RU2007147940A - Полициклические оксадиазолы или изоксазолы и их применение в качестве лигандов s1p рецептора - Google Patents

Abstract

1. Соединение формулы I ! , ! где или Х обозначает -N= и Y обозначает -O-; или Х обозначает -О- и Y обозначает ! -N=; или Х обозначает СН и Y обозначает О; ! R1 обозначает замещенный бифенилил, 4-феноксифенил или 4-(фенилС1-4алкокси)фенил, где по крайней мере одна из фенильных групп является монозамещенной; фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, нитрил, С1-8алкил, галоС1-8алкил, С1-8алкоксигруппу, ! галоС1-8алкоксигруппу, C1-8алкокси-C1-8алкоксигруппу, C1-8алкил-C1-8алкоксигруппу, ! С1-8алкил-галоС1-8алкоксигруппу, галоС1-8алкил-С1-8алкоксигруппу, галоС1-8алкил-галоС1-8алкоксигруппу, галоС1-8алкокси-С1-8алкоксигруппу, С1-8алкокси-галоС1-8алкоксигруппу, галоС1-8алкокси-галоС1-8алкоксигруппу, С1-8алкокси-С1-8алкил, галоС1-8алкокси-С1-8алкил, С1-8алкокси-галоС1-8алкил, галоС1-8алкокси-галоС1-8алкил, С2-6алкенилоксигруппу, С2-6алкинилоксигруппу, С3-6циклоалкил, ! С3-6циклоалкил-С1-4алкил, С3-6циклоалкил-С1-8алкоксигруппу, С3-6циклоалкилоксигруппу, фенил-С1-4алкоксигруппу и гетероциклил-С1-4алкоксигруппу; или замещенный 5- или 6-членный гетероарил; ! R2 обозначает C1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, NH2, С1-4алкоксигруппой или С1-4алкилкарбонилоксигруппой; аминогруппу; карбоксильную группу; сульфамоил; карбамоил; или HN-CO-C1-4алкил; или ! R2 обозначает R3-R4-СООН или R3-R4-CONR5R6, ! где R3 обозначает SO2-NH; SO2-N(C1-4алкил); CO-NH; СО-Н(C1-4алкил); ! СН2-О; NH-CO; или N(С1-4алкил)СО; и R4 обозначает С1-6алкилен, необязательно прерванный О, S или С=СН2, или необязательно замещенный фенилен или ! С3-6циклоалкилен; и каждый из R5 и R6, независимо, обозначает водород или C1-6алкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остат

Claims (9)

1. Соединение формулы I

,

где или Х обозначает -N= и Y обозначает -O-; или Х обозначает -О- и Y обозначает

-N=; или Х обозначает СН и Y обозначает О;

R₁ обозначает замещенный бифенилил, 4-феноксифенил или 4-(фенилС_1-4алкокси)фенил, где по крайней мере одна из фенильных групп является монозамещенной; фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, нитрил, С_1-8алкил, галоС_1-8алкил, С_1-8алкоксигруппу,

галоС_1-8алкоксигруппу, C_1-8алкокси-C_1-8алкоксигруппу, C_1-8алкил-C_1-8алкоксигруппу,

С_1-8алкил-галоС_1-8алкоксигруппу, галоС_1-8алкил-С_1-8алкоксигруппу, галоС_1-8алкил-галоС_1-8алкоксигруппу, галоС_1-8алкокси-С_1-8алкоксигруппу, С_1-8алкокси-галоС_1-8алкоксигруппу, галоС_1-8алкокси-галоС_1-8алкоксигруппу, С_1-8алкокси-С_1-8алкил, галоС_1-8алкокси-С_1-8алкил, С_1-8алкокси-галоС_1-8алкил, галоС_1-8алкокси-галоС_1-8алкил, С_2-6алкенилоксигруппу, С_2-6алкинилоксигруппу, С_3-6циклоалкил,

С_3-6циклоалкил-С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил-С_1-8алкоксигруппу, С_3-6циклоалкилоксигруппу, фенил-С_1-4алкоксигруппу и гетероциклил-С_1-4алкоксигруппу; или замещенный 5- или 6-членный гетероарил;

R₂ обозначает C_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, NH₂, С_1-4алкоксигруппой или С_1-4алкилкарбонилоксигруппой; аминогруппу; карбоксильную группу; сульфамоил; карбамоил; или HN-CO-C_1-4алкил; или

R₂ обозначает R₃-R₄-СООН или R₃-R₄-CONR₅R₆,

где R₃ обозначает SO₂-NH; SO₂-N(C_1-4алкил); CO-NH; СО-Н(C_1-4алкил);

СН₂-О; NH-CO; или N(С_1-4алкил)СО; и R₄ обозначает С_1-6алкилен, необязательно прерванный О, S или С=СН₂, или необязательно замещенный фенилен или

С_3-6циклоалкилен; и каждый из R₅ и R₆, независимо, обозначает водород или C_1-6алкил, или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остаток, и

кольцо А может быть необязательно замещенным,

при условии, что, когда Y обозначает О, Х обозначает -N=или -СН=, и R₂ обозначает SO₂NH-R₄-COOH, где R₄ обозначает разветвленный С_1-6алкилен, тогда

i. R₁ является другим, чем фенил, или монозамещенный галогеном, C_1-8алкилом,

С_1-8алкоксигруппой, галоС_1-8алкилом или галоС_1-8алкоксигруппой, или дизамещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C_1-8алкилаи С_1-8алкоксигруппы; или

ii. R₁ является другим, чем монозамещенный тиенил или фурил;

или его физиологически гидролизуемое производное, его соль, гидрат и/или сольват.

2. Соединение по п.1, где R₁ обозначает замещенный бифенилил, 4-феноксифенил или 4-(фенилС_1-4алкокси)фенил, где по крайней мере одна из фенильных групп является монозамещенной.

3. Соединение по п.1 или 2, где R₂ обозначает С_1-6алкил, необязательно замещенный галогеном, ОН, NH₂, С_1-4алкоксигруппой или С_1-4алкилкарбонилоксигруппой; аминогруппу; карбоксильную группу;

сульфамоил; карбамоил; или НМ-СО-С_1-4алкил.

4. Способ получения соединения формулы I по п.1, заключающийся в том, что

а) для получения соединения формулы I, где Х обозначает -N= и Y обозначает О и R₂ обозначен по определению выше, соединение формулы II

,

где кольцо А и R₂ обозначены по п.1,

вводят в реакцию с соединением формулы III

,

где R₁ обозначен по определению выше, или его функциональным производным; или

б) для получения соединения формулы I, где Х обозначает -N= и Y обозначает О и R₂ обозначает R₃-R₄-COOH или R₃-R₄-CONR₅R₆, где R₃ обозначает NH-CO или

N(С_1-4алкил)СО и R₄, R₅ и R₆ обозначены по п.1, соединение формулы IV

,

где R₁ и кольцо А обозначены по п.1 и R'₂ обозначает NH₂ или NH(C_1-4алкил), вводят в реакцию с ацилирующим агентом или последующую реакцию Зандмеера; или

в) для получения соединения формулы I, где Y обозначает -N= и Х обозначает О, проводят циклизацию в присутствии, например, реагента Бургесса, соединения формулы V

где R₁, R₂ и кольцо А обозначены по п.1; или

г) для получения соединения формулы I, где Y обозначает О и Х обозначает СН, соединение формулы VI

,

где R₁ обозначен по п.1, вводят в реакцию с соединением формулы VII

,

где R₂ обозначен по п.1; или

д) соединение формулы I превращают в другое соединение формулы I, и снова превращают образовавшееся соединение формулы I в свободную форму или в форму его соли, и, если необходимо, превращают соединение формулы I, полученное в свободной форме, в нужную солевую форму или наоборот.

5. Соединение формулы I по одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

6. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I по одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

7. Соединение формулы I по одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль для получения фармацевтической композиции, применяемой для профилактики или лечения заболеваний или болезней, опосредованных лимфоцитами.

8. Фармацевтическая комбинация, включающая а) первого агента, который является соединением формулы I по одному из пп.1-3, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и б) по крайней мере одного со-агента, который является иммуносупрессантом, иммуномодулятором, противовоспалительным, химиотерапевтическим или противоинфекционным агентом.

9. Способ профилактики или лечения расстройств или болезней, опосредованных лимфоцитами, заключающийся во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы I по одному из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли.