RU2008152821A - Генная терапия бокового амиотрофического склероза и других заболеваний спинного мозга - Google Patents
Генная терапия бокового амиотрофического склероза и других заболеваний спинного мозга Download PDFInfo
- Publication number
- RU2008152821A RU2008152821A RU2008152821/10A RU2008152821A RU2008152821A RU 2008152821 A RU2008152821 A RU 2008152821A RU 2008152821/10 A RU2008152821/10 A RU 2008152821/10A RU 2008152821 A RU2008152821 A RU 2008152821A RU 2008152821 A RU2008152821 A RU 2008152821A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ventricle
- transgene
- viral vector
- brain
- patient
- Prior art date
Links
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 title claims abstract 10
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 title 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 38
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims abstract 23
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 claims abstract 22
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract 9
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract 7
- 241000580270 Adeno-associated virus - 4 Species 0.000 claims abstract 6
- 210000004055 fourth ventricle Anatomy 0.000 claims abstract 6
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 claims abstract 6
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 claims abstract 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 claims abstract 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 claims 8
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 claims 8
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims 8
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims 8
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 102000004669 Protein-Lysine 6-Oxidase Human genes 0.000 claims 6
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 claims 6
- 102100021851 Calbindin Human genes 0.000 claims 4
- 102000003693 Hedgehog Proteins Human genes 0.000 claims 4
- 108090000031 Hedgehog Proteins Proteins 0.000 claims 4
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 claims 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 4
- 102000001675 Parvalbumin Human genes 0.000 claims 4
- 108060005874 Parvalbumin Proteins 0.000 claims 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims 4
- 108060001061 calbindin Proteins 0.000 claims 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 4
- -1 neuroserpine Proteins 0.000 claims 4
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 claims 3
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 claims 3
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 claims 3
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 claims 3
- 108050009527 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Proteins 0.000 claims 3
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 claims 3
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 claims 3
- 102000019204 Progranulins Human genes 0.000 claims 3
- 108010012809 Progranulins Proteins 0.000 claims 3
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims 3
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 claims 3
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 claims 3
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 claims 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims 3
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims 1
- 208000029402 Bulbospinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 claims 1
- 108010070875 Human Immunodeficiency Virus tat Gene Products Proteins 0.000 claims 1
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 claims 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 claims 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 claims 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 abstract 4
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 abstract 4
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0075—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
- C12N15/864—Parvoviral vectors, e.g. parvovirus, densovirus
- C12N15/8645—Adeno-associated virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/14011—Parvoviridae
- C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
- C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2799/00—Uses of viruses
- C12N2799/02—Uses of viruses as vector
- C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
- C12N2799/025—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from a parvovirus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Способ доставки трансгенного продукта в спинной мозг пациента, предусматривающий: ! введение рекомбинантного нейротрофического вирусного вектора, содержащего указанный трансген, по меньшей мере в один желудочек головного мозга, в результате чего указанный трансген экспрессируется и экспрессированный белковый продукт доставляется в спинной мозг. ! 2. Способ по п.1, в котором вирусный вектор представляет собой AAV вектор. ! 3. Способ по п.1, в котором вирусный вектор представляет собой AAV4. ! 4. Способ по п.1, в котором трансгеном является IGF-1. !5. Способ по п.1, в котором вирусный вектор вводят путем прямой инъекции в желудочек головного мозга. ! 6. Способ по п.1, в котором вирусный вектор вводят путем прямой инъекции в боковой желудочек головного мозга. ! 7. Способ по п.1, в котором вирусный вектор вводят путем прямой инъекции в четвертый желудочек головного мозга. ! 8. Способ по п.1, в котором пациент страдает боковым амиотрофическим склерозом. ! 9. Способ доставки IGF-1 в спинной мозг пациента с боковым амиотрофическим склерозом, предусматривающий: ! введение рекомбинантного AAV4 вирусного вектора, содержащего трансген, кодирующий IGF-1, по меньшей мере в один желудочек головного мозга, выбранный из группы, состоящей из бокового желудочка и четвертого желудочка, в результате чего указанный трансген экспрессируется и IGF-1 доставляется в спинной мозг. ! 10. Способ лечения нарушения функции двигательных нейронов у пациента, предусматривающий введение рекомбинантного нейротрофического вирусного вектора, содержащего терапевтический трансген, по меньшей мере в один желудочек головного мозга, в результате чего указанный трансген экс�
Claims (30)
1. Способ доставки трансгенного продукта в спинной мозг пациента, предусматривающий:
введение рекомбинантного нейротрофического вирусного вектора, содержащего указанный трансген, по меньшей мере в один желудочек головного мозга, в результате чего указанный трансген экспрессируется и экспрессированный белковый продукт доставляется в спинной мозг.
