[go: up one dir, main page]

RU2166940C2 - Способ уменьшения потерь костной ткани, способ лечения остеопороза и применение соединения - Google Patents

Способ уменьшения потерь костной ткани, способ лечения остеопороза и применение соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2166940C2
RU2166940C2 RU95122775/14A RU95122775A RU2166940C2 RU 2166940 C2 RU2166940 C2 RU 2166940C2 RU 95122775/14 A RU95122775/14 A RU 95122775/14A RU 95122775 A RU95122775 A RU 95122775A RU 2166940 C2 RU2166940 C2 RU 2166940C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
alkyl
patient
bone
independently hydrogen
Prior art date
Application number
RU95122775/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95122775A (ru
Inventor
М. ЛАБРОО Вирендер (US)
М. ЛАБРОО Вирендер
Р. ПИГОТТ Джеймс (US)
Р. ПИГОТТ Джеймс
Д. БЕЙН Стивен (US)
Д. БЕЙН Стивен
Original Assignee
Зимогенетикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зимогенетикс, Инк. filed Critical Зимогенетикс, Инк.
Publication of RU95122775A publication Critical patent/RU95122775A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2166940C2 publication Critical patent/RU2166940C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Confectionery (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Предложен способ снижения или предупреждения потерь костной ткани, вызванных дефицитом эстрогенов, а также способ лечения остеопороза и использование соединения формулы
Figure 00000001

для лечения или предотвращения потерь костной ткани, вызванных дефицитом эстрогенов. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 3 с. 20 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 ил.

Description

Обновление костной ткани является динамическим процессом, при котором происходит обновление и поддержание массы и строения скелета. Результатом процесса является баланс между рассасыванием и образованием кости. Остеокласты и остеобласты являются двумя ключевыми участниками процесса обновления кости. Остеокласт начинает цикл обновления, рассасывая полость в кости, которая далее заполняется, благодаря тому, что остеобласт синтезирует и откладывает в полость новую костную основу. Активность остеокласта и остеобласта регулируется комплексным взаимодействием системных гормонов и местным производством факторов роста и цитокинов в активных сайтах обновляемой кости.
Неустойчивое восстановление кости вызывает такие состояния, как остеопороз, деформирующий остит и гиперпаратироид. Остеопороз, характеризуется уменьшением скелетной массы, является одной из обычных болезней пост-климактерических женщин и часто вызывает болезненные переломы позвоночника, бедра и запястья.
Примерно 25% женщин после наступления менопаузы страдают от остеопороза и, в основном признается, что этиология болезни включает снижение в крови эстрогенов (Komm et al. , Science 241, 84-84, 1988), Komm et al. дополнительно сообщают, что количество белых женщин в США, рискующих сломать бедро, составляет 15%, что составляет 247000 переломов бедра в год у женщин старше 45 лет. Остеопороз дорого обходится как отдельным людям, так и всему обществу. В 1984 году 145000 американских женщин старше 65 лет лечились от перелома в стационарных условиях и 107000 подвергались артропластике и замене сустава бедра. Среди пациентов, живших по одиночке до перелома бедра, 15% - 20% требовали длительного ухода, и еще в течение года после перелома не могли восстановить свою независимость. Общая финансовая стоимость лечения остеопороза, включая переломы, в США в 1986 г. составила 7-10 млрд. долларов (Peck et al., Am. J. Med. 84: 275 - 282, 1988).
Потери костной ткани, связанные с остеопорозом, останавливаются введением экзогенных эстрогенов. Чтобы дать эффект, согласно Thorneycroff (Am. J. Obstet. Gynecol. 180: 1306 - 1310, 1989), терапия эстрогенами должна начинаться за несколько лет до менопаузы и продолжаться непрерывно в течение 10 - 15 лет. Хотя пригодны несколько различных типов эстрогенов, основным эстрогеном, имеющимся у женщин в период перед менопаузой, является 17-бета-эстрадиол, и это соединение часто выбирают для терапевтического использования. Однако при рекомендованных дозах наблюдается серьезный побочный эффект, наибольшей неприятностью является хорошо коррелируемый эффект между эстрогенной терапией и случаями рака матки и груди. Случаи карциномы зависят также от дозы и продолжительности лечения.
Чтобы избежать опасности раковых заболеваний, применяют совместное использование прогестогена с эстрогеном. Это комбинация, однако, вызывает возвращение менструации, что неприемлемо для большинства женщин. Дополнительным недостатком является факт, что долговременный эффект действия прогестогена не ясен полностью. Таким образом, большая часть женщин требует не гормональной терапии, чтобы можно было безопасно предотвратить быструю потерю костной ткани, которая сопровождает менопаузу.
Пентхроман является нестероидным соединением с известной антиэстрогенной активностью. Он используется в Индии, как оральный контрацептив (смотри, например, Solmanet et al., пат., США N 4447622; Sinoh et al., Acta Endocrinol (Copenh) 126: 444-450, 1992; Grubb, Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 3: 491 - 495, 1991; Sankarar et al., Contraception 9, 279 - 289, 1974; пат. Индии N 129187). Пентхроман изучен также как противоопухолевый агент для лечения прогрессирующего рака груди (Misra et al., Int. J. Cancer 43: 781 - 783, 1989), однако отсутствуют исследования влияния пентхромана на потерю костной ткани.
Сохраняется потребность в создании составов и методов, пригодных для уменьшения потерь кости, в частности, связанных с остеопорозом. Кроме того, требуются такие композиции, которые бы не имели побочного эффекта эстрогенов. Настоящее изобретение предлагает такие композиции и методы, а также предлагает другие подобные преимущества.
На сопровождающих иллюстрациях показано -
на фиг. 1 - эффект пентхромана на потере костной ткани у мышей с удаленными яичниками,
на фиг. 2 - влияние пентхромана на объем губчатой кости в проксимальных участках берцовой кости у мышей с удаленными яичниками,
на фиг. 3 - влияние пентхромана на потерю костной ткани (слева) и на вес матки (справа) у мышей с удаленными яичниками.
Настоящее изобретение основано отчасти на обнаружении того, что представитель 3,4-диарилхроманов, пентхроман (3,4-транс-2,2- диметил-3-фенил-4-[n-(β-пирролидиноэтокси)фенил] -7-метокси- хроман), является эффективным ингибитором рассасывания кости у мышей и крыс с удаленными яичниками. На лабораторных животных имитируют условия периода после менопаузы, и они являются обычно признанными моделями остеопороза. Эти данные таким образом показывают, что 3,4-диарилхроманы пригодны в качестве терапевтических препаратов для уменьшения костных потерь у млекопитающих, включая приматов, таких как человек.
Согласно изобретению, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для уменьшения потерь костной ткани у пациента.
Figure 00000004

