[go: up one dir, main page]

RS60137B1 - Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe - Google Patents

Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe

Info

Publication number
RS60137B1
RS60137B1 RS20200376A RSP20200376A RS60137B1 RS 60137 B1 RS60137 B1 RS 60137B1 RS 20200376 A RS20200376 A RS 20200376A RS P20200376 A RSP20200376 A RS P20200376A RS 60137 B1 RS60137 B1 RS 60137B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
nnr
6alkyl
xii
membered
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20200376A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey Warrington
Antonio Romero
Zhe Yang
Alex R Muci
Gustave Bergnes
Bradley P Morgan
Chihyuan Chuang
Scott Collibee
Xiangping Qian
Pu-Ping Lu
Original Assignee
Cytokinetics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44834530&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60137(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cytokinetics Inc filed Critical Cytokinetics Inc
Publication of RS60137B1 publication Critical patent/RS60137B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Citoskeleton skeletnih i srčanih mišićnih ćelija je jedinstven u poređenju sa svim ostalim ćelijama. Sastoji se od skoro kristalnog niza gusto pakovanih citoskeletnih proteina nazvanih sarkomere. Sarkomera predstavlja elegantno organizovan ponavljajući niz tankih i debelih filamenata. Debeli filamenti se sastoje od miozina, motornog proteina koji je odgovoran za konverziju hemijske energije ATP hidrolize u silu i usmereni pokret. Tanki filamenti se sastoje od aktinskih monomera raspoređenih u spiralnom poretku. Postoje četiri regulatorna proteina vezana za aktinske filamenate, koji omogućavaju da kontrakcija bude modulisana pomoću kalcijumovih jona. Priliv intracelularnog kalcijuma inicira mišićne kontrakcije; debela i tanka vlakna klize jedna preko drugih pokretana ponavljajućim interakcijama motornih domena miozina sa tankim aktinskim filamentima.
[0002] Od trinaest različitih klasa miozina u ljudskim ćelijama, klasa miozina-II je odgovorna za kontrakciju skeletnih, srčanog i glatkih mišića. Ova klasa miozina se značajno razlikuje po kompoziciji aminokiselina i po ukupnoj strukturi od miozina iz drugih dvanaest različitih klasa. Miozin II formira homo-dimere gradeći dva domena sa globularnom glavom povezanom pomoću dugačkog alfahelikalno namotanog repa tako da se formira jezgro debelog vlakna sarkomere. Globularne glave imaju katalitički domen, u kojem se odvija vezivanje aktina i ATPazne funkcije miozina. Kada se veže za aktinski filament, oslobađanje fosfata (cf. ATP sa ADP) signalizira promenu u strukturnoj konformaciji katalitičkog domena što zauzvrat menja orijentaciju domena vezujuće poluge lakog lanca koja se pruža od globularne glave; Ovaj pokret se naziva radni hod. Ova promena u orijentaciji glave miozina u odnosu na aktin izaziva debeli filament, čiji je deo, da se kreće u odnosu na tanki aktinski filament sa kojim je spojen. Odvajanje globularne glave od aktinskog filamenta (Ca<2+>regulisano) zajedno sa povratkom katalitičkog domena i lakog lanca u njihove početne konformacije/orijentacije završava katalitički ciklus, odgovoran za intracelularno kretanje i mišićnu kontrakciju.
[0003] Tropomiozin i troponin posreduju u uticaju kalcijuma na interakciju aktina i miozina. Troponin kompleks se sastoji od tri polipeptidna lanca: troponina C, koji vezuje kalcijumove jone; troponina I, koji se vezuje za aktin; i troponina T, koji se vezuje za tropomiozin. Skeletni troponin-tropomiozin kompleks reguliše mesta za vezivanje miozina koja se pružaju preko nekoliko aktinskih jedinica odjednom.
[0004] Troponin, kompleks tri gore opisana polipeptida, je aksesorni protein koji je usko povezan sa aktinskim filamentima u mišićima kičmenjaka. Troponin kompleks deluje u konjunkciji sa mišićnom formom tropomiozina u posredovanju Ca<2+>zavisnosti miozinske ATP-azne aktivnosti i na taj način reguliše kontrakciju mišića. Troponinski polipeptidi T, I i C su imenovani zbog njihove tropomiozin vezujuće, inhibitorne, i kalcijum vezujuće aktivnosti, respektivno. Troponin T se vezuje za tropomiozin i veruje se da je odgovoran za pozicioniranje troponinskog kompleksa na tankom mišićnom filamentu. Troponin I se vezuje za aktin, a kompleks formiran od troponina I i T, i tropomiozina inhibira interakciju aktina i miozina. Skeletni troponin C može da veže do četiri molekula kalcijuma. Studije ukazuju da kada nivo kalcijuma u mišiću povišen, troponin C izlaže mesto vezivanja za troponin I, i grupiše ga dalje od aktina. Ovo dovodi do toga da molekul tropomiozina menja svoju poziciju, kao i da na taj način izlaže mesta vezivanja miozina za aktin i stimuliše ATP-aznu aktivnost miozina.
[0005] Humani skeletni mišić se sastoji od različitih tipova kontraktilnih vlakana, klasifikovanih prema tipu miozina i nazvanih ili spora ili brza vlakana. Tabela 1 sumira različite proteine koji čine ove tipove mišića.
Tabela 1
[0006] Kod zdravih ljudi većina skeletnih mišića se sastoji i od brzih i od sporih vlakana, iako njjihovi odnosi variraju sa tipom mišića. Spora skeletna vlakna, koja se često nazivaju vlakna tipa I, imaju više strukturne sličnosti sa srčanim mišićem i uglavnom se koriste za finu i posturalnu kontrolu. Ona obično imaju veći oksidativni kapacitet i otpornija su na zamor pri stalnoj upotrebi. Brza skeletna mišićna vlakna, koja se često nazivaju vlakna tipa II, se svrstavaju u brza oksidativna (IIa) i brza glikolitička (tip Ilx/d) vlakna. Pošto ova mišićna vlakna imaju različite tipove miozina, ona dele mnoge komponente uključujući i regulatorne proteine troponin i tropomiozin. Brza skeletna mišićna vlakna imaju tendenciju da ispolje veću snagu, ali se zamore brže nego spora skeletna mišićna vlakna i funkcionalno su korisna za trenutne, velike pokrete, kao što je ustajanje sa stolice ili sprečavanje padova.
[0007] Kontrakcija mišića i stvaranje snage se kontrolišu putem nervne stimulacije inervacijom motornih neurona. Svaki motorni neuron može da inerviše mnogo (oko 100-380) mišićnih vlakana kao kontraktilnu celinu, koja se naziva motornom jedinicom. Kada je potrebno da se mišić kontrahuje zgrči, motorni neuroni šalju stimulanse u vidu nervnih impulsa (akcioni potencijali) iz moždanog stabla i kičmene moždine za svako vlakno u okviru motorne jedinice. Kontaktna oblast između nervnih i mišićnih vlakana je specijalizovana sinapsa pod nazivom neuromuskularna spojnica. Ovde se membranski depolarizacioni akcioni potencijali u nervu prevode u impuls u mišićnom vlaknu kroz oslobađanje neurotransmitera acetilholina (Ach). Ach aktivira drugi akcioni potencijal u mišiću koji se širi brzo duž vlakna i u invaginacije membrane, koje se zovu t-tubule. T-tubule su fizički povezane sa depoima Ca<2+>u sarkoplazmatskom retikulumu (SR) mišića preko receptora dihidropiridina (DHPR). Stimulacija DHPR aktivira drugi Ca<2+>kanal u SR, rijanodin receptor, da pokrene oslobađanje Ca<2+>iz depoa u SR u mišićnu citoplazmu, gde on može da interaguje sa troponin kompleksom za pokretanje mišićne kontrakcije. Ako stimulacija mišića prestane, kalcijum se brzo preuzima nazad u SR preko ATP zavisne Ca<2+>pumpe, SERCA.
[0008] U bolesti mišićna funkcija može da postane ugrožena preko mnogih mehanizama. Primeri uključuju slabost povezanu sa starošću (nazvana sarkopenija) i kaheksija sindrome udružene sa bolestima kao što su rak, srčana insuficijencija, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), i hronična bolest bubrega/dijaliza. Teška mišićna disfunkcija može proisteći iz neuromuskularnih bolesti (kao što je amiotrofična lateralna skleroza (ALS), mišićna atrofija (SMA) i mijastenija gravis) ili mišićnih miopatija (kao što su mišićne distrofije). Osim toga, funkcija mišića može postati ugrožena zbog deficita u vezi sa rehabilitacijom, kao što su oni u vezi sa oporavkom od operacije (npr. post-hirurška mišićna slabost), produženo ležanje u krevetu, ili oporavak od srčanog udara. Dodatni primeri oboljenja ili stanja kod kojih mišićna funkcija postaje ugrožena uključuju perifernu vaskularnu bolest (npr. klaudikacija), sindrom hroničnog umora, metabolički sindrom i gojaznost.
[0009] US2007/197507 A1 se odnosi na supstituisane derivate uree za koje se kaže da ‘’selektivno modulišu srčane sarkomere”.
[0010] US2007/197505 A1 odnosi se na supstituisane derivate uree za koje se kaže da “modulišu diskeletni miozin, skeletni aktin, skeletni tropomiozin, skeletni troponin C, skeletni troponin I, skeletni troponin T i skeletni mišić, uključujući fragmente i njihove izoforme, kao i skeletne sarkomere”.
[0011] Prema tome, postoji potreba za razvojem novih jedinjenja koja moduliraju kontraktilnost skeletnih mišića. Postoji potreba za agensima koji koriste nove mehanizme delovanja i koji mogu imati bolje rezultate u pogledu otklanjanja simptoma, bezbednosti i smrtnosti pacijenata, i kratkoročno i dugoročno i poboljšanja terapeutskog indeksa.
[0012] Obim pronalaska je definisan priloženim patentnim zahtevima. Bilo koje od sledećih izvođenja i delova opisa koji ne spadaju u obim priloženih zahteva je opisan samo kao referenca.
[0013] Obezbeđeno je jedinjenje formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, X i m su kao što je ovde definisano.
[0014] Takođe je obezbeđena farmaceutski prihvatljiva kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0015] Takođe su ovde obezbeđena jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kako je ovde definisano za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja izabranog između neuromuskularnih poremećaja, stanja trošenja mišića, muskularnih miopatija, deficita u vezi sa rehabilitacijom, periferne vaskularne bolesti, periferne arterijske bolesti, slabosti, mišićne atrofije i umora, metaboličkog sindroma, sindroma hroničnog umora i gojaznosti, ili za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja izabranog između bolesti hronične obstrukcije pluća i otkazivanja srca, ili za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane između amiotrofične lateralne skleroze (ALS), spinalne mišićne atrofije (SMA) i mijastenije gravis ili za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane između periferne vaskularne bolesti i periferne arterijske bolesti.
[0016] Kako se koriste u ovoj specifikaciji, sledeći izrazi i fraze generalno treba da imaju značenja kao što je prethodno navedeno, osim u slučaju da kontekst u kojem se koriste ukazuje drugačije.
[0017] U ovoj prijavi, osim ukoliko nije drugačije navedeno, pozivanje na jedinjenje formule I obuhvata sve ovde definisane podgrupe formule I, uključujući sve podstrukture, podrodove, preferencijalna jedinjenja, izvođenja, primere i posebno ovde definisana i/ili opisana jedinjanja.
[0018] Pozivanje na jedinjenja formule I i njihove podgrupe u tekstu uključuje njihove jonske oblike, polimorfe, pseudopolimorfe, amorfne oblike, solvate, ko-kristale, helate, tautomere i/ili njihove izotope. "Kristalni oblik", "polimorf," i "novi oblik" ovde mogu da se koriste naizmenično, i treba da obuhvate sve kristalne i amorfne oblike jedinjenja, uključujući, na primer, polimorfe, pseudopolimorfe, solvate (uključujući hidrate), ko-kristale, nesolvatizovane polimorfe (uključujući anhidrate), konformacione polimorfe i amorfne oblike, kao i njihove smeše, osim ako se pominje poseban kristalni ili amorfni oblik. U nekim realizacijama, pozivanje u tekstu na jedinjenja uključuje polimorfe, solvate, ko-kristale i/ili tautomere. U nekim realizacijama, pozivanje u tekstu na jedinjenja uključuje polimorfe, solvate i/ili njihove ko-kristale. U nekim realizacijama, pozivanje u tekstu na jedinjenja uključuje tautomere. U nekim realizacijama, pozivanje u tekstu na jedinjenja uključuje solvate. Slično tome, pojam "soli" obuhvata solvate soli jedinjenja.
[0019] Pod pojmom "opciono" ili "opcionalno" se podrazumeva da događaj ili okolnost naknadno opisani mogu ali ne moraju da se jave i da opis uključuje slučajeve kada se događaj ili okolnost dešava i slučajeve u kojima se ne dešava. Na primer, "opciono supstituisani alkil" obuhvata i "alkil" i "supstituisani alkil" kao što je ovde definisano. U vezi neke grupe koja sadrži jedan ili više supstituenata, stručnjaci će razumeti da grupe nisu namenjene da uvedu neki supstituent ili obrasce supstitucije koji su prostorno nepraktični, sintetički ne izvodljivi i/ili sami po sebi nestabilni.
[0020] Kada je dat opseg vrednosti (npr, C1-6alkil), onda je uključena svaka vrednost u opsegu kao i svi interventni opsezi. Na primer, "C1-6alkil" uključuje C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C1-5, C2-5, C3-5, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C1-3, C2-3, i C1-2alkil.
[0021 ]Kada je grupa definisana kao opciono supstituisana, ona može biti supstituisana kao takva ili kao deo druge molekulske grupe. Na primer, ako je R<x>definisano kao "C1-6alkil ili OC1-6alkil, pri čemu je je C1-6alkil opciono subsituisan sa halogenom", onda i sama C1-6alkil grupa i C1-6alkil koji čini deo na OC1-6alkil grupe mogu biti supstituisani sa halogenom.
[0022] "Alkil" obuhvata ravne i razgranate lance ugljenika koji imaju navedeni broj atoma ugljenika, na primer, od 1 do 20 atoma ugljenika, ili 1 do 8 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Na primer, C1-6alkil obuhvata i ravan i razgranat lanac alkila sa 1 do 6 atoma ugljenika. Kada je imenovan alkil ostatak sa određenim brojem atoma ugljenika, tada su obuhvaćene sve verzije sa ravnim ili razgranatim lancem koje imaju taj broj ugljenika; Tako, na primer, "propil" obuhvata n-propil i izopropil; a "butil" obuhvata n-butil, sek-butil, izobutil i t-butil. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, tercbutil, pentil, 2-pentil, 3-pentil, izopentil, neopentil, heksil, 2-heksil, 3-heksil, i 3-metilfentil. "Niži alkil" se odnosi na alkil grupe koje imaju 1 do 6 atoma ugljenika.
[0023] "Haloalkil" uključuje ravne i razgranate ugljenične lance koji imaju naznačeni broj atoma ugljenika (npr. 1 do 6 atoma ugljenika) supstituisane sa najmanje jednim atomom halogena. U slučajevima kada haloalkil grupa sadrži više od jednog atom halogena, halogeni mogu biti isti (npr. dihlormetil) ili različiti (npr. hlorofluorometil). Primeri haloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorofluorometil, 2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoroetil, 2-hloroetil, 2,2-dihloroetil, 2,2,2-trihloroetil, 1,2-dihloroetil, pentahloroetil i pentafluoroetil.
[0024] "Alkenil" se odnosi na nezasićenu alkil grupu sa razgranatim ili ravnim lancem, koja ima naznačeni broj atoma ugljenika (npr.2 do 8, ili 2 do 6 atoma ugljenika) i najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik, dobijenu uklanjanjem jednog molekula vodonika sa susednih atoma ugljenika odgovarajućeg alkila. Grupa može biti bilo u cis ili trans konfiguraciji (Z ili E konfiguracija) u odnosu na dvostruku vezu(e). Alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, etenil, propenil (npr. prop-1-en-1-il, prop-1-en-2-il, prop-2-en-1-il (alil), prop-2-en-2-il), i butenil (npr, but-1-en-1-il, but1-en-2-il, 2-metilprop-1-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-1-il, but-2-en-2-il, buta-1,3-dien-1-il, buta-1,3-dien-2-il). "Niži alkenil" se odnosi na alkenil grupe koje imaju 2 do 6 atoma ugljenika.
[0025] "Alkinil" se odnosi na nezasićenu alkil grupu sa razgranatim ili ravnim lancem, koja ima naznačeni broj atoma ugljenika (npr.2 do 8 ili 2 do 6 atoma ugljenika) i najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik, dobijenu uklanjanjem dva molekula vodonika sa susednim ugljenikovih atoma odgovarajućeg alkila. Alkinil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, etinil, propinil (npr. prop-1-in-1-il, prop-2-in-1-il) i butinil (npr, but-1-in-1-il , but-1-in-3-il, but-3-in-1-il). "Niži alkinil" se odnosi na alkinil grupe koje imaju 2 do 6 ugljenika.
[0026] "Cikloalkil" označava nearomatični, potpuno zasićeni karbociklični prsten koji ima naznačeni broj atoma ugljenika, na primer, 3 do 10, ili 3 do 8, ili 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu. Cikloalkil grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr. biciklične, triciklične). Primeri cikloalkil grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil i cikloheksil, kao premošćene i kavezaste prstenaste grupe (npr. norbornan, biciklo [2.2.2] oktan). Pored toga, jedan prsten policiklične cikloalkil grupe može biti aromatični, pod uslovom da je policiklična cikloalkil grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog ugljenika. Na primer, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika) je cikloalkil grupa, dok se 1,2,3,4 tetrahidronaftalen-5-il (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) ne smatra cikloalkil grupom. Primeri policikličnih cikloalkil grupa koje se sastoje od cikloalkil grupe kondenzovane sa aromatičnim prstenom su opisani dalje u tekstu.
[0027] "Cikloalkenil" označava nearomatični karbociklični prsten, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika (npr.3 do 10, ili 3 do 8, ili 3 do 6 atoma ugljena u prstenu) i najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik dobijenu uklanjanjem jednog molekula vodonika sa susednih atoma ugljenika odgovarajućeg cikloalkila. Cikloalkenil grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr biciklične, triciklične). Primeri cikloalkenil grupa uključuju ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, ciklopentadienil, i cikloheksenil, kao i premošćene i kavezaste prstenaste grupe (npr. biciklo [2.2.2] okten). Pored toga, jedan prsten policiklične cikloalkenil grupe može biti aromatični, pod uslovom da je policiklična alkenil grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika. Na primer, inden-1-il (u kojem je radikal vezan za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika) se smatra cikloalkenil grupom, dok inden-4-il (u kojem je radikal vezan za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) se ne smatra cikloalkenil grupom. Primeri policikličnih cikloalkenil grupa koje se sastoje od cikloalkenil grupe kondenzovane sa aromatičnim prstenom su opisani dalje u tekstu.
[0028] "Aril" označava aromatični ugljenični prsten koji ima naznačeni broj atoma ugljenika, na primer, 6 do 12 ili 6 do 10 atoma ugljenika. Aril grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr. biciklične, triciklične). U nekim slučajevima, oba prstena policiklične aril grupe su aromatični (npr. naftil). U drugim slučajevima, policiklične aril grupe mogu da sadrže ne-aromatični prsten (npr. cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil) kondenzovan sa aromatičnim prstenom, pod uslovom da je policiklična aril grupa vezana za matičnu strukturu preko atoma u aromatičnom prstenu. Tako se 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) smatra aril grupom, dok se 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il (gde je radikal vezan za matičnu strukturu preko ne aromatičnog atoma ugljenika) ne smatra aril grupom. Slično, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-8-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) se smatra aril grupom, dok se 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-1-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma azota) ne smatra aril grupom. Međutim, termin "aril" ne obuhvata ili se ne preklapa sa terminom "heteroaril", kako je ovde definisano, nezavisno od tačke vezivanja (npr. i hinolin-5-il i hinolin-2-il su heteroaril grupe). U nekim slučajevima, aril je fenil ili naftil. U određenim slučajevima, aril je fenil. Dodatni primeri aril grupa koje sadrže aromatični ugljenični prsten kondenzovan sa ne-aromatičnim prstenom su opisani dalje u tekstu.
[0029] "Aralkil" se odnosi na ostatak koji ima naznačeni broj atoma ugljenika (npr 7 do 12 ili 7 do 10 atoma ugljenika) pri čemu je aril grupa vezana za matičnu strukturu preko alkil ostatka. Alkil ostatak može biti sa ravnim lancem ili razgranati. Primeri uključuju benzil, fenetil i 1-feniletil.
[0030] "Heteroaril" označava aromatični prsten koji sadrži naznačeni broj atoma (npr 5 do 12 ili 5 do 10 člani heteroaril) sastavljen od jednog ili više heteroatoma (na primer, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma) izabranih od N, O i S a ostali atomi su atomi ugljenika. Heteroaril grupe ne sadrže susedne S i O atome. U nekim izvođenjima, ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi nije veći od 2. U nekim aspektima, ukupan broj S i O atoma u heteroaril grupi nije veći od 1. Ukoliko nije drugačije naznačeno, heteroaril grupa može biti vezana za matičnu strukturu preko atoma ugljenika ili azota, ako valenca dozvoljava. Na primer, "piridil" obuhvata 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil grupe, a "pirolil" uključuje 1-pirolil, 2-pirolil i 3-pirolil grupe. Kada je azot prisutan u heteroaril prstenu, on može, kada to priroda susednih atoma i grupa dozvoljava, biti u oksidisanom stanju (tj, N<+>-O-). Pored toga, kada je sumpor prisutan u heteroaril prstenu, on može, kada to priroda susednih atoma i grupa dozvoljava, biti u oksidisanom stanju (tj. S<+>-O<->ili SO2). Heteroaril grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr biciklične, triciklične).
[0031] U nekim slučajevima, heteroaril grupa je monociklična. Primeri uključuju pirol, pirazol, imidazol, triazol (npr 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, furan, izoksazol, oksazol, oksadiazol (npr, 1, 2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol), tiofen, izotiazol, tiazol, tiadiazol (npr 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol), piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, triazin (npr 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin) i tetrazin.
[0032] U nekim slučajevima, oba prstena policiklične heteroaril grupe su aromatični. Primeri uključuju indol, izoindol, indazol, benzimidazol, benzotriazol, benzofuran, benzoksazol, benzoizokazol, benzoksadiazol, benzotiofen, benzotiazol, benzoizotiazol, benzotiadiazol, 1H-pirolo[2,3-b]piridin, 1H-pirazolo[3,4- b] piridin, 3H-imidazo [4,5-b] piridin, 3H-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin, 1 H-pirolo [3,2-b] piridin, 1 H pirazolo [4,3-b]piridin, 1H-imidazo[4,5-b]piridin, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin, 1H-pirolo[2,3 c]piridin, 1 H-pirazolo[3,4-c]piridin, 3H-imidazo[4,5-c]piridin, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridin, 1H pirolo[3,2-c] piridin, 1 H-pirazolo[4,3-c]piridin, 1H-imidazo[4,5-c]piridin, 1 H-[1,2,3] triazolo[4, 5-c]piridin, furo[2,3-b]piridin, oksazolo[5,4-b]piridin, izoksazolo[5,4-b]piridin, 1,2,3] oksadiazolo[5,4-b]piridin, furo[3,2-b]piridin, oksazolo[4,5-b]piridin, izoksazolo[4,5-b]piridin, [1,2,3] oksadiazolo [4,5-b] piridin, furo[2,3-c]piridin, oksazolo[5,4-c]piridina, izoksazolo[5,4-c] piridin, [1,2,3] oksadiazolo [5,4-c] piridin, furo [3, 2-c] piridin, oksazolo[4,5-c]piridin, izoksazolo [4,5-c] piridin, [1,2,3] oksadiazolo [4,5-c] piridin, tieno [2,3-b ] piridin, tiazolo [5,4-b] piridin, izotiazolo [5,4-b] piridin, [1,2,3] tiadiazolo [5,4-b] piridin, tieno [3,2-b] piridin, tiazolo [4,5-b] piridin, izotiazolo [4,5-b] piridin, [1,2,3] tiadiazolo [4,5-b] piridin, tieno [2,3-c] piridin, tiazolo [5 , 4-c] piridin, izotiazolo [5,4-c] piridin, [1,2,3] tiadiazolo [5,4-c] piridin, tieno [3,2-c] piridin, tiazolo [4,5 c] piridin, izotiazolo [4,5-c] piridin, [1,2,3] tiadiazolo [4,5-c] piridin, hinolin, izohinolin, cinolin, hinazolin, hinoksalin, ftalazin naftiridin (npr. 1,8 naftiridin, 1,7-naftiridin, 1,6-naftiridin, 1,5-naftiridin, 2,7-naftiridin, 2,6-naftiridin), imidazo [1,2-a] piridin, 1H-pirazolo[3, 4-d]tiazol, 1 H-pirazolo[4,3-d]tiazol i imidazo[2,1b]tiazol.
[0033] U drugim slučajevima, policiklične heteroaril grupe mogu uključivati ne-aromatični prsten (npr, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil) kondenzovan sa heteroarilnim prstenom, pod uslovom da je policiklična heteroaril grupa vezana za matičnu strukturu preko atoma u aromatičnom prstenu. Na primer, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) se smatra heteroaril grupom, a 4,5,6,7 tetrahidrobenzo[d] tiazol-5-il (pri čemu je grupa vezan na matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika) se ne smatra heteroaril grupom. Primeri policikličnih heteroarilnih grupa koje se sastoje od heteroarilnog prstena kondenzovanog sa ne-aromatičnim prstenom su opisani dalje u tekstu.
[0034] "Heterocikloalkil" označava nearomatični, potpuno zasićeni prsten koji ima naznačeni broj atoma (npr, 3 do 10, ili 3 do 7, člani heterocikloalkil) sastavljen od jednog ili više heteroatoma (npr, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma) izabranih od N, O i S, a ostali atomi su atomi ugljenika. Heterocikloalkil grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr biciklične, triciklične). Primeri heterocikloalkil grupa uključuju oksiranil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil. Kada je azot prisutan u prstenu heterocikloalkila, on može, kada to priroda susednih atoma i grupa dozvoljava, biti u oksidisanom stanju (tj, N<+>-O-). Primeri uključuju piperidinil N-oksid i morfolinil-N-oksid. Pored toga, kada je sumpor prisutan u prstenu heterocikloalkila, on može, kada to priroda susednih atoma i grupa dozvoljava, biti u oksidisanom stanju (tj. S<+>-O<->ili -SO<2->). Primeri obuhvataju tiomorfolin S-oksid i tiomorfolin S,S-dioksid. Pored toga, jedan prsten policiklične heterocikloalkil grupe može biti aromatični (npr. aril ili heteroaril), pod uslovom da je policiklična heterocikloalkil grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika ili azota. Na primer, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin-1-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma azota) se smatra heterocikloalkil grupom, dok se 1,2,3,4 -tetrahidrohinolin-8-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) ne smatra heterocikloalkil grupom. Primeri policikličnih heterocikloalkil grupa koje se sastoje od heterocikloalkil grupe kondenzovane sa aromatičnim prstenom su opisani dalje u tekstu.
[0035] "Heterocikloalkenil" označava ne-aromatični prsten koji ima naznačeni broj atoma (npr, 3 do 10, ili 3 do 7 -očlani heterocikloalkil) sastavljen od jednog ili više heteroatoma (npr, 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma) odabranih od N, O i S, dok su ostali atomi, atomi ugljenika i najmanje jedne dvostruke veze dobijene uklanjanjem jednog molekula vodonika sa susednih atoma ugljenika, susednih atoma azota, ili susednih atoma ugljenika i azota odgovarajućeg heterocikloalkila. Heterocikloalkenil grupe mogu biti monociklične ili policiklične (npr. biciklične, triciklične). Kada je azot prisutan u prstenu heterocikloalkenila, on može, kada to priroda susednih atoma i grupa dozvoljava, biti u oksidisanom stanju (tj, N<+>-O-). Pored toga, kada je sumpor prisutan u prstenu heterocikloalkenila, on može, kada to priroda susednih atoma i grupa dozvoljava, biti u oksidisanom stanju (tj S<+>-O<->ili -SO<2->). Primeri heterocikloalkenil grupa obuhvataju dihidrofuranil (npr. 2,3-dihidrofuranil, 2,5-dihidrofuranil), dihidrotiofenil (npr 2,3-dihidrotiofenil, 2,5-dihidrotiofenil), dihidropirolil (npr. 2,3-dihidro-1H pirolil, 2,5-dihidro-1H-pirolil), dihidroimidazolil (npr. 2,3-dihidro-1H-imidazolil, 4,5-dihidro-1H-imidazolil), piranil, dihidropiranil (npr. 3,4-dihidro-2H-piranil, 3,6-dihidro-2H-piranil), tetrahidropiridinil (npr.
1,2,3,4-tetrahidropiridinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil) i dihidropiridin (npr. 1,2-dihidropiridin, 1,4-dihidropiridin). Pored toga, jedan prsten policiklične heterocikloalkenil grupe može biti aromatični (npr, aril ili heteroaril), pod uslovom da je policiklična heterocikloalkenil grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma ugljenika ili azota. Na primer, 1,2-dihidrokvinolin-1-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko nearomatičnog atoma azota) se smatra heterocikloalkenil grupom, dok se 1,2 dihidrokvinolin-8-il grupa (pri čemu je grupa vezana za matičnu strukturu preko aromatičnog atoma ugljenika) ne smatra heterocikloalkenil grupom. Primeri policikličnih heterocikloalkenil grupa koje sadrže heterocikloalkenil grupu kondenzovanu sa aromatičnim prstenom su opisani dalje u tekstu.
[0036] Primeri policikličnih prstenova koji se sastoje od aromatičnog prstena (npr. aril ili heteroaril) kondenzovanog sa ne-aromatičnim prstenom (npr. cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil) uključuju indenil, 2,3-dihidro-1H-indenil, 1,2,3,4 tetrahidronaftalenil, benzo[1,3] dioksolil, tetrahidrohinolinil, 2,3-dihidrobenzo[1,4] dioksinil, indolinil, izoindolinil, 2,3-dihidro-1H-indazolil, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolil, 2,3-dihidro-benzofuranil, 1,3-dihidroizobenzofuranil, 1,3-dihidrobenzo[c]izoksazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]izoksazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]oksazolil, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenil, 1,3-dihidrobenzo[c]tiofenil, 1,3-dihidrobenzo[c]izotiazolil, 2,3-dihidrobenzo [d]izotiazolil, 2,3-dihidrobenzo[d]tiazolil, 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[d]tiazolil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazolil, 5,6-dihidro-4H-pirolo [3,4-d] tiazolil, 4,5, 6,7-tetrahidrotiazolo [5,4-c] piridinil, indo-2-jedan, indo-3-on, izoindolin-1-on, 1,2-dihidroindazol-3-on, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-on, benzofuran-2(3H)-on, benzofuran-3(2H)-on, izobenzofuran-1(3H)-on, benzo[c]izoksazol-3(1H)-on, benzo[d]izoksazol-3(2H)-on, benzo[d]oksazol-2(3H)-on, benzo[b]tiofen2(3H)-on, benzo[b]tiofen-3 (2H)-on, benzo[c]tiofen-1(3H)-on, benzo[c]izotiazol-3 (1H)-on, benzo[d]izotiazol-3(2H)-on, benzo [d]tiazol-2(3H)-on, 4,5-dihidropirolo[3,4-d]tiazol-6-on, 1,2-dihidropirazolo[3,4-d]tiazol-3on, hinolin-4 (3H)-on, hinazolin-4(3H)-one, kvinazolin-2,4 (1H, 3H)-dion, hinoksalin-2(1H)-on, hinoksalin 2,3(1H, 4H)-dion, cinolin-4(3H)-on, piridin-2(1H)-on, pirimidin-2(1H)-on, pirimidin-4(3H)-on, piridazin3 (2H)-on, 1Hpirolo[3,2-b]piridin-2(3H)-on, 1Hpirolo[3,2-c] piridin-2(3H)-on, 1H-pirolo[2,3-c]piridin-2(3H)-on, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-2(3H)-on, 1,2-dihidropirazolo[3,4-d]tiazol-3-on i 4,5-dihidropirolo [3,4-d]tiazol-6-on. Kao što je ovde diskutovano, da li se svaki prsten smatra aril, heteroaril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil ili heterocikloalkenil grupom se određuje pomoću atoma preko kojeg je grupa vezana za matičnu strukturu.
[0037] "Halogen" ili "halo" se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod.
[0038] "Izomeri" su različita jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu. "Stereoizomeri" su izomeri koje se razlikuju samo u načinu na koji su atomi rasporedjeni u prostoru. "Enantiomeri" su stereoizomeri koji se odnose kao predmet i njegov lik u ogledalu i ne mogu se poklopiti jedan sa drugim.
1:1 smeša para enantiomera je "racemska" smeša. Simbol "(±)" može da se koristi da označi racemsku smešu kada je to prikladno. "Dijastereoizomeri" su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji nisu kao lik i slika u ogledalu. "Mezo oblik" ili "mezo izomer" je optički neaktivan član seta stereoizomera. Mezo izomeri sadrže dva ili više stereocentara ali nisu hiralni (tj. ravan simetrije je unutar molekula). Apsolutna stereohemija je navedena prema Cahn-Ingold-Prelog R-S sistemu. Kada je jedinjenje čist enantiomer stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku može biti određena sa R ili S. Rešena jedinjenja čija apsolutna konfiguracija nije poznata mogu biti označena sa (+) ili (-) u zavisnosti od smera (dekstro- ili levorotatory) u kojem oni zakreću ravan polarizovane svetlosti na talasnoj dužini natrijumove D linije. Određena jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili opisana sadrže jedan ili više asimetričnih centara i tako mogu da grade enantiomere, dijastereomere, mezo izomere i druge stereoizomerne oblike. Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja obuhvataju sve takve moguće enantiomere, dijastereomere, mezoizomere i druge stereoizomerne forme, uključujući racemske smeše, optički čiste oblike i intermedijerne smeše. Enantiomeri, dijastereomeri, mezo izomeri i druge stereoizomerni oblici mogu biti pripremljeni upotrebom hiralnih sintona ili hiralnih reagensa ili razdvojeni korišćenjem konvencionalnih tehnika. Osim ako nije drugačije naznačeno, kada ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja sadrže olefinske dvogube veze ili druge centre geometrijske asimetrije, onda ta jedinjenja treba da uključuju i E i Z izomere.
[0039] Stereohemija prikazana u strukturama cikličnih mezo oblika nije apsolutna; već radije stereohemija treba da obuhvati pozicioniranje supstituenata jedan u odnosu na drugi, npr, cis ili trans.
Na primer,
treba da označi jedinjenje u kojem su fluor i piridil supstituenti na ciklobutil prstenu u cis konfiguraciji jedan prema drugom, dok
1
je namenjeno da označi jedinjenje u kojem su supstituenti fluor i piridil na ciklobutil prstenu u trans konfiguraciji jedan prema drugom.
[0040] Kada jedinjenje može postojati kao jedan ili više mezo izomera, svi mogući mezo izomeri treba da budu uključeni. Na primer, jedinjenje {[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciklobutil]metil}pirimidin-2-ilamin treba da obuhvati i cis i trans mezo izomere:
i njihove smeše. Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja uključuju sve moguće mezo izomere i njihove smeše.
[0041] "Tautomeri" su strukturno različiti izomeri koji mogu prelaziti jedan u drugi pomoću tautomerizacije. Tautomerizacija je oblik izomerizacije i uključuje prototropnu ili tautomerizaciju premeštanjem protona, koja se smatra podskupom acido-bazne hemije. Prototropna tautomerizacija ili tautomerizacija premeštanjem protona uključuje migracije protona koje prate promene u rasporedu veza, često izmenom jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom. Kada je tautomerizacija moguća (npr. u rastvoru), može se postići hemijska ravnoteža tautomera. Jedan primer tautomerizacije je ketoenol tautomerizacija. Specifičan primer keto-enol tautomerizacije je interkonverzija pentan-2,4-diona i 4-hidroksipent-3-en-2-on tautomera. Drugi primer tautomerizacije fenol-keto tautomerizacija. Specifičan primer fenol-keto tautomerizacije je interkonverzija piridin-4-ola i piridin-4(1H)-on tautomera. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže delove koji su sposobni da tautomerizuju i ukoliko nije drugačije naznačeno, onda ta jedinjenja treba da uključuju sve moguće tautomere.
[0042] "Zaštitna grupa" ima značenje konvencionalno povezano sa njim u organskoj sintezi, odnosno grupa koja selektivno blokira jedno ili više reaktivnih mesta u multifunkcionalnom jedinjenju tako da takva hemijska reakcija može biti izvedena selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mestu, i tako da se grupa može lako ukloniti nakon što je selektivna reakcija završena. Mnoštvo zaštitnih grupa je opisano, na primer, u T.H. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Na primer, "hidroksi zaštićeni oblik" sadrži najmanje jednu hidroksilnu grupu zaštićenu sa hidroksi zaštitnom grupom. Isto tako, amini i druge reaktivne grupe mogu slično biti zaštićene.
[0043] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine ovde opisanih jedinjenja, a nisu biološki ili drugačije nepoželjne. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli mogu se naći u Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, Januar 1977, 66 (1), 1-19. U mnogim slučajevima, ovde opisana jedinjenja mogu da formiraju kisele i/ili bazne soli na osnovu prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti formirane sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline od kojih soli mogu biti izvedene uključuju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu i fosfornu kiselinu. Organske kiseline od kojih soli mogu biti izvedene uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, 2-hidroksietilsulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, stearinsku kiselinu i salicilnu kiselinu. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti formirane sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze iz kojih soli mogu biti izvedene obuhvataju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, i aluminijum. Organske baze iz kojih soli mogu biti izvedene uključuju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine; supstituisane amine uključujući prirodne supstituisane amine; ciklične amine; i bazne jonoizmenjivačke smole. Primeri organskih baza uključuju izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, i etanolamin. U nekim realizacijama, farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so je odabrana od amonijumove, kalijumove, natrijumove, kalcijumove i magnezijumove soli.
[0044] Ako se ovde opisano jedinjenje dobija kao kisela adiciona so, slobodna baza se može dobiti bazifikacijom rastvora kisele soli. Nasuprot tome, ako je jedinjenje slobodna baza, adiciona so, naročito farmaceutski prihvatljiva adiciona so, se može dobiti rastvaranjem slobodne baze u pogodnom organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora kiselinom, u skladu sa konvencionalnim postupcima za dobijanje adicionih soli iz baznih jedinjenja (vidi, npr. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66 (1), 1-19). Stručnjaci će prepoznati različite sintetičke metodologije koje se mogu koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljive adicione soli.
[0045] "Solvat" se formira interakcijom rastvarača i jedinjenja. Pogodni rastvarači uključuju, na primer, vodu i alkohole (npr. etanol). Rastvorene materije uključuju hidrate koji imaju bilo kakav odnos jedinjenja sa vodom, kao što su Monohidrati, dihidrati i hemi-hidrati.
[0046] "Helat" se formira koordinacijom jedinjenja sa metalnim jonom u dve (ili više) tačaka. Izraz "jedinjenje" treba da obuhvati i helate jedinjenja. Slično, "soli" uključuju helate soli a "solvati" uključuju helate solvata.
[0047] "Nekovalentni kompleks" se formira interakcijom jedinjenja i drugih molekula u kojima kovalentna veza nije formirana između jedinjenja i molekula. Na primer, kompleksiranje može da nastupi Van der Waals-ovim interakcijama, vezivanjem vodonika i elektrostatičkim interakcijama (poznatim kao jonska veza). Takvi nekovalentni kompleksi su obuhvaćeni terminom "jedinjenja".
[0048] Termin "prolek" označava supstancu koja se daje u neaktivnom ili manje aktivnom obliku koji se zatim transformiše (na primer, metaboličkom preradom proleka u telu) u aktivno jedinjenje. Obrazloženje primene proleka je optimizovanje apsorpcije, distribucije, metabolizma i/ili izlučivanja leka. Prolekovi se mogu dobiti pravljenjem derivata aktivnog jedinjenja (npr. jedinjenje koje je ovde otkriveno i/ili opisano) koje će pretrpeti transformaciju u uslovima upotrebe (npr. u telu) da se formira aktivno jedinjenje. Transformacija proleka u aktivno jedinjenje može nastati spontano (npr. reakcijom hidrolize) ili može biti katalizovana ili prouzrokovana drugim agensom (npr. enzim, svetlo, kiselina ili baza i/ili temperatura). Agens može biti endogen u uslovima upotrebe (npr. enzim prisutan u ćelijama na koje se prolek primenjuje, ili kiseli uslovi želuca), ili agens može biti isporučen egzogeno. Prolekovi se mogu dobiti konvertovanjem jedne ili više funkcionalnih grupa aktivnog jedinjenja u druge funkcionalne grupe, koje se zatim konvertuju u originalne funkcionalne grupe kada se nađu u telu. Na primer, hidroksilna funkcionalna grupa može biti pretvorena u sulfonat, fosfat, estar ili karbonatnu grupu, koje opet mogu biti hidrolizovane in vivo ponovo u hidroksilnu grupu. Slično, amino funkcionalna grupa može biti pretvorena, na primer, u amid, karbamat, imin, ureu, fosfenil, fosforil ili sulfenil funkcionalne grupe, koje in vivo mogu ponovo biti hidrolizovane u amino grupu. Karboksilna funkcionalna grupa može biti pretvorena, na primer, u estar (uključujući silil estre i tioestre), amid ili hidrazid funkcionalne grupe, koje in vivo mogu biti hidrolizovane nazad u karboksilnu grupu. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, fosfat, acetat, format i benzoat derivate funkcionalnih grupa (kao što su alkoholne ili amin grupe) prisutne u jedinjenjima koja su ovde otkrivena i/ili opisana.
[0049] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja mogu biti obogaćeni izotopski oblici, npr. obogaćena po sadržaju<2>H,<3>H,<11>C,<13>C i/ili<14>C. U jednoj realizaciji, jedinjenje sadrži najmanje jedan atom deuterijuma. Takvi deuterizovani oblici mogu biti dobijeni, na primer, postupkom koji je opisan u U.S. Patent Br.
5,846,514 i 6,334,997. Takva deuterizovana jedinjenja mogu poboljšati efikasnost i povećati trajanje delovanja jedinjenja koja su ovde otkrivena i/ili opisana. Jedinjenja supstituisana deuterijumom mogu biti sintetisana korišćenjem različitih metoda, kao što su one opisane u: Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; i Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.
[0050] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" obuhvata bilo koji i sve rastvarače, disperzione medijume, obloge, antibakterijske i antifungalne agense, izotonične i agense za odlaganje apsorpcije i slično. Upotreba takvih medijuma i agenasa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u tehnici. Osim ako je bilo koji uobičajeni medijum ili agens nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, njegova upotreba u farmaceutskim kompozicijama je razmatrana. Dodatni aktivni sastojci takođe mogu biti inkorporirani u farmaceutske kompozicije.
[0051] Termin "aktivni agens" se koristi da označi jedinjenje koje ima biološku aktivnost. U nekim realizacijama, "aktivni agens" je jedinjenje koje je terapeutski korisno. U nekim realizacijama, jedinjenje poboljšava najmanje jedan aspekt funkcije ili aktivnost skeletnog mišića, kao što je snaga, skeletno mišićna sila, skeletno mišićna izdržljivosti, potrošnja kiseonika, efikasnost i/ili osetljivost na kalcijum. U nekim izvođenjima, aktivni agens je onaj koji je ovde opisan ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0052] Izrazi "pacijent" i "subjekt" se odnose na životinju, kao što je sisar, ptica ili riba. U nekim izvođenjima, pacijent ili subjekt je sisar. Sisari obuhvataju, na primer, miševe, pacove, pse, mačke, svinje, ovce, konje, krave i ljude. U nekim izvođenjima, pacijent ili subjekt je čovek, na primer čovek koji je bio ili će biti predmet tretmana, posmatranja ili eksperimenta. Jedinjenja, kompozicije i postupci koji su ovde opisani mogu biti korisni i u humanoj terapiji i u veterinarskoj primeni.
[0053] Kako se ovde koristi, "skeletni mišić" uključuje tkivo skeletnih mišića kao i njegove pripadajuće komponente, kao što su skeletna mišićna vlakna, miofibrile sa skeletnim mišićnim vlaknima, skeletne sarkomere sa miofibrilama i razne komponente ovde opisane skeletne sarkomere, uključujući skeletni miozin, aktin, tropomiozin, troponin C, troponin I, troponin T i njihove fragmente i izoforme. U nekim rešenjima, "skeletni mišići" uključuje tkivo brzih skeletnih mišića, kao i njegove pripadajuće
1
komponente, kao što su brza skeletna mišićna vlakna, miofibrile koji sadrže brza vlakna skeletnih mišića, brze skeletne sarkomere koje sadrže miofibrile, i različite komponente ovde opisanih brzih skeletnih sarkomera, uključujući brzi skeletni miozin, aktin, tropomiozin, troponin C, troponin I, troponin T i njihove fragmente i izoforme. Skeletni mišići ne uključuju srčani mišić ili kombinaciju sarkomernih komponenata koja nastaje u takvoj kombinaciji u celini u srčanom mišiću.
[0054] Kako se ovde koristi, termin "terapeutski" se odnosi na sposobnost da modulira kontraktilnost brzog skeletnog mišića. Kako se ovde koristi, "modulacija" (i srodni termini, kao što su "modulirati", "moduliran", "moduliranje") se odnose na promenu u funkciji ili efikasnost jedne ili više komponenata brze skeletne sarkomere, uključujući miozin, aktin, tropomiozin, troponin C, troponin I i troponin T brzih skeletnih mišića, uključujući njihove fragmente i izoforme, kao direktan ili indirektan odgovor na prisustvo ovde opisanih jedinjenja, u odnosu na aktivnost brze skeletne sarkomere u odsustvu tog jedinjenja. Promena može biti povećanje aktivnosti (potencijacija) ili smanjenje aktivnosti (inhibicija), a može biti posledica direktne interakcije jedinjenja sa sarkomerom, ili usled interakcije jedinjenja sa jednim ili više drugih faktora koji opet deluju na sarkomeru ili jednu ili više njihenih komponenata. U nekim realizacijama, modulacija je potencijacija funkcije ili efikasnosti jedne ili više komponenti sarkomere brzog skeletnog mišića, uključujući miozin, aktin, tropomiozin, troponin C, troponin I i troponin T kod brzih skeletnih mišića, uključujući njihove fragmente i izoforme. Modulacija može biti posredovana bilo kojim mehanizmom i na bilo kojem fiziološkom nivou, na primer, senzibilizacijom brze skeletne sarkomere za kontrakciju pri nižim koncentracijama Ca<2+>. Kako se ovde koristi, "efikasnost" ili "mišićna efikasnost" označava odnos dobijenog mehaničkog rada i ukupne (metaboličke) potrošene energije.
[0055] Izraz "terapeutski efikasna količina" ili "efikasna količina" se odnosi na količinu ovde otkrivenog i/ili opisanog jedinjenja koja je dovoljna da utiče lečenje, kako je ovde definisano, kada se primenjuje na pacijenta kod koga postoji potreba za takvim tretmanom. Terapeutski efikasna količina jedinjenja može biti količina dovoljna za lečenje bolesti koja reaguje na modulaciju brzog skeletnog mišića. Terapeutski efektivna količina će varirati u zavisnosti od, na primer, subjekta i stanja bolesti koja se tretira, težine i starosti subjekta, ozbiljnosti stanja bolesti, konkretnog jedinjenja, režima doziranja koji treba slediti, vremena administracije, načina primene, što sve lako može biti procenjeno od strane prosečnog stručnjaka. Terapeutski efektivna količina može da se utvrdi eksperimentalno, na primer utvrđivanjem koncentracije hemijskog entiteta u krvi, ili teorijski, izračunavanjem biodostupnosti.
[0056] "Tretman" (i srodni termini, kao što su "lečenje", "tretiran", "tretiranje") uključuje jedno ili više od: prevencija bolesti ili poremećaja (tj. izazivanje da se klinički simptomi bolesti ili poremećaja ne razviju); inhibiranje bolesti ili poremećaja; usporavanje ili zaustavljanje razvoja kliničkih simptoma bolesti ili poremećaja; i/ili ublažavanje bolesti ili poremećaja (tj. izazivanje oslobađanja ili regresije kliničkih simptoma). Izraz obuhvata situacije u kojima je pacijent već doživeo bolest ili poremećaj, kao i situacije kada još nije doživeo bolest ili poremećaj ali se to očekuje. Termin pokriva kompletno i delimično smanjenje ili prevenciju stanja ili poremećaja i kompletno ili delimično ublažavanje kliničkih simptoma bolesti ili poremećaja. Tako, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja koja mogu sprečiti pogoršanje postojeće bolesti ili poremećaja, pomažu u upravljanju bolešću ili poremećajem, ili smanjuju ili eliminišu bolest ili poremećaj. Kada se koriste u profilaktičke svrhe, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja mogu izvršiti prevenciju razvoja bolesti ili poremećaja ili ublažiti stepen bolesti ili poremećaja koji se može razviti.
[0057] Kako se ovde koristi, "izlazna snaga" mišića podrazumeva rad/vreme ciklusa i može biti izmerena na preko PoLo/vremenske jedinice ciklusa na bazi svojstava mišića. Snaga može biti modulirana promenom, na primer, aktivacionih parametara tokom cikličnih promene dužine, uključujući tajming aktivacije (faza aktivacije) i period aktivacije (radni ciklus.)
[0058] "ATPaze" se odnosi na enzim koji hidrolizuje ATP. ATPaze uključuju proteine koji sadrže molekularne motore kao što su miozini.
[0059] Kako se ovde koristi, izraz "selektivno vezivanje" se odnosi na preferencijalno vezivanje za ciljani protein u jednom tipu mišića ili mišićnog vlakna za razliku od drugih tipova. Na primer, jedinjenje se selektivno vezuje za brzi skeletni troponin C ako je jedinjenje afinitet troponina C u troponin kompleksu vlakna brzog skeletnog mišića ili u poređenju sa troponinom C u troponin kompleksu sporog mišićnog vlakna ili sarkomere ili sa troponinom C u troponin kompleksu srčane sarkomere.
[0060] Obezbeđeno je jedinjenje formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde
R<1>je izabran od vodonika, halogena, CN, CF3i metila;
R<2>je izabran od C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila i NR<b>R<c>, gde svaki od C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila i 5-10 članih heteroarilnih grupa, je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nC6-10aril i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nC6-10aril i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata;
R<3>je izabran od vodonika, halogena, CN, CF3i metila;
R<4>je izabran od vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>i SO2R<a>;
1
R<5>i R<6>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil ili 3-8 člani heterocikloalkenil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
R<7>je izabran od C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, OC(O)NR<b>R<c>, NR<b>R<c>, NR<d>C(O)R<a>, NR<d>C(O)OR<a>, NR<d>C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(S)R<a>, NR<d>C(S)OR<a>, NR<d>C(S)NR<b>R<c>, NR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, NR<d>S(O)R<a>, NR<d>SO2R<a>, NR<d>SO2NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, C(S)R<a>, C(S)OR<a>, C(S)NR<b>R<c>, C(NR<e>)NR<b>R<c>, SR<a>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkila, i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata;
R<8>i R<9>, u svakom javljanju, je svaki nezavisno izabran između vodonika, halogena i C1-6alkila;
X je veza;
ili alternativno, X, R<2>i R<3>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani obrazuju 5-6 člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između kiseonika azota i sumpora, i opciono sadrži jednu ili više dvostrukih veza, i opciono je supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata;
R<a>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkila i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata;
R<b>i R<c>, u svakom javljanju, je svaki nezavisno izabran između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkila, 5-10 članog heteroarila, C(O)R<g>, C(O)OR<g>, C(O)NR<i>R<j>i SO2R<g>, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata;
R<d>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između vodonika i C1-6alkila;
R<e>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između vodonika, CN, OH, C1-6alkoksi, C1-6alkila i C1-6haloalkila;
R<f>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između halogena, CN, OR<h>, OC(O)R<h>, OC(O)OR<h>, OC(O)NR<i>R<j>, NR<i>R<j>, NR<d>C(O)R<h>, NR<d>C(O)OR<h>, NR<d>C(O)NR<i>R<j>, NR<d>C(O)C(O)NR<i>R<j>, NR<d>C(S)R<h>, NR<d>C(S)OR<h>, NR<d>C(S)NR<i>R<j>, NR<d>C(NR<e>)NR<i>R<j>, NR<d>S(O)R<h>, NR<d>SO2R<h>, NR<d>SO2NR<i>R<j>, C(O)R<h>, C(O)OR<h>, C(O)NR<i>R<j>, C(S)R<h>, C(S)OR<h>, C(S)NR<i>R<j>, C(NR<e>)NR<i>R<j>, SR<h>, S(O)R<h>, SO2R<h>, SO2NR<i>R<j>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkil i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8
1
cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenili, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<k>supstituenata;
Ili dva R<f>supstituenata vezana za jedan ugljenikov atom, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba vezana obrazuju grupu izabranu između karbonil, C3-8cikloalkila i 3-8 članog heterocikloalkila;
R<g>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, naftila, i C7-11aralkila, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, OH, C1-6alkoksi, C1-6alkil i C1-6haloalkil;
R<h>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkil i 5-10 članog heteroarila, gde svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<k>supstituenata;
R<i>i R<j>, u svakom javljanju, je svaki nezavisno izabran između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkil, 5-10 članog heteroarila, C(O)R<g>, i C(O)OR<g>, gde je svaki C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogen, CN, OH, C1-6alkoksi, C1-6alkil i C1-6haloalkil;
R<k>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između halogena, CN, OH, C1-6alkoksi, NH2, NH(C1-6alkil), N(C1-6alkil)2, NHC(O)C1-6alkila, NHC(O)C7-11aralkila, NHC(O)OC1-6alkila, NHC(O)OC7-11aralkila, OC(O)C1-6alkila, OC(O)C7-11aralkila, OC(O)OC1-6alkila, OC(O)OC7-11aralkila, C(O)C1-6alkila, C(O)C7-11aralkila, C(O)OC1-6alkila, C(O)OC7-11aralkila, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, i C2-6alkinila, gde svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i C7-11aralkil supstituent je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata izabranih od OH, C1-6alkoksi, NH2, NH(C1-6alkil), N(C1-6alkil)2, NHC(O)C1-6alkil, NHC(O)C7-11aralkil, NHC(O)OC1-6alkil, i NHC(O)OC7-11aralkil;
Ili dva R<k>supstituenata vezana za jedan ugljenikov atom, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba vezana obrazuju karbonil grupu;
m je 0, 1 ili 2;
n, u svakom javljanju, nezavisno je 0, 1 ili 2;
p je 0, 1 ili 2; i
q je 0, 1 ili 2.
[0061] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, m je 0, tj., jedinjenje formule II, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
1
gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i X su kao što je ovde definisano.
[0062] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, m je 1, tj., jedinjenje formule III, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>i X su kao što je ovde definisao.
[0063] Opisana su jedinjenja formule IV(a) ili IV(b), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
1
gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>, R<9>i X su kao što je ovde definisano.
[0064] Kao što je gore definisano, u jedinjenjima formule I, II ili III, R<5>i R<6>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil ili 3-8 člani heterocikloalkenil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0065] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II ili III, R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, obrazuju C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0066] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II ili III, R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, obrazuju ciklopropil, ciklobutil ciklopentil ili cikloheksil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkil i C1-6haloalkila.
[0067] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II ili III, R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, obrazuju ciklobutil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
1
[0068] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II ili III, R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, obrazuju ciklobutil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkil i C1-6haloalkila, gde su supstituent i R<7>u trans konfiguraciju jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu.
[0069] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II ili III, R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, obrazuju ciklobutil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkil i C1-6haloalkil, gde supstituent i R<7>su u cis konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu.
[0070] U nekim izvođenjima, jedinjenja su formula V(a) ili V(b), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gde je R<m>i R<n>svaki nezavisno izabran između vodonika, halogena i C1-6alkil, i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8>, R<9>i X su nezavisno definisani.
[0071] U nekim izvođenjima jedinjenja formule V(a) ili V(b), R<m>i R<n>su svaki vodonik.
[0072] U nekim izvođenjima jedinjenja formula V(a) ili V(b), R<m>i R<n>su svaki halogen.
[0073] U nekim izvođenjima jedinjenja formule V(a) ili V(b), R<m>i R<n>su svaki fluor.
2
[0074] U nekim izvođenjima jedinjenja formule V(a) ili V(b), jedan od R<m>i R<n>je vodonik, a drugi je halogen. U nekim izvođenjima takvih jedinjenja, halogen i R<7>su u trans konfiguraciji u odnosu jedan na drugi na ciklobutil prstenu. U nekim izvođenjima takvih jedinjenja, halogen i R<7>su u a cis konfiguraciji u odnosu jedan na drugi na ciklobutil prstenu.
[0075] U nekim izvođenjima jedinjenja formule V(a) ili V(b), jedan od R<m>i R<n>je vodonik a drugi je fluor. U nekim izvođenjima takvih jedinjenja, fluor i R<7>su u trans konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu. U nekim izvođenjima takvih jedinjenja, fluor i R<7>su u cis konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu.
[0076] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II ili III, R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, obrazuju 3-6 člani heterocikloalkil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0077] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II ili III, R<5>i R<6>, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani, obrazuju aziridin, azetidin, pirolidin, oksiran, oksetan ili tetrahidrofuran, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0078] Kao što je gore definisano, u jedinjenjima formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ili V(b), R<7>je izabran od C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila, svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, OC(O)NR<b>R<c>, NR<b>R<c>, NR<d>C(O)R<a>, NR<d>C(O)OR<a>, NR<d>C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(S)R<a>, NR<d>C(S)OR<a>, NR<d>C(S)NR<b>R<c>, NR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, NR<d>S(O)R<a>, NR<d>SO2R<a>, NR<d>SO2NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, C(S)R<a>, C(S)OR<a>, C(S)NR<b>R<c>, C(NR<e>)NR<b>R<c>, SR<a>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkil, i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0079] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ili V(b), R<7>je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, OC(O)NR<b>R<c>, NR<b>R<c>, NR<d>C(O)R<a>, NR<d>C(O)OR<a>, NR<d>C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(S)R<a>, NR<d>C(S)OR<a>, NR<d>C(S)NR<b>R<c>, NR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, NR<d>S(O)R<a>, NR<d>SO2R<a>, NR<d>SO2NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, C(S)R<a>, C(S)OR<a>, C(S)NR<b>R<c>, C(NR<e>)NR<b>R<c>, SR<a>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkil, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkila, i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0080] U nekim izvođenjima, jedinjenja su formule VI, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gde r je 0, 1, 2, 3 ili 4, i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<8>, R<9>, R<f>, X i m su kao što je definisano.
[0081] U nekim izvođenjima, jedinjenja su formule VII(a) ili VII(b), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gde r je 0, 1, 2, 3 ili 4, i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<8>, R<9>, R<f>i X su kao što je ovde definisano.
[0082] U nekim izvođenjima, jedinjenja su formule VIII(a) ili VIII(b), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
gde R<m>i R<n>je svaki nezavisno izabran između vodonika, halogena i C1-6alkila; r je 0, 1, 2, 3 ili 4; i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<8>, R<9>, R<f>i X kako je ovde definisano.
[0083] U nekim izvođenjima jedinjenja formule VIII(a) ili VIII(b), R<m>i R<n>su svaki vodonik.
[0084] U nekim izvođenjima jedinjenja formule VIII(a) ili VIII(b), R<m>i R<n>su svaki halogen.
[0085] U nekim izvođenjima jedinjenja formule VIII(a) ili VIII(b), R<m>i R<n>su svaki fluor.
[0086] U nekim izvođenjima jedinjenja formule VIII(a) ili VIII(b), jedan od R<m>i R<n>je vodonik a drugi je halogen. U nekim izvođenjima takvih jedinjenja, halogen i fenil prsten su u trans konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu. U nekim izvođenjima takvih jedinjenja, halogen i fenil prsten su u cis konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu.
[0087] U nekim izvođenjima jedinjenja formule VIII(a) ili VIII(b), jedan od R<m>i R<n>je vodonik i drugi je fluor. U nekim izvođenjima takvih jedinjenja, fluor i fenil prsten su u trans konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu. U nekim izvođenjima takvih jedinjenja, fluor i fenil prsten su u cis konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu.
[0088] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ili V(b), R<7>je izabran od fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 2, 4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 4-fluorofenil, 2-
2
hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 2, 4-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 3,5-dihlorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 2, 4-dimetilfenil, 3,4-dimetilfenil, 3,5-dimetilfenil, 2-(hidroksimetil)fenil, 3-(hidroksimetil)fenil, 4-(hidroksimetil)fenil, 2-(aminometil)fenil, 3-(aminometil)fenil, 4-(aminometil)fenil, 2-fenol, 3-fenol, 4-fenol, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-difluorometoksifenil, 3-difluorometoksifenil, 4-difluorometoksifenil, 2-trifluorometoksifenil, 3-trifluorometoksifenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-cijanofenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, 2-benzamin, 3-benzamid, 4-benzamid, N-metil-2-benzamin, N-metil-3-benzamid,N-metil-4-benzamid, N,N-dimetil-2-benzamin, N,N-dimetil-3-benzamid, i N,N-dimetil-4-benzamid.
[0089] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ili V(b), R<7>je 5-10 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, OC(O)NR<b>R<c>, NR<b>R<c>, NR<d>C(O)R<a>, NR<d>C(O)OR<a>, NR<d>C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(S)R<a>, NR<d>C(S)OR<a>, NR<d>C(S)NR<b>R<c>, NR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, NR<d>S(O)R<a>, NR<d>SO2R<a>, NR<d>SO2NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, C(S)R<a>, C(S)OR<a>, C(S)NR<b>R<c>, C(NR<e>)NR<b>R<c>, SR<a>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkila, i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0090] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ili V(b), R<7>je piridil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, OC(O)NR<b>R<c>, NR<b>R<c>, NR<d>C(O)R<a>, NR<d>C(O)OR<a>, NR<d>C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(S)R<a>, NR<d>C(S)OR<a>, NR<d>C(S)NR<b>R<c>, NR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, NR<d>S(O)R<a>, NR<d>SO2R<a>, NR<d>SO2NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, C(S)R<a>, C(S)OR<a>, C(S)NR<b>R<c>, C(NR<e>)NR<b>R<c>, SR<a>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinia, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkil, i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0091] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ili V(b), R<7>je izabran od 2-piridila, 3-piridila i 4-piridila, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, OC(O)NR<b>R<c>, NR<b>R<c>, NR<d>C(O)R<a>, NR<d>C(O)OR<a>, NR<d>C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(S)R<a>, NR<d>C(S)OR<a>, NR<d>C(S)NR<b>R<c>, NR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, NR<d>S(O)R<a>, NR<d>SO2R<a>, NR<d>SO2NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, C(S)R<a>, C(S)OR<a>, C(S)NR<b>R<c>, C(NR<e>)NR<b>R<c>, SR<a>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkenila, 3-6 članog heterocikloalkila, 3-6 članog heterocikloalkenila, fenila, naftila, C7-11aralkila, i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0092] U nekim izvođenjima, jedinjenja su formule IX, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli:
gde r je 0, 1, 2, 3 ili 4, i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<8>, R<9>, R<f>, X i m su kao što je ovde definisano.
[0093] Opisana su jedinjenja formule X(a) ili X(b), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so:
gde r je 0, 1, 2, 3 ili 4, i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<8>, R<9>, R<f>i X su kao što je ovde definisano.
[0094] U nekim izvođenjima, jedinjenja su formule XI(a) ili XI(b), ili njihova farmaceutski prihvatljiv so:
2
gde R<m>i R<n>je svaki nezavisno izabran između vodonika, halogena i C1-6alkila; r je 0, 1, 2, 3 ili 4; i R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<8>, R<9>, R<f>i X su kao što je ovde definisano.
[0095] U nekim izvođenjima jedinjenja formule XI(a) ili XI(b), R<m>i R<n>su svaki vodonik.
[0096] U nekim izvođenjima jedinjenja formule XI(a) ili XI(b), R<m>i R<n>su svaki halogen.
[0097] U nekim izvođenjima jedinjenja formule XI(a) ili XI(b), R<m>i R<n>su svaki fluor.
[0098] U nekim izvođenjima jedinjenja formule XI(a) ili XI(b), jedan od R<m>i R<n>je vodonik a drugi je halogen. U nekim izvođenjima takvih jedinjenja, halogen i piridil prsten su u trans konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu. U nekim izvođenjima takvih jedinjenja, halogen i piridil prsten su u cis konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu.
[0099] U nekim izvođenjima jedinjenja formule XI(a) ili XI(b), jedan od R<m>i R<n>je vodonik i drugi je fluor. U nekim izvođenjima takvih jedinjenja, fluor i piridil prsten su u trans konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu. U nekim izvođenjima takvih jedinjenja, fluor i piridil prsten su u cis konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu.
[0100] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ili V(b), R<7>je izabran između pirid-2-ila, 3-fluoro-pirid-2-ila, 4-fluoro-pirid-2-ila, 5-fluoro-pirid-2-ila, 6-fluoro-pirid-2-ila, 3-hloro-
2
pirid-2-ila, 4-hloro-pirid-2-ila, 5-hloro-pirid-2-ila, 6-hloro-pirid-2-ial, 3-cijano-pirid-2-ila, 4-cijano-pirid-2-ila, 5-cijano-pirid-2-ila, 6-cijano-pirid-2-ila, 3-metil-pirid-2-ila, 4-metil-pirid-2-ila, 5-metil-pirid-2-ila, 6-metil-pirid-2-ila, 3-difluorometil-pirid-2-ila, 4-difluorometil-pirid-2-ila, 5-difluorometil-pirid-2-ila, 6-difluorometil-pirid-2-ila, 3-trifluorometil-pirid-2-ila, 4-trifluorometil-pirid-2-ila, 5-trifluorometil-pirid-2-ila, 6-trifluorometil-pirid-2-ila, 3-hidroksimetil-pirid-2-ila, 4-hidroksimetil-pirid-2-ila, 5-hidroksimetilpirid-2-ila, 6-hidroksimetil-pirid-2-ila, 3-aminometil-pirid-2-ila, 4-aminometil-pirid-2-ila, 5-aminometilpirid-2-ila, 6-aminometil-pirid-2-ila, 3-hidroksi-pirid-2-ila, 4-hidroksi-pirid-2-ila, 5-hidroksi-pirid-2-ila, 6-hidroksi-pirid-2-il, 3-metoksi-pirid-2-il, 4-metoksi-pirid-2-ila, 5-metoksi-pirid-2-ila, 6-metoksi-pirid-2-ila, 3-difluorometoksi-pirid-2-ila, 4-difluorometoksi-pirid-2-ila, 5-difluorometoksi-pirid-2-ila, 6-difluorometoksi-pirid-2-ila, 3-trifluorometoksi-pirid-2-ila, 4-trifluorometoksi-pirid-2-ila, 5-trifluorometoksi-pirid-2-ila, 6-trifluorometoksi-pirid-2-ila, 3-metiltio-pirid-2-ila, 4-metiltio-pirid-2-ila, 5-metiltio-pirid-2-ila, 6-metiltio-pirid-2-ila, 3-karboksamid-pirid-2-ila, 4-karboksamid-pirid-2-ila, 5-karboksamid-pirid-2-ila, 6-karboksamid-pirid-2-ila i 3-fluoro-6-metil-pirid-2-ila.
[0101] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) ili V(b), R<7>je izabran između pirid-3-ila, 2-fluoro-pirid-3-ila, 4-fluoro-pirid-3-ila, 5-fluoro-pirid-3-ila, 6-fluoro-pirid-3-ila, 2-hloropirid-3-ila, 4-hloro-pirid-3-ila, 5-hloro-pirid-3-ila, 6-hloro-pirid-3-ila, 2-cijano-pirid-3-ila, 4-cijano-pirid-3-ila, 5-cijano-pirid-3-ila, 6-cijano-pirid-3-ila, 2metil-pirid-3-ila, 4-metil-pirid-3-ila, 5-metil-pirid-3-ila, 6-metil-pirid-3-ila, 2-difluorometil-pirid-3-ila, 4-difluorometil-pirid-3-ila, 5-difluorometil-pirid-3-ila, 6-difluorometil-pirid-3-ila, 2-trifluorometil-pirid-3-ila, 4-trifluorometil-pirid-3-ila, 5-trifluorometil-pirid-3-ila, 6-trifluorometil-pirid-3-ila, 2-hidroksimetil-pirid-3-ila, 4-hidroksimetil-pirid-3-ila, 5-hidroksimetilpirid-3-ila, 6-hidroksimetil-pirid-3-ila, 2-aminometil-pirid-3-ila, 4-aminometil-pirid-3-ila, 5-aminometilpirid-3-ila, 6-aminometil-pirid-3-ila, 2-hidroksi-pirid-3-ila, 4-hidroksi-pirid-3-ila, 5-hidroksi-pirid-3-ila, 6-hidroksi-pirid-3-ila, 2-metoksi-pirid-3-ila, 4-metoksi-pirid-3-ila, 5-metoksi-pirid-3-ila, 6-metoksipirid-3-ila, 2-difluorometoksi-pirid-3-ila, 4-difluorometoksi-pirid-3-ila, 5-difluorometoksi-pirid-3-ila, 6-difluorometoksi-pirid-3-ila, 2-trifluorometoksi-pirid-3-ila, 4-trifluorometoksi-pirid-3-ila, 5-trifluorometoksi-pirid-3-ila, 6-trifluorometoksi-pirid-3-ila, 2-metiltio-pirid-3-ila, 4-metiltio-pirid-3-ila, 5-metiltio-pirid-3-ila, 6-metiltio-pirid-3-ila, 2-karboksamid-pirid-3-ila, 4karboksamid-pirid-3-ila, 5-karboksamid-pirid-3-ila i 6-karboksamid-pirid-3-ila.
[0102] Kao što je gore definisano, u jedinjenjima formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ili XI(b), X je veza
[0103] U nekim izvođenjima, jedinjenje je formule XII(a), XII(d), XII(e), XII(f), XII(i), XII(j), XII(k), XII(n) ili XII(o), kao što je dole opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0104] Opisana su jedinjenja formule XII(b), XII(c), XII(g), XII(h), XII(I), ili XII(m), kao što je dole definisano.
2
�
�
�
�
gde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<f>, R<m>, R<n>, m i r su kao što je ovde definisano.
[0105] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izabran od C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkil, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0106] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisane sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0107] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata; gde je bar jedan supstituent vezan u meta položaju.
[0108] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je fenil supstituisan sa supstituentom izabranim između (CH2)nC(O)OR<a>i (CH2)nC(O)NR<b>R<c>; i opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 dodatna supstituenta izabrana od halogena, CN, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0109] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je fenil supstituisan sa supstituentom izabranim između C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OC1-6alkil, C(O)NHC1-6alkil i C(O)N(C1-6alkil)2; i opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 dodatna supstituenta izabrana od halogena, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0110] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je fenil supstituisan u meta položaju sa supstituentom izabranim između (CH2)nC(O)OR<a>i (CH2)nC(O)NR<b>R<c>; i opciono supstituisanom sa 1, 2 ili 3 dodatna supstituenta izabrana od halogena, CN, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0111] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k),
4
XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je fenil supstituisan u meta položaju sa supstituentom izabranim između (CH2)nC(O)OR<a>i (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, i opciono supstituisanim sa 1, 2 ili 3 dodatna supstituenta izabrana od halogena, hidroksila, C1-6alkoksi, CN, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0112] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je fenil supstituisan u meta položaju sa supstitentom izabranim između C(O)OH, C(O)NH2, C(O)OC1-6alkila, C(O)NHC1-6alkila i C(O)N(C1-6alkil)2; i opciono supstituisanim sa 1, 2 ili 3 dodatna supstituenta izabrana od halogena, hidroksila, C1-6alkoksi, CN, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
[0113] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je fenil supstituisan sa (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, gde R<a>je C1-6alkil ili 3-8 člani heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila; i opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 dodatna supstituenta izabrana od halogena, CN, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkil, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki od C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0114] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je fenil supstituisan sa (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, gde R<a>je izabran od C1-6alkila, C1-6alkil-OH i C1-6alkil-NH2, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenta izabrana od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkil, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, i (CH2)n5-10 članog heteroarila; i opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 dodatna supstituenta izabrana od halogena, CN, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0115] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je 3-benzamid, N-metil-3-benzamid, N,N-dimetil-3-benzamid, 4-fluoro-3-benzamid, N-metil-4-fluoro-3-benzamid, N,N-dimetil-4-fluoro-3-benzamid, 3-benzojeva kiselina, metil-3-benzoat, 4-fluoro-3-benzojeva kiselina i metil-4-fluoro-3-benzoat.
[0116] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je 5-10 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0117] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izabran od piridila, pirimidinila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirolila, tiofenila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, imidazolila, triazolila i tetrazolila, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0118] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izabran od piridila, pirimidinila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirolila, tiofenila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, imidazolila, triazolila i tetrazolila, svakog opciono supstituisanog sa supstituentom izabranim između (CH2)nC(O)OR<a>i (CH2)nC(O)NR<b>R<c>; i opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 dodatnih supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0119] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izabran od piridila, pirimidinila, pirazila, piridazila i triazila, svakog opciono supstituisanog sa (CH2)nC(O)NR<b>R<c>.
[0120] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izabran od furanila, pirolila, tiofenila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, imidazolila, triazolila i tetrazolila, svakog opciono supstituisanog sa (CH2)nC(O)NR<b>R<c>.
[0121] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izabran od piridila, pirimidinila, pirazila, piridazila i triazila, svakog opciono supstituisanog sa (CH2)nC(O)NH2.
[0122] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izabran od furanila, pirolila, tiofenila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, imidazolila, triazolila i tetrazolila, svakog opciono supstituisanog sa (CH2)nC(O)NH2.
[0123] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izabran od piridila, pirimidinila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirolila, tiofenila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, imidazolila, triazolila i tetrazolila, svakog opciono supstituisanog sa (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, gde R<a>je C1-6alkil ili 3-8 članog heterocikloalkila, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0124] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izabran od piridila, pirimidinila, pirazila, piridazila i triazila, svakog opciono supstituisanog sa (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, gde R<a>je izabran od C1-6alkila, C1-6alkil-OH i C1-6alkil-NH2, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 supstituenata izabranih od halogena, CN, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila.
[0125] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izanran furanil, pirolil, tiofenil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, imidazolil, triazolil i tetrazolil, svaki opciono supstituisan sa (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, gde R<a>je izabran od C1-6alkila, C1-6alkil-OH i C1-6alkil-NH2, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata izabranih od halogena, CN, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila.
[0126] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izabran od indola, indazolila, benzimidazolila, benzoksazolila i benzoizoksazolila, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0127] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izabran od 1H-indazol-6-ila, 1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-4-ila, 3-amino(1H-indazol-5-ila), 3-amino(1H-indazol-6-ila), 3-amino(1H-indazol-7-ila), 1-metil(1H-indazol-6-ila), 3-metil(1H-indazol-6-ila), 3-amino-1-metil(1H-indazol-5-ila), 3-cijano(1H-indazol-5-ila), 3-karboksamid(1H-indazol-5-ila), 3-karboksamidin(1H-indazol-5-il)a, 3-vinil(1H-indazol-5-ila), 3-etil(1H-indazol-5-ila), 3-acetamid (1H-indazol-5-ila), 3-metilsulfonilamin(1H-indazol-5-ila), 3-metoksikarboksamid(1H-indazol-5-ila), 3-metilamino(1H-indazol-5-ila), 3-dimetilamino(1H-indazol-5-ila), 3-etilamino(1H-indazol-5-ila), 3-(2-aminoetil)amino(1H-indazol-5-ila), 3-(2-hidroksietil)amino(1H-indazol-5-ila), 3-[(metiletil)amino](1H-indazol-5-ila), 6-benzimidazol-5-ila, 6-(2-metilbenzimidazol-5il), 2-aminobenzimidazol-5-ila, 2-hidroksibenzimidazol-5-ila, 2-acetamidbenzimidazol-5-ila, 3-aminobenzo[3,4-d]izoksazol-5-ila, 3-aminobenzo[d]izoksazol-6-ila, 3-aminobenzo[d]izoksazol-7-il, 2-metilbenzoksazol-5-ila i 2-metilbenzoksazol-6-ila.
[0128] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izabran od 3-6 članog heterocikloalkila i 3-6 članog heterocikloalkenila, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0129] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<2>je izabran od aziridinila, azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila i morfolinila, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0130] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ili XI(b), R<2>je NR<b>R<c>, gde R<b>i R<c>su kao što je ovde definisano.
[0131] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a) ili XI(b), R<2>je NR<b>R<c>, gde jednan od R<b>i R<c>je vodonik i drugi je C1-6alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0132] U nekim izvođenjima, X, R<2>i R<3>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između kiseonika azota i sumpora, i opciono sadrži jednu ili više dvostrukih veza, i opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0133] U nekim izvođenjima, jedinjenje formule XIII, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli:
gde A je 5 ili 6 člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između kiseonika azota i sumpora, i opciono sadrži jednu ili više dvostrukih veza; t je 0, 1, 2, 3 ili 4; i R<1>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<f>i m su kao što je ovde definisano.
[0134] U nekim izvođenjima jedinjenja formule XIII, prsten A zajedno sa pirimidinskim prstenom za koji je vezan obrazuju grupu izabranu između hinazolin, pirido[2,3-d]pirimidin, pirido[3,4-d]pirimidin, pirido[4,3-d]pirimidin, pirido[3,2-d]pirimidin, 5,6,7,8-tetrahidrohinazolin, 5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,2-d]pirimidin, tieno[3,2-d]pirimidin, tiazolo[4,5-d]pirimidin, 5H-pirolo[3,2-d]pirimidin, 7H-purin, tieno[2,3-d]pirimidin, tiazolo[5,4-d]pirimidin, 7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, 9H-purin, 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin, 6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin, 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidin, 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,2-d]pirimidin i 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[d]pirimidin, svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0135] U nekim izvođenjima jedinjenja formule XIII, prsten A zajedno sa pirimidinskim prstenom za koji je vezan obrazuje grupu izabranu između hinazolina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, tieno[2,3-d]pirimidina i tiazolo[5,4-d]pirimidina, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
[0136] Kao što je gore definisano, u jedinjenjima formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) ili XIII, R<1>je izabran od vodonika, halogena, CN, CF3i metila.
[0137] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) ili XIII, R<1>je vodonik.
[0138] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<3>je izabran od vodonika, halogena, CN, CF3i metila.
[0139] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<3>je vodonik.
4
[0140] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<1>i R<3>su svaki vodonik.
[0141] Kao što je gore definisano, u jedinjenjima formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) ili XIII, R<4>je izabran od vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>i SO2R<a>.
[0142] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n), XII(o) ili XIII, R<4>je vodonik.
[0143] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VII(a), VII(b), VIII(a), VIII(b), IX, X(a), X(b), XI(a), XI(b), XII(a), XII(b), XII(c), XII(d), XII(e), XII(f), XII(g), XII(h), XII(i), XII(j), XII(k), XII(l), XII(m), XII(n) ili XII(o), R<1>, R<3>i R<4>su svaki vodonik.
[0144] Kao što je gore definisano, u jedinjenjima formule I, III, IV(b), V(b), VI, VII(b), VIII(b), IX, X(b), XI(b), XII(a), XII(c), XII(e), XII(f), XII(h), XII(j), XII(k), XII(m), XII(o) ili XIII, R<8>i R<9>, u svakom javljanju, je svaki nezavisno izabran između vodonika, halogena i C1-6alkila.
[0145] U nekim izvođenjima jedinjenja formule I, III, IV(b), V(b), VI, VII(b), VIII(b), IX, X(b), XI(b), XII(a), XII(c), XII(e), XII(f), XII(h), XII(j), XII(k), XII(m), XII(o) ili XIII, R<8>i R<9>, u svakom javljanju, su svaki vodonik.
[0146] U nekim izvođenjima, jedinjenje je izabrano od jedinjenja u tabeli 2, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0147] Ovde objavljena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije moduliraju kontraktilnost skeletne sarkomere. Konkretno, jedinjenja moduliraju troponin kompleks sarkomere brzog skeletnog mišića preko jednog ili više od: brzog skeletnog miozina, aktina, tropomiozina, troponina C, troponina I i troponina T, i njihovih fragmenata i izoformi. Kako se koristi u ovom kontekstu, "modulira" podrazumeva ili povećavanje ili smanjenje aktivnosti. U nekim slučajevima, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja potenciraju (tj. povećavaju aktivnost) jednog ili više: brzog skeletnog miozina, aktina, tropomiozina, troponina C, troponina I i troponina T, i njihovih fragmenata i izoformi. U drugim slučajevima, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja inhibiraju (tj. smanjuju aktivnost) jednog ili više brzog skeletnog miozina, aktina, tropomiozina, troponina C, troponina I i troponina T, i njihovih fragmenata i izoformi.
[0148] I u pretkliničkim i u kliničkim uslovima, pokazano je da aktivatori kompleksa brzog skeletnog troponina pojačavaju odgovor brzog skeletnog mišića na nervnu stimulaciju, što dovodi do povećanja u razvoju mišićne sile pri sub-maksimalnoj aktivaciji mišića (vidi, npr Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force in vitro and in situ", 2009 Experimental Biology Conference, New Orleans, LA, April 2009). Pokazalo se da aktivatori brzog skeletnog troponin kompleksa povećavaju osetljivost „oljuštenih“ skeletnih mišićnih vlakana na kalcijum, a kod živih mišića na frekvenciju stimulacije, od kojih svaka dovodi do povećanja u razvoju mišićne sile pri sub-maksimalnoj aktivaciji mišića. Takođe je pokazano da takvi aktivatori smanjuju mišićni zamor i/ili povećavaju ukupno vreme do zamora u normalnim i u uslovima smanjenog kiseonika (videti, npr, Russell et al., "The Fast Skeletal Troponin Aktivator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ", 5. Konferencija o Kaheksiji, Barselona, Španija, Decembar 2009; Hinken et al., "The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency", Udruženje za Vaskularnu Medicinu 2010 Godišnja Skupština: 21. Godišnja Naučna Sednica, Klivlend, OH, April 2010). Povećanje mišićne sile kao odgovor na nervne inpute je pokazano i na zdravim dobrovoljcima (vidi, na primer, Hansen et al., "CK-2017357, a Novel Activator of Fast Skeletal Muscle Increases Isometric Force Evoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in Healthy Male Subjects", Društvo za Neurološke nauke 40. Godišnji sastanak: Neuroscience 2010, Novembar 2010). Radovi u dodatnim predklinićkim modelima funkcije mišića ukazuju na to da aktivatori kompleksa brzog skeletnog troponina takođe dovode do povećanja mišićne snage i/ili izdržljivosti. Ova farmakološka svojstva sugerišu da bi ovaj mehanizam delovanja mogao imati primenu, na primer, u uslovima oštećenja neuromuskularne funkcije.
[0149] Obezbeđena su jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja izabranog između neuromuskularnih poremećaja, stanja trošenja mišića, muskularnih miopatija, deficita u vezi sa rehabilitacijom, periferne vaskularne bolesti, periferne arterijske bolesti, slabosti, mišićne atrofije i umora, metaboličkog sindroma, sindroma hroničnog umora i gojaznosti, ili za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja izabranog između bolesti hronične obstrukcije pluća i otkazivanja srca, ili za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane između amiotrofične lateralne skleroze (ALS), spinalne mišićne atrofije (SMA) i mijastenije gravis ili za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane između periferne vaskularne bolesti i periferne arterijske bolesti.
[0150] Opisani su postupci za povećanje efikasnosti brzih skeletnih mišića kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvataju administriranje pomenutom pacijentu efikasne količine ovde otkrivenog i/ili opisanog jedinjenja ili kompozicije koja selektivno vezuje troponin kompleks brzog skeletnog mišićnog vlakna ili sarkomere. Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja mogu aktivirati brza skeletna mišićna vlakna ili sarkomere. Administracija ovde otkrivenog i/ili opisanog jedinjenja dovodi do povećanja snage brzog skeletnog mišića. Administracija ovde otkrivenog i/ili opisanog jedinjenja može dovesti do povećane osetljivosti brzih skeletnih mišićnih vlakana ili sarkomera na kalcijumove jone, u poređenju sa brzim skeletnim mišićnim vlaknima ili sarkomerama koje nisu tretirane sa jedinjenjem. Administracija ovde otkrivenog i/ili opisanog jedinjenja može dovesti do niže koncentracije jona kalcijuma koja uzrokuje da se miozin brzog skeletnog mišića veže za aktin. Administracija ovde otkrivenog i/ili opisanog jedinjenja može dovesti do toga da brza skeletna mišićna vlakna generišu veću snagu pri submaksimalnim nivoima mišićne aktivacije.
[0151] Takođe je opisan postupak za senzibilizaciju brzih skeletnih mišićnih vlakana da proizvedu silu kao odgovor na nižu koncentraciju kalcijumovih jona, koji sadrži dovođenje u kontakt brzih skeletnih mišićnih vlakana sa ovde otkrivenim i/ili opisanim jedinjenjima ili kompozicijama koje se selektivno vezuju za troponinski kompleks u brzim skeletnim mišićnim sarkomerama. Dovođenje u kontakt brzih skeletnih mišićnih vlakana sa jedinjenjem može dovesti do aktiviranja brzog skeletnog mišićnog vlakna pri nižim koncentracijama kalcijumovih u poređenju sa netretiranim brzim skeletnim mišićnim vlaknima. Dovođenje u kontakt brzih skeletnih mišićnih vlakana sa jedinjenjem može dovesti do proizvodnje povećane sile pri nižoj koncentraciji kalcijumovih jona u poređenju sa netretiranim brzim skeletnim mišićnim vlaknima.
[0152] Takođe je opisan postupak za produženje vremena do zamora brzih skeletnih mišića kod pacijenta kome je to potrebno, koji sadrži dovođenje u kontakt brzih skeletnih mišićnih vlakana sa ovde otkrivenim i/ili opisanim jedinjenjima ili kompozicijama koje se selektivno vezuju za troponinski kompleks brzih skeletnih mišićnih vlakana. Jedinjenje može da se veže da se formiraju kompleksi ligand-troponin-kalcijum jon koji aktiviraju brza skeletna mišićna vlakna.
[0153] Formiranje kompleksa i/ili aktiviranje brzih skeletnih mišićnih vlakana može dovesti do povećane snage i/ili produžavanja vremena do zamora u poređenju sa netretiranim brzim skeletnim mišićnim vlaknima koja su dovođena u kontakt sa sličnom koncentracijom kalcijumovih jona.
[0154] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i farmaceutske kompozicije mogu da moduliraju kontraktilnost brze skeletne sarkomere in vivo, i mogu imati primenu kod oboljenja ljudi i životinja. Moduliranje bi bilo poželjno u nizu stanja ili oboljenja, uključujući, ali ne ograničavajući se na, 1) neuromuskularne poremećaje, kao što su amiotrofična lateralna skleroza (ALS), spinalna mišićna atrofija (SMA), periferne neuropatije i mijastenija gravis; 2) poremećaji voljnih mišića, uključujući mišićne distrofije, miopatije i stanja gubitka mišićne mase, kao što su sarkopenija i sindrom kaheksije (npr. sindromi kaheksije izazvani bolestima kao što su rak, srčane insuficijencije, hronične opstruktivne plućne bolesti (COPD) i hronična bubrežna bolest/dijaliza), i deficiti u vezi sa rehabilitacijom, kao što su oni povezani sa oporavkom od operacije (npr. post-hirurška mišićna slabost) produženo mirovanje ili rehabilitacija od moždanog udara; 3) poremećaji centralnog nervnog sistema (CNS) u kojima su istaknuti simptomi mišićna slabost, atrofija i umor, kao što su multipla skleroza, Parkinsonova bolest, moždani udar i povreda kičmene moždine; i 4) mišićni simptomi koji potiču od sistemskih poremećaja, uključujući perifernu vaskularnu bolest (PVD) ili periferne arterijske bolesti (PAD) (npr. klaudikacija), metabolički sindrom, sindrom hroničnog umora, gojaznost i slabost zbog starenja.
[0155] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje neuromuskularnih bolesti, t.j. bolesti koje pogađaju bilo koji deo nervno-mišićne jedinice. Neuromuskularne bolesti uključuju, na primer: 1) bolesti motorne jedinice, uključujući ali ne ograničavajući se na: amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), uključujući variante bulbarne i primarne lateralne skleroze (PLS); mišićnu atrofiju vrste 1-4; Kenedi sindrom; post-polio sindrom; motorne neuropatije uključujući, na primer, Polineuropatiju kritične bolesti; multifokalnu motornu neuropatiju sa blokovima provođenja; Charcot-Marie-Tooth bolest i druge nasledne motorne i senzorne neuropatije; i Guillain-Barre sindrom, 2) poremećaji neuromišićne spojnice, uključujući mijasteniju gravis, Lambert-Eaton miastenični sindrom, i produženu nervnomisicnu blokadu zbog droge ili toksina; i 3) periferne neuropatije, poput akutne inflamatorne demijelinizirajuće poliradikuloneuropatije, dijabetske neuropatije, hronične inflamatorne demijelinizirajuće poliradikuloneuropatije, traumatske lezije perifernih nerava, neuropatije lepre, vaskulitične neuropatije, dermatomiozitis/polimiozitis i neuropatije kod Friedrajhove ataksije.
[00156] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti za lečenje poremećaja dobrovoljnog mišića. Poremećaji voljnih mišića uključuju: 1) mišićne distrofije (uključujući, na primer, Duchenne, Becker, LimbGirdle distrofiju, Facioscapulohumeralnu, Emeri-Dreifus, okulofaringealnu i urođene mišićne distrofije); i 2) miopatije, poput nemaline miopatije, bolesti centralnog jezgra, kongenitalne miopatije, mitohondrijalne miopatije, akutne miopatije; inflamatorne miopatije (poput Dermatomiozitis/polimiozitisa i miozitisa sa inkluzionim telima), endokrine miopatije (kao što su one povezane sa hiper- ili hipotireozom), Cushing ili Addison sindrom ili bolesti i poremećaje hipofize,
4
metaboličke miopatije (poput bolesti skladištenja glikogena, npr. McArdle’s bolest, Pompeova bolest, itd.), miopatije izazvane drogom (statinima, anti-retrovirusnim lekovima, steroidna miopatija) restriktivna bolest pluća, sarkoidoza, Švarc-Jampel Sindrome, fokalne mišićne atrofije, i distalne miopatije.
[0157] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste za lečenje Amiotrofične lateralne skleroze (ALS). ALS je bolest koja uglavnom nastaje u kasnijem životnom dobu (Starost 50+) i ima brz napredak od početne slabosti udova do paralize i smrti. Očekivani životni vek nakon dijagnoze je 3-5 godina. Uzrok bolesti za većinu ALS pacijenata je nepoznat (tzv. spontani oblik), dok mali procenat pacijenata ima nasledni oblik bolesti (porodični). Stanje uzrokuje progresivnu smrt motornih neurona usled nejasnih uzroka. Preživele motorne jedinice pokušavaju da nadoknade umrle, tako što inervišu više vlakana (eng. „sprouting“ ), ali to može samo delimično da popravi funkciju mišića, pošto su mišići kasnije skloniji problemima koordinacije i zamora. Na kraju, preživeli motorni neuroni umiru, što dovodi do potpune paralize pogođenog mišića. Bolest je obično fatalna kroz eventualni gubitak inervacije dijafragme, što dovodi do respiratorne insuficijencije. Trenutne opcije za tretman ALS su ograničene.
[0158] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste za lečenje spinalne mišićne atrofije (SMA). SMA je genetski poremećaj koji nastaje usled mutacije proteina, SMN1, koji je u suštini potreban za opstanak i zdravlje motornih neurona. Bolest se najčešće javlja kod dece, jer većina pacijenata preživi samo do 11-12 godina starosti. Trenutno ne postoji dostupan tretman za SMA.
[0159] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste za lečenje mijastenije gravis. Mijastenija gravis je hronična autoimuna neuromuskularna bolest kod koje telo proizvodi antitela koja blokiraju, menjaju, ili uništavaju proteine uključene u signalizaciju na neuromišićnoj spojnici, čime se sprečavaju mišićne kontrakcije. Ovi proteini uključuju nikotinske acetilholinske receptore (AChR) ili, ređe, mišić-specifične tirozin kinaze (MuSK) uključene u AChR klasterovanje (videti, na primer, Drachman, N. Eng J. of Med., 330:1797-1810, 1994). Bolest karakterišu različiti stepeni slabosti skeletnih (dobrovoljnih) mišića u telu. Zaštitni znak mijastenije gravis je mišićna slabost koja se povećava tokom perioda aktivnosti i popravlja nakon perioda odmora. Iako mijastenija gravis može da utiče na bilo koji dobrovoljni mišić, pojedini mišići, kao što su oni koji kontrolišu oko i pokrete očnih kapaka, izraz lica, žvakanje, govor i gutanje su često, ali ne uvek, uključeni u poremećaje. Takođe mogu biti pogođeni mišići koji kontrolišu disanje i vrat i pokrete ekstremiteta. U većini slučajeva, prvi primetan simptom je slabost mišića oka. U ostalim slučajevima, prvi znaci mogu biti teškoće u gutanju i nerazgovetan govor. Stepen slabosti mišića kod mijastenije gravis značajno varira među pacijentima, u rasponu od lokalizovane forme, ograničene na očne mišiće (očna mijastenija), do teškog ili generalizovanog oblika kod koga su pogođeni mnogi mišići - ponekad uključujući i one koji kontrolišu disanje. Simptomi, koji se razlikuju po vrsti i težini, mogu da obuhvate opušten jedan ili oba kapka (ptoza), zamagljen ili dupli vid (diplopia) zbog slabosti mišića koji kontrolišu pokrete oka, nestabilan ili Waddling hod, slabost u rukama, šakama, prstima, nogama i vratu, promenu izraza lica, teškoće pri gutanju, kratak dah i oštećen govor (dizartrija). Generalizovana (opšta) slabost se razvija kod oko 85% pacijenata.
[0160] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti zа lečenje sаrkopenije, npr. sаrkopenije povezаne sа stаrenjem ili bolešću (npr. HIV infekcija). Sаrkopeniju kаrаkteriše gubitak mаse, kvаliteta i snаge skeletnih mišićа. Klinički, pаd mаse skeletnog mišićnog tkivа (аtrofija mišićа) doprinosi slаbosti kod stаrijih osobа. Kod muškаrаcа, mišićna mаsa opаdа do jedne trećine u dobu stаrosti između 50 i 80. Kod stаrijih osobа, produženа hospitаlizаcijа može dа dovede do dаlje аtrofije zbog neaktivnosti koja dovodi do potencijаlnog gubitkа sposobnosti zа sаmostаlаn život i do kaskade fizičkog propаdаnjа. Osim togа, fizički proces stаrenjа ima jаk uticаj nа sаstаv telа, uključujući i znаčаjno smаnjenje misićne mаse i povećаnje centrаlne gojаznosti. Promene u ukupnoj gojаznosti i distribuciji mаsti izgledа dа su vаžni fаktori kod mnogih nаjčešćih sa stаrenjem povezanih bolesti kаo što su hipertenzijа, glukoznа intolerаncija i dijаbetes, dislipidemija i аterosklerotska kаrdiovаskulаrna bolest. Osim togа, moguće je dа sa stаrenjem povezan gubitak mišićne mаse, а time i snаge i izdržljivosti, može biti kritičnа determinаntа zа funkcionаlni gubitak, zаvisnost i invаliditet. Slаbost mišićа je tаkođe znаčаjаn fаktor koji stаrije osobe predisponira zа pаdove i rezultujući morbiditet i mortаlitet.
[0161] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti zа lečenje kаheksije. Kаheksijа je stanje često povezano sа rаkom ili drugim ozbiljnim bolestima ili stаnjimа (npr. hroničnа opstruktivnа bolest plućа, srčаnа insuficijencijа, hroničnа bolest bubregа, dijаlizа bubregа), koja kаrаkteriše progresivni gubitak težine, mišićna аtrofija i zаmor usled gubitka adipoznog tkivа i skeletnih mišićа.
[0162] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti zа lečenje mišićnih distrofija. Mišićnа distrofijа se može okаrаkterisаti progresivnom mišićnom slаbošću, destrukcijom i regenerаcijom mišićnih vlаkаnа, i eventuаlnom zаmenom mišićnih vlаkаnа fibroznim i mаsnim vezivnim tkivom.
[0163] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti zа lečenje post-hirurške mišićne slаbosti, koja se ogleda u smаnjenju snаge jednog ili više mišićа nakon hirurške intervencije. Slаbost može biti generаlizovаna (tj. opšta telesna slаbost) ili lokаlizovаnа na određenu oblаst, strаnu telа, ekstremitet ili mišić.
[0164] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti zа lečenje post-trаumаtske mišićne slаbosti, koja se ogleda u smаnjenju snаge jednog ili više mišićа nаkon trаumаtske epizode (npr. telesne povrede). Slаbost može biti generаlizovаna (tj. opšta telesna slаbost) ili lokаlizovаnа nа određenu oblаst, strаnu telа, ekstremitet ili mišić.
[0165] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti zа lečenje mišićne slаbosti i zamora koji je rezultat periferne vаskulаrne bolesti (PVD) ili bolesti perifernih аrterijа (PAD). Perifernа vаskulаrnа bolest je bolest ili poremećаj cirkulаtornog sistemа izvаn mozgа i srcа. Perifernа vаskulаrnа bolest (PAD), tаkođe poznаta kаo okluzivna bolest perifernih аrterijа (PAOD), je oblik PVD kod kojeg postoji delimičnа ili potpunа blokаdа аrterije, obično one koja vodi do noge ili ruke. PVD i/ili PAD može nastati usled, nа primer, аteroskleroze, zаpаljenskih procesа koji dovode do stenoze, embolije/stavaranja trombа, ili oštećenja krvnih sudovа usled bolesti (npr. dijаbetes), infekcije ili povrede. PVD i/ili PAD može dа prouzrokuje аkutnu ili hroničnu ishemiju, obično nogu. Simptomi PVD i/ili PAD su bol, slаbost, ukočenost ili grčevi u mišićimа zbog smаnjenog protokа krvi (klаudikаcijа), bol u mišićimа, bol, grč, utrnulost ili zаmor koji se jаvljа tokom vežbаnjа i prestaje u krаtkom periodu odmora (intermitentna klаudikаcijа), bol tokom odmora i biološki gubitаk tkivа (gаngrenа). Simptomi PVD i/ili PAD se često jаvljаju u mišićimа, аli simptomi se tаkođe mogu videti i u drugim mišićimа poput butine ili kukа. Fаktori rizikа zа PVD i/ili PAD uključuju stаrost, gojаznost, kretanje, pušenje, dijаbetes,
4
visok krvni pritisаk, visok holesterol (tj. visok LDL, i/ili visoke trigliceride i/ili nizаk HDL). Ljudi koji imаju koronаrne bolesti srcа ili istoriju srčаnog udаrа ili šlogа obično imаju povećаnu učestаlost dа imaju PVD i/ili PAD. Aktivаtori brzog skeletnog troponinskog kompleksа su pokаzаli dа smаnjuju mišićni zаmor i/ili produžavaju ukupno vreme do zаmorа u in vitro i in situ modelimа vаskulаrne insuficijencije (vidi, npr. Russell et аl., "The Fаst Skeletаl Troponin Activаtor, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ", 5. Konferencijа o Kаheksiji, Bаrselonа, Špаnijа, Decembаr 2009; Hinken et al. "The Fаst Skeletal Troponin Aktivаtor, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency", Godišnja konferencija Udruženja zа Vаskulаrnu Medicinu 2010: 21. Godišnje Nаučno Zasedanje, Klivlend, OH, April 2010).
[0166] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti zа lečenje simptomа slаbosti, npr. slаbosti povezаne sа stаrenjem. Slabost kаrаkteriše jedno ili više od: neželjeni gubitak težine, slаbost mišićа, usporen hod, iscrpljenost i niska fizička аktivnost.
[0167] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti zа lečenje mišićne slаbosti i/ili zаmora usled sindromа telesnog propadanja, koji karakteriše neželjeno mršаvljenje povezаno sа hroničnom groznicom i dijаrejom. U nekim slučаjevimа, pаcijenti sа sindromom telesnog propadanja izgube 10% od svoje osnovnog telesne težine u roku od mesec dаnа.
[0168] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti zа lečenje mišićnih bolesti i stаnjа izаzvаnih strukturnim i/ili funkcionаlnim аbnormаlnostimа tkivа skeletnih mišićа, uključujući mišićne distrofije, kongenitаlne mišićne distrofije, kongenitаlne miopаtije, distаlne miopаtije, ostale miopаtije (npr. miofibrilаrne, sa inkluzionim telima), miotoničke sindrome, bolesti jonskih kаnаlа mišićа, mаligne hipertermije, metаboličke miopаtije, urođeni mijаstenični sindrom, sаrkopeniju, аtrofiju mišićа i kаheksiju.
[0169] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti zа lečenje bolesti i stаnjа uzrokovаnih mišićnom disfunkcijom koja potiče od neuronаlne disfunkcije ili transmisije, uključujući аmiotrofnu lаterаlnu sklerozu, spinalne muskularne аtrofije, hereditarnu аtаksiju, hereditarne motorne i senzorne neuropаtije, hereditarne pаrаplegije, šlog, multiplu sklerozu, povrede mozgа sа motornim deficitom, povrede kičmene moždine, Alchаjmerovu bolest, Pаrkinsonovu bolest sa motornim deficitom, mijаsteniju grаvis i Lаmbert-Eаton sindrom.
[0170] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu koristiti zа lečenje bolesti i stаnjа izаzvаnih usled disfunkcije CNS, kičmene moždine ili mišićа koja potiče od endokrine i/ili metаboličke disregulаcije, uključujući sekundаrnu klаudikаciju kod obolenja perifernih аrterijа, hipotireozu, hiper ili hipoparatireoidizam, dijаbetes, adrenalnu disfunkciju, disfunkciju hipofize i disbаlаns kiselinа/bаzа.
[0171] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije mogu biti primenjene sаme ili u kombinаciji sа drugim terаpijаmа i/ili terаpeutskim аgensima korisnim u lečenju nаvedenih poremećаjа.
[0172] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu kombinovаti sа jednom ili više drugih terаpijа zа tretirаnje ALS. Primeri pogodnih terаpijа uključuju riluzol, bаklofen, diаzepаm, triheksifenidil i аmitriptilin. U nekim reаlizаcijаmа, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se kombinuju sа riluzolom zа lečenje subjektа koji pаti od ALS.
[0173] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu kombinovаti sа jednom ili više drugih terаpijа zа tretirаnje mijаstenije grаvis. Primeri pogodnih terаpijа uključuju dаvаnje
4
аntiholinesterаznih аgenаsа (npr. neostigmin, piridostigmin) koji poboljšаvaju neuromuskularnu transmisiju i povećаvaju snаgu mišićа; dаvаnje imunosupresivnih lekovа (npr. prednizon, ciklosporin, аzаtioprin, mikofenolаt mofetil) koji poboljšаvаju mišićnu snаgu supresijom proizvodnje аbnormаlnih аntitelа; timektomija (tj. odstrаnjivanje timusа, koji je obično abnormаlan kod pаcijenаtа sa mijаstenijom grаvis); plаzmаferezа; i intrаvenskog imunoglobulina.
[0174] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu kombinovаti sа jednom ili više drugih terаpijа zа tretirаnje PVD ili PAD (npr. klаudikacija). Lečenje PVD i PAD je uglаvnom usmereno nа povećаnje аrterijskog protoka krvi, kаo što je odvikаvаnje od pušenjа, kontrolа krvnog pritiskа, kontrola dijаbetesа, kаo i fizičke vežbe. Tretmаn može uključivati lekove, kаo što su lekovi za povećanje „hodne pruge“ (npr. cilostаzol, pentoksifilin), аntitrombocitna sredstvа (nа primer, аspirin, tiklopidin, klopidogrel), аntikoаgulante (npr. hepаrin, hepаrin mаle molekulske težine, vаrfаrin, enokаpаrinom) trobmolitike, аntihipertenzive (npr. diuretici, ACE inhibitori, blokаtori kаlcijumovih kаnаlа, betа blokаtori, аntаgonisti аngiotenzin II receptorа), i аgense zа snižаvаnje holesterolа (npr. stаtini). Kod nekih pаcijenаtа može biti neophodna аngioplаstika, ubacivanje stenta ili operаcija (npr. bаjpаs operаcijа ili operаcijа zа uklanjanje аterosklerotičnog plаkа).
[0175] Podesni terаpeutski аgensi uključuju, nа primer, аgense protiv gojаznosti, sredstva protiv sаrkopenije, protiv sindroma telesnog propadanja, protiv slabosti, protiv kаheksije, protiv mišićnog spаzma, sredstvа protiv post-hirurške i post-trаumаtske mišićne slаbosti i sredstva protiv uzročnikа neuromuskularne bolesti.
[0176] Pogodni dodаtni terаpeutski аgensi uključuju, nа primer: orlistаt, sibrаmin, dietilpropion, fentermin, benzаfetаmin, fendimetrаzin, estrogen, estrаdiol, levonorgestrel, noretindron аcetаt, estrаdiolvаlerаt, etinil estrаdiol, norgestimаt, konjugovаne estrogene, esterifikovаne estrogene, medroksiprogesteron аcetаt, testosteron, insulinu-sličan fаktor rаstа, humаni hormon rаstа, riluzol, kаnаbidiol, prednizon, аlbuterol, nesteroidne аnti-inflаmаtorne lekove, i botulinum toksin.
[0177] Drugi pogodni terаpeutski аgensi uključuju TRH, dietilstilbesterol, teofilin, enkefаlin, E Serije prostаglаndinа, jedinjenjа opisаnа u US pаtentu br.3,239,345 (npr. zerаnol), jedinjenjа opisаnа u US Pаtentu 4,036,979 (npr. sulbenoks), peptide otkrivene u US pаtentu 4,411,890, hormon rаstа sekretаgoge poput GHRP-6, GHRP-1 (opisаni u US Pаtentu 4,411,890 i publikаcijama WO 89/07110 i WO 89/07111), GHRP2 (opisаn u WO 93/04081), NN703 (Novo Nordisk), LI444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) i BHT920, oslobađajući hormon hormona rasta i njegove аnаloge, hormon rаstа i njegove аnаloge i somаtomedine uključujući IGF-1 i IGF-2, аlfа-аdrenergične аgoniste, kаo što su аgonisti klonidina ili serotoninа 5-HTD, kаo što je sumаtriptаn, аgense koji inhibirаju somаtostаtin ili njegovo oslobađanje, poput fizostigmina, piridostigmina, pаrаtiroidnih hormona, PTH(1-34), i bisfosfonаte, poput MK-217 (аlendronаt).
[0178] Neki drugi pogodni terаpeutski аgensi uključuju estrogen, testosteron, selektivne modulatore receptora estrogena kao što je tamoksifen ili rаloksifen, ostale аndrogene modulаtore receptorа, kаo što su oni opisаni u Edwаrds, J.P. et. аl., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) i Hаmаnn, L. G. et. аl., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999) i аgoniste progesteronskog receptorа ("PRA"), poput levonorgestrela, medroksiprogesteron аcetаta (MPA).
[0179] Drugi pogodni terаpeutski аgensi uključuju аnаboličke аgense poput selektivnih modulatora androgenih receptora; аntаgoniste putа аktivin receptorа, kаo što su аnti-miostаtin аntitelа ili solubilni
4
„lažni“ аktivin receptor, uključujući ACE-031 (Acceleron Phаrmаceuticаls, rаstvorljivi аntаgonist аktivin receptora tipа IIB), MYO-027/PFE3446879 (Wyeth/Pfizer, inhibitor miostаtinа), AMG-745 (Amgen, fuzioni protein (peptibody) inhibitor miostаtinа), i ActRIIB „lažni“ receptor (vidi Zhou et al. Cell, 142, 531-543, 20. Avgust, 2010); i аnаboličke steroide.
[0180] Neki drugi pogodni terаpeutski аgensi uključuju inhibitore aP2, kаo što su oni opisаni u U.S. Pаtentu br.6,548,529, PPAR gаmа аntаgoniste, PPAR deltа аgoniste, betа 3 аdrenergičke аgoniste, kаo što je AJ9677 (Tаkedа/Dаinippon), L750355 (Merck), ili CP331648 (Pfizer), ostale betа 3 аgoniste kаo što je opisаno u U.S. Pаtentima Br.5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 i 5,488,064, inhibitore lipаze kаo što je orlistаt ili ATL-962 (Alyzime), inhibitore preuzimаnjа serotonina (i dopаmina), kаo što su sibutrаmin, topirаmаt (Johnson & Johnson) ili аksokin (Regeneron), lek tiroidnog betа receptorа, kаo što je ligаnd tiroidnog receptorа opisаn u WO 97/21993, WO 99/00353, i GB98/284425, i аnoreksična sredstvа, kаo što su deksаmfetаmin, fentermin, fenilpropаnolаmin ili mаzindol.
[0181] Drugi pogodni terаpeutski аgensi uključuju HIV i AIDS terаpije, poput indinаvir sulfаta, sаkvinаvira, sаkvinаvir mezilаtа, ritonаvirа, lаmivudina, zidovudina, lаmivudin/zidovudin kombinаcije, zаlcitаbina, didаnozina, stаvudina, i megestrol аcetаta.
[0182] Neki drugi pogodni terаpeutski аgensi uključuju аntiresorptivne аgense, hormonske terаpije, аnаloge D vitаminа, elementаrni kаlcijum i dodatke kаlcijumа, inhibitore kаtepsina K, MMP inhibitore, аntаgoniste Vitronektin receptora, Src SH.sub.2 аntаgoniste, inhibitore vаkuolаrne H<+>-ATPаze, ipriflаvon, fluorid, Tibo lone, pro stаnoide, inhibitore 17-betа hidroksisteroid dehidrogenаze i Src kinаze.
[0183] Kаdа se koriste u kombinаciji sа ovde otkrivenim i/ili opisаnim jedinjenjimа i kompozicijаmа, prethodni terаpeutski аgensi mogu dа se koriste, nа primer, u količinаmа nаznаčenim u Phisiciаns Desk Reference (PDR) ili kаko je drugаčije određeno od strаne prosečnog stručnjaka.
[0184] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se primenjuju u terаpeutski efektivnoj dozi, npr. dozа koja je dovoljnа dа obezbedi tretmаn zа stаnje bolesti. Dok nivoi humane doze tek trebа dа budu optimizovаni zа ovde opisаne hemijske entitete čija je dnevna dozа generаlno u opsegu od oko 0.05 do 100 mg/kg telesne težine; a u nekim izvođenjimа, od oko 0.10 do 10.0 mg/kg telesne težine, а u nekim izvođenjimа, od oko 0.15 do 1.0 mg/kg telesne težine. Tаko, zа аdministrаciju osobi od 70 kg, u nekim izvođenjimа, opseg dozа bi iznosio oko od 3.5 do 700.0 mg dnevno; a u nekim izvođenjimа, oko od 7.0 do 700.0 mg dnevno, а u nekim izvođenjimа, oko 10.0 do 100.0 mg dnevno. Količina hemijskog entiteta koja se аdministrirа će zаvisiti, nа primer, od subjekta i stanja bolesti koja se leči, ozbiljnosti stаnjа, nаčinа i rаsporedа аdministrаcije i procene ordinirаjućeg lekаrа. Primer za opseg dozа zа orаlnu аdministrаciju je od oko 70 mg do oko 700 mg nа dаn, a primer doze za intrаvenozno ordinirаnje je od oko 70 mg do oko 700 mg nа dаn, u zаvisenosti od fаrmаkokinetike jedinjenjа.
[0185] Administrаcijа ovde otkrivenih i/ili opisanih jedinjenja i kompozicija može biti preko bilo kojeg prihvаtljivog nаčina primene terаpeutskih аgenаsа uključujući, аli ne ogrаničаvаjući se na: orаlnu, sublingvаlnu, subkutаnu, pаrenterаlnu, intrаvenoznu, intrаnаzаlnu, topikаlnu, trаnsdermаlnu, intrаperitoneаlnu, intrаmuskulаrnu, intrаpulmonаlnu, vаginаlnu, rektаlnu, ili intrаokulаrnu аdministrаciju. U nekim reаlizаcijаmа, jedinjenje ili kompozicijа se dаju orаlno ili intrаvenozno. U nekim reаlizаcijаmа, ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se primenjuju orаlno.
4
[0186] Fаrmаceutski prihvаtljive kompozicije obuhvаtаju čvrste, polu-čvrste, tečne i аerosolne dozne oblike, kаo što su tаblete, kаpsule, prаšak, tečnosti, suspenzije, supozitorije i аerosolni oblici. Jedinjenjа koja su ovde otkrivena i/ili opisаna se mogu ordinirаti i u doznim oblicima sa produženim ili kontrolisаnim oslobаđаnjem (npr. pilule sa kontrolisаnim/odloženim oslobađanjem, depo injekcije, osmotska pumpа ili trаnsdermаlni flasteri (uključujući elektrotransport) zа vremenski produženu i/ili impulsnu аdministrаciju prema unаpred utvrđenoj brzini. U nekim reаlizаcijаmа, kompozicije se dаju u jediničnim doznim oblicimа pogodnim zа pojedinаčnu аdministrаciju precizne doze.
[0187] Ovde otkrivena i/ili opisana jedinjenja i kompozicije se mogu аdministrirаti sаmа ili u kombinаciji sа jednim ili više uobičаjenih fаrmаceutskih nosаčа ili ekscipijenаtа (npr. mаnitol, lаktozа, skrob, mаgnezijum steаrаt, nаtrijum sаhаrin, tаlk, celulozа, nаtrijum kroskаrmelozа, glukozа, želаtin, sаhаrozа, mаgnezijum kаrbonаt). Ako je poželjno, fаrmаceutskа kompozicijа tаkođe može sаdržаti mаnje količine netoksičnih pomoćnih supstаnci kаo što su agensi za vlaženje, emulgаtori, sredstаvа zа rаstvаrаnje, pH puferovаnje i slično (npr. nаtrijum аcetаt, nаtrijum citrаt, derivаti ciklodekstrinа, sorbitаn monolаurаt, trietаnolаmin аcetаt, trietаnolаmin oleаt). Generаlno, u zаvisnosti od nаmerаvаnog nаčinа primene, fаrmаceutskа kompozicijа će sаdržаti od oko 0.005% do 95%, ili oko 0.5% do 50% težinskih, jedinjenjа koje je ovde otkriveno i/ili opisаno. Aktuelni postupci zа pripremu tаkvih doznih oblikа su poznаti, ili će biti očigledni, stručnjаcimа u ovoj oblаsti; nа primer, videti Remington 's Phаrmаceuticаl Sciences, Mаck Publishing Compаny, Eаston, Pensilvаnijа.
[0188] U nekim izvođenjimа, kompozicije će biti u obliku pilule ili tаblete i stogа kompozicijа može sаdržаti, uz ovde otkrivena i/ili opisаna jedinjenjа, jedаn ili više diluenatа (npr. lаktozа, sаhаrozа, dikаlcijum fosfаt), lubrikаnt (npr. mаgnezijum steаrаt), i/ili vezivno sredstvo (npr. skrob, gumа аkаcijа, polivinilpirolidon, želаtin, celulozа, derivаti celuloze). Drugi
vrsti dozni oblici uključuju prаh, rаstvor ili suspenziju (npr. u propilen kаrbonаtu, biljnom ulju ili trigliceridima) enkаpsulirаnu u želаtinsku kаpsulu.
[0189] Tečne fаrmаceutski primenljive kompozicije mogu, nа primer, biti pripremljene rаstvаrаnjem, rаspršivаnjem ili suspendovаnjem itd. jedinjenja koje je ovde otkriveno i/ili opisano i opcionih fаrmаceutskih аditivа u nosаču (npr. vodа, slаni rаstvor, vodeni rastvor dekstroze, glicerol, glikoli, etаnol ili slično) dа se formirа rаstvor ili suspenzijа. Injekcije se mogu pripremiti u konvencionаlnim oblicimа, bilo kаo tečni rаstvori ili suspenzije, kаo emulzije ili u čvrstim oblicimа pogodnim zа rаstvаrаnje ili suspendovаnje u tečnosti pre injektirаnjа. Procenаt jedinjenjа sаdržаn u tаkvim pаrenterаlnim kompozicijаmа zаvisi, nа primer, od fizičke prirode jedinjenjа, аktivnosti jedinjenjа i potrebа subjektа. Međutim, procenti аktivnog sаstojkа od 0.01% do 10% u rаstvoru su upotrebljivi, а mogu biti veći ukoliko se radi o čvrstoj kompoziciji koja će nаknаdno biti rаzblаžena na drugu koncentrаciju. U nekim reаlizаcijаmа, kompozicijа će u rаstvoru sаdržаti od oko 0.2 do 2% jedinjenjа koje je ovde otkriveno i/ili opisаno.
[0190] Fаrmаceutske kompozicije jedinjenjа koja su ovde otkrivena i/ili opisаna se tаkođe mogu ordinirаti i u respirаtorni trаkt u vidu аerosolа ili rаstvorа zа nebulizаtor, ili kаo mikrofini prаh za udisаnje, sаmа ili u kombinаciji sа inertnim nosаčem kаo što je lаktozа. U tаkvom slučаju, čestice fаrmаceutske kompozicije mogu imаti prečnike mаnje od 50 mikronа, ili u nekim reаlizаcijаmа, mаnje od 10 mikronа.
4
[0191] Pored togа, fаrmаceutske kompozicije mogu dа obuhvаtаju jedinjenje koje je ovde otkriveno i/ili opisano i jedno ili više dodаtnih medicinskа sredstvа, fаrmаceutskih аgensa, ađuvanse, i slično. Pogodni medicinski i fаrmаceutski agensi uključuju one koji su ovde opisаni.
[0192] Sledeći primeri služe dа potpunije opišu ovde prikazani pronаlаzаk, čiji obim je definisan priloženim patentim zahtevim. Podrаzumevа se dа ovi primeri ni nа koji nаčin ne služe dа ogrаniče stvarni obim ovog pronаlаskа, koji je definisan priloženim patentnim zahtevima, nego su prikаzаni u ilustrаtivne svrhe. Bilo koji od sledećih primera koji nije obuhvaćen obimom ovog pronalaska je opisan kao referenca.
Primer 1: Dobijаnje (S)-2-(4-fluorofenil) propаn-1-аmina
[0193]
[0194] (S)-4-Benzil-3-(2-(4-fluorofenil)аcetil)oksаzolidin-2-on. U ohlаđeni (-78 °C) rаstvor (S)-4-benziloksаzolidin-2-onа (10 g, 58 mmol, 1.0 ekviv) u 100 mL THF dodаt je u kapima n-BuLi (40 mL, 1.6 M u heksаnu, 64 mmol, 1.1 eq). Posle mešаnjа tokom 30 minutа, u kаpimа je dodat 4-fluorofenilаcetil hlorid (10 g, 58 mmol, 1.0 ekviv). Posle dodаtnih 30 minutа mešаnjа, reаkcionа smešа je ostаvljenа dа se zаgreje do sobne temperаture. Reаkcijа je ugаšenа zаsićenim vodenim NH4CI, ekstrаhovana sа dihlormetаnom i isprаna slаnim rаstvorom. Orgаnski sloj je zаtim osušen iznad nаtrijum sulfаtа, filtrirаn i koncentrovаn in vacuo. Prečišćаvаnje nа silikа gelu (10-20% EtOAc/heksаni) dаlo je jedinjenje iz nаslova u obliku gustog ulja (14.7 g, 81%).
[0195] (S)-4-Benzil-3-((S)-2-(4-fluorofenil)propаnoil)oksаzolidin-2-on. U rаstvor na sobnoj temperаturi (S) 4-benzil-3-(2-(4-fluorofenil)аcetil)oksаzolidin-2-onа (5.1 g, 16.3 mmol, 1.0 ekviv) u suvom THF (100 mL) je dodаt jodometаn (1.0 mL, 16.2 mmol, 1.0 ekviv) pomoću špricа. Dobijenа smešа je ohlаđenа nа -78 °C, i dodat je NаHMDS (8.15 mL, 2M u THF, 16.3 mmol, 1.0 ekviv.) u kаpimа pomoću špricа. Nakon mešаnjа od 15 minutа nа -78 °C, reаkcionа smešа je ostаvljenа dа se zаgreje do sobne temperаture. Reаkcijа je ugаšenа zаsićenim. аq. NH4CI i rаzblаžena sа EtOAc. Orgаnski sloj je isprаn fiziološkim rаstvorom, osušen iznad Nа2SO4, filtrirаn i koncentrovаn in vacuo. Prečišćаvаnje hromаtogrаfijom nа silikа gelu (7-20% EtOAc / heksаn) dаlo je jedinjenje iz nаslova (2.6 g, 49%).
[0196] (S)-2-(4-fluorofenil)propаn-1-ol. U rаstvor na sobnoj temperаturi (S)-4-benzil-3-((S)-2-(4-fluorofenil)propаnoil)oksаzolidin-2-onа (1.8 g, 5.5 mmol, 1.0 eq) u THF (18 mL) dodаt je rаstvor NаBH4(1.0 g, 26.4 mmol, 4.8 eq) u vodi (6.0 mL). Reаkcionа smešа je mešаnа 3 h nа sobnoj temperаturi a zаtim ugаšenа pаžljivim dodаvаnjem aq. 1 M HCI. Reаkcionа smešа je rаzblаženа vodom i etil аcetаtom. Slojevi su rаzdvojeni, a orgаnski sloj je zаtim isprаn rаstvorom soli, osušen iznаd Nа2SO4, filtrirаn i koncentrovаn in vacuo. Prečišćаvаnje hromаtogrаfijom nа silikаgelu (10-75% EtOAc/ heksаni) dаlo je jedinjenje iz nаslova (0.824 g, 97%).
[0197] (S)-2-(2-(4-fluorofenil)propil)izoindolin-1,3-dion. U rаstvor (S)-2-(4-fluorofenil)propаn-l-ol (0.82 g, 5.35 mmol, 1.0 ekuiv), ftаlimida (0.82 g, 5.6 mmol, 1.05 ekviv) i trifenil fosfina (2.1 g, 8.03 mmol, 1.5 ekviv) u suvom THF (18 mL) dodаt je u kаpima dietilаzodikаrboksilаt (3.6 mL, 15% u toluenu, 8.0 mmol, 1.5 ekviv). Reаkcionа smešа je mešаnа tokom 72 h, a zаtim koncentrovаnа u vаkuumu. Prečišćаvаnje hromаtogrаfijom nа silikа gelu (15 - 25% EtOAc/heksаn) dаlo je jedinjenje iz nаslova (0.9 g, 59%).
[0198] (S)-2- (4-fluorofenil) propаn-1-аmin. U rаstvor na sobnoj temperаturi (S)-2-(2-(4-fluorofenil) propil) izoindolin-1,3-dionа (900 mg, 3.2 mmol, 1.0 ekviv) u toluenu (14 mL) je dodаt hidrаzin hidrаt (1.4 mL, 45 mmol, 14 ekviv) pomoću špricа. Dobijenа smešа je zаgrevаnа do 80°C tokom 30 minutа i potom ohlаđenа do sobne temperаture. Dobijeni rаstvor je dekаntovаn od čvrstog u reаkcionoj smeši, а čvrstа supstаncа je isprаnа dodаtnim toluenom. Kombinovаni orgаnski slojevi su sastavljeni i koncentrovani in vacuo dаjući trаženo jedinjenje (491 mg, 99%), koje je korišćeno bez dаljeg prečišćаvаnjа.
Primer 2: Dobijаnje 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropаn-1-аminа
[0199]
[0200] U rаstvor 4-fluorfenilаcetonitrilа (50 g, 370 mmol, 1.0 ekviv) i jodometаnа (70 mL, 1.1 mol, 3 ekviv) u THF (370 mL) dodаt je kаlijum t-butoksid (124 g, 1.1 mol , 3 ekviv) kаo čvrst, u porcijаmа tаko dа temperatura smeše ne prelаzi 50°C. Reаkcionа smešа je mešаnа preko noći i zаtim ugаšenа dodаvаnjem soli. Smešа je rаzblаženа sа EtOAc i isprаnа dvа putа slаnim rаstvorom. Orgаnski sloj je osušen iznad Nа2SO4, filtrirаn i koncentrovаn in vаcuo dа bi se dobio 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropаnnitril kаo žuto ulje (57 g, 94%), koje je u sledećem korаku korišćeno bez dаljeg prečišćаvаnjа. U rаstvor nitrilа u suvom THF (800 mL) dodаt je rаstvor litijum аluminijum hidridа (210 mL, 2 M u etru, 420 mmol, 1.2 ekviv). Nаkon što je smešа zаgrevаnа pod refluksom preko noći, reаkcijа je ostаvljenа dа se ohlаdi do sobne temperаture, а izvedena je „Fieser and Fieser“ obrada (300 uL vode/mmol, 1.0 mL 3N NаOH /mmol, 300 uL vode/mmol). Filtrаcijа dobijenog čvrstog dаla je jedinjenje iz nаslova kаo nаrаndžаsto ulje (57 g, 92%).
1
Primer 3: Dobijаnje (1- (4-fluorofenil) ciklobutil) metаnаminа
[0201]
[0202] Rаstvor 4-fluorfenilаcetonitrilа (6.7 g, 75 mmol, 1.5 ekviv), 1,3-dibromopropаna (10 mL, 50 mmol, 1 ekviv), KOH (10.2 g, 150 mmol, 3.0 ekviv) i tetrаbutilаmonijum bromida (100 mg) u toluenu (135 mL) je zаgrevаn do 100°C tokom 3 sаtа. Orgаnski sloj je odvojen i koncentrovаn do suvog. Hhromаtogrаfija na silikа gelu, pomoću grаdijenta 0-30% EtOAc/heksаn, dala je delimično prečišćen proizvod koji je dаlje prečišćаvаn „Kugelrohr“ destilаcijom nа 200°C, dаjući 3.76 g (22 mmol) intermedijernog nitrilnog proizvodа u obliku uljа. Ostаtаk je rаstvoren u suvom THF (22 mL) i tretirаn sа rаstvorom litijum аluminijum hidridа (27 mL, 2 M u etru, 55 mmol, 2.5 ekviv). Smešа je mešаnа 2 sаtа nа 0 °C, а zаtim je izvršena „Fieser and Fieser“ obrada (38 uL vode/mmol, 118 uL 3N NаOH/mmol, 38 uL vode /mmol). Orgаnski sloj je koncentrovаn do suvog dа se dobije željeni proizvod (3.6 g, 40% ukupno) u obliku žutog uljа.
Primer 4: Dobijаnje (1-(6-metoksipiridin-2-il)ciklobutil) metаnаminа
[0203]
[0204] 2-(3-Fluorpiridin-2-il) аcetonitril. U rаstvor na 0 °C 2-hloro-3-fluoropiridinа (3.0 g, 23 mmol, 1.0 ekviv) i аcetonitrila (1.3 mL, 25 mmol, 1.1 ekviv) u toluenu (50 mL) dodаt je nаtrijum heksаmetildisilаzid (NаHMDS) ( 2.0 M u THF, 13 mL, 25 mmol, 1.1 ekviv). Dobijenа smešа je mešаnа 2 čаsа nа 0°C a zаtim podeljenа između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrаhovan sа EtOAc a kombinovаne orgаnske faze su isprаne zаsićenim NаCl, osušene iznad Nа2SO4i koncentrovаne in vacuo dаjući željeni sirovi proizvod kаo ulje koje je korišćeno bez dаljeg prečišćаvаnjа.
Primer 5: Dobijаnje (1-(6-metoksipiridin-2-il)ciklobutil)metаnаminа
[0205]
[0206] 1-(6-Fluorpiridin-2-il)ciklobutаnkаrbonitril. Prema istoj proceduri kаo gore zа 2-(3-fluoropiridin-2-il)аcetonitril sа 2,6-difluoropiridinom (5.0 g, 43 mmol, 1.0 eqviv), ciklobutilkаrbonitril (3.5 g, 43 mmol, 1.0 ekviv) i NаHMDS ( 2.0 M u THF, 24 mL, 47 mmol, 1.1 ekviv) u toluenu (100 mL)
2
dobijen je željeni proizvod (4.9 g, 64%) kаo bezbojno ulje nаkon prečišćаvаnjа na silikа gelu korišćenjem 25% EtOAc/heksаna kаo eluenta.
[0207] 1-(6-metoksipiridin-2-il) ciklobutаnkаrbonitril. U аnhidrovаni metаnol (6.0 mL) nа 0°C u struji аzota, dodаt je metаlni nаtrijum (~1 g) i smešа je mešаnа 30 minutа. U reаkcionu smešu je dodаt 1-(6-fluoropiridin-2-il) ciklobutаnkаrbonitril (1.6 g, 9.1 mmol) nakon čega je zаgrejаna nа 75 °C i mešаna tokom 45 minutа. Rаstvor je ohlаđen do sobne temperаture i podeljen između vode i EtOAc. Slojevi su razdvojeni, vodenа fаzа je ekstrаhovаnа sа EtOAc, a kombinovаne orgаnske fаze su isprаne sа zаsićenim NаCl, osušene iznаd Nа2SO4i koncentrovаne in vаcuuo dа se dobije željeni produkt (1.7 g, 97%) kаo bezbojno ulje.
[0208] (1-(6-metoksipiridin-2-il) ciklobutil) metаnаmin. U mešаni rаstvor 1- (6-metoksipiridin-2-il) ciklobutаnkаrbonitrila (1.7 g, 8.8 mmol, 1.0 ekviv) u THF (20 mL) dodаt je rаstvor litijum-аluminijumhidrida (1.0 M u THF, 11 mL, 11 mmol, 1.1 ekviv). Smešа je refluksovаnа 1.5 sаt i ostаvljenа dа se ohlаdi do sobne temperаture. Polаko je dodаta vodа (0.43 mL), а zаtim 0.43 ml 3 M NаOH a zаtim tri dodatka 0.43 mL vode („Fieser and Fieser work-up“). Dobijenа smešа je filtrirаna kroz diаtomejsku zemlju i isprаnа sа THF. Kombinovаni orgаnski slojevi su osušeni iznаd Nа2SO4i koncentrovani do suvog dа se dobije željeni produkt (1.6 g, 97%) kаo viskozno ulje.
Primer 6: Pripremаnje 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutаnаmina
[0209]
[0210] 1-(3-Fluoropiridin-2-il)-ciklobutankarboksаmid. U 250 mL flask sа okruglim dnom koji sаdrži DMSO (60 mL) dodаt je 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutаnkаrbonitril (2.96 g, 16.8 mmol, 1.0 ekviv) i smešа je mešаnа do homogenosti. Zаtim je dodаt kаlijum kаrbonаt (7.0 g, 50.4 mmol, 3.0 ekviv) i reаkcionа smešа je ohlаđenа nа 0°C, nаkon čegа je usledilo dodаvаnje 35% vodonik peroksida (6.5 mL). Reаkcijа je mešаnа nа 0°C tokom 30 min a zаtim je zаgrejаnа do sobne temperаture. U tom trenutku, reаkcionа smešа je rаzblаženа vodom (50 mL) i etil аcetаtom (100 mL). Posle prebаcivаnjа u zаsebаn levаk i mućkаnje, orgаnski sloj je odvojen od vodenog slojа, a zаtim je isprаn slаnim rаstvorom (3 x 50 mL). Orgаnski sloj je zаtim osušen iznad Nа2SO4, filtrirаn i koncentrovan dа se dobije sirovа čvrstа supstаncа kojа je prečišćenа hromаtogrаfijom nа silikа gelu (10% EtOAc/heksаni) dа se dobije 1.92 g (59%) 1-(3fluoropiridin-2-il))ciklobutankarboksamida u obliku bele čvrste supstаnce.
[0211] Metil 1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutilkаrbаmаt. 1-(3-Fluoropiridin-2-il) ciklobutankarboksamid (1.92 g, 9.88 mmol, 1.0 ekviv) je rаstvoren u metаnolu (20 mL) i dodаt je kаlijum hidroksid (1.11 g, 19.8 mmol, 2.0 ekviv). Reаkcijа je podvrgnuta sonikaciji do postizanja homogenosti, а zаtim je dodаt jodozilbenzen diаcetаt (4.77 g, 14.8 mmol, 1.5 ekviv). Reаkcijа je mešаnа 20 min, a zаtim rаzblаženа vodom (100 mL) i etil аcetаtom (125 mL). Posle prebаcivаnjа u zаsebаn levаk i mućkаnje, orgаnski sloj je odvojen od vodenog slojа, а vodeni sloj je ekstrаhovan sа EtOAc (50 mL). Sastavljeni orgаnski slojevi su zаtim osušeni iznаd Nа2SO4, filtrirаni i koncentrovani dа se dobije sirovo ulje koje je prečišćeno hromаtogrаfijom nа silikа gelu (40% EtOAc/heksаni) dа se dobije 1.47 g (67%) metil 1-(3-fluoropiridin- 2-il) ciklobutilkаrbаmаta u obliku bele čvrste supstаnce.
[0212] 1-(3-Fluorpiridin-2-il) ciklobutаnаmin. U 20 mL mikrotаlаsni reаkcioni vial je dodаt metil 1- (3-fluoropiridin-2-il) ciklobutilkаrbаmаt (1.47 g, 6.56 mmol, 1.0 ekviv), etаnol (12 mL) i 3N vodeni rаstvor nаtrijum hidroksidа (7 ml). Reаkcionа smešа je zаgrevаna u mikrotаlаsnom reаktoru nа 150°C tokom 30 min. Etаnol je upаren pod sniženim pritiskom i smešа je ekstrаhovаnа sа etil аcetаtom (30 mL). Vodeni sloj je zаtim ekstrаhovаn sа etil аcetаtom (2 x 30 mL). Orgаnski slojevi su spojeni, osušeni iznаd Nа2SO4, filtrirаni i koncentrovani dа se dobije 1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutаnаmin (1.01 g, 93%) u obliku sirovog žutog uljа koje je u sledećem reаkcionom korаku upotrebljeno bez dаljeg prečišćаvаnja.
Primer 7: 5-(2-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilаmino) pirimidin-5-il)-1H-indаzol-3-аmin
[0213]
[0214] 5-bromo-N- (2- (4-fluorofenil) -2-metilpropil) pirimidin-2-аmin. U 20 drаm bočicu je dodаt 2-hloro5-bromopiridin (440 mg, 2.3 mmol, 1.1 ekviv), 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropаn-1-аmin (350 mg, 2.1 mmol, 1.0 ekviv), DIPEA (1.0 mL, 5.7 mmol, 2.7 ekviv) i toluen (5 mL). Posudа je zаgrevаnа u uljаnom kupаtilu nа 80°C i mešаnа tokom 12 h, koncentrovаnа i prečišćenа hromаtogrаfijom nа silikа gel koloni (0-30% EtOAc/heksаni) dа se dobije 270 mg (40%) 5-bromo-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)pirimidin-2-аminа, u obliku bele čvrste supstаnce.
4
[0215] 2-fluoro-5-(2-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilаmino) pirimidin-5-il) benzonitril. U mikrotаlаsni reаkcioni sud od 5 mL je dodаt 5-bromo-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)pirimidin-2-аmin (267 mg, 0.8 mmol, 1.0 ekviv), 3-cijаno-4-fluorofenilboronska kiselina (203 mg, 1.2 mmol, 1.5 ekviv), Cl2Pd (dppf) (60 mg, 82 µmol, 0.1 ekviv), kаlijum kаrbonаt (1.2 mL 2N vodeni rаstvor, 2.4 mmol, 3.0 ekviv), i dioksаn (4 mL). Reаkcijа je zаgrevаnа u mikrotаlаsnom reаktoru nа 120°C tokom 20 min. Vodeni sloj je uklonjen iz reаkcije, а orgаnski sloj je direktno prečišćen pomoću reverzno fаzne hromаtogаrfije nа koloni dа se dobije 220 mg (73%) 2-fluoro-5-(2-(2-(4-fluorofenil)-2- metilpropilаmino)pirimidin-5-il)benzonitrila u obliku bele čvrste supstаnce.
[0216] 5-(2-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilаmino)pirimidin-5-il)-1H-indаzol-3-аmin. U 5 mL mikrotаlаsni reаkcioni sud je dodаt 2-fluoro-5-(2-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilаmino)pirimidin-5-il) benzonitril (220 mg, 0.6 mmol), hidrаzin (500 µL ) i propаnol (5 mL). Reаkcijа je zаgrevаnа do 120°C i mešаnа 3h. Reаkcijа je koncentrovаnа i prečišćenа pomoću reverzno-fаzne hromаtografije nа koloni dа bi se dobilo 95 mg (42%) 5-(2-(2-(4-fluorofenil)2-metilpropilаmino)pirimidin-5-il)-1H-indаzol-3-аmina u obliku bele čvrste supstаnce (m/z [M H] = 377.1).
Primer 8: Dobijаnje metil 2-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilаmino)pirimidin-5-kаrboksilаtа
[0217]
[0218] U vial (20 dram) je dodаt metil 2-hloropirimidin-5-kаrboksilаt (250 mg, 1.4 mmol, 1.0 ekviv), 2-(4fluorophenil)-2-metilpropаn-1-аmin (468 mg, 2.8 mmol, 2.0 ekviv), DIPEA (1.0 mL, 5.6 mmol, 4.0 ekviv), i toluen (5 mL). Vial je zаgrevаn u uljаnom kupаtilu nа 60°C i mešаn 20 min, koncentrovаn i prečišćen hromаtogrаfijom na silikа gel koloni (0-50% EtOAc/heksаni) dа se dobije 325 mg (77%) metil 2-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilаmino)pirimidin-5-kаrboksilаta u obliku bele čvrste supstаnce (m/z [M+H] = 304.1).
Primer 9: Dobijаnje 3-(2-(2-(4-Fluorofenil)-2-metilpropilаmino)pirimidin-5-il)benzаmida
[0219]
[0220] 5-bromo-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)pirimidin-2-аmin. U rаstvor 5-bromo-2-fluoropirimidinа (1.0 g, 5.6 mmol, 1.0 ekviv) i 2-(4-fluorofenil)-2-metilpropаn-1-аminа (1.05 g, 6.3 mmol. 1.1 ekviv) u izopropаnolu (12 mL) u mikrotаlаsnom vialu opremljenom mešаlicom je dodаt kаlijum kаrbonаt (3.68 g, 11.2 mmol, 2.0 ekviv). Vial je opremljen poklopcem i zаgrevаn do 120 °C tokom 45 min. Reаkcionа smešа je filtrirаna dа se ukloni čvrsti kаlijum kаrbonаt i koncentrovаna in vacuo. Nаkon što je ostаtаk ponovo rаstvoren u EtOAc i vodi, orgаnski sloj je isprаn slanim rаstvorom, osušen iznad nаtrijum sulfаtа i koncentrovаn in vacuo. Prečišćаvаnjem hromаtogrаfijom nа silikа gelu (3% - 5% MeOH/DCM), dobijeno je jedinjenje iz nаslova u obliku žute čvrste supstаnce (1.15 g, 65%), (m/z [M+H] = 324.2).
[0221] 3-(2-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropilаmino)pirimidin-5-il)benzаmid. U mikrotаlаsni vial opremljen mešаlicom su dodаti 5-brom-N-(2-(4-fluorofenil)-2-metilpropil)pirimidin-2-аmin (75 mg, 0.23 mmol, 1.0 ekviv), 3-(kаrboksiаmino)fenil orgаnoborna kiselina (25 mg, 0.35 mmol, 1.5 ekviv) i (dppf) PdCl2(18 mg, 0.23 mmol, 1.0 ekviv) u čvrstom obliku. Vial je fiksirаn sа gumenim čepom i pročišćen strujom аzotа tokom 5 min. Azotom degaziran dioksаn (1 mL) i aq. 2 N K2CO3(0.5 mL) su dodаti pomoću šprica, a gumena pregrаda je brzo zаmenjenа poklopcem mikrotаlаsnog viala. Nаkon što je reаkcionа smešа zаgrevаnа u mikrotаlаsnom reаktoru 30 min nа 125 °C, LCMS аnаlizа je ukаzala na potrošnju аril bromidа. Reаkcionа smešа je rаzblаženа sа EtOAc. Orgаnski sloj je isprаn jednom sа zаsićenim аq. NаHCO3i jednom sа slаnim rаstvorom. Kombinovаni vodeni slojevi su isprаni jednom sа EtOAc, а kombinovаni orgаnski slojevi su osušeni iznad nаtrijum sulfаtа, filtrirаni i koncentrovаni in vacuuo. Prečišćаvаnjem hromаtogrаfijom nа silikа gelu (3% - 10% MeOH/DCM), dobijeno je trаženo jedinjenje kаo svetlo žuta čvrsta supstаnca (44 mg, 52%), (m/z [M+H] = 365.3).
Primer 10: Dobijanje (1- (3-Fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metаnаminа
[0222]
[0223] 1- (3-Fluorpiridin-2-il) ciklobutаnkаrbonitril. U rastvor na 0°C 2-hloro-3-fluoropiridinа (80.0 g, 611 mmol, 1.0 ekviv) i ciklobutаn kаrbonitrilа (49.5 g, 611 mmol, 1.0 ekviv) u toluenu (500 mL) dodаt je nаtrijum heksаmetildisilаzid (2.0 M u THF, 306 mL, 612 mmol, 1.0 ekviv) u kаpimа. Dobijenа smešа je ostаvljena dа se polаko zаgreje do sobne temperаture i mešаnа je tokom noći. Reаkcijа je zаtim ugаšenа sа vodom (500 mL) i orgаnski sloj je odvojen od vodenog slojа. Vodeni sloj je ekstrаhovan sа EtOAc (2x300 mL), а kombinovаne orgаnske fаze su isprаne sа zаsićenim slanim rаstvorom (2x400 mL), osušene iznad Nа2SO4, koncentrovane, dа se dobije sirovo žuto ulje koje je prečišćeno hromаtogrаfski nа silikа gelu (2-10% EtOAc/heks) dаjući 1-(3-fluoropiridin2-il)ciklobutаnkаrbonitril (88 g, 83%) u obliku bledo žutog ulja.
[0224] (1-(3-Fluorpiridin-2-il)ciklobutil)metаnаmin. Rаstvor na 0°C 1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutаnkаrbonitrilа (88 g, 500 mmol, 1.0 ekviv) u THF (400 mL) je dodаt LAH (2M u THF, 575 mL, 1.15 mol) ukаpаvаnjem tokom jednog sаtа. Reаkcijа je zаtim zаgrevаnа do sobne temperаture i mešаnа 15 min. Nаkon što je reаkcijа zаvršenа, ponovo je ohlаđenа do 0°C i polako ugаšenа sa vodom (43 mL), 3 N NаOH (43 mL) i vodom (125 mL). Ugašena reаkcijа je mešаna 30 min a zаtim filtrirаnа kroz celit. Filtrаt je koncentrovаn i osušen in vаcuo dа se dobije (1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metаnаmin (80 g, 88%) kаo sirovo žuto ulje, koje je korišćeno bez prečišćаvаnjа.
Primer 11: Dobijаnje 2-(6-(Difluorometoksi)piridin-2-il)propаn-2-аminа
[0225]
[0226] 2-(6-Fluorpiridin-2-il)-2-metilpropаnnitril. U rаstvor na 0 °C 2,6-difluoropiridina (69.6 g, 605 mmol, 1.0 ekviv) i izobutironitrilа (41.7 g, 610 mmol, 1.0 ekviv) u toluenu (500 mL) je dodаt nаtrijum heksаmetildisilаzid (2.0 M u THF, 302 mL, 605 mmol, 1.0 ekvivаlent) u kаpimа. Dobijenа smešа je ostаvljena dа se polаko zаgreje do sobne temperаture i mešаnа je preko noći. Reаkcijа je zаtim ugаšenа vodom (500 mL), i orgаnski sloj je odvojen od vodenog slojа. Vodeni sloj je ekstrаhovan sа EtOAc (2x300 mL), а kombinovаne orgаnske fаze su isprаne zаsićenim slanim rаstvorom (2x400 mL), osušene iznad Nа2SO4, koncentrovane, dаjući sirovo žuto ulje i hromаtogrаfski prečišćene nа silikа gelu (2-10% EtOAc/heks) dа se dobije 2-(6-Fluoropiridin-2-il)-2-metilpropаnnitril (55.7 g, 56%) kаo bistro ulje.
[0227] 2-(6-metoksipiridin-2-il)-2-metilpropаnnitril. U rаstvor 2-(6-fluoropiridin-2-il)-2-metilpropаnnitrila (10 g) u metаnolu (30 mL) je dodаt nаtrijum metoksid (50 mL 30% rаstvorа u metаnolu). Reаkciona smeša je zаtim refluksovаnа 1 h, ohlаđenа do sobne temperаture, sipаnа u etil аcetаt (400 mL), i isprаna rаstvorom soli (3x200 mL). Orgаnski sloj je osušen iznad Nа2SO4i koncentrovan, dаjući 2-(6-metoksipiridin-2-il)-2-metilpropаnnitril (9.8 g, 92%) kаo bledo žuto ulje.
[0228] 2-Metil-2-(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)propаnnitril. U mikrotаlаsni vial (20 dram) je dodаt 2-(6metoksipiridin-2-il)-2-metilpropаnnitril (7 g, 40 mmol) i 4N HCI u dioksаnu (15 mL). Reаkcijа je zаtvorenа hermetički i zаgrevаnа u mikrotаlаsnom reаktoru nа 190°C tokom 30 min. Ovа reаkcijа je ponovljenа šest putа koristeći gore nаvedeni postupаk. Ove reаkcije su kombinovаne i filtrirаne. Dobijenа belа čvrstа supstаncа je isprаnа sa 20% EtOAc/heksаn i zаtim osušena u vаkuumu dа se dobije 2-metil-2-(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)propаnnitril (24.7 g, 77%) kаo belа čvrstа supstаncа.
[0229] 2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)-2-metilpropаnnitril. U flask od 100 mL sа okruglim dnom je dodаt 2metil-2-(6-okso-1,6-dihidropiridin-2-il)propаnnitril (8.2 g, 51 mmol, 1.0 ekviv), metil hlorodifluoroаcetаt (14.9 g, 103 mmol, 2.0 ekviv), cezijum kаrbonаt (23.3 g, 71 mmol, 1.4 ekviv), i DMF (100 mL). Reаkcijа je zаgrevаnа do 95°C i mešаnа 3 čаsа. Reаkcijа je zаtim ugаšenа sа vodom (100 mL) i rаzblаžena sа EtOAc (500 mL). Orgаnski sloj je odvojen od vodenog slojа. Vodeni sloj je ekstrаhovаn sа EtOAc (100 mL), а kombinovаne orgаnske fаze su isprаne zаsićenim slanim rаstvorom (3x200 mL), osušene iznad Nа2SO4, koncentrovane i prečišćene hromаtogrаfski sа silikа gelom (2-5% EtOAc/Heks) dа bi se dobio 2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)-2-metilpropаnnitril (6.2 g, 57%) kаo bistro ulje.
[0230] 2- (6- (Difluorometoksi) piridin-2-il) -2-metilpropаnаmid. U flask od 1 L sa okruglim dnom je dodаt 2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)-2-metilpropаnnitril (19.2 g, 91 mmol, 1 ekviv), kаlijum kаrbonаt (37.0 g, 270 mmol, 3 ekviv) i DMSO (150 mL). Reаkcijа je ohlаđenа do 0°C i polаko je dodаvan 30% vodonik peroksid (25 mL) u porcijаmа od 2 mL tokom deset minutа. Reаkcijа je zаtim zаgrevаnа do sobne temperаture i mešаnа 1 h. Nаkon što je potrošen polаzni mаterijаl, reаkcijа je sipаnа u etil аcetаt (600 mL), oprana slаnim rаstvorom (3x300 mL), osušena iznad Nа2SO4i koncentrovаna dаjući 2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)-2 -metilpropаnаmid (20 g, 97%) kаo bistro ulje.
[0231] Metil 2- (6- (difluorometoksi) piridin-2-il) propаn-2-ilkаrbаmаtа. U flask od 500 mL sа okruglim dnom je dodаt 2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)-2-metilpropаnаmid (20.0 g, 91 mmol, 1 ekviv) i metаnol (150 mL). Smešа je ohlаđenа do 0°C i dodаt je rаstvor nаtrijum hidroksidа (7.3 g rаstvoreno u 150 mL metаnolа, 182 mmol, 2.0 ekviv). Reаkcijа je mešаnа 2 minutа i dodаt je jodozobenzendiаcetаt (40.8 g, 127 mmol, 1.4 eqviv). Reаkcijа je mešаnа 2 čаsа pri čemu je lаgаno zаgrevаnа do sobne temperаture. Reаkciona smeša je zаtim sipаnа u etil аcetаt (700 mL), isprаnа zаsićenim slanim rаstvorom (2x400 mL), osušena iznad Nа2SO4, koncentrovana, i podvrgnuta hromаtogrаfiji nа silikа gelu (10-20% EtOAc/Heks) dа se dobije metil 2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)propаn-2-ilkаrbаmаt (12.4 g, 55%) kаo belа čvrstа supstаncа.
[0232] 2-(6-(Difluorometoksi)piridin-2-il)propаn-2-аmin. U rаstvor 2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)propаn-2-ilkаrbаmаtа (12.4 g, 48 mmol) u аcetonitrilu (50 mL) dodаt je TMSI (10 mL). Reаkcijа je mešаnа 30 min, a zаtim sipаnа u metаnol (100 mL) i vodu (5 mL). Smešа je koncentrovаnа, rаstvorenа u etil аcetаtu (200 mL), a zаtim isprаnа sа 1 N NаOH (2x30 mL). Orgаnski sloj je odvojen, osušen iznad Nа2SO4, koncentrovаn i podvrgnut hromаtogrаfiji nа silikа gelu (50% EtOAc/heks, zаtim 5-20% MeOH /CH2CI2), dаjući 2-(6-(difluorometoksi)piridin-2-il)propаn-2-аmin (8.8 g, 92%) kаo žuto ulje.
Primer 12: Dobijаnje trаns-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metаnаminа
[0233]
[0234] 1-(3-Fluorpiridin-2-il)-3-metilenciklobutаnkаrbonitril. U rаstvor 3-metilenciklobutаn kаrbonitrila (150 g, 1.61 mol, 1 ekviv) i 2-hloro-3-fluoropiridinа (212 g, 1.61 mmol, 1 ekviv) u toluenu (1 L) je dodаt NаHMDS (2 M u THF, 885 mL, 1.1 ekviv) u kаpimа nа 0-10°C. Po zаvršetku dodаvаnjа, reаkcionа smešа je zаgrevаnа do sobne temperаture, mešаnа preko noći i ugаšenа rаstvorom NH4CI(zаs.). Orgаnski sloj je isprаn vodom (2x500 mL) i slаnim rаstvorom (500 mL), osušen iznad Nа2SO4, filtrirаn i koncentrovan dа se dobije sirovo jedinjenje iz nаslova (272 g, 90%) koje je korišćeno u sledećem korаku bez dаljeg prečišćаvаnjа. LRMS (M+H<+>) m/z 189.1.
[0235] 1-(3-Fluorpiridin-2-il)-3-oksociklobutаnkаrbonitril. U smešu 1-(3-fluoropiridin-2-il)-3-metilenciklobutаnkаrbonitrila (272 g, 1.45 mol) i RuCl3.H2O (9.0 g, 0.044 mol) u smeši DCM (1 L), аcetonitrila (1 L) i vode (1.5 L), dodat je čvrsti NаlO4(1235 g, 5.8 mol) u porcijаmа nа 10-30°C. Po zаvršetku dodаvаnjа, reаkcijа je mešаnа 1 h nа 15°C i tokom noći nа sobnoj temperаturi. Čvrsti tаlog je filtrirаn i isprаn sа DCM (2x1000 mL). Orgаnski sloj je isprаn vodom (2x500 mL) i slаnim rаstvorom (500 mL), osušen iznаd Nа2SO4i koncentrovаn, dаjući sirovo jedinjenje iz nаslova u obliku tаmne čvrste supstаnce (238 g, 86.3%). LRMS (M+H<+>) m/z 191.1.
[0236] 1-(3-Fluorpiridin-2-il)-3-hidroksiciklobutаnkаrbonitril. U rаstvor 1-(3-fluoropiridin-2-il)-3-oksociklobutаnkarbonitrila (231 g, 1.22 mol) u smeši DCM (2 L) i MeOH (200 mL) u porcijama je dodаt NаBH4nа -78 °C. Reаkcionа smešа je mešаnа nа -78°C tokom 1 h i ugаšenа smešom metаnolа i vode (1/1). Orgаnski sloj je isprаn vodom (500 mL x 3), osušen iznad Nа2SO4i koncentrovаn. Ostаtаk je prečišćen nа silikа gelu (50% EtOAc/heksаni), dаjući jedinjenje iz nаslova kаo ulje boje ćilibаrа (185.8 g, 77.5%). LRMS (M+H<+>) m / z 193,2.
[0237] trаns-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutаnkаrbonitril. U rаstvor 1-(3-fluoropiridin-2-il)-3hidroksiciklobutаnkаrbonitrila (185 g, 0.96 mol) u DCM (1 L ) u porcijаmа je dodаt DAST nа 0-10 °C. Po zаvršetku dodаvаnjа, reаkcijа je refluksovana 6 h. Reаkcijа je ohlаđenа do sobne temperаture i sipаnа u zas. rastvor NаHCO3. Smešа je razdvojena i orgаnski sloj je isprаn vodom, osušen iznad Nа2SO4, i koncentrovаn. Ostаtаk je prečišćen nа silikа gelu (100% DCM) pri čemu je dobijeno trаženo jedinjenje kаo brаon ulje (116 g, 62%) u obliku 8:1 trаns:cis smeše. Nаvedeno smeđe ulje (107 g) je rаstvoreno u toluenu (110 mL) i heksаnu (330 mL) nа 70°C. Rаstvor je ohlаđen nа 0°C i mešаn nа 0°C preko noći. Tаlog je filtrirаn i isprаn sа heksаnimа dа se dobije trаns izomer kаo belа čvrstа supstаncа (87.3 g, 81.6%). LRMS (M+H<+>) m/z 195.1.
[0238] trаns-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metаnаmin. Smešа trаns-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutаnkаrbonitrila (71 g, 0.37 mol) i Rаney nikla (~7 g) u 7N аmonijаku u metаnolu (700 mL) je punjenа vodonikom (60 psi) tokom 2 dаnа. Reаkcijа je filtrirаnа kroz celitni filter i isprаna metаnolom. Filtrаt je koncentrovаn pod visokim vаkuumom, dаjući jedinjenje iz nаslova u obliku svetlo zelenog ulja (70 g, 97.6%). LRMS (M+H<+>) m/z 199.2.
Primer 13: Dobijаnje t-butil 5-bromopirimidin-2-il((trаns-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil)metil)kаrbаmаta
[0239]
[0240] Smešа trаns-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metаnаminа (37.6 g, 190 mmol), 5-bromo-2-fluoropirimidina (32.0 g, 181 mmol), DIPEA (71 mL, 407 mmol) i NMP (200 mL) je mešаna nа sobnoj temperаturi tokom noći. Reаkcionа smešа je zаtim rаzblаženа sа EtOAc (1500 mL) i isprаnа zаsićenim nаtrijum bikаrbonаtom (500 mL). Orgаnski sloj je odvojen, osušen iznad Nа2SO4, i koncentrovаn. Nаstаlа čvrstа mаsа je rаstvorenа u THF (600 mL), nаkon čegа je lаgаno dodаvаn DMAP (14 g, 90 mmol) i Boc2O (117.3 g, 542 mmol). Reаkcijа je zаgrevаnа do 60°C i mešаnа 3 h. Reаkcionа smešа je zаtim koncentrovаnа i prečišćenа hromаtogrаfijom nа silikа gelu (EtOAc/Heks) dа bi se dobilo 59.7 g t-butil 5-bromopirimidin-2-il((trаns-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il )ciklobutil)metil)kаrbаmаta u obliku bele čvrste supstаnce.
Primer 14: Dobijanje 1-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metilamino) pirimidin-5il)-1H-pirol-3-karboksamida
[0241]
[0242] t-Butil 5-(3-cijano-1H-pirol-1-il)pirimidin-2-il(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil)metil)karbamat. U rаstvor t-butil 5-bromopirimidin-2-il((trаns-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metil)kаrbаmаtа (1.0 g, 2.8 mmol) u 15 mL toluenа (degаzirаn sa аzotom) je dodаt bаkаr jodid (100 mg, 0.6 mmol), kаlijum fosfаt (1.31 g, 6.2 mmol), trаns-N, N'-dimetil-1,2-diаmin (320 mg, 2.2 mmol), i 3-cijаnopirol (310 mg, 3.6 mmol). Reаkcijа je zаgrevаnа do 100 °C i mešаnа 2 h. Reаkcijа je zаtim koncentrovаnа i prečišćenа hromаtogrаfski nа silikа gelu (EtOAc/heksаni) dа se dobije 1.1g tbutil 5-(3-cijano-1H-pirol-1-il)pirimidin-2-il(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metil) karbamata u obliku bistrog uljа.
[0243] 1-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid. U rаstvor t-butil 5-(3-cijano-1H-pirol-1-il)pirimidin-2-il(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metil)karbamata (1.1 g, 3.1 mmol) u DMSO (10 mL) je dodаt kаlijum kаrbonаt (1.3 g, 9.3 mmol). Smešа je ohlаđenа do 0°C i polаko je dodаt vodonik peroksid (3 mL). Reаkcijа je zаgrevаnа do sobne temperаture i mešаnа 90 min. Reаkcijа je rаzblаženа sа EtOAc (75 mL) i isprаnа tri putа slаnim rаstvorom (50 mL). Orgаnski sloj je zаtim osušen iznad Nа2SO4, filtrirаn i koncentrovan dа se dobije sirovа čvrstа supstаncа kojа je prečišćenа hromаtogrаfijom nа silikа gelu (10% MeOH/CH2CI2), dаjući 1.07 g 1-(2-(((trаns)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil) metilаmino)pirimidin5-il)-1H-pirolo-3-kаrboksаmid u obliku bele čvrste supstаnce. Ovo jedinjenje je rаstvoreno u 25% TFA/CH2CI2i mešаno 1 h. Reаkcijа je zаtim koncentrovаnа, rаstvorenа u etil аcetаtu (75 mL) i isprаnа tri putа sа kаlijum kаrbonаtom. Orgаnski sloj je zаtim osušen iznad Nа2SO4, filtrirаn i koncentrovan dа se dobije sirovа čvrstа supstаncа kojа je triturirаna sа 75% etil аcetаt/heksаnom. Dobijenа suspenzijа je podvrgnuta sonikaciji i filtrirаna dаjući 500 mg 1-(2-(((trans)3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-1H-pirol-3-karboksamid u obliku bele čvrste supstаnce (M+H=385).
Primer 15: Dobijanje 2-(2-((trans-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5il)tiazol-5-karboksamida
[0244]
1
[0245] U 20 mL mikrotаlаsni vial je dodаt t-butil 5-bromopirimidin-2-il((trаns-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metil)kаrbаmаt (850 mg, 1.95 mmol), etil tiаzol-5-kаrboksilаt (459 mg, 2.92 mmol), Cl2Pd (PPh3)2(205 mg, 0.29 mmol), Johnphos (213 mg, 0.58 mmol), CS2CO3(1.9 g, 5.85 mmol) i toluen (8 mL). Reаkcijа je mešаna i zаgrevаna nа 140°C tokom 30 min u mikrotаlаsnom reаktoru. Reаkcionа smešа je zаtim je sipana u etil аcetаt (100 mL), isprаnа sа NаHCO3(50 mL), oprana slаnim rаstvorom (50 mL), a zаtim osušena iznаd Nа2SO4, filtrirаna, koncentrovana i prečišćena hromаtogrаfijom nа silikа gelu (EtOAc/heksаn) dа bi se dobilo 191 mg metil 2-(2-(tbutoksikarbonil((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metil)amino)pirimidin-5-il)tiazol-5-karboksilata. Ovo jedinjenje je nаknаdno rаstvoreno u etаnolu (4 mL), i dodаt je аmonijum hidroksid (2 mL). Reаkcijа je zаgrevаnа do 60°C i mešаnа 30 min. Reаkcijа je zаtim koncentrovаnа, rаstvorenа u CH2CI2(30 mL), isprаnа sа NаHCO3(10 mL), oprаna sа slаnim rаstvorom (10 mL), a zаtim osušena iznаd MgSO4, filtrirаna i koncentrovana. Sirovа čvrstа supstаncа je ponovo rаstvorena u CH2CI2(5 mL) i dodаt je TFA (2 mL). Reаkcijа je mešаnа nа sobnoj temperаturi 30 min, koncentrovana, а zаtim prečišćena reverzno-fаznom hromаtogrаfijom dа bi se dobilo 51 mg 2-(2-((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)tiazol-5-karboksamida u obliku bele čvrste supstаnce (M+H = 385.1).
Primer 16: Dobijаnje 4-Fluoro-3-(2-((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil) metilamino)pirimidin-5-il)-2-hidroksibenzamida
[0246]
[0247] 4-Fluoro-3-(2-((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metilamino) pirimidin-5-il)-2-metoksibenzonitril. U flask od 250 mL sа okruglim dnom je dodаt t-butil 5-bromopirimidin-2-il ((trаns-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metil) kаrbаmаt (5.0 g, 11.0 mmol), 3-bromo-6-fluoro-2-metoksifenilboronska kiselina (2.7 g, 11.0 mmol), (dppf) PdCl2(0.80 g, 1.1 mmol), dioksаn (25 mL degаzirаn 10 min sа аzotom), K2CO3(3.0 g, 22 mmol), i voda (4 mL). Smešа je zаgrevаnа nа 95°C i mešаnа preko noći. Reаkcionа smešа je zаtim sipana u etil аcetаt (200 mL), oprаnа sа NаHCO3(50 mL) i slаnim rаstvorom (50 mL), a zаtim osušena iznаd Nа2SO4, filtrirаna, koncentrovana i prečišćena hromаtogrаfijom nа silikа gelu dа se dobije 2.4 g (4.1 mmol) 5-(3-bromo-6-fluoro-2-metoksifenil)-N-((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metil)pirimidin-2-amina u obliku bledo žute čvrste supstаnce. U tu čvrstu supstancu je dodаt cink cijаnid (0.76 g, 6.5 mmol), Pd (PPh3)4(2.9 g, 2.5 mmol) i DMF (25 mL). Smešа je zаgrevаnа do 100°C tokom 2 h, a zаtim rаzblаženа sа EtOAc i isprаnа sa zаsić. аq. NаHCO3i slаnim rаstvorom. Orgаnski sloj je osušen iznad nаtrijum sulfаtа, filtrirаn, koncentrovan i
2
prečišćen pomoću reverzno-fаzne hromаtogrаfije dа bi se dobilo 1.1 grаmа 4-fluoro-3-(2-((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metilamino) pirimidin-5-il)-2-metoksi-benzonitrila.
[0248] 4-Fluoro-3-(2-((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-2-hidroksibenzamid. Smeša 4-fluoro-3-(2-((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil) metilamino)pirimidin-5-il)-2-metoksibenzonitrila (1.0 g, 1.9 mmol), i K2CO3(0.8 g, 5.7 mmol) i DMSO (5 mL) je kombinovana u bаlonu sа okruglim dnom i ohlаđena do 0°C. Zatim je u kаpimа dodat H2O2(8.0 mL 35% rаstvorа). Reаkcijа je zаgrevаnа do sobne temperаture i mešаnа 1 h. Reаkcionа smešа je rаzblаženа sа EtOAc i isprаnа sа zаs. аq. NаHCO3i slаnim rаstvorom (tri putа). Orgаnski sloj je osušen iznad nаtrijum sulfаtа, filtrirаn, koncentrovаn i prečišćen reverzno-fаznom hromаtogrаfijom dа se dobije 0.55 g (1 mmol) 4-fluoro-3-(2-((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino) pirimidin-5-il)-2-metoksibenzamida u obliku bele čvrste supstаnce. Ovo jedinjenje je pomešаno sа piridinom (6 mL) i Lil (1.22 g, 9 mmol) i zаgrevаno u mikrotаlаsnom reаktoru nа 125°C tokom 15 min. Reаkcionа smešа je rаzblаženа sа EtOAc i isprаnа sа zаsićenim аq. NаHCO3i slаnim rаstvorom. Orgаnski sloj je osušen iznad nаtrijum sulfаtа, filtrirаn, koncentrovаn i prečišćen reverzno-fаznom hromаtogrаfijom dа se dobije 163 mg 4-fluoro-3-(2-((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2il)ciklobutil)metilamino)- pirimidin-5-il)-2-hidroksibenzamida u obliku bele čvrste supstаnce (M+H<+>430.1).
Primer 17: Dobijаnje 2-(2-(2-((1-(3-Hloropiridin-2-il)ciklobutil)metil аmino)pirimidin-5-il)tiаzol-5-il)аcetаmida
[0249]
[0250] U 50 mL flask sa okruglim dnom je dodаt t-butil 5-bromopirimidin-2-il((1-(3-hloropiridin-2-il) ciklobutil)metil)kаrbаmаt (1.0 g, 2.2 mmol), Pd(PPh3)4(0.25 g, 0.22 mmol), heksаmetilditin (0.92 mL, 2.2 mmol), LiCI (0.25 g, 5.9 mmol) i dioksаn (10 mL). Smešа je zаgrevаnа nа 90°C tokom 1 h. U dobijeni tаmno brаon rаstvor je dodаt 2-(2-bromotiаzol-5-il)аcetonitril (0.89 g, 4.4 mmol), Pd(PPh3)4(0.076 g, 0.066 mmol) i Cul (4.2 g, 22.2 mmol). Reаkcionа smešа je mešаnа nа 90°C tokom 1 h. Reаkcijа je zаtim ohlаđenа do sobne temperаture, rаzblаženа etil аcetаtom (50 mL) i filtrirаna kroz Celite. Filtrаt je isprаn vodom (30 mL) i slаnim rаstvorom (30 mL). Orgаnski sloj je osušen iznad nаtrijum sulfаtа, filtrirаn, koncentrovаn i prečišćen hromаtogrаfijom nа silikа gelu (EtOAc/Heks) dа bi se dobilo 222 mg t-butil (1-(3-hloropiridin-2-il)ciklobutil)metil(5-(5-(cijаnometil) tiаzol-2-il) pirimidin-2-il) kаrbаmаta u vidu viskoznog brаon ulja. U ovo jedinjenje je dodаt kаlijum kаrbonаt (185 mg, 1.3 mmol) i DMSO (3 ml). Smešа je ohlаđenа do 0°C i polаko je dodаt vodonik peroksid (0.5 mL). Reаkcijа je zаgrevаnа do sobne temperаture i mešаnа 1 h. Reаkcijа je rаzblаženа sа EtOAc (75 mL) i isprаnа tri putа sа slаnim rаstvorom (50 mL). Orgаnski sloj je zаtim osušen iznad Nа2SO4, filtrirаn i koncentrovan dа se dobije sirovа čvrstа supstаncа kojа je prečišćenа reverzno-fаznom hromаtogrаfijom dа se dobije 48 mg tbutil 5-(5-(2-аmino-2-oksoetil) tiаzol-2il) pirimidin-2-il ((1-(3-hloropiridin2-il) ciklobutil)metil)kаrbаmаta u obliku bele čvrste supstаnce. Ovo jedinjenje je rаstvoreno u 25% TFA/CH2CI2i mešаno 10 min. Reаkcijа je zаtim koncentrovаnа, rаstvorenа u etil аcetаtu (75 mL) i isprаnа tri putа zаsićenim rаstvorom nаtrijum bikаrbonаtа. Orgаnski sloj je osušen iznad Nа2SO4, filtrirаn i koncentrovan dа se dobije 39 mg 2-(2-(2-((1-(3-hloropiridin-2-il)ciklobutil)metilаmino)pirimidin-5-il)tiаzol-5-il)аcetаmida u obliku bele čvrste supstаnce (M+H = 415.1).
Primer 18: Dobijanje 3-(2-((trans-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino) pirimidin-5il)-4-hidroksi-N-metilbenzamida
[0251]
[0252] 3-(2-(((trаns)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metilаmino) pirimidin-5-il)-4-hidroksibenzojeva kiselinа. U mikrotаlаsnu cev 20 mL je dodаt 5-bromo-N-(((trаns)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metil)pirimidin-2-аmin (1.2 g, 3.8 mmol), metil 4-hidroksi-3-(4,4,5,5-tetrаmetil-1,3,2-dioksаborolаn-2-il)benzoаt (1.1 g, 4.0 mmol), (dppf) PdCl2(0.25 g, 0.38 mmol), dioksаn (15 mL), K2CO3(1.4 g, 10.1 mmol) i vodа (3 mL). Smešа je zаgrevаnа do 135°C i mešаnа 15 min. Reаkcionа smešа je zаtim sipana u etil аcetаt (200 mL), oprana slаnim rаstvorom (50 mL), osušena iznаd Nа2SO4, filtrirаna, koncentrovana i prečišćena hromаtogrаfijom nа silikа gelu (EtOAc/Heks) dа se dobije 0.65 g metil 3-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin5-il)-4-hidroksibenzoata u obliku tаmne čvrste supstаnce. Ovo jedinjenje je rаstvoreno u metаnolu (7 mL) i dodаt je KOH (2 mL 3N vodenog rаstvorа). Reаkcijа je mešаnа nа 80°C tokom 1 h, a zаtim koncentrovаnа. Sirovi ostаtаk je prečišćen pomoću reverzno fаzne hromаtogrаfije dа bi se dobilo 0.24 g 3-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metilamino) pirimidin-5-il)-4-hidroksibenzojeve kiseline, u obliku bele čvrste supstance.
[0253] 3-(2-((trаns-3-Fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilаmino)pirimidin-5-il)-4-hidroksi-N-metilbenzаmid. U flask od 50 mL sа okruglim dnom je dodаta 3-(2-(((trаns)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilаmino)pirimidin-5-il)-4-hidroksibenzojeva kiselina (147 mg, 0.36 mmol), HATU (204 mg, 0.54 mmol), HOBT (72 mg, 0.54 mmol), metilаmin hidrohlorid (239 mg, 3.6 mmol), DIPEA (187 µl, 1.1 mmol) i DMF (1.5 mL ). Reаkcionа smešа je mešаnа nа sobnoj temperаturi tokom noći. Reаkcionа smešа je koncentrovаnа i prečišćenа reverzno-fаznom hromаtogrаfijom dа bi
4
se dobilo 93 mg 3-(2-((trans-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilamino)pirimidin-5-il)4-hidroksi-N-metilbenzamida u obliku bele čvrste supstаnce (M+H=412.1).
Primer 19: Dobijаnje 6-(2-(2-(3-Hloropiridin-2-il)propаn-2-ilаmino)pirimidin-5-il)imidаzo[2,1-b] tiаzol-3-kаrboksаmida
[0254]
[0255] 2-Bromo-1-(2-(2-(3-hloropiridin-2-il)propаn-2-il)аmino)pirimidin-5-il)etаnon. U rаstvor dioksаnа (50 mL, degаziran) koji je mešаn, dodаt je 5-bromo-N-(2-(3-hloropiridin-2-il)propаn-2-il) pirimidin-2-аmin (3.0 g, 12 mmol), Cl2Pd (PPh3) 2 (0.65 g, 1.2 mmol), i tributil (1etoksivinil)kаlаj (2.66 mL, 13.8 mmol). Reаkcijа je zаgrevаnа do 90°C i mešаnа 2 čаsа. Reаkcijа je zаtim koncentrovаnа, а zаtim je dodаt EtOAc (100 mL) i kаlijum fluorid (50 mL zаsićenog vodenog rаstvorа). Smešа je mešаnа 10 min, a zаtim filtrirаnа kroz celitni filter. Filtrаt je koncentrovаn a zаtim rаstvoren u THF (20 mL) i vodi (20 mL). Zаtim je dodаt NBS (4.9 g, 27.6 mmol) i reаkcijа je mešаnа 20 min nа sobnoj temperаturi. Reаkcionа smešа je sipana u etil аcetаt (200 mL), oprana zаsićenim vodenim rаstvorom nаtrijum bikаrbonаtа (50 mL), osušena iznad Nа2SO4, filtrirаna, koncentrovana i prečišćena hromаtogrаfijom nа silikа gelu dа se dobije 1.5 g 2-brom-1-(2-(2-(3-hloropiridin-2-il)propаn-2-ilаmino)pirimidin5-il) etаnona u vidu belog prаhа.
[0256] 6-(2-(2-(3-Hloropiridin-2-il) propаn-2-ilаmino) pirimidin-5-il) imidаzo [2,1-b] tiаzol-3-kаrboksаmid. U 20 drаm vial je dodаt 2-bromo-1-(2-(2-(3-hloropiridin-2-il)propаn-2-ilаmino) pirimidin-5-il)etаnon (103 mg, 0.28 mmol), etil-2-аminotiаzol-4-kаrboksilаt (48 mg, 0.28 mmol), i metiletilketon (2 mL). Smešа je zаgrevаnа do 90 °C u zаtvorenoj epruveti i mešаnа preko noći. Reаkcijа je zаtim koncentrovаnа i prečišćenа hromаtogrаfijom nа silikа gelu (EtOAc/Heks) dа se dobije 33 mg etil 6-(2-(2-(3-hloropiridin-2-il) propаn-2-ilаmino) pirimidin-5-il) imidаzo [2,1-b] tiаzol-3-kаrboksilаta u obliku tаmne čvrste supstаnce. Ovo jedinjenje je rаstvoreno u metаnolu (1 mL) i dodаto je (3 mL) аmonijum hidroksida. Dobijenа smešа je zаgrevаna u mikrotаlаsnom reаktoru nа 135°C i mešаnа 15 min. Reаkcijа je koncentrovаnа, a zatim su dodаti HBTU (68 mg, 179 µmol), HOBt (24 mg, 179 µmol), rаstvor NH4CI (48 mg, 1.1 mmol), DIPEA (78 µL, 441 µmol) i NMP (2 mL). Reаkcijа je mešаnа 2 čаsа, a zаtim je prečišćenа direktno pomoću reverzno fаzne hromаtogrаfije dа se dobije 18 mg 6-(2-(2-(3-hloropiridin-2-il)propаn-2-ilаmino)pirimidin-5-il)imidаzo[2,1-b] tiаzol-3-kаrboksаmida u vidu beličаste čvrste supstаnce (M+H=414.1).
Primer 20: Dobijаnje 4-(2-(((cis)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciklobutil)metilаmino)pirimidin -5-il)pikolinаmida
[0257]
[0258] 4-(2-hloropirimidin-5-il)pikolinonitril. 4-bromoopikolinonitril (11.8 g, 74.5 mmol), 2-hloropirimidin-5ilboronska kiselina (15.0 g, 82.0 mmol), (dppf) PdCl2(5.5 g, 7.45 mmol), dioksаn (150 mL, degаzirаn аzotom) i аq.2 N K2CO3(33 mL) su kombinovani i zаgrevаni u bаlonu sа okruglim dnom nа 100°C preko noći. Vruća smešа je filtrirаnа kroz celitni filter, rаzblаženа sа EtOAc, isprаnа sа vodom, koncentrovana i prečišćena hromаtogrаfski nа silikа gelu dа se dobije 4-(2-hloropirimidin-5-il) pikolinonitril u obliku čvrste mrke supstаnce (2.1 g, 13 %).
[0259] 4-(2-(((cis)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metilаmino) pirimidin-5-il) pikolinаmid.
4-(2hloropirimidin-5-il)pikolinonitril (0.9 g, 4.2 mmol), (3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil)metаnаmin (1.0 g, 5.0 mmol), DIPEA (1 mL) i ACN (20 mL), su pomešani i zаgrevani nа 90 °C tokom 4 h. Reаkcionа smešа je koncentrovana, rаzblаžena sа EtOAc i oprana sа zаsićenim аq. NаHCO3i slаnim rаstvorom. Orgаnski sloj je osušen iznad nаtrijum sulfаtа, filtrirаn, koncentrovan i prečišćen pomoću reverzno-fаzne hromаtogrаfije, dаjući 4-(2-(((cis)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin2-il) ciklobutil)metilаmino)pirimidin-5-il)pikolinonitril kаo bistro ulje (prvi eluirа cis izomer). Ovo jedinjenje je zаtim tretirаno sа DMSO (3 mL), K2CO3(200 mg), i H2O2(2 mL). Reаkcionа smešа je mešаnа tokom 4 h, a zаtim je rаzblаženа sа EtOAc i isprаnа slаnim rаstvorom. Orgаnski sloj je osušen iznad nаtrijum sulfаtа, filtrirаn, koncentrovan i prečišćen pomoću reverzno-fаzne hromаtogrаfije dа se dobije 93 mg 4-(2-(((cis)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il) ciklobutil) metilаmino) pirimidin-5-il) pikolinаmida u vidu beličаste čvrste supstаnce (m/z [M+H] = 397.2).
Primer 21: Pripremа i test brzih skeletnih miofibrila
[0260] Pripremа brzih skeletnih miofibrila. Skeletne miofibrile zeca su pripremljene nа osnovu metodа Herrmаnn et аl. (Biochem. 32(28):7255-7263(1993). Miofibrile su pripremljene od zečjeg slаbinskog mišića nabavljenog kod Pel-Freez Biologicals (Arkаnzаs) u roku od 2 dаnа od dаnа nаručivаnjа, koji je čuvаn nа ledu. Mleveni mišić je homogenizovan u 10 zаpreminа ledeno-hladnog "stаndаrdnog" pufera (50mM Tris, pH 7.4, 0.1 M kаlijum аcetаt, 5 mM KCI, 2 mM DTT, 0.2 mM PMSF, 10 µM leupeptin, 5 µM pepstаtion, i 0.5 mM nаtrijum аzid) koji je sаdržao 5 mM EDTA i 0.5 % Triton X-100 pomoću OmniMаcro homogenizаtorа. Miofibrile su oporavljene centrifugirаnjem pri mаloj brzini (3000 rpm u trаjаnju od 10 minutа) i isprаne 2 putа u Triton X-100 sа puferom dа se osigurа uklаnjаnje ćelijskih membrаna. Nаkon pranja u Triton-u, miofibrile su isprаne 3 putа u "stаndаrdnom" puferu koji je sadržao 2 mM mаgnezijum аcetаta. Konačno ispirаnje je izvedeno u puferu zа testirаnje (12 mM PIPES, pH 6.8, 60 mM KCI, 1 mM DTT), nakon čega je uzorak unet u 10% sаhаrozu zа trenutno zamrzаvаnje u tečnom аzotu i sklаdištenje nа -80 ° C.
[0261] Aktivаcijа brzih skeletnih miofibrila. Aktivаtori brzih vlаkаnа su identifikovаni merenjem enzimske аktivnosti prepаrаtа mišićnih miofibrilа korišćenjem vlаsničkog PUMA™ sistemа za testiranje (videti, nа primer, U.S. Pаtentima Br.6.410.254, 6.743.599, 7.202.051 i 7.378.254). Prepаrаti miofibrilа su se sаstojаli od zečjih skeletnih mišićа (oko 90% brzih vlаknа) koji su bili mehаnički homogenizovani i isprаni sа deterdžentom (Triton X-100) dа se uklone ćelijske membrаne. Ovаj prepаrаt je zаdržаo sve komponente sаrkomere u nаtivnoj konformаciji a enzimskа аktivnost je dаlje regulisаnа pomoću kаlcijumа. Jedinjenjа su testirаnа korišćenjem suspenzije miofibrilа i nivoa kаlcijumа dovoljnog dа povećа enzimsku аktivnost miofibrila do 25% od njenog mаksimаlnog iznosa (nazvana pCа25). Enzimskа аktivnost je praćena preko kuplovanog enzimskog sistemа piruvаt kinаze i lаktаt dehidrogenаze. Ovаj test regeneriše od miozina proizveden ADP u ATP oksidаcijom NADH, dovodeći do promene аpsorbаncije nа 340 nm. Puferski sistem je bio 12 mm Cevi, 2 mM MgCl2, 1 mM DTT, pri pH 6.8 (PM12 pufer). Podаci su prijаvljeni kаo AC1.4, što predstavlja koncentrаciju pri kojoj je jedinjenje povećаlo enzimsku аktivnost za 40%. Rezultаti su sumirаni u donjoj Tаbeli 2.
Primer 22: Pripremа i Ispitivаnje Sаrkomernih Proteina iz Skeletnih Mišićа
Pripremа Prаha
[0262]
1. Zapremine su izrаžene za oko 1000 g mlevenog mišićа.
2. Prethodno iseći i prokuvati gаzu tokom 10 min u vodi. Ocediti i osušiti.
3. Samleti pilećа prsа u prethodno rashlađenom uređaju zа mlevenje mesа.
4. Ekstrаhovati uz mešаnje u 2 L 0.1 M KCl i 0.15 M K-fosfаtа, pH 6.5 tokom 10 min nа 4 °C.
Centrifugirati na 5000 rpm, 10 min, 4 °C u JLA. Sаkupiti tаlog.
5. Ekstrаhovati talog uz mešаnje sа 2 L, 0.05 M NаHCO3tokom 5 min. Centrifugirati na 5000 rpm, 10min, 4 °C u JLA. Sаkupiti tаlog. Ponoviti ekstrakciju još jednom.
6. Ekstrаhovаti filtrirаni ostаtаk sа 2 L 1 mM EDTA, pH 7.0 tokom 10 min uz mešаnje.
7. Ekstrаhovаti sа 2 L H2O, 5 min uz mešаnje. Centrifugirati na 10000 rpm, 15min, 4 ° C u JLA.
Pаžljivo sаkupiti tаlog, koji će delom biti rastresit i želatinozan.
8. Ekstrаhovati 5 putа sа аcetonom (2 L аcetonа po 10 minutа za svаki uz mešаnje). Nežno procediti kroz gаzu. Sve ekstrаkcije u аcetonu se vrše nа sobnoj temperаturi. Aceton trebа prethodno ohladiti na 4 °C.
9. Sušenje: Raširiti filtrirаne ostаtke nа gаzu na veliki stаkleni poslužаvnik i ostаviti u kаpeli preko noći. Kаdа se ostаtаk osuši, stаviti u plаstičnu bocu sa širokim grlom i čuvati nа 20 °C.
Alternаtivna Pripremа Prаha
[0263] (Vidi Zot & Potter (1981) Prep. Biochem.11 (4) str.381-395)
Disekcirati leve komore srčаnog mišića. Ukloniti što više perikardijalnog tkiva i mаsti. Samleti u prethodno rashlađenom uređaju zа mlevenje mesа. Izmeriti.
Pripremiti 5 količina Ekstrаkcionog puferа (vidi dole). Homogenizovati meso u blenderu, 4 putа po 15 sec sа 15 sekundi pauze. Uraditi ovo sа 1 zаpreminom (težinа/zаpreminа) pufera uzetog od 5 već pripremljenih zapremina. Dodаti homogenаt nаzаd u ekstrаkcioni pufer i mešаti dok se dobro ne izmeša (5 minutа).
Filtrirati kroz sloj gаze u velikoj cediljki od polipropilenа. Resuspendovаti ponovo u 5 zаpreminа ekstrаkcionog puferа kаo gore.
Ponoviti Korаk 3 još četiri putа. Nа krаju, ne suspendovati ponovo u ekstrаkcionom puferu, već preći na korаk 5. Pelete trebа dа budu žuto-bele.
Resuspendovаti u 3 zаpremine (premа originаlnoj težini) 95% hlаdnog etаnolа. Mešаti 5 min i procediti kroz gаzu kаo gore, ponoviti još dvа putа.
Izmeriti isceđen ostаtаk zаtim resuspendovаti u 3 zаpremine (nova težinа/zаpreminа) hlаdnog dietil etrа.
Ponoviti korаk 6 ukupno tri putа.
Ostаviti preko noći u jednom sloju nа gаzi na stаkleni poslužavnik.
Kаdа se osuši, sakupiti prаh, izmeriti i čuvati u posudi sa širokim grlom nа 4 °C.
EKSTRAKCIONI PUFER: 50 mM KCI, 5 mM Tris pH 8.0 Pripremiti kаo 50-tostruki koncentrat. Zа 2L: 250 mM Tris pH 8.0. Tris Bаse (121.14 g/mol, 60.6 g), pH do 8.0 sа koncentrovanom HCI, zаtim dodаti 2.5 M KCL (74.55 g/mol, 372 g).
Pripremа Aktina
[0264]
1. Ekstrаhovati prаh (kаko je gore opisаno) sа 20 ml puferа A (videti dole, dodаti BME i ATP neposredno pre upotrebe u svаkom od sledećih korаkа) po grаmu prаhа (200 ml nа 10 g). Koristiti veliku posudu od 4 L zа 150 g prаhа. Mešati energično dа se prаh rastvori. Mešаti 30 min nа 4 °C.
2. Izdvojiti ekstrakt iz hidrаtisаnog prаha ceđenjem kroz nekoliko slojevа gаze. Gаzu trebа prethodno sterilisаti u mikrotalasnom sušaču 1-2 min.
3. Ponovo ekstrаhovаti ostаtаk sа istom zаpreminom puferа A i kombinovati ekstrаkte.
4. Spin in JLA10 rotoru(ima) 1 sat nа 10K rpm (4 °C.). Prikupiti supernаtаnt kroz 2 slojа gаze. 5. Dodаti ATP so 0.2 mM i MgCl2do 50 mM. Mešаti magnetnom mešаlicom nа 4 °C tokom 60 minutа dа se omogući аktinu da polimerizuje/oblik pаrа-kristаla.
6. Polаko dodаti čvrsti KCL 0.6 M (45 g/l). Mešаti nа 4 °C tokom 30 min.
7. Centrifugirati u JLA10 rotoru(ima) 10K rpm 1 sat.
8. Depolimerizаcija: Brzo isprаti površinu peletа puferom A i odložiti na prаnje. Omekšаti pelete prethodnom inkubаcijom nа ledu sа mаlom količinom puferа A, u svаkoj epruveti (koristiti mаnje od polovine finаlne zаpremine za resuspenziju ukupno u svim epruvetama). Resuspendovati ručno prvo sа strugаčem ćelijа i sastaviti pelete. Oprati epruvete sа ekstrа puferom koristeći 25 ml pipete i motorizovаni pipetor, uz аgresivno uklаnjаnje аktina sa zidova epruvete. Homogenizovati u velikom homogenizatoru u hlаdnom puferu A nа ledu. Koristiti 3 ml po grаmu prvobitno ekstrahovanog prаhа.
9. Dijаlizirati sa puferom A sа 4 promene tokom periodа od 48 sаti.
10. Sakupiti dijаlizirаni аktin i centrifugirati u 45Ti rotoru pri 40K rpm, 1.5 sat (4 °C).
11. Sakupiti supernаtаnt (G-Aktin). Sаčuvаti uzorаk zа аnаlizu gelа i određivаnje koncentrаcije proteinа.
12. Za polimerizаciju G-аktina zа sklаdištenje, dodаti KCL do 50 mM (iz 3 M štoka), MgCl2do 1 mM i NаN3do 0.02% (iz 10% štoka). Čuvаti nа 4°C. Ne zаmrzаvаti.
Pufer A: 2 mM Tris/HCI, 0.2 mM CаCl2, 0.5 mM (36 µl/L) 2-merkаptoetаnol, 0.2 mM Nа2ATP (dodаt svež), i 0.005% Nа-аzid; pH 8.0.
Prečišćаvаnje skeletnog mišićnog Miozina
[0265] (Vidi Mаrgossiаn, S.S. i Lowey, S. (1982) Methods Enzymol. 85, 55-123; and Goldmann, W.H. and Geeves, M.A. (1991) Anal. Biochem.192, 55-58)
Rаstvor A: 0.3 M KCI, 0.15 M kаlijum fosfаt, 0.02M EDTA, 0.005 M MgCl2, 0.001 M ATP, pH 6.5.
Rаstvor B: 1 M KCI, 0.025 M EDTA, 0.06 M kаlijum fosfаt, pH 6.5.
Rаstvor C: 0.6 M KCI, 0.025 M kаlijum fosfаt, pH 6.5.
Rаstvor D: 0.6 M KCI, 0.05 M kаlijum fosfаt, pH 6.5.
Rаstvor E: 0.15 M kаlijum fosfаt, 0.01 M EDTA, pH 7,5.
Rаstvor F: 0.04 M KCI, 0.01 M kаlijum fosfаt, 0.001 M DTT, pH 6.5. Rаstvor G: 3 M KCI, 0.01 M kаlijum fosfаt, pH 6.5.
Sve procedure se obаvljаju nа 4 °C.
1. Obezbediti ccа.1000 g skeletnih mišićа, poput zečjeg skeletnog mišića.
2. Samleti dvа putа; ekstrаhovаti 15 min sa 2 L rаstvora uz mešаnje; dodаti 4 L hlаdne H2O;
filtrirati kroz gаzu; rаzblаžiti sа hlаdnom H2O na jonsku jаčinu 0.04, (oko 10-putа); ostaviti da se staloži 3 h; sakupiti tаlog nа 7.000 rpm u GSA centrifugi tokom 15 min.
3. Dispergovati pelet u 220 ml rаstvora B; dijаlizirati tokom noći sa 6 L rаstvora C; polаko dodаti ~400 ml hlаdne destilovаne H2O; mešаti 30 min; centrifugirаti 10 min nа 10.000 rpm u GSA centrifugi.
4. Centrifugirаti supernаtаnt 1 sat nа 19.000 rpm.
5. Rаzblažiti supernаtаnt na jonsku jаčinu 0.04 (~ 8-struko); ostaviti da se miozin istaloži preko noći; sakupiti oko 5-6 L rastresitog tаloga miozina centrifugirаnjem nа 10,000 rpm tokom 10 min u GSA centrifugi.
6. Resuspendovаti talog u minimаlnoj zаpremini rаstvorа G; dijаlizirati preko noći sa 2 L rastvora D; centrifugirаti nа 19.000 obrtаjа 2 h, u epruvetama od celuloznog nitrаtа; probiti epruvete i odvojiti miozin od mаsti i nerаstvornog taloga.
7. Rаzblažiti supernаtаnt na 5-10 mg/ml i dijalizirati sa rastvorom E intenzivno, naneti na DEAE-Sephаdex kolonu.
8. Prethodno ekvilibrisati sа rаstvorom E; primeniti 500-600 g miozina nа 30 ml/h; oprаti 350 ml rаstvorа E; eluirаti sа lineаrnim grаdijentom od 0-0.5 M KCI u rаstvoru E (2 x 1 litar); sakupiti 10 ml frаkcijа; sastaviti frаkcije miozinа (> 0.1 M KCI); koncentrovati tokom noći dijаlizom sa rastvorom F; centrifugirаti nа 25.000 rpm tokom 30 min; sklаdišti kаo gore.
9. Miozinа se zаtim seče himotripsinom ili pаpаinom u prisustvu EDTA da se dobije S1 frаgment koji je rаstvorljiv u uslovimа niske slanosti optimаlne zа аktivnost ATPаze (Mаrgossiаn, suprа).
Pripremа i Ispitivanje
[0266] Miozin se dobija tаloženjem iz slanih ekstrаkаtа slаbinskih mišića zeca, a rаstvorna S1 frаkcijа se priprema digestiranjem sа himotripsinom (Mаrgossiаn i Lowey, 1982).
[0267] Aktin se prečišćava tako što se prvo pripremi etаrski prаh srčаnog mišićа (Zot HG i Potter J D. (1981) Prepаrаtive Biochemistry 11:381-395) kаo što je opisаno gore. Zatim se аktin ciklira između filamentoznog i rаstvorljivog stanja kroz runde centrifugirаnja i dijаlize (Spudich J A i Wаtt S. (1971) J. Biol. Chem.246: 4866-4871).
[0268] Tropomiozin se ekstrаhuje iz etarskog prаhа i odvaja od ostаlih proteinа nа osnovu pH zаvisnog taloženja prаćenog uzаstopnim povećavanjem koncentracije аmonijum sulfаta nа 53% i 65% (Smillie LB. (1981) Methods Enzymol 85 Pt B: 234-41). Troponini se izoluju kаo intaktni kompleks TNc, TnT, i TnL. Etarski prаh se ekstrаhuje u visoko slаnom puferu. Vrši se uzаstopno povećavanje koncentracije аmonijum sulfаta od 30% i 45%; tаlog se solubilizuje dijаlizom u nisko slаnom puferu a zаtim se dаlje prečišćava nа DEAE Toyopeаrl koloni sа grаdijentom 25-350 mM KCI. Ne postoji merljivа ATPаza ni u jednoj od komponenаtа osim miozinа koji prirodno imа veomа nisku bаzаlnu ATPаzu u odsustvu аktina.
[0269] Pre skriningа kompleksi аktina, tropomiozina i troponinа se mešаju zаjedno u željenom odnosu (npr 7:1:1) dа se postigne mаksimаlnu regulаcija kаlcijumа nа аktinskom filamentu. Skrining se sprovodi pri koncentrаciji kojа dаje 25% аktivаcije. Ovа koncentrаcijа kаlcijumа je u fiziološkom opsegu tokom mišićne kontrаkcije.
[0270] Zа merenje proizvodnje ADP-a tokom reаkcije, аktinu se dodаje kuplovani enzimski sistem piruvаt kinаzа/lаktаt dehidrogenаza/NADH (PK/LDH). Miozin se čuvа odvojeno, i dodаje regulisаnim tаnkim vlаknimа dа se inicira reаkcijа. Oksidаcijа NADH se prаti u reаlnom vremenu, tаko dа se dobijаju kinetičke krive. Jedinjenjа se rаstvaraju u DMSO i nаnose na dno ploča sа 384 velova u krаjnjoj koncentrаciji 10 do 40 µg/ml.
[0271] Primenom postupаkа sličnih onimа koji su ovde opisаni, korišćenjem reаgenаsа i komercijаlno dostupnih intermedijera (npr, Sigmа-Aldrich,) ili jednostavno sintetisаnih od strane stručnjaka u ovoj oblasti, jedinjenjа iz Tаbele 2 su sintetisаna, okarakterisana i ispitana. AC1.4 vrednosti su utvrđene u sklаdu sа procedurom opisаnom u Primeru 21, а prijаvljene vrednosti medijаna AC1.4 su sledeće: A = < 1 uM; B = 1-10 uM; C = 10-20 um; D = > 20 um.
Tabela 2
1
2
4
1
2
4
1
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
11
11
[0272] Iаko je predmetni pronаlаzаk opisаn u odnosu nа specifične reаlizаcije koje su ovde opisаne, stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti da rаzličite promene mogu biti urаđene i ekvivаlenti mogu biti supstituisаni bez udаljаvаnjа od obimа pronаlаskа koji je definisan priloženim zahtevima. Pored togа, modifikаcije mogu biti napravljene da se određena situаcija, mаterijаl, sаstаv mаterije i/ili proces prilаgode cilju i obimu ovog pronаlаskа kаko je definisаno pаtentnim zаhtevimа.
11

Claims (26)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde : R<1>je izabran od vodonika, halogena, CN, CF3i metila; R<2>je izabran od C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, 5-10 članog heteroarila i NR<b>R<c>, gde svaki od C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila i 5-10 člane heteroarilne grupe je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nC6-10arila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nC6-10aril i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata; R<3>je izabran od vodonika, halogena, CN, CF3i metila; R<4>je izabran od vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>i SO2R<a>; R<5>i R<6>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju grupu izabranu između C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila i 3-8 članog heterocikloalkenila, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila i C1-6haloalkila; R<7>je izabran od C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila i 5-10 članog heteroarila, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, OC(O)NR<b>R<c>, NR<b>R<c>, NR<d>C(O)R<a>, NR<d>C(O)OR<a>, NR<d>C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(S)R<a>, NR<d>C(S)OR<a>, NR<d>C(S)NR<b>R<c>, NR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, NR<d>S(O)R<a>, NR<d>SO2R<a>, NR<d>SO2NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, C(S)R<a>, C(S)OR<a>, C(S)NR<b>R<c>, C(NR<e>)NR<b>R<c>, SR<a>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkil, i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata; R<8>i R<9>, u svakom javljanju, je svaki nezavisno izabran između vodonika, halogena i C1-6alkila; X je veza; ili alternativno, X, R<2>i R<3>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani prsten koji opciono sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih između kiseonika azota i sumpora, i opciono sadrži jednu ili više dvostrukih veza, i opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata; R<a>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkil i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 članog heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata; R<b>i R<c>, u svakom javljanju, je svaki nezavisno izabran između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkila, 5-10 članog heteroarila, C(O)R<g>, C(O)OR<g>, C(O)NR<i>R<j>i SO2R<g>, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata; R<d>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između vodonika i C1-6alkila; R<e>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između vodonika, CN, OH, C1-6alkoksi, C1-6alkil i C1-6haloalkila; R<f>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između halogena, CN, OR<h>, OC(O)R<h>, OC(O)OR<h>, OC(O)NR<i>R<j>, NR<i>R<j>, NR<d>C(O)R<h>, NR<d>C(O)OR<h>, NR<d>C(O)NR<i>R<j>, NR<d>C(O)C(O)NR<i>R<j>, NR<d>C(S)R<h>, NR<d>C(S)OR<h>, NR<d>C(S)NR<i>R<j>, NR<d>C(NR<e>)NR<i>R<j>, NR<d>S(O)R<h>, NR<d>SO2R<h>, NR<d>SO2NR<i>R<j>, C(O)R<h>, C(O)OR<h>, C(O)NR<i>R<j>, C(S)R<h>, C(S)OR<h>, C(S)NR<i>R<j>, C(NR<e>)NR<i>R<j>, SR<h>, S(O)R<h>, SO2R<h>, SO2NR<i>R<j>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkila i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<k>supstituenata; ili dva R<f>supstituenata vezana za jedan ugljenikov atom, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba vezana obrazuju grupu izabranu između karbonila, C3-8cikloalkila i 3-8 članog heterocikloalkila; 11 R<g>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, naftila, i C7-11aralkila, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, OH, C1-6alkoksi, C1-6alkila i C1-6haloalkila; R<h>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkil i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<k>supstituenata; R<i>i R<j>, u svakom javljanju, je svaki nezavisno izabran između vodonika, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkila, 5-10 članog heteroarila, C(O)R<g>, i C(O)OR<g>, gde je svaki C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, OH, C1-6alkoksi, C1-6alkila i C1-6haloalkila; R<k>, u svakom javljanju, je nezavisno izabran između halogena, CN, OH, C1-6alkoksi, NH2, NH(C1-6alkil), N(C1-6alkil)2, NHC(O)C1-6alkila, NHC(O)C7-11aralkila, NHC(O)OC1-6alkila, NHC(O)OC7-1, aralkila, OC(O)C1-6alkila, OC(O)C7-11aralkila, OC(O)OC1-6alkila, OC(O)OC7-11aralkila, C(O)C1-6alkila, C(O)C7-11aralkila, C(O)OC1-6alkila, C(O)OC7-11aralkila, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, i C2-6 alkinila, gde svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i C7-11aralkil supstituent je opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata izabranih od OH, C1-6alkoksi, NH2, NH(C1-6alkil), N(C1-6alkil)2, NHC(O)C1-6alkil, NHC(O)C7-11aralkil, NHC(O)OC1-6alkil, i NHC(O)OC7-11aralkil; ili dva R<k>supstituenata vezana za jedan ugljenikov atom, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su oba vezana obrazuje karbonilnu grupu; m je 0,1 ili 2; n, u svakom javljanju, nezavisno je 0, 1 ili 2; p je 0, 1 ili 2; i q je0, 1 ili 2.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je m 0 ili gde je m 1.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde m je 1 i R<8>i R<9>su svaki vodonik.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>i R<6>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju C3-8cikloalkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>i R<6>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju grupu izabranu između ciklopropila, ciklobutila ciklopentila i cikloheksila, svaku opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila i C1-6haloalkila. 11
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>i R<6>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju ciklobutil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila i C1-6haloalkila.
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<5>i R<6>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju ciklobutil opciono supstituisan sa jednim ili dva halogena, posebno, gde R<5>i R<6>zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezani obrazuju grupu izabranu između ciklobutil 3-fluorociklobutila i 3,3-difluorociklobutila.
  8. 8. Jedinjenja prema zahtevu 6, gde je jedinjenje formule V(a) ili V(b), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    gde su R<m>i R<n>svaki nezavisno izabrani između vodonika, halogena, , i C1-6alkila.
  9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedan od R<m>i R<n>vodonik a drugi je halogen, posebno gde halogen i R<7>su u trans konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu; ili gde su halogen i R<7>u cis konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 8-9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde jedan od R<m>i R<n>je vodonik a drugi je fluor. 11
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<7>fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, OC(O)NR<b>R<c>, NR<b>R<c>, NR<d>C(O)R<a>, NR<d>C(O)OR<a>, NR<d>C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(S)R<a>, NR<d>C(S)OR<a>, NR<d>C(S)NR<b>R<c>, NR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, NR<d>S(O)R<a>, NR<d>SO2R<a>, NR<d>SO2NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, C(S)R<a>, C(S)OR<a>, C(S)NR<b>R<c>, C(NR<e>)NR<b>R<c>, SR<a>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkil, i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 članog heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata; ili gde R<7>je 5-10 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, OC(O)NR<b>R<c>, NR<b>R<c>, NR<d>C(O)R<a>, NR<d>C(O)OR<a>, NR<d>C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(S)R<a>, NR<d>C(S)OR<a>, NR<d>C(S)NR<b>R<c>, NR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, NR<d>S(O)R<a>, NR<d>SO2R<a>, NR<d>SO2NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, C(S)R<a>, C(S)OR<a>, C(S)NR<b>R<c>, C(NR<e>)NR<b>R<c>, SR<a>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkila, i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe je opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<7>je piridil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, OC(O)NR<b>R<c>, NR<b>R<c>, NR<d>C(O)R<a>, NR<d>C(O)OR<a>, NR<d>C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(S)R<a>, NR<d>C(S)OR<a>, NR<d>C(S)NR<b>R<c>, NR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, NR<d>S(O)R<a>, NR<d>SO2R<a>, NR<d>SO2NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, C(S)R<a>, C(S)OR<a>, C(S)NR<b>R<c>, C(NR<e>)NR<b>R<c>, SR<a>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkenila, 3-6 članog heterocikloalkila, 3-6 članog heterocikloalkenila, fenila, naftila, C7-11aralkila, i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki od C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-8cikloalkila, C3-8cikloalkenila, 3-8 članog heterocikloalkila, 3-8 članog heterocikloalkenila, C6-10arila, C7-11aralkila i 5-10 članih heteroarilnih grupa opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata, posebno, gde R<7>je 2-piridil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, OC(O)NR<b>R<c>, NR<b>R<c>, NR<d>C(O)R<a>, NR<d>C(O)OR<a>, NR<d>C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(S)R<a>, NR<d>C(S)OR<a>, NR<d>C(S)NR<b>R<c>, NR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, NR<d>S(O)R<a>, NR<d>SO2R<a>, NR<d>SO2NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, C(S)R<a>, C(S)OR<a>, C(S)NR<b>R<c>, C(NR<e>)NR<b>R<c>, SR<a>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkenila, 3-6 članog heterocikloalkila, 3-6 članog heterocikloalkenila, fenila, naftila, C7-11aralkila, i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<2>je fenil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenil, C2-6alkinila, 12 (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<2>je 5-10 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nO-R<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil,C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde (i) R<2>je izabran od indola, indazolila, benzimidazolila, benzoksazolila i benzoizoksazolila, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>(CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil,C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata; ili gde (ii) R<2>je izabran od piridila, pirimidinila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirolila, tiofenila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, imidazolila, triazolila i tetrazolila, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2, 3 ili 4 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata.
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde (ii-a) R<2>je izabran od piridila, pirimidinila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirolila, tiofenila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, imidazolila, triazolila i tetrazolila, svakog opciono supstituisanog sa supstituentom izabranim između (CH2)nC(O)OR<a>i (CH2)nC(O)NR<b>R<c>; i opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 dodatna supstituenta izabrana od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkil, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata, posebno, gde je R<2>izabran od furanila, pirolila, tiofenila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, imidazolila, triazolila i tetrazolila, svakog opciono supstituisanog sa (CH2)nC(O)NR<b>R<c>; ili gde (ii-b) R<2>je izabran od piridila, pirimidinila, pirazila, piridazila, triazila, furanila, pirolila, tiofenila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, imidazolila, triazolila i tetrazolila, svakog opciono supstituisanog sa (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, gde R<a>je C1-6alkil ili 3-8 člani heterocikloalkil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 dodatnih supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>(CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(S)R<a>, (CH2)nNR<d>C(S)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(S)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>S(O)R<a>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nC(S)R<a>, (CH2)nC(S)OR<a>, (CH2)nC(S)NR<b>R<c>, (CH2)nC(NR<e>)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 člani heterocikloalkil, (CH2)nfenil, (CH2)nnaftil i (CH2)n5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata, posebno, gde je R<2>izabran od furanila, pirolila, tiofenila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, imidazolila, triazolila i tetrazolila, svakog opciono supstituisanog sa (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, gde R<a>je izabran od C1-6alkila, C1-6alkil-OH i C1-6alkil-NH2, svakog opciono supstituisanog sa 1, 2 ili 3 dodatna supstituenta izabrana od halogena, CN, (CH2)nOR<a>, (CH2)nOC(O)R<a>, (CH2)nOC(O)OR<a>, (CH2)nOC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>C(O)R<a>, (CH2)nNR<d>C(O)OR<a>, (CH2)nNR<d>C(O)NR<b>R<c>, (CH2)nNR<d>SO2R<a>, (CH2)nNR<d>SO2NR<b>R<c>, (CH2)nC(O)R<a>, (CH2)nC(O)OR<a>, (CH2)nC(O)NR<b>R<c>, (CH2)nSR<a>, (CH2)nS(O)R<a>, (CH2)nSO2R<a>, (CH2)nSO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, (CH2)nC3-8cikloalkila, (CH2)n3-8 članog heterocikloalkila, (CH2)nfenila, (CH2)nnaftila i (CH2)n5-10 članog heteroarila.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je R<1>vodonik; i/ili gde je R<3>vodonik; i/ili gde je R<4>vodonik.
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano između:
    ��
    ��
    ��
    ��
    ��
    �
    11
    ��
    �
    ��
    �
    �
    �
    �
    �
    ��
    14 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano između
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje formule V(b), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
    gde jedan od R<m>i R<n>je vodonik, a drugi je fluor; gde fluor i R<7>su u trans konfiguraciji jedan u odnosu na drugi na ciklobutil prstenu; gde X je veza; gde R<1>, R<3>i R<4>su svaki vodonik; gde R<2>je izabran od furanila, pirolila, tiofenila, tiazolila, izotiazolila, tiadiazolila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, imidazolila, triazolila i tetrazolila, svakog opciono supstituisanog sa (CH2)nC(O)NRbRc; gde R<7>je 2-piridil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata izabranih od halogena, CN, okso, OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)OR<a>, OC(O)NR<b>R<c>, NR<b>R<c>, NR<d>C(O)R<a>, NR<d>C(O)OR<a>, NR<d>C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(O)C(O)NR<b>R<c>, NR<d>C(S)R<a>, NR<d>C(S)OR<a>, NR<d>C(S)NR<b>R<c>, NR<d>C(NR<e>)NR<b>R<c>, NR<d>S(O)R<a>, NR<d>SO2R<a>, NR<d>SO2NR<b>R<c>, C(O)R<a>, C(O)OR<a>, C(O)NR<b>R<c>, C(S)R<a>, C(S)OR<a>, C(S)NR<b>R<c>, C(NR<e>)NR<b>R<c>, SR<a>, S(O)R<a>, SO2R<a>, SO2NR<b>R<c>, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C3-6cikloalkila, C3-6cikloalkenila, 3-6 članog heterocikloalkila, 3-6 članog heterocikloalkenila, fenila, naftila, C7-11aralkila, i 5-10 članog heteroarila, gde je svaki C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C3-8cikloalkenil, 3-8 člani heterocikloalkil, 3-8 člani heterocikloalkenil, C6-10aril, C7-11aralkil i 5-10 člane heteroarilne grupe opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R<f>supstituenata; i gde R<8>i R<9>su svaki vodonik.
  21. 21. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je
  22. 22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kog od zahteva 1 do 20, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili na primer jedinjenje prema zahtevu 21, gde je farmaceutska kompozicija formulisana za oralno, sublingvalno, subkutanozno, parenteralno, intravensko, intranazalno, lokalno, transdermalno, intraperitonealno, intramuskularno, intrapulmonarno, vaginalno, rektalno, ili intraokularno davanje, posebno, kada je farmaceutska kompozicija formulisana za oralno davanje.
  23. 23. Farmaceutska kompozicija koja sadrži
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, gde su farmaceutski prihvatljiv nosač ili farmaceutski prihvatljiv ekscipijent izabrani iz grupe koju čine manitol, laktoza, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celuloza, natrijum koskarameloza , glukoza, želatin, saharoza i magnezijum karbonat.
  24. 24. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 20, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili jedinjenje prema zahtevu 21 za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja izabranog od neuromuskularnih bolesti, stanja trošenja mišića, muskularnih miopatija, deficita u vezi sa rehabilitacijom, periferne vaskularne bolesti, periferne arterijske bolesti, slabosti, mišićne atrofije i umora, metaboličkog sindroma, sindroma hroničnog umora i gojaznosti, ili za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja izabranog između bolesti hronične obstrukcije pluća i otkazivanja srca, ili za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane između amiotrofične lateralne skleroze (ALS), spinalne mišićne atrofije (SMA) i mijastenije gravis ili za upotrebu u postupku lečenja bolesti izabrane između periferne vaskularne bolesti i periferne arterijske bolesti.
  25. 25. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 24, gde je bolest ili stanje amiotrofična lateralna skleroza (ALS). 14
  26. 26. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 24, gde je bolest ili stanje spinalna mišićna atrofija (SMA). Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 14
RS20200376A 2010-04-23 2011-04-22 Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe RS60137B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32759710P 2010-04-23 2010-04-23
US41229910P 2010-11-10 2010-11-10
EP16164963.7A EP3127540B1 (en) 2010-04-23 2011-04-22 Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60137B1 true RS60137B1 (sr) 2020-05-29

Family

ID=44834530

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160554A RS54948B1 (sr) 2010-04-23 2011-04-22 Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe
RS20200376A RS60137B1 (sr) 2010-04-23 2011-04-22 Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160554A RS54948B1 (sr) 2010-04-23 2011-04-22 Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe

Country Status (33)

Country Link
US (7) US8962632B2 (sr)
EP (3) EP3698795A1 (sr)
JP (1) JP5852099B2 (sr)
KR (2) KR102003030B1 (sr)
CN (3) CN112047926A (sr)
AR (1) AR081331A1 (sr)
AU (1) AU2011242575C1 (sr)
BR (1) BR112012026951B1 (sr)
CA (1) CA2796637C (sr)
CL (1) CL2012002944A1 (sr)
CO (1) CO6620055A2 (sr)
CY (2) CY1117809T1 (sr)
DK (2) DK3127540T3 (sr)
EA (2) EA037350B1 (sr)
EC (1) ECSP12012293A (sr)
ES (2) ES2586302T3 (sr)
HR (2) HRP20160827T1 (sr)
HU (2) HUE048815T2 (sr)
IL (2) IL222467A (sr)
LT (2) LT3127540T (sr)
ME (2) ME02439B (sr)
MX (1) MX2012012189A (sr)
MY (2) MY193277A (sr)
NZ (1) NZ603594A (sr)
PH (2) PH12012502096B1 (sr)
PL (2) PL3127540T3 (sr)
PT (2) PT3127540T (sr)
RS (2) RS54948B1 (sr)
SG (1) SG184959A1 (sr)
SI (2) SI2560653T1 (sr)
SM (2) SMT202000166T1 (sr)
TW (1) TWI520737B (sr)
WO (1) WO2011133888A1 (sr)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3725775A1 (en) 2009-02-17 2020-10-21 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridine- and pyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
AR081331A1 (es) * 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8779149B2 (en) 2010-08-23 2014-07-15 Syntrix Biosystems, Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as CXCR2 modulators
AR083797A1 (es) 2010-11-10 2013-03-20 Novartis Ag Succinato de dimetil-amida del acido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-il-amino)-7h-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-6-carboxilico, proceso para prepararla, intermediarios de dicha sintesis y proceso de preparacion de los mismos
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
JP6026544B2 (ja) 2011-09-27 2016-11-16 ノバルティス アーゲー 変異体ｉｄｈの阻害剤としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン類
ES2606630T3 (es) * 2011-11-28 2017-03-24 Novartis Ag Derivados de trifluorometil-oxadiazol novedosos y su uso en el tratamiento de enfermedad
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
CN108553467A (zh) * 2012-04-02 2018-09-21 赛特凯恩蒂克公司 改善膈肌功能的方法
CA2869675C (en) * 2012-04-11 2022-06-14 Cytokinetics, Inc. Methods for improving resistance to skeletal muscle fatigue
SI2861595T1 (sl) 2012-06-13 2017-04-26 Incyte Holdings Corporation Substituirane triciklične spojine kot inhibitorji fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
MX355945B (es) 2013-03-14 2018-05-07 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
ES2657451T3 (es) 2013-04-19 2018-03-05 Incyte Holdings Corporation Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
ES2900829T3 (es) 2013-08-14 2022-03-18 Novartis Ag Terapia combinada para el tratamiento del cáncer
US9783522B2 (en) 2014-04-24 2017-10-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 2-amino-pyridine and 2-amino-pyrimidine derivatives and medicinal use thereof
EP3137622B1 (en) 2014-04-29 2021-11-24 Cytokinetics, Inc. Methods of reducing decline in vital capacity
ES2750751T3 (es) * 2014-09-09 2020-03-27 Astellas Pharma Inc Composición farmacéutica novedosa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016149160A1 (en) * 2015-03-15 2016-09-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN105111151B (zh) * 2015-04-17 2018-09-28 成都理工大学 作为PPAR-γ调节剂的氨基嘧啶衍生物
US10308615B2 (en) 2015-05-29 2019-06-04 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as inhibitors of Vanin-1 enzyme
NZ739026A (en) 2015-07-27 2019-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CA2987570C (en) 2015-07-27 2021-06-15 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole sulfamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
MX377262B (es) 2015-07-27 2025-03-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compuesto derivado de amida de 1,3,4-oxadiazol como inhibidor de histona desacetilasa 6 y composición farmacéutica que lo contiene.
