[go: up one dir, main page]

RU2104271C1 - Способ получения замещенных или незамещенных 1,4-дигидро-4-оксо-2- или -3-хинолинкарбоновых кислот - Google Patents

Способ получения замещенных или незамещенных 1,4-дигидро-4-оксо-2- или -3-хинолинкарбоновых кислот Download PDF

Info

Publication number
RU2104271C1
RU2104271C1 RU95118432A RU95118432A RU2104271C1 RU 2104271 C1 RU2104271 C1 RU 2104271C1 RU 95118432 A RU95118432 A RU 95118432A RU 95118432 A RU95118432 A RU 95118432A RU 2104271 C1 RU2104271 C1 RU 2104271C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
halogen
substituted
fluorine
Prior art date
Application number
RU95118432A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95118432A (ru
Inventor
К.Сокейтис Джон
Б.Гаптон Франклин
Original Assignee
Хехст Силаниз Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст Силаниз Корпорейшн filed Critical Хехст Силаниз Корпорейшн
Publication of RU95118432A publication Critical patent/RU95118432A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2104271C1 publication Critical patent/RU2104271C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предлагается способ получения замещенных и незамещенных 1,4-дигидро-4-оксо-2 и 3-хинолинкарбоновых кислот, который заключается в нагревании сложного эфира, выбираемого из группы, состоящей из замещенных и незамещенных анилинометиленмалонатов, анилинофумаратов, анилиномалеатов и их смесей, в присутствии хлорсульфоновой кислоты, олеума и их смесей. 19 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к новому способу получения хинолинкарбоновых кислот и их производных.
Гетероциклические соединения хинолиновых кислот известны из литературы. Они являются промежуточными соединениями для широкого класса соединений, известных как хинолоны, которые обладают антибактериальной активностью. Эти соединения получены в конце 30-х - начале 40-х годов по способу R.G.Gould and W. A.Jacobs, J. Amer. Chem. Soc. 61, 2890 (1939). Способ состоит в циклизации производных диэтиланилинометиленмалоната в Dowtherm A, дифенилэфире при 250-300oC. Исходные вещества для реакции циклизации получают из замещенного анилина и диэтилэтоксиметиленмалоната. Этот способ используют в ряде синтезов, например, 4,7-дихлоринолина J. Amer. Chem. Soc. 68, 113 (1946); J. Amer. Chem. Soc. 68, 1204 (1946). В J. Med. Chemistry 21, 268 (1978) описывается 6,7- или 8-галоген-4-гидроксихинолин. В этой реакции используются другие высококипящие растворители, как описывается в выложенных описаниях изобретений к неакцептованным заявкам на пат. ФРГ N 2343462 и 2441747, в пат. США N 314914 и 3673193 и в J. Heterocyclis Chem. 21, 673 (1984). Применение полифосфорной кислоты, серной и уксусной кислот описывается в J. Org. Chem. Chem. Soc. 32, 4155 (1967) и 33, 1218 (1968) и в J. Heterocyclic Chem. 27, 1527 (1990). В Pharmaceutical Industry 1986, 17 (9) 390-394 сообщается, что замыкание кольца анилинометиленмалонатного производного осуществляют с кислотами Льюиса, как катализаторами, а именно с эфиром полифосфорной кислоты, полифосфорной кислотой, оксихлоридом фосфора и смесью уксусного ангидрида и серной кислоты. Выходы продуктов, которые получают по этим известным в технике способам, обычно хуже выходов по изобретению.
Разновидностью этой реакции является применение эфиров анилинометиленмельдрамовой кислоты вместо эфиров обычной анилинометиленмалоновой кислоты. Такие вещества являются более реакционноспособными. Однако они значительно дороже в изготовлении. Примеры применения таких соединений приводятся в пат. Великобритании 1147760; в J. Prakt. Chemic, 333, 267 (1990) и в J. Heterocyclic Chem. 27, 1527 (1990).
Хлорохин представляет собой производное хинолина, которое в 1946 г. признали безопасным для лечения тропической малярии. Его получают из м-хлоранилина и этилоксальацетата. Полученное в результате производное м-хлоранилиномалеата или фумарата циклизуют в дифенилэфире при высокой температуре. Промышленное производство описывается в Ind. & Eng. Chem. (41), 4, 1949, 654-662.
Предпочтительно обладать способом получения, при котором не используется доутерм А или дифенилэфир. Предполагается, что дифенилэфир является канцерогенным и токсичным. Высококипящие растворители трудно отделять от продукта, и обычно для удаления высококипящего растворителя требуется промывка низкокипящим растворителем. В некоторых случаях добавление низкокипящего углеводородного растворителя требуется также для того, чтобы осадить продукт из растворителя реакции - дифенилового эфира. Такая ситуация создает другие проблемы. При таких условиях труднее возвращать растворитель в цикл. Удобно осуществлять реакцию в растворителе, который может быть разбавлен водой и ликвидирован без риска возникновения опасности для окружающей среды. Также предпочтительно применять недорогие, легко доступные исходные вещества. Эти и другие преимущества достигаются настоящим изобретением.
Хотя полифосфорная, серная и уксусная кислоты являются, как установлено, эффективными растворителями при реакции циклизации некоторых галогензамещенных анилинометиленмалонатов, как отмечалось выше, они не обеспечивают удовлетворительных результатов при циклизации эфиров трифторанилиноакриловой кислоты. Изобретение касается эффективного способа получения хинолиновых кислот с высоким выходом путем циклизации эфиров анилино-акриловой кислоты, выбираемых из метиленмалоната, анилинофумарата и анилиномалеата, включая их трифторзамещенные производные, при умеренной температуре без применения опасных для окружающей среды токсичных растворителей.
Изобретение представляет способ получения хинолиновых кислот путем циклизации анилинметиленмалоната, анилинофумарата и анилиномалеата в реакционной среде, содержащей хлорсульфоновую кислоту или дымящую серную кислоту (олеум) и их смеси. Циклизация фениламиноэфиров в присутствии хлорсульфоновой кислоты или дымящей серной кислоты (олеума) происходит с удивительной и неожиданной легкостью. Способ по изобретению особенно пригоден для получения трифторхинолинкарбоновых кислот.
Способ изобретения иллюстрируется схемой, приведенной ниже.
Figure 00000001

Заместители в приведенных выше формулах имеют перечисленные далее значения.
R1 представляет собой водород; (C1-C5)-алкил; (C3-C6)-циклоаклил; C1-C5-галогензамещенный (C1-C5)-алкил, где галоген представляет собой F, Cl, Br или O; арил или (C1-C5)-гидроксиалкил и (C1-C5)-меркаптоалкил, R1 вместе с R2 могут быть соединены с алкиленовой, оксиалкиленовой или тиоалкиленовой группой с образованием 5- или 6-членного гетероциклического кольца.
R2 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, (C1-C5)-алкил, галогензамещенный (C1-C5)-алкил, (C1-C5)-алкокси, NO2-, RnN-, где R представляет собой независимо водород или (C1-C5)-алкил, и n = 2, R2 вместе с R1 может быть связан с алкиленовой, оксиалкиленовой или тиоалкиленовой группой с образованием 5- или 6-членного гетероциклического кольца.
R3 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, (C1-C4)-алкил, галогензамещенный (C1-C5)-алкил, (C1-C5)-алкокси, NO2-, RnN-, где R представляет собой независимо водород или (C1-C5)-алкил, и n = 2.
R4 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, (C1-C5)-алкил, галогензамещенный (C1-C5)-алкил, (C1-C5)-алкокси, NO2-, RnN-, где R представляет собой независимо водород или (C1-C5)-алкил, и n = 2.
R5 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, (C1-C5)-алкил, галогензамещенный (C1-C5)-алкил, (C1-C5)-алкоксигруппу, NO2-, RnN-, где R представляет собой независимо водород или (C1-C5)-алкил, и n = 2.
R6 представляет собой водород, (C1-C5)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил или фенил.
R7 представляет собой водород, (C1-C5)-алкил, алкоксикарбонил, в котором указанный алкокси и радикал представляет собой (C1-C5)-алкокси или (C2-C6)-циклоалкокси; или феноксикарбонил.
R8 представляет собой водород, алкоксикарбонил, указанный выше, или феноксикарбонил, который может быть замещен галогеном или алкилом.
По способу изобретения реакционная среда содержит хлорсульфоновую кислоту, дымящую серную кислоту (олеум) и их смеси. Дымящая серная кислота или олеум представляет собой раствор триоксида серы в концентрированной серной кислоте. Отличные результаты дает реакционная среда с олеумом, содержащая 5-30% триоксида серы. Реакционная среда может использоваться в количестве, составляющем от 2 до 10 крат от массы реагента формулы I. Способ может осуществлять при температуре 40o-180oC, предпочтительнее - при 60o-150oC, наиболее предпочтительно - при 70o-90oC.
Изобретение представляет собой способ получения замещенных и незамещенных 1,4-дигидро-4-оксо-2-хинолиновой кислоты и 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолиновых кислот и их производных, который включает нагревание сложного эфира, выбранного из группы, состоящей из замещенных и незамещенных анилинометиленмалонатов, анилинофумаратов и анилиномалеатов, в присутствии хлорсульфоновой кислоты или дымящей серной кислоты (олеума) и их смесей. Изобретение касается эффективного, безопасного для окружающей среды способа получения хинолиновых кислот с высоким выходом в умеренных реакционных условиях. Такие фениламиноэфиры могут быть изображены следующей общей формулой I:
Figure 00000002

Заместители в приведенной выше формуле I имеют перечисленные далее значения.
R1 представляет собой водород: (C1-C5)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил, C-C-галогензамещенный (C1-C5)-алкил, где галоген представляет собой F, Cl, Br или I; арил или (C1-C5) -гидроксиалкил или (C1-C5)-меркаптоалкил, R1 вместе с R2 может быть соединен с алкиленовой, оксиалкиленовой или тиоалкиленовой группой с образованием 5- или 6-членного гетероциклического кольца.
R2 представляет собой водород F, Cl, Br, I, (C1-C5)-алкил, галогензамещенный (C1-C5)-алкил, (C1-C5)-алкокси, NO2-, RnN-, где R представляет собой независимо водород или (C1-C5)-алкил, и n = 2, R2 вместе с R1 может быть соединен с алкиленовой, оксиалкиленовой или тиоалкиленовой группой с образованием 5- или 6-членного кольца.
R3 представляет собой водород, галоген (F, Cl, Br, I), (C1-C4)-алкил, галогензамещенный (C1-C5) -алкил, (C1-C5)-алкокси, NO2- или RnN-, где R представляет собой независимо водород или (C1-C5)-алкил, и n = 2.
R4 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, (C1-C5)-алкил, галогензамещенный (C1-C5)-алкил, (C1-C5)-алкокси, NO2-, RnN-, где R представляет собой независимо водород или (C1-C5)-алкил, и n = 2.
R5 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, (C1-C5)-алкил, галогензамещенный (C1-C5)-алкил, (C1-C5)-алкокси, NO2-, RnN-, где R представляет собой независимо водород или (C1-C5)-алкил, и n = 2.
R6 представляет собой водород, (C1-C5)-алкил, (C3-C6)-циклоалкил или фенил.
R7 представляет собой водород, (C1-C5)-алкил, алкоксикарбонил, в котором указанный алкокси-радикал представляет собой (C1-C5)-алкоксигруппу или (C2-C6)-цилкоалкокси или феноксикарбонил.
R8 представляет собой водород, алкоксикарбонил, указанный выше, или феноксикарбонил.
Исходные анилинометиленмалонаты, анилинофумараты и анилиномалеаты могут быть получены известными способами, например, путем конденсации м-хлоранилина и этилоксальацетата с образованием м-хлоранилиномалеата или фумарата (Ind. & Eng. Chem. (41) 4, 1949, 654-662) и путем конденсации замещенного или незамещенного анилина с диэтилэтоксиметиленмалонатом с образованием диэтиланилинометиленмалоната (J. Amer. Chem. Soc. 68, 113 (1946)). Термин "анилино", который используется здесь в описании и в формуле изобретения, включает бензоксазинильные и бензотиазинильные фрагменты, в которых атом азота анилина и заместители R1 и R2 соединены вместе с алкиленом, окси-алкиленом и тиоалкиленом с образованием 5- или 6-членного гетероциклического кольца.
Примерами анилинометиленмалонатов являются
диэтил-N-этил-2,3,4-трифторанилинометиленмалонат,
диэтил-N-этил-3-хлор-4-фторанилинометиленмалонат,
диэтил-N--этил-3,4-дифторанилинометиленмалонат,
диэтил-N-(2-фторэтил)-2,3,4-трифторанилинометиленмалонат,
диэтил-N-циклопропил-3-хлор-4-фторанилинометиленмалонат,
диэтил-N-циклопропил-3,4-дифторанилинометиленмалонат,
диэтил-N-циклопропил-2,3,4-трифторанилинометиленмалонат,
диэтил-N-(7,8-дифтор-3-метилен-4H-[1,4]бензоксазинил) метиленмалонат.
Примерами анилинофумаратов являются
диэтил-N-этил-2,3,4-трифторанилинофумарат,
диэтил-N-этил-3-хлор-4-фторанилинофумарат,
диэтил-N--этил-3,4-дифторанилинофумарат,
диэтил-N-(2-фторэтил)-2,3,4-трифторанилинофумарат,
диэтил-N-циклопропил-3-хлор-4-фторанилинофумарат,
диэтил-N-циклопропил-3,4-дифторанилинофумарат,
диэтил-N-циклопропил-2,3,4-трифторанилинофумарат,
диэтил-N-(7,8-дифтор-3-метилен-4H-[1,4]бензоксазинил) фумарат.
Примерами анилиномалеатов являются
диэтил-N-этил-2,3,4-трифторанилиномалеат,
диэтил-N-этил-3-хлор-4-фторанилиномалеат,
диэтил-N-этил-3,4-дифторанилиномалеат,
диэтил-N-(2-фторэтил)-2,3,4-трифторанилиномалеат,
диэтил-N-циклопропил-3-хлор-4-фторанилиномалеат,
диэтил-N-циклопропил-3,4-дифторанилиниомалеат,
диэтил-N-циклопропил-2,3,4-трифторанилиномалеат,
диэтил-N-(7,8-дифтор-3-метил-4H-[1,4]бензоксазинил-малеат.
Соединения общей формулы I циклизуются в реакционной среде - хлорсульфоновой кислоте или олеуме с получением замещенных и незамещенных 2-хинолиновых и 3-хинолиновых кислот и их производных, имеющих общую формулу II
Figure 00000003
,
