RU2018105756A - Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина - Google Patents
Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018105756A RU2018105756A RU2018105756A RU2018105756A RU2018105756A RU 2018105756 A RU2018105756 A RU 2018105756A RU 2018105756 A RU2018105756 A RU 2018105756A RU 2018105756 A RU2018105756 A RU 2018105756A RU 2018105756 A RU2018105756 A RU 2018105756A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- reaction
- reagent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 127
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 255
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 83
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 67
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 52
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 50
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 48
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 44
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 38
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 34
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 25
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 18
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 16
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 14
- -1 sulfone ester Chemical class 0.000 claims 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 4
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical group 0.000 claims 3
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 claims 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical group C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 1
- ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N silicon tetrafluoride Chemical compound F[Si](F)(F)F ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 claims 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N tris(dimethylamino)sulfanium Chemical compound CN(C)[S+](N(C)C)N(C)C IARSSOVWSJAVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Claims (480)
1. Способ получения соединения формулы (2d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d) путем введения соединения формулы (1d) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы,
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
2. Способ получения соединения формулы (3d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
3. Способ получения соединения формулы (4d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (3d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
4. Способ получения соединения формулы (5d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4d),
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
5. Способ получения соединения формулы (6d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5d),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, отличающийся тем, что P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
6. Способ получения соединения формулы (7d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с первичным спиртом соединением формулы (6d),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I, сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
7. Способ получения соединения формулы (7d'')
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (5d')
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, где P1' представляет собой кислотолабильную защитную группу для спиртовой группы; Х2' представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
8. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (7d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где R100 представляет собой (С1-С3)алкокси; и Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир).
9. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d),
(2) введение соединения формулы (2d) в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d),
(3) введение соединения формулы (3d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4d),
(4) введение соединения формулы (4d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5d),
(5) введение соединения формулы (5d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (6d),
(6) введение соединения формулы (6d) в реакцию со вторым галогенирующим реагентом, вторым сульфонирующим реагентом или вторым эстерифицирующим реагентом с образованием соединения формулы (7d),
(7) введение в реакцию соединения формулы (7d) с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Id'); где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, каждый X1 и Х2 независимо представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
10. Способ образования соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (1d),
с образованием соединения формулы (2d''),
(2) введение соединения формулы (2d'') в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, с образованием соединения формулы (3d''),
(3) введение соединения формулы (3d'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4d''),
(4) введение соединения формулы (4d'') в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (5d''),
(5) введение соединения формулы (5d'') в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, и галогенирующим реагентом, с образованием соединения формулы (7d''),
(6) введение соединения формулы (7d'') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Id'), отличающийся тем, что P1' представляет собой кислотолабильную защитную группу для спиртовой группы; X1 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир и активированный эфир (предпочтительно, -Br, -I, сульфоновый эфир); Х2' представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
11. Способ получения соединения формулы (9d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (4d),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы,; где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
12. Способ получения соединения формулы (10d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (9d),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
13. Способ получения соединения формулы (18d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х2 представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, Х2 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или Р2; Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
14. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (11d),
в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы; где Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
15. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение защитной группы для спиртовой группы в одну из первичных спиртовых групп соединения формулы (Id),
с образованием соединения формулы (2d),
(2) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d), с образованием соединения формулы (3d),
(3) введение соединения формулы (3d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (4d),
(4) введение соединения формулы (4d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (9d),
(5) введение второго галогенирующего реагента, второго сульфонирующего реагента или второго эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (9d) с образованием соединения формулы (10d),
(6) введение соединения формулы (10d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1)
с образованием соединения формулы (18d),
(7) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы; то введение в реакцию соединения формулы (18d) с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; каждый X1 и Х2 независимо представляет собой уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из следующего: -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир, и активированный эфир (предпочтительно, -Br, -I, сульфоновый эфир); Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