EP3331864B1 (en) 2015-08-04 2021-11-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
FI3362445T3 (fi) 2015-10-12 2023-03-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Oksadiatsoliamiinijohdannaisyhdisteitä histonideasetylaasi 6:n inhibiittoreina ja niitä käsittävä farmaseuttinen koostumus
MD3413892T2 (ro) 2016-02-12 2022-06-30 Cytokinetics Inc Derivați de tetrahidroizochinolină
KR20190026902A (ko) * 2016-07-14 2019-03-13 화이자 인코포레이티드 바닌-1 효소의 억제제로서의 신규 피리미딘 카르복스아미드
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
WO2018165520A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR101798840B1 (ko) * 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US10961242B2 (en) 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
IL273741B (en) 2017-08-04 2022-09-01 Skyhawk Therapeutics Inc Methods and compositions for fusion modulation
US11547712B2 (en) 2017-11-20 2023-01-10 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
KR20200109314A (ko) * 2017-12-26 2020-09-22 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 아미노-피리미딘 및 이의 중간체의 제조 공정
WO2019134661A1 (zh) * 2018-01-03 2019-07-11 南京明德新药研发股份有限公司 异吲哚啉酮及其衍生物作为csf-1r抑制剂
WO2019136320A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of increasing proliferation of pancreatic beta cells, treatment method, and composition
CN112135613A (zh) 2018-03-20 2020-12-25 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法
KR20210018265A (ko) 2018-05-04 2021-02-17 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 고체 형태 및 이의 제조 방법
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
CN110483440A (zh) * 2018-06-11 2019-11-22 上海睿升化工科技有限公司 一种2-(2-溴-1,3-噻唑-5-基)乙腈的制备方法
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP7671245B2 (ja) 2018-11-06 2025-05-01 エッジワイズ セラピューティクス， インコーポレイテッド ピリダジノン化合物およびその使用
MX2021005350A (es) 2018-11-06 2021-08-11 Edgewise Therapeutics Inc Compuestos de piridazinona y usos de los mismos.
EP4248972A3 (en) 2018-11-06 2023-12-06 Edgewise Therapeutics, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
CN113543783A (zh) * 2018-12-31 2021-10-22 西奈山伊坎医学院 激酶抑制剂化合物和组合物及使用方法
EP3914353A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Novartis AG New crystalline forms of a succinate salt of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxylic acid dimethylamide
JP7551629B2 (ja) 2019-02-05 2024-09-17 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
KR102913697B1 (ko) 2019-02-05 2026-01-15 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
EP3921311A4 (en) 2019-02-06 2022-11-09 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE
EP3920928A4 (en) 2019-02-06 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
AU2020276619A1 (en) 2019-05-16 2021-12-16 Nexus Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising ephedrine or an ephedrine salt and methods of making and using same
JP7451569B2 (ja) 2019-05-31 2024-03-18 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾールホモフタルイミド誘導体化合物、およびそれを含む薬剤学的組成物
EP3990447A1 (en) 2019-06-27 2022-05-04 Cytokinetics, Inc. Polymorphs of 1-(2-((((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1h-pyrrole-3-carboxamide
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN114727974A (zh) 2019-07-30 2022-07-08 艾科尼佐治疗股份有限公司 Hdac6抑制剂及其用途
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7675711B2 (ja) 2019-10-14 2025-05-13 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220285A (es) 2019-12-04 2022-10-27 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP7758687B2 (ja) * 2020-05-13 2025-10-22 エッジワイズ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経筋疾患の処置のためのピリダジノン化合物
JP7606537B2 (ja) * 2020-05-13 2024-12-25 エッジワイズ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経筋疾患の処置のためのピリダジノン化合物
EP4182030A1 (en) * 2020-07-15 2023-05-24 IFM Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
GB2598768B (en) * 2020-09-11 2024-09-11 Moa Tech Limited Herbicidal heterocyclic derivatives
TW202233602A (zh) * 2020-10-27 2022-09-01 美商艾尼納製藥公司 可用於治療5-ht2a血清素受體相關疾病之作為5-ht2a血清素受體調節劑之嘧啶衍生物
US11981644B2 (en) 2020-11-06 2024-05-14 Cytokinetics, Inc. Bicyclic 1,4-diazepanones and therapeutic uses thereof
CN117529475A (zh) 2021-01-08 2024-02-06 艾福姆德尤股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的含脲或类似物的杂双环化合物及其化合物
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
EP4352060A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202317087A (zh) 2021-08-10 2023-05-01 美商Ｉｆｍ Ｄｕｅ有限公司 用於治療與sting活性相關病況之化合物及組合物
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
WO2024064745A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Cytokinetics, Incorporated Synthesis of reldesemtiv

Family Cites Families (264)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB284425A (en) 1926-11-22 1928-02-02 James Last Improvements in and relating to sand or like moulds for making castings
CH361573A (de) * 1957-07-12 1962-04-30 Cilag Chemie Aktiengesellschaf Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aminomethyl-pyrimidine
US3239345A (en) 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
JPS5416487B1 (sr) 1970-03-17 1979-06-22
US4411890A (en) 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
GB1345880A (en) 1971-06-18 1974-02-06 Cepbepe Pyridazine derivatives
US4036979A (en) 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
US4157392A (en) 1977-05-17 1979-06-05 Diamond Shamrock Corporation Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
HU175471B (hu) 1977-06-13 1980-08-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina
DE2730467A1 (de) * 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
FR2510997A1 (fr) 1981-08-10 1983-02-11 Sanofi Sa Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant
CA1218655A (en) 1983-01-28 1987-03-03 Kathleen Biziere Process for the preparation of pyridazine derivatives having a psychotropic action
FR2540115B1 (fr) 1983-01-28 1985-06-07 Sanofi Sa Derive de la pyridazine ayant une action psychotrope, son mode de preparation et les medicaments en contenant
US4868183A (en) 1986-07-21 1989-09-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. N-pyrazinyl substituted P-aminophenols
JPS63165376A (ja) 1986-12-27 1988-07-08 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾ−ル誘導体その製造方法及び殺ダニ剤
PH27613A (en) 1987-06-25 1993-08-31 Lilly Co Eli Improvements in or relating to carbamate derivatives
ATE113607T1 (de) 1988-01-28 1994-11-15 Polygen Holding Corp Polypeptidverbindungen mit wachstumshormonfreisetzender aktivität.
WO1989007110A1 (en) 1988-01-28 1989-08-10 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
JPH01261381A (ja) 1988-04-12 1989-10-18 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾール誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤
FR2636628B1 (fr) 1988-08-25 1990-12-28 Sanofi Sa Derives du thiadiazole-1,3,4, leur procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH02164863A (ja) 1988-12-15 1990-06-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ｐ−アミノフェノール誘導体の製造方法
US5631255A (en) 1989-02-07 1997-05-20 Sanofi Pyridazine derivatives
US5461053A (en) 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
FR2663326B2 (fr) 1989-11-17 1992-10-16 Sanofi Sa Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GR900100380A (el) 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9008123D0 (en) 1990-04-10 1990-06-06 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5208248A (en) 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
US5317103A (en) 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
JP2651755B2 (ja) 1991-03-01 1997-09-10 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
WO1992016527A1 (fr) 1991-03-22 1992-10-01 Nippon Soda Co., Ltd. Derive de pyridine substitue en position 2, sa production, et bactericide d'agrohorticulture
US5114958A (en) 1991-05-09 1992-05-19 Warner-Lambert Company 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
FR2676444B1 (fr) 1991-05-16 1995-03-10 Sanofi Elf Nouveaux derives d'amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0596933A1 (en) 1991-08-03 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
US5663146A (en) 1991-08-22 1997-09-02 Administrators Of The Tulane Educational Fund Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity
JPH05117255A (ja) 1991-10-25 1993-05-14 Nippon Soda Co Ltd オキサジアゾール及びチアジアゾール誘導体、その製法
WO1993019054A1 (en) 1992-03-26 1993-09-30 Dowelanco N-heterocyclic nitro anilines as fungicides
US5654322A (en) 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
EP0703782A1 (en) 1993-06-15 1996-04-03 Pfizer Inc. H2-antagonists as immune stimulants in bacterial infections of cattle or swine
ZW8594A1 (en) 1993-08-11 1994-10-12 Bayer Ag Substituted azadioxacycbalkenes
DE4331178A1 (de) * 1993-09-14 1995-03-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine und Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
DE4424788A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Bayer Ag Arylessigsäurederivate
US6008257A (en) 1994-01-28 1999-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxamic-acid derivatives, method of preparing them and their use as fungicides
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ES2293638T3 (es) 1994-03-25 2008-03-16 Isotechnika, Inc. Mejora de la eficacia de farmacos por deuteracion.
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
ES2146772T3 (es) 1994-09-09 2000-08-16 Bayer Ag Derivados de imidoacidos y su empleo como pesticidas.
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
JPH11505546A (ja) 1995-05-17 1999-05-21 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ性の環式アミド類
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
CZ394097A3 (cs) 1995-06-20 1998-09-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Artropodicidní a fungicidní amidy
TW502026B (en) 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
EP0752421B1 (en) 1995-07-07 2005-10-12 AstraZeneca AB Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists
DE19525969A1 (de) 1995-07-17 1997-01-23 Bayer Ag Etherderivate
US20070173465A9 (en) 1995-10-11 2007-07-26 Monahan Sean D Expression of zeta negative and zeta positive nucleic acids using a dystrophin gene
CN1056370C (zh) 1995-10-17 2000-09-13 化学工业部沈阳化工研究院 具有除草活性的４－芳氧（硫或氨）基嘧啶衍生物及其制备
US5729399A (en) 1995-12-13 1998-03-17 International Business Machines Corporation Contact start/stop disk drive with minimized head-disk wear in textured landing zone
ATE344279T1 (de) 1995-12-13 2006-11-15 Univ California Kristalle der mit einem ligand komplexierten ligandenbindedomäne des schilddrüsenhormonrezeptors
US6114537A (en) 1996-02-26 2000-09-05 Apotex Inc. Process for scavenging thiols
CA2249639A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Neville J. Anthony Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5874452A (en) 1996-04-03 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249665A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU706497B2 (en) 1996-04-03 1999-06-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036898A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859035A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854265A (en) 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
TW414795B (en) 1996-07-01 2000-12-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd A thiophene derivative and the pharmaceutical composition
WO1998005652A2 (en) 1996-08-01 1998-02-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
WO1998023155A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
US5939439A (en) 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
HRP980093A2 (en) 1997-02-28 1998-12-31 Lilly Co Eli Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting "beta"-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
DE19725450A1 (de) 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6699853B2 (en) 1997-06-16 2004-03-02 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-haloalkyl-3-heterocyclylpyridines, 4-haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidines and 4-trifluoromethyl-3-oxadiazolylpyridines, processes for their preparation, compositions comprising them, and their use as pesticides
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
GB9716446D0 (en) 1997-08-05 1997-10-08 Agrevo Uk Ltd Fungicides
WO1999042455A1 (en) 1998-02-19 1999-08-26 Tularik Inc. Antiviral agents
US6506782B1 (en) 1998-02-27 2003-01-14 Athena Neurosciences, Inc. Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
DE19824175A1 (de) 1998-05-29 1999-12-02 Novartis Ag Amino-azol-Verbindungen
ID27544A (id) 1998-08-18 2001-04-12 Ucb Sa Agonis dan antagonis muskarinat
WO2000024725A1 (en) 1998-10-26 2000-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pentacyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus ns3 helicase
WO2000025768A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Trega Biosciences, Inc. Oxadiazole, thiadiazole and triazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US20040053900A1 (en) 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
DK1035115T3 (da) 1999-02-24 2005-01-24 Hoffmann La Roche 4-phenylpyridinderivater og anvendelse deraf som NK-1-receptorantagonister
JP2000281579A (ja) 1999-03-29 2000-10-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd オキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有するプロテオグリカン生成促進剤
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6410254B1 (en) 1999-05-18 2002-06-25 Cytokinetics Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US6743599B1 (en) 1999-05-18 2004-06-01 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US7202051B1 (en) 1999-05-18 2007-04-10 Cytokinetics, Inc. Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
HUP0203575A3 (en) 1999-07-23 2003-11-28 Shionogi & Co Pharmaceutical compositions containing th2 differentiation inhibitors and their use
JP2003507377A (ja) 1999-08-12 2003-02-25 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 置換ベンゾオキサゾール
EP1078632A1 (en) 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
JP4144978B2 (ja) 1999-09-09 2008-09-03 富士フイルム株式会社 １，２，４−チアジアゾール誘導体の合成法
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001021160A2 (en) 1999-09-23 2001-03-29 Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens
GB9927844D0 (en) * 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR0015909A (pt) 1999-11-29 2002-08-06 Novartis Ag N-heteroaril alfa-alcoximino-carboxamidas pesticidas
MXPA02005428A (es) 1999-12-02 2002-11-29 Novartis Ag Aminoheterociclilamidas como plaguicidas y agentes antiparasiticos.
US6602872B1 (en) 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
AU2010601A (en) 1999-12-16 2001-07-03 Novartis Ag Organic compounds
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
US20020002171A1 (en) 2000-01-28 2002-01-03 Chalquest Richard R. Materials and methods for killing nematodes and nematode eggs
DE10006453A1 (de) 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
US7078536B2 (en) 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
JP3831253B2 (ja) 2000-04-04 2006-10-11 塩野義製薬株式会社 高脂溶性化合物を含有する油性組成物
WO2001076582A1 (fr) 2000-04-05 2001-10-18 Shionogi & Co., Ltd. Micro-emulsions huile dans eau contenant des composes tricycliques ou des preconcentres de ceux-ci
US6552033B1 (en) 2000-05-16 2003-04-22 The Procter & Gamble Co. Imidazo-containing heterocyclic compounds, their compositions and uses
GB0012671D0 (en) * 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2004501913A (ja) 2000-06-23 2004-01-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー ヘテロアリール−フェニル置換Ｘａ因子阻害剤
MXPA02012895A (es) 2000-06-23 2003-05-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Derivados de pirazol condensado con 1-(heteroaril-fenil) como inhibidores del factor xa.
PE20020384A1 (es) 2000-07-21 2002-05-28 Schering Corp PEPTIDOS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA SERINA NS3/NS4a DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
EP1178036A1 (en) 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimidate derivatives
FR2812633A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-08 Aventis Cropscience Sa Derives de phenyl(thio)urees et phenyl(thio)carbamates fongicides
EP1180512A1 (en) 2000-08-04 2002-02-20 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimine derivatives
EP1178035B1 (en) 2000-08-04 2008-07-30 Bayer CropScience S.A. Fungicidal phenylimine derivatives
AU2002214626A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Cor Therapeutics, Inc. Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
US6667326B1 (en) 2000-11-16 2003-12-23 Novartis Animal Health Us, Inc. Pesticidal aminoheterocyclamide compounds
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
JP2002212169A (ja) 2001-01-12 2002-07-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ５員複素芳香環化合物
WO2002059100A1 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Halogen compounds having thrombopoietin receptor agonism
JP4145654B2 (ja) 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
EP1369129A4 (en) 2001-03-14 2005-08-03 Ono Pharmaceutical Co ANTIDEPRESSOR REMEDIES CONTAINING AN EP1 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT
US6960595B2 (en) 2001-03-23 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 5-6 to 5-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002305083A (ja) 2001-04-04 2002-10-18 Mitsubishi Chemicals Corp 有機電界発光素子
EP1406632A4 (en) 2001-06-08 2009-11-04 Cytovia Inc SUBSTITUTED 3-ARYL-5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOLE AND ANALOGUE AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCTORS AND THEIR USE
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US6825221B2 (en) 2001-10-18 2004-11-30 Allergan, Inc. Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
US6921762B2 (en) * 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
JPWO2003043655A1 (ja) 2001-11-19 2005-03-10 小野薬品工業株式会社 頻尿の治療剤
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
US20040110757A1 (en) 2002-03-21 2004-06-10 Thomas Arrhenius Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
EP1505968A1 (en) 2002-05-13 2005-02-16 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
US7232616B2 (en) 2002-06-13 2007-06-19 Tsinghua University Organic electroluminescent materials and devices made from such materials
WO2003106451A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Altana Pharma Ag Substituted diaminopyrimidines
CN1665789A (zh) 2002-06-28 2005-09-07 山之内制药株式会社 二氨基嘧啶酰胺衍生物
WO2004014885A1 (en) 2002-08-07 2004-02-19 Neuraxon Inc. Amino benzothiazole compounds with nos inhibitory activity
TWI341314B (en) 2002-08-09 2011-05-01 Astrazeneca Ab New compounds
EP1537116B1 (en) 2002-09-04 2010-06-02 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
WO2004031177A1 (ja) 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
AU2003295396B2 (en) 2002-11-04 2009-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as JAK inhibitors
BR0316191A (pt) 2002-11-11 2005-09-27 Bayer Healthcare Ag Derivados de amino alcano de fenila ou heteroarila como antagonistas de receptor de ip
CA2507699A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists
US20040147561A1 (en) 2002-12-27 2004-07-29 Wenge Zhong Pyrid-2-one derivatives and methods of use
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
TW200418835A (en) 2003-01-24 2004-10-01 Tanabe Seiyaku Co A pyrazolopyrimidine compound and a process for preparing the same
CN100345853C (zh) 2003-01-24 2007-10-31 田边制药株式会社 吡唑并嘧啶化合物及其制备方法
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7442475B2 (en) 2003-02-22 2008-10-28 Merck Patent Gmbh Cyanopyridone derivatives as liquid crystals
US20050187266A1 (en) 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
PT1635824E (pt) 2003-06-03 2009-11-24 Novartis Ag Inibidores de p-38 à base de heterociclos de 5 membros
JP2006526660A (ja) 2003-06-05 2006-11-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｖｒ１レセプターのモジュレーター
ES2240921T3 (es) 2003-06-13 2005-10-16 Les Laboratoires Servier Procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus esteres y su utilizacion en la sintesis de perindopril.
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
AU2004259012C1 (en) * 2003-07-23 2012-08-02 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
JP2007512230A (ja) 2003-08-20 2007-05-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用な（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−ヘテロ芳香族化合物
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SI2392564T1 (sl) 2003-09-26 2014-02-28 Exelixis, Inc. c-Met modulatorji in postopki uporabe
TWI316955B (en) 2003-11-19 2009-11-11 Chisso Corp Photo-polymerization liquid composition,polymer or polymer co mposition and optical compensation device thereof
WO2005051932A1 (ja) 2003-11-28 2005-06-09 Nippon Soda Co., Ltd. アリール複素環誘導体および農園芸用殺菌剤および殺虫剤
GB0328295D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Muscagen Ltd Therapeutic compounds
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US7319108B2 (en) 2004-01-25 2008-01-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
NZ549046A (en) 2004-02-13 2010-06-25 Banyu Pharma Co Ltd Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
CA2559733C (en) * 2004-03-26 2014-05-13 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JPWO2005095382A1 (ja) * 2004-03-30 2007-08-16 協和醗酵工業株式会社 抗腫瘍剤
US20070208021A1 (en) 2004-03-30 2007-09-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic Acid Derivatives and Drug Comprising The Same
CA2561791A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds
AU2005231375A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine H3 receptor modulators
AR049333A1 (es) 2004-04-02 2006-07-19 Vertex Pharma Azaindoles inhibidores de proteinquinasas rock y otras proteinas quinasas. composiciones farmaceuticas.
US7439369B2 (en) 2004-06-22 2008-10-21 Loa Alamos National Security, Llc Method and system for hydrogen evolution and storage
CA2577061C (en) 2004-08-23 2014-02-18 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
WO2006025567A1 (ja) * 2004-08-31 2006-03-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規置換イミダゾール誘導体
EP2592075B1 (en) * 2004-11-02 2015-04-29 Northwestern University Pyridazine compounds for the treatment of inflammatory diseases
US7767680B2 (en) * 2004-11-03 2010-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
ZA200704888B (en) 2004-11-22 2009-02-25 Vertex Pharma Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
MX2007006230A (es) * 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
US20070123572A1 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Kalypsys, Inc. Novel method of preparation of 5-chloro-3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazole and (3-imidazol-1-yl-[1,2,4]thiadiazol-5yl)-dialkyl-amines
ES2397362T3 (es) * 2004-12-17 2013-03-06 Amgen Inc. Compuestos de aminopirimidina como inhibidores de PLK
JP2008526777A (ja) 2005-01-05 2008-07-24 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ユビキチンリガーゼインヒビター
US7645778B2 (en) 2005-01-19 2010-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
JP2008528613A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 ニューロジェン・コーポレーション 置換ピリダジニル−及びピリミジニル−キノリン−４−イルアミン類縁体
CN101146796A (zh) 2005-01-26 2008-03-19 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂用于治疗癌症的3-(吲唑-5-基)-(1,2,4)三嗪衍生物及相关化合物
CN101384183B (zh) 2005-02-04 2012-07-04 西诺米克斯公司 包含连接有杂芳基部分的化合物及其作为用于食物组合物的新型鲜味调节剂、促味剂和味觉增强剂的应用
RU2405780C2 (ru) * 2005-02-16 2010-12-10 Астразенека Аб Химические соединения
JP2006274133A (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Fuji Photo Film Co Ltd 液晶組成物、位相差板及び楕円偏光板
EP1874759A4 (en) 2005-04-06 2009-07-15 Exelixis Inc C-MET MODULATORS MODULATORS AND METHODS OF USE
CN101212969B (zh) 2005-06-07 2013-08-07 药典公司 用于抑郁和应激障碍的嗪酮和二嗪酮v3抑制剂
US8501739B2 (en) 2005-07-04 2013-08-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Medicaments
WO2007012642A1 (de) 2005-07-29 2007-02-01 Basf Aktiengesellschaft 7-amino-6-thiadiazolyl- und -oxadiazolyl- 1 , 2 , 4-triazolo [1 , 5 -a] pyrimidin- verbindungen und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen
ES2431050T3 (es) 2005-08-04 2013-11-22 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzotiazoles y tiazolopiridinas como moduladores de la sirtuína
US8093401B2 (en) 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
CA2619101A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP2007093918A (ja) 2005-09-28 2007-04-12 Fujifilm Corp 光学ローパスフィルター、およびその製造方法
JP2007093919A (ja) 2005-09-28 2007-04-12 Fujifilm Corp 光学ローパスフィルター、およびその製造方法
WO2007037010A1 (ja) 2005-09-29 2007-04-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. フェノキシ酢酸誘導体及びそれを用いた医薬
JP5243960B2 (ja) 2005-10-21 2013-07-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺菌活性を有するチエノ−ピリミジン化合物
US7531482B2 (en) 2005-10-21 2009-05-12 Dow Agrosciences Llc Thieno-pyrimidine compounds having fungicidal activity
JP2009513603A (ja) 2005-10-26 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｃｈ拮抗活性を有する（ヘテロ）アリール化合物及びこの化合物を含む医薬
KR101561482B1 (ko) 2005-11-08 2015-10-20 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제
HUE025173T2 (hu) 2005-12-13 2016-01-28 Incyte Corp Heteroaril-szubsztituált pirrollo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok
WO2007075377A2 (en) 2005-12-15 2007-07-05 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007075896A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Kemia, Inc. Heterocyclic cytokine inhibitors
WO2007076460A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Kalypsys, Inc. Substituted thiazole ureas useful as inhibitors of protein kinases
JP2009529541A (ja) 2006-03-09 2009-08-20 ファーマコピア インコーポレーテッド 代謝性障害治療のための８−ヘテロアリ−ルプリンのｍｎｋ２阻害剤
JP5243696B2 (ja) 2006-03-17 2013-07-24 田辺三菱製薬株式会社 ベンゼン誘導体
EP2007752B1 (en) * 2006-03-31 2010-08-18 Janssen Pharmaceutica NV Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor
ZA200807263B (en) 2006-04-19 2009-11-25 Serono Lab Novel heteroaryl-substituted arylaminopyrldine derivatives as MEK inhibitors
TW200813039A (en) 2006-04-19 2008-03-16 Novartis Ag 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
US9150507B2 (en) 2006-04-28 2015-10-06 Shionogi & Co., Ltd. Amine derivative having NPY Y5 receptor antagonistic activity
WO2007127475A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
WO2007146712A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US8435774B2 (en) 2006-06-28 2013-05-07 Qiagen Gmbh Enhancing reactivation of thermostable reversibly inactivated enzymes
CA2654898A1 (en) 2006-07-07 2008-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh New chemical compounds
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8227603B2 (en) 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
WO2008025799A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridazine compounds for treating gpr119 related disorders
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20100197908A1 (en) 2006-12-11 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine Derivatives with MCH Antagonistic Activity and Medicaments Comprising These Compounds
DE102007002717A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
WO2009011285A1 (ja) * 2007-07-13 2009-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールベンゼン化合物
GB0720444D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7943619B2 (en) 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
US20090264433A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives
US20090270398A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
US8158636B2 (en) * 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20090325902A1 (en) 2008-06-04 2009-12-31 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2009152168A2 (en) 2008-06-09 2009-12-17 Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine
CN102137857A (zh) * 2008-06-30 2011-07-27 詹森药业有限公司 用于制备苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物的方法
US20100025641A1 (en) 2008-08-04 2010-02-04 Fujifilm Corporation Infrared region selective reflection coat and infrared region selective reflection film
JP5731976B2 (ja) * 2008-08-20 2015-06-10 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 置換ピリジン誘導体および置換ピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用
JP2010132590A (ja) 2008-12-03 2010-06-17 Astellas Pharma Inc オキサジアゾール化合物
EP2415765A4 (en) * 2009-03-30 2012-08-15 Astellas Pharma Inc PYRIMIDINE COMPOUND
WO2011032169A2 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
NZ611529A (en) 2010-12-23 2015-06-26 Pfizer Glucagon receptor modulators
AU2012230890A1 (en) 2011-03-22 2013-09-26 Amgen Inc. Azole compounds as Pim inhibitors
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
CN108553467A (zh) * 2012-04-02 2018-09-21 赛特凯恩蒂克公司 改善膈肌功能的方法
CA2869675C (en) 2012-04-11 2022-06-14 Cytokinetics, Inc. Methods for improving resistance to skeletal muscle fatigue
EP3137622B1 (en) 2014-04-29 2021-11-24 Cytokinetics, Inc. Methods of reducing decline in vital capacity
ES2750751T3 (es) 2014-09-09 2020-03-27 Astellas Pharma Inc Composición farmacéutica novedosa para la prevención y/o el tratamiento de la incontinencia urinaria

Also Published As

Publication number Publication date
US10272030B2 (en) 2019-04-30
PL3127540T3 (pl) 2020-10-19
HUE028953T2 (en) 2017-01-30
US20130123289A1 (en) 2013-05-16
MX2012012189A (es) 2012-11-30
KR20130092402A (ko) 2013-08-20
US20190307677A1 (en) 2019-10-10
HK1226068A1 (zh) 2017-09-22
US8962632B2 (en) 2015-02-24
CA2796637A1 (en) 2011-10-27
SMT202000166T1 (it) 2020-05-08
EP3698795A1 (en) 2020-08-26
SI3127540T1 (sl) 2020-07-31
ES2784279T3 (es) 2020-09-23
AU2011242575A1 (en) 2012-12-06
US20150315181A1 (en) 2015-11-05
CN105712974B (zh) 2020-07-31
CO6620055A2 (es) 2013-02-15
PH12012502096B1 (en) 2018-03-07
US11369565B2 (en) 2022-06-28
AU2011242575C1 (en) 2021-02-25
CN103025331B (zh) 2016-03-02
EP2560653B1 (en) 2016-04-13
KR101781484B1 (ko) 2017-09-25
MY163498A (en) 2017-09-15
EA028079B1 (ru) 2017-10-31
AR081331A1 (es) 2012-08-08
US10765624B2 (en) 2020-09-08
US9018223B2 (en) 2015-04-28
TW201204363A (en) 2012-02-01
ME03766B (me) 2021-04-20
LT2560653T (lt) 2016-10-10
CN105712974A (zh) 2016-06-29
SI2560653T1 (sl) 2016-08-31
HK1180604A1 (zh) 2013-10-25
CA2796637C (en) 2018-07-31
SMT201600226B (it) 2016-08-31
NZ603594A (en) 2014-01-31
CN103025331A (zh) 2013-04-03
HRP20200549T1 (hr) 2020-06-26
IL253870A0 (en) 2017-10-31
PH12016502037B1 (en) 2024-04-05
BR112012026951B1 (pt) 2019-10-08
RS54948B1 (sr) 2016-11-30
US20140206709A1 (en) 2014-07-24
JP2013525377A (ja) 2013-06-20
IL222467A (en) 2017-08-31
MY193277A (en) 2022-09-30
US20230026651A1 (en) 2023-01-26
HUE048815T2 (hu) 2020-08-28
CN112047926A (zh) 2020-12-08
JP5852099B2 (ja) 2016-02-03
CY1122944T1 (el) 2021-10-29
LT3127540T (lt) 2020-05-11
SG184959A1 (en) 2012-11-29
IL222467A0 (en) 2012-12-31
EP2560653A1 (en) 2013-02-27
ECSP12012293A (es) 2012-12-28
PL2560653T3 (pl) 2016-10-31
EA201700230A1 (ru) 2018-01-31
PT2560653T (pt) 2016-07-19
KR102003030B1 (ko) 2019-07-23
EA201201378A1 (ru) 2013-04-30
EP2560653A4 (en) 2013-05-15
EP3127540A1 (en) 2017-02-08
US20210045997A1 (en) 2021-02-18
HRP20160827T1 (hr) 2016-09-23
ME02439B (me) 2016-09-20
PH12012502096A1 (en) 2013-02-11
DK3127540T3 (da) 2020-03-09
CL2012002944A1 (es) 2013-01-25
PT3127540T (pt) 2020-04-23
KR20170110161A (ko) 2017-10-10
US20180064637A1 (en) 2018-03-08
TWI520737B (zh) 2016-02-11
DK2560653T3 (en) 2016-07-25
US9730886B2 (en) 2017-08-15
EP3127540B1 (en) 2020-01-29
AU2011242575B2 (en) 2015-10-29
WO2011133888A1 (en) 2011-10-27
EA037350B1 (ru) 2021-03-16
CY1117809T1 (el) 2017-05-17
BR112012026951A2 (pt) 2017-10-03
ES2586302T3 (es) 2016-10-13
PH12016502037A1 (en) 2017-12-11
IL253870B (en) 2018-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60137B1 (sr) Određeni amino-pirimidini, njihove kompozicije, i metode njihove upotrebe
EP2560488B1 (en) Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
EP3127541B1 (en) Certain amino-pyridazines, compositions thereof, and methods of their use
HK1233963B (en) Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use
HK1233963A1 (en) Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use
HK1233962B (en) Certain amino-pyridazines, compositions thereof, and methods of their use
HK1180604B (en) Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use
HK1226068B (zh) 特定氨基-嘧啶、其组合物及其使用方法