где заместители R1-R8 указаны выше, а также спирта значения R6OH, который отщепляется в процессе циклизации. В реакции циклизации может быть использована смешенная реакционная среда, содержащая хлорсульфоновую кислоту и олеум.
Реакцию замыкания кольца проводят при температуре 40o-180oC, предпочтительнее - при 60o-150oC, наиболее предпочтительно - при 90o-90oC. В предпочтительном варианте осуществления изобретения реакцию проводят при 80oC. Исходный материал (нециклизованные соединения формулы I) нагревают в реакционной среде, содержащей хлорсульфоновую кислоту или дымящую серную кислоту, или их смеси. Может присутствовать, необязательно, разбавитель, такой как азотная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или органический растворитель, такой как уксусная кислота, уксусный ангидрид, пропановая кислота или дихлорбензол и их смеси. Реакционная среда представляет собой предпочтительно неразбавленную хлорсульфоновую кислоту или неразбавленный олеум. Отношение хлорсульфоновой кислоты или олеума к исходному веществу (соединение формулы I) может находиться в интервале от 2:1 до 10:1. Время реакции будет зависеть от легкости, с какой осуществляется замыкание цикла. Обычно реакцию проводят в течение от 5 мин до 6 ч, предпочтительно - за время от 0,5 до 3 ч. Термин "олеум" или "дымящая серная кислота", который используется в описании, обозначает раствор триоксида серы в концентрированной серной кислоте. Олеум является обычным реагентом в химической промышленности, будучи легко доступным при концентрации триоксида серы в интервале от 5 до 30%.
Время реакции может быть легко установлено экспериментально. После завершения реакции желаемая хинолиновая кислота может быть извлечена простым выливанием реакционной смеси в смесь воды со льдом при массовом соотношении от 10:1 до 3:1 вода к кислоте, предпочтительно около 4:1, и последующей фильтрацией полученной в результате суспензии.
Способ по изобретению может быть преимущественно использован для получения фторзамещенных хинолинкарбоновых кислот, которые являются полезными промежуточными соединениями для получения антибактериальных соединений фторированного хинолона (см., например, пат. США 4528287). Примерами промежуточных соединений, которые получают по изобретению, являются
1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6,7,8-трифтор-3-хинолиновая кислота,
1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6-фтор-7-хлор-3-хинолиновая кислота,
1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6,7-дифтор-3-хинолиновая кислота,
1-(2-фторэтил)-1,4-дигидро-4-оксо-6,7,8-трифторохинолиновая кислота,
9,10-дифтор-3-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-пиридо[1,2,3-de] - [1,4]бензоксиалин-6-карбоновая кислота,
1-H-1,4-дигиро-4-оксо-6,7,8-трифтор-3-хинолиновая кислота,
1-H-1,4-дигиро-4-оксо-6,7,8-трифтор-2-хинолиновая кислота,
1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-5-хлор-6-фтор-3-хинолиновая кислота и
1,4-дигидро-4-оксо-5,7-дихлор-3-хинолиновая кислота.
Пример 1. В 3-х горлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную магнитной мешалкой и регулятором температуры, загружают 50 г хлорсульфоновой кислоты. Добавляют по частям 12,5 г диэтил-2,3,4-трифторанилинометиленмалоната и раствор нагревают при 80oC в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до 25oC и затем выливают на 200 г льда. Полученную в результате смесь фильтруют, осадок промывают и сушат в вакуумном сушильном шкафу. После сушки получают 95 г 1-H-1,4-дигидро-4-оксо-6,7,8-трифтор-3- хинолиновой кислоты с выходом 89%.
Пример 2. Реакцию проводят, по существу, так же, как в примере 1, за исключением того, что с 50 г хлорсульфоновой кислоты используют 12,5 г диэтил-N-этил-2,3,4-трифторанилинометиленмалоната. После выливания на лед, фильтрации, промывания и сушки в вакуумном сушильном шкафу получают 9,5 г 1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6,7,8- трифтор-3-хинолиновой кислоты с выходом 88%.
Пример 3. Следуют способу примера 1, за исключением того, что реакцию проводят в течение 2,5 ч. Получают 9,0 г продукта с выходом 84%.
