JP2002503213A

JP2002503213A - エストロゲン関連疾患または症候群の防止または治療に有用な新規なｃｉｓ―３，４―クロマン誘導体

Info

Publication number: JP2002503213A
Application number: JP51993898A
Authority: JP
Inventors: ヤコブセン，ポール; トレッペンダール，スベン; スタンレーバリー，ポール; カンストルプ，アンデルス; ブラウンクリスティアンセン，リゼ
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1996-10-28
Filing date: 1997-10-28
Publication date: 2002-01-29
Also published as: CA2270057A1; EP0934297A1; ZA979646B; AU4699997A; IL129626A0; NO992002L; WO1998018772A1; NO992002D0

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の治療的に有効な化合物、該化合物を調製する方法、および、該化合物を備えて成る医薬的化合物に関する。この新規な化合物は、エストロゲン関連疾患または症候群の防止または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】エストロゲン関連疾患または症候群の防止または治療に有用な新規なcis-3,4-クロマン誘導体発明の分野本発明は、エストロゲン関連疾患または症候群、特に哺乳動物におけるエストロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群、特に、骨損失、骨粗鬆症、心臓血管系疾患、認識障害(cognitve disorder)、アルツハイマー型老年性痴呆、更年期症状などの症状であり、潮紅(flushing)および泌尿生殖器萎縮症、月経困難症、切迫流産または習慣性流産、不正子宮出血、挫瘡、男性型多毛症、前立腺癌、分娩後乳汁分泌などの疾患の防止または治療における新規なcis-3,4- クロマン誘導体および斯かる化合物の使用法、並びに、受胎調節方法または卵巣発育における支援手段としての斯かる化合物の使用法に関する。発明の背景更年期に伴う骨粗鬆症は依然として人々の大きな健康問題である。これを未検査のまま放置すると、骨損失が蓄積して骨格構造の完全性を損ない、痛みを伴う手首、脊柱および大腿骨の衰弱骨折に帰着する可能性がある。斯かる骨折の危険性および発生率を減少する努力は、骨吸収(bone resorption)を抑制することにより骨格質量を保存する治療法の開発に焦点を当てた。種々の治療形態の中でも、依然としてエストロゲン置換療法が更年期後の骨粗鬆症の進展を防止する好適手段であり（英国、ランカスタにおける、更年期の管理におけるエストロゲンおよび黄体ホルモンの役割に関するシェフィールド大学の講演要旨集、Cooke ID編、Lindsey R，Hart DM，MacClean A 197 8による“更年期の管理におけるエストロゲン／黄体ホルモンの役割”、MT Pres s社、第９〜25頁；Acta Obstet Gynecol Scand(補足)第65巻、第49〜56頁、Nord in BEC 1977におけるMarshall DH，Horsmann Aの“更年期後の骨粗鬆症の防止および管理”；Ann Intern Med．第87巻、第649〜655頁、Heaney RP 1977のRecker RR，Saville PDの“更年後の女性における骨損失に関するエストロゲンおよび炭酸カルシウムの効果”；Nachtigall LE，Nchatigall RH，Nachtigall RD，Bec man EM 1979,産婦人科、第53巻、第277〜281頁、“エストロゲン置換療法”）、現在ではエストロゲンが骨折の発生率および危険性を相当に減少することが認められている(Am J Epideiol，第116巻、第141〜148頁、Holford TR O'Connor T 1 982のKrieger N，Keley JLの“更年後の女性における股関節骨折の疫学的研究” ；Lancet第２巻、第705〜709頁、Hutchinson TA，Polansky SM，Feinstein AR 1 979、“股関節および遠位橈骨の骨折に対する更年後エストロゲン保護”；Ann I ntern Med．第95巻、第28〜31頁、Paginini-Hill A Ross RK，Gerkins VR，Hend erson BE，Arthur M，Mack TM1981、“更年期のエストロゲン治療法および股関節骨折”；N Eng J Med第303巻、第1195〜1198頁、Weis NS，Ure CL，Ballard J H．William AR，Daling JR 1980、“エストロゲンの更年後使用による股関節および下部前腕の骨折の危険性の減少”）。骨格に対するエストロゲン置換療法の有益な作用は明らかに重要であるが、心臓血管系に関するエストロゲンの好適効果(positive effect)に対する相当の証拠もある。これまでの研究はこれらの作用を血清脂質に関するエストロゲンの効果に起因すると考えて来たが、最近のデータによれば、脂質特性に対する効果に加え、エストロゲンは血管壁伸展性に直接的に影響し、末梢抵抗を減少してアテローム性動脈硬化症を防止し得ることが示された（産婦人科、第75巻、18S頁〜24S頁、Lobo R A 1990、“エストロゲン置換療法の心臓血管連座”；心臓学における現在の専門的見解、1994(9)、第619〜626頁、Mendelson ME Karas RH 1994、“エストロゲンおよび血管壁”）。入手し得る疫学的データに基づけば、エストロゲンのこれらの生理学的および薬学的な作用の全体的影響は、年齢に関わりなく女性の心臓血管性の死亡率および罹患率の減少である(Ann Int Med第85巻、第447〜552頁、 Kannel WH，Hjortiand M，McNamara PM 1976、“更年期および心臓血管疾病の危険性：フラミンガム研究）。更に、より最近の分析では、更年後のエストロゲン置換療法は略々50％まで心臓血管疾病の危険性を減少すると結論付けられた（予防医学、第20巻、第47〜63頁、Stampfer MJ，Colditz GA 1991、“エストロゲン置換療法および冠状動脈硬化性心疾患：疫学的証拠の定量的評価）。骨および心臓血管系に関するエストロゲンの好適効果に加え、現在では中枢神経系もエストロゲン置換療法により恩恵を受けることを示すデータがある。人間被験者における短期研究では、エストロゲンのレベルを上げると更年後の女性では記憶力が高まった（産婦人科、第83(6)巻、第979〜983頁、Kampen DL，Sherwi n BB 1994、“健康な更年後女性におけるエストロゲン使用および言葉の記憶” ）。更に、術後性の更年後女性に対する外因的エストロゲンの投与は特に短期の記憶力を増大する。更に、認識に関するエストロゲンの効果は短期的効果に限られないことが分かった、と言うのも、疫学的な調査結果は、エストロゲンによる治療法は女性におけるアルツハイマー型老年性痴呆を減少することを示しているからである(Am J 疫学、第140巻、第256〜261頁、Paganini-Hill A，Hende rson VW，1994、“女性におけるエストロゲン不足およびアルツハイマー疾患の危険性”；痴呆疾患、第６巻、第99〜107頁、Ohkura T，Isse K，Akazawa K，Ha mamoto M，YOshimasa Y，Hagino N，1995、“アルツハイマー型の痴呆疾患を有する女性患者における長期エストロゲン置換療法”）。エストロゲンが認識機能を増大するメカニズムは知られていないが、大脳血流量に関するエストロゲンの直接効果（薬理生化学論評、第５巻(補遺1)、第165〜169頁、Goldman H．Skelle y Eb．Sandman CA Kastin AJ，Murphy S，1976、“ホルモンおよび局所的大脳血流量”；定期刊行物、J North Am Menopause Soc．第2(1)巻、第13〜18頁、Ohku ra T，Teshima Y，Isse K，Matsuda H，Inoue T，Sakai Y，Iwasaki N，Yaoi Y ，1995、“エストロゲンは更年女性における大脳血流量および小脳血流量”）およびノイロン細胞活動（内分泌学、第136巻、第2320〜2324頁、Singh M，Meyer EM，Simpkins JW，1995、“雌のSprague-Dawleyラットの大脳皮質および海馬中枢領域における脳由来の神経栄養因子伝令リボ核酸発現に関する卵巣切除術およびエストロゲン置換の効果”；J Neurosci、第16(5)巻、第1860〜1865頁、McMil lan PJ,Singerr CA，Dorsa DM，1996、“成体雌Sprague-Dawleyラットの基底前脳におけるtrkAおよびコリンアセチル基転移酵素mRNA発現に関する卵巣切除術およびエストロゲン置換の効果”）がこれらの有益な作用に対する潜在的作動因子であると予測することは可能である。ところで、天然に生ずるエストロゲン、および、単独でまたは組み合わされてエストロゲン作用を呈する合成組成物の治療的用途は、上述の慢性状態に限られない。実際、エストロゲン治療法の更に伝統的な用途は以下のものを含んでいる：更年期症状（すなわち、潮紅および泌尿生殖器萎縮症）の軽減；経口避妊；切迫流産または習慣性流産の防止；月経困難症の軽減；不正子宮出血の軽減；卵巣発育の支援手段；挫瘡の治療；女性の体毛の過剰成長（男性型多毛症）の削減；前立腺癌の治療；および、分娩後乳汁分泌の抑制[Macmillan出版社、1985年、Goodman and Gi lman、第1421〜1423頁、治療学の薬学的基礎(第７版)]。種々の器官系統および組織に関するエストロゲン置換の有益な効果は明白と思われるが、エストロゲン治療法の薬量および持続は子宮内膜増殖症および悪性腫瘍の危険性を高めるものでもある。環状黄体ホルモンを付随して使用すれば子宮内膜病理の危険性は減少するが、これは定常的な不正子宮出血の報いがあり、多くの患者にとり不快なものである。エストロゲンの子宮内膜に対する同時効果に加え、長期のエストロゲン置換と乳癌の危険性増大との相関に対する報告には相当の異論がある(N Eng J Med第321巻、第293〜297頁、Bergkvit L，Adami HO，P erson I，Hoover R，Schirer C，1989、“エストロゲン置換およびエストロゲン −黄体ホルモン置換の後の乳癌の危険性”；N Eng J Med第332(24)巻、第1589〜 1593頁、Colditz GA，Hnakinson SE，Hunter DJ，Willett WC，Manson JE，Stam pfer MJ，Hennekens C，Rosner B，Speizer FE，1995、“エストロゲンおよび黄体ホルモンの使用並びに更年女性の乳癌の危険性”）。