В формуле (I) R1, R4 и R5, независимо друг от друга являются водородом, галогеном, трифторметилом, низшим алкилом, низшим алкокси или трет-эмино-низшим алкокси R2 и R3, независимо друг от друга, представляют водород или низший алкил. Используемый здесь термин "низший алкил" означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-амил, втор-амил, н-гексил, 2-этилбутил, 2,3-диметилбутил и т.п. Термин "низший алкокси" означает неразветвленный или разветвленный алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-амилокси, втор-амилокси, н-гексилокси, 2-этилбутокси, 2,3-диметилбутокси и т.п. "Галоген" означает хлор, фтор, бром и йод.
Трет-аминорадикал может быть диалкиламином, таким как диметил диэтил-, дипропил-, дибутил-, или полиметиленимином, таким как пиперидин, пирролидин, R - метилпиперазин или морфолин. Предпочтительно соединения включают соединения, в которых R1 является низким алкокси; R2 и R3 означает низший алкил, особенно метил; R4 = H и R5 представляет собой трет- амино-низший алкокси типа полиметилениминогруппы. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R1 находится в 7-положении и представляет собой низший алкокси, особенно метокси; каждый из R2 и R3 означает метил, R4 = H, R5 находится в 5-положении и является трет-амино-низший алкокси - радикалом, таким как пирролидиноэтокси.
Предпочтительным является использовано соединений формулы (I) в транс-конфигурации. Эти соединения могут использоваться в виде рацемической смеси или в виде отдельных d- или l-энантиомеров.
Особенно предпочтительным соединением для использования по этому изобретению является центхроман (II):
Figure 00000005

Хотя показан только один энантиомер, понятно, что формула II, используемая здесь для обозначения транс-конфигурации 3- и 4- фенил, включает как d и l энантиомеры, так и рацемическую смесь.
3,4-Диарилхроманы получают по известным методам, таким как описаны в пат. США N 3340276 Carney et al., пат. CIF N 3822287 Bolger и Ray et al., J Med. Chem. 19: 276-279, 1976, которые включены в описание путем ссылки. В пат. США N 3822287 описано превращение цис-изомера в транс-конфигурацию перегруппировкой, катализируемой металлоорганическим основанием. Оптически активные - d и l - энантиомеры могут быть приготовлены, как описано Salmаn et al. в пат. США N 4447622 (включен в описание путем ссылки) с помощью образования оптически активной соли кислоты, которая при щелочном гидролизе образует требуемый энантиомер.
Согласно настоящему изобретению 3,4-диарилхроманы могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей, особенно солей с кислотами, включая соли органических и минеральных кислот. Примерами таких солей являются соли органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, салициловая кислота и других подобных кислот. Пригодные неорганические соли кислот включают соли соляной, бромистоводородной, серной и фосфорной кислот и другие подобные соли. Соли кислот могут быть получены как прямые продукты синтеза. С другой стороны, свободное основание может растворяться в пригодном растворителе, содержащем соответствующую кислоту, и соли выделяются упариванием растворителя или же разделением соли в растворителе.
3,4-диарилхромана и их соли пригодны в качестве медицинских препаратов для человека и животных для регулирования метаболизма кости. Эти соединения могут использоваться, например, для лечения пациентов, страдающих от костных потерь, обусловленных остеопорозом (включая остеопороз у женщин после менопаузы и остеопороз, связанный с гликокортикоидами), деформирующим оститом, гиперпаратиреозом, повышенным содержанием кальция в крови и другими состояниями, характеризующимися чрезмерной скоростью рассыпания кости и/или пониженной скоростью образования кости.
По изобретению 3,4-диарилхроманы и их фармацевтически приемлемые соли используют в рецептурах с фармацевтически приемлемым носителем для получения медицинских препаратов для парентерального, орального, носового, ректального, подкожного или внутрикожного введения обычными методами. Лекарственные формы дополнительно могут включать один или несколько разбавителей, наполнителей, эмульгаторов, консервантов, буферных добавок, эксципиентов и т.д. и выпускаться в таких формах, как жидкие формы, порошки, эмульсии, суппозитории, липосомы, накожные листочки, подкожные имплантаты с контролируемым высвобождением, таблетки и т.д. Работающие в этой области могут формулировать соединения соответствующим способом в соответствии с обычной практикой, описанной в книге Remington's Pharmaccutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co. , Eacton, PA, 1990, которая включена в настоящее описание полностью путем ссылки.
Предпочтительно оральное введение. Для него активное соединение используют в пригодной для орального введения форме, такой как таблетки или капсулы. Обычно, фармацевтически приемлемую соль соединения комбинируют с носителем и сплавляют в таблетку. Пригодными носителями в этом отношении являются крахмал, сахара, фосфат кальция, стеарат кальция, стеарат магния и т. п. Такие композиции могут дополнительно включать одно или более вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, эмульгаторы, предохраняющие добавки, стабилизаторы, окрашивающие вещества и т.д.
Фармацевтические композиции вводят с суточными - недельными интервалами. "Эффективное количество" такой фармацевтической композиции, - это такое количество, которое обеспечивает клинически значимое ингибирование потерь костной ткани. Эффективное количество будет зависеть, в частности, от конкретных условий лечения, возраста, веса и общего состояния пациента, а также других факторов, что очевидно по предшествующим работам в этой области. Обычно ингибирование потерь кости обнаруживается как статически значимая разница объемов губчатой кости у обработанной и контрольной группы. Это можно наблюдать например, как 5-10% или большую разницу в массе кости позвоночника или в минеральном составе кости в течение 2 лет. Данные на принятых модельных животных, таких как мыши или крысы с удаленными яичниками, в качестве моделей для остеопороза, обычно используются для расчета доз для человека в пределах одного порядка. Например, терапевтическая доза для лечения остеопороза будет изменяться в основном от 0,01 - 50 мг/кг/день, предпочтительно 0,05 - 10 мг/кг/день, более предпочтительно 0,1 - 5,0 мг/кг/день. Использование цис-изомеров или рацемической смеси может обуславливать дозы более высокого установленного ряда.
