RU2152222C1 - Слаборастворимая соль аналога рг-лг, слаборастворимая соль аналога бомбезина, фармацевтическая композиция, медицинский препарат - Google Patents
Слаборастворимая соль аналога рг-лг, слаборастворимая соль аналога бомбезина, фармацевтическая композиция, медицинский препарат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2152222C1 RU2152222C1 RU96115021/14A RU96115021A RU2152222C1 RU 2152222 C1 RU2152222 C1 RU 2152222C1 RU 96115021/14 A RU96115021/14 A RU 96115021/14A RU 96115021 A RU96115021 A RU 96115021A RU 2152222 C1 RU2152222 C1 RU 2152222C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hormone
- slightly soluble
- bombesin
- salt
- peptide
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 3
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N (2r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC(N)C(C)C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCC(N)C(=O)C1=CC=NC=C1 WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 108010046892 A 75998 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 claims abstract description 4
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims description 12
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 8
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 8
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 8
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 claims description 6
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 2
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 claims 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 40
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 22
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 20
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical group CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 12
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 9
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229960001865 cetrorelix acetate Drugs 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- NOENHWMKHNSHGX-IAOPALDYSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IAOPALDYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 5
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]-N-[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N 0.000 description 4
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073466 Bombesin Receptors Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002790 bombesin antagonist Substances 0.000 description 3
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 3
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- FDJOMAIZVIIHGU-XLJSZMODSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-n-[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 FDJOMAIZVIIHGU-XLJSZMODSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 229940123804 Bombesin antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229940122203 Bombesin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PWGHKRYOBBMXGB-TVXZQRGPSA-N [d-phe12,leu14]-bombesin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PWGHKRYOBBMXGB-TVXZQRGPSA-N 0.000 description 2
- PDVFIJHSKDEPIS-NJYMWGPYSA-N [tyr4, d-phe12]-bombesin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PDVFIJHSKDEPIS-NJYMWGPYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXZVGUQLNAVPLJ-VKXSZNMLSA-N dphe12-bn Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NXZVGUQLNAVPLJ-VKXSZNMLSA-N 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 2
- 229960004309 nafarelin acetate Drugs 0.000 description 2
- -1 nicotinyl Chemical group 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- OHCNRADJYUSTIV-FPNHNIPFSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl] Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 OHCNRADJYUSTIV-FPNHNIPFSA-N 0.000 description 1
- SHSUJLMLURFKID-YFUSJSQUSA-N (3s)-4-[(2s)-2-[[(2s)-4-amino-1-[[(2s)-6-amino-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 SHSUJLMLURFKID-YFUSJSQUSA-N 0.000 description 1
- AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethyl-anthracen Natural products C1=C(C)C=CC2=CC3=CC(C)=CC=C3C=C21 AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQZYOJIXDMZSX-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid;3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21.C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 BPQZYOJIXDMZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 1
- JVMRDYNGJCBNPA-BZFHMXIJSA-N C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 JVMRDYNGJCBNPA-BZFHMXIJSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108010007301 Physalaemin Proteins 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 101800002865 Xenopsin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000006053 animal diet Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 108010061043 litorin Proteins 0.000 description 1
- OHCNRADJYUSTIV-UHFFFAOYSA-N litorin Natural products C=1N=CNC=1CC(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)C(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC(CCSC)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 OHCNRADJYUSTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940124633 peptidic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical class NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940035636 somatostatin and analogues Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001248 thermal gelation Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
- A61K38/105—Bombesin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к созданию аналогов гормональных препаратов белковой природы. Сущность изобретения: в качестве аналогов рилизинг-гормона/лютеинизирующего гормона используют слаборастворимую соль цетрореликса, антрареликса, ганиреликса, антида или А-75998, а также соль эмбоновой кислоты. Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция на основе каждой из названных солей. Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств для корректировки гормональной регуляции. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 4 ил.
Description
Изобретение относится к инъекционным суспензиям пролонгированного действия, содержащим терапевтически активные пептиды в виде плохо растворимых, физиологически приемлемых рентгеноаморфных или кристаллических солей, а также к способу их получения.
Предшествующий уровень техники
В терапии пептиды часто можно использовать надежно и биодоступно только при парентеральном введении, т.к. при оральном приеме они разлагаются ферментами; при назальном введении абсорбируется только небольшой процент дозы, а при накожном введении вовсе не происходит абсорбции.
В терапии пептиды часто можно использовать надежно и биодоступно только при парентеральном введении, т.к. при оральном приеме они разлагаются ферментами; при назальном введении абсорбируется только небольшой процент дозы, а при накожном введении вовсе не происходит абсорбции.
Поскольку пептиды характеризуются только очень коротким периодом полураспада в организме, парентеральное введение пептидных препаратов, например, аналогов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (РГ-ЛГ), так называемых суперагонистов и антагонистов РГ-ЛГ, должно применяться ежедневно для достижения желаемого эффекта, состоящего для обеих групп веществ в подавлении как лютеинизирующего гормона (ЛГ), так и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
В результате у мужчин уменьшается образование тестостерона, а у женщин наблюдается снижение количества образуемого эстрадиола. Это называют химической кастрацией.
Аналоги РГ-ЛГ рассматриваются и как суперагонисты, например, гозерелин (Международное непатентованное название - МНН) или трипторелин (МНН), и как антагонисты, например, цетрореликс (МНН), антид (МНН) или ганиреликс (МНН). Гозерелин и его синтез описаны в Drugs of the Future, 5(4), (1980), стр. 191. Бузерелин и его синтез - там же, 4(3), (1979), стр. 173 и Drugs of Today, 21, (305), (1985). Декапептил и его синтез - Drugs of the Future, 3, (9), (1978), стр. 645. Лейпролид и его синтез - там же, 7(12), (1982), стр. 883.
Азалин B описан на стр. 13-26 "GHRH-Analogues - The State of the Art" (1993), Parthenon Publishing Groups Ed., B.Lunenfeld, V.lnsler.
До сих пор не было удачных попыток получить пролонгированные фармацевтические препараты аналогов РГ-ЛГ, обладающие замедленным рилизинг-эффектом. Например, в патенте Великобритании 2052258 описан препарат с замедленным рилизинг-эффектом, который содержит аналоги РГ-ЛГ в инъекционной форме из цинковой соли пептида, кунжутное масло и стеарат алюминия.
Различие между суперагонистами и антагонистами заключается в том, что в случае применения суперагонистов механизм обратной связи приводит к нежелательному выделению большого количества гормонов в первые недели лечения, так называемому внезапному обострению болезни, которое необходимо преодолевать дополнительным лечением. В отличие от этого, в случае применения антагонистов, например цетрореликса (МНН), фармакологический эффект проявляется немедленно и без обострения. Продолжение снижения уровня половых гормонов в крови является стандартной терапией при паллиативном лечении карцином простаты и молочной железы для снижения роста опухолей, зависимых от половых гормонов, а также для лечения эндометриоза. С химической точки зрения суперагонисты РГ-ЛГ и антагонисты являются нона- и декапептидами. Эффективным антагонистом РГ-ЛГ является цетрореликс, который представляет собой декапептид со следующей аминокислотной последовательностью: Ac-DNal-DpCl-Phe-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg- Pro-D-Ala-NH2. Его синтез и фармакологические свойства описаны в Европейском патенте EP 299402. Цетрореликс ацетат является физиологически приемлемой солью. В предклинических и клинических исследованиях было установлено, что для снижения гормонального уровня тестостерона или эстрадиола до нужной степени, вплоть до следующей инъекции, водный раствор цетрореликса ацетата должен вводиться ежедневно. Длительность действия не может быть увеличена из-за достижения пороговой дозы, хотя недельный интервал введения вместо ежедневного уже был бы заметным положительным шагом для хронических больных и негоспитализируемых пациентов.
Эффективным антагонистом РГ-ЛГ является также антареликс, который имеет следующую аминокислотную последовательность: Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys-(iPr)-Pro-D-Ala-NH2. Его свойства описаны в журнале Biomedical Pharmacotherapy, 1993 г. , N47(2-3), стр 107-117, в статье Deghendhi R. et al. "Антареликс (ЕР 24332), новый водорастворимый антагонист РГ-ЛГ". В вышеуказанной статье приводятся данные антареликса о его in vitro и in vivo активности в нескольких животных моделях. Подчеркивается его эффективность, умеренная гистамин-высвобождающая активность и высокая водорастворимость.
Кроме того, эффективным антагонистом РГ-ЛГ является A-75998 со следующей аминокислотной последовательностью: Ac-D-Nal-D-(pCl)Phe-D- Pal-Ser-N-MeTyr-D-Lys(Nic)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2. Его свойства описаны в журнале Medical Chemistry, 4 марта 1994 г., N 37(5), стр. 701-705, в статье Haviv F. et al. "In vitro и in vivo активность уменьшенных антагонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона". А-75998 был создан на основе структуры фрагмента (2-9) агониста РГ-ЛГ и является октапептидным антагонистом РГ-ЛГ. Систематическое изучение SAR позволило сначала улучшить активность in vitro, а затем и in vivo подавление лютеинизирующего гормона. Он подавляет лютеинизирующий гормон у кастрированной крысы за более чем на 80% в течение 4 ч после быстрого подкожного введения препарата в количестве 30 мкг/кг.
Почти два десятилетия исследований антагонистов РГ-ЛГ привели к созданию ряда декапептидов, которые сейчас проходят клиническое изучение. Структуры этих антагонистов, в отличие от агонистов, существенно отличаются от структуры РГ-ЛГ. Пять из десяти аминокислот имеют искусственное происхождение и D-форму. Структурная комбинация гидрофобного N-конца (остатки 1, 2 и 3) и основного/гидрофильного C-конца (остатки 6 и 8) считалась причиной некоторых HR-реакций, с которыми приходилось сталкиваться при использовании второго поколения РГ-ЛГ антагонистов. Этот побочный эффект был существенно уменьшен путем замещения аминокислот на позициях 5, 6 и 8 подходящими аминокислотами. Следующим препятствием на пути развития антагонистов РГ-ЛГ как лекарственных средств была растворимость и агрегация. В случае A-75998 водорастворимость была улучшена за счет 12 - 25-кратного складывания посредством помещения N-MeTyr на позицию 5. Однако, DLS-исследования показывали, что водные растворы по-прежнему содержат некоторые укрупненные частицы, невидимые невооруженным глазом. Это образование укрупненных частиц было устранено сразу после формулирования A-75998 в энкапсин. Единичная доза A-75998 в 2 мг, вводимая подкожно, понижала у мужчин Т до уровней кастрата на более чем 30 ч. Другие антагонисты РГ-ЛГ, в том числе ганиреликс и цетрореликс, также находятся в фазе I/II клинического изучения. Сообщались сведения о клинических исследованиях цетрореликса при раке простаты; in vitro оплодотворении и доброкачественной гипертрофии простаты.
Физико-химические свойства A-75998, синтетического антагониста рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, были исследованы для лечения гормоно-чувствительных злокачественных опухолей и эндометриоза. При ускоренном исследовании стабильности в растворе было показано, что соединение относительно стабильно, и выявлена U-образная кривая изменения pH, с максимальной стабильностью в диапазоне pH между 5,5 и 6,5. Характер кислотной диссоциации A-75998 исследовался с помощью спектрофотометрии в ультрафиолетовых и видимых лучах при 25oC в ряде буферных растворов с pH от 1 до 13. На основе данных исследования была создана модель, согласно которой диссоциации всех четырех способных распадаться на ионы групп вносит вклад в изменения оптической плотности. Были получены макроскопические константы кислотной диссоциации: p бета 1 = 3,230 ± 0,022, p бета 2 = 4,885 ± 0,030, p бета 3 = 9,871 ± 0,0322 и p бета 4 = 11,026 ± 0,157. Соответствующие микроскопические константы кислотной диссоциации были следующие: рк1 = 3,24 (никотинил), рк2= 4,88 (пиридил), рк5 = 9,91 (тирозил) и рк6 = 10,99 (изопропиллизил). Экспериментальные данные коэффициентов разделения n-октанола и воды измерялись при pH от 2 до 13, кривая этих данных согласовывалась с предполагаемым характером кислотной диссоциации. При том, что при pH<5 была обнаружена довольно хорошая водорастворимость, динамическое рассеяние света A-75998 в буферном растворе с pH 4,5 показало образование укрупненных частиц (агрегацию) с неравномерным распределением размера частиц. A-75998 проявил обратное или термическое застудневание, хлорид натрия усиливает это застудневание и самоассоциирование. Поверхностная активность была pH-зависимой, но свидетельств образования мицеллы обнаружено не было. Исходя из данных результатов, создание парентеральной композиции с A-75998 представляется осуществимым, при условии, что агрегация будет сведена к минимуму.
До настоящего времени аналоги РГ-ЛГ применяются путем ежедневного однократного введения раствора водорастворимых солей в виде инъекционного раствора или многократного назального введения бузерелина ацетата в виде носовых капель (Suprefact nasal) или нафарелина ацетата в виде носовых капель, которые производятся только в США. Как описано выше, для таких форм медицинских препаратов предопределена необходимость частого применения. Инъекции могут проводиться только врачом, носовые капли должны вводиться несколько раз в день. Обе лекарственные формы плохо подходят для лечения хронических заболеваний.
Патент DE-OS 4223282.1 описывает получение микроинкапсулированием лекарственной формы цетрореликса эмбоната пролонгированного действия. Имплантаты являются лекарственными формами, позволяющими увеличить интервалы применения. Например, будучи введенной под кожу, цилиндрическая капсула биологически разлагаемого сополимера поли(молочной-гликолевой кислоты), содержащая гозелерин ацетат, может эффективно снижать уровень тестостерона (Zoladex depot). Ежемесячные инъекции суспензии биологически разлагаемых полимерных частиц, содержащих в качестве активного ингредиента лейпрорелин ацетат, также эффективно снижают уровень полового гормона в течение этого периода (Enatone Monatsdepot®).
Обе лекарственные формы пролонгированного действия описаны в следующих патентах и патентных заявках. Их преимущество в интервалах между введениями сопровождается очевидными недостатками, которые будут указаны ниже.
EP 0058481 описывает состав и способ получения имплантатов, распространяемых под товарным знаком Zoladex® . Недостаток этой лекарственной формы заключается в дорогостоящем процессе получения цилиндров, требующем экструзионного оборудования и устройств для упаковки, которые вставляют цилиндры в специально сконструированные шприцы с очень толстой канюлей. Диаметр цилиндра составляет 1 мм, а длина - несколько мм, что вызывает у пациентов при введении болезненные ощущения и гематомы. Желательно получение менее болезненных лекарственных форм.
EP 0052510 описывает композицию и способ получения микрочастиц, содержащих, например, нафарелин ацетат. В присутствии хлорированных углеводородов активный ингредиент внедряется в сополимеры поли(молочной-гликолевой кислоты). Применение в этой композиции хлорированных углеводородов неизбежно, т. к. только в них растворимы биоразрушаемые полимеры, необходимые in vivo. Высокое остаточное содержание растворителей в лекарственной форме, полученной указанным способом, составляет примерно 1000 ppm и является недостатком. В соответствии с ранними представлениями хлорированные углеводороды являются канцерогенами. Остаточное содержание растворителей в перевязочных материалах и медицинских препаратах сегодня ограничено значением <50 ppm в соответствии с Европейской фармакопеей (Pharm Europe, Vol.4, N1, March 1992). Указанный способ обладает также тем недостатком, что выход активного вещества, заключенного в микрокапсулы, невелик из-за потерь пептида, в водной фазе, которая обязательно присутствует в процессе.
Уменьшение остаточного содержания растворителей ниже порогового значения для безопасности лекарств если и возможно, то только при применении трудоемких методов последующей обработки. Например, заявлен способ снижения остаточного содержания растворителей с помощью субкритических концентраций CO2.
B DE 4023134 A1 использован аналогичный описанному способ внедрения пептида в биоразлагающиеся полимеры типа сополимеров поли(молочной-гликолевой кислоты). Согласно заявке, в этом способе для уменьшения потери активного ингредиента вместо ацетата пептида, внедренного в полиэфир, применяют пептидную соль, нерастворимую в воде. Пептидными солями, нерастворимыми в воде, являются памоаты, таннаты, стеараты и пальмитаты. Как уже упоминалось, недостатком способа является необходимость применения канцерогенных углеводородов, что создает проблему физиологически неприемлемого остаточного содержания растворителей хлорметана или хлороформа.
В EP 145240 предложен другой способ внедрения водорастворимых солей пептидов. В усложненном способе активный ингредиент внедряется со значительными потерями при переводе водного раствора активного ингредиента в биоразлагающиеся сополимеры поли (молочной-гликолевой кислот) посредством множественной эмульсии, при этом недостатком способа остается применение хлорированных углеводородов.
В EP 505966 предложено внедрение бузерелина ацетата в сополимеры поли(молочной-гликолевой кислоты) посредством распылительной сушки раствора: активный ингредиент-полимер, содержащего хлоруглеводороды. Недостатком указанного способа является применение канцерогенных хлоруглеводородов в качестве растворителей.
Недостатком применения хлоруглеводородов является не только высокое содержание остаточных растворителей в готовой лекарственной форме, но и с экологической точки зрения применение указанных растворителей создает проблемы, связанные с отходами производства и техникой безопасности.
В Международной заявке WO 9214449 предложено внедрение быстрорастворимых пептидов, таких как гормоны роста, например, в лауриновую кислоту при смешивании активного ингредиента с указанной кислотой, дальнейшем сплавлении и размалывании смеси после охлаждения в частицы размером 100 мкм. В US 5137669 предлагается получение таким же способом пролонгированных лекарственных форм антагонистов РГ-ЛГ для последующего получения инъекционных суспензий с постепенным выделением активного ингредиента. Общими факторами для обеих лекарственных форм является необходимость применения носителей для пролонгированного действия, и только в результате трудоемкого процесса получают инъекционные препараты. До настоящего времени было невозможно доказать толерантность жировых носителей, их надежность и воспроизводимость выделения активного вещества. В случае внедрения в жировую оболочку возможны побочные эффекты в виде инкапсуляций, что недопустимо при длительном лечении в течение нескольких лет.
В DE 3430852 для бромкриптин мезилата, активного ингредиента, для которого очень трудно получить пролонгированную лекарственную форму, синтезирован новый полиэфир в виде полиолоэфира, например, глюкозы с молочной и гликолевой кислотой для получения желаемого режима выделения активного вещества. В этом случае было необходимо провести исчерпывающее и дорогое исследование и токсикологические пробы для получения лекарственной формы с достаточно длительным временем действия, поскольку было ясно, что никакая более простая и дешевая лекарственная форма не сможет дать такой же эффект.
Сущность изобретения
Эмбоновая кислота (4,4'-метилен-бис-(3-окси-2-нафталиновая кислота) часто применяется в фармацевтических препаратах для получения слаборастворимых солей медицинских препаратов. Указанные соли дольше расходуются в организме и таким образом проявляют пролонгированный эффект (Rompps Chemie-Lexicon, Stuttgart 1976, стр. 1007).
Эмбоновая кислота (4,4'-метилен-бис-(3-окси-2-нафталиновая кислота) часто применяется в фармацевтических препаратах для получения слаборастворимых солей медицинских препаратов. Указанные соли дольше расходуются в организме и таким образом проявляют пролонгированный эффект (Rompps Chemie-Lexicon, Stuttgart 1976, стр. 1007).
Обнаружилось, что препарат по п. 1 формулы изобретения проявляет неожиданное пролонгированное действие и улучшенный эффект без применения биоразлагаемых полимеров или жиров. Наблюдалось не только пролонгированное действие, измеренное по длительности подавления гормонов, но также подавлялся рост опухоли в непропорциональной степени.
Предложенный препарат может быть также использован в качестве агониста РГ-ЛГ, например в лейпролиде, бузерелине, гозерелине и трипторелине. Он также может быть использован и в качестве антагонистов бомбезина и соматостатина и аналогов Г-ФРГ.
Экспериментальные исследования проводились в соответствии со следующей методикой: Ингибиторный эффект на карциноме молочной железы, вызванной ДМБА (7,12-диметилбенз[a]-антраценом) у крыс Spraque-Dawley.
Способ:
Крысам-самкам Spraque-Dawley в возрасте 50 дней (диета животных: Альтромин R, вода ad lib) вводили перорально 20 мг ДМБА, растворенного в 1 мл оливкового масла, через желудочную трубку. Наблюдение за ростом опухоли проводилось еженедельно пальпацией животных. Примерно у 90% животных наблюдались опухоли, подходящие для экспериментального опыта, на 35-й - 70-й день после введения.
Крысам-самкам Spraque-Dawley в возрасте 50 дней (диета животных: Альтромин R, вода ad lib) вводили перорально 20 мг ДМБА, растворенного в 1 мл оливкового масла, через желудочную трубку. Наблюдение за ростом опухоли проводилось еженедельно пальпацией животных. Примерно у 90% животных наблюдались опухоли, подходящие для экспериментального опыта, на 35-й - 70-й день после введения.
Вес опухоли определялся по методике Druckrey,H., Steinhoff.D., Nakayama. M., Preussmann.R., Anger,K.(1983). Experimentelle Beitrage zum Dosis-Problem in der Krebs-Chemotherapie und zur Wirkungsweise von Endoxan [Экспериментальный вклад в изучение проблемы доз в хемотерапии рака и механизма действия эндоксана], Dtsch. Med. Wschr. 88:651.
Способ был подтвержден сравнением данных о весе опухоли, определенных пальпацией, с данными, полученными непосредственным взвешиванием (после удаления опухоли). Коэффициент корреляции составил 0,98. После того, как общий вес опухолей достиг примерно 1 г, животные были случайным образом распределены в группы контроля по 7 животных каждая. Лечение начиналось немедленно после подкожного введения испытуемых веществ. Гормональное состояние животных определялось посредством мазка вагинальных клеток, окрашенных метиленовым синим, и изучалось в соответствии с методикой Jones,Т.С., Mohr, U, Hunt, R.D (1972): The genital system, in: Monographs on pathology of laboratory animals sponsored by the International Life Science Institute (Springer, N.Y., London).
Экспериментальные данные представлены на фиг. 1. Кривая веса опухоли для нелеченных контрольных животных показывает отсутствие замедления роста. Кривые 1(*) и 2(o) соответствуют лечению цетрореликс ацетатом в двух различных носителях. Протяженная кривая 3 показывает резкое снижение веса опухоли после лечения эмбонатом.
Поскольку в этом случае лечение проводилось только разовой дозой, опухоль продолжала расти, т.к. при разовой дозе не происходит уничтожение всех опухолевых клеток.
Предложенный препарат представляет собой рентгеноаморфный осадок декапептида цетрореликса в виде соли эмбоновой кислоты. Водная суспензия этого осадка, которая может содержать изотонизирующие добавки, проявляет, по сравнению с водным раствором пептида, существенное пролонгирование действия на подопытных животных. Неожиданно оказалось, что продление действия было примерно таким же, как при инъекции суспензии, которая содержала осадок эмбоната пептида в биоразлагаемом полимере, например, сополимерах поли(молочной, гликолевой кислоты). В частности, этот результат оказался неожиданным потому, что, как указывалось выше, только очень трудоемкие лекарственные формы, которые, как правило, содержат активный ингредиент в биоразлагающихся полимерах, до настоящего времени проявляли значительное пролонгированное действие.
Этот результат был неожиданным еще и потому, что в соответствии с J.Pharm Pharmavol. 47, 878-883 (1985), пуриметамин, производное 2,4-диаминопиримидина, не проявило различий по сравнению с его солью эмбоновой кислоты с точки зрения фармакокинетики, изменений плазменного уровня и AUC (кривой зависимости концентрации от времени) после подкожного введения мышам.
Аналогично, имипрамин HCl не проявил различий по сравнению с имипрамин эмбонатом после орального введения (Indian Jornal of Phisiology and Pharmacology 25 (4), 331-338 (1989). Кристаллические инъекционные суспензии непептидных медицинских препаратов, таких как преднизолон или триамцинолон, являются известными препаратами с пролонгированным действием, также как кристаллические цинковые суспензии инсулина, применяемые для лечения диабетов. Инсулин содержит 51 аминокислоту. Все последние перечисленные препараты являются кристаллическими, в то время как предложенный препарат по данным рентгеновского дифрактометрического анализа является аморфным. Размер частиц предложенного препарата составляет 5 - 200 мкм. Слаборастворимые соли аналогов РГ-ЛГ и бомбезина с размерами частиц меньше 5 мкм проявляют пролонгирующий эффект меньший, чем у предложенного препарата. Аналогично, Слаборастворимые соли аналогов РГ-ЛГ и бомбезина с размерами частиц больше 200 мкм проявляют более слабый пролонгирующий эффект, чем у предложенного препарата.
Другим преимуществом предложенного препарата является более высокая степень соответствия: качество лекарства, полученного из данного препарата, более стабильно.
Согласно изобретению предложена слаборастворимая соль аналога бомбезина, у которой, как сказано выше, размер частиц составляет 5 - 200 мкм, формулы: pGlu-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His- Leu-Met-NH2.
В журнале Biochemistry, 2 мая 1978 г., N 17(9), стр 1766-1771, в статье Rivier JE and Brown MR "Бомбезин, аналоги бомбезина и ассоциируемые с ним пептиды: воздействие на терморегуляцию" описан синтез 39 пептидов, ассоциируемых с бомбезином (структурные аналоги или другие пептиды, встречающиеся в природе), а также биологическая оценка терморегуляции. Указанная система биологической оценки измеряет способность пептидов, введенных внутриполостной инжекцией, понижать температуру у крыс, помещенных на холод (4oC). Наиболее сильными аналогами бомбезина оказались те, у которых были изменены позиции от 1 до 5 (не включительно), что свидетельствует о том, что C-оконечный декапептид достаточен для полной эффективности. Gln на 7-й позиции и Gly на 11-й позиции можно замещать, соответственно, D-Gln и D-Ala (но не D-Pro или D-Phe), без какого-либо изменения эффективности. Метионин на 14-й позиции можно замещать его D-изомером, сохраняя 10% биологической активности. Любое другое изменение C-конечной точки (удаления свободной кислоты, за исключением N-метиламида) резко уменьшает биологическую активность этих пептидов. Было установлено, что среди пептидов, встречающихся в природе, эффективностью, соответствующей на 100% эффективности бомбезина, обладает алитезин, тогда как эффективность литорина, нейротензина, ксенопсина, вещества P, физалемина и эледойсина оказалась ниже на четыре порядка. Установлено, что самым коротким пептидом, обладающим полной биологической эффективностью, является октапептид des-Glp-Gln-Arg- Leu-Gly-Asn[D-Glp7, D-Ala11]-бомбезин.
В качестве примеров бомбезина и его аналогов можно привести следующие:
1. Бомбезин
Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met- NH2
Представляет собой тетрадекапептид, выделенный из кожи земноводных, биологически активный как в центральной нервной системе, так и в желудочно-кишечном тракте. Также было установлено, что бомбезин ослабляет питание у крыс. Биохимическая характеристика дана бомбезин-подобным пептидам на основе исследований на мозгу крыс (A.Anastasi et al., Experentia 27, (1971), G.Berlaccini et al., Br.J.Pharmacy, 52, 219 and 227 (1974).
1. Бомбезин
Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met- NH2
Представляет собой тетрадекапептид, выделенный из кожи земноводных, биологически активный как в центральной нервной системе, так и в желудочно-кишечном тракте. Также было установлено, что бомбезин ослабляет питание у крыс. Биохимическая характеристика дана бомбезин-подобным пептидам на основе исследований на мозгу крыс (A.Anastasi et al., Experentia 27, (1971), G.Berlaccini et al., Br.J.Pharmacy, 52, 219 and 227 (1974).
2. (Leu13-(®)-Leu14)-Бомбезин
(®) - редуцированная пептидная связь.
(®) - редуцированная пептидная связь.
Этот пептид показал себя специфичным и конкурентоспособным антагонистом бомбезина, особенно в отношении роста клеток 3Т3 швейцарской мыши in vitro.
(A. Cowan, TIPS-9, 1 (1988), S.Mahinoual et al., Cancer Res.51, 1798, (1991)).
3. (Lys3)-Бомбезин
Pyr-Gln-Lys-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
4. (D-Phe12)-Бомбезин
Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-D-Phe-Leu-Met- NH2
Этот пептид относится к новому классу антагонистов рецепторов бомбезина, которые взаимодействуют только с рецептором бомбезина. В силу этой специфичности, этот пептид может быть полезен при определении роли бомбезина в различных физиологических и патологических процессах (H.Heinz-Erian et al., Am.J.Physicl. 252, G439 (1987)).
Pyr-Gln-Lys-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
4. (D-Phe12)-Бомбезин
Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-D-Phe-Leu-Met- NH2
Этот пептид относится к новому классу антагонистов рецепторов бомбезина, которые взаимодействуют только с рецептором бомбезина. В силу этой специфичности, этот пептид может быть полезен при определении роли бомбезина в различных физиологических и патологических процессах (H.Heinz-Erian et al., Am.J.Physicl. 252, G439 (1987)).
5. (D-Phe12, Leu14)-Бомбезин
Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-D-Phe-Leu-Leu- NH2
Этот аналог бомбезина является специфичным антагонистом рецептора бомбезина (H.Heinz-Erian et al., Am.J.Physicl. 252, G439 (1987)).
Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-D-Phe-Leu-Leu- NH2
Этот аналог бомбезина является специфичным антагонистом рецептора бомбезина (H.Heinz-Erian et al., Am.J.Physicl. 252, G439 (1987)).
6. (Tyr4)-Бомбезин
Pyr-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met- NH2 (J.E.Rivier and М.Т.Brawn, Biochemistry, 17, 1766 (1978)).
Pyr-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met- NH2 (J.E.Rivier and М.Т.Brawn, Biochemistry, 17, 1766 (1978)).
7. (Tyr4,D-Phe12)-Бомбезин
Pyr-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-D-Phe-Leu-Met- NH2
Этот аналог бомбезина является специфичным антагонистом рецептора бомбезина (P.Heinz-Erian et al., Am.J.Phisicl. 252, G439 (1987)).
Pyr-Gln-Arg-Tyr-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-D-Phe-Leu-Met- NH2
Этот аналог бомбезина является специфичным антагонистом рецептора бомбезина (P.Heinz-Erian et al., Am.J.Phisicl. 252, G439 (1987)).
8. (D-Cys6, Asn7, D-Ala11, Cys14)-Бомбезин (6-14)
H-D-Cys-Asn-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-Cys-NH2
Действуя в качестве агониста бомбезина, это (D-Ala11)-производное демонстрирует значительную эффективность при значениях EC50 около 6•10-8 М.
H-D-Cys-Asn-Trp-Ala-Val-D-Ala-His-Leu-Cys-NH2
Действуя в качестве агониста бомбезина, это (D-Ala11)-производное демонстрирует значительную эффективность при значениях EC50 около 6•10-8 М.
(D.H.Coy et al., Peptides, Chemistry and Biology, Proceeding of the 12th American Peptide Symposium, Cambridge, MA, p.40, J.A.Smith and J.E.Rivier, eds, Escom, Leiden (1992)).
(®) - редуцированная пептидная связь.
Этот высокоэффективный антагонист бомбезина в субмикромолярных концентрациях ингибировал развитие опухоли 41 клетки при мелкоклеточном раке легких in vitro. (F.Thomas et al., Cancer Res. 52, 4872 (1992).
10. (D-Phe6, Leu-NHEt13, des-Met14)-Бомбезин (6-14)
H-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-NHEt
Антагонист рецептора бомбезина, у которого значения EC50 для клеточной секреции и роста находятся вблизи пикомолярной области.
H-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-NHEt
Антагонист рецептора бомбезина, у которого значения EC50 для клеточной секреции и роста находятся вблизи пикомолярной области.
(J.E.Rivier and G.R.Marshall, eds., Escom, Leiden (1990)).
11. Бомбезин (8-14)
H-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
12. Цикло-(D-Phe-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Leu)
Cyclo(-D-Phe-His-trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Leu)
Агонист бомбезина, со значением EC50, равным 3•10-7 М (D.H.Coy et al., Peptides, Chemistry and Biology, Proceedings of the 12th American Peptide Symposium, Cambridge, MA, p.40, J.A.Smith and J.E.Rivier, eds, Escom, Leiden (1992)).
H-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
12. Цикло-(D-Phe-His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Leu)
Cyclo(-D-Phe-His-trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Leu)
Агонист бомбезина, со значением EC50, равным 3•10-7 М (D.H.Coy et al., Peptides, Chemistry and Biology, Proceedings of the 12th American Peptide Symposium, Cambridge, MA, p.40, J.A.Smith and J.E.Rivier, eds, Escom, Leiden (1992)).
Приведенный перечень аналогов бомбезина приведен только в качестве доказательства их получения и существования. Данный перечень может быть продолжен, а изобретение не ограничивается приведенным перечнем.
Пример 1
Водный раствор эмбоновой кислоты, содержащий избыток щелочи, добавили к ацетатному раствору цетрореликса ацетата. При этом взяли эквимолярное количество пептида (рассчитанное на свободное основание) по отношению к эмбоновой кислоте. В результате образовались желтые кристаллы эмбоновой кислоты. При добавлении разбавленного раствора гидроксида натрия до pH 7-7,5 эмбоновая кислота растворилась и соосадилась с декапептидом в виде водной соли эмбоната цетрореликса. Молярное соотношение пептид : эмбоновая кислота составило 2:1 (моль/моль). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили.
Водный раствор эмбоновой кислоты, содержащий избыток щелочи, добавили к ацетатному раствору цетрореликса ацетата. При этом взяли эквимолярное количество пептида (рассчитанное на свободное основание) по отношению к эмбоновой кислоте. В результате образовались желтые кристаллы эмбоновой кислоты. При добавлении разбавленного раствора гидроксида натрия до pH 7-7,5 эмбоновая кислота растворилась и соосадилась с декапептидом в виде водной соли эмбоната цетрореликса. Молярное соотношение пептид : эмбоновая кислота составило 2:1 (моль/моль). Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили.
Пример 2
Ацетат цетрореликса и эмбоновую кислоту в эквимолярном соотношении растворили в диметилацетамиде, и раствор добавили по каплям в воду. Белый осадок композиции цетрореликс эмбонат пептид : эмбоновая кислота с соотношением 2:1 (моль/моль) отфильтровали и высушили.
Ацетат цетрореликса и эмбоновую кислоту в эквимолярном соотношении растворили в диметилацетамиде, и раствор добавили по каплям в воду. Белый осадок композиции цетрореликс эмбонат пептид : эмбоновая кислота с соотношением 2:1 (моль/моль) отфильтровали и высушили.
Пример 3
Цетрореликс и эмбоновую кислоту в молярном соотношении 1:1,6 растворили в диметилацетамиде, с возможным содержанием воды, и полученный раствор добавили по каплям в воду. Желтый осадок отфильтровали и высушили. Полученный осадок перевели в пастообразное состояние 70%-ным этанолом, высушили при 35 oС и просеяли через сито с размерами 80-125 мкм.
Цетрореликс и эмбоновую кислоту в молярном соотношении 1:1,6 растворили в диметилацетамиде, с возможным содержанием воды, и полученный раствор добавили по каплям в воду. Желтый осадок отфильтровали и высушили. Полученный осадок перевели в пастообразное состояние 70%-ным этанолом, высушили при 35 oС и просеяли через сито с размерами 80-125 мкм.
Пример 4
Щелочной раствор эмбоната добавили к водному этанольному раствору ацетата пептида (цетрореликс, антареликс, ганиреликс, антид, A-75998 или аналог бомбезина) в молярном соотношении пептид : эмбоновая кислота, равном 2:1. Белый осадок отфильтровали и высушили. Сухой осадок смочили 50%-ным этанолом, высушили в вакуумной сушильной камере и пропустили через сито.
Щелочной раствор эмбоната добавили к водному этанольному раствору ацетата пептида (цетрореликс, антареликс, ганиреликс, антид, A-75998 или аналог бомбезина) в молярном соотношении пептид : эмбоновая кислота, равном 2:1. Белый осадок отфильтровали и высушили. Сухой осадок смочили 50%-ным этанолом, высушили в вакуумной сушильной камере и пропустили через сито.
Полученный белый осадок содержит композицию пептид : эмбонатная соль в соотношении 2:1 (моль/моль).
Пример 5
Щелочной раствор эмбоната добавили к водно-этанольному раствору ацетата пептида в молярном соотношении пептид : эмбоновая кислота, равном 1:1,6. Желтый осадок отфильтровали и высушили. Высушенный осадок смочили 50%-ным этанолом, высушили в вакуумной сушильной камере при 35oC и просеяли через сито. Полученный желтый продукт содержал пептид-соль эмбоната в соотношении 2:1 в избытке эмбоновой кислоты.
Щелочной раствор эмбоната добавили к водно-этанольному раствору ацетата пептида в молярном соотношении пептид : эмбоновая кислота, равном 1:1,6. Желтый осадок отфильтровали и высушили. Высушенный осадок смочили 50%-ным этанолом, высушили в вакуумной сушильной камере при 35oC и просеяли через сито. Полученный желтый продукт содержал пептид-соль эмбоната в соотношении 2:1 в избытке эмбоновой кислоты.
Эксперименты по продолжительности действия на животных:
Суспензии осадков ввели подкожно крысам-самцам в дозе 0,5 мг цетрореликса на кг веса тела и измеряли после введения действие пептида по уровням тестостерона в плазме. Действие цетрореликса заключается в снижении уровня тестостерона. Инъекционную суспензию тестировали в соответствии с DE 40232134 A1. Указанная суспензия содержала эмбонат пептида в сополимерах поли(молочной-гликолевой кислот). Продолжительность действия лекарственной формы цетрореликса без рилизинг-эффекта определили при исследовании водного раствора ацетата цетрореликса.
Суспензии осадков ввели подкожно крысам-самцам в дозе 0,5 мг цетрореликса на кг веса тела и измеряли после введения действие пептида по уровням тестостерона в плазме. Действие цетрореликса заключается в снижении уровня тестостерона. Инъекционную суспензию тестировали в соответствии с DE 40232134 A1. Указанная суспензия содержала эмбонат пептида в сополимерах поли(молочной-гликолевой кислот). Продолжительность действия лекарственной формы цетрореликса без рилизинг-эффекта определили при исследовании водного раствора ацетата цетрореликса.
На фиг. 3 показано значение уровня тестостерона, определенного после 300 ч введения крысам-самцам водного раствора ацетата цетрореликса (D-20761). Эффект подавления тестостерона достигался в течение 6 ч после введения. Подавление до значения ниже 1 нг/мл еще можно было отметить у двух животных через 24 ч, а у трех других через 48 ч или два дня.
На фиг. 2 показан уровень тестостерона после 300 ч у четырех животных (N 11-14) после введения той же дозы цетрореликса в виде суспензии эмбоната цетрореликса (D-20762) без вязких добавок, полученной в Примере 1 (D-20762). Подавление тестостерона также достигалось спустя 6 ч после введения, уровни повышались выше 1 нг/мл у одного животного спустя 192 ч (восемь дней), у других трех животных достоверно продолжалось до девятого дня.
На фиг. 4 показаны изменения уровня тестостерона у крыс, при лечении эмбонатом согласно изобретению (размер частиц 80-125 мкм).
Сравнение фиг. 2-3 с фиг. 4 убедительно показывает преимущество предложенного препарата.
Claims (7)
1. Слаборастворимая соль аналога рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона РГ-ЛГ, размеры частиц которой составляют 5 - 200 мкм, отличающаяся тем, что аналогом РГ-ЛГ является цетрореликс, антареликс, ганиреликс, антид или А-75998.
2. Соль по п.1, отличающаяся тем, что диаметр частиц составляет 10 - 150 мкм.
3. Соль по п.1, отличающаяся тем, что диаметр частиц составляет 20 - 125 мкм.
4. Слаборастворимая соль аналога бомбезина, отличающаяся тем, что диаметр частиц составляет 5 - 200 мкм.
5. Соль по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что является солью эмбоновой кислоты.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая соль по любому из пп.1 - 5.
7. Применение соли по любому из пп.1 - 5 для получения медицинских препаратов.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342092A DE4342092B4 (de) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| DEP4342092.3 | 1993-12-09 | ||
| US08/661,017 US5773032A (en) | 1993-12-09 | 1996-06-10 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96115021A RU96115021A (ru) | 1999-02-27 |
| RU2152222C1 true RU2152222C1 (ru) | 2000-07-10 |
Family
ID=25931926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96115021/14A RU2152222C1 (ru) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Слаборастворимая соль аналога рг-лг, слаборастворимая соль аналога бомбезина, фармацевтическая композиция, медицинский препарат |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0732934B1 (ru) |
| JP (1) | JPH09509145A (ru) |
| CN (2) | CN1248732C (ru) |
| AT (1) | ATE310530T1 (ru) |
| AU (1) | AU677748B2 (ru) |
| BR (1) | BR9408272A (ru) |
| CZ (1) | CZ291025B6 (ru) |
| DE (1) | DE4342092B4 (ru) |
| DK (1) | DK0732934T3 (ru) |
| EE (1) | EE03224B1 (ru) |
| EG (1) | EG20787A (ru) |
| ES (1) | ES2251715T3 (ru) |
| FI (1) | FI116121B (ru) |
| HK (1) | HK1063746A1 (ru) |
| HR (1) | HRP940978B1 (ru) |
| HU (1) | HU217081B (ru) |
| IL (1) | IL111928A (ru) |
| LV (1) | LV11596B (ru) |
| NO (1) | NO318984B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ277239A (ru) |
| PL (1) | PL186929B1 (ru) |
| RO (1) | RO119343B1 (ru) |
| RS (1) | RS49511B (ru) |
| RU (1) | RU2152222C1 (ru) |
| SK (2) | SK284980B6 (ru) |
| WO (1) | WO1995015767A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA949798B (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| UA44722C2 (uk) * | 1993-12-09 | 2002-03-15 | Аста Медіка Акціенгезельшафт | Лікарський засіб пролонгованої дії для зниження рівня тестостерону |
| WO1998032423A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| DE10040700A1 (de) * | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Asta Medica Ag | Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung |
| AU2002221139A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-24 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Medicinal compositions of nonpeptidyl gonadotropin-releasing hormone agonist or antagonist, process for producing the same and use thereof |
| TWI332407B (en) | 2001-06-29 | 2010-11-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Controlled release composition and method of producting the same |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| EP1674082A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN101563068B (zh) | 2006-12-18 | 2013-03-20 | 武田药品工业株式会社 | 缓释组合物和其制备方法 |
| JP5486690B2 (ja) * | 2009-11-16 | 2014-05-07 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | メラノコルチン受容体リガンドの医薬組成物 |
| CN102504018A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-06-20 | 沈阳药科大学 | 可持续释放的蜂毒肽帕莫酸盐及其制剂 |
| CA3018402C (en) * | 2016-03-29 | 2021-05-11 | Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd | Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof |
| CN108969478A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-12-11 | 江南大学 | 一种美金刚难溶盐缓释注射剂及其制备方法 |
| CN110003195B (zh) * | 2019-05-21 | 2020-05-26 | 湖北中医药大学 | 鲁拉西酮晶体及其制备方法和在注射给药系统中的应用 |
| CN112569340A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-03-30 | 苏州素仕生物科技有限公司 | 一种无菌布舍瑞林注射液及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0401109A1 (fr) * | 1989-05-31 | 1990-12-05 | Roussel-Uclaf | Microprotéines, procédé de préparation et application à titre de médicaments de ces microprotéines |
| US5134122A (en) * | 1989-07-28 | 1992-07-28 | Debiopharm S.A. | Method for preparing a pharmaceutical composition in the form of microparticles |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3852422A (en) * | 1971-06-26 | 1974-12-03 | Serono Ist Farm | Long-active gonadotropins |
| NZ181036A (en) * | 1975-06-12 | 1978-12-18 | A Schally | Luteinising hormone releasing hormone analogues and intermediates therefor |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
-
1993
- 1993-12-09 DE DE4342092A patent/DE4342092B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-25 CN CNB021593949A patent/CN1248732C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-25 CZ CZ19961420A patent/CZ291025B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 ES ES95903282T patent/ES2251715T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-25 NZ NZ277239A patent/NZ277239A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 HU HU9601584A patent/HU217081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 RU RU96115021/14A patent/RU2152222C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 JP JP7515921A patent/JPH09509145A/ja not_active Ceased
- 1994-11-25 WO PCT/EP1994/003904 patent/WO1995015767A1/en active IP Right Grant
- 1994-11-25 EE EE9600061A patent/EE03224B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 AT AT95903282T patent/ATE310530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 CN CNB941944050A patent/CN1136916C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-25 BR BR9408272A patent/BR9408272A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-25 SK SK667-96A patent/SK284980B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 EP EP95903282A patent/EP0732934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-25 AU AU12199/95A patent/AU677748B2/en not_active Ceased
- 1994-11-25 PL PL94314913A patent/PL186929B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 RO RO96-01143A patent/RO119343B1/ro unknown
- 1994-11-25 DK DK95903282T patent/DK0732934T3/da active
- 1994-11-25 SK SK5090-2005A patent/SK284981B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 EG EG77194A patent/EG20787A/xx active
- 1994-12-08 ZA ZA949798A patent/ZA949798B/xx unknown
- 1994-12-08 RS YU72194A patent/RS49511B/sr unknown
- 1994-12-08 IL IL11192894A patent/IL111928A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 HR HR940978A patent/HRP940978B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-09 NO NO19961877A patent/NO318984B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 FI FI962354A patent/FI116121B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 LV LVP-96-226A patent/LV11596B/en unknown
-
2004
- 2004-09-07 HK HK04106711A patent/HK1063746A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0401109A1 (fr) * | 1989-05-31 | 1990-12-05 | Roussel-Uclaf | Microprotéines, procédé de préparation et application à titre de médicaments de ces microprotéines |
| US5134122A (en) * | 1989-07-28 | 1992-07-28 | Debiopharm S.A. | Method for preparing a pharmaceutical composition in the form of microparticles |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2152222C1 (ru) | Слаборастворимая соль аналога рг-лг, слаборастворимая соль аналога бомбезина, фармацевтическая композиция, медицинский препарат | |
| CA2198917C (en) | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions | |
| EP1480618B1 (en) | Sustained release drug formulations containing a carrier peptide | |
| HU225691B1 (en) | Aqueous formulations of peptides | |
| CA2178592C (en) | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation | |
| SK79399A3 (en) | Pharmaceutical formulations comprising a water-insoluble complex for sustained drug delivery | |
| JPH0797334A (ja) | 徐放性製剤 | |
| EP1404357B1 (en) | Gonadotropin releasing hormone antagonist in gel-forming concentrations | |
| JP2025004006A (ja) | テベレリクス－ｔｆａ組成物 | |
| Reissmann et al. | Pharmacological studies with cetrorelix (SB-75), a potent antagonist of luteinising hormone-releasing hormone | |
| KR100344330B1 (ko) | 지속성주사현탁제 | |
| KR100652457B1 (ko) | 엘에이치-알에이치 유사 화합물의 경구 투여용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물 | |
| KR20070021331A (ko) | 약학적 활성 펩티드로 치료할 수 있는 증상을치료하기 위한 약학적 조성물 및 포장 제형 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101126 |