更に、エストロゲン置換の他の副作用は、生命を脅かすものではないが、エストロゲンの使用を禁忌すると共に患者の服薬遵守性を減少する。以上の論議からは、子宮および乳房に対する不都合な副作用が無く、骨、心臓血管系、および中枢神経系に対するエストロゲンの有益な作用を擬態し得る治療法を利用すれば、エストロゲン置換療法により恩恵を受け得る多数の患者に劇的に影響を与え得る“安全なエストロゲン”が本質的に提供されるであろうことが理解される。従って、多数の身体器官系および疾病状態に対するエストロゲンの有益な効果を認識すれば、異なる身体組織を選択的にターゲットとし得る強力なエストロゲン作用物質(estrogen agonist)の開発に対する要望が存続している。本発明の説明本発明は、置換基R²およびR³がcis-配置で配置される式Ｉの化合物、及び、該化合物の、光学的かつ幾何学的な異性体、医薬的に使用可能なエステル、エーテルおよび塩、を提供する：｛式中： R²は、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、SH、SR⁴、トリハロ-C₁-C₆-アルキル、 C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルコキシおよびフェニル基から成る群から独立に選択された１乃至５個の置換基により置換されたフェニル基であり； R³は： (a)-X-(CH₂)_n-Yにより置換されたフェニル基；式中、 Xは共有結合、OまたはSであり、 nは１乃至12の整数であり、 Yは、H、ハロゲン、OH、OR⁴、NHR⁴、NR⁴ ₂、NHCOR⁴、NHSO₂R⁴、CONHR⁴、CONR⁴ ₂ 、COOH、COOR⁴、SO₂R⁴、SOR⁴、SONHR⁴、SONR⁴ ₂であり、或いは、Yは、O、SもしくはNから成る群から独立的に選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含むC₃ -C₇の飽和もしくは不飽和の複素環であって、H、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、SH、SR⁴、トリハロ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基により選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC₃乃至C₇複素環であり、 (b)-(CH₂)_n-Y、式中、nおよびYは上記で定義されており、または、 (c)O、SもしくはNから成る群から独立的に選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の複素環であって、H、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、SH、SR⁴、トリハロ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基により選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC₃乃至C₇複素環、に融合されたフェニル、であり、且つ、 R⁴はC₁-C₆-アルキルである。｝上記式中で使用された一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有している。例えば、C₁-C₆-アルキルという語句は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチルおよびイソブチルなどの直鎖ならびに分岐アルキル基を包含している。ハロゲンという語句は、クロル、ブロモ、ヨードおよびフルオロを意味している。 C₃-C₇複素環という語句は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロル、2H-ピロル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオジアゾリル及びチアゾリルなどの基を包含する。本発明の化合物は新規なエストロゲン作用物質であり、且つ、骨損失の防止または治療、骨粗鬆症の防止または治療；心臓血管系疾患の防止または治療；過剰なニューロペプチドYに伴う生理障害（例えば、肥満症、鬱病など）の治療および防止；および、例えばインスリン非依存型糖尿病におけるブドウ糖新陳代謝の調節；および、女性におけるアルツハイマー型老年性痴呆の防止および治療；に対して有用である。これに加え、これらのエストロゲン作用物質は、経口避妊；更年期症状（例えば、顔面潮紅、泌尿生殖器萎縮症、鬱病、躁病、精神分裂症など）の軽減；失調；切迫または習慣性流産の防止；月経困難症の軽減；不正子宮出血の軽減；卵巣発育の支援手段；挫瘡の治療；女性における体毛の過剰成長（男性型多毛症）の削減；前立腺癌の治療；および、分娩後乳汁分泌の抑制；に対して有用である。これらの試薬はまた、血清コレステロールを下げると共に、細胞脂質特性に対して有益な作用を有している。本発明の化合物は骨および心臓血管組織におけるエストロゲン作用物質であるが、他のエストロゲン標的器官においては抗エストロゲン剤としても作用し得る。例えば、これらの化合物は乳房組織および結腸で抗エストロゲン剤として作用し得ることから、乳癌および結腸癌などのエストロゲン依存癌腫の防止および治療に対して有用である。好適実施例において、本発明は、式｛式中、RはHまたはC₁-C₆-アルキルである。｝のcis-形態の化合物に関している。別の好適実施例において、本発明は、式｛式中、mは０乃至10の整数である。｝のcis-形態の化合物に関している。別の好適実施例において、本発明は、式｛式中、mは上記の如く定義される。｝のcis-形態の化合物に関している。別の好適実施例において、本発明は、式｛式中、mは上記の如く定義される。｝のcis-形態の化合物に関している。別の好適実施例において、本発明は、式｛式中、mは上記の如く定義され、且つ、夫々のR⁴は独立的に上記の如く定義される。｝のcis-形態の化合物に関している。別の好適実施例において、本発明は、式｛式中、R⁴は上記の如く定義される。｝のcis-形態の化合物に関している。別の好適実施例において、本発明は、式｛式中、R⁴は上記の如く定義される。｝のcis-形態の化合物に関している。別の好適実施例において、本発明は、式｛式中、R⁶は、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロである。｝のcis-形態の化合物に関している。最も好適な化合物は以下のもの、または、ラセミ混合物を含むその任意の混合物である： (-)-cis-4(-4-(カルボキシメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(メトキシカルボニルメトキシ)フェニル)-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(ベンジルオキシカルボニルメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ- 3-フェニルクロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(3-ピロリジノプロポキシ)フェニル) クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(4-ピロリジノブトキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(5-ピロリジノペントキシ)フェニル) クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(6-ピロリジノヘキシルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(7-ピロリジノヘプチルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(8-ピロリジノオクチルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(9-ピロリジノノニルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(10-ピロリジノデシルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(11-ピロリジノアンデシルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(12-ピロリジノドデシルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピペリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル) クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(4-ピペリジノブトキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(2-ペルヒドロアゼピノエトキシ)フェニル)-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(3-ペルヒドロアゼピノプロポキシ)フェニル)-3- フェニルクロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(4-ペルヒドロアゼピノブトキシ)フェニル)-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(2-ジエチルアミノエトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(2-(N-エチル-N-メチルアミノ)エトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(4-ジメチルアミノブトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ )フェニル)クロマン、 (-)-cis-3-(4-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ) フェニル)クロマン、 (-)-cis-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシ-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-(ペンタフルオロフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-4-(4-(カルボキシメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(メトキシカルボニルメトキシ)フェニル)-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(ベンジルオキシカルボニルメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ- 3-フェニルクロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(3-ピロリジノプロポキシ)フェニル) クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(4-ピロリジノブトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(5-ピロリジノペントキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(6-ピロリジノヘキシルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(7-ピロリジノヘプチルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(8-ピロリジノオクチルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(9-ピロリジノノニルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(10-ピロリジノデシルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(11-ピロリジノアンデシルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(12-ピロリジノドデシルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピペリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル) クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(4-ピペリジノブトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(2-ペルヒドロアゼピノエトキシ)フェニル)-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(3-ペルヒドロアゼピノプロポキシ)フェニル)-3- フェニルクロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(4-ペルヒドロアゼピノブトキシ)フェニル)-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(2-ジエチルアミノエトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(2-(N-エチル-N-メチルアミノ)エトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(4-ジメチルアミノブトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ )フェニル)クロマン、 (+)-cis-3-(4-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ) フェニル)クロマン、 (+)-cis-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシ-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-(ペンタフルオロフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン。以下の化合物もまた、本発明の開示の一部を構成する：その純粋な対掌体を含む、 (±)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)- クロマン、 (±)-cis-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)-クロマン。本発明の化合物は、当業界で公知のクロマンの化学的知見に基づいて調製され得るが、それらは次のものである：インド、J．Chem,第20B巻、第41〜5頁、1981 、P.K．Arora，P.L．KoreおよびS．Ray；インド、J．Chem、第９巻、第727〜8頁、1971、S.Ray，P.K．GroverおよびN.Anand；J．Med．Chem、第19巻、第276〜9 頁、1976、S．Ray，P.K．Grover，V.P．Kamboj，S.B．Betty，A.B．KarおよびN. Anand；J.Med.Chem、第26巻、第592〜5頁、1983、Md.Salman，S．Ray，A.K．Aga rwal，S．Durani，B.S．Betty，V.P．KambojおよびN.Anand；シンガポール、Nat l．Inst．Chem．第22巻、第69〜74頁、1994、Teo，C.，Sim，K.，Bull。但し本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、 a)トリエチルアミンおよび無水酢酸の存在下で、式（II）の化合物を、式（III）｛式中、R⁶はH、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、SH、SR⁴、トリハロ-C₁-C₅-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基を表している。｝の化合物と反応させ、式（IV）｛式中、R⁵は上記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 b)適切な水素化合物還元剤により式（IV）の化合物を還元して式（Ｖ）｛式中、R⁵は上記の如く定義されている。｝を形成する段階と、 c)適切な触媒の存在下で式（Ｖ）の化合物を水素化し、3,4-cis-配置の式（VI ）｛式中、R⁵は上記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 d)式（IV）の化合物を適切な求電子試薬によりアルキル化して式（VII）｛式中、R⁵およびYは上記の如く定義されている。｝を形成する段階と、 e)適切な脱保護基試薬により、好適にはピリジン塩酸塩溶融物により式（VII ）の化合物を脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物を形成する段階、または、 f)式（VI）の化合物を適切なニトロ化試薬によりニトロ化して式（VIII）｛式中、R⁵は上記の如く定義されている。｝ g)適切な還元剤により、好適には接触水素化により式（VIII）の化合物を還元し、式（IX）｛式中、R⁵は上記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 h)適切な試薬により式（IX）の化合物を環化し、式（Ｘ）または式（ＸＩ）｛式中、R⁴およびR⁵は上記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 i)適切な脱保護基試薬により、好適にはピリジン塩酸塩溶融物により式（Ｘ）または式（ＸＩ）の化合物を脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物を形成する段階、または、 j)式（VI）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて式（ＸII）｛式中、R⁵は上記の如く定義されている。｝の成分を形成する段階と、 k)式（ＸII）の化合物を適切な交差カップリングの相手と交差カップリングして式（ＸIII）｛式中、n、R⁵およびYは上記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階、または、 l)適切な脱保護基試薬により、好適にはピリジン塩酸塩溶融物により式（ＸII I）の化合物を脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物を形成する段階、または、 m)式（ＸIV）｛式中、R⁵は上記の如く定義されている。｝の化合物をジメチルアミンの存在下でパラホルムアルデヒドにより環化し、式（ＸＶ）｛式中、R⁵は上記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 n)適切な触媒の存在下で式（ＸＶ）の化合物を水素化し、3,4-cis-配置により式（ＸVI）｛式中、n、R⁵およびYは上記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 o)適切な脱保護基試薬により、好適にはピリジン塩酸塩溶融物により式（ＸVI ）の化合物を脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物を形成する段階、または、 p)式（VI）の化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて式（ＸVII）｛式中、R⁵は上記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 q)適切な脱保護基試薬により、好適にはピリジン塩酸塩溶融物または三臭化ホウ素により式（ＸVII）の化合物を脱保護することにより、式（ＸVIII）｛式中、R⁵は上記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 r)式（ＸVIII）の化合物を臭化ベンジルまたは4-メトキシ臭化ベンジルなどの適切な保護試薬と反応させて式（ＸIX）｛R⁵は上記の如く定義されており、且つ、R⁶はHまたはメトキシである。｝の化合物を形成する段階と、 s)アルコール中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの適切な脱保護基試薬により式（ＸIX）の化合物を脱保護して式（ＸＸ）｛R⁵は上記の如く定義されており、且つ、R⁶はHまたはメトキシである。｝の化合物を形成する段階と、 t)適切な求電子試剤により式（ＸＸ）の化合物をアルキル化して式（ＸＸＩ）｛R⁵は上記の如く定義されており、且つ、R⁶はHまたはメトキシである。｝の化合物を形成する段階と、 u)適切な脱保護基試薬、好適には、Hに等しいR⁶に対しては接触水素化またはメトキシに等しいR⁶に対しては強酸、により式（ＸＸＩ）の化合物を脱保護して式（ＸＸII）｛式中、R⁵およびYは上記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 v)好適にはヨウ化カリウムにより触媒化された、1,2-ジブロモエタン、1-ブロモ-2-クロロエタン、1,6-ジブロモヘキサン、1,8-ジブロモオクタン、1,10-ジブロモデカンなどの適切な二ハロゲン化アルカンにより式（ＸＸII）の化合物をアルキル化して式（ＸＸIII）｛式中、R⁵は上記の如く定義されており、R⁶はHまたはメトキシであり、Halはクロル、ブロモまたはヨードである。