16. Способ получения соединения формулы (12d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (1d),
в реакцию с галогенирующим реагентом, сульфонирующим реагентом или эстерифицирующим реагентом, отличающийся тем, что X1 представляет собой -Вг, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
17. Способ получения соединения формулы (10d'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (12d),
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
18. Способ получения соединения формулы (7d'),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (10d'),
или его соли в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I, сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
19. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10d'),
(3) введение соединения формулы (10d') в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (18d),
(4) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение в реакцию соединения формулы (18d) с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'); где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
20. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (10d'),
(3) введение соединения (10d') в реакцию с восстанавливающим имин реагентом, с образованием соединения (7d'),
(4) введение соединения формулы (7d') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (Id') или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
21. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента, сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (1d),
с образованием соединения формулы (12d),
(2) введение соединения формулы (12d) в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
с образованием соединения формулы (7d1'),
(3) введение соединения формулы (7d1') в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (18d),
(4) если Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы, то введение в реакцию соединения формулы (18d) с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'); где X1 представляет собой -Br, -I, -Cl, сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, X1 представляет собой -Br, -I или сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
22. Способ получения соединения формулы (13d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
23. Способ получения соединения формулы (14d),
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (13d)
в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, где P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что защитная группа для спиртовой группы представляет собой силильную защитную группу.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что силильная защитная группа представляет собой силильную защитную группу, которая представляет собой диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, триметилсилил, триизопропилсилил, трибензилсилил, трифенилсилил, 2-норборнилдиметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, 2-триметиэтилсилил (ТЕОС) или [2-(триметилсилил)этокси]метил.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что силильная защитная группа представляет собой триэтилсилил, триизопропилсилил или трет-бутилдиметилсилил.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что силильная защитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
28. Способ по любому из пп. 23-27, отличающийся тем, что реагент, снимающий защиту со спиртовой группы, представляет собой фторид тетра-н-бутиламмония, трис(диметиламино)сульфония дифтортриметилсиликат, фтороводород или его сольват, гидрофторид пиридина, тетрафторид кремния, гексафторкремниевую кислоту, фторид цезия, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пиридиния п-толуолсульфонат, п-толуолсульфоновую кислоту (п-TsOH), муравьиную кислоту, йодную кислоту.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что агент для снятия защиты со спиртовой группы представляет собой гидрофторид пиридина.
30. Способ получения соединения формулы (15d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d),
где Х3 представляет собой -Cl; X4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
31. Способ получения соединения формулы (20d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d),
где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
32. Способ получения соединения формулы (16d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
33. Способ получения соединения формулы (16d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
34. Способ получения соединения формулы (16d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
где Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
35. Способ получения соединения формулы (18d):
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16d):
в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
36. Способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (15d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
37. Способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (14d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что соединение формулы (14d) вводят в реакцию с мономером формулы (d1) в присутствии активирующего спирт агента.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что активирующий спирт агент представляет собой трифенилфосфин.
40. Способ по любому из пп. 37-39, отличающийся тем, что соединение формулы (14d) вводят в реакцию с мономером формулы (d1) в присутствии азодикарбоксилата.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что азодикарбоксилат выбран из группы, состоящей из следующего: диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД (DEAD)), диизопропилазодикарбоксилат (ДИАД (DIAD)), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (АДДП (ADDP)) и ди-трет-бутил-азодикарбоксилат (ДТАД (DTAD)).
42. Способ по любому из пп. 37-41, отличающийся тем, что соединение формулы (14d) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (d1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (17d'):
43. Способ по любому из пп. 37-41, отличающийся тем, что Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что дополнительно включает в себя стадию введения соединения формулы (17d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (17d'):
45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что реагент для снятия защиты с аминогруппы выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, гидрофторид пиридина, фторид цезия, пиперидин, морфолин, уксусная кислота или трифторуксусная кислота.
46. Способ получения соединения формулы (17d):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (20d)
в реакцию с мономерным соединением формулы (d1),
где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
47. Способ получения соединения формулы (17d'):
или его соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (16d)
в реакцию с восстанавливающим имин агентом, где Х3 представляет собой -Cl; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
48. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя введение соединения формулы (17d):
в реакцию с мономером формулы (a1):
где Х3 представляет собой -Cl; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что соединение формулы (17d) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a1) в присутствии основания.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или гидрид калия.
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат калия.
52. Способ по любому из пп. 48-51, отличающийся тем, что соединение формулы (17d) вводят в реакцию с мономерным соединением формулы (a1) в присутствии полярного апротонного растворителя.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что полярный апротонный растворитель представляет собой диметилформамид или диметилацетамид.
54. Способ по любому из пп. 48-53, отличающийся тем, что соединение формулы (17d) вводят в реакцию с восстановленным мономером формулы (a1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (Id'):
55. Способ по любому из пп. 48-53, отличающийся тем, что Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что защитная группа для аминогруппы выбрана из группы, состоящей из следующего: 2-триметилсилилэтил, (2-фенил-2-триметилсилил)этил, триизопропилсилокси, 2-(триметилсилил)этоксиметил, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил и 2,2,2,2-трихлорэтоксикарбонил.
57. Способ по п. 55 или 56, отличающийся тем, что соединение формулы (18d) дополнительно вводят в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'):
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что реагент для снятия защиты с аминогруппы выбран из группы, состоящей из следующего: фторид тетра-н-бутиламмония, уксусная кислота, гидрофторид пиридина, фторид цезия, пиперидин, морфолин или трифторуксусная кислота.
59. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
60. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
61. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20d) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстановленным мономером формулы (d1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; X5 представляет собой -Br или -I; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
62. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17d):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
63. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
или его соли в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17d):
или его соли; и
(2) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
64. Способ получения соединения формулы (18d),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение бромирующего или иодирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20d) в реакцию с восстановленным мономером соединения формулы (d1),
с образованием соединения формулы (17d)
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17d) в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (18d) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х3 представляет собой -Cl; Х5 представляет собой -Br или -I; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р3 представляет собой Н или защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
65. Способ по пп. 62, 63 или 64, отличающийся тем, что соединение формулы (17d) вводят в реакцию с восстановленным мономером формулы (a1), где Р3 представляет собой Н, с образованием соединения формулы (Id'):
66. Способ по любому из пп. 62-65, отличающийся тем, что Р3 представляет собой защитную группу для аминогруппы.
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что соединение формулы (18а) дополнительно вводят в реакцию с реагентом, снимающим защиту с аминогруппы, с образованием соединения формулы (Id'):
68. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение сульфонирующего реагента или эстерифицирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (15d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (15d) в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли;
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где Х3 представляет собой -Cl; Х4 представляет собой сульфоновый эфир или активированный эфир (предпочтительно, сульфоновый эфир); P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; Р2 представляет собой защитную группу для аминогруппы; и R100 представляет собой (C1-С3)алкокси.
69. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (14d):
или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
(3) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
70. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение галогенирующего реагента в реакцию с соединением формулы (14d):
или его солью, с образованием соединения формулы (20d):
или его соли;
(2) введение соединения формулы (20d) или его соли в реакцию с мономерным соединением формулы (a1),
с образованием соединения формулы (16d):
(3) введение соединения формулы (16d) в реакцию с восстанавливающим имин агентом с образованием соединения формулы (17d'):
или его соли; и
(4) введение соединения формулы (17d') в реакцию с мономером формулы (a1):
с образованием соединения формулы (Id'); где Х3 представляет собой -Cl; P1 представляет собой защитную группу для спиртовой группы; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
71. Способ по любому из пп. 59-70, отличающийся тем, что соединение формулы (14d) или его соль получают способом, который включает в себя следующие стадии:
(1) введение хлорирующего реагента в реакцию с соединением формулы (2d),
с образованием соединения формулы (13d),
или его соли;
(2) введение соединения формулы (13d) в реакцию с реагентом, снимающим защиту со спиртовой группы, с образованием соединения формулы (14d) или его соли.
72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что соединение формулы (2d) получают введением соединение формулы (1d) в реакцию с защитным реагентом для спиртовой группы
73. Способ получения соединения формулы (Id'),
или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанный способ включает в себя следующие стадии:
(1) введение соединения формулы (IA):
в реакцию с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы (IB):
(2) введение соединения формулы (IB) в реакцию с соединением формулы (L1):
с образованием соединения формулы (Id), где Е представляет собой -OH, галогенид или -С(=O)Е представляет собой активированный эфир; и R100 представляет собой (С1-С3)алкокси.
74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что Е представляет собой -OH, а реакцию соединения формулы (IB) и соединения формулы (L1) проводят в присутствии активирующего агента.
75. Способ по п. 74, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой карбодиимид, уроний, активный эфир, фосфоний, 2-алкил-1-алкилкарбонил-1,2-дигидрохинолин, 2-алкокси-1-алкоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или алкилхлорформиат.
76. Способ по п. 74, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой карбодиимид.
77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что карбодиимид представляет собой дициклогексилкарбодиимид (ДЦК (DCC)), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДК (EDC)) или диизопропилкарбодиимид (ДИК (DIC)).
78. Способ по п. 74, отличающийся тем, что активирующий агент представляет собой N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (ЭЭДХ (EEDQ)).
79. Способ по любому из пп. 73-78, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из следующего: газообразный водород, гидросульфит натрия, сульфид натрия, хлорид олова, хлорид титана (II), цинк, железо и иодид самария.
80. Способ по п. 79, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой Fe/NH4Cl или Zn/NH4Cl.
81. Способ по любому из пп. 1-80, отличающийся тем, что R100 представляет собой метокси.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562195023P | 2015-07-21 | 2015-07-21 | |
| US62/195,023 | 2015-07-21 | ||
| US201662327973P | 2016-04-26 | 2016-04-26 | |
| US62/327,973 | 2016-04-26 | ||
| PCT/US2016/043406 WO2017015496A1 (en) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018105756A true RU2018105756A (ru) | 2019-08-21 |
| RU2018105756A3 RU2018105756A3 (ru) | 2019-12-23 |
| RU2727151C2 RU2727151C2 (ru) | 2020-07-21 |
Family
ID=56557925
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018105756A RU2727151C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
| RU2018105752A RU2018105752A (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
| RU2018105609A RU2746322C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018105752A RU2018105752A (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
| RU2018105609A RU2746322C2 (ru) | 2015-07-21 | 2016-07-21 | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US9873708B2 (ru) |
| EP (7) | EP3325483B1 (ru) |
| JP (8) | JP6787995B2 (ru) |
| KR (5) | KR20240055903A (ru) |
| CN (5) | CN113087763A (ru) |
| AU (7) | AU2016297087B2 (ru) |
| CA (4) | CA2991305C (ru) |
| CY (2) | CY1122553T1 (ru) |
| DK (2) | DK3325483T3 (ru) |
| ES (4) | ES2959741T3 (ru) |
| HK (3) | HK1252323A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20201479T1 (ru) |
| HU (1) | HUE051541T2 (ru) |
| IL (10) | IL294651B2 (ru) |
| LT (2) | LT3325482T (ru) |
| PL (2) | PL3325483T3 (ru) |
| PT (2) | PT3325483T (ru) |
| RS (2) | RS59806B1 (ru) |
| RU (3) | RU2727151C2 (ru) |
| SG (2) | SG10202106529XA (ru) |
| SI (2) | SI3325482T1 (ru) |
| SM (2) | SMT202000506T1 (ru) |
| WO (3) | WO2017015495A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS59806B1 (sr) * | 2015-07-21 | 2020-02-28 | Immunogen Inc | Postupci za pripremu citotoksičnih benzodiazepinskih derivata |
| CN118098939A (zh) | 2016-03-22 | 2024-05-28 | Ev 集团 E·索尔纳有限责任公司 | 用于衬底的接合的装置和方法 |
| CN118359705A (zh) | 2016-10-19 | 2024-07-19 | 英温拉公司 | 抗体构建体 |
| BR112019013107A2 (pt) | 2016-12-22 | 2019-12-17 | Univ Degli Studi Magna Graecia Catanzaro | anticorpos, molécula de ligação, receptor de antígeno quimérico, vetor de expressão, composição farmacêutica, linfócito, ácido nucleico, célula de hibridoma, método para a produção do anticorpo monoclonal e usos |
| AU2018213202B2 (en) | 2017-01-25 | 2022-03-24 | Immunogen, Inc. | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| EP3802580A1 (en) | 2018-06-05 | 2021-04-14 | King's College London | Btnl3/8 targeting constructs for delivery of payloads to the gastrointestinal system |
| IL308670A (en) * | 2018-11-12 | 2024-01-01 | Immunogen Inc | Methods of preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| CN112996792B (zh) | 2018-11-12 | 2024-04-26 | 伊缪诺金公司 | 制备细胞毒性苯并二氮杂卓衍生物的方法 |
| TW202102506A (zh) * | 2019-03-29 | 2021-01-16 | 美商伊繆諾金公司 | 苯二氮平衍生物 |
| JPWO2024005123A1 (ru) | 2022-06-30 | 2024-01-04 |
Family Cites Families (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3763183A (en) | 1972-07-10 | 1973-10-02 | Sterling Drug Inc | 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines |
| US3860600A (en) | 1972-07-10 | 1975-01-14 | Sterling Drug Inc | Octahydropyrrido{8 2,1-c{9 {8 1,4{9 benzodiazepines |
| US4678784A (en) | 1984-04-11 | 1987-07-07 | Mcneilab, Inc. | Method for the treatment of LHRH diseases and conditions |
| US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
| GB9205051D0 (en) | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Cancer Res Campaign Tech | Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them |
| ES2149768T3 (es) | 1992-03-25 | 2000-11-16 | Immunogen Inc | Conjugados de agentes enlazantes de celulas derivados de cc-1065. |
| GB9818731D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Compounds |
| US7049311B1 (en) | 1998-08-27 | 2006-05-23 | Spirogen Limited | Pyrrolbenzodiazepines |
| DE60032633T2 (de) | 1999-11-24 | 2007-10-04 | Immunogen Inc., Cambridge | Zytotoxische mittel, die taxane enthalten und ihre therapeutische anwendung |
| US6548042B2 (en) * | 2000-08-07 | 2003-04-15 | Arstad Erik | Bis-phosphonate compounds |
| UA75093C2 (en) * | 2000-10-06 | 2006-03-15 | Dimensional Pharm Inc | Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors |
| US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
| US6716821B2 (en) | 2001-12-21 | 2004-04-06 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same |
| US6756397B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-06-29 | Immunogen, Inc. | Prodrugs of CC-1065 analogs |
| JP2005539009A (ja) | 2002-08-02 | 2005-12-22 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規の効力のあるタキサンを含む細胞毒性物質、および、それらの治療用途 |
| AU2003259163B2 (en) | 2002-08-16 | 2008-07-03 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
| US6884799B2 (en) | 2003-03-31 | 2005-04-26 | Council Of Scientific And Industrial Research | Non-cross-linking pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and process thereof |
| CA2520897C (en) | 2003-03-31 | 2010-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pyrrolo (2,1-c)(1,4) benzodiazepine dimers as antitumour agents and process thereof |
| RU2314309C2 (ru) | 2003-03-31 | 2008-01-10 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2338747C2 (ru) | 2003-03-31 | 2008-11-20 | Каунсил Оф Сайентифик Энд Индастриал Рисерч | ДИМЕРЫ ПИРРОЛО [2, 1-c][1, 4] БЕНЗОДИАЗЕПИНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
| US7276497B2 (en) | 2003-05-20 | 2007-10-02 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising new maytansinoids |
| AU2004284075A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Pyrrolobenzodiazepine derivatives, compositions comprising the same and methods related thereto |
| WO2005063759A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Council Of Scientific And Industrial Research | PROCESS FOR PREPARING PYRROLO[2, 1-c] [1, 4] BENZODIAZEPINE HYBRIDS |
| GB0404578D0 (en) | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| DK1720881T3 (da) * | 2004-03-01 | 2013-02-11 | Spirogen Sarl | 11-hydroxy-5h-(2,1-c)(1,4)benzodiazepin-5-on-derivater som nøglemellemprodukter i fremstilling afc2-substituerede pyrrolobenzodiazepiner |
| GB0410725D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents |
| GB0412492D0 (en) * | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Sterix Ltd | Compound |
| US7612062B2 (en) | 2005-04-21 | 2009-11-03 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
| GB0508084D0 (en) * | 2005-04-21 | 2005-06-01 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| EP1931671B1 (en) | 2005-10-05 | 2009-04-08 | Spirogen Limited | Alkyl 4- [4- (5-oxo-2, 3, 5, 11a-tetrahyd0-5h-pyrr0l0 [2, 1-c][1, 4]benzodiazepine-8-yloxy) -butyrylamino]-1h-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease |
| US7763731B2 (en) * | 2005-12-21 | 2010-07-27 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| PT1813614E (pt) | 2006-01-25 | 2012-01-09 | Sanofi Sa | Agentes citotóxicos compreendendo novos derivados de tomaimicina |
| GB2453402B (en) | 2006-02-13 | 2010-12-22 | Council Scient Ind Res | Novel bis-pyrrolo[2,1.-c] [1,4] benzodiazepine-anthraquinone conjugates and a process for the preparation thereof |
| JP2009538629A (ja) | 2006-05-30 | 2009-11-12 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗体およびイムノコンジュゲートとこれらの使用方法 |
| PL2019104T3 (pl) | 2007-07-19 | 2014-03-31 | Sanofi Sa | Środki cytotoksyczne obejmujące nowe pochodne tomaymycyny i ich zastosowanie terapeutyczne |
| WO2009016647A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pyrrolo [2,1-c][1, 4] benzodiazepine-glycoside prodrugs useful as a selective anti tumor agent |
| KR101764081B1 (ko) | 2008-04-30 | 2017-08-01 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 가교제 및 그 용도 |
| SG189817A1 (en) | 2008-04-30 | 2013-05-31 | Immunogen Inc | Potent conjugates and hydrophilic linkers |
| GB0819095D0 (en) | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| GB0822260D0 (en) * | 2008-12-05 | 2009-01-14 | Merten Christoph | Assay |
| WO2010077101A2 (ko) * | 2008-12-30 | 2010-07-08 | 조선대학교산학협력단 | 신규한 티아졸리딘디온 유도체 및 그의 용도 |
| ES2604668T3 (es) | 2009-02-05 | 2017-03-08 | Immunogen, Inc. | Nuevos derivados de benzodiacepina |
| JP2013506709A (ja) | 2009-10-06 | 2013-02-28 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 有効なコンジュゲートおよび親水性リンカー |
| US8314250B2 (en) * | 2009-11-24 | 2012-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sultam derivatives |
| WO2011071078A1 (ja) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | 国立大学法人岐阜大学 | 芳香族化合物、並びに、それを用いたオリゴヌクレオチド誘導体合成用修飾担体、オリゴヌクレオチド誘導体及びオリゴヌクレオチド構築物 |
| US8962279B2 (en) * | 2009-12-30 | 2015-02-24 | Intel Corporation | Solid-phase chelators and electronic biosensors |
| LT2536706T (lt) * | 2010-02-11 | 2017-10-25 | Celgene Corporation | Arilmetoksiizoindolino dariniai ir juos apimančios kompozicijos bei jų panaudojimo būdai |
| NZ724971A (en) | 2010-02-24 | 2019-06-28 | Immunogen Inc | Folate receptor 1 antibodies and immunoconjugates and uses thereof |
| MA34277B1 (fr) | 2010-04-15 | 2013-06-01 | Spirogen Developments Sarl | Pyrrolobenzodiazépines et conjugués de celles-ci |
| US8697688B2 (en) | 2010-04-15 | 2014-04-15 | Seattle Genetics Inc. | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
| BR112012026801B8 (pt) * | 2010-04-15 | 2021-05-25 | Medimmune Ltd | conjugados de pirrolobenzodiazepina direcionados, composição farmacêutica, uso dos mesmos para tratamento de uma doença proliferativa ou autoimune e ligante de medicamento |
| KR20190089048A (ko) | 2011-02-15 | 2019-07-29 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 컨쥬게이트의 제조방법 |
| CN102234253B (zh) * | 2011-06-02 | 2013-07-03 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种制备非布索坦中间体的方法 |
| WO2014031566A1 (en) * | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| CA3188691A1 (en) * | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Novartis Ag | 3'end caps for rnai agents for use in rna interference |
| CN104628772A (zh) * | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 四川恒康发展有限责任公司 | 一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用 |
| CN103664896B (zh) * | 2013-11-25 | 2016-03-02 | 济南精合医药科技有限公司 | 一种抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法 |
| US10988531B2 (en) | 2014-09-03 | 2021-04-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9381256B2 (en) | 2014-09-03 | 2016-07-05 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| HUE051002T2 (hu) * | 2014-09-03 | 2021-01-28 | Immunogen Inc | Citotoxikus benzodiazepin származékok |
| RS59806B1 (sr) * | 2015-07-21 | 2020-02-28 | Immunogen Inc | Postupci za pripremu citotoksičnih benzodiazepinskih derivata |
| PT3380525T (pt) * | 2015-11-25 | 2024-02-05 | Immunogen Inc | Formulações farmacêuticas e métodos que as utilizam |
-
2016
- 2016-07-21 RS RS20191647A patent/RS59806B1/sr unknown
- 2016-07-21 EP EP16745961.9A patent/EP3325483B1/en active Active
- 2016-07-21 HU HUE16745598A patent/HUE051541T2/hu unknown
- 2016-07-21 PL PL16745961T patent/PL3325483T3/pl unknown
- 2016-07-21 PT PT167459619T patent/PT3325483T/pt unknown
- 2016-07-21 SM SM20200506T patent/SMT202000506T1/it unknown
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043402 patent/WO2017015495A1/en active Application Filing
- 2016-07-21 IL IL294651A patent/IL294651B2/en unknown
- 2016-07-21 IL IL283355A patent/IL283355B/en unknown
- 2016-07-21 JP JP2018502791A patent/JP6787995B2/ja active Active
- 2016-07-21 EP EP19200626.0A patent/EP3653628B1/en active Active
- 2016-07-21 IL IL286788A patent/IL286788B2/en unknown
- 2016-07-21 RS RS20201132A patent/RS60840B1/sr unknown
- 2016-07-21 RU RU2018105756A patent/RU2727151C2/ru active
- 2016-07-21 KR KR1020247012991A patent/KR20240055903A/ko active Pending
- 2016-07-21 ES ES20181645T patent/ES2959741T3/es active Active
- 2016-07-21 AU AU2016297087A patent/AU2016297087B2/en not_active Ceased
- 2016-07-21 SI SI201630923T patent/SI3325482T1/sl unknown
- 2016-07-21 CA CA2991305A patent/CA2991305C/en active Active
- 2016-07-21 JP JP2018502800A patent/JP2018522018A/ja not_active Withdrawn
- 2016-07-21 CN CN202110366892.7A patent/CN113087763A/zh active Pending
- 2016-07-21 EP EP16748205.8A patent/EP3325485B1/en active Active
- 2016-07-21 ES ES16745598T patent/ES2820358T3/es active Active
- 2016-07-21 KR KR1020187005041A patent/KR102660070B1/ko active Active
- 2016-07-21 LT LTEP16745598.9T patent/LT3325482T/lt unknown
- 2016-07-21 US US15/216,512 patent/US9873708B2/en active Active
- 2016-07-21 SG SG10202106529XA patent/SG10202106529XA/en unknown
- 2016-07-21 US US15/216,517 patent/US9890179B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043414 patent/WO2017015502A1/en active Application Filing
- 2016-07-21 CA CA3227588A patent/CA3227588A1/en active Pending
- 2016-07-21 PT PT167455989T patent/PT3325482T/pt unknown
- 2016-07-21 WO PCT/US2016/043406 patent/WO2017015496A1/en active Application Filing
- 2016-07-21 US US15/216,548 patent/US10081640B2/en active Active
- 2016-07-21 RU RU2018105752A patent/RU2018105752A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-07-21 SM SM20200004T patent/SMT202000004T1/it unknown
- 2016-07-21 DK DK16745961.9T patent/DK3325483T3/da active
- 2016-07-21 CN CN202110219412.4A patent/CN113004288A/zh active Pending
- 2016-07-21 EP EP16745598.9A patent/EP3325482B1/en active Active
- 2016-07-21 SG SG10202009354SA patent/SG10202009354SA/en unknown
- 2016-07-21 EP EP20181645.1A patent/EP3778602B1/en active Active
- 2016-07-21 KR KR1020187003181A patent/KR102659706B1/ko active Active
- 2016-07-21 IL IL305989A patent/IL305989A/en unknown
- 2016-07-21 LT LTEP16745961.9T patent/LT3325483T/lt unknown
- 2016-07-21 IL IL305279A patent/IL305279A/en unknown
- 2016-07-21 CA CA2991326A patent/CA2991326A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-21 EP EP23183947.3A patent/EP4286387A3/en not_active Withdrawn
- 2016-07-21 CN CN201680053093.1A patent/CN108026103B/zh active Active
- 2016-07-21 JP JP2018502785A patent/JP6858745B2/ja active Active
- 2016-07-21 PL PL16745598T patent/PL3325482T3/pl unknown
- 2016-07-21 ES ES16745961T patent/ES2764548T3/es active Active
- 2016-07-21 ES ES19200626T patent/ES2933376T3/es active Active
- 2016-07-21 EP EP22195446.4A patent/EP4163284A1/en not_active Withdrawn
- 2016-07-21 CA CA2992082A patent/CA2992082A1/en active Pending
- 2016-07-21 CN CN201680053120.5A patent/CN108055844A/zh active Pending
- 2016-07-21 DK DK16745598.9T patent/DK3325482T3/da active
- 2016-07-21 KR KR1020187005040A patent/KR20180038460A/ko not_active Withdrawn
- 2016-07-21 SI SI201630578T patent/SI3325483T1/sl unknown
- 2016-07-21 AU AU2016297607A patent/AU2016297607A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-21 CN CN201680051138.1A patent/CN108290895B/zh active Active
- 2016-07-21 AU AU2016297608A patent/AU2016297608B2/en not_active Ceased
- 2016-07-21 KR KR1020247012816A patent/KR20240055894A/ko active Pending
- 2016-07-21 RU RU2018105609A patent/RU2746322C2/ru active
-
2017
- 2017-12-11 US US15/837,832 patent/US10370389B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-03 US US15/860,864 patent/US10392407B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-01-11 IL IL256854A patent/IL256854A/en unknown
- 2018-01-11 IL IL256861A patent/IL256861B/en active IP Right Grant
- 2018-01-11 IL IL256860A patent/IL256860B/en active IP Right Grant
- 2018-09-10 HK HK18111603.6A patent/HK1252323A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2018-09-10 HK HK18111602.7A patent/HK1252322A1/zh unknown
- 2018-09-10 HK HK18111601.8A patent/HK1252321A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2018-09-12 US US16/129,008 patent/US10899775B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-06 US US16/433,117 patent/US10787463B2/en active Active
- 2019-06-21 US US16/448,261 patent/US20200017526A1/en not_active Abandoned
- 2019-12-30 CY CY20191101364T patent/CY1122553T1/el unknown
-
2020
- 2020-08-10 IL IL276631A patent/IL276631B/en unknown
- 2020-08-10 IL IL276630A patent/IL276630B/en active IP Right Grant
- 2020-08-12 US US16/991,700 patent/US11420982B2/en active Active
- 2020-09-16 HR HRP20201479TT patent/HRP20201479T1/hr unknown
- 2020-09-23 CY CY20201100899T patent/CY1123390T1/el unknown
- 2020-10-28 JP JP2020180147A patent/JP6995178B2/ja active Active
- 2020-11-23 US US17/101,942 patent/US20210171547A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-03-24 JP JP2021049502A patent/JP7337114B2/ja active Active
- 2021-04-20 AU AU2021202403A patent/AU2021202403B2/en not_active Ceased
- 2021-05-17 AU AU2021203148A patent/AU2021203148B2/en not_active Ceased
- 2021-12-14 JP JP2021202215A patent/JP7334228B2/ja active Active
-
2022
- 2022-12-14 US US18/080,973 patent/US20230257400A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-03-03 AU AU2023201339A patent/AU2023201339A1/en not_active Abandoned
- 2023-04-11 AU AU2023202221A patent/AU2023202221A1/en not_active Abandoned
- 2023-08-16 JP JP2023132536A patent/JP2023162264A/ja not_active Withdrawn
- 2023-08-22 JP JP2023134420A patent/JP2023166434A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2018105756A (ru) | Способы получения цитотоксических производных бензодиазепина | |
| RU2016110024A (ru) | Некоторые химические соединения, композиции и способы | |
| CA2587528A1 (en) | Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides | |
| CA2796872A1 (en) | Novel synthesis for thiazolidinedione compounds | |
| US20070179300A1 (en) | Process for preparing thiazole derivative and the intermediate compounds for preparing the same | |
| IE64470B1 (en) | New intermediates their production and use | |
| TW201800388A (zh) | １，２－苯二甲醇化合物之製造方法 | |
| US20170066715A1 (en) | Amidation process | |
| WO2006117800B1 (en) | Novel 3, 4-propylenedioxythiophene derivatives with pendant functional groups | |
| JP4733696B2 (ja) | トリチオカルボナートｒａｆｔ剤およびその中間体の合成 | |
| JP2019089847A (ja) | カリケアマイシン誘導体を合成するための中間体および方法 | |
| US10351528B2 (en) | Tetrafluorosulfanylpyridine | |
| CA2882138A1 (en) | Process for the synthesis of substituted gamma lactams | |
| RU2004135543A (ru) | Орто-замещенные производные бензойной кислоты для лечения резистентности к инсулину | |
| JP3985434B2 (ja) | ハロゲノプロピルエーテル類の製造方法 | |
| JP2009249357A (ja) | １−ビニル−４−［（４−ビニルフェニル）ジスルファニル］ベンゼン誘導体 | |
| CN1646492A (zh) | 链状低聚乳酸硫酯 | |
| JP2020073458A (ja) | α，β−不飽和酸エステルまたはα−ハロエステルの製造方法 |