановление и удаление защиты с соединения формулы I:
Figure 00000019
с получением соединения формулы V:
Figure 00000020
взаимодействие соединения формулы V с cbz-трет-лейцином в подходящих условиях взаимодействия с получением соединения формулы VI:
Figure 00000021
взаимодействие соединения формулы VI в условиях, подходящих для удаления cbz-группы; подходящими являются условия, которые дают амин (или соль амина) (то есть условия, подходящие для удаления защиты с cbz-защищенного амина трет-лейцина, например H2, Pd/C, лимонная кислота ((CO2H)2)); после удаления защиты полученный амин взаимодействует с 4-амино-3-хлорбензойной кислотой или ее производным, которое подходит для взаимодействия с амином (например, 4-амино-3-хлорбензоилхлоридом), в подходящих условиях взаимодействия с получением соединения формулы IV.
Согласно другому варианту в изобретении предлагается способ получения соединения формулы IV:
Figure 00000022
включающий взаимодействие соединения формулы I:
Figure 00000023
в условиях удаления защиты, то есть в условиях, подходящих для удаления cbz-группы пролинового остатка, с получением соединения формулы VII:
Figure 00000024
взаимодействие соединения формулы VII c cbz-трет-лейцином в подходящих условиях взаимодействия с получением соединения формулы VIII:
Figure 00000025
восстановление и удаление защиты с соединения формулы VIII с получением соединения формулы IX:
Figure 00000026
взаимодействие соединения формулы IX и 4-амино-3-хлорбензойной кислоты или ее производного, которое подходит для взаимодействия с амином (например, 4,6-диметокси-2-гидроксипиразинового эфира 4-амино-3-хлорбензойной кислоты), в подходящих условиях взаимодействия с получением соединения формулы IV.
В данном изобретении также предлагается соединение формулы X, где данное соединение получают согласно представленным здесь способам:
Figure 00000027
где:
R5 обозначает необязательно замещенную группу, выбранную из алифатической группы, аралкильной группы, гетероциклилалкильной группы или арильной группы; и
R6 обозначает H или амино-концевую группу.
Описанные здесь способы пригодны для получения соединения формулы I:
Figure 00000028
Данный способ можно также применять для получения по существу чистых диастереомеров соединения I, представленных формулами IA, IB, IC и ID.
Figure 00000029
По схеме 1 можно также получить смесь диастереомеров IA и IC:
Figure 00000030
Согласно другому варианту в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы IA:
Figure 00000031
включающий стадию селективной кристаллизации соединения формулы:
Figure 00000032
из толуола.
Данная стадия селективной кристаллизации включает объединение соединения формулы IA/C (то есть смеси IA и IC) и толуола (при комнатной или более высокой температуре), нагревание комбинации при перемешивании для растворения соединения формулы IA/C и охлаждение комбинации при перемешивании. После охлаждения получают соединение формулы IA в виде кристаллического твердого вещества (смесь примерно от 96:4 до 97:3).
Согласно еще одному варианту в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы IA:
Figure 00000033
включающий стадию динамической кристаллизации соединения формулы:
Figure 00000034
в присутствии кислоты Льюиса и растворителя, необязательно включающего протонную кислоту. В некоторых вариантах динамическую кристаллизацию проводят с применением Al(Оалкил)3 в толуоле. В других вариантах динамическую кристаллизацию проводят с применением кислоты Льюиса в растворителе, содержащем протонную кислоту, например HCl, HBr, трифторметансульфоновую кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту или их комбинации.
В других вариантах изомеры IA и IC можно очистить и выделить известными хроматографическими способами.
В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы I, одна форма соединения I представлена структурой:
Figure 00000035
В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы II, одна форма соединения II представлена структурой:
Figure 00000036
В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы III, одна форма соединения III представлена структурой:
Figure 00000037
В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы IV, одна форма соединения IV представлена структурой:
Figure 00000038
В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы V, одна форма соединения V представлена структурой:
Figure 00000039
В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы VI, одна форма соединения VI представлена структурой:
Figure 00000040
В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы VII, одна форма соединения VII представлена структурой:
Figure 00000041
В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы VIII, одна форма соединения VIII представлена структурой:
Figure 00000042
В любом из вариантов данного изобретения, включающих соединение формулы IX, одна форма соединения IX представлена структурой:
Figure 00000043
Представлены также соединения формулы XA, XB, XC или XD, причем соединения получены предложенными здесь способами:
Figure 00000044
где:
R5 обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, аралкил или арил; и
R6 обозначает H или амино-концевую группу.
В одном варианте R5 обозначает необязательно замещенную группу, выбранную из алифатической группы, аралкильной группы, гетероциклилалкильной группы и арильной группы.
В другом варианте R5 обозначает метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил, пентил, гексил, 4-метилпентил, 2-метилпропил, циклопентил, циклогексил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенилэтил, фенилпропил, фенилбутил, (d)-ментил, (l)-ментил, 1-адамантил, 2-адамантил, 1-инданил, 2-инданил, борнил, 3-тетрагидрофуранил, бензил, α-метилбензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 4-метилбензил, 4-(2-пропил)бензил или 4-трифторметилбензил.
В другом варианте R5 обозначает этил или необязательно замещенный бензил.
Еще в одном варианте R5 обозначает этил или бензил.
В одном варианте данного изобретения R5 обозначает амино-концевую группу, и данная амино-концевая группа представляет собой -C(O)R7 или -C(O)OR7, и R7 обозначает (C6-C10)арил- или (C6-C10)арил(C1-C12)алифатический радикал, где арил является необязательно замещенным. В одной форме данного варианта -C(O)OR7, где R7 обозначает необязательно замещенный бензил, предпочтительно бензил.
Любые амины, полученные, как здесь описано, можно использовать с выделением из реакционной смеси или без оного. Требуемое пролекарство ингибитора каспаз можно получить, например, из V, VII или свободного амина XIV (в представленном виде или в восстановленном виде) посредством присоединения подходящего фрагмента P2, P2-P3 или P2-P3-P4. Взаимодействие амина с таким фрагментом можно проводить, используя соответствующую карбоновую кислоту или ее реакционноспособный эквивалент в стандартных условиях образования амидной связи или сочетания. Типичная реакция сочетания включает подходящий растворитель, амин с концентрацией в диапазоне примерно от 0,01 до 10M, предпочтительно примерно от 0,1 до 1,0M, необходимую карбоновую кислоту, основание и реагент пептидного сочетания.
Если амин используют без выделения, то взаимодействие можно проводить на месте в растворителе реакционной смеси, используемом при получении амина, или в другом растворителе. К данной реакционной смеси можно добавить необходимую карбоновую кислоту и поддерживать реакционную смесь при температуре в диапазоне примерно от 0° до 100°C, предпочтительно примерно от 20° до 40°C. Затем добавляют основание и реагент пептидного сочетания к смеси, которую поддерживают при температуре в диапазоне примерно от 0 до 60°C, предпочтительно примерно от 20 до 40°C. Основание обычно представляет собой третичное аминное основание, например триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, DBU, DBN, N-метилимидазол, предпочтительно триэтиламин или диизопропилэтиламин. Количество используемого основания обычно составляет примерно до 20 эквивалентов на эквивалент амина (например, IV), предпочтительно, по меньшей мере, примерно 3 эквивалента основания. Примеры реагентов пептидного сочетания включают DCC (дициклогексилкарбодиимид), DIC (диизопропилкарбодиимид), ди-пара-толилкарбодиимид, BDP (1-бензотриазолдиэтилфосфат-1-циклогексил-3-(2-морфолинилэтил)карбодиимид), EDC (1-(3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимидгидрохлорид), фторангидрид циануриновой кислоты, хлорангидрид циануриновой кислоты, TFFH (тетраметилфторформамидиний гексафторфосфат), DPPA (дифенилфосфоразидат), BOP (бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат), HBTU (О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат), TBTU (О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат), TSTU (О-(N-сукцинимидил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат), HATU (N-[(диметиламино)-1-H-1,2,3-триазолo[4,5,6]-пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминий гексафторфосфат N-оксид), BOP-Cl (хлорангидрид бис(2-oxo-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты), PyBOP ((1-H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)-трис(пирролидино)фосфоний тетрафторфосфат), BrOP (бромтрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат), DEPBT (3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он) PyBrOP (бромтрис(пирролидино)фосфоний гексафторфосфат). Предпочтительными реагентами пептидного сочетания являются EDC, HOAT, BOP-Cl и PyBrOP. Количество реагента пептидного сочетания составляет примерно от 1,0 до 10,0 эквивалентов. Необязательные реагенты, которые можно использовать в реакции образования амидной связи, включают DMAP (4-диметиламинопиридин) или активные сложноэфирные реагенты, такие как HOBT (1-гидроксибензотриазол), HOAT (гидроксиaзaбензотриазол), HOSu (гидроксисукцинимид), HONB (эндо-N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксамид), в количествах примерно от 1,0 до 10,0 эквивалентов.
По-другому, можно обработать амин активным эквивалентом карбоновой кислоты R3COOH, например P2-, P3-P2- или P4-P3-P2-C(=O)X1, где C(=O)X1 представляет собой группу, которая более активна, чем COOH, в реакции сочетания. Примеры групп -C(=O)X1 включают группы, в которых X1 обозначает Cl, F, OC(=O)R (R = алифатический радикал или арил), SH, SR, SAr или SeAr.
Известен ряд химических групп, которые можно использовать как часть P3-P2- соединения ICE или пролекарства ингибитора каспаз. Примеры таких групп P3-P2- показаны в таблице 1 как часть фрагмента P4-P3-P2-.
Figure 00000045
Таблица 1  
Группы P 4 -P 3 -P 2 -  
Figure 00000046
  
Figure 00000047
  
где n равно от 0 до 3; AA относится к аминокислотной боковой цепи; X обозначает N, О, S, SO, SO2, CHF, CF2, C(R3)2, C=O или C=NOR; A2 обозначает O, S или H2; Y обозначает N или CH; R обозначает атом водорода, C1-12 алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, причем группы R необязательно являются замещенными одним или несколькими галогенами; R3 обозначает алкил, имеющий от одного до шести атомов углерода; R4 обозначает R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O или RSO2; и R5 обозначает атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, амино, фенил, фенокси, гидрокси, алкоксикарбонил, карбоксил, алкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфоксил, алкилкарбониламино, алкилкарбонилалкиламино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонил или циано; и R6 и R7 независимо выбраны из R3, арила, гетероарила, (C1-12 алкил)арила, C1-12 бензоциклоалкила или (C1-12 алкил)гетероарила.
Предпочтительные группы P4-P3-P2- показаны в таблице 2.
Таблица 2  
Предпочтительные группы P 4 -P 3 -P 2 -  
Figure 00000048
  
Figure 00000049
  
где R6 обозначает необязательно замещенный бензил, который описан ниже, или 2-инданил, и фрагмент P4 представлен как R-T-, где R-T- представляет собой R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O или RSO2.
Предпочтительные группы R фрагмента P4 показаны в таблице 3.
Figure 00000050
Таблица 3  
Предпочтительные группы R фрагмента P 4  
Figure 00000051
  
Figure 00000052
  
В конкретных вариантах R-T- представляет собой R-CO, где R обозначает 1-нафтил, 2-нафтил, 1-изохинолил или
Figure 00000053
, где R является независимо и необязательно замещенным по положениям 3 и 5 галогеном, предпочтительно хлором или C1-3 алкилом, и необязательно замещенным по положению 4 аминогруппой, ацетамидо, гидрокси или метокси.
Наиболее предпочтительные группы P4-P3-P2- показаны в таблице 4.
Таблица 4  
Наиболее предпочтительные группы P 4 -P 3 -P 2 -  
Figure 00000054
  
где R обозначает (обращаясь к таблице 3) одну из следующих групп: 100, 105, 107, 108, 114, 117, 119, 126, 136, 139, 140 и 141.
При присоединении фрагмента P4-P3-P2- или его части данный фрагмент может быть присоединен в одну стадию, или можно последовательно добавлять субъединицы данного фрагмента, как описано выше. Например, можно осуществить взаимодействие Cbz-защищенного пролина с XV (или, если R5 представляет собой этил, с II):
Figure 00000055
После удаления Cbz-группы фрагмент P3 или P3-P4 можно присоединить посредством алкилирования или ацилирования пролинового азота.
В некоторых вариантах способы осуществления настоящего процесса действуют через бутенолактон XV, где X обозначает атом хлора, брома или йода:
Figure 00000056
Предпочтительным исходным бутенолактоном является бромфуранон XV (где X = Br), который можно получить согласно работе Escobar и др., An. Quim., 1971, 67, 43. По-другому, другие реагенты формулы GIIA и GIIB могут быть коммерчески доступны или их можно получить известными способами. См., например, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations," 2nd Edition, by Richard C. Larock, страницы 638, 659, 661, 724.
Также в рамках области данного изобретения другой вариант реакции сочетания амина осуществляется при ацилировании аниона амина с использованием активного эквивалента карбоновой кислоты, например P2-, P2-P3- или P2-P3-P4-C(=О)X, где C(=O)X такой, как описанный выше. Сначала получают анион амина, обрабатывая амин в растворителе подходящим основанием. Примеры растворителей, которые можно использовать, включают эфирные растворители, например ТГФ, ДМЭ, диоксан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, четыреххлористый углерод, дихлорэтан; или другие органические растворители, например ацетонитрил. Предпочтительные растворители включают ТГФ, ДМЭ, толуол или дихлорметан. Подходящие для получения аниона основания включают органические основания, такие как гидрид щелочного металла, трет-бутилат щелочного металла, алкил- или ариллитий, например метил-, бутил- или фениллитий; амид щелочного металла, например литий-, натрий- или калий бис(триметилсилил)амид, диизопропиламид или тетраметилпиперидин. Предпочтительные основания включают литий бис(триметилсилил)амид, литий диизопропиламид или литий тетраметилпиперидин. Анион амина обрабатывают эквивалентом карбоновой кислоты при температуре реакции, которая может составлять примерно от -78 до 120°C, предпочтительно примерно от 0 до 60°C.
Восстановительные условия для восстановления двойной связи в фураноновом цикле можно также использовать как условия для удаления защиты. Например, если R3 (в XIV) или R6 (в X) обозначает cbz, то условия можно использовать для восстановления двойной связи и также для удаления группы cbz.
Представленные здесь способы описывают последовательность, в которой сначала проводят взаимодействие бутенолактона с фрагментом каспазы Px или Px-y и затем восстанавливают двойную связь цикла. По-другому, можно проводить восстановление и взаимодействие в обратном порядке.
Еще в одном варианте изобретения предлагается способ получения соединения формулы XVI:
Figure 00000057
где R3 обозначает фрагмент P4-P3-P2 ингибитора каспаз, P4-P3-P2- представляет собой c-1 из таблицы 2, P4 представляет собой 108 из таблицы 3, R5 такой, как здесь определено (например, этил), и способ соответствует представленным здесь способам.
В данном изобретении также предлагается способ получения соединения формулы IVA:
Figure 00000058
включающий селективную кристаллизацию соединения формулы:
Figure 00000059
из толуола.
По-другому, способ получения соединения формулы IVA:
Figure 00000060
включает динамическую кристаллизацию соединения формулы:
Figure 00000061
при контакте смеси IA/C с кислотой Льюиса в растворителе, необязательно содержащем протонную кислоту.
В данном изобретении предлагается также способ получения соединения формулы IVA:
Figure 00000062
включающий взаимодействие соединения формулы II:
Figure 00000063
и соединения формулы III:
Figure 00000064
в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда и основания в растворителе, необязательно включающем катализатор межфазного переноса.
Также предлагаются способы получения соответствующего альдегидного соединения (например, XVI) с применением данных процессов. Например, соединение IV, полученное согласно данному изобретению, можно превратить в соответствующее альдегидное соединение, то есть превращая фуранон в альдегид.
В другом варианте данного изобретения предлагается способ получения соединения формулы XVI:
Figure 00000065
где R3 обозначает фрагмент P4-P3-P2 ингибитора каспаз, P4-P3-P2 представляет собой d-1 из таблицы 2, P4 представляет собой 141 из таблицы 3, R5 такой, как здесь определено (например, этил), и способ соответствует представленным здесь способам.
Таким образом, данное соединение (см. соединение 412f и/или соответствующее соединение 412, которое раскрыто в WO 97/22619, включенной в виде ссылки) получают взаимодействием соединения формулы II:
Figure 00000066
и подходящего амидного соединения в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда, основания, необязательно катализатора межфазного переноса и подходящего растворителя. Подходящее амидное соединение является производным группы P4-P3-P2 (d-1a в таблице 4), то есть соединением:
Figure 00000067
где R обозначает либо H, либо изохинолиноил, то есть группу P4 141 в таблице 3, где имеется карбонильный мостик между данным соединением и изохинолиноильной группой.
В других вариантах данного изобретения предлагается способ получения бета-амидокарбонильного соединения формулы XXX:
Figure 00000068
включающий следующие стадии:
a) взаимодействие соединения формулы XII:
Figure 00000069
с соединением формулы XIII:
Figure 00000070
в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда, основания в растворителе, необязательно содержащем катализатор межфазного переноса, с получением соединения формулы XXXI
Figure 00000071
где:
X обозначает уходящую группу;
каждый Ra обозначает H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, -CN, -C(O)-О-алкил или галоген;
каждый R2 независимо обозначает необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу и необязательно замещенную арильную группу;
каждый R4 независимо обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный арил, или R2 и R4 вместе с группами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное (5-8)-членное гетероциклическое кольцо;
каждый R3 необязательно обозначает замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероалкил, защитную группу, P2-, P3-P2- или P4-P3-P2-;
P2- обозначает
Figure 00000072
P4-P3-P2- обозначает
Figure 00000073
P4-P3-P2- обозначает
Figure 00000074
P4 обозначает R-T;
T обозначает -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO2-;
каждый R независимо обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный арил или P2;
каждый R5 независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;
каждый R6 независимо обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил, или R5 и R6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (5-7)-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или (6-12)-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, причем каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR50-;
каждый R7 независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил, или
R7 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (5-7)-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл, или арил (см., например, соединения f, h, i, n и o, показанные в таблице 1, и соединения o-1, o-2 и o-3, показанные в таблице 2), или (6-12)-членную необязательно замещенную бициклическую конденсированную циклическую систему, в которой
каждый из конденсированных циклов необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR50- (смотри, например, соединения g и j, показанные в таблице 1, и соединения g-1 и j-1, показанные в таблице 2), или
если R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют цикл, то R7 и циклическая система, образованная R5 и R6, образуют (8-14)-членную необязательно замещенную бициклическую конденсированную циклическую систему (см., например, соединения g, k, l и m, показанные в таблице 1, и соединения d-1, d-2, k-1, l-1, l-2, m-1 и m-2, показанные в таблице 2), где бициклическая конденсированная циклическая система необязательно дополнительно конденсирована с необязательно замещенным фенилом с образованием необязательно замещенной (10-16)-членной трициклической конденсированной циклической системы (см., например, соединения e и q, показанные в таблице 1, и соединения e-1 и q-1, показанные в таблице 2);
каждый R8 независимо обозначает H или защитную группу; и
каждый R50 независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил; и
m равно от 0 до 2.
В некоторых вариантах R3 представляет собой органический фрагмент.
В некоторых вариантах варьируемый R в P4 может быть алифатическим радикалом, арилом или гетероарилом, каждый из которых необязательно замещен 1-3 алифатическими радикалами, галогенами, алкокси, -CN, -NO2, -N(R50)2, -SOmN(R50), -NC(О)R50, -SOmR50 или гетероциклоалкилами.
Данный способ дополнительно включает восстановление соединения формулы XXXI с получением соединения формулы XXX.
В некоторых вариантах P2- имеет структуру
Figure 00000075
в которой цикл A представляет собой (5-7)-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или (6-12)-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR50-, R50 представляет собой H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил.
В конкретных вариантах цикл A имеет структуру:
Figure 00000076
P2- имеет структуру
Figure 00000077
В некоторых вариантах цикл A имеет структуру
Figure 00000078
В конкретных вариантах P2- имеет структуру
Figure 00000079
В другом варианте способ получения соединения формулы
Figure 00000080
включает:
a) взаимодействие соединения формулы:
Figure 00000081
с соединением формулы:
Figure 00000082
в присутствии палладиевого катализатора, палладиевого лиганда, основания, необязательно катализатора межфазного переноса и растворителя с получением соединения формулы
Figure 00000083
где:
X обозначает уходящую группу, например Br;
каждый Ra обозначает H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, -CN, -C(О)-О-алкил или галоген;
каждый R2 независимо обозначает необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу и необязательно замещенную арильную группу;
каждый R4 независимо обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный арил, или R2 и R1 вместе с группами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное (5-8)-членное гетероциклическое кольцо;
P2 обозначает
Figure 00000084
;
T обозначает -C(О)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO2-;
каждый R независимо обозначает алифатический радикал или арил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 алифатическими радикалами, галогенами, алкокси, -CN, -NO2, -N(R50)2, -SOmN(R50)2, -NC(O)R50, -SOmR50 или гетероциклоалкилами;
каждый R5 независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;
каждый R6 независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил, или R5 и R6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (5-7)-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или (6-12)-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в которых каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR7-;
каждый R7 независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;
R8 обозначает H или защитную группу; и
m равно от 0 до 2.
В конкретном варианте осуществляют взаимодействие соединения формулы
Figure 00000085
,
в которой R9 обозначает C1-C5 алкил, с
Figure 00000086
с получением соединения
Figure 00000087
.
Способ может дополнительно включать стадию взаимодействия рацемической смеси соединений формулы
Figure 00000088
,
в которой R8 обозначает защитную группу, с кислотой Льюиса, необязательно в присутствии протонной кислоты в органическом растворителе с получением соединения, имеющего структуру
Figure 00000089
В некоторых вариантах можно произвести разделение алкоксифуранонов посредством селективной перекристаллизации из органического растворителя.
Способ может включать восстановление двойной связи в XXXI. Например, соединение формулы
Figure 00000090
восстанавливают в описанных здесь условиях с получением соединения формулы
Figure 00000091
.
После получения данного соединения можно присоединить к нему фрагменты P3- и P4-, как описано выше.
Еще в одном варианте способ получения соединения формулы
Figure 00000092
включает
(a) восстановление соединения формулы
Figure 00000093
с получением соединения формулы
Figure 00000094
где:
каждый Ra обозначает H, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, -CN, -C(O)-О-алкил или галоген;
каждый R2 независимо обозначает необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу и необязательно замещенную арильную группу;
каждый R4 независимо обозначает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный арил, или R2 и R1 вместе с группами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное (5-8)-членное гетероциклическое кольцо;
P2 обозначает
Figure 00000095
;
T обозначает -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO2-;
каждый R независимо обозначает алифатический радикал или арил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 алифатическими радикалами, галогенами, алкокси, -CN, -NО2, -N(R50)2, -SOmN(R50)2, -NC(O)R50, -SOmR50 или гетероциклоалкилами;
каждый R5 независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;
каждый R6 независимо обозначает H, необязательно замещенный, алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил, или R5 и R6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (5-7)-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или (6-12)-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в которых каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -О-, -S- или -NR50-;
каждый R50 независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;
R8 обозначает защитную группу; и
m равно от 0 до 2.
Способ получения соединения формулы
Figure 00000096
включает:
a) взаимодействие рацемической смеси соединений, представленных формулой
Figure 00000097
с кислотой Льюиса в органическом растворителе, необязательно включающем протонную кислоту, где
цикл A представляет собой (5-7)-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или (6-12)-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR50;
каждый R9 обозначает C1-C5 алкил;
каждый R10 обозначает H, защитную группу, P3- или P4-P3-;
P3 представляет собой
Figure 00000098
;
P4 обозначает R-T;
T обозначает -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO2-; и
каждый R независимо обозначает алифатический радикал, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 алифатическими радикалами, галогенами, алкокси, -N(R50)2, -SOmN(R50)2, -NC(O)R50, -SOmR50 или гетероциклоалкилами;
каждый R7 независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил, или
R7 и цикл A образуют (8-14)-членную необязательно замещенную бициклическую конденсированную циклическую систему, в которой бициклическая конденсированная циклическая система необязательно дополнительно конденсирована с необязательно замещенным фенилом, образуя необязательно замещенную (10-16)-членную трициклическую конденсированную циклическую систему;
каждый R50 независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;
R8 обозначает защитную группу; и
m равно от 0 до 2.
По-другому, разделение соединений
Figure 00000099
можно осуществить способом хроматографии или селективной кристаллизации из органического растворителя.
Способ получения соединения формулы
Figure 00000100
включает
a) восстановление соединения формулы
Figure 00000101
где
каждый R10 обозначает H, защитную группу, P3- или P4-P3-;
P3- представляет собой
Figure 00000102
P4-P3- представляет собой
Figure 00000103
P4- представляет собой R-T-;
T обозначает -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO2-;
каждый R независимо обозначает алифатический радикал, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из алифатического радикала, галогена, алкокси, -CN, -NO2, -N(R50)2, -SOmN(R50)2, -NC(O)R50, -SOmR50 или гетероциклоалкила;
каждый R7 независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил, или R7 и цикл A образуют (8-14)-членную необязательно замещенную бициклическую конденсированную циклическую систему, в которой бициклическая конденсированная циклическая система необязательно дополнительно конденсирована с необязательно замещенным фенилом, образуя необязательно замещенную (10-16)-членную трициклическую конденсированную циклическую систему;
каждый R50 независимо обозначает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;
R8 обозначает защитную группу; и
m равно от 0 до 2.
Описанные здесь способы можно использовать для получения производных аспарагиновой кислоты, таких как альдегидные фрагменты аспарагиновой кислоты. Например, описанные здесь способы можно использовать для получения соединений, содержащих фрагменты P4-P3-P2-, показанных в представленных выше таблицах 1, 2, 3 и 4, и конкретных соединений из таблиц 5 и 6 ниже. Кроме того, описанные здесь способы можно использовать для получения известных соединений. Конкретно, данные способы пригодны для получения соединений, раскрытых в WO 95/35308, WO 99/47545, WO 04/058718, WO 04/002961, WO 04/106304, WO 03/088917, WO 03/068242, WO 03/042169, WO 98/16505, WO 93/09135, WO 00/55114, WO 00/55127, WO 00/61542, WO 01/05772, WO 01/10383, WO 01/16093, WO 01/42216, WO 01/72707, WO 01/90070, WO 01/94351, WO 02/094263, WO 01/81331, WO 02/42278, WO 03/106460, WO 03/103677, WO 03/104231, US 6184210, US 6184244, US 6187771, US 6197750, US 6242422, US 6235899, на собрании Американского химического общества (American Chemical Society (ACS)), San Diego, California, USA, апрель 2001, WO 02/22611, US 2002/0058630, WO 02/085899, WO 95/35308, US 5716929, WO 97/22619, US 6204261, WO 99/47545, WO 01/90063, в работе Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2(6), 613 и WO 99/03852, все из которых, как указано далее, включены в виде ссылок. Предпочтительные соединения для использования в соответствии с данным изобретением описаны в WO 04/058718, WO 04/002961, WO 95/35308, US 5716929, WO 97/22619, US 6204261, WO 99/47545 и WO 01/90063, все из которых, как указано далее, включены в виде ссылок.
Таблица 5  
Figure 00000104
  
Figure 00000105
  
Figure 00000106
  
Figure 00000107
  
Figure 00000108
  
   
Figure 00000109
Таблица 6  
Figure 00000110
  
Figure 00000111
  
Figure 00000112
  
Figure 00000113
  
Для того чтобы полнее понять данное изобретение, далее приведены примеры получения. Данные примеры приведены только с целью иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения области изобретения.
Примеры
Используемые здесь сокращения известны специалистам-практикам. Ниже приведены в качестве примеров синтезы по схеме 1.
Схема 2. Синтетические примеры
Figure 00000114
Пример 1
Figure 00000115
Получение 4-бром-5-этокси-5H-фуран-2-она
Данную процедуру можно проводить аналогично процедуре, описанной в работе C. Escobar и др., Ann. Quim. (1971), 67, 43-57.). К раствору 5-этокси-5H-фуран-2-она (II, Ra=Et) (10,0 г, 78,0 ммоль) в четыреххлористом углероде (50 мл) при 0°C добавляют за 0,5 часа раствор брома (4,05 мл, 78,2 ммоль) в четыреххлористом углероде (25 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 час при 0°C, затем 2 часа при комнатной температуре. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают молекулярной перегонке при откачке насосом (примерно 0,5 мм). Фракция, собранная при 100-120°C, дает 4-бром-5-этокси-5H-фуран-2-он (13,2 г, 82% выход) в виде желтого масла. 1H-ЯМР (500 МГц, CDC13) δ м.д.: 6,24 (с, 1H), 5,63 (с, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 1,14 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Pd-катализируемое взаимодействие CBZ-Pro-NH 2 и бромэтоксифуранона
В круглодонную колбу на 1 л загружают CBZ-Pro-NH2 (20 г, 80,4 ммоль), Pd(OAc)2 (0,36 г, 1,6 ммоль), XANTPHOS (1,4 г, 2,4 ммоль). Систему продувают газообразным азотом в течение 10 мин. Добавляют толуол (200 мл) и реакционную смесь перемешивают при нагревании до 50°C. По достижении 50°C реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. При растворении амида и образовании комплекса (XANTPHOS)Pd(OAc)2 смесь меняется от желтой суспензии до кирпично-красного раствора. Добавляют раствор K2CO3 (26,6 г, 192 ммоль) в воде (200 мл) и реакционной смеси дают нагреться до 50оC.
В стакан загружают бромэтоксифуранон (18,3 г, 88,4 ммоль) и толуол (30 мл). Реакционную смесь перемешивают до получения раствора (может потребоваться небольшое нагревание, так как растворение является эндотермическим). Медленно за 3-3,5 часа добавляют раствор бромида к раствору катализатор/амид при 50°C. По завершении добавления продолжают перемешивание реакционной смеси при 50°C в течение 4 часов. Оставаясь при 50°C, разделяют фазы и водную фазу отбрасывают. Органическую фазу промывают водой (100 мл) при 50°C. Фазы разделяют и водную фазу отбрасывают. Органическую фазу концентрируют до ½ объема и охлаждают до комнатной температуры. Если кристаллизация не начинается, добавляют затравку (50 мг). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 часов (в течение ночи), охлаждают до 0°C и перемешивают в течение 3-5 часов. Твердое вещество отфильтровывают и промывают холодным толуолом. Твердое вещество сушат в вакууме при 40-50°C, получая белое кристаллическое твердое вещество (10,8 г, 36% выход).
В альтернативном синтезе загружают в колбу Pd2(dba)3 (4,18 г, 4,6 ммоль), Xantphos (7,90 г, 13,7 ммоль), CBZ-пролинамид (50 г, 201 ммоль), Cs2CO3 (65,5 г, 201 ммоль) и толуол (770 мл). Смесь перемешивают при 35°C в течение 30 мин, получая коричнево-желтую смесь.
К коричнево-желтой смеси добавляют бромэтоксифуранон (41,7 г, 201 ммоль) в виде раствора в 30 мл толуола. Данный раствор нагревают до 80°C. Через 15 мин ВЭЖХ-анализ показывает, что взаимодействие прошло на 90% (сравнивая CBZ-пролинамид и продукт) и отсутствует бромэтоксифуранон. К реакционной смеси добавляют при 85°C еще 4,1 г бромэтоксифуранона. После перемешивания в течение 30 мин ВЭЖХ-анализ показывает, что взаимодействие прошло на 97%. Добавляют еще 2,8 г бромэтоксифуранона. После перемешивания в течение 45 мин ВЭЖХ-анализ показывает отсутствие CBZ-пролинамида. Смесь охлаждают до 20-25°C и добавляют воду (200 мл), а затем насыщенный водный гидросульфат натрия (400 мл). Наблюдают выделение газа. Фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщенным водным гидросульфатом натрия, а затем водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Полученное сырое вещество очищают методом флэш-хроматографии (1:1 EtOAc:гексан, затем 3:1 EtOAc:гексан), получая 55,7 г (74% выход) требуемого продукта в виде светло-коричневого масла.
1Н-ЯМР (d6-ДМСО): δ 10,20 (с, 0,5H); 10,00 (с, 0,5H); 7,55 (шир. с, 5H); 6,35 (с, 1H); 5,85 (с, 0,5H); 5,70 (с, 0,5H); 5,30 (м, 2H); 4,60 (шир. с. 1H); 4,05 (м, 1H); 3,85 (м, 1H); 3,65 (м, 1H); 3,55 (м, 1H); 2,05 (м, 4H); 1,40 (м, 3H).
Пример 2
Figure 00000116
В колбу загружают сырой продукт, полученный, как описано выше (37,36 г, 0,1 моль), и толуол (187 мл). Смесь перемешивают, получая бежево-коричневый раствор. Добавляют затравку соединения 2 (226 мг) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 дней, затем при 0-5°C в течение 8 часов и затем при температуре окружающей среды в течение еще 7 дней. Раствор снова охлаждают до 0-5°C и перемешивают в течение 3 часов, фильтруют и твердое вещество промывают толуолом. Твердое вещество сушат на воздухе, получая 5,61 г (15% выход) указанного в заголовке соединения в виде смеси 97:3 аномеров.
1Н-ЯМР (d6-ДМСО): δ 7,35-7,25 (м, 5H); 5,75 (д, 1H); 5,70 (д, 1H); 5,1-4,9 (м, 2H); 4,35 (м, 1H); 3,70 (м, 1H); 3,60 (м, 1H); 3,40 (м, 2H); 2,15 (м, 1H); 1,80 (м, 2H); 1,20 (т, 1,5 H); 1,10 (т, 1,5H)
Пример 3
Figure 00000117
В колбу загружают соединение, описанное в примере 2 (5,00 г, 13,3 ммоль), 20% Pd(OH)2/C (1,00 г, 50% влажности), изопропилацетат (30 мл) и ДМФА (10 мл). Смесь гидрируют при давлении H2 50 фунт/кв.дюйм и 0-5°C в течение 5 часов, затем при температуре окружающей среды в течение 21 часов. ВЭЖХ-анализ показывает, что взаимодействие прошло на 97%. Смесь фильтруют через целит и твердые вещества промывают раствором изопропилацетат:ДМФА = 3:1, получая незащищенное соединение примера 2.
К соли Cbz-t-leu-OH дициклогексиламин добавляют изопропилацетат (30 мл) и 1,0M H2SO4 (30 мл). Смесь перемешивают до получения двух прозрачных фаз. Водную фазу отбрасывают, а органическую фазу промывают водой (30 мл). Собирают органическую фазу. Добавляют к органической фазе ДМФА (10 мл), затем гидроксибензотриазол (2,2 г, ммоль). Добавляют EDC (2,8 г) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К данной смеси добавляют раствор после указанного выше гидрирования. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 8,5 часов. Добавляют воду (100 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Фазы разделяют и промывают органическую фазу водным 0,5M NaHSO4, насыщенным водным хлоридом натрия и водой. Раствор концентрируют досуха, получая 4,04 г (62% выход) указанного в заголовке соединения.
По-другому, загружают в работающий при повышенном давлении реактор Пара на 2 л 100,0 г (0,267 моль) соединения, описанного в примере 2, и 10,0 г 10% Pd/C (50% влажности). Реактор продувают азотом в течение 10 мин. Далее добавляют 800,0 мл этилацетата, затем 19,5 мл трифторуксусной кислоты. Затем реактор закрывают, нагнетают водород до 60 фунт/кв.дюйм, затем его выпускают. Данный цикл повторяют дважды. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов в атмосфере водорода (60 фунт/кв.дюйм). Отфильтровывают палладиевый катализатор через набивку из целита и фильтрат хранят при 4°C до проведения следующей стадии взаимодействия.
В 3-горлую круглодонную колбу на 3 л, снабженную механической мешалкой и термопарой, загружают 43,3 г 1-гидроксибензотриазола (безводного, 0,320 моль). Добавляют в данную колбу раствор Cbz-t-лейцина (70,8 г в 430 мл EtOAc). Загружают в данную суспензию ДМФА (190 мл) и получают прозрачный светло-желтый раствор. В данный раствор загружают 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDC, 56,3 г, 0,294 моль). Получают мелкодисперсную суспензию и перемешивают ее в течение 2 часов при 22°C. В данную суспензию загружают раствор незащищенного соединения примера 2 (соль TFA). Добавляют по капле триэтиламин (112 мл, 0,801 моль) за 30 мин и перемешивают полученную суспензию при 22°C в течение 2 часов. Добавляют воду (400 мл) и перемешивают двухфазную смесь в течение 12 часов при 22°C. Затем данную двухфазную смесь переносят в делительную воронку на 4 л и удаляют водный слой. Органический слой промывают 400 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем водой (2×400 мл). Этилацетат отгоняют в вакууме до конечного объема примерно 400 мл. В данный сырой раствор загружают 200 мл гептана, а затем добавляют затравку 1,0 г соединения примера 3. Далее охлаждают мутную суспензию до 5°C, что дает образование мелкодисперсной суспензии. Дополнительно загружают гептан (400 мл) за три часа, поддерживая температуру массы при 5°C. Твердые вещества выделяют вакуумным фильтрованием, ополаскивая осадок на фильтре смесью EtOAc/гептан 2:3 (2×100 мл). Твердые вещества сушат в течение 12 часов в вакуумной печи при 22°C с продувом азота (80% выход для 2 стадии).
1H-ЯМР (CDCl3): δ 7,5 (д, 1H, J=7,8 Гц); 7,4-7,3 (м, 5H); 5,5 (перекрывающиеся д, м, 2H, J=5,3 Гц); 5,1 (д, 1H, J=12,3 Гц); 5,1 (д, 1H, J=12,2 Гц); 4,7-4,6 (м, 2H); 4,4 (д, 1H, J=9,7 Гц); 3,9 (м, 1H); 3,8 (кв., 1H, J=8,4 Гц); 3,7-3,6 (м, 2H); 2,8 (дд, 1H, J=17,2, 8,4 Гц); 2,4-2,3 (перекрывающиеся м, дд, 2H, J=17,2, 10,4 Гц); 2,1 (м, 1H); 2,0 (м, 1H); 1,9 (м, 1H); 1,3 (т, 3H, J=7,2 Гц); 1,0 (с, 9H).
Пример 4: Схема 3 и примеры синтеза
Схема 3
Figure 00000118
Соединение, описанное в примере 3, можно дополнительно модифицировать, удалив защитную группу и присоединив дополнительные фрагменты к лейцинамину.
Пример 5: Схема 4 и альтернативные методики
Схема 4
Figure 00000119
В 3-горлую круглодонную колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой и отверстием для продувки азота, загружают 50,0 г соединения примера 2 (0,134 моль) и 10,0 г 10% Pd/C (50% влажности). Сосуд продувают азотом в течение 10 мин. Добавляют муравьиную кислоту (500 мл) и перемешивают суспензию в атмосфере азота в течение 16 часов при 22°C. Реакционную смесь фильтруют через целит и добавляют к фильтрату 20,6 мл трифторуксусной кислоты. Муравьиную кислоту отгоняют в вакууме и оставшуюся муравьиную кислоту удаляют азеотропной перегонкой с толуолом. Сырое масло, которое получают, растворяют в 150 мл этилацетата и загружают по капле за 2 часа метил-трет-бутиловый эфир (100 мл) для кристаллизации соли трифторацетата. Суспензию охлаждают до 5°C и твердые вещества собирают вакуумным фильтрованием, ополаскивая раствором EtOAc/MTBE 3:2 (2×50 мл), что дает требуемый продукт в виде соли TFA с 55% выходом.
1Н-ЯМР (d6-ДМСО): δ 11,6 (шир. с, 1H); 9,1 (шир. с, 2H); 6,15 (с, 1H); 6,05 (с, 1H); 4,5 (м, 1H); 3,75 (м, 2H); 3,3 (м, 2H); 2,35 (м, 1H); 1,95 (м, 3H); 1,2 (т, 3H, J=6,7 Гц).
Figure 00000120
В 3-горлую круглодонную колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой, дополнительной воронкой и отверстием для продувки азота, загружают раствор Z-трет-лейцина (20,6 г, 0,0776 моль) в дихлорметане (250 мл). Добавляют к данному раствору безводный 1-гидроксибензотриазол (10,5 г, 0,0776 моль), а затем 14,9 г 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (EDC, 0,0776 моль). Получают гомогенный раствор и перемешивают в течение 2 часов при 22°C. В данную реакционную смесь загружают 25,0 г незащищенного аналога пролина (соль TFA, 0,0706 моль), а затем 4-метилморфолин (15,5 мл, 0,141 моль). Раствор перемешивают в течение 3 часов при 22°C. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл), а затем 10% водным раствором лимонной кислоты (100 мл). Органический слой очищают методом хроматографии на силикагеле (50% EtOAc/гексан), получая требуемый продукт с 60% выходом.
1Н-ЯМР (d6-ДМСО): δ 11,0 (с, 1H); 7,35 (м, 5H); 7,25 (д, 1H); 6,0 (шир. с, 2H); 5,1 (д (ab), 1H); 5,0 (д (ab), 1H); 4,5 (шир. с, 1H); 4,2 (д, 1H); 3,8 (м, 3H); 3,65 (м, 1H); 2,15 (м, 1H); 1,9 (м, 2H); 1,8 (м, 1H); 1,2 (т, 3H); 1,0 (с, 9H).
Схема 5 и примеры синтеза
Схема 5
Figure 00000121
Добавляют 21,7 мл воды к смеси 100,0 г CBZ-пролинамида, 0,92 г ацетата палладия, 3,47 г Xantphos, 111,2 г карбоната калия и 2,93 г цетилтриметиламмонийбромида в толуоле (1000 мл), поддерживая температуру при 20-25°C. Все загрузки и добавления в сосуд производят в атмосфере азота, избегая/ограничивая окисление палладиевого катализатора. Затем реакционную смесь нагревают до 50-55°C и перемешивают в течение примерно 2 часов. Отдельно загружают в отдельную колбу бромэтоксифуранон (91,5 г) и толуол (100 мл) и перемешивают при 20-25°C до полного растворения. Далее добавляют раствор бромэтоксифуранона к исходной реакционной смеси за 3-3,5 часа при 50-55°C и затем перемешивают до завершения взаимодействия с количественным выходом примерено через 1 час. Реакционную смесь фильтруют при 50-55°C и промывают твердые вещества толуолом (500 мл). Фильтрат промывают водой (500 мл). Водную фазу отбрасывают, а органическую фазу концентрируют в вакууме примерно до 500 мл при температуре <50°C. Охлаждают раствор до 5-10°C и добавляют 9,8 г триэтоксида алюминия.
В отдельной колбе добавляют 11,3 мл ацетилхлорида к раствору, полученному из 100 мл толуола и 9,7 мл этанола, поддерживая температуру при 5-10°C (получение на месте безводного HCl), затем смесь перемешивают при 5-10°C в течение примерно 1 часа. Далее добавляют раствор толуол/этанол/HCl к предыдущей реакционной смеси за 15 мин при 5-10°C, добавляя затем затравку продукта, и перемешивают при 5-10°C в течение 12 часов, при 20-25°C в течение 48 часов, при 5-10°C в течение 12 часов. Продукт отфильтровывают при 5-10°C и промывают 100 мл толуола. Влажное вещество растворяют при 70-75°C в 1500 мл толуола и фильтруют раствор при 75°C через Dicalite (вспомогательный фильтровальный агент). Твердые вещества промывают 100 мл толуола. Органический раствор концентрируют в вакууме до 500 мл. Полученную суспензию охлаждают до 20-25°C в течение 1 часа, перемешивают в течение 3-4 часов, фильтруют и промывают продукт 100 мл толуола. Продукт сушат в вакууме при 35-40°C.
СТАДИЯ 2:
Figure 00000122
Загружают в автоклав из нержавеющей стали (3 л) фуранон со стадии 1 (100 г) вместе с 20 г 5% палладия на угле (примерно 50% влажности), а затем 800 мл этилацетата и 19,5 мл трифторуксусной кислоты. В автоклав нагнетают водород (4 бар) и устанавливают температуру равной 20-25°C. Гидролиз проводят в течение 2-3 часов, периодически повышая давление до 4 бар, так как происходит потребление водорода, пока не прекратится потребление водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают дважды 100 мл этилацетата, получая раствор пролинового соединения с удаленной защитой.
Отдельно добавляют раствор серной кислоты (14,6 мл) в воде (330 мл) к смеси 119,2 г соли Cbz-t-лейциндициклогексиламина и 430 мл этилацетата. Полученный раствор перемешивают при 20-25°C в течение 30 мин. Органический слой отделяют, промывают дважды 500 мл воды и добавляют к 43,3 г гидроксибензотриазола. Добавляют к данной смеси ДМФА (190 мл), а затем 56,3 г EDC, в результате чего из прозрачного желтоватого раствора получают мутную реакционную смесь. Данную реакционную смесь перемешивают при 20-25°C в течение 30-60 мин. Раствор пролинового соединения с удаленной защитой из автоклава загружают в реакционную смесь, затем добавляют по капле 81,1 г триэтиламина (за 20-30 мин) и полученную мутную смесь перемешивают при 20-25°C в течение 1,5-2 часов. Добавляют 400 мл воды и реакционную смесь перемешивают при 20-25°C в течение 12 часов. Органический слой отделяют и промывают 400 мл водного раствора бикарбоната натрия (7,5%) и дважды 400 мл воды. Промывания водой производят при 45-50°C. Органическую фазу концентрируют до объема 400 мл при 40-45°C. Добавляют 300 мл этилацетата и концентрируют смесь до 350 мл, удаляя остаточную воду. Раствор охлаждают до 20-25°C, добавляют 200 мл N-гептана за 1 час при 20-25°C, вносят в смесь затравку соединения, показанного выше в примере 3, и перемешивают при 20-25°C в течение 1 часа. Полученную суспензию охлаждают до 5-10°C и перемешивают в течение дополнительного часа при той же температуре. Добавляют 400 мл N-гептана за 2-3 часа при 5-10°C, суспензию фильтруют и дважды промывают смесью этилацетат/N-гептан (40 мл, 60 мл соответственно). Кристаллы сушат в вакууме при 35-40°C в течение, по меньшей мере, 8 часов.
СТАДИЯ 3:
Figure 00000123
Продукт со стадии 2 (100 г), 5% палладия на угле (примерно 50% влажности, 20 г), 100 мл ДМФА, 600 мл этилацетата и 43,1 г моногидрата лимонной кислоты загружают в автоклав из нержавеющей стали (3 л). В данный автоклав из нержавеющей стали нагнетают водород (4 бар) и устанавливают температуру от -2° до +2°C. Проводят взаимодействие в течение 2-3 часов, периодически повышая давление до 4 бар, так как происходит потребление водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают смесь 85 мл этилацетата и 15 мл ДМФА.
Отдельно добавляют 23,5 г N-метилморфолина к смеси 33,1 г 4-аминохлорбензойной кислоты и 34,4 г 2-хлор-4,6-диметокситриазина (DMT-Cl) в 300 мл этилацетата за 20-30 мин при температуре окружающей среды, перемешивают в течение 2-3 час при 23-27°C, получая активный сложный эфир DMT и 4-амино-3-хлорбензойной кислоты. Смесь охлаждают до температуры 0-5°C и добавляют к раствору 300 мл очищенной воды, поддерживая температуру в том же диапазоне. Добавляют раствор трет-лейцинового продукта с удаленной защитой в виде цитрата при 0-5°C за 30-60 мин, затем доводят рН реакционной смеси до pH 6,5-7,5, добавляя 30% гидроксид натрия (примерное количество: 71 мл), и перемешивают 6-7 часов при 20-25°C. По завершении взаимодействия разделяют фазы, органический слой добавляют к раствору бисульфата натрия (15 г бисульфата натрия в 235 мл воды) и перемешивают в течение 3 часов при 20-25°C. Фазы разделяют и органический слой промывают четыре раза водой (150 мл каждый), дважды раствором бикарбоната натрия (всего: 20 г бикарбоната натрия в 400 мл воды) и один раз 150 мл воды. Добавляют к раствору 10 г активированного угля и 10 г Dicalite, фильтруют и твердые вещества промывают 100 мл этилацетата. Фильтрат перегоняют в вакууме до объема 200 мл при температуре <40°C, затем полученную смесь кристаллизуют. Добавляют этилацетат (150 мл) к общему объему 350 мл. Добавляют N-гептан (300 мл) за 2 часа и после перемешивания суспензии в течение 3 часов при 20-25° твердое вещество отфильтровывают, промывают смесью этилацетат/N-гептан (100 мл, 1:1) и сушат при 60°C в вакууме.
Все цитированные здесь документы включены в виде ссылок.
При том что описан ряд вариантов данного изобретения, понятно, что основные примеры можно изменять, получая другие варианты, которые используют соединения и способы по данному изобретению. Например, можно использовать защитные группы, кроме CBZ, для защиты аминов на одной или нескольких описанных выше стадиях. Таким образом, понятно, что область данного изобретения определяется скорее приложенной формулой изобретения, чем специфическими вариантами, которые представлены для примера.

Claims (13)

1. Соединение формулы I
Figure 00000124
2. Соединение формулы I-A/С
Figure 00000125
3. Соединение формулы 1А
Figure 00000126
4. Способ получения соединения формулы IA
Figure 00000127

включающий очистку соединения формулы
Figure 00000128

в котором стадия очистки включает динамическую кристаллизацию смеси.
5. Способ по п.4, в котором растворитель представляет собой толуол.
6. Способ по п.4, в котором стадия очистки включает динамическую кристаллизацию, которая включает контакт смеси с кислотой Льюиса и растворителем, необязательно включающим протонную кислоту.
7. Способ по п.6, в котором стадия очистки включает контакт смеси с Аl(Oалкил)3 в растворителе в кислотных условиях.
8. Способ по п.7, в котором смесь контактирует с Аl(ОЕt)3 в толуоле в присутствии НСl.
9. Способ получения соединения формулы I
Figure 00000129

включающий:
а) взаимодействие соединения формулы II
Figure 00000130

и соединения формулы III
Figure 00000131

в присутствии палладиевого катализатора, который представляет собой Pd(OAc)2, палладиевого лиганда, который представляет собой XantPhos, и основания, которое представляет собой К2СО3 или Cs2CO3, в растворителе, где растворитель представляет собой только толуол или толуол в комбинации, необязательно включающей катализатор межфазного переноса, который представляет собой бромид цетилтриметиламмония, с получением соединения формулы I.
10. Способ получения соединения формулы IVA
Figure 00000132

включающий восстановление и удаление защиты с соединения формулы IA путем гидрогенолиза, используя Н2 и каталитическое количество Pd/C, в присутствии трифторуксусной кислоты
Figure 00000133

с получением соединения формулы VA
Figure 00000134

и взаимодействие соединения формулы VA с Cbz-t-leu-OH, EDC и HOBt с получением соединения формулы VIA
Figure 00000135

взаимодействие соединения формулы VIA с Н2 и каталитическим количеством Pd/C в присутствии лимонной кислоты с получением амина и взаимодействие данного амина и 4-амино-3-хлорбензойной кислоты в присутствии CDMT и NMM с получением соединения формулы IVA.
11. Способ получения соединения формулы IVA
Figure 00000136

включающий взаимодействие соединения формулы IA с использованием Н2 и каталитического количества Pd/C в присутствии муравьиной кислоты:
Figure 00000137

с получением соединения формулы VIIA
Figure 00000138

взаимодействие соединения формулы VIIA с EDC и cbz-трет-лейцином с получением соединения формулы VIIIA
Figure 00000139

восстановление и удаление защиты с соединения формулы VIIIA путем гидрогенолиза, используя Н; и каталитическое количество Pd/C в присутствии трифторуксусной кислоты с получением соединения формулы IXA
Figure 00000140

и взаимодействие соединения формулы IXA и 4-амино-3-хлорбензойной кислоты в присутствии CDMT и NMM с получением соединения формулы IVA.
12. Способ по п.11, в котором соединение
Figure 00000141

получают очисткой соединения формулы IA/C
Figure 00000142

где стадия очистки включает динамическую кристаллизацию смеси.
13. Способ по п.12, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы II
Figure 00000143

и соединения формулы IIIA
Figure 00000144

в присутствии палладиевого катализатора, который представляет собой Pd(OAc)2, палладиевого лиганда, который представляет собой XantPhos, и основания, которое представляет собой К2СО3 или Сs2СО3, в растворителе, где растворитель представляет собой толуол, необязательно включающий катализатор межфазного переноса, который представляет собой бромид цетилтриметиламмония, с образованием соединения формулы IA;
для получения соединения VIIA.
RU2006136032/04A 2004-03-12 2005-03-11 Способы и промежуточные продукты RU2433127C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55248004P 2004-03-12 2004-03-12
US60/552,480 2004-03-12

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011127174/04A Division RU2011127174A (ru) 2004-03-12 2011-07-01 Способы и промежуточные продукты

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006136032A RU2006136032A (ru) 2008-04-20
RU2433127C2 true RU2433127C2 (ru) 2011-11-10

Family

ID=34962478

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006136032/04A RU2433127C2 (ru) 2004-03-12 2005-03-11 Способы и промежуточные продукты
RU2011127174/04A RU2011127174A (ru) 2004-03-12 2011-07-01 Способы и промежуточные продукты

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011127174/04A RU2011127174A (ru) 2004-03-12 2011-07-01 Способы и промежуточные продукты

Country Status (22)

Country Link
US (4) US7381827B2 (ru)
EP (3) EP1725548B1 (ru)
JP (2) JP4898658B2 (ru)
KR (2) KR101135765B1 (ru)
CN (3) CN102225936B (ru)
AR (1) AR048008A1 (ru)
AU (1) AU2005223767B2 (ru)
BR (1) BRPI0508609B8 (ru)
CA (3) CA2559303C (ru)
DK (3) DK1725548T3 (ru)
ES (3) ES2533991T3 (ru)
HK (2) HK1105955A1 (ru)
HU (1) HUE024556T2 (ru)
IL (3) IL178003A (ru)
PL (4) PL1725548T3 (ru)
PT (3) PT2399915E (ru)
RU (2) RU2433127C2 (ru)
SG (2) SG150547A1 (ru)
SI (3) SI2399915T1 (ru)
TW (3) TW201200508A (ru)
WO (1) WO2005090334A2 (ru)
ZA (1) ZA200607605B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE04023B1 (et) 1996-10-18 2003-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Seriinproteaaside, eriti C-hepatiidi viiruse NS3-proteaasi inhibiitorid
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AR045596A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
CA2557645C (en) * 2004-02-27 2013-09-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
CN1980648A (zh) * 2004-05-15 2007-06-13 沃泰克斯药物股份有限公司 使用ice抑制剂治疗癫痫发作
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
CN101489557B (zh) 2006-02-27 2013-12-18 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
WO2007109080A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
EP2099454A4 (en) * 2006-11-17 2010-11-10 Abbott Lab AMINOPYRROLIDINES AS CHEMOKINE RECEPTOR ANTAGONISTS
EP2134717A2 (en) 2007-02-27 2009-12-23 Vertex Pharmceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
EP2463284A1 (en) * 2007-02-27 2012-06-13 Vertex Pharmceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
JP5443360B2 (ja) 2007-08-30 2014-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
WO2010017408A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 The Buck Institute For Age Research Caspase inhibitors and uses thereof
US9113848B2 (en) * 2010-02-03 2015-08-25 Covidien Lp Surgical retrieval apparatus
JP5769655B2 (ja) * 2012-03-30 2015-08-26 ユニ・チャーム株式会社 吸収性物品
CN103193572B (zh) * 2013-04-07 2015-06-17 山东大学 一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法
ES2950100T3 (es) 2016-12-23 2023-10-05 Casp Aid Inc Inhibición de la caspasa-1 y usos de esta para la prevención y el tratamiento de afecciones neurológicas

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
GB9123326D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
BE1008343A3 (nl) 1994-05-06 1996-04-02 Dsm Nv Bidentaat fosfineligand
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) * 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE195923T1 (de) * 1995-11-09 2000-09-15 Akzo Pq Silica Vof Kompaktiertes natriumsilicat
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
CA2265928A1 (en) 1996-09-12 1998-03-19 Idun Pharmaceuticals, Incorporated C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US6200969B1 (en) * 1996-09-12 2001-03-13 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of apoptosis using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
EP0929311B8 (en) 1996-09-12 2006-02-01 Idun Pharmaceuticals, Inc. INHIBITION OF APOPTOSIS USING INTERLEUKIN-1 beta-CONVERTING ENZYME (ICE)/CED-3 FAMILY INHIBITORS
AU739496B2 (en) 1996-09-12 2001-10-11 Idun Pharmaceuticals, Incorporated Novel tricyclic compounds for the inhibition of the ice/ced-3 protease family of enzymes
US5968927A (en) * 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
KR20000049048A (ko) 1996-10-11 2000-07-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 인터루킨-1β 전환 효소의 아스파르테이트 에스테르 억제제
NZ334906A (en) 1996-10-11 2000-09-29 Basf Ag A sulphonamido pentanoic acid derivative useful as an interleukin-1-beta converting enzyme inhibitor
US5919790A (en) * 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
EE04023B1 (et) * 1996-10-18 2003-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Seriinproteaaside, eriti C-hepatiidi viiruse NS3-proteaasi inhibiitorid
US6184244B1 (en) * 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
FR2766188B1 (fr) 1997-07-15 2000-02-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
US6184210B1 (en) 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US6054470A (en) 1997-12-18 2000-04-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Src family SH2 domain inhibitors
PT1049703E (pt) 1998-01-20 2003-06-30 Warner Lambert Co Aldeido do acido n-¬2-(5-benziloxicarbonilamino-6-oxo-2-(4-fluorofenil)-1,6-di-hidro-1-pirimidinil)acetoxil|-l-aspartico como inibidor da enzima de conversao da interleucina-1beta in vivo
EP2261234A3 (en) * 1998-03-19 2011-04-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of caspases
US6197750B1 (en) * 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6242422B1 (en) * 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
AU3876600A (en) * 1999-03-16 2000-10-04 Cytovia, Inc. Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof
JP2002539193A (ja) 1999-03-16 2002-11-19 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー カスパーゼ−３阻害薬としてのγ−ケト酸ジペプチド類
AU4213500A (en) * 1999-04-09 2000-11-14 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors and the use thereof
EP1202976B1 (en) 1999-07-19 2006-11-02 Merck Frosst Canada Ltd. Pyrazinones, compositions containing such compounds
AU6894800A (en) * 1999-08-06 2001-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
EA200200301A1 (ru) 1999-08-27 2002-08-29 Сайтовиэ, Инк. ЗАМЕЩЕННЫЕ α-ГИДРОКСИКИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ ГИБЕЛИ НА КЛЕТОЧНОМ ИЛИ ТКАНЕВОМ УРОВНЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ОБЛЕГЧЕНИЯ СОСТОЯНИЯ ПРИ ГИБЕЛИ КЛЕТОК У ЖИВОТНОГО, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗЛИЧНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
AU2001249619B2 (en) * 2000-03-29 2006-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
PT1268519E (pt) * 2000-04-03 2005-08-31 Vertex Pharma Inibidores de serina protease, particularmente protease ns3 do virus da hepatite c
DE60142470D1 (de) * 2000-04-24 2010-08-12 Vertex Pharma Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von substituierten asparaginsäure-acetalen
TWI291462B (en) 2000-04-25 2007-12-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Hydrate crystal of neuraminic acid compound
PE20011350A1 (es) * 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
US7053057B2 (en) 2000-05-23 2006-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
CA2409015A1 (en) 2000-06-07 2001-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
ES2341534T3 (es) * 2000-07-21 2010-06-22 Schering Corporation Peptidos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
US6800619B2 (en) 2000-09-13 2004-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
US6846806B2 (en) * 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
WO2002042278A2 (en) * 2000-11-21 2002-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazole and benzimidazole caspase inhibitors and uses thereof
GB0107924D0 (en) * 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
JP4676676B2 (ja) 2001-04-19 2011-04-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼ阻害剤としての複素環ジカルバミド
EP1392289A2 (en) 2001-05-23 2004-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
ES2279879T3 (es) * 2001-07-11 2007-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores biciclicos puente de la serina proteasa.
WO2003042169A2 (en) 2001-10-09 2003-05-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for synthesizing aspartic and glutamic acid derivatives and diazoketone intermediates thereof
US7410956B2 (en) * 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
EP1499898A2 (en) 2002-04-19 2005-01-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha
US7001899B2 (en) 2002-06-10 2006-02-21 The Procter & Gamble Company Interleukin converting enzyme inhibitors
US7138395B2 (en) * 2002-06-10 2006-11-21 The Procter & Gamble Company Interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US7041696B2 (en) 2002-06-17 2006-05-09 The Procter & Gamble Company Interleukin-1β converting enzyme inhibitors
IL165986A0 (en) * 2002-06-28 2006-01-15 Vertex Pharma Isoquinoline and quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TW200500343A (en) 2002-12-20 2005-01-01 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
CA2557645C (en) * 2004-02-27 2013-09-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D.Wallace et al. " Palladium-Catalyzed Amidation of Enol Triflates." Organic Letters, 2003, v.5, № 24, c. 4749-4752, (реферат статьи). B.Feringa et al. "Asymmetric 1,4-additions to 5-alkoxy-2(5H)-furanones.", TETRAHEDRON, 1988, v.44, № 23, c.7213-7222. *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201200508A (en) 2012-01-01
CA2843066A1 (en) 2005-09-29
SG150547A1 (en) 2009-03-30
CA2768700C (en) 2014-04-29
BRPI0508609B8 (pt) 2021-05-25
TWI398426B (zh) 2013-06-11
WO2005090334A2 (en) 2005-09-29
PT2399915E (pt) 2015-03-30
ES2532967T3 (es) 2015-04-06
US8293929B2 (en) 2012-10-23
IL218488A0 (en) 2012-04-30
AU2005223767A1 (en) 2005-09-29
US20130066083A1 (en) 2013-03-14
CA2768700A1 (en) 2005-09-29
CA2559303A1 (en) 2005-09-29
SI1725548T1 (sl) 2015-05-29
SI2399916T1 (sl) 2015-05-29
KR20070006835A (ko) 2007-01-11
ES2532433T3 (es) 2015-03-26
PL2399915T3 (pl) 2015-07-31
PL2399916T3 (pl) 2015-06-30
SG150546A1 (en) 2009-03-30
BRPI0508609A (pt) 2007-07-31
DK1725548T3 (en) 2015-03-23
IL218487A (en) 2015-08-31
CN1950364B (zh) 2011-06-08
PL381358A1 (pl) 2007-05-28
JP2007528904A (ja) 2007-10-18
CN102225936A (zh) 2011-10-26
US20110071298A1 (en) 2011-03-24
TW201247594A (en) 2012-12-01
IL178003A0 (en) 2006-12-31
RU2011127174A (ru) 2013-01-10
PT2399916E (pt) 2015-03-17
TW200602341A (en) 2006-01-16
HK1163672A1 (en) 2012-09-14
US7834200B2 (en) 2010-11-16
AR048008A1 (es) 2006-03-15
US20090048429A1 (en) 2009-02-19
CN102225936B (zh) 2013-09-11
IL178003A (en) 2012-04-30
PL1725548T3 (pl) 2015-08-31
WO2005090334A3 (en) 2005-11-17
JP2012072151A (ja) 2012-04-12
KR101135765B1 (ko) 2012-04-23
EP1725548B1 (en) 2015-01-14
AU2005223767B2 (en) 2011-12-01
HUE024556T2 (hu) 2016-02-29
EP2399916B1 (en) 2014-12-10
BRPI0508609B1 (pt) 2021-03-30
CA2843066C (en) 2016-06-07
EP2399916A1 (en) 2011-12-28
HK1105955A1 (en) 2008-02-29
IL218487A0 (en) 2012-04-30
EP2399915B1 (en) 2014-12-17
PT1725548E (pt) 2015-04-16
US20060020016A1 (en) 2006-01-26
DK2399915T3 (en) 2015-03-09
JP4898658B2 (ja) 2012-03-21
CA2559303C (en) 2013-09-10
DK2399916T3 (en) 2015-03-02
ZA200607605B (en) 2009-04-29
EP2399915A1 (en) 2011-12-28
TWI399356B (zh) 2013-06-21
ES2533991T3 (es) 2015-04-16
EP1725548A2 (en) 2006-11-29
RU2006136032A (ru) 2008-04-20
SI2399915T1 (sl) 2015-05-29
KR20110137409A (ko) 2011-12-22
US7381827B2 (en) 2008-06-03
CN1950364A (zh) 2007-04-18
CN103467459A (zh) 2013-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2433127C2 (ru) Способы и промежуточные продукты
EP1278737B1 (en) Process and intermediates for making substituted aspartic acid acetals
AU2012201242B2 (en) Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors
MXPA06010409A (en) Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors