RU2314309C2 - Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2314309C2 RU2314309C2 RU2005133443/04A RU2005133443A RU2314309C2 RU 2314309 C2 RU2314309 C2 RU 2314309C2 RU 2005133443/04 A RU2005133443/04 A RU 2005133443/04A RU 2005133443 A RU2005133443 A RU 2005133443A RU 2314309 C2 RU2314309 C2 RU 2314309C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- methoxy
- pyrrolo
- solution
- benzodiazepin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 198
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 77
- -1 imine amide PBD dimers Chemical class 0.000 description 50
- HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC2=CC=CC=C12 HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 17
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 0 COc(c(OC)c1)cc2c1NC[C@@](CC(*)C1)N1C2=O Chemical compound COc(c(OC)c1)cc2c1NC[C@@](CC(*)C1)N1C2=O 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 2
- JIDDDPVQQUHACU-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCN1 JIDDDPVQQUHACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJHYSXALHZINGT-VIFPVBQESA-N COc(c(OC)c1)cc2c1NC[C@H](CCC1)N1C2=O Chemical compound COc(c(OC)c1)cc2c1NC[C@H](CCC1)N1C2=O LJHYSXALHZINGT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HEUPDLFBMXQPDC-IENPIDJESA-N COc(cc(c(N=C[C@H](C1)N2CC1O)c1)C2=O)c1OC Chemical compound COc(cc(c(N=C[C@H](C1)N2CC1O)c1)C2=O)c1OC HEUPDLFBMXQPDC-IENPIDJESA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- RAGFPHFDFVNLCG-INYQBOQCSA-N sibiromycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@](O)(C)[C@@H](NC)[C@H](C)O[C@H]1OC(C(=C1O)C)=CC(C2=O)=C1N[C@H](O)[C@H]1N2C=C(\C=C\C)C1 RAGFPHFDFVNLCG-INYQBOQCSA-N 0.000 description 1
- RAGFPHFDFVNLCG-UHFFFAOYSA-N sibiromycin Natural products OC1C(O)(C)C(NC)C(C)OC1OC(C(=C1O)C)=CC(C2=O)=C1NC(O)C1N2C=C(C=CC)C1 RAGFPHFDFVNLCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Описываются новые пирроло [2.1-с] [1.4] бензодиазепины общей формулы V,
где R и R1 представляют собой Н и/или ОН; и n принимает значения от 3 до 5, способ получения данных соединений и фармацевтическая композиция на их основе. Новые соединения являются ингибиторами роста раковых клеток и могут использоваться в медицине. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к новым пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепинам, которые применимы как потенциальные противоопухолевые средства. Данное изобретение относится к способу получения новых пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепиновых соединений, применимых в качестве противоопухолевых средств. Более конкретно, изобретение относится к способу получения 7-метокси-8-{n-[7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]алкилокси}-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-она с различной длиной алифатической цепи и его 2-гидроксипроизводных, обладающих противораковой (противоопухолевой) активностью. Структурная формула новых пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепинов представляет собой формулу, указанную ниже:
где R и R1 представляют собой Н и/или ОН; n принимает значения от 3 до 5.
В последние несколько лет появился растущий интерес к разработке новых пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепинов (PBDs). Данные антибиотики взаимодействуют ковалентно с ДНК c образованием N2-гуанинового аддукта, который находится внутри малой бороздки дуплексной ДНК за счет кислотно-лабильной аминальной связи с электрофильным имином в положении N10-C11 (Ссылки: Kunimoto, S.; Masuda, T.; Kanbayashi, N.; Hamada, M.; Naganawa, H.; Miyamoto, M.; Takeuchi, T. and Unezawa, H. J. Antibiot. 1980, 33, 665; Kohn, K.W. and Speous, C.L. J. Mol. Biol. 1970, 51, 551; Hurley, L.H., Gairpla, C. and Zmijewski, M. Biochem. Biophys. Act. 1977, 475, 521; Kaplan, D.J. and Hurley L.H. Biochemistry 1981, 20, 7572). Данные молекулы обладают правосторонним вращением, которое позволяет им следовать по кривизне малой бороздки В-формы двухцепочечной ДНК, включающей три пары оснований. Недавняя разработка посвящена связыванию двух PBD-единиц через их С8-положения с получением бифункциональных алкилирующих средств, способных сшивать ДНК (Ссылки: Thurston, D.E.; Bose, D.S.; Thomson, A.S.; Howard, P.W.; Leoni, A.; Croker, S.J.; Jenkins, T.C.; Neidle, S. and Hurley, L.H. J. Org. Chem. 1996, 61, 8141-8147). Недавно были синтезированы не сшитые смешанные имин-амидные PBD-димеры, которые обладают значительной ДНК-связывающей способностью и потенциальной противоопухолевой активностью (Kamal, A.; Laxman, N.; Ramesh, G.; Ramulu, P. and Srinivas, O. US Pat. No. 636233. dt 26-03-2002; Kamal, A.; Ramesh, G.; Laxman, N.; Ramulu, P.; Srinivas, O.; Neelima, K.; Kondapi, A.K.; Srinu, V.B.; Nagarajaram, H.M. J. Med. Chem. 2002, 45, 4679).
Природные пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепины принадлежат к группе противоопухолевых антибиотиков, производимых видами Streptomyces. В последнее время существует большой прогресс в области PBD-систем, так как они могут распознавать и связывать специфические последовательности в ДНК. Примеры природных PBS включают антрамицин, DC-81, томаймицин, сибиромицин и неотрамицин.
Однако клиническая эффективность данных антибиотиков снижена рядом ограничений, таких как слабая растворимость в воде, кардиотоксичность и метаболическая инактивация.
Соединения данного изобретения отличаются от представителей того же типа, С-8 связанных вторичных аминов, замещением фенольного водорода (11аS)-8-гидрокси-7-метокси-1,2,3,11а-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-она (DC-81).
Пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-оны представляют собой класс соединений, которые связываются с ДНК нековалентными взаимодействиями, такими как гидрофобные, Ван-дер-ваальсовы взаимодействия и водородная связь между заместителями кольца и ДНК, и также являются ответственными за влияние на селективность последовательного связывания.
Задачей настоящего изобретения является создание соединения и его производных, обладающих противоопухолевой активностью, т.е., противораковыми активностями.
Другой задачей настоящего изобретения являются новые пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепины, применимые в качестве противоопухолевых средств.
Задачей настоящего изобретения также является способ получения новых пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепинов, применимых в качестве противоопухолевых средств.
Также задачей данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения злокачественных и других опухолей.
Еще одной задачей данного изобретения является способ лечения пациентов, страдающих от рака или родственных заболеваний.
В соответствии с изложенным данное изобретение относится к новому пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепину формулы V, где R=H, ОН, R1=H, ОН и n принимает значения от 3 до 5, и способу его получения.
Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к пирролобензодиазепину структурной формулы, представленной ниже, где R=R1=H и n=3.
Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к пирролобензодиазепину структурной формулы, представленной ниже, где R=R1=H и n=4.
Еще один из вариантов осуществления данного изобретения относится к пирролобензодиазепину структурной формулы, представленной ниже, где R=R1=H и n=5.
Еще другой из вариантов осуществления данного изобретения относится к пирролобензодиазепину структурной формулы, представленной ниже, где R=OH, R1=H и n=3.
Другой из вариантов осуществления данного изобретения относится к пирролобензодиазепину структурной формулы, представленной ниже, где R=OH, R1=H и n=4.
Еще другой из вариантов осуществления данного изобретения относится к пирролобензодиазепину структурной формулы, представленной ниже, где R=OH, R1=H и n=5.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к пирролобензодиазепиновому соединению структурной формулы, представленной ниже, где R=H, R1=H и n=3.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к пирролобензодиазепиновому соединению структурной формулы, представленной ниже, где R=H, R1=OH и n=4.
В другом варианте осуществления данное изобретение относится к пирролобензодиазепиновому соединению структурной формулы, представленной ниже, где R=H, R1=OH и n=5.
Другой вариант осуществления данного изобретения относится к активности пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепина формулы V против клеточных линий опухолей человека.
Еще другой вариант осуществления данного изобретения относится к ростингибирующей активности данных соединений в отношении различных типов клеток рака, такого как лейкемия, меланома, рак толстой кишки, яичника, простаты, CNS, молочной железы, немелкоклеточной карциномы легкого.
Еще один вариант осуществления данного изобретения относится к способу получения соединений, причем указанный способ включает стадии: а) взаимодействие соединения формулы (I)
с соединением формулы (II)
в присутствии слабого основания в апротонном органическом растворителе, смешивающемся с водой, при кипячении с обратным холодильником в течение периода от 16 до 48 ч,
с получением соединения формулы (III)
в) восстановление нитросоединения формулы (III) с помощью дигидрата хлорида олова(II) в галогенированном растворителе при кипячении с обратным холодильником в течение периода 0,5 ч-2 ч, с) установление рН реакционной смеси со стадии (в) до 8 с помощью щелочного бикарбонатного раствора,
d) экстрагирование раствора со стадии (с) этилацетатом, упаривание этилацетатного экстракта при пониженном давлении с получением неочищенного соединения формулы (IV)
e) растворение соединения формулы (IV) в смеси ацетонитрил/Н2О при соотношении 4:1,15 мл, добавление хлорида ртути(II), карбоната кальция, перемешивание при комнатной температуре от 6 ч до 12 ч,
f) фильтрование и упаривание органического слоя при пониженном давлении с последующим разбавлением остатка в этилацетате,
g) добавление насыщенного раствора бикарбоната натрия к этилацетатному раствору со стадии (f) при комнатной температуре,
h) фильтрование полученного раствора со стадии (g) через слой броунмиллерита, упаривание фильтрата с получением соединения формулы V
k) с последующей очисткой сырого соединения со стадии (h) на силикагеле в качестве адсорбента, используя в качестве элюента смесь метанол/этилацет при соотношении 2:8, с получением очищенного соединения формулы (V), в которой R и R1 принимают значения, определенные выше.
В еще другом варианте осуществления апротонный органический растворитель, применяемый на стадии (а), выбран из группы, включающей тетрагидрофуран, ацетон или диметилформамид.
В еще другом варианте осуществления слабое основание, используемое на стадии (а), выбрано из группы карбоната натрия, карбоната калия, карбоната лития, карбоната бария и карбоната цезия.
В еще другом варианте осуществления галогенированный растворитель, используемый на стадии (в), выбран из группы, включающей четыреххлористый углерод, хлороформ и дихлорметан, предпочтительно дихлорметан.
Еще другой вариант осуществления относится к процессу, где щелочной карбонатный раствор, используемый на стадии (с), выбран из растворов бикарбоната натрия, бикарбоната калия или бикарбоната лития.
Таким образом, данный способ относится к способу получения пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепинов формулы V, где R представляет собой Н, ОН, R1 представляет собой Н, ОН и n принимает значения от 3 до 5, который включает: взаимодействие диэтилтиоацеталя (25)-N-[4-(n-бромалкокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида, где R1 представляет собой Н, ОН и n принимает значения 3-5, соединений формулы I, со вторичным амином формулы II, где R представляет собой Н и ОН, в присутствии неорганических слабых оснований, подобных К2СО3, CsCO3 и ВаСО3, в присутствии апротонных смешивающихся с водой органических растворителей, подобных ацетону, ТГФ и ДМФА, кипячение с обратным холодильником в течение вплоть до 12-48 часов, выделение диэтилтиоацеталя (2S)-N-{4-[n-(7-метокси-(11aS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5H-пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)алкилокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида, формулы III, где R представляет собой Н, ОН, R1 представляет собой Н, ОН и n принимает значения от 3 до 5, обычными способами, восстановление вышеуказанных нитросоединений формулы III с помощью SnCl2·2H2O в присутствии органического растворителя при температуре вплоть до кипячения с обратным холодильником, выделение диэтилтиоацеталя (25)-N-{4-[n-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5H-пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)алкокси]-5-метокси-2-амино-бензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида формулы IV, где R представляет собой Н, ОН, R1 представляет собой Н, ОН и n принимает значения от 3 до 5, известными способами, взаимодействие вышеуказанного аминосоединения формулы IV с последующим снятием защитных групп традиционным способом с получением новых пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепинов формулы V, где R представляет собой Н, ОН, R1 представляет собой Н, ОН и n принимает значения от 3 до 5.
Еще один вариант осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции, эффективной против клеточных линий опухолей человека, причем указанная композиция содержит эффективное количество производного пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепина формулы V, где R и R1 представляют собой Н и/или ОН; и n принимает значения от 3 до 5, вместе с фармацевтически приемлемыми добавками.
Композиция вводится млекопитающим, включая людей. Композиция вводится перорально, системно или любыми другими обычными способами. Фармацевтически приемлемые добавки выбраны из группы, включающей наполнители, разбавители, растворители, носители, лубриканты, связывающие средства и стабилизаторы.
В другом варианте осуществления данного изобретения указанная композиция ингибирует рост раковых клеток.
В другом варианте осуществления указанная композиция ингибирует рост клеток рака, такого как лейкемия, меланома, рак толстой кишки, яичника, простаты, CNS, молочной железы, немелкоклеточной карциномы легкого.
Предшественники, диэтилтиоацеталь (2S)-N-[4-(n-бромалкокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I получен способами, описанными в литературе (ссылка: Kamal, А.; Laxman, N; Ramesh, G.; Nileema, К.; Kondapi, А.К. Chem. Соттип.2001, 437), и 8-гидрокси-7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепин-5-он формулы II получен по литературному способу (ссылка: Kamal, A.; Howard, P.W.; Reddy, B.S.N.; Reddy, B.S.P.; Thurston, D.E. Tetrahedron 1997, 53, 3223-3230).
Некоторые типичные соединения формулы V данного изобретения представлены ниже: 7-метокси-8-{3-[7-метокси-(11aS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]пропокси}-(11аS)-1,2,3,11а-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепин-5-он;
7-метокси-8-{4-[7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]бутокси}-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он;
7-метокси-8-{5-[7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]пентилокси}-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он;
7-метокси-8-{3-[7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]пропокси}-(2R)-гидрокси-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он;
7-метокси-8-{4-[7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]бутокси}-(2R)-гидрокси-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он;
7-метокси-8-{5-[7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]пентилокси}-(2R)-гидрокси-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он.
Способ получения новых пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепинов раскрыт и заявлен заявителями в параллельной заявке, находящейся на рассмотрении.
Данные новые аналоги пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепинов, соединенные в положении С-8, проявили обещающую противораковую активность на различных клеточных линиях. Синтезированные молекулы со свойством к потенциальному последовательному селективному связыванию с ДНК имеют огромное биологическое значение. Данное свойство привело к конструированию и синтезу новых представителей, которые представлены на схеме 1, включающей:
1. Эфирное связывание в положении С-8 промежуточных продуктов DC-81 с вторичным амином.
2. Кипячение реакционной смеси с обратным холодильником в течение 24-48 ч.
3. Синтез противоопухолевых PBD-иминов со свойствами антибиотиков, соединенных в положении С-8.
4. Очистка продукта колоночной хроматографией с помощью различных растворителей подобных этилацетату, гексану и метанолу.
Следующие примеры приведены в качестве иллюстраций и не должны быть восприняты как средства ограничения объема изобретения.
Краткое описание сопровождающего чертежа
Чертеж представляет собой схематическую диаграмму получения соединения общей формулы V.
Пример 1
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-[4-(3-бромпропокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I (521 мг, 1 ммоль), 8-гидрокси-7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-она (248 мг, 1 ммоль) формулы II и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. После завершения реакции, контролируемой ТСХ (TLC), EtOAc, реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя приводило к неочищенному продукту, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании EtOAc:гексан (8:2), получая чистый диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[3-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пропокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III.
1ЯМР (CDCl3) δ 1,35-1,45 (м, 6H), 1,70-2,45 (м,10Н), 2,72-2,90 (м, 4H), 3,20-3,28 (м, 3Н), 3,50-3,58 (м, 1H), 3,62-3,75 (м, 1H) 3,80-3,90 (м, 4H), 4,20 (т, 2H), 4,35 (т, 2H), 4,65-4,75 (м, 1H), 4,85 (д, 1H, J=4,28 Гц), 6,25 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,72 (с, 1H); МС (FAB), 689 [М+Н]+.
Диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[3-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пропокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III (688 мг, 1,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), метаноле (10 мл) и добавляли SnCl2.2H2O (1,124 г, 5,0 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем рН реакционной смеси осторожно доводили до 8 с помощью насыщенного раствора NaHCO3 и смесь экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая неочищенный диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[3-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пропокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида IV.
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-{4-[3-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пропокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида IV (658 мг, 1 ммоль), HgCl2 (794 мг, 2,93 ммоль) и СаСО3 (300 мг, 3 ммоль) в СН3CN/H2O (4:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре 12 ч с хроматографическим контролем (ТСХ, EtOAc) до полного исчезновения исходного продукта. Органический слой упаривали в вакууме и остаток разбавляли EtOAc. К содержимому при комнатной температуре медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO3, смесь фильтровали через броунмиллерит и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, получая неочищенный 7-метокси-8-{3-[7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]пропокси}-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он формулы V, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании метанол:EtOAc (2:8).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,65-2,45 (м, 10Н), 3,15-3,25 (м, 2H), 3,48-3,75 (м, 4H), 3,78-3,88 (м, 4H), 3,90 (с, 3H), 4,25-4,35 (м, 5H), 6,18 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,52 (с, 1Н), 7,65 (d, 1H, J=4,8 Гц); МС (FAB) 535 [М+H]+.
Пример 2
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-[4-(4-бромбутокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I (535 мг, 1 ммоль), 8-гидрокси-7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-она (248 мг, 1 ммоль) формулы II и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником 48 ч. После завершения реакции, контролируемой ТСХ, EtOAc, реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя приводило к неочищенному продукту, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании EtOAc:гексан (8:2), получая чистый диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[4-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)бутокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,35-1,45 (м, 6Н), 1,70-2,45 (м, 12H), 2,72-2,90 (м, 4H), 3,20-3,28 (м, 3Н), 3,50-3,58 (м, 1H), 3,62-3,75 (м, 1H) 3,80-3,90 (м, 4H), 4,20 (т, 2H), 4,35 (т, 2Н), 4,65-4,75 (м, 1H), 4,85 (d, 1H, J=4,28 Гц), 6,25 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,72 (с, 1H); МС (FAB) 703 [М+Н]+.
Диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[4-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)бутокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида (702 мг, 1,0 ммоль) формулы III растворяли в дихлорметане (5 мл), метаноле (10 мл) и добавляли SnCl2·2H2O (1,124 г, 5,0 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником 1,5 ч. Затем рН реакционной смеси осторожно доводили до 8 с помощью насыщенного раствора NaHCO3 и смесь экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая неочищенный диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[4-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)бутокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида IV.
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-{4-[4-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)бутокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида формулы IV (672 мг, 1 ммоль), HgCl2 (794 мг, 2,93 ммоль) и СаСО3 (300 мг, 3 ммоль) в СН3CN/H2O (4:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре 12 ч с хроматографическим контролем (ТСХ, EtOAc) до полного исчезновения исходного продукта. Органический слой упаривали в вакууме и остаток разбавляли EtOAc. К содержимому при комнатной температуре медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO3, смесь фильтровали через броунмиллерит и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, получая неочищенный 7-метокси-8-{4-[7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]бутокси}-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он формулы V, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании метанол:EtOAc (2:8).
1ЯМР (CDCl3) δ 1,65-2,45 (м, 10H), 3,15-3,25 (м, 2H), 3,48-3,75 (м, 4H), 3,78-3,88 (м, 4H), 3,90 (с, 3H), 4,25-4,35 (м, 5H), 6,18 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,65 (d, 1H, J=4,8 Гц); МС (FAB) 549 [М+H]+.
Пример 3
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-[4-(5-бромпентилокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I (549 мг, 1 ммоль), 8-гидрокси-7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-она (248 мг, 1 ммоль) формулы II и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником 48 ч. После завершения реакции, контролируемой ТСХ, EtOAc, реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя приводило к неочищенному продукту, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании EtOAc:гексан (8:2), получая чистый диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[5-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пентилокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III.
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,30-1,40 (м, 6Н), 1,65-2,35 (м, 14H), 2,65-2,75 (м, 4H), 3,18-3,32 (м, 3Н), 3,45-3,75 (м, 2Н), 3,80-3,85 (с 4H), 3,85-4,0 (м, 5H), 4,65-4,72 (м, 1H), 4,85 (d, 1H, J=4,38 Гц), 6,0 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,65 (с, 1H); МС (FAB) 717 [M+H]+.
Диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[5-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пентилокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III (716 мг, 1,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), метаноле (10 мл) и добавляли SnCl2·2H2O (1,124 г, 5,0 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником 1,5 ч. Затем рН реакционной смеси осторожно доводили до 8 с помощью насыщенного раствора NaHCO3 и смесь экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая неочищенный диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[5-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пентилокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида формулы IV.
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-{4-[5-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пентилокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида IV (686 мг, 1 ммоль), HgCl2 (794 мг, 2,93 ммоль) и СаСО3 (300 мг, 3 ммоль) в СН3CN/H2O (4:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре 12 ч с хроматографическим контролем (ТСХ, EtOAc) до полного исчезновения исходного продукта. Затем органический слой упаривали в вакууме и остаток растворяли в EtOAc. К содержимому при комнатной температуре медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO3, смесь фильтровали через броунмиллерит и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, получая неочищенный 7-метокси-8-{5-[7-метокси-(11aS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]бутокси}-(11аS)-1,2,3,11а-тетрагидро-5H-пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепин-5-он формулы V, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании метанол:EtOAc (2:8).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1,20-2,45 (м, 14Н), 3,10-3,20 (м, 2Н), 3,20-3,28 (м, 1Н), 3,40-3,78 (м, 5Н), 3,80 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 4,10-4,22 (м, 4Н), 6,0 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н); 7,50 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,65 (g, 1Н, J=5,1 Гц); МС (FAB) 563 [М+Н]+.
Пример 4
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-[4-(3-бромпропокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I (521 мг, 1 ммоль), 8-гидрокси-7-метокси-(2R}-гидрокси-(11aS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-с][1.4]бензодиазепин-5-она (264 мг, 1 ммоль) формулы II и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником 24-48 ч. После завершения реакции, контролируемой ТСХ, EtOAc, реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя приводило к неочищенному продукту, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании EtOAc, получая чистый диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[3-(7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пропокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III.
Диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[3-(7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пропокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III (704 мг, 1,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), метаноле (10 мл) и добавляли SnCl2·2H2O (1,124 г, 5,0 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником 1,5 ч. Затем рН реакционной смеси осторожно доводили до 8 с помощью насыщенного раствора NaHCO3 и смесь экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая неочищенный диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[3-(7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пропокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида IV.
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-{4-[3-(7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пропокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида IV (674 мг, 1 ммоль), HgCl2 (794 мг, 2,93 ммоль) и СаСО3 (300 мг, 3 ммоль) в СН3CN/H2O (4:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре 12 ч с хроматографическим контролем (ТСХ, EtOAc) до полного исчезновения исходного продукта. Затем органический слой упаривали в вакууме и остаток разбавляли EtOAc. К содержимому при комнатной температуре медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO3, смесь фильтровали через броунмиллерит и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, получая неочищенный 7-метокси-8-{3-[7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]пропокси}-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он формулы V, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании метанол:EtOAc (3:7).
Пример 5
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-[4-(4-бромбутокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I (535 мг, 1 ммоль), 8-гидрокси-7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-она (264 мг, 1 ммоль) формулы II и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником 48 ч. После завершения реакции, контролируемой ТСХ, EtOAc, реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя приводило к неочищенному продукту, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании EtOAc, получая чистый диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[4-(7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)бутокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III.
Диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[4-(7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)бутокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида (718 мг, 1,0 ммоль) формулы III растворяли в дихлорметане (5 мл), метаноле (10 мл) и добавляли SnCl2·2H2O (1,124 г, 5,0 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником 1,5 ч. Затем рН реакционной смеси осторожно доводили до 8 с помощью насыщенного раствора NaHCO3 и смесь экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая неочищенный диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[4-(7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)бутокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида IV.
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-{4-[4-(7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)бутокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида формулы IV (688 мг, 1 ммоль), HgCl2 (794 мг, 2,93 ммоль) и СаСО3 (300 мг, 3 ммоль) в СН3CN/H2O (4:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре 12 ч с хроматографическим контролем (ТСХ, EtOAc) до полного исчезновения исходного продукта. Затем органический слой упаривали в вакууме и остаток разбавляли EtOAc. К содержимому при комнатной температуре медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO3, смесь фильтровали через броунмиллерит и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, получая неочищенный 7-метокси-8-{4-[7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]бутокси}-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он формулы V, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании метанол:EtOAc (3:7).
Пример 6
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-[4-(5-бромпентилокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I (549 мг, 1 ммоль), 8-гидрокси-7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-она (264 мг, 1 ммоль) II и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником 48 ч. После завершения реакции, контролируемой ТСХ, EtOAc, реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя приводило к неочищенному продукту, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании EtOAc, получая чистый диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[5-(7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пентилокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III.
Диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[5-(7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пентилокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III (732 мг, 1,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), метаноле (10 мл) и добавляли SnCl2·2H2O (1,124 г, 5,0 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником 1,5 ч. Затем рН реакционной смеси осторожно доводили до 8 с помощью насыщенного раствора NaHCO3 и смесь экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая неочищенный диэтилтиоацеталь (2S)-N-{4-[5-(7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пентилокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида формулы IV.
Раствор диэтилтиоацеталя (2S)-N-{4-[5-(7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пентилокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида IV (702мг, 1 ммоль), HgCl2 (794 мг, 2,93 ммоль) и СаСО3 (300 мг, 3 ммоль) в СН3CN/H2O (4:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре 12 ч с хроматографическим контролем (ТСХ, EtOAc:метанол) до полного исчезновения исходного продукта. Затем органический слой упаривали в вакууме и остаток разбавляли EtOAc. К содержимому при комнатной температуре медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO3, смесь фильтровали через броунмиллерит и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, получая неочищенный 7-метокси-8-{5-[7-метокси-(2R)-гидрокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]пентилокси}-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он формулы V, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании метанол:EtOAc (3:7).
Пример 7
Раствор диэтилтиоацеталя (4R)-гидрокси-(2S)-N-[4-(3-бромпропокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I (537 мг, 1 ммоль), 8-гидрокси-7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-она (248 мг, 1 ммоль) формулы II и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником 48 ч. После завершения реакции, контролируемой ТСХ, EtOAc, реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя приводило к неочищенному продукту, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании EtOAc, получая чистый диэтилтиоацеталь (4R)-гидрокси-(2S)-N-{4-[3-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пропокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III.
Диэтилтиоацеталь (4R)-гидрокси-(2S)-N-{4-[3-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пропокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III (704 мг, 1,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), метаноле (10 мл) и добавляли SnCl2.2H2O (1,124 г, 5,0 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником 1,5 ч. Затем рН реакционной смеси осторожно доводили до 8 с помощью насыщенного раствора NaHCO3 и смесь экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая неочищенный диэтилтиоацеталь (4R)-гидрокси-(2S)-N-{4-[3-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пропокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида IV.
Раствор диэтилтиоацеталя (4R)-гидрокси-(2S)-N-{4-[3-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пропокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида IV (674 мг, 1 ммоль), HgCl2 (794 мг, 2,93 ммоль) и СаСО3 (300 мг, 3 ммоль) в СН3CN/H2O (4:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре 12 ч с хроматографическим контролем (ТСХ, EtOAc) до полного исчезновения исходного продукта. Затем органический слой упаривали в вакууме и остаток разбавляли EtOAc. К содержимому при комнатной температуре медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO3, смесь фильтровали через броунмиллерит и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, получая неочищенный 7-метокси-8-{3-[7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]пропокси}-(4R)-гидрокси-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он формулы V, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании метанол:EtOAc (2:8).
Пример 8
Раствор диэтилтиоацеталя (4R)-гидрокси-(2S)-N-[4-(4-бромбутокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I (551 мг, 1 ммоль), 8-гидрокси-7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-она (248 мг, 1 ммоль) формулы II и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником 48 ч. После завершения реакции, контролируемой ТСХ, EtOAc, реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя приводило к неочищенному продукту, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании EtOAc, получая чистый диэтилтиоацеталь (4R)-гидрокси-(2S)-N-{4-[4-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)бутокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III.
Диэтилтиоацеталь (4R)-гидрокси-(2S)-N-{4-[4-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)бутокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида (718 мг, 1,0 ммоль) формулы III растворяли в дихлорметане (5 мл), метаноле (10 мл) и добавляли SnCl2.2H2O (1,124 г, 5,0 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником 1,5 ч. Затем рН реакционной смеси осторожно доводили до 8 с помощью насыщенного раствора NaHCO3 и смесь экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая неочищенный диэтилтиоацеталь (4R)-гидрокси-(2S)-N-{4-[4-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)бутокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида IV.
Раствор диэтилтиоацеталя (4R)-гидрокси-(2S)-N-{4-[4-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)бутокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида формулы IV (688 мг, 1 ммоль), HgCl2 (794 мг, 2,93 ммоль) и СаСО3 (300 мг, 3 ммоль) в СН3CN/H2O (4:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре 12 ч с хроматографическим контролем (ТСХ, EtOAc) до полного исчезновения исходного продукта. Затем органический слой упаривали в вакууме и остаток разбавляли EtOAc. К содержимому при комнатной температуре медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO3, смесь фильтровали через броунмиллерит и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, получая неочищенный 7-метокси-8-{4-[7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]бутокси}-(4R)-гидрокси-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он формулы V, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании метанол:EtOAc (2:8).
Пример 9
Раствор диэтилтиоацеталя (4R)-гидрокси-(2S)-N-[4-(5-бромпентилокси)-5-метокси-2-нитробензоил]пирролидин-2-карбоксальдегида формулы I (565 мг, 1 ммоль), 8-гидрокси-7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-она (248 мг, 1 ммоль) II и К2СО3 (414 мг, 3 ммоль) в сухом ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником 48 ч. После завершения реакции, контролируемой ТСХ, EtOAc, реакционную смесь выливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Упаривание органического слоя приводило к неочищенному продукту, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании EtOAc, получая чистый диэтилтиоацеталь (4R)-гидрокси-(2S)-N-{4-[5-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пентилокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III.
Диэтилтиоацеталь (4R)-гидрокси-(2S)-N-{4-[5-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пентилокси]-5-метокси-2-нитробензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида III (732 мг, 1,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), метаноле (10 мл) и добавляли SnCl2·2H2O (1,124 г, 5,0 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником 1,5 ч. Затем рН реакционной смеси осторожно доводили до 8 с помощью насыщенного раствора NaHCO3 и смесь экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая неочищенный диэтилтиоацеталь (4R)-гидрокси-(2S)-N-{4-[5-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пентилокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида формулы IV.
Раствор диэтилтиоацеталя (4R)-гидрокси-(2S)-N-{4-[5-(7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11а-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси)пентилокси]-5-метокси-2-аминобензоил}пирролидин-2-карбоксальдегида IV (702 мг, 1 ммоль), HgCl2 (794 мг, 2,93 ммоль) и СаСО3 (300 мг, 3 ммоль) в СН3CN/H2O (4:1, 15 мл) перемешивали при комнатной температуре 12 ч с хроматографическим контролем (ТСХ, EtOAc) до полного исчезновения исходного продукта. Затем органический слой упаривали в вакууме и остаток разбавляли EtOAc. К содержимому при комнатной температуре медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO3, смесь фильтровали через броунмиллерит и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали в вакууме, получая неочищенный 7-метокси-8-{5-[7-метокси-(11аS)-1,2,3,10,11,11a-гексагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он-8-илокси]пентилокси}-(4R)-гидрокси-(11aS)-1,2,3,11a-тетрагидро-5Н-пирроло[2.1-c][1.4]бензодиазепин-5-он формулы V, который затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле при элюировании метанол:EtOAc (2:8).
Биологическая активность. Исследования биологической активности in vitro были проведены в Национальном институте рака США.
Цитотоксичность . Соединения Va и Vc оценивали in vitro на шестидесяти клетках опухолей человека, продуцируемых девятью типами рака (лейкемия, немелкоклеточная карцинома легкого, меланома, рак толстой кишки, CNS, яичника, простаты, почки и молочной железы). Для каждого соединения определяли кривые доза-ответ для каждой клеточной линии минимум при пяти концентрациях при 10-кратных разбавлениях. Использовали учет/запись непрерывного воздействия лекарственного средства в течение 48 ч и использовали сульфородамин В (SRB) белковый анализ для оценки жизнеспособности и роста клеток. Вычисляли концентрацию, вызывающую 50% ингибирования роста клеток (GI50), тотальное ингибирование роста клеток (TGI 0% роста) и 50% гибели клеток (LC50, -50% роста) по сравнению с контролем. Средние графические серединные значения log10TGI и log10LC50, а также log10GI50 для Va и Vc перечислены в таблице 1. Как видно из средней графической характеристики, соединение Vc проявляет интересный профиль активности и селективности на различных клеточных линиях. Средние графические серединные значения log10TGI и log10LC50 оказались подобными картине средних графических серединных значений log10GI50.
| Таблица 1 Средние графические серединные значения (MG-MID) Log10GI50 log10TGI и log10LC50 по цитотоксическим данным in vitro для соединений Va и Vc против клеточных линий опухолей человека. |
|||
| Соединение | Log10GI50 | Log10 TGI | Log10LC50 |
| Va | -6,80 | -5,73 | -4,48 |
| Vc | -5,29 | -4,55 | -4,15 |
| Таблица 2 Значения Log10LC50 (концентрация в моль/л, вызывающая 50% летальности) для соединений Va и Vc. |
||
| Рак | Соединение Va | Соединение Vc |
| Лейкемия | -4,08 | -4,46 |
| Немелкоклеточная карцинома легкого | -4,41 | -4,14 |
| Толстая кишка | -4,59 | -4,04 |
| CNS | -4,49 | -4,09 |
| Меланома | -5,45 | -4,42 |
| Яичник | -4,15 | -4,01 |
| Почка | -4,20 | -4,02 |
| Простата | -4,08 | -4,00 |
| Молочная железа | -4,36 | -4,05 |
Каждый тип рака представляет собой в среднем от шести до восьми различных раковых клеточных линий. Противораковая активность для двух представленных соединений дана в таблице 2. Сравнение данных таблицы 2 показывает важность алканового мостика. При увеличении алканового мостика до 3-5 цитотоксическая активность умеренно уменьшалась. Мостик из 3 атомов углерода в соединении Va обеспечивает подходящую подгонку к структуре малой бороздки двойной спирали ДНК и приводит к слабому повышению активности в данных рядах соединений Va и Vc.
Claims (21)
1. Пирроло [2.1-с] [1.4] бензодиазепины общей формулы V
где R и R1 представляют собой Н и/или ОН; n принимает значения от 3 до 5.
2. Пирролобензодиазепин по п.1, где R=R1=H и n=3, структурной формулы
3. Пирролобензодиазепин по п.1, где R=R1=H и n=4, структурной формулы
4. Пирролобензодиазепин по п.1, где R=R1=H и n=5, структурной формулы
5. Пирролобензодиазепин по п.1, где R=OH, R1=H и n=3, структурной формулы
6. Пирролобензодиазепин по п.1, где R=OH, R1=H и n=4, структурной формулы
7. Пирролобензодиазепин по п.1, где R=OH, R1=H и n=5, структурной формулы
8. Пирролобензодиазепин по п.1, где R=H, R1=OH и n=3, структурной формулы
9. Пирролобензодиазепин по п.1, где R=H, R1=OH и n=4, структурной формулы
10. Пирролобензодиазепин по п.1, где R=H, R1=OH и n=5, структурной формулы
11. Соединения по п.1, обладающие активностью против клеточных линий опухолей человека.
12. Соединения по п.11, где клеточные линии выбраны из различных типов рака, таких как лейкемия, немелкоклеточная карцинома легкого, меланома, рак толстой кишки, яичника, простаты, CNS, молочной железы.
13. Способ получения соединений по п.1 формулы (V)
где R, R1 и n имеют значения, указанные в п.1,
заключающийся в том, что осуществляют следующие стадии:
а) взаимодействие соединения формулы (I)
где R1 и n имеют значения, указанные в п.1,
с соединением формулы (II)
где R имеет значение указанное в п.1,
в присутствии слабого основания в апротонном органическом растворителе, смешивающемся с водой, при кипячении с обратным холодильником в течение периода от 16 до 48 ч,
с получением соединения формулы (III)
b) восстановление нитросоединения формулы (III) с помощью дигидрата хлорида олова (II) в галогенированном растворителе при кипячении с обратным холодильником в течение периода от 0,5 ч до 2 ч,
c) установление рН реакционной смеси со стадии (b) до 8 с помощью щелочного бикарбонатного раствора,
d) экстрагирование раствора со стадии (с) этилацетатом, упаривание этилацетатного экстракта при пониженном давлении с получением неочищенного соединения формулы (IV)
e) приготовление раствора соединения формулы (IV) в смеси ацетонитрил: Н2O при соотношении 4:1, добавление хлорида ртути(II), карбоната кальция, перемешивание при комнатной температуре от 6 до 12 ч,
f) фильтрование и упаривание органического слоя при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в этилацетате,
g) добавление насыщенного раствора бикарбоната натрия к этилацетатному раствору продукта, полученного со стадии (f) при комнатной температуре,
h) фильтрование раствора, полученного со стадии (g), через слой броунмиллерита, упаривание фильтрата с получением сырого соединения формулы V
k) последующую очистку сырого соединения со стадии (h) на силикагеле в качестве адсорбента, используя в качестве элюента смесь метанол:этилацет при соотношении 2:8, с получением очищенного соединения формулы (V).
14. Способ по п.13, где апротонный органический растворитель, используемый на стадии (а), выбран из группы, включающей тетрагидрофуран, ацетон или диметилформамид.
15. Способ по п.13, где используемое на стадии (а) слабое основание выбрано из группы, включающей карбонат натрия, карбонат калия, карбонат лития, карбонат бария и карбонат цезия.
16. Способ по п.13, где используемый на стадии (b) галогенированный растворитель выбран из группы, включающей четыреххлористый углерод, хлороформ и дихлорметан.
17. Способ по п.16, где используемый растворитель представляет собой дихлорметан.
18. Способ по п.13, где используемый на стадии (с) щелочной карбонатный раствор выбран из раствора бикарбоната натрия, бикарбоната калия или бикарбоната лития.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая противораковой активностью, включающая эффективное количество соединения общей формулы V по п.1 и фармацевтически приемлемые добавки.
20. Композиция по п.19, где композиция ингибирует рост раковых клеток.
21. Композиция по п.20, где раковые клетки представляют собой клетки лейкемии, меланомы, рака толстой кишки, CNS, яичника, простаты, молочной железы и немелкоклеточной карциномы легкого.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005133443/04A RU2314309C2 (ru) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2005133443/04A RU2314309C2 (ru) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005133443A RU2005133443A (ru) | 2006-04-27 |
| RU2314309C2 true RU2314309C2 (ru) | 2008-01-10 |
Family
ID=36655491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005133443/04A RU2314309C2 (ru) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2314309C2 (ru) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2436787C2 (ru) * | 2005-07-29 | 2011-12-20 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с |
| RU2455289C1 (ru) * | 2011-05-05 | 2012-07-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУ ВПО "КубГТУ") | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-7Н-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4] БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА |
| RU2621035C2 (ru) * | 2011-02-15 | 2017-05-31 | Иммуноджен, Инк. | Способы получения конъюгатов |
| RU2683325C2 (ru) * | 2009-02-05 | 2019-03-28 | Иммьюноджен, Инк. | Новые производные бензодиазепина |
| RU2736725C1 (ru) * | 2015-10-02 | 2020-11-19 | Дженентек, Инк. | Пирролобензодиазепиновые конъюгаты антитело-лекарственное средство и способы их применения |
| RU2772513C2 (ru) * | 2017-04-20 | 2022-05-23 | Иммуноджен, Инк. | Способы получения индолинобензодиазепиновых производных |
| US11583590B2 (en) | 2017-09-29 | 2023-02-21 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate and method of use thereof for treating a tumor |
| US11760759B2 (en) | 2017-04-20 | 2023-09-19 | Immunogen, Inc. | Process for preparing substituted indolines |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL283355B (en) | 2015-07-21 | 2022-08-01 | Immunogen Inc | Methods for the preparation of cytotoxic benzodiazepine compounds |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2126006C1 (ru) * | 1993-07-29 | 1999-02-10 | Американ Цианамид Компани | Трициклические диазепиновые антагонисты вазопрессина и антагонисты окситоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения |
-
2003
- 2003-03-31 RU RU2005133443/04A patent/RU2314309C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2126006C1 (ru) * | 1993-07-29 | 1999-02-10 | Американ Цианамид Компани | Трициклические диазепиновые антагонисты вазопрессина и антагонисты окситоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KAMAL A. et al. J. Med. Chem. V.45, 2002, р.4679-4688 (см. табл.3). ЕР 1193270 * |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2436787C2 (ru) * | 2005-07-29 | 2011-12-20 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с |
| RU2683325C2 (ru) * | 2009-02-05 | 2019-03-28 | Иммьюноджен, Инк. | Новые производные бензодиазепина |
| RU2799340C2 (ru) * | 2009-02-05 | 2023-07-04 | Иммьюноджен, Инк. | Новые производные бензодиазепина |
| RU2748733C2 (ru) * | 2011-02-15 | 2021-05-31 | Иммуноджен, Инк. | Цитотоксические производные бензодиазепина |
| RU2631498C2 (ru) * | 2011-02-15 | 2017-09-25 | Иммуноджен, Инк. | Цитотоксические производные бензодиазепина |
| RU2621035C2 (ru) * | 2011-02-15 | 2017-05-31 | Иммуноджен, Инк. | Способы получения конъюгатов |
| RU2455289C1 (ru) * | 2011-05-05 | 2012-07-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУ ВПО "КубГТУ") | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРО-7Н-ПИРРОЛО[1,2-d][1,4] БЕНЗОДИАЗЕПИН-6-ОНА |
| RU2736725C1 (ru) * | 2015-10-02 | 2020-11-19 | Дженентек, Инк. | Пирролобензодиазепиновые конъюгаты антитело-лекарственное средство и способы их применения |
| RU2772513C2 (ru) * | 2017-04-20 | 2022-05-23 | Иммуноджен, Инк. | Способы получения индолинобензодиазепиновых производных |
| US11760759B2 (en) | 2017-04-20 | 2023-09-19 | Immunogen, Inc. | Process for preparing substituted indolines |
| US11583590B2 (en) | 2017-09-29 | 2023-02-21 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate and method of use thereof for treating a tumor |
| US11628223B2 (en) | 2017-09-29 | 2023-04-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugates comprising substituted benzo[e]pyrrolo[1,2-α][1,4]diazepines |
| RU2820928C2 (ru) * | 2017-09-29 | 2024-06-13 | Даити Санкио Компани, Лимитед | Конъюгат антитело-производное пирролобензодиазепина |
| US12246196B2 (en) | 2017-09-29 | 2025-03-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugates comprising substituted benzo[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepines |
| US12350344B2 (en) | 2017-09-29 | 2025-07-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Methods of treating a tumor by administering a claudin-6 (CLDN6) or CLDN9 antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005133443A (ru) | 2006-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1608664B1 (en) | Non-cross-linking pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof | |
| EP2918588B1 (en) | Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors | |
| CN109071521B (zh) | 作为fgfr抑制剂的杂环化合物 | |
| CN119923401A (zh) | 新型四杂环化合物 | |
| CN118878533A (zh) | 抑制αvβ6整联蛋白 | |
| RU2314309C2 (ru) | Пирроло [2.1-c][1.4] бензодиазепины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP2836493B1 (en) | Functionalized thieno-indole derivatives for the treatment of cancer | |
| JP5657395B2 (ja) | 有効性のある抗がん剤としてのキナゾリン結合ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンハイブリッド及びその作製方法 | |
| CN119591581A (zh) | 一种酰胺杂环衍生物及其在医药上的应用 | |
| US7465724B2 (en) | Bis-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-anthraquinone conjugates and a process for the preparation thereof | |
| TW202110848A (zh) | 取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| AU2003215810B2 (en) | Pyrrolo((2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof | |
| CN117229263A (zh) | 一种抑制或降解Bcl6的化合物及其在医药中的应用 | |
| CN114286813A (zh) | 取代的脲二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 | |
| CN113493453B (zh) | 稠合芳香环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US6800622B1 (en) | Pyrene-linked pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids useful as anti-cancer agents | |
| JP4520411B2 (ja) | ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン・ハイブリッドの調製方法 | |
| EP1608650B1 (en) | Pyrene-linked pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine derivatives useful as anticancer agents | |
| JP4833663B2 (ja) | Ｃ２−フルオロピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン二量体 | |
| US6683073B1 (en) | Pyrimidine linked pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines as potential antitumour agents | |
| CN117659049A (zh) | 取代桥环类抑制剂及其制备方法和应用 | |
| JP4718328B2 (ja) | Ｃ８連結したピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−アクリドン／アクリジン・ハイブリッド | |
| WO2004087712A1 (en) | NEW PYRIMIDINE LINKED PYRROLO[2,1-c][1,4]BENZODIAZEPINES AS POTENTIAL ANTITUMOUR AGENTS | |
| JP2026504054A (ja) | ピラゾール類誘導体、その薬学的に許容される塩、立体異性体、医薬組成物及び使用 | |
| CN118255780A (zh) | 一种抑制并降解c-MYC的化合物及其医药上的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210401 |