[go: up one dir, main page]

RU2291858C2 - Замещенные амидом карбоновой кислоты производные фенилмочевины и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Замещенные амидом карбоновой кислоты производные фенилмочевины и их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
RU2291858C2
RU2291858C2 RU2003137222/04A RU2003137222A RU2291858C2 RU 2291858 C2 RU2291858 C2 RU 2291858C2 RU 2003137222/04 A RU2003137222/04 A RU 2003137222/04A RU 2003137222 A RU2003137222 A RU 2003137222A RU 2291858 C2 RU2291858 C2 RU 2291858C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
compounds
substituted
formula
Prior art date
Application number
RU2003137222/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003137222A (ru
Inventor
Элизабет ДЕФОССА (DE)
Элизабет ДЕФОССА
Томас КЛАБУНДЕ (DE)
Томас КЛАБУНДЕ
Ханс-Йорг БУРГЕР (DE)
Ханс-Йорг БУРГЕР
Андреас ХЕРЛИНГ (DE)
Андреас Херлинг
РЕДЕРН Эрих ФОН (DE)
РЕДЕРН Эрих ФОН
Штефан ПОЙКЕРТ (DE)
Штефан Пойкерт
Альфонс ЭНСЕН (DE)
Альфонс ЭНСЕН
Армин БАУЭР (DE)
Армин БАУЭР
Берд НАЙЗЕС (DE)
Берд НАЙЗЕС
Карл Ульрих ВЕНДТ (DE)
Карл Ульрих ВЕНДТ
Original Assignee
Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10125567A external-priority patent/DE10125567B4/de
Priority claimed from DE10207369A external-priority patent/DE10207369A1/de
Application filed by Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх filed Critical Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Publication of RU2003137222A publication Critical patent/RU2003137222A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2291858C2 publication Critical patent/RU2291858C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также их физиологически приемлемым солям, обладающим свойствами снижать уровень сахара в крови. В соединениях формулы (I):
Figure 00000001
А означает фенил, причем фенильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br; R1, R2 означают Н; R3, R4, R5, R6 означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, NO2, O-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил, COOH; R7 означает Н, (С1-С6)-алкил; R8 означает Н, (С1-С10)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью ОН, CF3, CN, СООН, СОО-(С1-С6)-алкила, CO-NH2, NH2, NH-(C1-С6)-алкила, N-[(С1-С6)-алкил]2, NHCO-(C1-С6)-алкила, NHCOO-(С1-С6)-алкила или NHCOO-(С1-С4)-алкилен-фенила; (CH2)m-арил, причем m может означать 0-6 и арил означает фенил, O-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, и причем арильный остаток одно- или многократно может быть замещен с помощью R9; R9 означает F, Cl, Br, ОН, NO2, CF3, OCF3, (С1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-ОН, O-(С1-С6)-алкил, СООН, СОО-(С1-С6)-алкил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и способу получения лекарственного средства. 4 н. и 2 з.п ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к замещенным карбоксамидом производным фенилмочевины, а также к их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным.
В уровне техники уже описаны производные ацилфенилмочевины подобной структуры в качестве инсектицидов (Европейский патент 0136745, Европейский патент 0167197, патент ФРГ 2926480, J. Agric. Food Chem., 47, 3116-3424 (1999)).
Задачей изобретения является получение соединений, проявляющих терапевтически пригодное, снижающее уровень сахара в крови действие.
Изобретение, следовательно, относится к соединениям формулы (I):
Figure 00000003
где
А означает фенил, нафтил, причем фенильный или нафтильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкила, О-(С2-С6)-алкенила, О-(С2-С6)-алкинила, S-(С1-С6)-алкила, S-(С2-С6)-алкенила, S-(С2-С6)-алкинила, SO-(С1-С6)-алкила, SO2-(С1-С6)-алкила, SO2-NH2, (C1-C6)-алкила, (С2-С6)-алкенила, (С2-С6)-алкинила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкилена, (С0-С6)-алкилен-СООН, (С0-С6)-алкилен-СОО-(С1-С7)-алкила, (С0-С6)-алкилен-СОО-(С2-С7)-алкенила, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2, CONH-(C3-C6)-циклоалкила, (С0-С6)-алкилен-NH2, (С0-С6)-алкилен-NH-(C2-C6)-алкила, (С0-С6)-алкилен-N-[(С1-C6)-алкил]2, NH-CO-(C1-C6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-фенила, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-алкила, О-(С1-С6)-алкила, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-алкила или CONH2;
R1, R2 означают, независимо друг от друга, H, (C1-C6)-алкил, О-(С1-С6)-алкил, СО-(С1-С6)-алкил, СОО-(С1-С6)-алкил;
R3, R4, R5, R6 означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкил, О-(С2-С6)-алкенил, О-(С2-С6)-алкинил, S-(С1-С6)-алкил, S-(С2-С6)-алкенил, S-(С2-С6)-алкинил, SO-(С1-С6)-алкил, SO2-(С1-С6)-алкил, SO2-NH2, (C1-C6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкилен, СООН, СОО-(С1-С6)-алкил, CO-NH2, CONH-(C1-C6)-алкил, CO-N-[(C1-C6)-алкил]2, CO-NH-(C3-C7)-циклоалкил, NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N-[(C1-C6)-алкил]2, NH-CO-(C1-C6)-алкил, NH-CO-фенил, NH-SO2-фенил, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, OH, (C1-C6)-алкила, О-(С1-С6)-алкила, CF3, OCF3, COOH, COO-(C1-C6)-алкила или CONH2;
R7 означает Н, (С1-С6)-алкил, СО-(С1-С6)-алкил;
R8 означает Н, (С1-С10)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью ОН, CF3, CN, СООН, СОО-(C1-C6)-алкила, CO-NH2, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]2, NHCO-(C1-C6)-алкила, NHCOO-(C1-C6)-алкила, NHCOO-(C1-C6)-алкенила, NHCOO-(C1-C6)-алкинила или NHCOO-(C1-C4)-алкилен-(С6-С10)-арила; (СН2)m-арил, причем m может означать 0-6 и арил означает фенил, O-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, гетероциклоалкил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, нафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, и причем арильный остаток одно- или многократно может быть замещен с помощью R9;
R9 означает F, Cl, Br, ОН, NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-алкил, (C1-С6)-алкил-ОН, О-(C1-С6)-алкил, S-(C1-C6)-алкил, (C1-C4)-алкилфенил, СООН, СОО-(C1-С6)-алкил;
а также их физиологически приемлемые соли.
Предпочтительны соединения формулы (I), где
А означает фенил, причем фенильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br;
R1, R2 означают Н;
R3, R4, R5, R6 означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, NO2, О-(C1-С6)-алкил, (C1-C6)-алкил;
R7 означает Н, СН3;
R8 означает Н, (C1-C10)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью ОН, CF3, CN, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, CO-NH2, NH2, NH-(C1-С6)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]2, NHCO-(C1-C6)-алкила, NHCOO-(C1-С6)-алкила, NHCOO-(C1-C6)-алкенила, NHCOO-(C1-С6)-алкинила или NHCOO-(C1-C4)-алкилен-(С6-С10)-арила; (СН2)m-арил, причем m может означать 0-6 и арил означает фенил, O-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, гетероциклоалкил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, нафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, и причем арильный остаток одно- или многократно может быть замещен с помощью R9;
R9 означает F, Cl, Br, ОН, NO2, CF3, OCF3, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-ОН, О-(C1-С6)-алкил, S-(C1-С6)-алкил, (C1-C4)-алкилфенил, СООН, СОО-(C1-С6)-алкил;
а также их физиологически приемлемые соли.
Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где А означает фенил, причем фенильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br;
R1, R2 означают Н;
R3, R4, R5, R6 означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, NO2, О-(C1-C6)-алкил, (C1-С6)-алкил;
R7 означает Н, СН3;
R8 означает (C1-С10)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью ОН, CF3, CN, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, CO-NH2, NH2, NH-(C1-С6)-алкила, N-[(C1-С6)-алкил]2, NHCO-(C1-С6)-алкила, NHCOO-(C1-С6)-алкила, NHCOO-(C1-С6)-алкенила, NHCOO-(C1-С6)-алкинила или NHCOO-(C1-C4)-алкилен-(С6-С10)-арила;
(СН2)m-арил, причем m может означать 0-6 и арил означает фенил, O-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, гетероциклоалкил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, нафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, и причем арильный остаток одно- или многократно может быть замещен с помощью R9;
R9 означает F, Cl, Br, ОН, NO2, CF3, OCF3, (C1-С6)-алкил, (C1-C6)-алкил-ОН, О-(C1-C6)-алкил, S-(C1-C6)-алкил, (C1-C4)-алкилфенил, СООН, СОО-(C1-С6)-алкил;
а также их физиологически приемлемые соли.
Изобретение относится, далее, к применению соединений формулы (I):
Figure 00000004
где
А означает фенил, нафтил, причем фенильный или нафтильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br, ОН, CF3, NO2, CN, OCF3, О-(C1-C6)-алкила, О-(С2-С6)-алкенила, О-(С2-С6)-алкинила, S-(C1-С6)-алкила, S-(С2-С6)-алкенила, S-(С2-С6)-алкинила, SO-(C1-С6)-алкила, SO2-(C1-C6)-алкила, SO2-NH2, (C1-С6)-алкила, (С2-С6)-алкенила, (С2-С6)-алкинила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкилена, (С0-С6)-алкилен-СООН, (С0-С6)-алкилен-СОО-(C1-C7)-алкила, (С0-С6)-алкилен-СОО-(С2-С7)-алкенила, CONH2, CONH-(C1-С6)-алкила, CON-[(C1-С6)-алкил]2, CONH-(С3-С6)-циклоалкила, (С0-С6)-алкилен-NH2, (С0-С6)-алкилен-NH-(С2-С6)-алкила, (С0-С6)-алкилен-N-[(C1-С6)-алкил]2, NH-CO-(C1-С6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-фенила, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, ОН, (C1-С6)-алкила, О-(C1-С6)-алкила, CF3, OCF3, СООН, СОО-(С1-С6)-алкила или CONH2;
R1, R2 означают, независимо друг от друга, Н, (C1-С6)-алкил, О-(C1-С6)-алкил, СО-(C1-С6)-алкил, СОО-(C1-С6)-алкил;
R3, R4, R5, R6 означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, ОН, CF3, NO2, CN, OCF3, О-(C1-С6)-алкил, О-(С2-С6)-алкенил, О-(С2-С6)-алкинил, S-(C1-C6)-алкил, S-(С2-С6)-алкенил, S-(С2-С6)-алкинил, SO-(C1-С6)-алкил, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-NH2, (C1-C6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил-(C1-C4)-алкилен, СООН, СОО-(C1-С6)-алкил, CO-NH2, CONH-(C1-С6)-алкил, CO-N-[(С1-С6)-алкил]2, CO-NH-(С3-С7)-циклоалкил, NH2, NH-(C1-С6)-алкил, N-[(C1-C6)-алкил]2, NH-CO-(C1-С6)-алкил, NH-CO-фенил, NH-SO2-фенил, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, ОН, (C1-C6)-алкила, О-(C1-С6)-алкила, CF3, OCF3, СООН, СОО-(C1-С6)-алкила или CONH2;
R7 означает Н, (C1-С6)-алкил, СО-(C1-С6)-алкил;
R8 означает Н, (C1-С10)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью ОН, CF3, CN, СООН, СОО-(C1-С6)-алкила, CO-NH2, NH2, NH-(C1-С6)-алкила, N-[(C1-С6)-алкил]2, NHCO-(C1-С6)-алкила, NHCOO-(C1-С6)-алкила, NHCOO-(C1-С6)-алкенила, NHCOO-(C1-С6)-алкинила или NHCOO-(C1-C4)-алкилен-(С6-С10)-арила;
(СН2)m-арил, причем m может означать 0-6 и арил означает фенил, O-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, гетероциклоалкил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, нафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, и причем арильный остаток одно- или многократно может быть замещен с помощью R9;
R9 означает F, Cl, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил-ОН, О-(С1-С6)-алкил, S-(C1-C6)-алкил, (С1-С4)-алкилфенил, СООН, СОО-(С1-С6)-алкил;
а также их физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для снижения уровня сахара в крови и лечения диабета типа II.
Изобретение относится к соединениям формулы (I), в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также к их диастереомерам и их смесям.
Алкильные остатки в заместителях R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и А могут быть как линейными, так и разветвленными.
Фармацевтически приемлемые соли благодаря их высокой водорастворимости по сравнению с исходными или основными соединениями особенно пригодны для применений в медицине. Эти соли должны включать фармацевтически приемлемый анион или катион. Пригодными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями с кислотами предлагаемых согласно изобретению соединений являются соли неорганических кислот, такие как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота и серная кислота, а также органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изетионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, янтарная кислота, п-толуолсульфокислота и винная кислота. Пригодными фармацевтически приемлемыми основными солями являются аммониевые соли, соли щелочных металлов (как натриевые и калиевые соли) и соли щелочно-земельных металлов (как магниевые и кальциевые соли).
В рамки изобретения также входят соли с фармацевтически неприемлемым анионом, как, например, трифторацетат, в качестве полезных промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в целях нетерапевтических, например, in vitro, применений.
Используемое понятие "физиологически функциональное производное" означает любое, физиологически приемлемое производное предлагаемого согласно изобретению соединения формулы (I), как, например, сложный эфир, которое при введении млекопитающему, например, человеку, способно (прямо или косвенно) образовывать соединение формулы (I) или его активный метаболит.
К физиологически функциональным производным относят также пролекарственные формы предлагаемых согласно изобретению соединений, как, например, описывается H. Okada и др., Chem. Pharm. Bull., 42, 57-61 (1994). Такие пролекарства могут метаболизироваться in vivo до предлагаемых согласно изобретению соединений. Эти пролекарства сами могут быть активными или неактивными.
Предлагаемые согласно изобретению соединения могут также находиться в различных полиморфных формах, например, в виде аморфной и кристаллической полиморфных форм. Все полиморфные формы предлагаемых согласно изобретению соединений входят в рамки изобретения и составляют дальнейший объект изобретения. В дальнейшем все указания на "соединение (соединения) согласно формуле (I)" относятся к соединению (соединениям) формулы (I), как описано выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, как описанные в настоящем контексте.
Соединение (соединения) формулы (I) можно вводить также в комбинации с другими биологически активными веществами.
Количество соединения формулы (I), необходимое для достижения желательного биологического эффекта, зависит от ряда факторов, как, например, от выбранного конкретного соединения, предусматриваемого применения, типа введения и клинического состояния пациента. В общем, суточная доза составляет от 0,3 мг до 100 мг (обычно от 3 мг до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/кг/сутки. Внутривенная доза может составлять, например, от 0,3 мг до 1,0 мг на кг, которую можно вводить в виде инфузии в количестве от 10 нг до 100 нг на килограмм в минуту. Пригодные инфузионные растворы для этих целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, обычно от 1 нг до 10 мг, на миллилитр биологически активного вещества. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г биологически активного вещества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг биологически активного вещества, а орально вводимые лекарственные формы в виде разовых доз, как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, 1,0-1000 мг, обычно 10-600 мг, биологически активного вещества. Для терапии вышеуказанных состояний соединения формулы (I) можно применять в виде отдельного соединения, однако, предпочтительно они вместе с приемлемым носителем находятся в виде фармацевтической композиции. Носитель, естественно, должен быть приемлемым, т.е. совместимым с другими компонентами композиции и не являться вредным для здоровья пациента. Носителем может быть твердое вещество или жидкость или то и другое, и его предпочтительно используют вместе с соединением для получения разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать 0,05-95 масс. % биологически активного вещества. Также могут присутствовать другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения формулы (I). Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно получать согласно одному из известных фармацевтических способов, которые по существу состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой композиции, пригодные для орального, ректального, локального, перорального (например, подъязычного) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, интрадермального или внутривенного) введения, хотя наиболее пригодный способ введения в каждом отдельном случае зависит от типа и тяжести излечиваемого состояния и от типа используемого в каждом случае соединения согласно формуле (I). В рамки изобретения входят также дражированные лекарственные формы и дражированные лекарственные формы пролонгированного действия. Предпочтительны резистентные к кислоте и желудочному соку лекарственные формы. Пригодные, резистентные к желудочному соку покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозофталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата.
Пригодные фармацевтические соединения для орального введения могут находиться в виде отдельных единиц, как, например, капсулы, оболочки облатки, таблетки для сосания или таблетки, которые содержат, соответственно, определенное количество соединения формулы (I); в виде порошков или гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти композиции, как уже указывалось, получают любым пригодным фармацевтическим способом, который включает стадию, на которой биологически активное вещество вводят в контакт с носителем (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов). В общем, композиции получают путем равномерного и гомогенного смешения биологически активного вещества с жидким и/или высокодисперсным твердым носителем, после чего продукт, если необходимо, формуют. Так, например, таблетку можно получать прессованием или формованием порошка или гранулята соединения, в случае необходимости, с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки можно получать в пригодном устройстве путем таблетирования соединения в свободнотекучей форме, как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости, в смеси со связующим, придающим скользкость (таблеткам) веществом, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным веществом и/или диспергатором. Формованные таблетки можно получать путем формования в пригодном устройстве порошкообразного, увлажненного с помощью инертного жидкого разбавителя соединения.
Фармацевтические композиции, пригодные для перорального (подъязычного) введения, охватывают таблетки для сосания, которые содержат соединение формулы (I) вместе с вкусовым веществом, обычно с сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые содержат соединение в инертной основе, как желатина и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Пригодные фармацевтические композиции для парентерального введения охватывают предпочтительно стерильные жидкие композиции, включающие соединение формулы (I), которые предпочтительно являются изотоническими с кровью предусматриваемого реципиента. Эти композиции вводят предпочтительно внутривенно, хотя введение можно осуществлять также подкожно, внутримышечно или интрадермально в виде инъекции. Эти композиции предпочтительно можно получать тем, что соединение смешивают с водой и полученный раствор стерилизуют или придают изотоничность с кровью. Инъецируемые композиции согласно изобретению содержат, в общем, 0,1-5 масс. % активного соединения.
Пригодные фармацевтические композиции для ректального введения предпочтительно находятся в виде суппозиториев с разовой дозой. Их можно получать тем, что соединение формулы (I) смешивают с одним или несколькими обычными твердыми носителями, как, например, масло какао, и полученную смесь формуют.
Пригодные фармацевтические композиции для локального применения на коже находятся предпочтительно в виде мази, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. В качестве носителей можно применять вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и сочетания двух или нескольких из этих веществ. Биологически активное вещество, в общем, находится в концентрации 0,1-15 масс. % по отношению к композиции, например, 0,5-2%.
Также возможно чрескожное введение. Пригодные фармацевтические композиции для чрескожных применений могут находиться в виде отдельных пластырей, которые пригодны для долговременного тесного контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри содержат биологически активное вещество, в случае необходимости, в забуференном водном растворе, в растворенном и/или диспергированном виде в повышающем адгезию средстве или диспергированным в полимере. Пригодная концентрация биологически активного вещества составляет примерно 1-35%, предпочтительно примерно 3-15%. В качестве особой возможности, как описывается, например, в Pharmaceutical Research, 2 (6), 318 (1986), биологически активное вещество может высвобождаться путем электротранспорта или электрофореза.
В качестве других биологически активных веществ для комбинированных препаратов пригодны все антидиабетические средства, которые указаны в Красном Списке 2001, глава 12. Их можно комбинировать с предлагаемыми согласно изобретению соединениями формулы (I) в особенности для синергического повышения действия. Введение комбинации биологически активных веществ можно осуществлять либо путем раздельного введения биологически активных веществ пациенту, либо в форме комбинированных препаратов, где в одной фармацевтической композиции находятся несколько биологически активных веществ.
Антидиабетические средства охватывают инсулин и производные инсулина, как, например, Lantus® или HMR 1964, GLP-1-производные, как, например, такие, которые раскрыты в заявке WO-98/08871 фирмы Novo Nordisk A/S, а также орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества.
Орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества предпочтительно охватывают сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, агонисты GLP-1, открыватели калиевого канала, как, например, такие, которые раскрыты в заявках WO-97/26265 и WO-99/03861 фирмы Novo Nordisk A/S, сенсибилизаторы инсулина, ингибиторы ферментов печени, которые принимают участие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, изменяющие жировой обмен соединения, как антигиперлипидемические и антилипидемические биологически активные вещества, уменьшающие потребление продуктов питания соединения, агонисты PPAR и PXR и биологически активные вещества, которые воздействуют на зависимый от АТФ (аденозинтрифосфорная кислота) калиевый канал бета-клеток.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором HMGCoA-редуктазы, как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции холестерина, как, например, эзетимиб, тиквесид, памаквесид.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с гамма-агонистом PPAR, как, например, росиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, Gl 262570.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с альфа-агонистом PPAR, как, например, GW 9578, GW 7647.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации со смешанными альфа/гамма-агонистами PPAR, как, например, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с фибратом, как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором МТР, как, например, Вау 13-9952, BMS-201038, R-103757.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором резорбции желчной кислоты, как, например, HMR 1453.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором СЕТР, как, например, Вау 194789.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с полимерным адсорбером желчной кислоты, как, например, холестирамин, колесевелам.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с индуктором рецептора LDL, как, например, HMR 1171, HMR 1586.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АСАТ, как, например, авасимиб.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антиоксидантом, как, например, ОРС-14117.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липопротеинлипазы, как, например, NO-1886.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором АТФ-цитратлиазы, как, например, SB-204990.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором скваленсинтетазы, как, например, BMS-188494.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с антагонистом липротеина(а), как, например, Cl-1027 или никотиновая кислота.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором липазы, как, например, орлистат.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с инсулином.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипицид или гликлацид.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с бигуанидом, как, например, метформин.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с меглитинидом, как, например, репаглинид.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с тиазолидиндионом, как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, росиглитазон или соединения, раскрытые в Международной заявке на патент WO-97/41097 Dr. Reddy's, Research Foundation, в особенности 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с ингибитором a-гликозидазы, как, например, миглитол или акарбоза.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с биологически активным веществом, которое воздействует на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипицид, гликлацид или репаглинид.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в комбинации с более чем одним из вышеуказанных соединений, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином, и т.д.
Согласно следующему варианту осуществления, соединения формулы (I) вводят в комбинации с агонистами CART, агонистами NPY, агонистами МС4, агонистами орексина, агонистами Н3, агонистами фактора некроза опухоли, агонистами CRF, антагонистами CRF BP, агонистами урокортина, агонистами b3, агонистами MSH (меланоцитстимулирующий гормон), агонистами ССК, ингибиторами возобновления серотонина, смешанными серотонин- и норадренергическими соединениями, агонистами 5НТ, агонистами бомбезина, антагонистами галанина, гормонами роста, высвобождающими гормон роста соединениями, агонистами TRH, протеинразъединяющими 2- или 3-модуляторами, агонистами лептина, агонистами DA (бромкриптин, допрексин), ингибиторами липазы/амилазы, модуляторами PPAR, модуляторами RXR или агонистами TR-b.
Согласно варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является лептин.
Согласно варианту осуществления, другим биологически активным веществом является дексамфетамин или амфетамин.
Согласно варианту осуществления, другим биологически активным веществом является фенфлурамин или дексфенфлурамин.
Согласно еще одному варианту осуществления, другим биологически активным веществом является сибутрамин.
Согласно варианту осуществления, другим биологически активным веществом является орлистат.
Согласно варианту осуществления, другим биологически активным веществом является мазиндол или фентермин.
Согласно варианту осуществления, соединения формулы (I) вводят в комбинации с балластными веществами, предпочтительно нерастворимыми балластными веществами, как, например, Caromax®. Комбинирование с Caromax® можно осуществлять в одной композиции или путем раздельного введения соединений формулы (I) и Caromax®. При этом Caromax® также можно вводить в виде пищевых продуктов, как, например, в хлебобулочных изделиях или мюсли-батончиках.
Понятно, что любую пригодную комбинацию предлагаемых согласно изобретению соединений с одним или несколькими вышеуказанными соединениями и с любым одним или несколькими другими фармакологически активными веществами рассматривают как подпадающую под объем охраны настоящего изобретения.
Объектом изобретения, далее, является способ получения соединений общей формулы (I), отличающийся тем, что соединения формулы (I) получают тем, что следуют нижеприведенной схеме реакций:
Figure 00000005
Для этого соединения общей формулы (II):
Figure 00000006
в которых
R9, R10, R11, R12 означают, независимо друг от друга, H, F, Cl, Br, O-(PG-1), CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкил, О-(С2-С6)-алкенил, О-(С2-С6)-алкинил, S-(C1-C6)-алкил, S-(С2-С6)-алкенил, S-(С2-С6)-алкинил, SO-(C1-C6)-алкил, SO2-(С1-С6)-алкил, SO2-N-(PG-2)2, (C1-C6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С3-С7)-циклоалкил, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкилен, СОО-(PG-3), СОО-(С1-С6)-алкил, CON-(PG-2)2, CO-NH-(C1-C6)-алкил, CO-N-[(C1-C6)-алкил]2, CO-NH-(C3-C7)-циклоалкил, N-(PG-2)2, NH-(C1-C6)-алкил, N-[(C1-C6)-алкил]2, NH-CO-(C1-C6)-алкил, NH-CO-фенил, NH-SO2-фенил, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, O-(PG-1), (C1-C6)-алкила, О-(С1-С6)-алкила, CF3, OCF3, COO-(PG-3), COO-(C1-C6)-алкила или CON-(PG-2)2;
R2 имеет вышеуказанное значение; и
PG-1 означает общеизвестную защитную группу для спиртов, как, например, бензил, аллил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил;
PG-2 означает общеизвестную защитную группу для аминогрупп, как, например, (С1-С6)-алкилкарбонил, (С1-С6)-алкоксикарбонил или (С6-С12)-арил-(С1-С4)-алкоксикарбонил, которая заменяет либо оба атома водорода, либо только один атом водорода в аминогруппе;
PG-3 означает общеизвестную защитную группу для (образования) сложных эфиров, как, например, (С1-С6)-алкил, бензил или п-метоксибензил;
вводят во взаимодействие с изоцианатами общей формулы (III):
Figure 00000007
где
A' означает фенил, нафтил, причем фенильный или нафтильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br, O-PG-1, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкила, О-(С2-С6)-алкенила, О-(С2-С6)-алкинила, S-(С1-С6)-алкила, S-(С2-С6)-алкенила, S-(С2-С6)-алкинила, SO-(С1-С6)-алкила, SO2-(С1-С6)-алкила, SO2-N-(PG-2)2, (C1-C6)-алкила, (С2-С6)-алкенила, (С2-С6)-алкинила, (С3-С7)-циклоалкила, (С3-С7)-циклоалкил-(С1-С4)-алкилена, (С0-С6)-алкилен-СОО-(PG-3), (С0-С6)-алкилен-СОО-(С1-С7)-алкила, (С0-С6)-алкилен-СОО-(С2-С7)-алкенила, CO-N-(PG-2)2, CONH-(C1-C6)-алкила, CO-N-[(C1-C6)-алкил]2, CONH-(C3-C6)-циклоалкила, (С0-С6)-алкилен-N-(PG-2)2, (С0-С6)-алкилен-NH-(C1-C6)-алкила, (С0-С6)-алкилен-N-[(С1-C6)-алкил]2, NH-CO-(C1-C6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-фенила, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, O-(PG-1), (C1-C6)-алкила, О-(С1-С6)-алкила, CF3, OCF3, COO-(PG-3), COO-(C1-C6)-алкила или CO-N-(PG-2)2;
где PG-3, PG-2 и PG-1 имеют вышеуказанное значение;
в безводных органических растворителях, как, например, бензол, толуол или ацетонитрил, в атмосфере защитного газа, при температуре реакции от 10°С до температуры кипения используемого растворителя, получая соединения общей формулы (IV):
Figure 00000008
в которых R2, R9, R10, R11, R12 и A' имеют вышеуказанное значение;
соединения общей формулы (IV) вводят во взаимодействие с обычными в пептидном синтезе реагентами сочетания, как, например, карбодиимиды, как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или диизопропилкарбодиимид, карбонилдиазолы, как карбонилдиимидазол, и подобные реагенты, ангидриды пропилфосфоновой кислоты, О-((циано-(этоксикарбонил)метилен)амино)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат (TOTU), и многие другие, или, при образовании хлорангидрида кислоты, например, при применении тионилхлорида, вводят во взаимодействие с соединениями общей формулы (V):
Figure 00000009
где
R7 имеет вышеуказанное значение; и
R13 означает (С1-С10)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью O-(PG-1), CF3, CN, COO-(PG-3), COO-(C1-C6)-алкила, CO-N-(PG-2)2, NH-(PG-2), NH-(C1-C6)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]2;
фенил, О-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, гетероциклоалкил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, нафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, причем циклы, соответственно, могут быть однократно или многократно замещены с помощью R14;
R14 означает F, Cl, Br, O-(PG-1), NO2, CF3, OCF3, (C1-C6)-алкил, (С1-С6)-алкил-ОН, О-(С1-С6)-алкил, S-(C1-C6)-алкил, (С1-С4)-алкилфенил, СОО-(PG-3), COO-(C1-C6)-алкил;
получая соединения общей формулы (VI):
Figure 00000010
соединения общей формулы (VI), если R1 в соединениях общей формулы (I) не означает атом водорода, можно алкилировать путем введения во взаимодействие с соединениями общей формулы (VII):
R15-LG (VII),
где
LG означает общеизвестную удаляемую группу, как, например, галоген, арилсульфонилоксигруппа или алкилсульфонилоксигруппа; и
R15 означает (С1-С6)-алкил, О-(С1-С6)-алкил, СО-(С1-С6)-алкил, СОО-(С1-С6)-алкил;
при использовании основания, как, например, 1,8-диазабицикло-[5,4,0]ундец-7-ен, в органических растворителях, как, например, дихлорметан или ацетонитрил, получая соединения общей формулы (VIII):
Figure 00000011
в которых R2, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R15 и A' имеют вышеуказанное значение;
и после известного из литературы отщепления некоторых или всех возможно имеющихся защитных групп в остатках R9, R10, R11, R12, R13, R14 и A' получают соединения общей формулы (I). Переведение соединений общей формулы (I) в их соли осуществляют путем добавления одного эквивалента соответствующей кислоты или основания в органическом растворителе, как, например, ацетонитрил или диоксан, или в воде, и путем последующего удаления растворителя.
Другая возможность получения соединений общей формулы (I), в которых R2 означает атом водорода, представлена на следующей схеме:
Figure 00000012
при этом соединения общей формулы (IX):
Figure 00000013
в которых R9, R10, R11, R12 и PG-3 имеют вышеуказанное значение, известными способами превращают в изоцианаты общей формулы (X):
Figure 00000014
как, например, путем введения во взаимодействие с оксалилхлоридом в органических растворителях, как, например, 1,2-дихлорэтан или дихлорметан, при температуре реакции от комнатной до температуры кипения растворителя;
изоцианаты общей формулы (Х) вводят во взаимодействие с амидами общей формулы (XI):
Figure 00000015
в которых A' имеет вышеуказанное значение, и получают соединения общей формулы (XII):
Figure 00000016
в которых R9, R10, R11, R12 и PG-3 имеют вышеуказанное значение;
соединения общей формулы (XII), если R1 не означает атом водорода, как уже описано выше, путем алкилирования с помощью соединений общей формулы (VII) можно переводить в соединения общей формулы (XIII), путем селективного удаления защиты от СОО-(PG-3)-группы и последующего амидного сочетания с соединениями общей формулы (V) можно переводить в соединения общей формулы (XIV) и, если необходимо, путем последующего отщепления защитных групп можно переводить в соединения общей формулы (I). Переведение соединений общей формулы (I) в их соли осуществляют путем добавления одного эквивалента соответствующей кислоты или основания в органическом растворителе, таком как, например, ацетонитрил или диоксан, или в воде, и путем последующего удаления растворителя.
Нижеприводимые примеры поясняют изобретение, однако, не ограничивая его объема охраны. Измеренные точки плавления, или соответственно, разложения (Fp.) не корректировались и обычно зависят от скорости нагревания. (см. табл.1).
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Соединения формулы (I) отличаются благоприятными воздействиями на метаболизм сахара, они в особенности снижают уровень сахара в крови и пригодны для лечения диабета типа II. Соединения можно использовать индивидуально или в комбинации с другими, снижающими уровень сахара в крови биологически активными веществами (антидиабетические средства). Такими другими, снижающими уровень сахара в крови биологически активными веществами являются, например, сульфонилмочевины (как, например, глимепирид, глибенкламид, гликлацид, глиборнурид, гликвидон, глизоксепид), метформин, толбутамид, глитазоны (как, например, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, репаглинид), ингибиторы альфа-гликозидазы (как, например, акарбоза, миглитол) или инсулины. Все антидиабетические средства, которые указаны в Красном Списке 2001, глава 12, можно комбинировать с предлагаемыми согласно изобретению соединениями формулы (I) для усиления действия. Введение комбинации биологически активных веществ можно осуществлять либо путем раздельного введения биологически активных веществ пациенту, либо в форме комбинированных препаратов, где несколько биологически активных веществ находятся в одной фармацевтической композиции.
Соединения формулы (I) пригодны, далее, для лечения диабетических поздних повреждений, как, например, нефропатия, ретинопатия, невропатия, а также инфаркт сердца, миокардиальный инфаркт, периферические облитерирующие эндартерииты, тромбозы, артериосклероз, синдром Х, ожирения, воспаления, иммунные заболевания, аутоиммунные заболевания, как, например, СПИД, астма, остеопороз, рак, псориаз, болезнь Альцгеймера, шизофрения и инфекционные заболевания.
Эффективность соединений тестировали следующим образом.
Тест в отношении активности гликогенфосфорилазы-а
Воздействие соединений на активность активной формы гликогенфосфорилазы (GPa) определяли в обратном направлении, по протеканию синтеза гликогена из глюкоза-1-фосфата путем определения высвобождения неорганического фосфата. Все реакции осуществляли в виде двойных определений на 96-луночных титрационных микропланшетах (Half Area Plates, номер по каталогу 3696), причем определяли изменение абсорбции по образованию продукта реакции при нижеуказанной длине волны в многоканальном спектрофотометре для прочтения планшетов при твердофазном иммуноферментном анализе (Lab Systems, Финляндия).
Для определения ферментной активности GPa в обратном направлении осуществляли превращение глюкоза-1-фосфата в гликоген и неорганический фосфат по общему методу Engers и др. (Engers H.D., Shechosky S., Madsen N.B., Can. J. Biochem., 48 (7), 746-754 (июль 1970 г.)) со следующими модификациями: человеческую гликогенфосфорилазу-а (например, с 0,76 мг протеина/мл (Aventis Pharma Deutschland GmbH)), растворенную в буферном растворе Е (25 ммоль b-глицерофосфата, рН 7,0, 1 ммоль ЭДТУ (этилендиаминтетрауксусная кислота) и 1 ммоль дитиотреитола), разводили с помощью буфера Т (50 ммоль ГЕПЕСа, рН 7,0, 100 ммоль KCl, 2,5 ммоль ЭДТУ, 2,5 ммоль MgCl2·6H2O) и при добавке 5 мг/мл гликогена до концентрации 10 мкг протеина/мл. Тестируемые вещества приготовляли в виде 10 мМ раствора в диметилсульфоксиде и разводили до концентрации 50 мкМ с помощью буферного раствора Т. К 10 мкл этого раствора добавляли 10 мкл 37,5 мМ глюкозы, растворенной в буферном растворе Т, и 5 мг/мл гликогена, а также 10 мкл раствора человеческой гликогенфосфорилазы-а (10 мкг протеина/мл) и 20 мкл 2,5 мМ глюкоза-1-фосфата. Базальное значение активности гликогенфосфорилазы-а в отсутствие тестируемого вещества определяли путем добавления 10 мкл буферного раствора Т (0,1% диметилсульфоксида). Смесь инкубировали в течение 40 минут при комнатной температуре и высвободившийся неорганический фосфат определяли по общему методу Drueckes и др. (Drueckes P., Schinzel R., Palm D., Anal. Biochem., 230 (1), 173-177 (1995 Sep 1)) со следующими модификациями: к 50 мкл ферментсодержащей смеси добавляли 50 мкл "стоп"-раствора 7,3 мМ молибдата аммония, 10,9 мМ ацетата цинка, 3,6% аскорбиновой кислоты, 0,9% додецилсульфата натрия. После инкубации в течение 60 минут при температуре 45°С измеряли абсорбцию при 820 нм. Для определения фоновой абсорбции в отдельную исходную смесь добавляли "стоп"-раствор непосредственно после добавления раствора глюкоза-1-фосфата. Этот тест осуществляли с концентрациями 10 мкМ тестируемого вещества в целях определения соответствующего ингибирования гликогенфосфорилазы-а in vitro за счет тестируемого вещества (см. табл.2).
Figure 00000041
Из таблицы 2 можно видеть, что соединения формулы (I) ингибируют активность гликогенфосфорилазы-а и благодаря этому пригодны для снижения уровня сахара в крови.
Ниже подробно описывается получение некоторых соединений, остальные соединения формулы (I) получают аналогичным образом.
Экспериментальная часть
Пример 1
а) 2-Хлорбензоилизоцианат
2-Хлорбензамид растворяют в дихлорметане, смешивают с 1,5 экв. оксалилхлорида и в течение 16 часов кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют в высоком вакууме и без дальнейшей очистки подвергают взаимодействию на стадии b).
b) 4-Хлор-3-[3-(2-хлорбензоил)уреидо]бензойная кислота
1 г (5,8 ммоль) 3-Амино-4-хлорбензойной кислоты смешивают с 0,75 г (5,8 ммоль) диизопропилэтиламина и 1,06 г (5,8 ммоль) 2-хлорбензоилизоцианата в 5 мл дилорметана и подвергают взаимодействию в течение 12 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют, остаток смешивают с 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия, экстрагируют два раза диэтиловым эфиром и в водной фазе устанавливают значение рН 3 с помощью HCl. Выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом.
с) Этиловый эфир 4-{4-хлор-3-[3-(2-хлорбензоил)уреидо]бензоиламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты
100 мг (0,28 ммоль) 4-Хлор-3-[3-(2-хлорбензоил)уреидо]-бензойной кислоты, 93 мг (0,28 ммоль) TOTU и 37 мг (0,28 ммоль) диизопропилэтиламина вводят во взаимодействие в 1 мл диметилформамида. Реакционный раствор промывают по одному разу с помощью 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия и 10%-ного раствора лимонной кислоты, органическую фазу сушат и концентрируют.Соединения примеров 2-52 и 188-220 синтезируют аналогично соединению примера 1.
Пример 94
а) 4-[3-(2,4-Дихлорбензоил)уреидо]-3-метоксибензойная кислота
К раствору 20 г (119,6 ммоль) 4-амино-3-метоксибензойной кислоты в 400 мл ацетонитрила добавляют 36,1 г (167,5 ммоль) 2,4-дихлорбензоилизоцианата, полученного по методике примера 1а). В течение 2 часов кипятят с обратным холодильником и охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают ацетонитрилом и метанолом, перемешивают с 5%-ным раствором гидросульфата калия, снова отфильтровывают под вакуумом и высушивают в высоком вакууме. Получают 44 г (96%) целевого продукта.
b) 4-[3-(2,4-Дихлорбензоил)уреидо]-3-метоксибензоилхлорид
11,25 г (37,2 ммоль) 4-[3-(2,4-Дихлорбензоил)уреидо]-3-метоксибензойной кислоты, полученной на стадии а), вместе со 150 мл тионилхлорида в течение 3 часов кипятят с обратным холодильником и концентрируют в роторном испарителе в высоком вакууме. Остаток смешивают 2 раза с толуолом и снова концентрируют в высоком вакууме и получают 10,88 г (27,09 ммоль; 73%) хлорангидрида кислоты (потери за счет избыточного вспенивания). Таким образом полученный продукт без дальнейшей очистки используют на следующей стадии.
с) Натриевая соль 3-[3-(2,4-дихлорбензоил)уреидо]-4-метокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)бензамида
Суспензию из 157 мг (0,39 ммоль) хлорангидрида кислоты, полученного на стадии b), и 4 мл дихлорметана добавляют к раствору 65 мкл (0,8 ммоль) пиридина и 63 мг (0,4 ммоль) 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламина в 2 мл дихлорметана и реакционную смесь выдерживают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют с помощью 2,5 мл ацетонитрила, фильтруют, дополнительно промывают с помощью 5 мл ацетонитрила и фильтрат выпаривают. После обработки остатка с помощью смеси из 2Н раствора гидроксида натрия, ацетонитрила и диметилформамида (в соотношении 1:2:2) продукт осаждается. Соединения примеров 95-152 синтезируют аналогично соединению примера 94. При необходимости, продукты очищают путем препаративной высокоэффективной хроматографии с обращенной фазой/масс-спектрометрии (ацетонитрил/вода/ТФУК).
Соединения формулы (I) могут использоваться для получения лекарственного средства, которое может находиться в виде различных препаративных форм, в частности, в виде таблеток, капсул, растворов, суспензий и т.д. Далее описываются примеры получения некоторых лекарственных форм:
Пример А
Мягкие желатиновые капсулы, содержащие 100 мг активного веществе на капсулу:
Компоненты масса на капсулу
активное вещество 100 мг
смесь триглицеридов, 400 мг
фракционированная из кокосового масла  
содержимое капсулы 500 мг
Пример В
Эмульсия, содержащая 60 мг активного вещества на 5 мл
Компоненты на 100 мл эмульсии
активное вещество 1,2 г
масло нейтральное по необходимости
натрийкарбоксиметилцеллюлоза 0,6 г
полиоксиэтилен-стеарат по необходимости
глицерин чистый 0,2 до 2,0 г
вкусовая добавка по необходимости
вода (обессоленная или дистиллированная) до 100 мл
Пример С
Ректальная лекарственная форма, содержащая 40 мг активного вещества на суппозиторий
Компоненты на суппозиторий
активное вещество 40 мг
основа суппозитория до 2 г
Пример D
Таблетки, содержащие 40 мг активного вещества на таблетку
Компоненты на таблетку
активное вещество 40 мг
лактоза 600 мг
кукурузный крахмал 300 мг
растворимый крахмал 20 мг
стеарат магния 40 мг
общая масса 1000 мг
Пример Е
Драже, содержащее 50 мг активного вещества на драже
Компоненты на драже
активное вещество 50 мг
кукурузный крахмал 100 мг
лактоза 60 мг
кислый кальций фосфат 30 мг
растворимый крахмал 5 мг
стеарат магния 10 мг
коллоидная кремниевая кислота 5 мг
общая масса 260 мг
Для получения содержимого твердых желатиновых капсул используются следующие рецептуры:
а) активное вещество 100 мг
кукурузный крахмал 300 мг
общая масса 400 мг
в) активное вещество 140 мг
молочный сахар 180 мг
кукурузный крахмал 180 мг
общая масса 500 мг
Пример G
Капли, которые получают в соответствии со следующей рецептурой (100 мг активного вещества на 1 мл (20 капель))
Компоненты
активное вещество 10 мг
метиловый эфир бензойной кислоты 0,07 г
этиловый эфир бензойной кислоты 0,03 г
этанол 96%-ный 5 мл
вода деминерализованная до 100 мл

Claims (6)

1. Соединения формулы (I)
Figure 00000042
где
А означает фенил, причем фенильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br;
R1, R2 означают Н;
R3, R4, R5, R6 означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, NO2, O-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил, СООН;
R7 означает Н, (С1-С6)-алкил;
R8 означает Н, (С1-С10)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью ОН, CF3, CN, СООН, СОО-(С1-С6)-алкила, СО-NH2, NH2, NH-(C1-С6)-алкила, N-[(С1-С6)-алкил]2, NHCO-(С1-С6)-алкила, NHCOO-(С1-С6)-алкила или NHCOO-(C1-C4)-алкилен-фенила;
(СН2)m-арил, причем m может означать 0-6 и арил означает фенил, O-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, причем арильный остаток одно- или многократно может быть замещен с помощью R9;
R9 означает F, Cl, Br, ОН, NO2, CF3, OCF3, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил-ОН, O-(C1-С6)-алкил, СООН, СОО-(С1-С6)-алкил;
а также их физиологически приемлемые соли.
2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что в них
А означает фенил, причем фенильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br;
R1, R2 означают Н;
R3, R4, R5, R6 означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, NO2, O-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил;
R7 означает Н, СН3;
R8 означает Н, (С1-С10)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью ОН, CF3, CN, СООН, СОО-(С1-С6)-алкила, CO-NH2, NH2, NH-(C1-С6)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]2, NHCO-(С1-С6)-алкила, NHCOO-(C1-C6)-алкила или NCOO-(C1-С4)-алкилен-фенила;
(СН2)m-арил, причем m может означать 0-6 и арил означает фенил, O-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, и причем арильный остаток одно- или многократно может быть замещен с помощью R9;
R9 означает F, Cl, Br, ОН, NO2, CF3, OCF3, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил-ОН, O-(C1-С6)-алкил, СООН, СОО-(С1-С6)-алкил;
а также их физиологически приемлемые соли.
3. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что в них
А означает фенил, причем фенильный остаток вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br;
R1, R2 означают Н;
R3, R4, R5, R6 означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, NO2, O-(С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил;
R7 означает Н, СН3;
R8 означает (С1-С10)-алкил, причем алкил вплоть до трехкратно может быть замещен с помощью ОН, CF3, CN, СООН, СОО-(С1-С6)-алкила, CO-NH2, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-[(С1-С6)-алкил]2, NHCO-(С1-С6)-алкила, NHCOO-(С1-С6)-алкила или NCOO-(С1-С4)-алкилен-фенила;
(СН2)m-арил, причем m может означать 0-6 и арил означает фенил, O-фенил, СО-фенил, бензо[1,3]диоксолил, пиридил, индолил, пиперидинил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, пирролидинил, морфолинил, и причем арильный остаток одно- или многократно может быть замещен с помощью R9;
R9 означает F, Cl, Br, ОН, NO2, CF3, OCF3, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкил-ОН, O-(C1-С6)-алкил, СООН, СОО-(С1-С6)-алкил;
а также их физиологически приемлемые соли.
4. Фармацевтическая композиция, понижающая уровень сахара в крови, содержащая одно или несколько соединений по одному или нескольким пп.1-3.
5. Применение соединений по одному или нескольким пп.1-3 для получения лекарственного средства для снижения уровня сахара в крови.
6. Способ получения лекарственного средства для снижения уровня сахара в крови смешением биологически активного вещества с фармацевтически приемлемым носителем и доведением смеси до пригодной для применения формы, отличающийся тем, что в качестве биологически активного вещества используют одно или несколько соединений по одному или нескольким пп.1-3.
RU2003137222/04A 2001-05-25 2002-05-11 Замещенные амидом карбоновой кислоты производные фенилмочевины и их применение в качестве лекарственных средств RU2291858C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10125567.5 2001-05-25
DE10125567A DE10125567B4 (de) 2001-05-25 2001-05-25 Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10207369.4 2002-02-21
DE10207369A DE10207369A1 (de) 2002-02-21 2002-02-21 Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003137222A RU2003137222A (ru) 2005-05-20
RU2291858C2 true RU2291858C2 (ru) 2007-01-20

Family

ID=26009397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003137222/04A RU2291858C2 (ru) 2001-05-25 2002-05-11 Замещенные амидом карбоновой кислоты производные фенилмочевины и их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6812250B2 (ru)
EP (1) EP1404650B1 (ru)
JP (1) JP4167592B2 (ru)
KR (1) KR20040003007A (ru)
CN (1) CN1218936C (ru)
AR (1) AR036029A1 (ru)
AT (1) ATE386017T1 (ru)
AU (1) AU2002344151B2 (ru)
BG (1) BG108318A (ru)
BR (1) BR0210008A (ru)
CA (1) CA2448023A1 (ru)
CZ (1) CZ20033200A3 (ru)
DE (1) DE50211685D1 (ru)
EE (1) EE200300581A (ru)
HK (1) HK1065027A1 (ru)
HR (1) HRP20030971A2 (ru)
HU (1) HUP0400052A3 (ru)
IL (1) IL159031A0 (ru)
MX (1) MXPA03009840A (ru)
NO (1) NO20035220D0 (ru)
NZ (1) NZ529697A (ru)
PE (1) PE20021091A1 (ru)
PL (1) PL363871A1 (ru)
RU (1) RU2291858C2 (ru)
SK (1) SK14442003A3 (ru)
WO (1) WO2002096864A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2459820C2 (ru) * 2007-04-11 2012-08-27 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Способ получения амидного соединения

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IL164249A0 (en) * 2002-04-11 2005-12-18 Aventis Pharma Gmbh Acyl-3-carboxphenylurea derivatives, processes forpreparing them and their use
DE10215908B4 (de) * 2002-04-11 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
JP4374428B2 (ja) * 2002-07-11 2009-12-02 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 尿素置換されたおよびウレタン置換されたアシル尿素、それらの製造方法および医薬としてのそれらの使用方法
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
OA12881A (en) * 2002-07-12 2006-09-15 Aventis Pharma Gmbh Heterocyclially substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments.
DE10302452B4 (de) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10306502B4 (de) * 2003-02-17 2005-03-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 3-(Benzoylureido)-thiophenderivate und sie enthaltende Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7173151B2 (en) 2003-02-27 2007-02-06 Sanofi-Aventisdeutschand Gmbh Cycloalkyl-substituted alkanoic acid derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10309929B4 (de) * 2003-03-07 2006-02-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10335092B3 (de) * 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2005019240A2 (en) * 2003-08-13 2005-03-03 Amgen, Inc. Melanin concentrating hormone receptor antagonists
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
US7504413B2 (en) 2004-05-06 2009-03-17 Cytokinetics, Inc. N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases
US7795448B2 (en) 2004-05-06 2010-09-14 Cytokinetics, Incorporated Imidazoyl-benzamide anti-cancer agents
EP1884513A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-28 Japan Tobacco Inc PYRAZOLE COMPOUND AND THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES COMPRISING THE SAME
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US8375455B2 (en) 2006-08-10 2013-02-12 Wayne Odom System, method, and device for storing and delivering data
US20080045289A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-21 Wayne Odom System and device for conducting a game of chance
EP2096111A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-02 Japan Tobacco Inc. Pyrazoles and use thereof as drugs
US8634162B2 (en) * 2007-03-08 2014-01-21 HGST Netherlands B.V. Perpendicular write head having a stepped flare structure and method of manufacture thereof
DE102007012284A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
FR2930552B1 (fr) * 2008-04-24 2012-10-12 Centre Nat Rech Scient N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
US9043934B2 (en) 2012-04-06 2015-05-26 Wayne Odom System, method, and device for delivering communications and storing and delivering data
US9378339B2 (en) 2012-04-06 2016-06-28 Wayne Odom System, method, and device for delivering communications and storing and delivering data
US8448236B1 (en) 2012-12-07 2013-05-21 Wayne Odom System, method, and device for storing and delivering data
US8677510B2 (en) 2012-04-06 2014-03-18 Wayne Odom System, method, and device for communicating and storing and delivering data
US8844054B2 (en) 2012-04-06 2014-09-23 Wayne Odom System, method, and device for communicating and storing and delivering data
US8572720B1 (en) 2013-05-20 2013-10-29 Wayne Odom System, method, and device for communicating and storing and delivering data

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA793186B (en) 1978-07-06 1981-02-25 Duphar Int Res New urea and thiourea compounds, method of preparing the new compounds, as well as insecticidal compositions on the basis of these compounds
DE3478573D1 (en) 1983-09-01 1989-07-13 Duphar Int Res Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity
DE3567642D1 (en) 1984-07-05 1989-02-23 Duphar Int Res Benzoylurea compounds, and insecticidal and acaricidal compositions comprising same
CA2241567A1 (en) 1996-01-17 1997-07-24 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
CA2264243C (en) 1996-08-30 2004-10-05 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
CN1190434C (zh) 1996-12-31 2005-02-23 雷迪实验室有限公司 新的杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物及其在治疗糖尿病和相关疾病中的应用
JP2001510195A (ja) 1997-07-16 2001-07-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 縮合化１，２，４−チアジアジン誘導体、その調製及び使用
TWI234557B (en) * 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
SK17252002A3 (sk) * 2000-06-09 2003-05-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty acylfenylmočoviny, spôsoby ich výroby a použitie ako liečivo

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
г. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2459820C2 (ru) * 2007-04-11 2012-08-27 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Способ получения амидного соединения

Also Published As

Publication number Publication date
CN1525955A (zh) 2004-09-01
RU2003137222A (ru) 2005-05-20
HK1065027A1 (en) 2005-02-08
MXPA03009840A (es) 2004-04-02
HUP0400052A2 (hu) 2004-04-28
US20050143456A1 (en) 2005-06-30
KR20040003007A (ko) 2004-01-07
EP1404650B1 (de) 2008-02-13
BR0210008A (pt) 2004-08-10
JP2004529194A (ja) 2004-09-24
CA2448023A1 (en) 2002-12-05
IL159031A0 (en) 2004-05-12
ATE386017T1 (de) 2008-03-15
AR036029A1 (es) 2004-08-04
EP1404650A1 (de) 2004-04-07
PE20021091A1 (es) 2003-02-04
CZ20033200A3 (cs) 2004-02-18
HUP0400052A3 (en) 2008-12-29
EE200300581A (et) 2004-02-16
US20030176497A1 (en) 2003-09-18
SK14442003A3 (sk) 2004-05-04
JP4167592B2 (ja) 2008-10-15
PL363871A1 (en) 2004-11-29
NZ529697A (en) 2005-12-23
NO20035220D0 (no) 2003-11-24
DE50211685D1 (de) 2008-03-27
BG108318A (en) 2005-01-31
AU2002344151B2 (en) 2007-01-18
HRP20030971A2 (en) 2005-08-31
US6812250B2 (en) 2004-11-02
CN1218936C (zh) 2005-09-14
WO2002096864A1 (de) 2002-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2291858C2 (ru) Замещенные амидом карбоновой кислоты производные фенилмочевины и их применение в качестве лекарственных средств
JP4510372B2 (ja) アシルフェニル尿素誘導体、その製造方法及び医薬としてのその使用
MXPA04009468A (es) Derivados de acil-4-carboxifenilurea, procedimientos para su preparacion y su uso.
AU2004261370B2 (en) Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, method for the production thereof and use of the same
AU2003238209B2 (en) Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
NZ537004A (en) N-benzoylureidocinnamate derivatives, method for production and use thereof
AU2003281027A1 (en) Urea-substituted and urethane-substituted acylureas, methods for the production thereof and their use as medicaments
MXPA04009239A (es) Derivados de acil-3-carboxifenilurea, procedimientos para su preparacion y su utilizacion.
US7179941B2 (en) Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
JP4355290B2 (ja) カルボキシアルコキシ置換アシル−カルボキシフェニル尿素誘導体、その製造方法、および医薬品としてのその使用
US20070088083A1 (en) Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
DE10125567B4 (de) Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10207369A1 (de) Carbonamid substituierte Phenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10116768A1 (de) Acylphenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080512