｝の化合物を形成する段階と、 x)式（ＸＸIII）の化合物を、好適にはアミンである適切な求核試薬と反応させて式（ＸＸIV）｛式中、 R⁶はHまたはメトキシであり、 Zは、NHR⁴、NR⁴ ₂、または、H、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、トリハロ-C₁- C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基により選択的に置換されたC₃-C₇の複素環式アミンであって酸素または窒素を選択的に含むC₃-C₇複素環式アミンであり、 n、R⁴およびR⁵は上記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 y)適切な脱保護基試薬、好適には、Hに等しいR⁶に対しては接触水素化またはメトキシに等しいR⁶に対しては強酸、により式（ＸＸIV）の化合物を脱保護して式（ＸＸＶ）｛式中、 R⁶はHまたはメトキシであり、 Zは、NHR⁴、NR⁴ ₂、または、H、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、トリハロ-C₁- C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基により選択的に置換されたC₃-C₇の複素環式アミンであって酸素または窒素を選択的に含むC₃-C₇複素環式アミンであり、 n、R⁴およびR⁵は上記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、を備える、式（Ｉ）の化合物を調製する概略的方法、に関する。式（II）の出発ベンゾフェノンは、適切なジメチルエーテルをp-ヒドロキシ安息香酸によりフリーデルクラフト反応でアシル化し、次に、酢酸中で臭化水素酸により選択的にモノ脱メチルを行うことにより容易に調製される。式（ＸIV）の出発デオキシベンゾインは、適切なジメチルエーテルおよび適切な置換酢酸フェニル誘導体のヘッシュ反応を行い、次に、酢酸中で臭化水素酸により選択的にモノ脱メチルを行うことにより容易に調製される。光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物は、上記方法において分割段階を導入することにより獲得され得る。この分割は上記プロセスの任意の段階の後で実行可能であり、対掌体のラセミ混合物に帰着する。ジアステレオマー塩形成およびキラルHPLCを含め、（-）−対掌体および／または(+)−対掌体を分離すべく、任意の分割技術が使用され得る。 “適切な求電子試薬”という表現は典型的には、式Y-(CH₂)_n-Hlgのハロゲン化アルキルを意味し、式中、Yは上記で定義され、HlgはCl、BrまたはIである。上記方法の環化段階は例えば、適切に活性化されたカルボン酸により実施され、次に脱水反応が行われる。また、“適切な交差カップリングの相手”という表現は、典型的には、遷移金属触媒を加えた有機金属試薬、例えば、Ni(O)触媒を加えたグリニャール試薬を意味する。而して、“適切なグリニャール試薬’”という表現は、式M-(CH₂)-Yの有機金属化合物を意味し、式中、MはMgHlg、Cl、BrまたはIであり、Yは上記で定義されている。本発明はまた、本発明に係る化合物の実効量、および、その医薬的担体または希釈剤から成る医薬的化合物にも関している。斯かる化合物は好適には、経口投薬ユニットまたは非経口投薬ユニットの形態である。更に、本発明は、哺乳動物におけるエストロゲン関連疾患または症候群、好適には、エストロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群を治療または防止する方法であって、本発明に係る化合物の実効量を、必要とする対象体に投与する段階を備えて成る、哺乳動物におけるエストロゲン関連疾患または症候群の治療または防止方法、に関している。本発明の化合物は新規なエストロゲン作用物質であり、且つ、骨損失の防止または治療、骨粗鬆症の防止または治療；心臓血管系疾患の防止または治療；過剰なニューロペプチドYに伴う生理障害（例えば、肥満症、鬱病など）の治療および防止；および、例えばインスリン非依存型糖尿病におけるブドウ糖新陳代謝の調節；および、女性におけるアルツハイマー型老年性痴呆の防止および治療；に対して有用である。これに加え、これらのエストロゲン作用物質は、経口避妊；更年期症状（例えば、顔面潮紅、泌尿生殖器萎縮症、鬱病、躁病、精神分裂症など）の軽減；失調；切迫または習慣性流産の防止；月経困難症の軽減；不正子宮出血の軽減；卵巣発育の支援手段；挫瘡の治療；女性における体毛の過剰成長（男性型多毛症）の削減；前立腺癌の治療；および、分娩後乳汁分泌の抑制；に対して有用である。これらの試薬はまた、血清コレステロールを下げると共に、細胞脂質特性に対して有益な作用を有している。本発明の化合物は骨および心臓血管組織におけるエストロゲン作用物質であるが、他のエストロゲン標的器官においては抗エストロゲン剤としても作用し得る。例えば、これらの化合物は乳房組織および結腸で抗エストロゲン剤として作用し得ることから、乳癌および結腸癌などのエストロゲン依存癌腫の防止および治療に対して有用である。試験管内におけるエストロゲン受容体結合アッセイ試験管内における受容体結合アッセイを使用し、本発明の化合物のエストロゲン受容体結合親和力が決定された。このアッセイは、ラビット子宮から獲得されたエストロゲン受容体(ER)から³H-17β-エストラジオール(17β-E2)を転位(disp lace)させる本発明の化合物の能力を測定するものである。実験的に、ラビット子宮組織からの高ERの細胞質ゾルがラビット筋肉からの低ERの細胞質ゾルにより希釈され、約20〜25%の0.5n ³H-17β-E2の最大結合を達成した。各アッセイに対しては、アッセイの当日に新しい細胞質ゾルのアリクオットが解凍されると共に、アッセイ緩衝液により約3mgの細胞質ゾル蛋白質／mlへと希釈された。アッセイ緩衝液(PB)は以下の如くである：10mMのK₂HPO₄／KH₂PO₄、1. 5mMのK₂EDTA、10mMのモノチオグリセロール、10mMのNa₂MoO₄・2H₂O、10%のグリセリン(v/v)；pH7.5。放射線不活性17β-E2がSigmaから獲得された。８×10^-3Mの濃度の適切な溶媒（エタノールまたはDMSO）およびPBまたはDMSO により調製された階段希釈物により試験溶液が調製された。20μlの17β-E2(アッセイ濃度は0.4nMに等しい)および50μlの細胞質ゾルが付加された微量滴定プレートで試験された各濃度に対し、10μlのアリクオットが二重に温置された。比較対照サンプル並びに最大結合サンプルに対しては、試験化合物の代わりに10 μlのPBが付加された。４℃における18〜20時間の温置に続き、各サンプルに100μlのDCCスラリ[PB内における0.5%の活性炭(Sigma社製)および0.005%のDextran T70(Pharmacia)]を付加して反応が終了されると共に、連続的に震盪させ乍ら４℃で15分間温置された。DCCバックグラウンドのカウントは、細胞質ゾルの代わりにPB内の50μlの0.3% のBSAを使用して評価された。結合した³H-17β-E2および自由³H-17β-E2を分離すべく、Titertekプレートが４℃にて10分間遠心分離(800×g)されると共に、Optiflourシンチレーション液体を使用したシンチレーション計数の為に各サンプルから100μlのアリクオットが取出された。標準サンプルおよび比較対照サンプルは４重に温置される一方、試験化合物は二重に温置された。各サンプルにおける毎分の平均カウント（cpm ）が計算され、バックグラウンド(DCC)が減算され、且つ、最大³H-17β-E2結合の割合が決定された。個々のcpmはそれらの夫々の試験化合物の濃度に対してプロットされ（対数目盛）、且つ、IC50は最大結合の50%を転位するに必要とされた化合物濃度として表現された。骨ミネラル密度骨ミネラル含有量(BMC)の測定値としての骨ミネラル密度(BMD)は、骨の強度の 80%以上の原因となる。老化によるBMDの喪失および更年期に続く加速的な喪失は骨格の強度を減少すると共に、特定の部位を更に骨折し易いものとし、すなわち、脊柱、手首および股関節が最も顕著である。真の骨密度は、アルキメデスの原理（侵襲的技術）を使用して重力測定で測定され得る。BMDはまた、二重エネルギＸ線吸光光度分析法(DEXA)を使用して非侵襲的的に測定され得る。本発明者等の研究室においては重力測定方法を利用し、卵巣切除された齧歯（げっし）類(r odent)におけるエストロゲン欠乏症によるBMDの変化を評価した。卵巣切除（卵巣の外科的除去）に続き、動物はビークルすなわち陽性対照としての17β-E2および／または他のエストロゲン作用物質により処理さた。これらの考察の目的は、人的疾患の齧歯類モデルにおける骨損失を防止する本発明の化合物の能力を評価することである。雌のSprague-Dawleyラット（約３乃至５月齢）または雌のSwiss-Websterマウス（約３乃至５月齢）が両側卵巣切除術または擬似手術(sham surgery)を受けた。麻酔から覚めた後で各動物はグループ毎に最小８匹として以下のグループに無作為抽出された：ビークルにより処理された擬似側動物；ビークルにより処理された卵巣切除動物； 25μgのエストラジオール／kgにより処理された卵巣切除動物；および、 200μg／kgの試験化合物により処理された卵巣切除動物。全ての化合物は秤量されると共に殺菌塩水内でビークル溶媒に溶解され、且つ、各動物は毎日皮下注射により35日に亙り処理された。35日の実験計画の終結時に、各動物は供犠されると共に大腿骨が切離され且つ付加的な柔軟組織が除去された。ラットにおいては、除肉された大腿骨の末端1cmがダイヤモンド砥石切断鋸盤により取出されると共に70%エチルアルコール内に定着された（マウスにおいて末端.5cmが取出されて定着された）。70%のエチルアルコール(EtOH)内での定着に続き、自動組織処理器が使用され、100%へのアルコール上昇系列で骨標本を脱水した。次に脱水プログラムが行われたが、これは、クロロホルム中で脱脂すると共に蒸留水中で再水和して行われた。全ての自動組織処理は、真空下で行われた、水和された骨は空気中で秤量されると共に、密度測定キットを備えたMe ttler秤上の水中に吊下されても秤量された。空気中の各サンプルの重量は、空中重量と水中重量との間の差により除算され、合計骨密度、すなわち、組織の単位体積当たりの有機マトリクスと無機物とを加えたものが決定された。合計骨密度の決定の後、各サンプルは一晩中マッフル炉内で600℃にて灰化された。次に、無機物密度は、各サンプルの灰重量を組織体積（すなわち、空中重量−水中吊下重量）により除算して決定され得る。而して、平均骨密度（合計および無機物骨密度）は各グループに対して計算されると共に、コンピュータによる統計的プログラムを使用したところ、ビークル処理およびエストロゲン処理による比較対照物から満足の行く差異が決定された。コレステロール低下作用合計コレステロールの血清レベルに関する本発明の化合物の効果は、上記の骨密度考察における動物、または、卵巣切除されると共に28日未満の期間に亙り化合物により処理された雌のラットまたはマウスから取り出された血液サンプルのいずれかにより測定された。各タイプの実験において、処理された動物からの血液は心臓穿刺により収集されると共に、30μlの5%EDTA／1mlの血液を含む試験管内に載置された20℃で10分間に亙り2,500rpmにおける遠心分離に続き、血漿が取出されると共にアッセイまで−20℃で保存された。コレステロールは、Sigma Diagnositcs社から購入された標準酵素決定キット（キットNo.352）を使用して測定された。製剤本発明の化合物は、従来の補助剤、担体または希釈薬と共に、及び所望であればその医薬的に使用可能な酸添加塩の形態で、医薬組成物およびそのユニット調剤の形態とされ、且つ、斯かる形態で、タブレットもしくは充填カプセル、または、溶液、懸濁液、乳化液、エリキシルなどの液体、または、それにより充填されたカプセルとして使用され、その全てが経口使用とされ；直腸投与に対しては座薬形態で；または、非経口的使用（皮下投与および点滴を含む）に対しては無菌注入液の形態で使用され得る。斯かる医薬的化合物およびそのユニット調剤形態は、有効化合物または成分を付加して／せずに、従来の割合で従来の処方成分を備え得ると共に、斯かるユニット調剤形態は、採用されるべき所期の毎日の投与量範囲に等しい本発明の化合物を任意の適切な実効量で含み得る。従って、タブレット当たり10ミリグラムまたは更に広範囲には10〜100ミリグラムの有効成分を含むタブレットは適切な代表的ユニット量投与形態である。従って本発明の化合物は、従来のガレノス式調剤学に従い、例えば人間を含む哺乳動物への経口的および非経口的な投与に対する製剤の処方に使用され得る。従来の賦形剤は、有効化合物と有害的に反応しない非経口的または経腸的な用途に対して適切である、医薬的に使用可能な有機または無機担体物質である。斯かる担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトースアミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。製剤は殺菌され、または、所望であれば、有効化合物と有害的に反応しない、補助試薬、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液および／または着色物質などと混合され得る。非経口的な投与に対して特に適切なものは注入可能な溶液または懸濁液であり、好適にはポリヒドロキシ化ヒマシ油中に溶解された有効化合物を有する水性溶液である。アンプルは好都合なユニット量投与形態である。タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤を有すると共に、担体は好適にはラクトースおよび／またはコーンスターチおよび／または澱粉であるタブレット、糖衣丸、またはカプセルは特に、経口的用途に対して適切である。シロップ、エリキシルなどは加糖ビークルが採用され得る場合に使用可能である。概略的に、本発明の化合物は、ユニット投与量当たりで医薬的に使用可能な0. 05〜100mgを含むユニット形態で投与される。本発明に係る化合物の投与量は、例えば人間である患者に対して薬剤として投与される場合、0.1〜300mg／日、好適には10〜100m g／日である。従来のタブレット化技術により調製され得る典型的なタブレットとしては以下のものが挙げられる：有効化合物 5.0mg Lactosum 67.0mg欧州薬局方 Avicel^TM 31.4mg Amberlite^TMIRP88 1.0mg Magnesii stearas 0.25mg欧州薬局方本発明の化合物は例えば人間を含む生物体などの対象体に対して投与され得るが、これは、本発明の化合物が必要な場合であり、且つ、もし所望であれば医薬的に使用可能なその酸添加塩（臭化水素酸塩、塩酸塩もしくは硫酸塩などであり、いずれの場合にも、酸と共に溶液内ある自由塩基を蒸発させて乾燥するなどの通常のまたは習用の手法で調製される）の形態で通常は同時に、一斉に、または、医薬的に使用可能な担体または希釈薬と共に用い、特に好適には、経口的、直腸的、または非経口的（皮下的を含む）を問わず、疾患の治療に有効な量でその医薬的化合物の形態で投与され得る。適切な投与量範囲は毎日１〜200ミリグラム、毎日10〜100ミリグラム、特に毎日30〜70ミリグラムであるが、これは通常の如く、投与の厳密な様式、投与される形態、投与が向けられた効能、関与する対象体、関与する対象体の体重、および、担当する医師または獣医の選択および経験に依存する。実施例１( ±)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)-クロマン段階１： (4-ベンジルオキシフェニル)-(2,5-ジメトキシフェニル)-メタノン：ブチルリチウム(6.6ml、13.2mmol中のヘキサン中の2.0M)が4-ベンジルオキシ- ブロモベンゼン(3.15g、11.97mmol)の攪拌テトラヒドロフラン(20ml)に78℃で液体窒素下で滴状付加されて黄色懸濁液を与え、これは10分間攪拌された。次にN, N-ジメチル-2,5-ジメトキシベンズアミド(2.09g、9.99mmol)が徐々に付加され、結果的混合物は20時間に亙り室温まで暖められた。混合物は50mlの1M塩酸により希釈され、生成物はジクロルメタン(4×50ml)内に抽出された。組合わされた抽出物は塩水により洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥かつ水分発散されて黄色の固体となった。この未精製生成物は、シリカゲル60上で溶離剤として4:1の精油／酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフにより精製された。これにより無色固体として生成物が得られ、これは加熱エタノール(25ml)から再結晶されて無色小板を与え、これは真空乾燥された。収穫物：1.61g(46%)の(4-ベンジルオキシフェニル)-(2,5-ジメトキシフェニル )-メタノン。融点111〜113℃（エタノール）。段階２： (2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-(4-ヒドロキシフェニル)-メタノン： (4-ベンジルオキシフェニル)-(2,5-ジメトキシフェニル)-メタノン(10.86g、3 1.2mmol)の攪拌エタノール(500ml)溶液に対し炭素触媒上のパラジウム(10%、1.0 g、0.94mmol)が付加され、18時間に亙り懸濁液水素化された。触媒は濾過により除去され、溶媒が蒸発されて橙色の粘着液(gum)を与えた。これは、氷酢酸(16ml)中に溶解されると共に、臭化水素(33%w/w、酢酸8.20ml、46.76mmol中)が添加され、結果的混合物は70℃に18時間加熱された。混合物は水(25ml)で希釈され、生成物は酢酸エチル(3×25ml)中に抽出された。組合された抽出物は塩水により洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され且つ水分発散されて黄色粘着液となり、これは、溶離剤として7:3の精油／酢酸エチルによりシリカゲル60上でカラムクロマトグラフにより精製された。これにより与えられた黄色粘着液は最小限のエーテルに溶解されると共に精油を添加して沈殿され、黄色粉末として標題生成物を与えた。収穫物：0.59g(8%)の(2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-(4-ヒドロキシフェニル)-メタノン。融点144.5-147.5℃（酢酸エチル／精油）。段階３： 4-(4-アセトキシフェニル)-3-フェニル-6-メトキシ-クマリン (2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-(4-ヒドロキシフェニル)-メタノン(0.59 g、2.42mmol)、無水酢酸(1.15ml、12.lmmol)、トリエチルアミン(0.44ml、3.16m mol)、および酢酸フェニル(0.33g、2.42mmol)の混合物が135℃で18時間攪拌された。結果的な橙色溶液は水(20ml)内に注がれると共に３時間攪拌され、水性溶液と粘着性固体との結果的混合物はは酢酸エチル(20ml)により希釈されて該固体が溶解され、有機層が分離された。水相は更に酢酸エチル（2×20ml）により抽出された。組合された有機抽出物は水により次に塩水により洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥かつ水分発散されて黄色／橙色の粘着液を与えた。この粘着液は最小限のエーテルに溶解されると共に精油が添加され、灰白色の粉末として標題化合物を沈殿した。収穫物：0.49g(52%)の4-(4-アセトキシフェニル)-3-フェニル-6-メトキシ-クマリン。段階４： (±)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)- クロマンテトラヒドロフラン(75ml)中の4-(4-アセトキシフェニル)-3-フェニル-6-メトキシ-クマリン(0.49g、1.27mmol)の攪拌溶液に対して少量の水素化アルミニウムリチウム(0.96g、2.54mmol)が添加された。結果的混合物は30分間攪拌され、6M の塩酸(4ml)が滴状に添加され、混合物は３時間に亙り65℃に加熱された。混合物は室温まで冷却され、100mlの水で希釈され、生成物が酢酸エチル(2×100ml) 中に抽出された。抽出物は塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、水分発散されて黄色粘着液を与えた。この粘着液はエタノール(100ml)中に溶解されると共にカーボン上のパラジウム(5%、0.045g、0.02mmol)が添加され、混合物は 18時間に亙り水素化された。触媒は濾過により除去され、溶媒が蒸発されて橙色粘着液を与え、これが真空乾燥された。粘着液は乾燥アセトン(20ml)中に溶解されてから炭酸カリウム(1.87g、13.50mmol)、1-(2-クロルエチル)ピロリジン塩酸塩(0.257g、1.51mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.01g、触媒)が添加され、混合物は20時間に亙り60℃に加熱された。無機固体は濾過により除去されると共に、溶媒が除去されて橙色粘着液を与え、これは9:1のジクロルメタン／メタノール溶離剤によりシリカゲル60上のカラムクロマトグラフにより精製された。これにより淡橙色粘着液として生成物が与えられ、これは真空乾燥された。収穫物：0.34g(62%)の(±)-シス-6-メトキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)-クロマン。段階５： (±)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)- クロマン (±)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)- クロマン(0.34g、0.79mmol)およびピリジン塩酸塩(0.91g、7.9mmol)の混合物が1 35℃で18時間攪拌され、室温に冷却され、結果的な暗色固体は、メタノール(10m l)、水(50ml)およびジクロルメタン(50ml)の混合物内に溶解された。水層が分離されると共に4:1のジクロルメタン／メタノール(50ml)により更に抽出された。有機層は組合され、塩水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、水分発散された。生成物は、溶離剤としてのジクロルメタン中の5%メタノールによりシリカゲル60上でカラムクロマトグラフにより精製された。結果的な粘着液は約1ml のエタノールに溶解され、次にジエチルエーテルが添加された。この結果、部分的塩酸塩として標題化合物の沈殿物が得られた。この固体はジクロルメタンに溶解され、炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、水分発散されて淡黄色泡体として標題化合物を与えた。収穫物：70mg(21%)の(±)-シス-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)-クロマン。フェノールは観察されなかった。実施例２：( ±)-cis-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)-クロマン標題化合物は実施例１に対して記述されたのと厳密に類似した手法で調製されたが、段階３における酢酸フェニルに対して酢酸3-メトキシフェニルを代用した。従って、(±)-cis-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)-クロマン(0.24g、0.52mmol)がピリジン塩酸塩(0.60g、 5.20mmol)と共に加熱されることにより脱メチルされ、精製および乾燥の後に無色粘着液として標題化合物を与えた。収穫物：95mg(35%)の(±)-シス-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-4-( 4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン。フェノールOH信号は観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/536 Ａ６１Ｋ 31/536 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/08 3/08 5/30 5/30 9/00 9/00 15/00 15/00 15/06 15/06 15/08 15/08 15/12 15/12 15/14 15/14 19/08 19/08 19/10 19/10 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 43/00 １１１１１１Ｃ０７Ｄ 413/04 Ｃ０７Ｄ 413/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者バリー，ポールスタンレーデンマーク国，デーコー―2400 ケーベンハウン，ヨルトルムスアレ 48 (72)発明者カンストルプ，アンデルスデンマーク国，デーコー―3060 エスペルゲーデ，フレドスコウバイ７セー (72)発明者クリスティアンセン，リゼブラウンデンマーク国，デーコー―2800 リングビー，ソプスシャンドルプスバイ４

Claims

【特許請求の範囲】１．置換基R²およびR³がcis-配置で配置される以下の式（Ｉ）の化合物：｛式中： R²は、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、SH,、SR⁴、トリハロ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルコキシおよびフェニル基から成る群から独立に選択された１乃至５個の置換基により置換されたフェニル基であり； R³は： (a)-X-(CH₂)_n-Yにより置換されたフェニル基；式中、 Xは共有結合、OまたはSであり、 nは１乃至12の整数であり、 Yは、H、ハロゲン、OH、OR⁴、NHR⁴、NR⁴ ₂、NHCOR⁴、NHSO₂R⁴、CONHR⁴、CONR⁴ ₂ 、COOH、COOR⁴、SO₂R⁴、SOR⁴、SONHR⁴、SONR⁴ ₂であり、或いは、Yは、O、SもしくはNから成る群から独立的に選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含むC₃ -C₇の飽和もしくは不飽和の複素環であって、H、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、SH、SR⁴、トリハロ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基により選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC₃乃至C₇複素環であり、 (b)-(CH₂)_n-Y、式中、nおよびYは上記で定義されており、または、 (c)O、SもしくはNから成る群から独立的に選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の複素環であって、H、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、SH、SR⁴、トリハロ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基により選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC₃乃至C₇複素環、に融合されたフェニル、であり、且つ、 R⁴はC₁-C₆-アルキルである。｝、及び、該化合物の、光学的かつ幾何学的な異性体、医薬的に使用可能なエステル、エーテルおよび塩。２．置換基R²およびR³がcis-配置で配置される式Ｉの化合物：｛式中： R²は、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、SH、SR⁴、トリハロ-C₁-C₆-アルキル、 C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基により置換されたフェニル基であり； R³は： (a)-X-(CH₂)_n-Yにより置換されたフェニル基；式中、 Xは共有結合、OまたはSであり、 nは１乃至12の整数であり、 Yは、H、OH、OR⁴、NHR⁴、NR⁴ ₂、NHCOR⁴、NHSO₂R⁴、CONHR⁴、CONR⁴ ₂、COOH、CO OR⁴、SO₂R⁴、SOR⁴、SONHR⁴、SONR⁴ ₂であり、或いは、Yは、O、SもしくはNから成る群から独立的に選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含むC₃-C₇の飽和もしくは不飽和の複素環であって、H、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、SH、SR⁴ 、トリハロ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基により選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC₃乃至C₇複素環であり、 (b)-(CH₂)_n-Y、式中、nおよびYは上記で定義されており、または、 (c)O、SもしくはNから成る群から独立的に選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の複素環であって、H、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、SH、SR⁴、トリハロ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基により選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC₃乃至C₇複素環、に融合されたフェニル、であり、且つ、 R⁴はC₁-C₆-アルキルである。｝、及び、該化合物の、光学的かつ幾何学的な異性体、医薬的に使用可能なエステル、エーテルおよび塩。３．R²は、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、SH、SR⁴、トリハロ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１〜５個の置換基により選択的に置換されたフェニル基である、請求項１又は２に記載の化合物。４．R²は、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、SH、SR⁴、トリハロ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１〜３個の置換基により選択的に置換されたフェニル基である、請求項１又は２に記載の化合物。５．R³は-X-(CH₂)_n-Yにより置換されたフェニル基であり、式中、 Xは共有結合、OまたはSであり、 nは１乃至12の整数であり、 Yは、H、OH、OR⁴、NHR⁴、NR⁴ ₂、NHCOR⁴、NHSO₂R⁴、CONHR⁴、CONR⁴ ₂、COOH、CO OR⁴、SO₂R⁴、SOR⁴、SONHR⁴、SONR⁴ ₂であり、或いは、Yは、O、SもしくはNから成る群から独立的に選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含むC₃-C₇の飽和もしくは不飽和の複素環であって、H、OHハロゲン、窒素、シアン基、SH、SR⁴、トリハロ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基により選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC₃乃至C₇複素環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。６．R³は-(CH₂)_n-Yであり、nおよびYは前記の如く定義される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。７．R³は、O、SもしくはNから成る群から独立的に選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の複素環であって、H、OHハロゲン、窒素、シアン基、SH、SR⁴、トリハロ-C₁-C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁ -C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基により選択的に置換された飽和もしくは不飽和のC₃乃至C₇複素環、に融合されたフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。８．以下の式を有し、RはHまたはC₁-C₆-アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。９．以下の式を有し、式中、mは0乃至10の整数である、請求項１又は２に記載の化合物。１０．以下の式を有し、mは前記の如く定義される、請求項１又は２に記載の化合物。１１．以下の式を有し、mは前記の如く定義された、請求項１又は２に記載の化合物。１２．以下の式を有し、mは前記の如く定義され、且つ、夫々のR⁴は独立に前記の如く定義された、請求項１又は２に記載の化合物。１３．以下の式を有し、R⁴は前記の如く定義される、請求項１又は２に記載の化合物。１４．以下の式を有し、R⁴は前記の如く定義される、請求項１又は２に記載の化合物。１５．以下の式を有し、R⁶は、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロである、１個以上の置換基を表す、請求項１又は２に記載の化合物。１６．以下のもの、または、ラセミ混合物を含むその任意の混合物から選択される、請求項１又は２に記載の化合物： (-)-cis-4(-4-(カルボキシメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(メトキシカルボニルメトキシ)フェニル)-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(ベンジルオキシカルボニルメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ- 3-フェニルクロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3−フェニル-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル) クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(3-ピロリジノプロポキシ)フェニル) クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(4−ピロリジノブトキシ)フェニル) クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(5-ピロリジノペントキシ)フェニル) クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(6-ピロリジノヘキシルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(7-ピロリジノヘプチルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(8-ピロリジノオクチルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(9-ピロリジノノニルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(10-ピロリジノデシルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(11-ピロリジノアンデシルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(12-ピロリジノドデシルオキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピペリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル) クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(4-ピペリジノブトキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(2-ペルヒドロアゼピノエトキシ)フェニル)-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(3-ペルヒドロアゼピノプロポキシ)フェニル)-3- フェニルクロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(4-ペルヒドロアゼピノブトキシ)フェニル)-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(2-ジエチルアミノエトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(2-(N-エチル-N-メチルアミノ)エトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-(4−ジメチルアミノブトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)-6−ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-4-(4-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4−ベンゾキサジン-6-イル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ )フェニル)クロマン、 (-)-cis-3-(4-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ) フェニル)クロマン、 (-)-cis-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシ-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (-)-cis-6-ヒドロキシ-3-(ペンタフルオロフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-4-(4-(カルボキシメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(メトキシカルボニルメトキシ)フェニル)-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(ベンジルオキシカルボニルメトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ- 3-フェニルクロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(3-ピロリジノプロポキシ)フェニル) クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(4-ピロリジノブトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(5-ピロリジノペントキシ)フェニル) クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(6-ピロリジノヘキシルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(7-ピロリジノヘプチルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(8-ピロリジノオクチルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(9-ピロリジノノニルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(10-ピロリジノデシルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(11-ピロリジノアンデシルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(12-ピロリジノドデシルオキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピペリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(3-ピペリジノプロポキシ)フェニル) クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(4-ピペリジノブトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(2-ペルヒドロアゼピノエトキシ)フェニル)-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(3-ペルヒドロアゼピノプロポキシ)フェニル)-3- フェニルクロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-(4-ペルヒドロアゼピノブトキシ)フェニル)-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(2-ジエチルアミノエトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(2-(N-エチル-N-メチルアミノ)エトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(3-ジメチルアミノプロポキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-(4-ジメチルアミノブトキシ)フェニル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-4-(4-メチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン-6−イル)-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-4-(4-エチル-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾキサジン-6-イル)-6-ヒドロキシ-3-フェニルクロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ )フェニル)クロマン、 (+)-cis-3-(4-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ) フェニル)クロマン、 (+)-cis-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-ヒドロキシ-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン、 (+)-cis-6-ヒドロキシ-3-(ペンタフルオロフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)クロマン。１７．