RU2023127645A

RU2023127645A - Замещенные пирролкарбоксамиды, способ их получения и их применения в качестве ингибиторов киназы

Info

Publication number: RU2023127645A
Application number: RU2023127645A
Authority: RU
Inventors: Элена Постери; Лаура Буффа; Илария Мотто; Данило МИРИЦЦИ; Мария Меникинкери
Original assignee: НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date: 2021-04-02
Filing date: 2022-03-22
Publication date: 2023-11-30

Claims

1. Соединение формулы (I)

,

где R1 представляет собой гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящую из

, , , и ,

где Ra, Rb и Rc независимо представляют собой водород, необязательно замещенный прямой или разветвленный (C₁-C₆) алкил или необязательно замещенный прямой или разветвленный (C₂-C₆) алкенил;

R2 представляет собой замещенное арильное или замещенное гетероарильное кольцо, несущее от одного до трех заместителей, выбранных из галогена, нитро, амино, (C₁-C₆) алкиламино, аминокарбонила, необязательно замещенного прямого или разветвленного (C₁-C₆) алкила, необязательно замещенного прямого или разветвленного (C₁-C₆) алкокси, необязательно замещенного прямого или разветвленного полифторированного (C₁-C₆) алкила и необязательно замещенного прямого или разветвленного полифторированного (C₁-C₆) алкокси;

при условии, что 2,5-дизамещенная фенильная группа исключена;

R3 представляет собой водород, необязательно замещенный прямой или разветвленный (C₁-C₄) алкил, необязательно замещенную (C₃-C₆) циклоалкильную группу, или необязательно замещенную (C₅-C₆) гетероциклильную группу;

R4 представляет собой водород, необязательно замещенный прямой или разветвленный (C₁-C₆) алкил или необязательно замещенный прямой или разветвленный (C₂-C₆) алкенил; и

R5 представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный прямой или разветвленный (C₁-C₃) алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что

Ra, Rb и Rc независимо представляют собой водород или необязательно замещенный прямой или разветвленный (C1-C6) алкил; и

R2 представляет собой 2,4-дизамещенный фенил, 4,6-дизамещенный пиридин-3-ил, 2,6-дизамещенный пиридин-3-ил или 3,5-дизамещенный пиридин-2-ил.

3. Соединение формулы (I) по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что

R2 представляет собой 2,4-дизамещенный фенил;

R3 представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную (C₁-C₄) алкильную цепь;

R5 представляет собой водород.

4. Соединение формулы (I) по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, чтоR4 представляет собой водород.

5. Соединение формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из

2-(3-хлор-2-фторфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 1);

2-(4-хлор-2-фторфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 2);

2-(2-хлор-4-фторфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 3);

2-(2,4-дифторфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 4);

2-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 5);

2-(2,3-дифторфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 6);

2-(2,3-дихлорфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 7);

2-[4-метил-2-(трифторметил)фенил]-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 8);

2-(2-хлор-4-метилфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 9);

2-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 10);

2-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 11);

2-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 12);

2-(2-хлор-3-фторфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 13);

2-(2-фтор-3-метилфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 14);

2-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 15);

2-[4-метокси-2-(трифторметил)фенил]-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 16);

2-[2-хлор-4-(дифторметокси)фенил]-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 17);

2-(3,4-дихлорфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 18);

2-(3,4-дифторфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 19);

2-(3-этокси-2-фторфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 20);

2-(4-метил-3-нитрофенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 21);

2-(3-карбамоил-4-фторфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 22);

2-(2-фтор-4-метилфенил)-N-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 23);

N-[2-(диметиламино)этил]-2-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 24);

2-(2-фтор-4-метилфенил)-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 25);

N-[(1S,2R)-2-аминоциклогексил]-2-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 26);

2-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(фуран-2-илметил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 27);

N-(фторэтил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 28);

2-(2-фтор-4-метилфенил)-N-[2-(метиламино)этил]-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 29);

comp2-(2-фтор-4-метилфенил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 30);

2-(дибензо[b, d]тиофен-4-ил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 31);

2-(4-метилнафталин-1-ил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 32);

2-(3-фторфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 33);

5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 34);

2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 36);

2-(4-фтор-2-метилфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 37);

2-(2-фтор-4-метилфенил)-4-йод-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 38);

4-бром-2-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 39);

4-этил-2-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 40);

2-(2-фтор-4-метилфенил)-4-(пропан-2-ил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 41);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 42);