Фармацевтические композиции могут вводиться в виде разовой формы ежедневно - недельно. С другой стороны, они могут быть выполнены как лекарственные формы с контролируемым высвобождением вещества, пригодные для подкожных имплантатов. Имплантаты формулируют для обеспечения высвобождения активного соединения в течение требуемого периода времени, который может составлять вплоть до нескольких лет. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением вещества описаны, например, Sanders et al., J. Pharm. Sci 73: 1924 - 1297, 1984, пат. США N 4489056, и пат. США N 4210644, которые включены в описание путем ссылки.
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Пример 1.
Способность центхромана предупреждать остеопению, вызываемую дефицитом эстрогенов, оценивают на модельных животных, мышах с удаленными яичниками. Группу мышей линии Swiss-Webster из 24 самок (возраст 8 недель) подвергают или операции удаления яичников, или хирургической имитации их удаления до проведения 4-х недельных испытаний. При удалении яичников делают боковой надрез на коже, мышах и брюшине с каждой стороны, яичники находят, отделяют от прилегающего жира и соединительных тканей и вырезают. При имитации яичники находят, но затем помещают на место. У всех животных брюшину и мышцы сшивают и надрез на коже закрывают скобами.
Центхроман растворяют в минимальном количестве диметилсульфоксида, разбавляют в масляной среде до концентрации 50 мкг/100 мкг. Мышей обрабатывают дважды в неделю в течение 4 недель подкожным введением центхромана или масляной среды согласно следующей прописи: имитация/масляная (SV): OVX/масляная основа; OVX/50 мкг центхромана, 2 раза в неделю. В каждую группу входит по 8 животных.
После окончания 4-недельной обработки центхроманом мышей анестезируют эфиром и усыпляют шейным смещением. Непосредственно после этого бедра удаляют, фиксируют в 70% этилового спирте (EtOH), дегидратируют в серии растворов с повышающей концентрацией спирта: 95% EtOH в течение 24 часов, а затем еще три обработки в 100% EtOH в течение 24 часов каждая. После последнего выдерживания в 100% EtOH бедра очищают в двух сменах ксилола, затем обрабатывают, не удаляя кальций, и заливают полиметакрилатопластом по ранее описанной методике (Bain et al., Stain Technology 65: 159 - 163, 1990) Фронтальные участки дистальных метафазов бедра 5 мкм толщиной срезают на роторном микротоме Reichert-Jung 2050, снабженном вольфрамово-карбидным ножом. 5 мкм-срезы помещают на предметное стекло и окрашивают трихромом Голднера.
Гистоморфологические измерения дистальных метафизов проводят с использованием специальной программы Bioduant Bone Morphometry Program (Biometrics, Inc., Nashville, TN), пропуская через световую камеру светового эпифлюоресцентного микроскопа (Scientific Instruments Inc., Redmons< WA).
Морфологические измерения объема губчатой кости (BV/TV) проводят на тканевом пространстве более чем за 0,25 мм от ростового соединения, чтобы исключить первичную губчатую ткань.
Данные показанные на фиг. 1, выражены в виде среднего значения ± SD для каждой группы. Сравнение объема губчатой кости наружного бедра основывали на анализе отклонения с использованием статистических программ Statview (Abacus Concets, Inc., Berkeley. CA).
Разницы обработок, полученные ANOVA сравнивали с использованием методики Ланета многократного сравнения.
Значения P менее 0,05 считалось существенным.
У мышей с удаленными яичниками и обработанных масляным носителем наблюдали 50% снижение объема губчатой костной ткани дистальной бедренной кости по сравнению с имитационными животными, обработанными основой. У животных с удаленными яичниками, обработанными 50 мкм центхрома дважды в неделю, эта потеря костной ткани полностью была предотвращена.
Пример 2
Для оценки влияния центхрома на потере костной ткани и массы скелеты 54 самок крыс линии Sprague-Dawley предварительно метили в течение четырех последующих недель, меченными тетрациклином (3H-T; от Dupont NEN' Research Products, Bocton, MA). Животным вводили каждому по 12 - 15 инъекций 15 мкС так, чтобы в целом это составило примерно 3200 мкС на животное. Через три недели после последнего введения 3H-T восемь животных забивали как основной контроль, а затем оставшихся животных обрабатывали эстрогеном (E2) или центохроманом (C) по следующим группам:имитационные /плацебо; с удаленными яичниками (OVX) плацебо; с удаленными яичниками/E2 (0,05 мг/кг/день); с удаленными яичниками /C (0,05 мг/кг/день); с удаленными яичниками /C (0,5 мг/кг/день); и с удаленными яичниками / C (0,5 мг/кг/день). Обработку гормонами проводили подкожным введением имплантантных целлет, содержащих холестерол, лактозу. Также определяли объем местной ткани бедренных костей и позвонков для документирования изменений физических свойств кости, а для сравнения изменений объемов губчатой кости внутренней большеберцовой кости использовали количественную гистоморфометрию.
Через 60 дней после начала протокола обработки животных анестезируют эфиром, усыпляют шейным смещением, непосредственно после этого удаляют матку и записывают ее вес; обе бедренные кости и три грудных позвонка (T11-T13) вырезали для анализа рассасывания кости; одну большеберцовую кость и первый поясничный позвонок собирают для определения физических свойств кости; вторую большеберцовую кость вырезают и проводят гистоморфометрию. Все ткани вначале фиксируют 70% этиловым спиртом и дегидратируют серией растворов с повышающейся концентрацией спирта до 100%. после последней дегидратации 10%-ным спиртом образцы обрабатывают по методике, приведенной ниже.
Исследование рассасывания кости базировалось на оценке уровней 3H-T, сохранившихся в меченых бедренных костях и позвонках, в основном так как описано Klein и Tackman (Calcified Tissue Research 20: 275 - 290, 1976). Вкратце, пробы обезжиривали тремя обработками хлороформа по 24 часа каждая, сушили 24 часа при 100oC, затем записывали вес. Для того, чтобы экстрагировать 3H-T, бедренные кости и позвонки деминерализовали в 15 мл 0,5 N соляной кислоты (HCl), а образующиеся вверху слой декантировали и отделяли. Для количественного определения уровней трития 625 мкл аликвоты отбирали пипеткой в стеклянные сцинтилляционные пробирки, содержавшие 10 мл сцинцилляционной жидкости Optiflor (Packard Instruments, Meriden, CT), и рассчитывали уровни 3H-T на жидкостном сцинтилляционном спектрометре (Beckma LS 1300).
После дегидратации спиртом пробы, предназначенные для измерения массы кости, обезжиривали тремя обработками в хлороформе по 24 часа каждая, сушили при 60oC в течение ночи. Массу кости выражали в мг сухого веса на грамм веса тела.
После последней обработки 100%-ным спиртом большеберцовую кость очищали двухразовой обработкой в ксилоле, обрабатывали не удаляя кальций и заливали полиметакрилатопластом, как описано Bain et al., (Stain Technology 65: 159 - 163, 1990). Фронтальные срезы проксимальной большеберцовой кости 5 мкм толщиной делали на роторном микротоме Reichert - Jung 2050 Leica Instruments, Nuslock, Germany), с вольфрамо-карбидным ножом. 5 мкм-срезы помещали на предметное стекло и окрашивали трихромом Голднера.
Гистоморфометрические измерения проксимальной большеберцовой кости определяли при использовании специальной программы Bioguant Bone Morphometry (Biometrics, Inc. , Nasnville, TN), попуская через световую камеру на световом /эпифлюоресцентном микроскопе Olympus BH-2 (Sеientific Instruments, Inc., Redmond, WA).
Морфометрические измерения объема губчатой кости (BV/TV) проводятся в 3,0 мм2 образца ткани на 1,5 мм от ростового соединения для исключения первичной губчатой костной ткани. Минимально четыре отдельных среза измеряют от каждого животного.
Анализ веса матки, анализ рассасывания кости, физические свойства кости и гистоморфометрия основаны на анализе отклонений (ANOVA) при использовании статистических программ Statview® (Abacus Conceрts, Inc., Berkeley, CA). Когда статистическая значимость показана A 110 A, средние значения контроля и обработки сравнивают при использовании методики многократного сравнения Dunneft. Величины P, меньшие 0,05, считаются значимыми.
В сравнении с группой имитация/ основа обработанных животных удаление яичников у животных вызывает значительное уменьшение в сыром весе метки. Замена эстрогена восстанавливает вес матки до величины, наблюдаемой у имитационной модели, но при обработке центхроманом не наблюдают статистически значимого эффекта, даже при более высоких дозах 5,0 мг/день. Характерное повышенное рассасывание кости, удаление яичников снижает скелетное удерживание 3H-T в бедрах и позвонках (таблицы 1 и 2, соответственно). Как ожидается, обработка эстрогеном повышает удерживание 3H-T в костях. Действие центхромана подражает эффекту этстрагена на рассасывание кости путем дозо-зависимого увеличения скелетного удерживания 3H-T этими двумя частями скелета (r2 - величины, равные 0,96 и 0,92 для бедра и позвонка, соответственно).
Способность центхромана ингибировать рассасывание кости и предупреждать рассасывание кости подтверждается измерениями объема губчатой кости и в большеберцовой кости определением массы кости бедра и позвонка. Сравнение обработки крыс с удаленными яичниками пустой лекарственной средой и центхроманом показывает дозо-зависимое повышение объема губчатой кости проксимальной большеберцовой кости (фиг. 2; r2 = 0,99). Подобно центхроман имеет дозо-зависимое действие на массу бедра и позвонка.
В заключение можно сказать, что эти данные показывают, что способность центхромана предупредить рассасывание кости у крыс с удаленными яичниками не зависит от способности препарата снижать вес матки. Это ясно показано на фиг. 3 путем объединения данных по весу матки и данных при рассасыванию кости из бедра, показывая независимые эффекты центхромана на эти две ткани.
Хотя предшествующее изложение изобретения описывается в некоторых деталях путем иллюстраций и примерами, очевидно, что некоторые изменения и модификации могут вводиться в область заявленной формулы изобретения.

Claims (21)

1. Способ снижения или предупреждения потерь костной ткани у пациента, предусматривающий введение пациенту эффективного количества композиции, содержащей агент, ингибирующий рассасывание кости, связанное с дефицитом эстрогенов, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, отличающийся тем, что указанный агент представляет собой соединение формулы
Figure 00000006

или его фармакологически приемлемую соль,
где R1 и R4 независимо являются водородом, гидрокси, галогеном, трифторметилом, C1 - C6-алкилом или C1 - C6-алкокси;
R2 и R3 независимо являются водородом или C1 - C6-алкилом.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 представляет низший алкоксил, R2 и R3 представляют низший алкил, а R4 представляет водород.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что R1 является метоксигруппой.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что R2 и R3 представляют метил.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что R4 представляет водород.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение является выделенным d- или l-энантиомером.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение является l-энантиомером.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение является
Figure 00000007

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное соединение является выделенным d- или l-энантиомером.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанное соединение является l-энантиомером.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным пациентом является женщина после менопаузы.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная композиция представляет собой форму, пригодную для орального введения.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в дозе от 0,1 до 0,5 мг на 1 кг веса пациента в день.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную композицию вводят с интервалом от суток до недели.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная композиция находится в форме подкожного имплантанта.
16. Способ лечения остеопороза, отличающийся тем, что пациенту вводят выделенный d- или l-энантиомер соединения, ингибирующего рассасывания кости, связанное с дефицитом эстрогенов, и имеющего формулу
Figure 00000008

или его фармакологически приемлемую соль,
где R1 и R4 независимо являются водородом, гидрокси, галогеном, трифторметилом, C1 - C6-алкилом или C1 - C6-алкокси;
R2 и R3 независимо являются водородом или C1 - C6-алкилом,
в количестве, достаточном для ингибирования рассасывания кости.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что R1 представляет низший алкоксил, R2 и R3 представляют низший алкил, а R4 представляет водород.
18. Способ по п.16, отличающийся тем, что R1 является метоксигруппой.
19. Способ по п.16, отличающийся тем, что R2 и R3 представляют метил.
20. Способ по п.16, отличающийся тем, что R4 представляет водород.
21. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанное соединение представляет
Figure 00000009

22. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанным пациентом является женщина после менопаузы.
23. Применение соединений следующей структуры:
Figure 00000010

или их фармакологически приемлемых солей,
где R1 и R4 независимо являются водородом, гидрокси, галогеном, трифторметилом, C1 - C6-алкилом или C1 - C6-алкокси;
R2 и R3 независимо являются водородом или C1 - C6-алкилом,
в качестве средства лечения или предотвращения потерь костной ткани, связанных с дефицитом эстрогена.
RU95122775/14A 1993-03-11 1994-01-13 Способ уменьшения потерь костной ткани, способ лечения остеопороза и применение соединения RU2166940C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/029.729 1993-03-11
US08/029,729 1993-03-11
US08/029,729 US5280040A (en) 1993-03-11 1993-03-11 Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95122775A RU95122775A (ru) 1997-10-10
RU2166940C2 true RU2166940C2 (ru) 2001-05-20

Family

ID=21850559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95122775/14A RU2166940C2 (ru) 1993-03-11 1994-01-13 Способ уменьшения потерь костной ткани, способ лечения остеопороза и применение соединения

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5280040A (ru)
EP (1) EP0688214B1 (ru)
JP (1) JP2834581B2 (ru)
KR (1) KR100263009B1 (ru)
AT (1) ATE178488T1 (ru)
AU (2) AU674394B2 (ru)
BR (1) BR9405843A (ru)
CA (1) CA2157879C (ru)
CZ (1) CZ287603B6 (ru)
DE (1) DE69417733T2 (ru)
DK (1) DK0688214T3 (ru)
ES (1) ES2131678T3 (ru)
GR (1) GR3030128T3 (ru)
HU (1) HUT74575A (ru)
NO (1) NO309361B1 (ru)
NZ (1) NZ262569A (ru)
RU (1) RU2166940C2 (ru)
SG (1) SG65584A1 (ru)
WO (1) WO1994020098A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2770369C2 (ru) * 2017-04-06 2022-04-15 Сирана Фарма ГмбХ Микрорнк-19а/19в для применения в лечении патологического состояния, связанного с потерей костной массы или снижением мышечной функции

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5280040A (en) * 1993-03-11 1994-01-18 Zymogenetics, Inc. Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives
US5389646A (en) * 1993-12-30 1995-02-14 Zymogenetics, Inc. Methods for treatment and prevention of bone loss using 2,3-benzopyrans
US5407955A (en) * 1994-02-18 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease
US5637598A (en) * 1994-11-18 1997-06-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting bone loss
WO1996021442A1 (en) * 1995-01-13 1996-07-18 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of prophylaxis of idiopathic or physiologic gynaecomastia
EP0804188A1 (en) * 1995-01-20 1997-11-05 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for vasodilatory treatment or prophylaxis
TW448046B (en) * 1995-01-20 2001-08-01 Novo Nordisk As Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of obesity
CN1168101A (zh) * 1995-01-20 1997-12-17 诺沃挪第克公司 3，4-二苯基苯并二氢吡喃制备治疗或预防大脑退化性疾病的药物组合物的用途
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
AU706262B2 (en) * 1995-10-23 1999-06-10 Osteoscreen, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6008208A (en) * 1995-10-23 1999-12-28 Osteoscreen, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5883118A (en) * 1996-01-11 1999-03-16 Nova Nordisk A/S Prostatic carcinoma
RU2182149C2 (ru) * 1996-05-08 2002-05-10 Ново Нордиск А/С Кристаллический (-)-3r,4r-транс-7-метокси-2,2-диметил-3-фенил-4-{4-[2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил}хроман, гидрофумарат, способ его получения, фармацевтическая композиция, способ уменьшения или предупреждения разрежения кости
US5859045A (en) * 1996-05-08 1999-01-12 Novo Nordisk A/S Novo Alle Crystalline -! 3R 4R-trans-7 methoxy 2,2-dimethyl1-3-phenyl 1-4 4-12 pyrrolidin-1 -Y1!ethoxyl 1!chromane hydrogen fumarate
US5756539A (en) * 1996-07-11 1998-05-26 Novo Nordis A/S 3, 4-diphenyl chromans for inhibiting one or more psychiatric disorders
US5780502A (en) * 1996-07-12 1998-07-14 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting one or more symptoms of premenstrual syndrome
AU4988997A (en) * 1996-10-23 1998-05-15 Osteoscreen, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5919808A (en) * 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5948776A (en) * 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5939444A (en) * 1996-10-23 1999-08-17 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6153631A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5922753A (en) * 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US5965573A (en) * 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6251901B1 (en) 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6017940A (en) * 1996-10-23 2000-01-25 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5990169A (en) * 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6043269A (en) * 1996-10-28 2000-03-28 Novo Nordisk A/S cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
US5919817A (en) * 1996-10-28 1999-07-06 Novo Nordisk A/S Cis-3, 4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
WO1998018773A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Novo Nordisk A/S Novel cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
JP2002503213A (ja) * 1996-10-28 2002-01-29 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ エストロゲン関連疾患または症候群の防止または治療に有用な新規なｃｉｓ―３，４―クロマン誘導体
US5994390A (en) * 1996-10-28 1999-11-30 Novo Nordisk Trans-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
JP2001502709A (ja) * 1996-10-28 2001-02-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ エストロゲン関連疾患または症候群の予防または治療に有用な新規なシス―３，４―クロマン誘導体
AU4699897A (en) * 1996-10-28 1998-05-22 Novo Nordisk A/S Novel (-)-enantiomers of (cis)-3,4-chroman derivatives useful in the preve ntion or treatment of estrogen related diseases or syndromes
ZA979644B (en) * 1996-10-28 1998-04-28 Novo Nordisk As Heterocyclic compounds, compositions and uses.
US5958967A (en) * 1996-10-28 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
US5985306A (en) * 1996-10-28 1999-11-16 Novo Nordisk A/S (+)-enantiomers of cis-3,4-chroman derivatives useful in prevention or treatment of estrogen diseases or syndromes
ZA979649B (en) * 1996-10-28 1998-04-28 Novo Nordisk As Heterocyclic compounds, compositions and uses.
US6316494B1 (en) 1996-10-28 2001-11-13 Novo Nordisk A/S cis3, 4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
JP2001502706A (ja) * 1996-10-28 2001-02-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ エストロゲン関連病あるいは症候群の予防または治療に有用な新規トランス―３，４クロマン誘導体
AU4772397A (en) * 1996-10-28 1998-05-22 Novo Nordisk A/S Novel (cis)-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes
DE69717843T2 (de) * 1996-10-28 2003-09-25 Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd Cis-3,4-chromanderivate zur vorbeugung oder behandlungvon oestrogenbezogenen krankheiten oder syndromen
US5977158A (en) * 1996-11-28 1999-11-02 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations comprising levormeloxifene compounds
AU5049098A (en) * 1996-11-28 1998-06-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
AU729793B2 (en) * 1996-12-13 2001-02-08 Zymogenetics Inc. Compositions and methods for stimulating bone growth
US6080779A (en) * 1996-12-13 2000-06-27 Osteoscreen, Inc. Compositions and methods for stimulating bone growth
US6376476B1 (en) * 1996-12-13 2002-04-23 Zymogenetics Corporation Isoprenoid pathway inhibitors for stimulating bone growth
ATE222103T1 (de) * 1997-02-27 2002-08-15 Novo Nordisk As Inklusionskomplexe in waessriger loesung
WO1998046588A2 (en) 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6372776B2 (en) * 1997-06-12 2002-04-16 Novo Nordisk A/S Crystalline(−)-3R,4R-trans-7-methoxy-2,2-dimethyl-3-phenyl-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy]phenyl}chromane, hydrogen maleate
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
ZA989763B (en) * 1997-11-07 1999-05-07 Novo Nordisk As Pharmaceutical composition comprising levormeloxifene in low dose
WO1999024032A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Novo Nordisk A/S Transdermal delivery of 3,4-diarylchromans
US6838436B1 (en) 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6902721B1 (en) 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6462019B1 (en) 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6525084B2 (en) * 1998-07-23 2003-02-25 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical formulation
PE20011077A1 (es) 2000-03-01 2001-12-12 Akzo Nobel Nv Derivados de cromano que tiene afinidad por receptores de estrogenos
EP1281710A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-05 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. 2H-1-benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP1355906B1 (en) * 2001-01-24 2005-01-12 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. 2h-1-benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP1229036B1 (en) * 2001-01-24 2005-01-12 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. 2H-1-benzopyran derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
WO2003059277A2 (en) * 2002-01-14 2003-07-24 Osteoscreen, Inc. Methods and compositions for stimulating bone growth using inhibitors of microtubule assembly
WO2003066048A2 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 15-lipoxygenase inhibitors for treating and preventing bone loss
EP1539185A4 (en) * 2002-05-02 2006-04-05 Osteoscreen Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR STIMULATING BONE GROWTH USING NITRIC OXIDE FREEZING BISPHOSPHONATE CONJUGATES
US7041309B2 (en) * 2002-06-13 2006-05-09 Neuropro Technologies, Inc. Spinal fusion using an HMG-CoA reductase inhibitor
US20040254238A1 (en) * 2003-04-07 2004-12-16 Osteoscreen Bone growth stimulation with NO/statin and other NO modulating combinations
EP1794141B1 (en) * 2004-09-21 2011-11-09 Marshall Edwards, Inc. Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy
US8080675B2 (en) * 2004-09-21 2011-12-20 Marshall Edwards, Inc. Chroman derivatives, medicaments and use in therapy
WO2009072119A2 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Amphiphilic peptide matrices for treatment of osteoporosis
WO2012061413A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Marshall Edwards, Inc. Isoflavonoid compositions and methods for the treatment of cancer
EP2953938B1 (en) 2014-02-07 2017-08-02 Novogen Ltd. Functionalised benzopyran compounds and use thereof
US10980774B2 (en) 2015-02-02 2021-04-20 Mei Pharma, Inc. Combination therapies

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3340276A (en) * 1964-04-01 1967-09-05 Ciba Geigy Corp 3, 4-diphenyl-chromans
US3822287A (en) * 1969-04-17 1974-07-02 Rexall Drug Chemical Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans
US4210644A (en) * 1978-02-23 1980-07-01 The Johns Hopkins University Male contraception
US4447622A (en) * 1981-09-22 1984-05-08 Council Of Scientific And Industrial Research Rafi Marg Preparation of l- and d-isomers of dl-3,4-trans-2,2-disubstituted-3,4-diarylchromans and derivatives thereof
US4489056A (en) * 1982-06-30 1984-12-18 Merck & Co., Inc. Acid anhydrides as rate controlling agent for the erosion of polymers which latter polymers have beneficial substances dispersed throughout their matrix or where the polymer matrix surrounds the beneficial substance
JPS6054379A (ja) * 1983-09-05 1985-03-28 Takeda Chem Ind Ltd 新規４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体，その製法および用途
US4644012A (en) * 1983-12-21 1987-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Treatment for osteoporosis
US4902679A (en) * 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
GB2205240B (en) * 1987-06-03 1991-01-09 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of bicyclic compounds useful in medicine
US5015661A (en) * 1988-08-09 1991-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. Chromanes and their pharmaceutical compositions and methods
US5063234A (en) * 1990-05-25 1991-11-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting demineralization of bone
JP3502403B2 (ja) * 1991-12-16 2004-03-02 アベンティス ファーマ株式会社 骨吸収抑制剤
US5280040A (en) * 1993-03-11 1994-01-18 Zymogenetics, Inc. Methods for reducing bone loss using centchroman derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Am. J. Obstet. Gynecol. 160 : 1306 - 1310, 1989 МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, ч. 1. - М.: Медицина, 1988, с.598 - 600. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2770369C2 (ru) * 2017-04-06 2022-04-15 Сирана Фарма ГмбХ Микрорнк-19а/19в для применения в лечении патологического состояния, связанного с потерей костной массы или снижением мышечной функции
US11793828B2 (en) 2017-04-06 2023-10-24 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf MicroRNA 19A/19B for use in treating a pathological condition associated with bone loss or reduced muscle function

Also Published As

Publication number Publication date
KR960700708A (ko) 1996-02-24
CZ232095A3 (en) 1996-04-17
GR3030128T3 (en) 1999-07-30
HUT74575A (en) 1997-01-28
US5464862A (en) 1995-11-07
AU674394B2 (en) 1996-12-19
DE69417733D1 (de) 1999-05-12
DE69417733T2 (de) 1999-09-16
JPH08506346A (ja) 1996-07-09
NO953542D0 (no) 1995-09-08
KR100263009B1 (ko) 2000-08-01
CA2157879A1 (en) 1994-09-12
DK0688214T3 (da) 2000-10-09
WO1994020098A1 (en) 1994-09-15
NO953542L (no) 1995-09-08
CZ287603B6 (en) 2001-01-17
HU9502624D0 (en) 1995-11-28
AU6230294A (en) 1994-09-26
AU1639497A (en) 1997-05-22
NZ262569A (en) 1997-08-22
CA2157879C (en) 2000-08-29
NO309361B1 (no) 2001-01-22
SG65584A1 (en) 1999-06-22
ES2131678T3 (es) 1999-08-01
AU695497B2 (en) 1998-08-13
EP0688214A1 (en) 1995-12-27
BR9405843A (pt) 1996-01-16
JP2834581B2 (ja) 1998-12-09
US5280040A (en) 1994-01-18
EP0688214B1 (en) 1999-04-07
ATE178488T1 (de) 1999-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2166940C2 (ru) Способ уменьшения потерь костной ткани, способ лечения остеопороза и применение соединения
HUT77392A (hu) A droloxifen alkalmazása prosztata megbetegedésekben, endometriosisban és elhízásban
CA2151240A1 (en) Biophosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss
US5747059A (en) Atrophy of skin/mucous membrane
JPH10511962A (ja) 婦人科疾患の治療または予防用の医薬組成物の製造への３，４−ジフェニルクロマンの使用
AU701411B2 (en) Use of 2,3-diaryl-1-benzopyran derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of bone loss and osteoporosis
HUP9902683A2 (hu) 3,4-Difenil-krománok alkalmazása menopauzális szimptómák kezelésére vagy megelőző kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
KR19990077157A (ko) 유방암의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한센트크로만의 l－거울상이성질체의 사용
CZ212397A3 (en) Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations for treating or prophylaxis of hyperlipoproteinaemia, hypertriacylglycerolaemia, hyperlipidaemia, hypercholesterolaemia, arteriosclerosis and reduction of blood sedimentation
JPH08225445A (ja) 骨損失を抑制する方法
WO2000041700A1 (en) Use of estrogens and delta-gonadien-21-ol-3,20-diones in the treatment or prophylaxis of cerebral degenerative disorders
MX2013010622A (es) Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y transtornos relacionados con el tejido musculoesquelético utilizando complejos de análogo de citrato de ion metálico.
US20020028793A1 (en) Use of estrogens and delta-gonadien-21-3,20-diones
JPH10504578A (ja) 骨治癒および骨折修復法
JP2001131073A (ja) 疼痛治療剤
KR19980701382A (ko) 고리포단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지방혈증 또는 고콜레스테롤혈증, 또는 동맥경화증의 치료 또는 예방용 또는 항응고제 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용
MXPA97005214A (en) Use of the 3,4-difenil-chromanos for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of hyperlipoproteinemia, hypertriglyceridemia, hyperlipidemia or hypercholesterolemia or arterioesclerosis or for anti-treatment
WO1999048497A1 (en) USE OF 3,4-DIPHENYLCHROMANS FOR THE MANUFACTURE OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR LOWERING PLASMA LEVELS OF Lp(a) IN A HUMAN OR SUB-HUMAN PRIMATE
KR19980701383A (ko) 부인병 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of prophylaxis of idiopathic or physiologic gynaecomastia)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050114