その純粋な対掌体を含め、以下のものから選択される請求項１又は２に記載の化合物： (±)-cis-6-ヒドロキシ-3-フェニル-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)-クロマン、 (±)-cis-6-ヒドロキシ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-4-(4-(2-ピロリジノエトキシ)フェニル)-クロマン。１８．式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、 a)トリエチルアミンおよび無水酢酸の存在下で、式（II）の化合物を、式（III）｛式中、R⁵は前記の如く定義されている。｝の化合物と反応させ、式（IV）｛式中、R⁵は前記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 b)適切な水素化合物還元剤により式（IV）の化合物を還元して式｛式中、R⁵は前記の如く定義されている。｝を形成する段階と、 c)適切な触媒の存在下で式（Ｖ）の化合物を水素化し、3,4-cis-配置の式（VI ）｛式中、R⁵は前記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 d)式（IV）の化合物を適切な求電子試薬によりアルキル化して式｛式中、R⁵およびYは前記の如く定義されている。｝を形成する段階と、 e)適切な脱保護基試薬により、好適にはピリジン塩酸塩溶融物により式（VII ）の化合物を脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物を形成する段階、または、 f)式（VI）の化合物を適切なニトロ化試薬によりニトロ化して式（VIII）｛式中、R⁵は前記の如く定義されている。｝ g)適切な還元剤により、好適には接触水素化により式（VIII）の化合物を還元し、式（IX）｛式中、R⁵は前記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 h)適切な試薬により式（IX）の化合物を環化し、式（Ｘ）または式（ＸＩ）｛式中、R⁴およびR⁵は前記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 i)適切な脱保護基試薬により、好適にはピリジン塩酸塩溶融物により式（Ｘ）または式（ＸＩ）の化合物を脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物を形成する段階、または、 j)式（VI）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて式（ＸII）｛式中、R⁵は前記の如く定義されている。｝の成分を形成する段階と、 k)式（ＸII）の化合物を適切な交差カップリングの相手と交差カップリングして式（ＸIII）｛式中、n、R⁵およびYは前記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階、または、 l)適切な脱保護基試薬により、好適にはピリジン塩酸塩溶融物により式（ＸII I）の化合物を脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物を形成する段階、または、 m)式（ＸIV）｛式中、R⁵は前記の如く定義されている。｝の化合物をジメチルアミンの存在下でパラホルムアルデヒドにより環化し、式（ＸＶ）｛式中、R⁵は前記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 n)適切な触媒の存在下で式（ＸＶ）の化合物を水素化し、3,4-cis-配置により式（ＸVI）｛式中、n、R⁵およびYは前記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 o)適切な脱保護基試薬により、好適にはピリジン塩酸塩溶融物により式（ＸVI ）の化合物を脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物を形成する段階、または、 p)式（VI）の化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて式（ＸVII）｛式中、R⁵は前記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 q)適切な脱保護基試薬により、好適にはピリジン塩酸塩溶融物または三臭化ホウ素により式（ＸVII）の化合物を脱保護することにより、式（ＸVIII）｛式中、R⁵は前記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 r)式（ＸVIII）の化合物を臭化ベンジルまたは4-メトキシ臭化ベンジルなどの適切な保護試薬と反応させて式（ＸIX）｛R⁵は前記の如く定義されており、且つ、R⁶はHまたはメトキシである。｝の化合物を形成する段階と、 s)アルコール中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの適切な脱保護基試薬により式（ＸIX）の化合物を脱保護して式（ＸＸ）｛R⁵は前記の如く定義されており、且つ、R⁶はHまたはメトキシである。｝の化合物を形成する段階と、 t)適切な求電子試剤により式（ＸＸ）の化合物をアルキル化して式（ＸＸＩ）｛R⁵は前記の如く定義されており、且つ、R⁶はHまたはメトキシである。｝の化合物を形成する段階と、 u)適切な脱保護基試薬、好適には、Hに等しいR⁶に対しては接触水素化またはメトキシに等しいR⁶に対しては強酸、により式（ＸＸＩ）の化合物を脱保護して式（ＸＸII）｛式中、R⁵およびYは前記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 v)好適にはヨウ化カリウムにより触媒化された、1,2-ジブロモエタン、1-ブロモ-2-クロロエタン、1,6-ジブロモヘキサン、1,8-ジブロモオクタン、1,10-ジブロモデカンなどの適切な二ハロゲン化アルカンにより式（ＸＸII）の化合物をアルキル化して式（ＸＸIII）｛式中、R⁵は前記の如く定義されており、R⁶はHまたはメトキシであり、Halはクロル、ブロモまたはヨードである。｝の化合物を形成する段階と、 x)式（ＸＸIII）の化合物を、好適にはアミンである適切な求核試薬と反応させて式（ＸＸIV）｛式中、 R⁶はHまたはメトキシであり、 Zは、NHR⁴、NR⁴ ₂、または、H、OHハロゲン、窒素、シアン基、トリハロ-C₁-C₆ -アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基により選択的に置換されたC₃-C₇の複素環式アミンであって酸素または窒素を選択的に含むC₃-C₇複素環式アミンであり、 n、R⁴およびR⁵は前記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、 y)適切な脱保護基試薬、好適には、Hに等しいR⁶に対しては接触水素化またはメトキシに等しいR⁶に対しては強酸、により式（ＸＸIV）の化合物を脱保護して式（ＸＸＶ）｛式中、 R⁶はHまたはメトキシであり、 Zは、NHR⁴、NR⁴ ₂、または、H、OH、ハロゲン、窒素、シアン基、トリハロ-C₁- C₆-アルキル、C₁-C₆-アルキルおよびC₁-C₆-アルコキシから成る群から独立に選択された１乃至３個の置換基により選択的に置換されたC₃-C₇の複素環式アミンであって酸素または窒素を選択的に含むC₃-C₇複素環式アミンであり、 n、R⁴およびR⁵は前記の如く定義されている。｝の化合物を形成する段階と、を備える、式（Ｉ）の化合物を調製する方法。１９．エストロゲン関連の疾患または症候群、好適には哺乳動物におけるエストロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群の防止または治療に使用される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。２０．潮紅および泌尿生殖器萎縮症、鬱病、躁病および精神分裂症、失調、肥満症、鬱病、ブドウ糖新陳代謝の調節、月経困難症、切迫もしくは習慣性流産、不正子宮出血、挫瘡、男性型多毛症、前立腺癌、エストロゲン依存癌腫、分娩後乳汁分泌などを含む、骨損失、骨粗鬆症、心臓血管系疾患、認識障害、アルツハイマー型老年性痴呆、更年期症状の防止もしくは治療に使用され、または、受胎調節に使用され、または、卵巣発育の支援手段に使用され、好適には、骨損失または骨粗鬆症の防止もしくは治療に使用される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。２１．請求項１〜１７の記載の化合物またはその医薬的に使用可能な塩の実効量、および、その医薬的担体または希釈剤を含む、医薬組成物。２２．経口投薬単位または非経口投薬単位の形態である、請求項２１記載の医薬組成物。２３．哺乳動物におけるエストロゲン関連疾患または症候群、好適には、エストロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群の防止または治療用の薬剤の調製のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。２４．潮紅および泌尿生殖器萎縮症、鬱病、躁病および精神分裂症、失調、肥満症、鬱病、ブドウ糖新陳代謝の調節、月経困難症、切迫もしくは習慣性流産、不正子宮出血、挫瘡、男性型多毛症、前立腺癌、エストロゲン依存癌腫、分娩後乳汁分泌などを含む、骨損失、骨粗鬆症、心臓血管系疾患、認識障害、アルツハイマー型老年性痴呆、更年期症状の防止もしくは治療に使用され、または、受胎調節に使用され、または、卵巣発育の支援手段に使用され、好適には、骨損失または骨粗鬆症の防止もしくは治療用の薬剤の調製に対する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。２５．哺乳動物におけるエストロゲン関連疾患または症候群、好適には、エストロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群を治療または防止する方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を、必要とする対象体に投与する段階を含む、哺乳動物におけるエストロゲン関連疾患または症候群の治療または防止方法。２６．潮紅および泌尿生殖器萎縮症、鬱病、躁病および精神分裂症、失調、肥満症、鬱病、ブドウ糖新陳代謝の調節、月経困難症、切迫流産もしくは習慣性流産、不正子宮出血、挫瘡、男性型多毛症、前立腺癌、エストロゲン依存癌腫、分娩後乳汁分泌などを含む、骨損失、骨粗鬆症、心臓血管系疾患、認識障害、アルツハイマー型老年性痴呆、更年期症状を防止もしくは治療し、または、卵巣発育を支援し、好適には、骨損失または骨粗鬆症を防止もしくは治療する方法であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を、必要とする対象体に投与する段階を含む、前記方法。２７．雄または雌の哺乳動物に対し請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、避妊方法。