2-(2,4-дихлорфенил)-5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамиад (соед. 43);

2-(2,4-дихлорфенил)-5-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 44);

5-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 45);

2-(2,4-дихлорфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 46);

2-(2,4-дихлорфенил)-5-(1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 47);

2-(2,4-дихлорфенил)-5-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 48);

2-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 49);

5-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-(2-фтор-4-метилфенил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 50);

2-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 51);

2-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 52);

2-(2-фтор-4-метилфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 53);

2-(2,4-дихлорфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 54);

2-(2,4-дихлорфенил)-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 55);

2-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 56); и

2-(2,4-дихлорфенил)-1-этил-5-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида (соед. 57).

6. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, где указанный способ включает следующие стадии:

Стадия 1) катализируемая металлом реакция сочетания соединения формулы (II)

,

где R5 представляет собой водород или необязательно замещенный прямой или разветвленный (C₁-C₃) алкил и X представляет собой галоген, с подходящим производным борорганической кислоты формулы (III)

,

где R1 такой, как определен в п. 1;

Стадия 2) галогенирование полученного таким образом соединения формулы (IV)

,

где R1 и R5 такие, как определены выше на стадии 1, таким образом, чтобы получить соединение формулы (V)

,

где R1 и R5 такие, как определены выше на стадии 1, и X представляет собой галоген;

Стадия 3) катализируемая металлом реакция сочетания соединения формулы (V) с подходящим производным борорганической кислоты формулы (VI)

,

где R2 такой, как определен в п. 1, так, чтобы получить соединение формулы (VII)

,

где R1 и R5 такие, как определены выше на стадии 1, и R2 такой, как определен на стадии 3;

соединение формулы (VII), полученное на стадии 3, где R5 представляет собой водород, может быть превращено в другое соединение формулы (VII), где R5 представляет собой галоген (X), согласно превр. 1 ниже

превр. 1)

,

следуя условиям, уже описанным на стадии 2 выше;

Стадия 4) защита соединения формулы (VII), полученного на Стадии 3 или превр.1;

где R1 и R2 такие, как определены выше на стадии 1 и на стадии 3, соответственно, и R5 представляет собой водород, галоген или необязательно замещенный прямой или разветвленный (C₁-C₃) алкил, путем реакции с подходящей защитной группой, чтобы получить сложный эфир карбоновой кислоты формулы (VIII)

,

где R1, R2 и R5 такие, как определены выше, и PG представляет собой защитную группу, такую как триметилсилилэтоксиметил (SEM), трет-бутилоксикарбонил (BOC) или бензолсульфонил;

Стадия 5) гидролиз в основных условиях сложного карбоновой кислоты формулы (VIII) с получением карбоновой кислоты формулы (IX)

,

где R1, R2, R5 и PG такие, как определены выше на стадии 4;

Стадия 6) амидирование промежуточного соединения формулы (IX) путем реакции с производным амина формулы (X)

,

где R3 такой, как определен в п. 1;

Стадия 7) снятие защиты с полученного соединения формулы (XI)

,

где R1, R2, R5 и PG такие, как определены выше для стадии 5, и R3 такой, как определен для стадии 6, с получением соединения формулы (I)

,

где R1, R2, R3 и R5 такие, как определены в п. 1, и R4 представляет собой водород; или

промежуточное соединение формулы (VIII), где R5 представляет собой галоген, может быть превращено в промежуточное соеднение формулы (XI), согласно способу, включающему следующие превращения

превр. 2) превращение соединения формулы (VIII)

,

где R1 и R2 такие, как определено в п. 1, в соединение формулы (VIII), где R5 представляет собой необязательно замещенную прямую или разветвленную (C₁-C₃) алкенильную цепь, соответствующую условиям, известным в данной области техники, для катализируемой палладием реакции, уже описанной на стадии 3;

взаимодействие полученного таким образом соединения (VIII)

,

в условиях, указанных на стадиях 5 и 6, с получением таким образом соединения (XIa), где R1, R2 и R5 такие, как определены выше;

превр. 3) превращение полученного таким образом соединения формулы (XIa)

,

в соединение формулы (XI), где R1, R2 и R3 такие, как определены в п. 1, и R5 представляет собой необязательно замещенный прямой или разветвленный (C₁-C₃) алкил, следуя условиям, известным в данной области техники, для восстановления двойной связи/гидрогенирования; или

альтернативно, соединение формулы (I), где R1 и R2 такие, как определены в п. 1, R3 и R4 представляют собой водород и R5 представляет собой водород или необязательно замещенный прямой или разветвленный (C₁-C₃) алкил, могут быть получены согласно способу, включающему следующие стадии:

Стадия 8) защита соединения формулы (XII)

,

где R2 такой, как определен в п. 1 и R5 представляет собой водород или необязательно замещенный прямой или разветвленный (C₁-C₃) алкил;

Стадия 9) галогенирование полученного таким образом соединения формулы (XIII)

,

где R2 и R5 такие, как определены выше на стадии 8, и PG представляет собой защитную группу, такую как SEM, BOC или бензолсульфонил;

Стадия 10) катализируемая металлом реакция сочетания полученного соединения формулы (XIV)

,

где R2, R5 и PG такие, как определены выше на стадии 9, и X представляет собой галоген, с подходящим производным борорганической кислоты формулы (III)

,

где R1 такой, как определен в п. 1;

Стадия 11) гидролиз полученного таким образом соединения формулы (XV):

,

где R1, R2, R5 и PG такие, как определены выше на стадии 10, таким образом, с получением соответствующего промежуточного амида формулы (XVI)

,

Стадия 12) снятие защиты с соединения формулы (XVI) с получением соединения формулы (I):

,

где R1 и R2 такие, как определены в п. 1, R3 и R4 представляют собой водород, и R5 такой, как определен на стадии 8; или

альтернативно, соединение формулы (I), где R1, R2 и R4 такие, как определены в п. 1, R3 представляет собой водород и R5 представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную (C₁-C₄) алкильную цепь, может быть получено согласно способу, включающему следующие стадии:

Стадия 13) реакция производного формулы (XII)

,

где R2 такой, как определен в п. 1, и R5 представляет собой водород или необязательно замещенный прямой или разветвленный (C₁-C₃) алкил, с производным галогена формулы (XVII)

,

где R4 представляет собой необязательно замещенный прямой или разветвленный C₁-C₆ алкил или необязательно замещенный прямой или разветвленный C₂-C₆ алкенил и X представляет собой галоген, в присутствии основания или путем добавления металлического катализатора;

Стадия 14) галогенирование полученного таким образом соединения формулы (XVIII):

,

где R2, R4 и R5 такие, как определены выше на стадии 13;

Стадия 15) катализируемая металлом реакция сочетания полученного соединения формулы (XIX):

,

где X представляет собой галоген, и R2, R3 и R4 такие, как определены выше, с подходящим производным борорганической кислоты формулы (III):

,

где R1 такой, как определен в п. 1;

Стадия 16) гидролиз полученного таким образом промежуточного соединения формулы (XX)

,

с получением соединения формулы (I):

,

где R1, R2, R4 и R5 такие, как определены в п. 1, R3 представляет собой водород, R4 такой, как определен на стадии 13, и R5 представляет собой водород или необязательно замещенную прямую или разветвленную (C₁-C₄) алкильную цепь.

7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-5, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая один или несколько химиотерапевтических агентов.

9. Способ ингибирования активности Cdc7 киназы in vitro, который включает контакт указанного белка с эффективным количеством соединения формулы (I), как определено в п. 1.

10. Набор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено по любому из пп. 1-5, и один или несколько химиотерапевтических агентов в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.

11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 для применения в качестве лекарственного средства.

12. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп. 1-5, при производстве лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного и/или связанного с нарушением регуляции активности Cdc7 киназы.

13. Применение по п.12, отличающееся тем, что заболевание выбрано из группы, состоящей из рака и клеточных пролиферативных нарушений.

14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что рак выбран из группы, состоящей из карцином, таких как

мочевого пузыря, молочной железы, почек, печени, толстой кишки, легких, включая мелкоклеточный рак легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, предстательной железы, головы и шеи и кожи, включая плоскоклеточную карциному; гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому, лимфому мантийных клеток и лимфому Беркитта; гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острые и хронические миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая глиому, глиобластому, мультиформную глиобластому, астроцитому, олигодендроглиому, параглиому, нейробластому и шванному; и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, раки щитовидной железы, такие как папиллярная карцинома щитовидной железы и медуллярная карицнома щитовидной железы, саркому Капоши, хондросаркому, холангиокарциному, опухоли головы и шеи.

15. Применение по п. 12, отличающееся тем, что соединение формулы (I) вводят в комбинации со схемами лучевой терапии, таргетной терапии, иммунотерапии или химиотерапии.