Пример 4. Реакцию проводят так же, как в примере 2, за исключением того, что время реакции составляет 30 мин. Получают 9,5 г продукта с выходом 88%.
Пример 5. Используя процедуру, подобную, по существу, процедуре примера 1, 1,9 г диэтил-2,3,4-трифторанилинометиленмалоната раствоярют в 36 г хлорсульфоновой кислоты. Раствор нагревают при 80oC в течение 2 ч, охлаждают до 25oC и выливают на 144 г льда. Продукт собирают, промывают, сушат в вакуумном сушильном шкафу и получают 6,7 г 1,4-дингидро-4-оксо-6,7,8-трифтор-3-хинолиновой кислоты с выходом 88%.
Пример 6. Растворяют 6,2 г диэтил-N-этил-3-хлор-4-фторанилино- метиленмалоната в 36 г хлорсульфоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают при 80oC в течение 2 ч, охлаждают до 25oC и выливают на 100 г льда. Продукт собирают, промывают и сушат в вакуумном сушильном шкафу, получают 4,9 г смеси 60/40 двух возможных изомеров: 1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-5-хлор-6-фтор-3-хинолиновой кислоты и 1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6-фтор-7-хлор-3-хинолиновой кислоты с выходом 99%.
Пример 7. Обрабатывают 5,7 г диэтил-N-этил-3,4-дифторанилино- метиленмалоната 25 г хлорсульфоновой кислоты таким же способом, как в примере 6. Получают 4,5 г сухой смеси 80/20 двух возможных изомеров: 1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-6,7-дифтор-3-хинолиновой кислоты и 1-этил-1,4-дигидро-4-оксо-5,6-дифтор-3-хинолиновой кислоты с выходом 94%.
Пример 8. К 10,0 г диэтил-3,5-дихлоранилинометиленмалоната добавляют небольшими порциями 40,0 г хлорсульфоновой кислоты и смесь нагревают при 80oC в течение 30 мин и затем греют еще в течение 3 ч при этой температуре. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают на 160 г льда, фильтруют и промывают. После сушки в вакуумном сушильном шкафу получают 7,5 г 1,4-дигидро-4-оксо-5,7-дихлор-3-хинолиновой кислоты с выходом 96%.
Пример 9. Обрабатывают 10,0 г диэтил-3,5-дихлоранилинофумарата 40 г хлорсульфоновой кислоты таким же способом, как в примере 8. Получают 7,0 г 1,4-дигидро-4-оксо-5,7-дихлор-2-хинолиновой кислоты с выходом 90% (на сухие).
Пример 10. По способу, подобному, по существу, способу примера 5, растворяют диэтил-2,3,4-трифторанилинометиленмалонат в моногидрате серной кислоты и добавляют к реакционной среде - хлорсульфоновой кислоте. Получают продукт, соответствующий, по существу, продукту примера 5.
Примеры 11-16. Для примеров 11-17 используют следующий общий способ. Реакционной средой является дымящая серная кислота (олеум). Исходное вещество - 2,3,4-трифтор-N-этиланилинометиленмалонат - растворяют в олеуме, нагревают до 80oC и выдерживают при этой температуре 4 ч. После выливания на лед, промывания и извлечения вакуумной фильтрацией продукт анализируют. Реагенты, условия реакции, выход и другие конкретные данные для этих примеров приводятся ниже в табл. 1. Во всех примерах продукты реакции обрабатывают, суспендируя их повторно (дважды) и промывая водой (трижды), за исключением примера 13, в котором продукт растворяют в гидроксиде натрия, фильтруют, и фильтрат снова подкисляют HCl, чтобы извлечь продукт.
Пример 17. Пример 17 выполняют, по существу, в соответствии с методикой примера 16, за исключением того, что реакционной средой является концентрированная серная кислота. Не образуется нерастворимого в воде продукта, и выход в реакции равен нулю.
Изобретение также может осуществляться по непрерывному или периодическому способу и может быть осуществлено в других специфических формах без отхода от сущности и необъемлемых характеристик изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения предполагается, что данное химическое название или формула охватывают все изомеры упомянутого названия или формулы, когда такие изомеры существуют. Следовательно, настоящие варианты осуществления изобретения должны рассматриваться во всех отношениях как иллюстративные, а не ограничивающие, причем объем изобретения определяется скорее прилагаемой формулой изобретения, чем данным выше описанием; и все изменения, которые соответствуют смыслу формулы изобретения, ею, следовательно, охватываются.

Claims (20)

1. Способ получения замещенных или незамещенных 1,4-дигидро-4-оксо-2- или -3-хинолинкарбоновых кислот общей формулы I
Figure 00000004

где R1 водород, C1 C5-алкил, C3 - C6-циклоалкил, галогензамещенный C1 C5-алкил, где галоген представляет собой F, Cl, Br или I, арил или C1 - C5-гидроксиалкил и C1 C5-меркаптоалкил, R1 вместе с R2 могут быть связаны алкиленовой, оксиалкиленовой или тиоалкиленовой группой с образованием 5- или 6-членного гетероциклического кольца;
R2, R4 и R5 независимо водород, F, Cl, Br, I, C1 C5-алкил, галогензамещенный C1 C5-алкил, C1 C5-алкокси, NO2 или RnN-, где R независимо - водород или C1 C5-алкил и n 2;
R3 независимо водород, F, Cl, Br, I, C1 - C4-алкил, галогензамещенный C1 C5-алкил, C1 - C5-алкокси, NO2- или RnN-, где R независимо водород или C1 C5-алкил и n 2;
R7 водород, C1 C5-алкил, алкоксикарбонил, где алкоксирадикал представляет собой C1 C5-алкоксигруппу или C2 C6-циклоалкокси, феноксикарбонил;
R8 водород, алкоксикарбонил, указанный выше, или феноксикарбонил, который может быть замещен галогеном или алкилом,
отличающийся тем, что сложный эфир общей формулы II
Figure 00000005

где R1 R5, R7 и R8 имеют указанные значения;
R6 водород, C1 C5-алкил, C3 - C6-циклоалкил или фенил,
подвергают циклизации при нагревании в присутствии хлорсульфоновой кислоты, или олеума, или их смеси.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии хлорсульфоновой кислоты.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный сложный эфир имеет общую формулу
Figure 00000006

