RU2019134227A - Биспецифические антитела, специфически связывающиеся с pd1 и lag3 - Google Patents
Биспецифические антитела, специфически связывающиеся с pd1 и lag3 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019134227A RU2019134227A RU2019134227A RU2019134227A RU2019134227A RU 2019134227 A RU2019134227 A RU 2019134227A RU 2019134227 A RU2019134227 A RU 2019134227A RU 2019134227 A RU2019134227 A RU 2019134227A RU 2019134227 A RU2019134227 A RU 2019134227A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino acid
- seq
- acid sequence
- domain
- identity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3007—Carcino-embryonic Antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/522—CH1 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/66—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a swap of domains, e.g. CH3-CH2, VH-CL or VL-CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/74—Inducing cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
- C07K2319/75—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor containing a fusion for activation of a cell surface receptor, e.g. thrombopoeitin, NPY and other peptide hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Claims (137)
1. Биспецифическое антитело, содержащее первый антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с белком запрограммированной гибели клеток 1 (PD1), и второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с геном активации лимфоцитов-3 (LAG3), причем указанный первый антигенсвязывающий домен, специфически связывающийся с PD1, содержит:
домен VH, содержащий:
(i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1,
(ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, и
(iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и
домен VL, содержащий:
(i) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4;
(ii) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и
(iii) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
2. Биспецифическое антитело по п. 1, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит Fc-домен, который представляет собой Fc-домен IgG, в частности, Fc-домен IgG1 или Fc-домен IgG4, и при этом Fc-домен содержит одну или более аминокислотных замен, которые уменьшают связывание с Fc-рецептором, в частности с Fcγ-рецептором.
3. Биспецифическое антитело по п. 1 или 2, отличающееся тем, что второй антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с LAG3, содержит:
(а) домен VH, содержащий
(i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14,
(ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15, и
(iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16; и
домен VL, содержащий:
(i) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17,
(ii) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, и
(iii) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19; или
(b) домен VH, содержащий
(i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22,
(ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, и
(iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; и
домен VL, содержащий:
(i) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25,
(ii) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и
(iii) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27; или
(c) домен VH, содержащий
(i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30,
(ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, и
(iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32; и
домен VL, содержащий:
(i) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33,
(ii) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34, и
(iii) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35; или
(d) домен VH, содержащий
(i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38,
(ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39, и
(iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 40; и
домен VL, содержащий:
(i) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41,
(ii) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42, и
(iii) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43; или
(e) домен VH, содержащий
(i) HVR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46,
(ii) HVR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 47, и
(iii) HVR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 48; и
домен VL, содержащий:
(i) HVR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 49,
(ii) HVR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50, и
(iii) HVR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 51.
4. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что первый антигенсвязывающий домен, специфически связывающийся с PD1, содержит:
(a) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, или
(b) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, или
(c) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, или
(d) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, или
(e) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13.
5. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что первый антигенсвязывающий домен, специфически связывающийся с PD1, содержит: домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.
6. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что второй антигенсвязывающий домен, специфически связывающийся с LAG3, содержит:
(a) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, или
(b) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29, или
(c) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, или
(d) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45, или
(e) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53.
7. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что второй антигенсвязывающий домен, специфически связывающийся с LAG3, содержит:
(a) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 55, или
(b) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 63, или
(c) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 65, или
(d) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 66, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 67.
8. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что
первый антигенсвязывающий домен, специфически связывающийся с PD1, содержит: домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10,
и второй антигенсвязывающий домен, специфически связывающийся с LAG3, содержит домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, или домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 53.
9. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-6 или 8, отличающееся тем, что
первый антигенсвязывающий домен, специфически связывающийся с PD1, содержит: домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10,
и второй антигенсвязывающий домен, специфически связывающийся с LAG3, содержит домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
10. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-5 или 7, отличающееся тем, что
первый антигенсвязывающий домен, специфически связывающийся с PD1, содержит: домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10,
и второй антигенсвязывающий домен, специфически связывающийся с LAG3, содержит домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 57.
11. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит Fc-домен подкласса IgG1 человека с аминокислотными мутациями L234A, L235A и P329G (нумерация согласно индексу EU по Кабату).
12. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит Fc-домен, содержащий модификацию, способствующую ассоциации первой и второй субъединиц Fc-домена.
13. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-12, отличающееся тем, что первая субъединица Fc-домена содержит аминокислотные замены S354C и T366W (нумерация согласно индексу EU по Кабату), а вторая субъединица Fc-домена содержит аминокислотные замены Y349C, T366S и Y407V (нумерация согласно индексу EU по Кабату).
14. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит Fc-домен, первый Fab-фрагмент, содержащий антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с PD1, и второй Fab-фрагмент, содержащий антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с LAG3.
15. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-14, отличающееся тем, что в одном из Fab-фрагментов вариабельные домены VL и VH заменены друг на друга, так что домен VH является частью легкой цепи, а домен VL является частью тяжелой цепи.
16. Биспецифическое антитело по п. 14 или 15, отличающееся тем, что в первом Fab-фрагменте, содержащем антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с PD1, вариабельные домены VL и VH заменены друг на друга.
17. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-16, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит Fab-фрагмент, при этом в константном домене CL аминокислоту в положении 124 независимо замещают лизином (K), аргинином (R) или гистидином (Н) (нумерация согласно индексу EU по Кабату), а в константном домене СН1 аминокислоты в положениях 147 и 213 независимо замещают глутаминовой кислотой (Е) или аспарагиновой кислотой (D) (нумерация согласно индексу EU по Кабату).
18. Биспецифическое антитело по любому из пп. 14-17, отличающееся тем, что во втором Fab-фрагменте, содержащем антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с LAG3, в константном домене CL аминокислоту в положении 124 независимо замещают лизином (K), аргинином (R) или гистидином (Н) (нумерация согласно индексу EU по Кабату), а в константном домене СН1 аминокислоты в положениях 147 и 213 независимо замещают глутаминовой кислотой (Е) или аспарагиновой кислотой (D) (нумерация согласно индексу EU по Кабату).
19. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-18, содержащее:
(a) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 96, первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 98, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 97, и вторую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 99, или
(b) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 96, первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 98, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 100, и вторую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 101, или
(c) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 102, первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 104, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 103, и вторую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 105 или
(d) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 106, первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 107, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 103, и вторую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 105.
20. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-19, содержащее первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 96, первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 98, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 100, и вторую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 101.
21. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-18, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит второй Fab-фрагмент, содержащий антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с LAG3, который слит с С-концом Fc-домена.
22. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-18 или 21, содержащее первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 96, первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 98, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 144, и вторую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 101.
23. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-18, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит третий Fab-фрагмент, содержащий антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с LAG3.
24. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-18, или 22, или 23, отличающееся тем, что Fab-фрагмент, содержащий антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с PD1, слит через пептидный линкер с С-концом одной из тяжелых цепей.
25. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-18 или 22-24, содержащее:
(a) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 118, первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 115, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 119, и две вторые легкие цепи, содержащие аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 101, или
(b) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 120, первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 115, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 121, и две вторые легкие цепи, содержащие аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 99, или
(с) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 122, первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 115, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 103, и две вторые легкие цепи, содержащие аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 105.
26. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-18, или 22, или 23, отличающееся тем, что один из Fab-фрагментов, содержащих антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с LAG3, слит через пептидный линкер с С-концом одной из тяжелых цепей.
27. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-18, или 22, или 23, или 26, содержащее (а) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 96, первую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 98, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 145, и две вторые легкие цепи, содержащие аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 101.
28. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-11, 14-18 или 22-24, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит четвертый Fab-фрагмент, содержащий антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с PD1.
29. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-11, 14-18, или 22-24, или 28, отличающееся тем, что два Fab-фрагмента, каждый из которых содержит антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с PD1, являются идентичными.
30. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-11, 14-18, или 22-24, или 28, или 29, отличающееся тем, что каждый из двух Fab-фрагментов содержит антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с PD1, и при этом каждый слит через пептидный линкер с С-концом одной из тяжелых цепей, соответственно.
31. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-11, 14-18, 22-24 или 28-30, содержащее:
(a) две тяжелые цепи, каждая из которых содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 114, две первые легкие цепи, каждая из которых содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 115, и две вторые легкие цепи, каждая из которых содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 101, или
(b) две тяжелые цепи, каждая из которых содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 116, две первые легкие цепи, каждая из которых содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 115 и две вторые легкие цепи, каждая из которых содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 99, или
(с) две тяжелые цепи, каждая из которых содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 117, две первые легкие цепи, каждая из которых содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 115, и две вторые легкие цепи, содержащие аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 105.
32. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит Fc-домен, два Fab-фрагмента, каждый из которых содержит антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с LAG3, и одноцепочечный Fab (scFab), содержащий антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с PD1.
33. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-13 или 32, отличающееся тем, что scFab, содержащий антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с PD1, слит через пептидный линкер с С-концом одной из тяжелых цепей.
34. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-13, или 32, или 33, содержащее:
(a) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 123, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 119, и две легкие цепи, каждая из которых содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 101, или
(b) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 124, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 121, и две легкие цепи, каждая из которых содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 99, или
(с) первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 125, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 103, и вторую легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 105.
35. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что биспецифическое антитело содержит Fc-домен, два Fab-фрагмента, каждый из которых содержит антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с LAG3, и домен VH и VL, содержащий антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с PD1.
36. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-13 или 35, отличающееся тем, что домен VH антигенсвязывающего домена, который специфически связывается с PD1, слит через пептидный линкер с С-концом одной из тяжелых цепей, и домен VL антигенсвязывающего домена, который специфически связывается с PD1, слит через пептидный линкер с С-концом другой тяжелой цепи.
37. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-13, или 35, или 36, содержащее первую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 126, вторую тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 127, и две легкие цепи, каждая из которых содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере с 95% идентичностью к последовательности SEQ ID NO: 109.
38. Полинуклеотид, кодирующий биспецифическое антитело по любому из пп. 1-37.
39. Прокариотическая или эукариотическая клетка-хозяин, содержащая полинуклеотид по п. 38.
40. Способ получения биспецифического антитела по пп. 1-37, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 39 в условиях, подходящих для экспрессии биспецифического антитела, и выделение биспецифического антитела из культуры.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая биспецифическое антитело по любому из пп. 1-37 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
42. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-37 или фармацевтическая композиция по п. 41 для применения в качестве лекарственного средства.
43. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-37 или фармацевтическая композиция по п. 41 для применения
i) при модуляции иммунных ответов, таких как восстановление активности Т-клеток,
ii) при стимуляции Т-клеточного ответа,
iii) при лечении инфекций,
iv) при лечении онкологического заболевания,
v) для задержки прогрессирования онкологического заболевания,
vi) в продлении жизни пациента, страдающего онкологическим заболеванием.
44. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-37 или фармацевтическая композиция по п. 41 для применения при лечении онкологического заболевания.
45. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-37 или фармацевтическая композиция по п. 41 для применения при лечении хронической вирусной инфекции.
46. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-37 или фармацевтическая композиция по п. 41 для применения в профилактике или лечении онкологического заболевания, отличающиеся тем, что биспецифическое антитело вводят в комбинации с химиотерапевтическим агентом, облучением и/или другими агентами для применения в иммунотерапии онкологического заболевания.
47. Биспецифическое антитело по любому из пп. 1-37 или фармацевтическая композиция по п. 41 для применения в профилактике или лечении онкологического заболевания, отличающиеся тем, что биспецифическое антитело вводят в комбинации с анти-СЕА/анти-CD3 биспецифическим антителом.
48. Применение биспецифического антитела по любому из пп. 1-37 или фармацевтической композиции по п. 41 в изготовлении лекарственного средства для лечения онкологических или инфекционных заболеваний.
49. Способ лечения индивидуума, имеющего онкологическое заболевание или хроническую вирусную инфекцию, включающий введение индивидууму эффективного количества биспецифического антитела по любому из пп. 1-37 или фармацевтической композиции по п. 41.
50. Способ ингибирования роста опухолевых клеток у индивидуума, включающий введение индивидууму эффективного количества биспецифического антитела по любому из пп. 1-37 для ингибирования роста опухолевых клеток.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17165125 | 2017-04-05 | ||
| EP17165125.0 | 2017-04-05 | ||
| PCT/EP2018/058382 WO2018185043A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-04-03 | Bispecific antibodies specifically binding to pd1 and lag3 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019134227A true RU2019134227A (ru) | 2021-05-05 |
| RU2019134227A3 RU2019134227A3 (ru) | 2021-06-10 |
| RU2778805C2 RU2778805C2 (ru) | 2022-08-25 |
Family
ID=
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI3606955T3 (fi) | Pd1:een ja lag3:een spesifisesti sitoutuvia bispesifisiä vasta-aineita | |
| HRP20211357T1 (hr) | Bispecifična protutijela specifična za pd-1 i tim3 | |
| RU2019134338A (ru) | Иммуноконъюгаты антитела к pd-1 с мутантом il-2 или с il-15 | |
| RU2018143439A (ru) | Антигенсвязывающие молекулы, содержащие тримерный лиганд семейства tnf и pd1-связывающий фрагмент | |
| FI3177643T5 (fi) | T-soluja aktivoivia bispesifisiä antigeeniä sitovia molekyylejä | |
| JP2019533441A5 (ru) | ||
| HRP20191584T1 (hr) | Anti-cd79b protutijela i načini uporabe | |
| RU2019123613A (ru) | Биспецифические антигенсвязывающие молекулы, содержащие антитело к4-1вв, клон 20н4.9 | |
| RU2017120360A (ru) | Биспецифические антитела и способы их применения в офтальмологии | |
| JP2019502712A5 (ru) | ||
| JP2017537896A5 (ru) | ||
| RU2018101978A (ru) | Антитела против трансферринового рецептора, обладающие индивидуализированной аффинностью | |
| RU2019134352A (ru) | Новые биспецифические антигенсвязывающие молекулы, обладающие способностью специфически связываться с cd40 и fap | |
| JP2018522541A5 (ru) | ||
| JP2017534646A5 (ru) | ||
| JP2019501883A5 (ru) | ||
| RU2019108429A (ru) | Модифицированные асимметричные антитела, связывающие fc-рецептор, и способы их применения | |
| RU2019140602A (ru) | АНТИ-GARP-TGF-β-АНТИТЕЛА | |
| JP2021507698A5 (ru) | ||
| JP2017534645A5 (ru) | ||
| RU2019134462A (ru) | Антитела, связывающиеся с steap-1 | |
| CN115776897A (zh) | 具有H2L2与HCAb结构的结合蛋白 | |
| JPWO2020048525A5 (ru) | ||
| RU2022104485A (ru) | Антитела, связывающиеся с gprc5d | |
| TW202440645A (zh) | 抗muc17*cd3*cd28三特異性抗體 |