2. Способ по п.1, в котором вирусный вектор представляет собой AAV вектор.
3. Способ по п.1, в котором вирусный вектор представляет собой AAV4.
4. Способ по п.1, в котором трансгеном является IGF-1.
5. Способ по п.1, в котором вирусный вектор вводят путем прямой инъекции в желудочек головного мозга.
6. Способ по п.1, в котором вирусный вектор вводят путем прямой инъекции в боковой желудочек головного мозга.
7. Способ по п.1, в котором вирусный вектор вводят путем прямой инъекции в четвертый желудочек головного мозга.
8. Способ по п.1, в котором пациент страдает боковым амиотрофическим склерозом.
9. Способ доставки IGF-1 в спинной мозг пациента с боковым амиотрофическим склерозом, предусматривающий:
введение рекомбинантного AAV4 вирусного вектора, содержащего трансген, кодирующий IGF-1, по меньшей мере в один желудочек головного мозга, выбранный из группы, состоящей из бокового желудочка и четвертого желудочка, в результате чего указанный трансген экспрессируется и IGF-1 доставляется в спинной мозг.
10. Способ лечения нарушения функции двигательных нейронов у пациента, предусматривающий введение рекомбинантного нейротрофического вирусного вектора, содержащего терапевтический трансген, по меньшей мере в один желудочек головного мозга, в результате чего указанный трансген экспрессируется в терапевтически эффективном количестве.
11. Способ по п.10, в котором вирусный вектор представляет собой AAV вектор.
12. Способ по п.10, в котором вирусный вектор представляет собой AAV4.
13. Способ по п.10, в котором трансгеном является IGF-1.
14. Способ по п.10, в котором вирусный вектор вводят путем прямой инъекции в желудочек головного мозга.
15. Способ по п.10, в котором вирусный вектор вводят путем прямой инъекции в боковой желудочек головного мозга.
16. Способ по п.10, в котором вирусный вектор вводят путем прямой инъекции в четвертый желудочек головного мозга.
17. Способ по п.10, в котором пациент страдает боковым амиотрофическим склерозом.
18. Способ лечения бокового амиотрофического склероза у пациента, предусматривающий введение рекомбинантного AAV4 вирусного вектора, содержащего IGF-1 трансген, по меньшей мере в один желудочек головного мозга, выбранный из группы, состоящей из бокового желудочка и четвертого желудочка, в результате чего указанный трансген экспрессируется в терапевтически эффективном количестве.
19. Способ по п.1 или 10, в котором указанный трансген выбран из группы, состоящей из инсулинового фактора роста-1 (IGF-1), кальбиндина D28, парвальбумина, HIF1-альфа, SIRT-2, VEGF, SMN-1, SMN-2, CNTF (цилиарного нейротрофического фактора), sonic hedgehog (shh), эритропоэтина (EPO), лизилоксидазы (LOX), програнулина, пролактина, грелина, нейросерпина, ангиогенина и плацентарного лактогена.
20. Способ по п.1 или 10, в котором у пациента имеется состояние, выбранное из группы, состоящей из бокового амиотрофического склероза (ALS), спинно-бульбарной мышечной атрофии, спинно-мозжечковой атаксии, спинальной мышечной атрофии и травматического повреждения спинного мозга.
21. Способ по п.1 или 10, в котором указанным пациентом является млекопитающее.
22. Способ по п.21, в котором указанное млекопитающее выбрано из группы, состоящей из грызунов, мышей или крыс, обезьян и человека.
23. Способ по п.1 или 10, в котором указанным пациентом является человек.
24. Способ по п.23, в котором у указанного пациента - человека недостаточно экспрессируется эффективное количество белка, выбранного из группы, состоящей из инсулинового фактора роста-1 (IGF-1), кальбиндина D28, парвальбумина, HIF1-альфа, sonic hedgehog (shh), эритропоэтина (EPO), SIRT-2, VEGF, SMN-1, SMN-2 и CNTF (цилиарного нейротрофического фактора).