где R1 водород, C1 C5-алкил, C3 - C6-циклоалкил, галогензамещенный C1 C5-алкил, где галоген представляет собой F, Cl, Br или I, арил или C1 - C5-гидроксиалкил и C1 C5-меркаптоалкил, R1 вместе с R2 могут быть связаны алкиленовой, оксиалкиленовой или тиоалкиленовой группой с образованием 5- или 6-членного гетероциклического кольца;
R2 водород, F, Cl, Br, I, C1 C5-алкил, галогензамещенный C1 C5-алкил, C1 C5-алкокси, R1 вместе с R2 могут быть связаны алкиленовой, оксиалкиленовой или тиоалкиленовой группой с образованием 5- или 6-членного гетероциклического кольца;
R3 F, Cl, Br, I, галогензамещенный C1 C4-алкил, C1 C5-алкокси или R2N-, где R независимо водород или C1 C5-алкил;
R4 F, Cl, Br, I, C1 C5-алкил;
R5 водород, галоген F, Cl, Br, I, C1 C5-алкил или NO2-;
R6 водород, C1 C5-алкил, C3 - C6-циклоалкил или фенил;
R7 водород, C1 C5-алкил, алкоксикарбонил, где алкоксирадикал представляет собой C1 C5-алкокси, или C2 C6-циклоалкокси, или феноксикарбонил;
R8 водород, алкоксикарбонил, указанный выше, или феноксикарбонил, который может быть замещен галогеном или алкилом.
4. Способ по п.2, где R1 C2-алкил, R2 R4 фтор и R5 водород.
5. Способ по п. 2, где указанное нагревание проводят при около 40 - 180oC.
6. Способ по п. 2, где указанное нагревание проводят при около 60 - 150oC.
7. Способ по п.2, где указанное нагревание проводят при около 70 - 90oC.
8. Способ по п.2, где указанная реакционная среда содержит разбавитель.
9. Способ по п.2, где R1 C2-фторалкил, R2 - R4 фтор и R5 водород.
10. Способ по п.2, где R1 C2-алкил, R2 водород, R3 хлор, R4 фтор и R5 водород.
11. Способ по п.2, где R C2-алкил, R2 водород, R3 и R4 фтор и R5 водород.
12. Способ по п.2, где R1 циклопропил, R2 водород, R3 хлор, R4 фтор и R5 водород.
13. Способ по п.2, где R1 циклопропил, R2 водород, R3 и R4 фтор и R5 водород.
14. Способ по п.2, где R1 и R2 вместе метилоксиэтиленовое кольцо, R2 и R4 фтор и R5 водород.
15. Способ по п.2, где R2 циклопропил, R2 метокси, R3 и R4 фтор и R5 водород.
16. Способ по п.2, где R1 циклопропил, R2 водород, R3 и R4 фтор и R5 метил.
17. Способ по п.2, где R1 циклопропил, R2 водород, R3 хлор, R4 фтор и R5 метил.
18. Способ по п.2, где R1 циклопропил, R2 R4 - фтор и R5 нитро.
19. Способ по п.2, где R1 и R2 вместе - фторметилоксиалкиленовое кольцо, R3 и R4 фтор и R5 - водород.
20. Способ по п. 2, где R1 и R2 вместе тиоалкиленовое кольцо, R3 и R4 фтор и R5 водород.
Приоритет по признакам:
16.02.93 процесс проводят в присутствии хлорсульфоновой кислоты;
13.01.94 процесс проводят в присутствии олеума и смеси олеума и хлорсульфоновой кислоты.
RU95118432A 1993-02-16 1994-02-14 Способ получения замещенных или незамещенных 1,4-дигидро-4-оксо-2- или -3-хинолинкарбоновых кислот RU2104271C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1758393A 1993-02-16 1993-02-16
US08/017,583 1993-02-16
US08/180,593 1994-01-13
US08/180,593 US5430152A (en) 1993-02-16 1994-01-13 Method for preparing quinoline carboxylic acids and derivatives thereof
PCT/US1994/002100 WO1994019312A1 (en) 1993-02-16 1994-02-14 Method for preparing quinoline carboxylic acids and derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95118432A RU95118432A (ru) 1997-09-27
RU2104271C1 true RU2104271C1 (ru) 1998-02-10

Family

ID=26690068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95118432A RU2104271C1 (ru) 1993-02-16 1994-02-14 Способ получения замещенных или незамещенных 1,4-дигидро-4-оксо-2- или -3-хинолинкарбоновых кислот

Country Status (8)

Country Link
US (3) US5430152A (ru)
EP (1) EP0684942B1 (ru)
JP (1) JPH08506832A (ru)
CA (1) CA2156171A1 (ru)
CZ (1) CZ210395A3 (ru)
DE (1) DE69410994T2 (ru)
RU (1) RU2104271C1 (ru)
WO (1) WO1994019312A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10106147A1 (de) * 2001-02-10 2002-08-14 Clariant Gmbh Saure Pigmentdispergatoren und Pigmentzubereitungen
DE10123210C1 (de) * 2001-05-12 2002-10-02 Clariant Gmbh Ethercarbonsäuren auf Basis von alkoxylierter Mercaptobenzthiazole
US8063221B2 (en) * 2006-03-13 2011-11-22 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
CA2699151A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Activx Biosciences, Inc. Cyanoaminoquinolones and tetrazoloaminoquinolones as gsk-3 inhibitors
US8476261B2 (en) 2007-09-12 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
BRPI1008974A2 (pt) * 2009-03-11 2017-06-06 Kyorin Seiyaku Kk composto, composição farmacêutica, e, método para tratar, prevenir ou melhorar uma doença mediada com gsk-3

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
US3673193A (en) * 1970-05-11 1972-06-27 Sterling Drug Inc 4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylates and derivatives thereof
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
ES2010135A6 (es) * 1989-02-10 1989-10-16 Union Quimico Farma Procedimiento para la obtencion de norfloxacina.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Heterocyclic Chem. - 1990, т.27, с.1527. *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ210395A3 (en) 1996-01-17
US5430152A (en) 1995-07-04
CA2156171A1 (en) 1994-09-01
JPH08506832A (ja) 1996-07-23
DE69410994T2 (de) 1998-10-15
WO1994019312A1 (en) 1994-09-01
EP0684942A1 (en) 1995-12-06
DE69410994D1 (de) 1998-07-16
US5488111A (en) 1996-01-30
EP0684942B1 (en) 1998-06-10
US5466808A (en) 1995-11-14
EP0684942A4 (ru) 1995-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2104271C1 (ru) Способ получения замещенных или незамещенных 1,4-дигидро-4-оксо-2- или -3-хинолинкарбоновых кислот
KR950011411B1 (ko) 피리딘-2,3-디카르복실산의 제조방법
JPS63179856A (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
CA1246578A (en) 2-oxo-1,3-oxazolo[4,5]quinolines useful as anti-allergy agents
SU545262A3 (ru) Способ получени производных 4-оксо4н-пирано-(3,2-с) хинолин-2-карбоновых кислот или их солей
CA2286797C (en) A process for the preparation of highly pure 6,7-dichloro-5-nitro-2,3-dihydroquinoxaline-2,3-dione
US4757146A (en) Method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic acid
RU2105007C1 (ru) Способ получения производных бензо(b)нафтиридинов и производные бензо(b)нафтиридинов
RU2109014C1 (ru) Производные фторхинолин-3-карбоновой кислоты и способ их получения
JPH01128982A (ja) ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体の合成方法
JP2703540B2 (ja) アニリノフマレートの新規な製造方法
JPS5814436B2 (ja) ピラゾロピリジンユウドウタイノセイゾウホウ
RU2241710C1 (ru) Способ получения замещенных пиридо[1,2-а][1,3]бензимидазолов
CA1111043A (en) N,n' dichlorobicyclo¬2.2.2| oct-7-ene-2,3,5,6- tetracarboxylic-2,3,5,6-diimide
SU405892A1 (ru) Способ получения галоидпроизводных антрапиридина
Morgan et al. LXVI.—Researches on residual affinity and coordination. Part III. Reactions of selenium and tellurium acetylacetones
JPH06211794A (ja) ２，３−ピリジンジカルボン酸及びその誘導体の改善された製造方法
JPS5916878A (ja) ２，４−ジヒドロキシ−３−アセチルキノリン類の製造方法
SU652173A1 (ru) Способ производства аминопроизводных ароматических о-динитрилов
JPH05155856A (ja) １，２，３，４−テトラヒドロキノリン及びその製造方法
US5223622A (en) Quinazolin-2-ones
JPH06234743A (ja) 置換された硝酸２，３−ジカルボキシピリジニウム
Titherley et al. CXXVI.—6-Chloro-2-phenyl-1: 3-benzoxazine-4-one and related derivatives
Anet FUSED HETEROCYCLICS: PART III. SYNTHESIS OF QUINOLINO-(2′: 3′: 3: 4)-QUINOLINE
JPH0368861B2 (ru)