25. Способ по п.1 или 10, в котором указанный трансген экспрессирует терапевтически эффективное количество белка, выбранного из группы, состоящей из инсулинового фактора роста-1 (IGF-1), кальбиндина D28, парвальбумина, HIF1-альфа, SIRT-2, VEGF, SMN-1, SMN-2, CNTF (цилиарного нейротрофического фактора), sonic hedgehog (shh), эритропоэтина (EPO), лизилоксидазы (LOX), програнулина, пролактина, грелина, нейросерпина, ангиогенина и плацентарного лактогена.
26. Анализ для определения потери функции ЦНС у пациента, предусматривающий:
введение в желудочек головного мозга пациента диагностически эффективного количества нейротрофического вирусного вектора, содержащего трансген, кодирующий маркер; и скрининг на наличие указанного маркера в ЦНС указанного пациента.
27. Анализ по п.26, в котором указанным маркерным трансгеном является зеленый флуоресцирующий белок.
28. Способ по пп.1, 9, 10 или 18, в котором белковый трансгенный продукт является TAT-модифицированным.
29. Способ по п.28, в котором трансгенный белковый продукт содержит 11 аминокислотных мотивов из белкового домена трансдукции белка HIV TAT.
30. Способ по п.1 или 10, в котором указанный трансген экспрессирует терапевтическое количество по меньшей мере двух белков, выбранных из группы, состоящей из инсулинового фактора роста-1 (IGF-1), кальбиндина D28, парвальбумина, HIF1-альфа, SIRT-2, VEGF, SMN-1, SMN-2, CNTF (цилиарного нейротрофического фактора), sonic hedgehog (shh), эритропоэтина (EPO), лизилоксидазы (LOX), програнулина, пролактина, грелина, нейросерпина, ангиогенина и плацентарного лактогена.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81141906P | 2006-06-07 | 2006-06-07 | |
| US60/811,419 | 2006-06-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008152821A true RU2008152821A (ru) | 2010-07-20 |
Family
ID=38832369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008152821/10A RU2008152821A (ru) | 2006-06-07 | 2007-06-07 | Генная терапия бокового амиотрофического склероза и других заболеваний спинного мозга |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9034836B2 (ru) |
| EP (3) | EP2489733B1 (ru) |
| JP (6) | JP2009539847A (ru) |
| CN (1) | CN101460621B (ru) |
| AR (2) | AR061282A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0711965A2 (ru) |
| CA (2) | CA3139726A1 (ru) |
| CY (1) | CY1118555T1 (ru) |
| ES (2) | ES2725552T3 (ru) |
| HU (2) | HUE031156T2 (ru) |
| IL (2) | IL195647A (ru) |
| LT (2) | LT2489733T (ru) |
| MX (4) | MX2008015530A (ru) |
| PL (2) | PL2489733T3 (ru) |
| PT (2) | PT2029742T (ru) |
| RU (1) | RU2008152821A (ru) |
| SI (2) | SI2029742T1 (ru) |
| TR (1) | TR201906106T4 (ru) |
| WO (1) | WO2007146046A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2664471C2 (ru) * | 2013-07-26 | 2018-08-17 | Юниверсити Оф Айова Рисерч Фаундейшн | Способы и композиции для лечения болезней мозга |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2029742T (pt) | 2006-06-07 | 2016-09-09 | Genzyme Corp | Terapia genética para esclerose lateral amiotrófica e outros transtornos da medula espinal |
| US20100324127A1 (en) * | 2008-01-16 | 2010-12-23 | Kay Denis G | Treating neurodegenerative diseases with progranulin |
| US9573972B2 (en) | 2008-10-31 | 2017-02-21 | Neurodyn, Inc. | Nurotoxic sterol glycosides |
| HRP20212024T1 (hr) | 2009-05-02 | 2022-04-01 | Genzyme Corporation | Genska terapija za neurodegenerativne poremećaje |
| JP6312436B2 (ja) * | 2010-11-16 | 2018-04-18 | ニューロダイン ライフ サイエンシズ インコーポレイテッドＮｅｕｒｏｄｙｎ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ． | ネプリライシンの発現および活性を増大させるための方法および医薬組成物 |
| CN103083667A (zh) * | 2011-11-01 | 2013-05-08 | 北京清美联创干细胞科技有限公司 | 嗅鞘细胞增殖试剂的连续给药方案 |
| EP2850093B1 (en) | 2012-01-27 | 2019-01-09 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Therapeutic il-13 polypeptides |
| JP6445434B2 (ja) | 2012-08-09 | 2018-12-26 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | スーパーカインおよびシンセカイン：新規かつ増強されたシグナル伝達活性を有する再利用されるサイトカイン |
| US20140065110A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | The Regents Of The University Of California | Genetically modified msc and therapeutic methods |
| US9663564B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of California | Vectors and methods to treat ischemia |
| CN110354265A (zh) | 2012-10-24 | 2019-10-22 | 第一三共株式会社 | 用于肌萎缩性侧索硬化的治疗剂 |
| WO2014084085A1 (ja) * | 2012-11-28 | 2014-06-05 | 国立大学法人名古屋大学 | 聴覚障害又は小脳性運動失調症の予防・治療剤 |
| WO2014178863A1 (en) * | 2013-05-01 | 2014-11-06 | Genzyme Corporation | Compositions and methods for treating spinal muscular atrophy |
| KR101548989B1 (ko) | 2013-07-30 | 2015-09-01 | 광주과학기술원 | ＳｉｒＴ１을 이용한 관절 질환의 예방 또는 치료용 물질의 스크리닝 방법 |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| DE102014207498A1 (de) * | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Viraler Vektor für den zielgerichteten Gentransfer in Gehirn und Rückenmark |
| CN112553229A (zh) | 2014-11-05 | 2021-03-26 | 沃雅戈治疗公司 | 用于治疗帕金森病的aadc多核苷酸 |
| MX2017014966A (es) * | 2015-05-28 | 2018-08-15 | Univ Cornell | Liberación de c1ei mediada por virus adenoasociado como terapia para el angioedema. |
| CL2015003024A1 (es) | 2015-10-09 | 2016-05-13 | Univ Chile | Método de tratamiento genético utilizando el virus aav-xbp1s/gfp, y su uso en la prevención y tratamiento de la esclerosis lateral amiotrofica. |
| US10357543B2 (en) | 2015-11-16 | 2019-07-23 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions for treating disorders and diseases using Survival Motor Neuron (SMN) protein |
| US20190328906A1 (en) * | 2016-03-02 | 2019-10-31 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Therapy for frontotemporal dementia |
| SG10201912973XA (en) | 2017-02-28 | 2020-03-30 | Univ Pennsylvania | Adeno-associated virus (aav) clade f vector and uses therefor |
| JOP20190200A1 (ar) | 2017-02-28 | 2019-08-27 | Univ Pennsylvania | تركيبات نافعة في معالجة ضمور العضل النخاعي |
| JOP20190269A1 (ar) | 2017-06-15 | 2019-11-20 | Voyager Therapeutics Inc | بولي نوكليوتيدات aadc لعلاج مرض باركنسون |
| AU2018346102B2 (en) | 2017-10-03 | 2023-05-11 | Prevail Therapeutics, Inc. | Gene therapies for lysosomal disorders |
| AU2018346105C1 (en) | 2017-10-03 | 2023-10-12 | Prevail Therapeutics, Inc. | Gene therapies for lysosomal disorders |
| US11802294B2 (en) | 2017-10-03 | 2023-10-31 | Prevail Therapeutics, Inc. | Gene therapies for lysosomal disorders |
| AU2018347796B2 (en) | 2017-10-10 | 2025-07-24 | Medicenna Therapeutics, Inc. | IL-4-fusion formulations for treatment of central nervous system (CNS) tumors |
| JP2021523914A (ja) | 2018-05-15 | 2021-09-09 | ボイジャー セラピューティクス インコーポレイテッドＶｏｙａｇｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | パーキンソン病を治療するための組成物および方法 |
| AU2019346655B2 (en) | 2018-09-28 | 2025-03-13 | Voyager Therapeutics, Inc. | Frataxin expression constructs having engineered promoters and methods of use thereof |
| RU2731514C2 (ru) * | 2018-12-21 | 2020-09-03 | Селл энд Джин Терапи Лтд | Генотерапевтический ДНК-вектор на основе генотерапевтического ДНК-вектора VTvaf17, несущий целевой ген, выбранный из группы генов SHH, CTNNB1, NOG, WNT7A для повышения уровня экспрессии этих целевых генов, способ его получения и применения, штамм Escherichia coli SCS110-AF/VTvaf17-SHH, или Escherichia coli SCS110-AF/VTvaf17-CTNNB1, или Escherichia coli SCS110-AF/VTvaf17-NOG, или Escherichia coli SCS110-AF/VTvaf17-WNT7A, несущий генотерапевтический ДНК-вектор, способ его получения, способ производства в промышленных масштабах генотерапевтического ДНК-вектора |
| CA3128003A1 (en) * | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Avrobio, Inc. | Compositions and methods for treating neurocognitive disorders |
| US20220136008A1 (en) * | 2019-02-22 | 2022-05-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Recombinant adeno-associated virus for treatment of grn-associated adult-onset neurodegeneration |
| AU2020273182A1 (en) | 2019-04-10 | 2021-12-02 | Prevail Therapeutics, Inc. | Gene therapies for lysosomal disorders |
| MX2021012527A (es) * | 2019-04-12 | 2022-01-06 | Encoded Therapeutics Inc | Composiciones y métodos de administración de terapéuticos. |
| CN113660958B (zh) * | 2019-10-12 | 2023-10-31 | 深圳大学 | 使Sirt7基因表达的作用剂及其用途 |
| JP2023507846A (ja) | 2019-12-23 | 2023-02-27 | デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド | プログラニュリン変異体 |
| CN115323002A (zh) * | 2022-07-28 | 2022-11-11 | 深圳先进技术研究院 | 一种基因递送系统在从脑部逆行递送基因到脊髓神经元中的应用 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8303626D0 (sv) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | Kabigen Ab | A recombinant plasmid a transformant microorganism, a polydoxyrebonucleotide segment, a process for producing a biologically active protein, and the protein thus produced |
| US5672344A (en) | 1987-12-30 | 1997-09-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Viral-mediated gene transfer system |
| CA2166118C (en) | 1993-06-24 | 2007-04-17 | Frank L. Graham | Adenovirus vectors for gene therapy |
| WO1995011984A2 (en) | 1993-10-25 | 1995-05-04 | Canji, Inc. | Recombinant adenoviral vector and methods of use |
| PT733103E (pt) | 1993-11-09 | 2004-07-30 | Targeted Genetics Corp | Criacao de elevados titulos de vectores de aav recombinantes |
| US7252989B1 (en) | 1994-04-04 | 2007-08-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Adenovirus supervector system |
| ATE386131T1 (de) | 1994-04-13 | 2008-03-15 | Univ Rockefeller | Aav-vermittelte überbringung von dna in zellen des nervensystems |
| US5882914A (en) | 1995-06-06 | 1999-03-16 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Nucleic acids encoding the hypoxia inducible factor-1 |
| WO1997039789A1 (en) | 1996-04-22 | 1997-10-30 | Medtronic, Inc. | Two-stage angled venous cannula |
| US20040076613A1 (en) * | 2000-11-03 | 2004-04-22 | Nicholas Mazarakis | Vector system |
| JP2001525173A (ja) | 1997-12-04 | 2001-12-11 | ジェンザイム・コーポレーション | 遺伝子発現を誘導するための組成物および方法 |
| US6544785B1 (en) | 1998-09-14 | 2003-04-08 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Helper-free rescue of recombinant negative strand RNA viruses |
| US6468524B1 (en) | 2000-03-22 | 2002-10-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | AAV4 vector and uses thereof |
| US7037493B2 (en) * | 2000-05-01 | 2006-05-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of inducing neuronal production in the brain and spinal cord |
| EP1286703B1 (en) * | 2000-06-01 | 2009-08-05 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compounds for controlled release of recombinant parvovirus vectors |
| US6667174B2 (en) | 2000-09-18 | 2003-12-23 | Genzyme Corporation | Expression vectors containing hybrid ubiquitin promoters |
| GB0103998D0 (en) * | 2001-02-19 | 2001-04-04 | King S College London | Method |
| JP2002322068A (ja) | 2001-02-26 | 2002-11-08 | Japan Science & Technology Corp | 血管再生促進剤 |
| WO2003004660A1 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Methods of administering vectors to synaptically connected neurons |
| AU2002364221B2 (en) | 2001-12-21 | 2008-07-10 | The Salk Institute For Biological Studies | Targeted retrograde gene delivery to motor neurons |
| US7241444B2 (en) * | 2002-01-18 | 2007-07-10 | Pierre Fabre Medicament | Anti-IGF-IR antibodies and uses thereof |
| US7576065B2 (en) * | 2002-02-15 | 2009-08-18 | Cornell Research Foundation, Inc. | Enhancing neurotrophin-induced neurogenesis by endogenous neural progenitor cells by concurrent overexpression of brain derived neurotrophic factor and an inhibitor of a pro-gliogenic bone morphogenetic protein |
| AU2003268484A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-29 | The General Hospital Corporation | Delivery of therapeutics to the brain and spinal cord |
| EP1811023A4 (en) | 2004-09-29 | 2009-04-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | SPECIFICALLY EXPRESSED IN ES CELLS AND USE THEREOF |
| US7951928B2 (en) | 2004-11-18 | 2011-05-31 | Tokyo Medical And Dental University | Gene encoding a protein and preventive/remedy for neurodegenerative diseases such as polyglutamine diseases by utilizing the same |
| CN101212988A (zh) | 2005-05-02 | 2008-07-02 | 建新公司 | 神经代谢疾病的基因治疗 |
| AU2006242129A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Genzyme Corporation | Gene therapy for spinal cord disorders |
| PT2029742T (pt) | 2006-06-07 | 2016-09-09 | Genzyme Corp | Terapia genética para esclerose lateral amiotrófica e outros transtornos da medula espinal |
| AU2012330885B2 (en) | 2011-11-01 | 2016-10-06 | Resverlogix Corp. | Oral immediate release formulations for substituted quinazolinones |
| HK1206782A1 (en) | 2012-06-21 | 2016-01-15 | Association Institut De Myologie | Widespread gene delivery of gene therapy vectors |
-
2007
- 2007-06-07 PT PT77958353T patent/PT2029742T/pt unknown
- 2007-06-07 MX MX2008015530A patent/MX2008015530A/es active IP Right Grant
- 2007-06-07 EP EP12152550.5A patent/EP2489733B1/en active Active
- 2007-06-07 SI SI200731840A patent/SI2029742T1/sl unknown
- 2007-06-07 HU HUE07795835A patent/HUE031156T2/en unknown
- 2007-06-07 TR TR2019/06106T patent/TR201906106T4/tr unknown
- 2007-06-07 EP EP19156264.4A patent/EP3540054A3/en active Pending
- 2007-06-07 PL PL12152550T patent/PL2489733T3/pl unknown
- 2007-06-07 EP EP07795835.3A patent/EP2029742B1/en active Active
- 2007-06-07 PL PL07795835T patent/PL2029742T3/pl unknown
- 2007-06-07 CN CN200780020891.5A patent/CN101460621B/zh active Active
- 2007-06-07 HU HUE12152550 patent/HUE044182T2/hu unknown
- 2007-06-07 CA CA3139726A patent/CA3139726A1/en active Pending
- 2007-06-07 MX MX2015001403A patent/MX364444B/es unknown
- 2007-06-07 WO PCT/US2007/013391 patent/WO2007146046A2/en active Application Filing
- 2007-06-07 ES ES12152550T patent/ES2725552T3/es active Active
- 2007-06-07 CA CA2654292A patent/CA2654292C/en active Active
- 2007-06-07 AR ARP070102460A patent/AR061282A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-06-07 PT PT12152550T patent/PT2489733T/pt unknown
- 2007-06-07 BR BRPI0711965-8A patent/BRPI0711965A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-06-07 RU RU2008152821/10A patent/RU2008152821A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-06-07 SI SI200732107T patent/SI2489733T1/sl unknown
- 2007-06-07 JP JP2009514369A patent/JP2009539847A/ja not_active Withdrawn
- 2007-06-07 LT LTEP12152550.5T patent/LT2489733T/lt unknown
- 2007-06-07 ES ES07795835.3T patent/ES2596885T3/es active Active
- 2007-06-07 LT LTEP07795835.3T patent/LT2029742T/lt unknown
-
2008
- 2008-12-02 IL IL195647A patent/IL195647A/en active IP Right Grant
- 2008-12-04 US US12/328,267 patent/US9034836B2/en active Active
- 2008-12-04 MX MX2023001965A patent/MX2023001965A/es unknown
- 2008-12-04 MX MX2019004843A patent/MX2019004843A/es unknown
-
2013
- 2013-08-22 JP JP2013172437A patent/JP2014012697A/ja active Pending
-
2015
- 2015-01-23 JP JP2015011696A patent/JP2015120719A/ja not_active Withdrawn
- 2015-04-21 US US14/692,469 patent/US20160067312A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-06 IL IL241890A patent/IL241890A0/en unknown
-
2016
- 2016-10-19 CY CY20161101055T patent/CY1118555T1/el unknown
- 2016-11-10 JP JP2016219801A patent/JP6320489B2/ja active Active
-
2017
- 2017-07-27 AR ARP170102115A patent/AR109171A2/es unknown
-
2018
- 2018-04-03 JP JP2018071383A patent/JP6606215B2/ja active Active
-
2019
- 2019-08-20 US US16/546,070 patent/US11554161B2/en active Active
- 2019-10-17 JP JP2019190202A patent/JP2020079234A/ja active Pending
-
2022
- 2022-12-14 US US18/066,149 patent/US20230364200A1/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2664471C2 (ru) * | 2013-07-26 | 2018-08-17 | Юниверсити Оф Айова Рисерч Фаундейшн | Способы и композиции для лечения болезней мозга |
| US10391184B2 (en) | 2013-07-26 | 2019-08-27 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and compositions for treating brain diseases |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2008152821A (ru) | Генная терапия бокового амиотрофического склероза и других заболеваний спинного мозга | |
| JP7066619B2 (ja) | アデノ随伴ウイルス（ａａｖ）を誘導するための標的指向性ペプチド | |
| DE60129229T2 (de) | Adeno-assoziierte virus-vermittelte übertragung von angiogenesefaktoren | |
| Matagne et al. | A codon-optimized Mecp2 transgene corrects breathing deficits and improves survival in a mouse model of Rett syndrome | |
| JP2020533959A (ja) | Ａａｖを送達するための組成物および方法 | |
| DE69535155T2 (de) | Für gdnf-kodierende rekombinante adenoviren | |
| JP6684343B2 (ja) | ニューロン生存因子の相乗組み合わせ及びその使用 | |
| AU2008316398A1 (en) | Splice variants of GDNF and uses thereof | |
| US20220347321A1 (en) | Expression of neuropeptides | |
| CN109310785A (zh) | 用于治疗视网膜视锥细胞的疾病的基因疗法 | |
| JP2024069332A (ja) | Ｔｍｅｍ１７６ｂ、その発現または活性モジュレーターを有効成分として含む神経変性脳疾患の予防または治療用組成物 | |
| ES2951945T3 (es) | Vectores para el tratamiento de ataxia de Friedreich | |
| KR20010029506A (ko) | 근위축성 측색 경화증 치료방법 | |
| WO2002097092A1 (en) | Neuronal cell-specific promoter | |
| US20250135029A1 (en) | Regulatory element for cell type specific expression of genes in spinal motor neurons | |
| US20230279434A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of als | |
| US20130317089A1 (en) | Compositions and Methods Useful for Treatment and Prevention of Incontinence | |
| US20110262387A1 (en) | Methods and materials for reducing or suppressing amyloid deposition | |
| EP4551245A1 (en) | Intravenous administration of neuroglobin for treating neurological disorders | |
| Tanase et al. | 532. Cervical Spinal Cord Delivery of a Lentiviral Vector in SOD-1 Transgenic Mice | |
| Cronin et al. | 533. In Vitro and In Vivo Expression of Modified Mouse Galactosylceramidase in the Twitcher Mouse Model of Krabbe Disease | |
| CN108018311A (zh) | 通过基因编辑特异靶向肌肉组织mstn治疗恶病质 | |
| Vudhironarit | Evaluation of gene-therapy as an alternative to pharmacological based approaches in mouse models of Rett syndrome | |
| CN119351409A (zh) | 优化的编码脑源性神经营养因子的多核苷酸及其应用 | |
| Dent et al. | 531. Activation of VEGF by Engineered Zinc Finger Transcriptional Activators: A Novel Therapeutic Approach to Diabetic Neuropathy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20120924 |