[go: up one dir, main page]

RS20050195A - Heterociklično supstituisani piperazini za tretman šizofrenije - Google Patents

Heterociklično supstituisani piperazini za tretman šizofrenije

Info

Publication number
RS20050195A
RS20050195A YUP-2005/0195A YUP20050195A RS20050195A RS 20050195 A RS20050195 A RS 20050195A YU P20050195 A YUP20050195 A YU P20050195A RS 20050195 A RS20050195 A RS 20050195A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dihydro
quinolin
disorders
piperazin
disorder
Prior art date
Application number
YUP-2005/0195A
Other languages
English (en)
Inventor
Tonja Lynn Andreana
Stephen Sung Yong Cho
James Michael Graham
Tracy Fay Gregory
Harry Ralph Howard
Brian Edward Kornberg
Sham Shridhar Nikam
Derek Andrew Pflum
Original Assignee
Warner Lambert Company Llc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Company Llc., filed Critical Warner Lambert Company Llc.,
Publication of RS20050195A publication Critical patent/RS20050195A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1 gde su X, Y, Z, A, R’, R2, R3, R4, R9, W’ i W2 definisani kao u specifikaciji, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu u tretmanu poremećaja centralnog nervnog sistema i drugih poremećaja.

Description

HETEROCIKLIČNOSUPSTITUISANI PIPERAZINI ZA TRETMAN
ŠIZOFRENIJE
POREKLO PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklično supstituisane piperazine, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na upotrebu za tretman šizofrenije i drugih bolesti centralnog nervnog sistema (CNS).
Derivati heterociklično supstituisanih piperazina iz ovog pronalaska pokazuju aktivnost kao antagonisti dopamin D2 receptora i serotonin 2A (5HT2A) receptora.
Drugi derivati heterocikličnog piperazina, koji su korisni za tretman šizofrenije su dati u prijavama United States Patent 5,350,747, koji je objavljen 27.septembra 1994., i u United States Patent 6,127,357, koji je objavljen 23. oktobra 2000. Ovi patenti su u celini ovde inkorporirani u referencama.
Drugi derivati piperazina i piperidina, za koje je navedeno da su korisna antipsihotička sredstva su oni koji su dati u PCT patentu WO 93/04684, koji je objavljen 18. marta 1993., i u evropskoj patentnoj prijavi EP 402644A, koja je objavljena 19. decembra 1990. Ove patentne prijave su ovde inkorporirane u celini u referencama.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule 1
gde je X sumpor, kiseonik, SO, S02, CH2ili NR<10>grupa;
Y je azot ili CH grupa;
Z je azot ili CH grupa;
A je -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO-, -(CH2)mNR<u>, ili -(CH2)mC(R12R<13>)- grupa, pri čemu su R<12>i R<13>ne<z>avisno izabrani od (C]-C4)alkil grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, (CrC4)alkoksi grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, hidroksi i aminoalkil grupe;
ili R<12>i R<13>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju karbonil grupu;
m je ceo broj od jedan do četiri;
R<4>i R<9>su nezavisno izabrani od vodonika, (Ci-C4)alkil grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, (Ci-C4)alkoksi grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, halogena, nitro, cijano, amino, (CrC4)alkilamino i di-(CrC4)alkilamino grupe;
ili, kada je X NR10, jedan od R<4>i R<9>može da formira, zajedno sa atomom ugljenika za koji je vezan i zajedno sa R<10>i azotom<z>a koji je vezan, heterociklični prsten koji sadrži od 4 do 7 članova u prstenu, od kojih su 1 do 3 člana prstena heteroatomi izabrani od azota, kiseonika i sumpora, a gde su ostali članovi prstena atomi ugljenika, pod uslovom da kada R<11>formira prsten sa jednim od R<4>i R<9>, drugi od R<4>i R<9>nije uključen;
R,<o>iR<i>,su nezavisno izabrani od vodonika, (CrC4)alkil grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora i (CrC4)alkoksi grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora;
R<1>je vodonik, (CrC4)alkil grupa opciono supstituisana sa od jedan do tri atoma fluora, aril, -C(0)R<14>, pri čemu je R<14>aril, (Ci-C4)alkil, aril-(CrC4)alkil ili heteroaril-(CrC4)alkil grupa, gde alkil delovi aril-(Ci-C4)alkil grupa i heteroaril-(Cr C4)alkil grupa mogu opciono da budu supstituisani sa od jedan do tri atoma fluora i gde aril i heteroaril delovi ovih grupa mogu opciono da budu supstituisani sa jednim ili više supstituenata, preferirano sa od nula do dva supstituenta nezavisno izabrana od halo, nitro, amino, cijano, (Ci-C6)alkil grupe, opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, (CrC6)alkoksi grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, hidroksi i aminoalkil grupe;
R<2>i R<3>su nezavisno izabrani od vodonika, halo, (Ci-C4)alkil, (CrC4)alkoksi, aril, aril-(Ci-C4)alkil, heteroaril i heteroaril-(Ci-C4)alkil grupe, pri čemu alkil delovi (CpC4)alkil i (C]-C4)alkoksi grupe mogu opciono da budu supstituisani sa od jedan do tri atoma fluora i takođe mogu da budu nezavisno opciono supstituisani sa nekim amino ili hidroksi supstituentom, i pri čemu alkil delovi aril-(Ci-C4)alkil i heteroaril-(CrC4)alkil grupa mogu opciono da budu supstituisani sa od jedan do tri atoma fluora, i pri čemu aril i heteroaril delovi ovih grupa mogu opciono da budu supstituisani sa jednim ili više supstituenata, preferirano od nula do dva supstituenta, nezavisno izabrana od halo, nitro, amino, cijano, (CrC6)alkil grupe, opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, (CrC6)alkoksi grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora;
ili jedan od R iR može da formira, zajedno sa atomom ugljenika za koji je vezan, i zajedno sa ugljenikom na položaju W' u prstenu kvinolinona, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 4 do 7 članova u prstenu i u kome od jedan do tri člana prstena mogu da budu heteroatomi izabrani od azota, kiseonika i sumpora, i u kome su preostali članovi prstena atomi ugljenika, pod uslovom da kada W<*>formira prsten sa jednim od R<2>i R<3>, drugi od R<2>i R<3>je isključen;
W<*>je CR<5>R<6>, a W2 je CR<7>R<8>, a isprekidana linija između W<*>i W<2>opciono predstavlja dvostruku vezu, pod uslovom da kada između W<!>i W<2>postoji dvostruka veza, nema R<5>i R<7>;
5 6 7 8
R\ R°, R' i R° su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, nitro, cijano, amino, (Ci-C4)alkilamino, di-(CrC4)alkilamino, (CpG^alkil grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, (C]-C4)alkoksi grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora;
ili bilo koja dvaR5, R<6>, R<7>i R<8>koji su vezani za atome ugljenika, uzeti zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koje su vezani, formiraju (C3-C7) zasićeni ili nezasićeni karbociklični prsten ili (C5-C7) zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten, pri čemu su jedan ili dva člana prstena izabrana od azota, kiseonika i sumpora, pod uslovom da ugljenik kvinolinon prstena na položaju W' ne može da formira prsten sa dvaodR<5>,R<6>,R<7>i R<8>, a takođe formira prsten sa R<2>iliR<3>;
i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
Naredni, još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je A -(CH2)mO-.
Naredni, još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je A -(CH2)mNR -.
Naredni, još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je A -(CH2)mC(R"Ru)--Naredni, još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je A -(CH2)mCH2-.
Naredni, još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je X sumpor.
Naredni, još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je X SO ili S02.
Naredni, još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je X CH2ili NR10.
Naredni, još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je X kiseonik.
Naredni, još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je Z azot.
Naredni, još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je Y azot.
Primeri preferiranih aspekata ovog pronalaska su sledeća jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli: 6- [2-(4-benzo [d] izoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-etil] -4-metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4S-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4R-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-l,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-l,4,4-trimetil-3,4-dihidro-1 H-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3,4-dimetil-lH-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-l,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo [d] izoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-etil] -3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6- {2-[4-( 1 H-indazol-3-il)-piperazin-1 -il]-etil} -4-metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on;
6-{2-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-etil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6- {2- [4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin-1 -il] -etil} -3 -metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on;
6- {2-[4-( 1 H-indazol-3-il)-piperazin-1 -il]-etil} -3,3 -dimetil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on;
6-{2-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-etil}-3,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6- [2-(4-benzo [d] izoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-etil] -1,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-1 H-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-7-hloro-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1 H-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-7-fluoro-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1 H-kvinolin-2-on;
6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6- {3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
7- hloro-6- [3-(4-1,2-benzotiazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil] -4,4-dimetil-3,4-dihidro- 1 H-kvinolin-2-on;
7-hloro-6-[3-(4-l,2-benzizoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-kvinolin-2-on;
6- [3-(4-1,2-benzotiazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil] -4-metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on;
6- [3 -(4-1,2-benzizoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on;
6- {3-[4-( 1 H-indazol-3-il)-piperazin-1 -il]-propil} -4-metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on;
6-[3-(4-l,2-benzotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6-[3-(4-l,2-benzizoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6-{3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6- [3 -(4-1,2-benzotiazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil] -3 -metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on;
6-[3-(4-l,2-benzizoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; i
6-{3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on.
Prethodna lista jedinjenja je u daljem tekstu grupno označena kao "Grupa A jedinjenja".
Naziv "alkil" grupa, kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata zasićene monovalentne hidrokarbonatne radikale koji imaju ravne, račvaste ili ciklične delove ili njihove kombinacije. Primeri "alkil" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izo-, sec- i terc-butil, pentil, heksil, heptil, tri-etilbutil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, norbornil grupe i slično.
Naziv "aril" grupa, kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata sistem aromatičnog prstena bez heteroatoma u prstenu (na primer, fenil ili naftil grupa).
Naziv "alkoksi" grupa, kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava "alkil-O", pri čemu je "alkil" kako je prethodno definisano. Primeri "alkoksi" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i pentoksi grupe.
Naziv "alkenil" grupa, kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata nezasićene hidrokarbonatne radikale koji imaju jednu ili više dvostrukih veza kojima su vezana dva atoma ugljenika,pri čemu navedeni hidrokarbonatni radikal može da ima ravne, račvaste ili ciklične delove ili njihove kombinacije. Primeri "alkenil" grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenil, propenil, butenil i pentenil grupe.
Naziv "heteroaril" grupa, kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvata monociklične aromatične heterocikluse koji sadrže pet ili šest članova u prstenu, od kojih od 1 do 4 mogu da budu heteroatomi nezavisno izabrani od N, S i O, i biciklični aromatični heterociklusi koji sadrže od osam do dvanaest članova u prstenu, od kojih od 1 do 4 mogu da budu heteroatomi nezavisno izabrani od N, S i O.
Naziv "jedan ili više supstituenata", kako se ovde koristi, odnosi se na broj supstituenta koji može da bude od jedan do maksimalnog broja mogućih supstituenata na osnovu broja mogućih mesta vezivanja.
Nazivi "halo" i "halogen", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, obuhvataju fluor, hlor, brom i jod.
Naziv "lečenje", kako se ovde koristi, se odnosi na preokret, ublažavanje, inhibiciju progresa ili prevenciju oboljenja ili stanja na koje se ovaj termin odnosi, ili prevenciju jednog ili više simptoma takvog stanja ili oboljenja.
Naziv "tretman", kako se ovde koristi, se odnosi na čin lečenja, kako je "lečenje" neposredno gore definisano.
Jedinjenja formule 1 i grupa A jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja se ovde zbirno označavaju kao "nova jedinjenja iz ovog pronalaska" i "aktivna jedinjenja ovog pronalaska".
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule 1 ili jedinjenja Grupe A, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Jedinjenja formule 1 i jedinjenja Grupe A mogu da sadrže asimetrične centre i zbog toga mogu da egzistiraju u različitim enantiomernim i diastereomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na sve optičke izomere i sve stereoizomere jedinjenja formule 1 i jedinjenja Grupe A, oba kao racematne mešavine i kao individualne enantiomere i diastereoizomere ovih jedinjenja i njihovih mešavina, i na sve farmaceutske kompozicije i postupke tretmana koji su prethodno definisani, a koji ih sadrže ili ih uključuju, tim redom. Pojedinačni izomeri mogu da se dobiju poznatim postupcima, kao što su optička rezolucija, frakciona kristalizacija, optički selektivna reakcija ili hromatografska separacija u izradi finalnog produkta ili njegovog međuproizvoda. Individualni enantiomeri jedinjenja formule 1 i jedinjenja Grupe A mogu da imaju prednosti, u poređenju sa racematnim mešavinama ovih jedinjenja, u tretmanu različitih oboljenja ili stanja.
Kako su do sada jedinjenja formule 1 i jedinjenja Grupe A bazna jedinjenja, sva su sposobna da formiraju veliki broj različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Iako ove soli moraju da budu farmaceutski prihvatljive za primenu na životinjama, često je u praksi poželjno da se iz reaktivne mešavine prvo izoluje bazno jedinjenje kao farmaceutski neprihvatljiva so, a nakon toga da se jednostavno konvertuje ujedinjenje slobodne baze tretmanom sa alkalnim reagensom, a nakon toga se slobodna baza konvertuje u farmaceutski prihvatljivu so nastalu dodavanjem kiseline. Soli nastale dodavanjem kiseline u bazna jedinjenja iz ovog pronalaska se jednostavno izrađuju tretiranjem baznog jedinjenja sa potpuno ekvivalentnom količinom izabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom rastvaraču ili u pogodnom organskom rastvaraču, kao što su metanol ili etanol. Nakon pažljive evaporacije rastvarača, lako se dobija željena so u čvrstom stanju. Za izradu farmaceutski prihvatljivh soli nastalih dodavanjem kiselina u prethodno pomenuta bazna jedinjenja iz ovog pronalaska se koriste kiseline koje formiraju netoksične soli, to jest, soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anjone, kao što su hidrohloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, nitratne, sulfatne ili bisulfatne, fosfatne ili kisele fosfatne, acetatne, laktatne, citratne ili kisele citratne, tartaratne ili bi-tartaratne, sukcinatne, maleatne, fumaratne, glukonatne, saharatne, benzoatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluensulfonatne i pamoatne (to jest, l,l'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoatne)) soli.
Ovaj pronalazak takođe obuhvata izotopno obeležena jedinjenja, koja su identična sa jedinjenjima formule 1 i jedinjenjima Grupe A, ali je činjenica da je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da se inkorporiraju ujedinjenje iz ovog pronalaska obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<l3>C, "C,<14>C,<15>N, 1<8>0,<17>0,31P,<32>P, 35S,,<8>F i<36>C1, tim redom. Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja ili navedenih prolekova koji sadrže prethodno pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma potpadaju pod okvir ovog pronalaska. Izvesna izotopno obeležena jedinjenja ovog pronalaska, na primer, ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, su korisna u ispitivanju leka i/ili distribucije supstrata tkiva. Tricijum, to jest<3>H i ugljenik-14, to jest<14>C izotopi su posebno preferirani zbog svoje lake izrade i detektabilnosti. Dalje, supstucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum, to jest<2>H, može da dovede do izvesnih terapeutskih prednosti koje su posledica veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanja polu-života in vivo ili redukcije zahtevanih doza i stoga mogu da budu preferirani u nekim situacijama. Izotopno obeležena jedinjenja formule 1 i jedinjenja Grupe A i njihovi prolekovi mogu generalno da se izrade izvođenjem procesa koji su otkriveni u Šemama i/ili u niže datim Primerima, supstitucijom ne-izotopno obeleženog reagensa sa lako raspoloživim izotopno obeleženim reagensom.
Jedinjenja formule 1 i jedinjenja Grupe A imaju korisne farmaceutske i medicinske osobine.
Pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja sadrži pojedinačna epizodna ili rekurentna ozbiljna depresivna oboljenja, distimična oboljenja, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholičnu depresiju, uključujući anoreksiju, gubitak težine, insomniju, nesanicu ili psihomotornu retardiju; atipičnu depresiju (ili reaktivnu depresiju), uključujući povećanje apetita, hipersomniju, psihomotorni podsticaj ili razdražljivost, oboljenje sezonskog karaktera i pedijatrijsku depresiju; bipolarna oboljenja ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarno I oboljenje, bipolarno II oboljenje i ciklotimično oboljenje; poremećaj ponašanja; disruptivni poremećaj ponašanja; deficit pažnje kao posledice hiperaktivnosti (ADHD); poremećaje ponašanja u vezi sa mentalnom retardiranošću, autističnim oboljenjem i poremećenim vladanjem; anksiozna oboljenja, kao što su panika sa ili bez agora fobije, agora fobija bez panike u prošlosti, specifične fobije, na primer, fobije od pojedinih specifičnih životinja, anksioznost od mase, fobija od mase, oboljenje kompulzivne gojaznosti, stresna oboljenja, uključujući post-traumatični stres i akutni stres i uopštena anksiozna oboljenja; oboljenje granične ličnosti; šizofreniju i druga psihotička oboljenja, na primer, šizofrenična oboljenja, šizoafektivna oboljenja, manijačna oboljenja, oboljenja kratkih psihoza, psihotična oboljenja podeljene ličnosti, psihotična oboljenja sa manijama ili halucinacijama, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznost povezana sa psihozama, psihotički poremećaji raspoloženja kao što su ozbiljna depresivna oboljenja; poremećaji raspoloženja povezani sa psihotičkim oboljenjima kao što su akutna manija i depresija povezana sa bipolarnim oboljenjem; poremećaji raspoloženja povezani sa šizofrenijom; delirijum, demencija i amnezija i drugi kognitivni ili neurodegenerativni poremećaji, kao što su Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD), Alchajmerova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji pamćenja, gubitak egzekutivne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije, na primer, zbog HIV bolesti, povrede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pikove bolesti, Krojcfeld-Jakobsove bolesti ili zbog mnogostrukih etiologija; poremećaji kretanja, kao što su akineze, diskineze, uključujući porodične paroksimalne diskineze, spastičnost, Touretov sindrom, Skotov sindrom, PALSYS i akinetično-rigidni sindrom; poremećaje ekstra-piramidalnog kretanja, kao što su poremećaji kretanja indukovani medikacijom, na primer, Parkinsonizam indukovan neurolepticima, sindrom neuroleptičnog maligniteta, akutna distonija indukovana neurolepticima, akutna akathizija indukovana neurolepticima, tardivna diskinezija indukovana neurolepticima i posturalni tremor indukovan medikacijom; zavisnosti od hemijskih sredstava i predanosti (na primer, zavisnost od ili predanost alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitonu) i predanost navikama, kao stoje predanost kockanju; i okularnih oboljenja, kao što su glaukom i ishemična retinopatija kod sisara, obuhvatajući ljude, uključujući primenu na sisani kome je ovakav tretman potreban određene količine jedinjenja formule 1 ili jedinjenja Grupe A, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u lečenju takvog oboljenja ili stanja.
Jedinjenja formule 1 i jedinjenja Grupe A i njihove farmaceutski prihvatljive soli se ovde takođe zbirno označavaju kao "nova jedinjenja iz ovog pronalaska" i "aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska".
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule 1 ili jedinjenja Grupe A, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje oboljenja ili stanja izabranog iz grupe koja sadrži pojedinačna epizodna ili rekurentna ozbiljna depresivna oboljenja, distimična oboljenja, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholičnu depresiju, uključujući anoreksiju, gubitak težine, insomniju, nesanicu ili psihomotornu retardiju; atipičnu depresiju (ili reaktivnu depresiju), uključujući povećanje apetita, hipersomniju, psihomotorni podsticaj ili razdražljivost, oboljenje sezonskog karaktera i pedijatrijsku depresiju; bipolarna oboljenja ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarno I oboljenje, bipolarno II oboljenje i ciklotimično oboljenje; poremećaj ponašanja; disruptivni poremećaj ponašanja; deficit pažnje kao posledice hiperaktivnosti (ADHD); poremećaje ponašanja u vezi sa mentalnom retardiranošću, autističnim oboljenjem i poremećenim vladanjem; anksiozna oboljenja, kao što su panika sa ili bez agora fobije, agora fobija bez panike u prošlosti, specifične fobije, na primer, fobije od pojedinih specifičnih životinja, anksioznost od mase, fobija od mase, oboljenje kompulzivne gojaznosti, stresna oboljenja, uključujući post-traumatični stres i akutni stres i uopštena anksiozna oboljenja; oboljenje granične ličnosti; šizofrenija i druga psihotička oboljenja, na primer, šizofrenična oboljenja, šizoafektivna oboljenja, manijačna oboljenja, oboljenja kratkih psihoza, psihotična oboljenja podeljene ličnosti, psihotična oboljenja sa manijama ili halucinacijama, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznost povezana sa psihozama, psihotički poremećaji raspoloženja kao što su ozbiljna depresivna oboljenja; poremećaji raspoloženja povezani sa psihotičkim oboljenjima kao što su akutna manija i depresija povezana sa bipolarnim oboljenjem; poremećaji raspoloženja povezani sa šizofrenijom; delirijum, demencija i amnezija i drugi kognitivni ili neurodegenerativni poremećaji, kao što su Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD), Alchajmerova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji pamćenja, gubitak egzekutivne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije, na primer, zbog HIV bolesti, povrede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pikove bolesti, Krojcfeld-Jakobsove bolesti ili zbog mnogostrukih etiologija; poremećaji kretanja, kao što su akineze, diskineze, uključujući porodične paroksimalne diskineze, spastičnost, Touretov sindrom, Skotov sindrom, PALSYS i akinetično-rigidni sindrom; poremećaja ekstra-piramidalnog kretanja, kao što su poremećaji kretanja indukovani medikacijom, na primer, Parkinsonizam indukovan neurolepticima, sindrom neuroleptičnog maligniteta, akutna distonija indukovana neurolepticima, akutna akathizija indukovana neurolepticima, tardivna diskinezija indukovana neurolepticima i posturalni tremor indukovan medikacijom; zavisnosti od hemijskih sredstava i predanosti (na primer, zavisnost od ili predanost alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitonu) i predanost navikama, kao što je predanost kockanju; i okularnih oboljenja, kao što su glaukom i ishemična retinopatija kod sisara, obuhvatajući ljude, uključujući primenu na sisaru kome je ovakav tretman potreban određene količine jedinjenja formule 1 ili jedinjenja Grupe A, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u lečenju takvog oboljenja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu je oboljenje ili stanje koje se leči izabrano od ozbiljne depresije, pojedinačne epizodne depresije, rekurentne depresije, depresije kod dece izazvane zlostavljanjem, post-porođajne depresije, distimije, ciklotimije i bipolarnog poremećaja.
Naredni još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu je poremećaj ili stanje koje se tretira izabrano od šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, manijačnog oboljenja, psihotičnog oboljenja indukovanog supstancama, kratkotrajnog psihotičkog poremećaja, podeljenog psihotičkog poremećaja, psihotičkog poremećaja zbog opšteg medicinskog stanja i šizofreniformnog poremećaja.
Naredni još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu je poremećaj ili stanje koje se tretira izabrano od autizma, poremećaja koji se javlja u toku razvoja i deficita pažnje zbog hiperaktivnosti.
Naredni još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu je poremećaj ili stanje koje se tretira izabrano od generalnog anksioznog oboljenja, panike, oboljenja kompulsivne gojaznosti, poremećaja kao posledice post-traumatičnog stresa i fobije, uključujući fobiju od mase, agora fobiju i specifične fobije.
Naredni još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu je poremećaj ili stanje koje se tretira izabrano od poremećaja kretanja, kao što su akinezije, diskinezije, uključujući porodične paroksimalne diskinezije, spazmatičnosti, Touretovog sindroma, Skotovog sindroma, PALSYS i akinetično-rigidnog sindroma; i poremećaja ekstra-piramidalnog kretanja, kao što su poremećaji kretanja indukovani medikacijom, na primer Parkinsonizam indukovan neurolepticima, sindrom neuroleptičnog maligniteta, akutna distonija indukovana neurolepticima, akutna akathizija indukovana neurolepticima, tardivna diskinezija indukovana neurolepticima i posturalni tremor indukovan medikacijom.
Naredni još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu je poremećaj ili stanje koje se tretira izabrano od delirij uma, demencije i amnezije i drugih kognitivnih i neurodegenerativnih oboljenja, kao što su Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD), Alchajmerova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji pamćenja, gubitak egzekutivne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije, na primer, zbog HIV bolesti, povrede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pikove bolesti, Krojcfeld-Jakobsove bolesti ili zbog mnogostrukih etiologija.
Naredni još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu se jedinjenje formule 1 primenjuje na ljudima za tretman bilo koja dva ili više komorbidna poremećaja ili stanja koja su izabrana od onih poremećaja i stanja koja su povezana sa bilo kojim od prethodnih postupaka.
Za tretman depresije, anksioznosti, šizofrenije ili bilo kojih drugih poremećaja i stanja koja su povezana sa opisima postupaka i sa farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska, mogu da se koriste nova jedinjenja iz ovog pronalaska zajedno sa jednim ili više drugih antidepresanata ili anti-anksioznih sredstava. Primeri grupa antidepresanata koji mogu da se koriste u kombinaciji sa aktivnim jedinjenjima iz ovog pronalaska obuhvataju inhibitore procesa koji inaktiviraju neurotransmitere norepinefrina, selektivne inhibitore procesa koji inaktiviraju neurotransmitere serotonina (SSRIs), antagoniste NK-1 receptora, inhibitore oksidaze monoamina (MAOIs), reverzibilne inhibitore oksidaze monoamina (RIMAs), inhibitore procesa koji inaktivira neurotransmitere serotonina i noradrenalina (SNRIs), antagoniste faktora oslobađanja kortikotropina (CRF), antagoniste a-adrenoreceptora i atipične antidepresante. Pogodni inhibitori procesa koji inaktivira neurotransmitere norepinefrina obuhvataju triciklične tercijerne amine i triciklične sekundarne amine. U pogodne triciklične amine i triciklične sekundarne amine spadaju amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin, trimiparmin, dotipein, butripilin, iprindol, lofepramin, nortriptilin, protriptilin, amoksapin, dezipramin i maprotilin. U pogodne selektivne inhibitore procesa koji inaktivira neurotransmitere serotonina spadaju fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin. Primeri inhibitora oksidaze monoamina obuhvataju izokarboksazid, fenelzin i tranilciklopramin. Pogodan reverzibilni inhibitor oksidaze monoamina je moklobemid. Pogodan inhibitor procesa koji inaktivira neurotransmitere serotonina i noradrenalina za upotrebu u ovom pronalasku je venlafaksin. Pogodni CRF antagonisti obuhvataju ona jedinjenja koja su opisana u internacionalnim patentnim prijavama brojevi WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 i WO 04/13677. U pogodne antidepresante spadaju bupropion, litijum, nefazodon, trazodon i viloksazin. Pogodni antagonisti NK-1 receptora obuhvataju one koji su dati u svetskoj patentnoj prijavi WO 01/77100.
Pogodne grupe anti-anksioznih sredstava koja mogu da se koriste u kombinaciji sa aktivnim jedinjenjima iz ovog pronalaska obuvataju benzodiazepine i agoniste ili antagoniste serotonina 1A (5-HTiA), posebno parcijalne agoniste 5-HT1Ai antagoniste faktora oslobađanja kortikotropina (CRF). U pogodne benzodiazepine spadaju alprazolam, hlordiazepoksid, klonazepam, hlorazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oksazepam i prazepam. U odgovarajuće agoniste ili antagoniste 5-HT[Areceptora spadaju buspiron, flesinoksan, gepiron i ipsapiron.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje oboljenja ili stanja izabranih iz grupe koja sadrži pojedinačna epizodna ili rekurentna ozbiljna depresivna oboljenja, distimična oboljenja, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholičnu depresiju, uključujući anoreksiju, gubitak težine, insomniju, nesanicu ili psihomotornu retardiju; atipičnu depresiju (ili reaktivnu depresiju), uključujući povećanje apetita, hipersomniju, psihomotorni podsticaj ili razdražljivost, oboljenje sezonskog karaktera i pedijatrijsku depresiju; bipolarna oboljenja ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarno I oboljenje, bipolarno II oboljenje i ciklotimično oboljenje; poremećaj ponašanja; disruptivni poremećaj ponašanja; deficit pažnje kao posledice hiperaktivnosti (ADHD); poremećaje ponašanja u vezi sa mentalnom retardiranošću, autističnim oboljenjem i poremećenim vladanjem; anksiozna oboljenja, kao što su panika sa ili bez agora fobije, agora fobija bez panike u prošlosti, specifične fobije, na primer, fobije od pojedinih specifičnih životinja, anksioznost od mase, fobija od mase, oboljenje kompulzivne gojaznosti, stresna oboljenja, uključujući post-traumatični stres i akutni stres i uopštena anksiozna oboljenja; oboljenje granične ličnosti; šizofrenije i drugih psihotičkih oboljenja, na primer, šizofrenična oboljenja, šizoafektivna oboljenja, manijačna oboljenja, oboljenja kratkih psihoza, psihotična oboljenja podeljene ličnosti, psihotična oboljenja sa manijama ili halucinacijama, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznost povezana sa psihozama, psihotički poremećaji raspoloženja kao što su ozbiljna depresivna oboljenja; poremećaje raspoloženja povezanih sa psihotičkim oboljenjima kao što su akutna manija i depresija povezana sa bipolarnim oboljenjem; poremećaji raspoloženja povezani sa šizofrenijom; delirijum, demencija i amnezija i drugi kognitivni ili neurodegenerativni poremećaji, kao što su Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD), Alchajmerova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji pamćenja, gubitak egzekutivne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije, na primer, zbog HIV bolesti, povrede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pikove bolesti, Krojcfeld-Jakobsove bolesti ili zbog mnogostrukih etiologija; poremećaje kretanja, kao što su akineze, diskineze, uključujući porodične paroksimalne diskineze, spastičnost, Touretov sindrom, Skotov sindrom, PALSYS i akinetično-rigidni sindrom; poremećaje ekstra-piramidalnog kretanja, kao što su poremećaji kretanja indukovani medikacijom, na primer, Parkinsonizam indukovan neurolepticima, sindrom neuroleptičnog maligniteta, akutna distonija indukovana neurolepticima, akutna akathizija indukovana neurolepticima, tardivna diskinezija indukovana neurolepticima i posturalni tremor indukovan medikacijom; zavisnosti od hemijskih sredstava i predanosti (na primer, zavisnost od ili predanost alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitonu) i predanosti navikama, kao stoje predanost kockanju; i okularnih oboljenja, kao što su glaukom i ishemična retinopatija kod sisara, obuhvatajući ljude, uključujući primenu na sisaru: (a) jedinjenja formule 1 ili jedinjenja Grupe A, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) drugog farmaceutski aktivnog jedinjenja koje je neki antidepresant ili anti-anksiozno sredstvo ili njihove farmceutski prihvatljive soli;
pri čemu su jedinjenja "a" i "b" prisutna u količinama koja čini kombinaciju efikasnom u lečenju takvog oboljenja ili stanja.
Još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu je oboljenje ili stanje koje se leči izabrano od ozbiljne depresije, pojedinačne epizodne depresije, rekurentne depresije, depresije kod dece izazvane zlostavljanjem, post-porođajne depresije, distimije, ciklotimije i bipolarnog poremećaja.
Naredni još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu je poremećaj ili stanje koje se tretira izabrano od šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, manijačnog oboljenja, psihotičnog oboljenja indukovanog supstancama, kratkotrajnog psihotičkog poremećaja, podeljenog psihotičkog poremećaja, psihotičkog poremećaja zbog opšteg medicinskog stanja i šizofreniformnog poremećaja.
Naredni još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu je poremećaj ili stanje koje se tretira izabrano od autizma, poremećaja koji se javlja u toku razvoja i deficita pažnje zbog hiperaktivnosti.
Naredni još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu je poremećaj ili stanje koje se tretira izabrano od generalnog anksioznog oboljenja, panike, oboljenja kompulsivne gojaznosti, poremećaja kao posledice post-traumatičnog stresa i fobije, uključujući fobiju od mase, agora fobiju i specifične fobije.
Naredni još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu je poremećaj ili stanje koje se tretira izabrano od poremećaja kretanja, kao što su akinezije, diskinezije, uključujući porodične paroksimalne diskinezije, spazmatičnosti, Touretovog sindroma, Skotovog sindroma, PALSYS i akinetično-rigidnog sindroma; i poremećaja ekstra-piramidalnog kretanja, kao što su poremećaji kretanja indukovani medikacijom, na primer Parkinsonizam indukovan neurolepticima, sindrom neuroleptičnog maligniteta, akutna distonija indukovana neurolepticima, akutna akathizija indukovana neurolepticima, tardivna diskinezija indukovana neurolepticima i posturalni tremor indukovan medikacijom.
Naredni još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu je poremećaj ili stanje koje se tretira izabrano od delirijuma, demencije i amnezije i drugih kognitivnih i neurodegenerativnih oboljenja, kao što su kao što su Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD), Alchajmerova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji pamćenja, gubitak egzekutivne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije, na primer, zbog HIV bolesti, povrede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pikove bolesti, Krojcfeld-Jakobsove bolesti ili zbog mnogostrukih etiologija.
Naredni još specifičniji aspekt ovog pronalaska se odnosi na prethodno navedeni postupak, pri čemu se jedinjenje formule 1 primenjuje na ljudima za tretman bilo koja dva ili više komorbidna poremećaja ili stanja koja su izabrana od onih poremećaja i stanja koja su povezana sa bilo kojim od prethodnih postupaka.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje oboljenja ili stanja izabranog iz grupe koja sadrži pojedinačna epizodna ili rekurentna ozbiljna depresivna oboljenja, distimična oboljenja, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholičnu depresiju, uključujući anoreksiju, gubitak težine, insomniju, nesanicu ili psihomotornu retardiju; atipičnu depresiju (ili reaktivnu depresiju), uključujući povećanje apetita, hipersomniju, psihomotorni podsticaj ili razdražljivost, oboljenje sezonskog karaktera i pedijatrijsku depresiju; bipolarna oboljenja ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarno I oboljenje, bipolarno II oboljenje i ciklotimično oboljenje; poremećaj ponašanja; disruptivni poremećaj ponašanja; deficit pažnje kao posledice hiperaktivnosti (ADHD); poremećaji ponašanja u vezi sa mentalnom retardiranošću, autističnim oboljenjem i poremećenim vladanjem; anksiozna oboljenja, kao što su panika sa ili bez agora fobije, agora fobija bez panike u prošlosti, specifične fobije, na primer, fobije od pojedinih specifičnih životinja, anksioznost od mase, fobija od mase, oboljenje kompulzivne gojaznosti, stresna oboljenja, uključujući post-traumatični stres i akutni stres i uopštena anksiozna oboljenja; oboljenje granične ličnosti; šizofrenije i drugih psihotičkih oboljenja, na primer, šizofrenična oboljenja, šizoafektivna oboljenja, manijačna oboljenja, oboljenja kratkih psihoza, psihotična oboljenja podeljene ličnosti, psihotična oboljenja sa manijama ili halucinacijama, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznost povezana sa psihozama, psihotički poremećaji raspoloženja kao što su ozbiljna depresivna oboljenja; poremećaja raspoloženja povezanih sa psihotičkim oboljenjima kao što su akutna manija i depresija povezana sa bipolarnim oboljenjem; poremećaji raspoloženja povezani sa šizofrenijom; delirijum, demencija i amnezija i drugi kognitivni ili neurodegenerativni poremećaji, kao što su Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD), Alchajmerova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji pamćenja, gubitak egzekutivne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije, na primer, zbog HIV bolesti, povrede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pikove bolesti, Krojcfeld-Jakobsove bolesti ili zbog mnogostrukih etiologija; poremećaje kretanja, kao što su akineze, diskineze, uključujući porodične paroksimalne diskineze, spastičnost, Touretov sindrom, Skotov sindrom, PALSYS i akinetično-rigidni sindrom; poremećaje ekstra-piramidalnog kretanja, kao što su poremećaji kretanja indukovani medikacijom, na primer, Parkinsonizam indukovan neurolepticima, sindrom neuroleptičnog maligniteta, akutna distonija indukovana neurolepticima, akutna akathizija indukovana neurolepticima, tardivna diskinezija indukovana neurolepticima i posturalni tremor indukovan medikacijom; zavisnosti od hemijskih sredstava i predanosti (na primer, zavisnost od ili predanost alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitonu) i predanosti navikama, kao što je predanost kockanju; i okularnih oboljenja, kao što su glaukom i ishemična retinopatija kod sisara, obuhvatajući ljude, uključujući: (a) jedinjenje formule 1 ili jedinjenja Grupe A, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; (b) drugo farmaceutski aktivno jedinjenje koje je neki antidepresant ili anti-anksiozno sredstvo ili njihove farmceutski prihvatljive soli; i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač;
pri čemu su jedinjenja "a" i "b" prisutna u količinama koja čini kombinaciju efikasnom u lečenju takvog oboljenja ili stanja.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Aktivna jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade na način koji je opisan u narednim šemama reakcije. U koliko nije drugačije navedeno, A, W', W<2>, X, R i R<1>do R11 u šemama reakcija i diskusiji koja sledi iza toga, su kako je prethodno defmisano.
Šema A ilustruje postupak za izradu jedinjenja formule 2 reakcijom jedinjenja formule ii sa jedinjenjem formule XCO(CH2)mQ, gde je m ceo broj od 1 do 4, X je ili halogen ili OH grupa, a Q je ili halogen, ili mesilatna ili tosilatna grupa. Kada je X predstavljen halogenom, reakcija se obično izvodi u prisustvu Luisove kiseline, kao što su aluminijum bromid (AlBr3), aluminijum hlorid (A1C13), galijum trihlorid (GaCl3), feri hlorid (FeCl3), cink hlorid (ZnCl2), antimon pentahlorid (SbCL;), cirkonijum tetrahlorid (ZrCl4), kalaj tetrahlorid (SnCl4), bor trihlorid (BC13), bor trifluorid (BF3) ili antimon trihlorid (SbCl3). Reakcija može da se izvede u nepolarnim rastvaračima, kao što su hloroform, dihlormetan ili ugljen disulfid, ili u polarnim rastvaračima, kao što je nitrobenzen, ili može da se izvede sa čistim reagensima u prisustvu viška Luisove kiseline. Reakcija se obično izvodi na temperaturi od približno 25°C do približno 120°C, u periodu od približno 1 sat do približno 6 sati. Kada je X predstavljen sa OH grupom, reakcija se obično izvodi u prisustvu protonske kiseline, kao što su polifosfatna kiselina ili sulfatna kiselina. Šema B ilustruje postupak za izradu jedinjenja formule 3 redukcijom odgovarajućih jedinjenja formule 2. Ujedinjenjima formula 2 i 3, Q i m su definisani kako je prethodno definisano u opisu Seme 1. Reakcija ilustrovana u Šemi B, može da se izvedede koristeći trietilsilan u trifluoroacetatnoj kiselini na temperaturi od približno sobne temperature do temperature refluksa rastvarača u periodu do približno 24 sata. Alternativno, reakcija može da se izvede upotrebom bor-terc-butilamina u prisustvu Luisove kiseline, kao što je aluminijum hlorid ili upotrebom bor-dimetilamina u prisustvu Luisove kiseline, kao što je titanijum tetrahlorid, u nekom inertnom rastvaraču kao što su dihlormetan, hloroform ili nitrobenzen, pod temperaturama koje su prethodno opisane. Šema C ilustruje postupak za izradu jedinjenja formule 5, koja obuhvata jedinjenja Grupe A, reakcijom jedinjenja formule 3, kako je opisano u Semi B, sa jedinjenjem formule 4. reakcija se obično izvodi u prisustvu baze, kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, trietilamin ili diizopropiletilamin. Kao rastvarači mogu da se koriste voda, acetonitril, dioksan, benzen, toluen, tetrahidrofuran, metil izobutil keton, ili kombinacija dva od prethodno pomenutih rastvarača. Neorganske soli, kao što su natrijum ili kalijum halid (na primer, natrijum jodid ili kalijum jodid), mogu da se uključe u reakciju kao katalizatori. Temperatura reakcije može da varira od sobne temperature do temperature refluksa upotrebljenog rastvarača, preferirano od približno 80 °C do 120 °C za vremenski period od približno 1 sat do približno 96 sati, preferirano od približno 12 sati do približno 48 sati. Šema D ilustruje postupak za izradu jedinjenja formule 4 (iz Šeme C) reakcijom jedinjenja formule 5A, pri čemu je E ili bromo, hloro, tosilatna, mesilatna ili triflatna grupa, sa piperazinom u višku (preferirano 5 do 6 molarnih ekvivalenata u odnosu na 5). Reakcija se obično izvodi sa čistim reagensima u zatvorenom sudu, na temperaturi u rasponu od 100°C do 250°C, preferirano oko 200°C, u vremenskom periodu od približno 1 sat do 30 sati, preferirano od približno 12 do 24 sata. Takođe mogu da se uključe katalizatori, kao što su bakar (bronza), kalaj ili opiljci gvožđa. Alternativno, reakcija može da se izvede u prisustvu baze, kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat ili natrijum bikarbonat, sa katalizatorom kao što su natrijum jodid ili kalijum jodid, u rastvaraču kao što su acetonitril, dioksan, toluen ili ksilen. Pod ovakvim uslovima, temperatura reakcije može da varira u zavisnosti od temperature reflukse upotrebljenog rastvarača i preferirano je od približno 80°C do 140°C. Reakcija se obično izvodi u vremenskom periodu od približno 1 sat do približno 96 sati, preferirano od približno 12 sati do približno 48 sati.
Šema E ilustruje postupak za izradu cikličnih sulfinamida formule 7 i cikličnih sulfonamida formule 8 od benzizotiazola formule 6, pri čemu je G hloro, bromo ili piperazin-l-il grupa. Reakcija se izvodi u prisustvu oksidacionog sredstva, kao što su H202, Cr03, NaI04, t-BuOCl, natrijum perborat, perkiseline (na primer, m-hloroperbenzoatna kiselina, peracetatna kiselina), kalijum vodonik persulfat, formiatna kiselina, KNO3ili HN03u sulfatnoj kiselini i acil nitriti, u rasponu temperature od -10 °C do 100 °C, ali preferirano od približno -10 °C do 40 °C.
Reakcija se obično izvodi u vremenskom periodu od 1 sat do 48 sati, ali preferirano između 4 i 12 sati. U koliko se upotrebi dovoljna količina oksidacionog sredstva, jedinjenja formule 8 mogu da se dobiju isključivo od jedinjenja formule 6 ili 7. Šema F ilustruje postupak za izradu jedinjenja formule 10 reakcijom jedinjenja formule 9 sa jedinjenjima formule X(CH2)X, gde je x ili brom ili hlor, m je ceo broj od jedan do četiri, a Y je ili OH ili NHR11, a YY je<O>ili NR11. Jedinjenja formule 9, u kojima je Y OH grupa, mogu da se izrade na način koji je opisan u DE 415096, US 3819637, J. Chin. Chem. Soc (Taipei), 2000., 47, 155, i Chem. Heterocvclic Compd., 1970., 6, 1283. Jedinjenja formule 9 u kojima je Y NHR11 mogu da se izrade na način kako je opisano u J. Chem. Soc, C, 1969., 183, J. Med. Chem., 1989., 32, 1173, Chem. Ber., 1903., 36, 1175, i J. Chem. Res, Miniprint, 1997., 9, 2068. Prethodna reakcija se obično izvodi u prisustvu baze, kao što su NaOH, HOH, K2C03, NaH, NaOMe ili NaOEt, koristeći rastvarače kao što su tetrahidrofuran, etanol, metanol, butan-2-on, metil izobutil keton, aceton ili N,N-dimetilformamid. Reakcija može da se izvodi na temperaturi u rasponu od približno sobne temperature do približno temperature refluksa rastvarača koji se koristi i obično se izvodi u vremenskom periodu od približno 1 sat do približno 24 sata, preferirano između približno 4 i približno 12 sati. Reakcija jedinjenja formule 10 sa jedinjenjima formule 4 (Šema D) u skladu sa postupkom koji je opisan u Šemi C, daje odgovarajuća jedinjenja formule 5.
Prema Šemi G, jedinjenja formule 11 mogu da se konvertuju ujedinjenja formule 12 tretmanom sa akriolil hloridom u prisustvu baze, kao što su piridin ili trietilamin, preferirano trietilamin, u prisustvu rastvarača kao što su piridin, benzen, toluen, dihloretan ili dihlormetan, preferirano dihlormetan, na temperaturi od približno 0 °C do približno 60 °C, preferirano na sobnoj temperaturi, u toku približno 30 minuta do približno 24 sata, preferirano približno 2 sata. Jedinjenja formule 13 mogu da se izrade od jedinjenja formule 12 tretmanom sa etil estrom metilamino-acetatne kiseline u mešavini metanola i trietilamina u prisustvu 2,6-di-terc-butil krezola, na temperaturi približno temperaturi refluksa reaktivne mešavine, u toku približno 24 sata. Jedinjenja formule 13 mogu da se konvertuju ujedinjenja formule 14 tretmanom sa odgovarajućom bazom, kao što su natrijum metoksid ili kalijum t-butoksid, preferirano kalijum t-butoksid, u pogodnom polarnom ili eteralnom rastvaraču, kao što su dimetilformamid (DMF), diglim, dioksan ili tetrahidrofuran (THF), preferirano THF, na temperaturi od približno 5-10°C u toku približno 4 sata. Jedinjenja formule 15 mogu da se izrade od jedinjenja formule 14 tretmanom sa jakom mineralnom kiselinom, kao što su hidrohloridna kiselina, sulfatna kiselina ili polifosfatna kiselina, preferirano polifosfatna kiselina, na temperaturi od približno 100 °C do približno 150 °C, preferirnao na približno 130 °C, u vremenskom periodu od približno jedan sat do približno 10 sati, preferirano u toku približno 3 sata.
Jedinjenja formule 18 mogu da se izrade od jedinjenja formule 16 kako je
ilustrovano niže u Semi H.
Prema Šemi H, jedinjenja formule 17 mogu da se izrade tretmanom jedinjenja formule 16 sa l,4,7-trioksa-spiro[4,4]nonan-9-karboksilatnom kiselinom (preparat koji je opisan u Primeru 168), preferirano u obliku kiselog hlorida, koji može da se izradi tretmanom odgovarajuće kiseline sa oksalil hloridom u dihlormetanu, u prisustvu pogodne baze kao što su piridin, kalijum karbonat, natrijum karbonat, diizopropiletilamin ili trietilamin, preferirano trietilamin. Jedinjenja formule 18 mogu da se izrade tretmanom jedinjenja formule 17 sa jakom mineralnom kiselinom, kao što su hidrohloridna kiselina, sulfatna kiselina ili polifosfatna kiselina, na temperaturi od približno 0 °C do približno 100 °C. Preferirano, ova reakcija se izvodi sa sulfatnom kiselinom na približno 60 °C u periodu od približno 10 minuta do približno 5 sati,
preferirano približno 45 minuta.
Izrada drugih jedinjenja formule 1 i jedinjenja grupe A koja nisu specifično - opisana u eksperimentalnom delu koji sledi, može da se sprovede upotrebom kombinacija reakcija koje su prethodno opisane, što će biti jasno stručnjacima sa iskustvom u tehnici.
U svim pretodno diskutovanim ili ilustrovanim reakcijama, pritisak nije kritičan u koliko nije drugačije navedeno. Generalno je prihvatljiv pritisak od približno 0.5 atmosfera do pribilžno 5 atmosfera, a kao najpogodniji je preferiran atmosferski pritisak, to jest približno 1 atmosfera.
Jedinjenja formule 1 i jedinjenja grupe A i međuproizvodi koji su pokazani u prethodnim šemama reakcija, mogu da se izdvoje i prečiste uobičajenim procesima, kao što su rekristalizacija ili separacija hromatografijom.
Jedinjenja formule 1 i jedinjenja grupe A i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu na sisarima da se primene ili oralnim, parenteralnim (kao što su subkutane, intravenozne, intramuskularne, intrasternalne i infuzione tehnike), rektalnim, bukalnim ili intranazalnim načinima. Generalno, ova jedinjenja se najpoželjnije primenjuju u dozama u rasponu od približno 3 mg do približno 600 mg dnevno u jednoj ili podeljenim dozama (to jest od 1 do 4 doze dnevno), mada je neophodno da dođe do različitih varijacija u zavisnosti od roda, težine i stanja pacijenta koji se tretira i individualnog odgovora pacijenta na navedeni medikament, kao i od tipa izabrane formulacije i vremenskog perioda i intervala u kome se sprovodi ovakva primena. Međutim, najčešće se primenjuje doza u rasponu od približno 25 do približno 100 mg dnevno. U nekim slučajevima, vrednosti doza ispod najniže granice gore pomenutog raspona mogu da budu više nego adekvatne dok u nekim slučajevima mogu da se primene čak i veće doze bez iskazivanja neželjenih dejstava, pod uslovom da su ovakve veće vrednosti doze prethodno podeljene u nekoliko manjih doza za primenu u toku dana.
Nova jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima bilo kojim od prethodno navedenih načina, a takva primena može da se sprovede u pojedinačnoj ili višestrukim dozama. Još preciznije, nova terapeutska sredstva iz ovog pronalaska mogu da se primene u velikom broju različitih doziranih oblika, to jest, mogu da se kombinuju sa različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, lozengi, troheja, tvrdih bombona, supozitorija, želea, gelova, pasta, masti, vodenih suspenzija, injektibilnih rastvora, eliksira, sirupa i slično. Ovakvi nosači obuhvataju čvrste razblaživače ili punioce, sterilne vodene medijume i različite netoksične organske rastvarače itd. Osim toga, oralne farmaceutske kompozicije mogu da budu zaslađene na pogodan način i/ili da im se na odgovarajući način koriguje ukus. Generalno, težinski odnos novih jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača će da bude u rasponu od približno 1 : 6 do približno 2 : 1, a preferirano od približno 1 : 4 do približno 1:1.
Za oralnu primenu, mogu da se primene različiti ekscipijenti, kao što su mikrokristalna celuloza, natrijum citrat, kalcij um karbonat, dikalcijum fosfat i glicin, zajedno sa različitim dezintegratorima, kao što su škrob (preferirano kukuruzni, krompirov ili tapioka škrob), alginatna kiselina i određeni kompleksi silikata, zajedno sa vezivnim sredstvima, kao što su polivinil pirolidon, saharoza, želatin i akacija. Dodatno, lubrikantna sredstva kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk su veoma često korisni u svrhu tabletiranja. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u želatinskim kapsulama; u preferirane materijale za ovu svrhu takođe spadaju laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli veće molekulske mase. Kada se za oralnu primenu žele vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivni sastojak može da se kombinuje sa različitim zaslađivačima ili sredstvima za korekciju ukusa, materijama za bojenje ili bojama i, ako se želi, emulgatorima i/ili sredstvima za suspendovanje, zajedno sa takvim razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove različite kombinacije.
Za parenteralnu primenu, mogu da se primene rastvori jedinjenja iz ovog pronalaska ili u sezamovom ili u kikirikijevom ulju ili u vodenom rastvoru propilen glikola. Vodeni rastvori treba da budu adekvatno puferovani (preferirani pH je veći od 8) u koliko je potrebno, tečni razblaživač se prvo izotonizuje. Ovi vodeni rastvori su pogodni za intravenozne injekcije. Uljani rastvori su pogodni za intraartikularne, intramuskularne i subkutane injekcije. Izrada svih ovih rastvora pod sterilnim uslovima se jednostavno sprovodi standardnim farmaceutskim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupke za lečenje anksioznosti, depresije, šizofrenije i drugih poremećaja koji su opisani u postupcima iz ovog pronalaska, pri čemu se novo jedinjenje iz ovog pronalaska i jedno ili više drugih aktivnih sredstava koja su prethodno pomenuta (na primer, antagonist NK-1 receptora, triciklični antidepresant, antagonist 5HT1D receptora ili inhibitor procesa koji inaktivira neurotransmitere serotonina) primenjuju zajedno, kao deo iste farmaceutske kompozicije, kao i postupcima u kojima se ovakvo aktivno sredstvo primenjuje odvojeno kao deo odgovarajućeg doznog režima tako dizajniranog da obezbedi prednosti kombinovane terapije. Odgovarajući dozni režim, količina svake doze primenjenog aktivnog sredstva i specifični intervali između doza svakog aktivnog sredstva, zavise od subjekta koji se tretira, specifičnosti aktivnog sredstva koje se primenjuje i prirode i ozbiljnosti specifičnog poremećaja ili stanja koje se tretira. Generalno, nova jedinjenja iz ovog pronalaska, kada se koriste kao pojedinačno aktivno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom, se na odraslom čoveku primenjuju u količini od približno 3 mg do približno 300 mg dnevno, u jednoj ili podeljenim dozama, preferirano od približno 25 do približno 100 mg dnevno. Ova jedinjenja mogu da se primenjuju po režimu od do 6 puta dnevno, preferirano 1 do 4 puta dnevno, posebno 2 puta dnevno, a samo izuzetno jedanput dnevno. Varijacije manje više zavise od vrste životinje koja se tretira i njihovog pojedinačnog odgovora na navedeni medikament, kao i od tipa izabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i intervala u kojima se primenjuje. U nekim slučajevima, vrednosti doze ispod najniže granice prethodno pomenutog raspona mogu da budu više nego adekvatne, dok u drugim slučajevima mogu da se primene čak i veće doze bez izazivanja neželjenih sporednih efekata, pod uslovom da su te veće doze prvo podeljene u nekoliko manjih doza za primenu u toku dana.
Predložena dnevna doza inhibitora procesa koji inaktivira neurotransmitere 5HT, preferirano sertralina, u kombinovanim postupcima i kompozicijama iz ovog pronalaska, za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primenu na prosečnom odraslom čoveku za tretman stanja koja su prethodno pomenuta, je od približno 0.1 mg do približno 2.000 mg, preferirano od približno 1 mg do približno 200 mg inhibitora procesa koji inaktivira neurotransmitere 5HT po jediničnoj dozi, koja treba da se primeni, na primer, 1 do 4 puta dnevno. Predložena dnevna doza za agonist 5HT1D receptora u kombinovanim postupcima i kombinacijama iz ovog pronalaska, za oralnu, parenteralnu, rektalnu ili bukalnu primenu na prosečnom odraslom čoveku za tretman stanja koja su prethodno pomenuta, je od približno 0.01 mg do približno 2.000 mg, preferirano od približno 0.1 mg do približno 200 mg agonista 5HT1D receptora po jediničnoj dozi, koja može da se primeni, na primer, 1 do 4 puta dnevno.
Za intranazalnu primenu ili primenu inhalacijom, nova jedinjenja iz pronalaska se uobičajeno daju u obliku rastvora ili suspenzije iz kontejnera sa raspršivačem koju pacijent istiskuje ili ispumpava ili kao aerosol sprej koji se nalazi u kontejneru pod pritiskom ili nebulizeru, uz upotrebu pogodnog propelanta, na primer, dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen dioksida ili nekog drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica može da se odredi stavljanjem ventila koji oslobađa odmerenu količinu. Kontejner pod pritiskom ili nebulizer može da sadrži rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja. Kapsule i kartridži (izrađeni, na primer, od želatina) za upotrebu u inhaleru ili insuflatoru, mogu da se formulišu tako da sadrže praškastu mešavinu jedinjenja iz ovog pronalaska i pogodne praškaste baze, kao što su laktoza ili škrob. Formulacije aktivnog jedinjenja iz ovog pronalaska za tretman stanja koja su prethodno navedena kod prosečnih odraslih ljudi su preferirano tako aranžirane da svaka odmerena doza ili "puf aerosola sadrži 200ug do 1.000 ug aktivnog jedinjenja. Ukupna dnevna doza sa aerosolom treba da bude u rasponu od 100 ug do 10 mg. Primena može da bude nekoliko puta dnevno, na primer, 2, 3, 4 ili 8 puta, dajući, na primer, svaki put 1, 2 ili 3 doze.
Sva naslovljena jedinjenja iz primera su ispitana i najmanje jedan stereoizomer svakog od ovih jedinjenja pokazuje afinitet vezivanja za D2 receptor, mereno kao procenat inhibicije pri koncentraciji od 0.1 pm, ne manju od 14% pa do 100%. Najmanje jedan stereoizomer svakog od ovih jedinjenja pokazuje afinitet vezivanja za 5HT2 receptor, mereno kao procenat inhibicije za koncentraciju od 0.1 pm, od ne manju od 80% pa do 100%.
Sposobnost novih jedinjenja iz ovog pronalaska da se vezuju za dopamin D2 i serotonin 2A (5HT2A) receptore može da se odredi upotrebom uobičajenih metoda ispitivanja vezivanja radioligand receptora. Svi receptori mogu heterogeno da se prikažu u linijama ćelija, a eksperimenti se izvode na membrani izrađenoj od ćelijske linije po proceduri koja je niže navedena. IC50koncentracije mogu da se odrede krivom regresije redukcije određenog vezivanja u zavisnosti od koncentracije. Cheng-Prussof jednačina može da se koristi za konvertovanje IC50koncentracija u Ki koncentracije.
Vezivanje dopamin D2 receptora:
Vezivanje [<3>H]Spiperona za membranu izrađenu od CHO-hD2L ćelija se izvodi u 250ul 50 mM Tris-HCl pufera koji sadrži 100 mM NaCl, 1 mM MgCl2i 1% DMSO na pH 7.4. Duplikat uzoraka koji sadrži (po redu dodavanja) test jedinjenja, 0.4 nM [<3>H]spiperona i aproksimativno 12 ug proteina se inkubira 120 minuta na sobnoj temperaturi. Vezani radioligand se izdvoji brzom filtracijom pod sniženim pritiskom kroz Whatman GF/B filtere od staklenih vlakana koji su prethodno tretirani sa 0.3% polietileniminom. Radioaktivnost koja je zadržana na filteru se određuje tečnom spektrofotometrijom scintilacije.
Naslovljena jedinjenja iz Primera 1-36 su ispitivana pomoću prethodno date analize, a specifično vezivanje je određeno u prisustvu 1 mM haloperidola i iznosi 95%. Sva naslovljena jedinjenja iz Primera 1-36 pokazuju Ki vrednosti manje od ili jednake 1 uM. Naslovljeno jedinjenje iz Primera 8 pokazuje Ki od 7 nM. Naslovljeno jedinjenje iz Primera 31 pokazuje Ki od 1 nM. Naslovljeno jedinjenje iz Primera 23 pokazuje Ki od 0.9 nM.
Vezivanje serotonin 2A:
Vezivanje [ HJketansenna za membrane Swiss-h 5HT2A ćelije može da se izvede u 250 ul 50 mM Tris-HCl pufera pH 7.4. Duplikat uzoraka koji sadrži (po redu dodavanja) test jedinjenja, 1.0 nM [<3>H]ketanserina i aproksimativno 75 pg proteina se inkubira 120 minuta na sobnoj temperaturi. Vezani radioligand se izdvoji brzom filtracijom pod sniženim pritiskom kroz Whatman GF/B filtere od staklenih vlakana koji su prethodno tretirani sa 0.3% polietileniminom. Radioaktivnost koja je zadržana na filteru se određuje tečnom spektrofotometrijom scintilacije.
Naslovljena jedinjenja iz Primera 1-36 su ispitivana pomoću prethodno date analize, a specifično vezivanje je određeno u prisustvu 1 mM ketanserina i iznosi 90%. Sva naslovljena jedinjenja iz Primera 1-36 pokazuju Ki vrednosti manje od ili jednake 1 uM. Naslovljeno jedinjenje iz Primera 8 pokazuje Ki od 5 nM. Naslovljeno jedinjenje iz Primera 31 pokazuje Ki od 2 nM. Naslovljeno jedinjenje iz Primera 23 pokazuje Ki od 1 nM.
Naredni Primeri ilustruju izradu jedinjenja iz ovog pronalaska. Temperature topljenja su nekorigovane. NMR vrednosti su date u delovima po milion i odnose se na zatvoren signal deuterijuma iz uzorka rastvarača.
PRIMERI
Primer 1
6- r2-( 4- BENZOrD1IZOKSAZQL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETIL1- 4- METIL-3. 4- DIHIDRO- 1H- KVTNOLIN- 2- ON
A. 6-( 2- hloroacetiQ- 4- metil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (4,38 g, 0.027 mol, izrađen u skladu sa postupkom koji je dat u J.Org. Chem., 1958., 23, 1330) se doda u mešavinu aluminijum hlorida (16.68 g, 0.125 mol) i hloroacetil hlorida (3.58 ml, 0.045 mol) u ugljen disulfidu (190 ml) uz intenzivno mešanje. Reaktivna mešavina se refluksuje 2 sata i ohladi na sobnu temperaturu. Rastvarač se dekantuje, a ostatak se tretira sa hladnom vodom uz intenzivno mešanje. Nastali precipitat se izdvoji i ispere sa vodom da se dobije 6.29 g (98%). MS (APCI): (M+l)<+>= 238.
B. 6-( 2- hloroetil)- 4- metil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
U mešavinu produkta iz faze A (6.29 g, 0.026 mol) i trifluoroacetatne kiseline (20 ml, 0.26 mol), ohlađene na 0°C u atmosferi azota, se u porcijama doda trietilsilan (9.58 ml, 0.059 mol). Reaktivna mešavina se zagreva 20 minuta na 40-45 °C, a zatim meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor se sipa u ledenu vodu, slojevi razdvoje sa heksanom i intenzivno meša nekoliko sati. Tako nastali precipitat se izdvoji i ispere sa vodom i heksanima da se dobije 4.51 g (78%). MS (APCI): (M+l)<+>= 224.
C. 6-[ 2-( 4- benzof d] izoksazol- 3- il- piperazin- 1 - il)- etil]- 4- metil- 3, 4- dihidro-
lH- kvinolin- 2- on
Mešavina produkta iz faze B (1.61 g, 7.20 mmol), 3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorida (1.15 g, 4.80 mmol, izrađen u skladu sa postpukom koji je opisan u J. Med. Chem., 1986., 29, 359), natrijum karbonata (1.12 g, 10.5 mmol) i natrijum jodida (150 mg) u 1 : 1 (v/v) voda : 1,4-dioksan (60 ml) se refluksuje 44 sata uz intenzivno mešanje. Reaktivna mešavina se koncentruje, a ostatak podeli između vode i metilen hlorida. Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti eluiranjem kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, etil acetat) da se dobije bela, kristalna, čvrsta supstanca koja se nakon izdvajanja ispere sa acetonom uz prinos = 744 mg (40%). MS (APCI): (M+1)+ = 391,(M- l)+ = 389. "HNMR (DMSO-d6, 5): 9.99 (s, IH), 7.95 (d, IH, J=8.1Hz), 7.54 (d, 2H, J=3.7Hz), 7.25 (m, IH), 7.05 (s, IH), 6.98 (d, IH, J=6.1Hz), 6.73 (d, IH, J=8.1Hz), 3.45 (t, 4H, J=4.6, 5.1Hz), 2.98 (q, IH, J=7.1, 6.4, 6.8Hz), 2.66 (t, 2H, J=3.4, 5.1Hz), 2.60 (t, 4H, J=4.9,4.9Hz), 2.51 (m, 3H), 2.17 (dd, IH, J=7.1, 7.1Hz), 1.13 (d, 3H, J=6.8Hz). TLC: Rf = 0.21 etil acetat (EtOAc). CHN: Izračunate vrednosti za C^H^N^,: C, 70.75%, H: 6.71%, N: 14.35%; dobijene vrednosti, C: 70.80%, H: 6.67%, N: 14.15%. HPLC: Chiral pak AD, 250x4.6 mm; mobilna faza, 10% etanol (EtOH) u heksanu; brzina protoka, 0.50 ml/minut; pik 1: RT = 35.19 min (52%), pik 2: RT = 38.72 min (48%).
Postupak koji je opisan za izradu faze C Primera 1 se koristi za izradu naslovljenih jedinjenja iz Primera 2 i 3.
Primer 2
6-[ 2-( 4- BENZO[ DlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- 1- ID- ETIL1- 4S- METIL-3. 4- DIHIDRO- 1 H- KVrNOLIN- 2- ON
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazola (1.0 - g, 4.17 mmol) i 6-(2-hloroetil)-4S-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (1.40 g, 6.26 mmol, izrađeno u skladu sa US 5,350,747, 27. septembar 1994.,) da se nakon prečišćavanja dobije 517 mg (32%). MS (APCI): (M+l)+ = 391, (M - 1)+ = 389,
'HNMR (DMSO-d6, 5): 9.99 (s, IH), 7.95 (d, IH, J=8.1Hz), 7.54 (d, 2H, J=3.7Hz), 7.25 (m, IH), 7.05 (s, IH), 6.98 (d, IH, J=6.1Hz), 6.73 (d, IH, J=8.1Hz), 3.45 (t, 4H,
J=4.6, 5.1Hz), 2.98 (q, IH, J=7.1, 6.4, 6.8Hz), 2.66 (t, 2H, J=3.4, 5.1Hz), 2.60 (t, 4H, J=4.9, 4.9Hz), 2.51 (m, 3H), 2.17 (dd, IH, J=7.1, 7.1Hz), 1.13 (d, 3H, J=6.8Hz). TLC: R, = 0.22 (EtOAc). CHN: Izračunate vrednosti za C23H26N4O2,: C, 70.75%, H: 6.71%, N: 14.35%; dobijene vrednosti, C: 70.80%, H:6.67%, N: 14.15%. HPLC: ChiralCel OD-H, 5um, 250 x 4.6 mm; mobilna faza, 20% izopropil alkohol (IPA) u heksanu; brzina protoka 0.30 ml/minut; pik RT=63.07 minuta (98.66%). Optička rotacija: [<x]D25 - +4° (MeOH, c = 11.4 mg/ml).
Primer 3
6- r2-( 4- BENZO[ D1IZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- ILVETILl- 4R- METIL-3, 4- DIHIDRO- 1H- K VINOLrN- 2- ON
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazola (1.0 g, 4.17 mmol) i 6-(2-hloroetil)-4R-metil-3,4-dihidro- lH-kvinolin-2-ona (1.40 g, 6.26 mmol, izrađeno u skladu sa US 5,350,747,27. septembar 1994.,) da se nakon prečišćavanja dobije 443 mg (27%). MS (APCI): (M+l)+ = 391, (M - 1)+ = 389.
'HNMR (DMSO-d6, 6): 9.99 (s, IH), 7.95 (d, IH, J=8.1Hz), 7.54 (d, 2H, J=3.7Hz),
7.25 (m, IH), 7.05 (s, IH), 6.98 (d, IH, J=6.1Hz), 6.73 (d, IH, J=8.1Hz), 3.45 (t, 4H, J=4.6, 5.1Hz), 2.98 (q, IH, J=7.1, 6.4, 6.8Hz), 2.66 (t, 2H, J=3.4, 5.1Hz), 2.60 (t, 4H, J=4.9,4.9Hz),2.51 (m, 3H),2.17(dd, IH, J=7.1, 7.1Hz), 1.13 (d, 3H, J=6.8Hz). TLC: Rt= 0.20 (EtOAc). CHN: Izračunate vrednosti za C^eNA,: C, 70.75%, H: 6.71%, N: 14.35%; dobijene vrednosti, C: 70.35%, H:6.83%, N: 14.20%. HPLC: ChiralCel OD-H, 5um, 250 x 4.6 mm; mobilna faza, 20% IPA u heksanu; brzina protoka 0.30 ml/minut; pik RT = 73.81 min (98.53%), Optička rotacija: [a]D<25>- -6°
(MeOH, c = 7.1 mg/ml).
Primer 4
6-[ 2-( 4- BENZOrD1IZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETIL1- L4-DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
A. 1, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
U rastvor 4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (4.0 g, 0.025 mol, izrađen u skladu sa postupkom koji je dat u J.Org. Chem., 1958., 23, 1330) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (THF) (60 ml), ohlađenom na 0 °C u atmosferi azota, se polako, uz intenzivno mešanje dodaje natrijum hidrid (NaH) (60% disperzija u mineralnom ulju, 1.12 g, 0.05 mol). Nakon završenog dodavanja, reaktivna mešavina se meša 10 minuta, a nakon toga se doda jodometan (3.08 ml, 0.05 mol). Reaktivna mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi i neutrališe sa vodom. Vodena mešavina se ekstrahuje sa etil hloridom, a organski ekstrakt se suši preko magnezij um sulfata, filtrira i koncentruje do konzistencije ulja koje se dalje koristi bez naknadnog prečišćavanja, prinos = 4.38 g, (100%). MS (APCI): (M+l)+ = 176.
B. 6-( 2- hloroacetil)- 1, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od jedinjenja izrađenog u Fazi A (4.38 g, 0.025 mol) i hloroacetil hlorida (3.58 ml, 0.075 mol) na osnovu postupka koji je opisan u fazi A Primera 1, da se dobije 6.29 g, (100%) smeđe-sive, čvrste supstance. MS (APCI): (M+l)<+>= 252; (M - 1)<+>- 250.
C. 6-( 2- hloroetilV 1, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od jedinjenja iz prethodne Faze B (6.29 g, 0.025 mol) na osnovu postupka koji je opisan u Fazi B Primera 1 da se dobije 4.51 g (76%) oranž ulja koje satajanjem kristališe. MS (APCI): (M+l)+ = 238; (M + 1)+ = 240.
D. 6-[ 2-( 4- benzo[ d] izoksazol- 3- il- piperazin- 1 - iD- etil]- 1, 4- dimetil- 3, 4-
dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorida (400 ml, 1.66 mmol) i jedinjenja izrađenog u Fazi C Primera 4 (592 mg, 2.49 mmol) na osnovu postupka koji je opisan u Fazi C Primera 1. Sirovi produkt se eluira kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, EtOAc), da se dobije ulje koje se prenese u anhidrovani dietil etar i rastvor se tretira sa 4.0 N rastvorom hidrohloridne kiseline (HC1) u dioksanu da se istaloži hidrohloridna so, prinos = 281 mg (38%). MS (APCI): (M+l)+ = 405. 'HNMR (DMSO-d6, 8): 11.10 (br s, IH), 8.01 (d, IH, J=8.1Hz), 7.58 (t, 2H, J=1.9, 3.2 Hz), 7.30 (m, IH), 7.12 (s, 2H), 7.02 (d, IH, J=8.1Hz), 4.11 (br d, 2H, J=13.7Hz), 3.62 (br d, 2H, J=12Hz), 3.50 (dd, 2H, J=6.1, 11.7Hz), 3.32 (br s, 3H), 3.26 (m, 4H), 3.01 (m, 3H), 2.59 (dd, IH, J=5.4, 5.6Hz), 2.29 (dd, IH, J=7.3, 7.1 Hz), 1.13 (d, 3H, J=6.8Hz). TLC: Rf = 0.20 (slobodna baza EtOAc). CHN: Izračunate vrednosti za C24H28N402, 1.1 HC1, C, 64.83%, H: 6.60%, N: 12.60%; dobijene vrednosti, C: 64.62%, H:6.52%, N: 12.05%.
Primer 5
- 6- r2-( 4- BENZOrDHZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 4, 4-DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KViNOLIN- 2- ON
A. 3- metil but- 2- enoatna kiselina fenilamid
U rastvor anilina (219.78 g, 2.36 mol) u 3 1 anhidrovanog hloroforma se na sobnoj temperaturi u kapima dodaje rastvor 3-metil-but-2-enoil hlorida (301.14 g, 2.54 mol, Aldrich) u 500 mililitara (ml) hloroforma (CHC13). Nakon završenog dodavanja, reaktivna mešavina se filtrira i filtrat ispere sa 1.0N vodenim rastvorom HC1, suši preko magnezij um sulfata, filtrira i koncentruje do konzistencije ulja koje stajanjem očvrsne, prinos = 235.89 g (53%). MS (APCI): (M+l)+ = 176.
B. 4. 4- dimetil- 3. 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
Jedinjenje izrađeno u prethodnoj fazi A (234.80 g, 1.34 mol) se zagreva u uljanom kupatilu na 120 °C i u porcijama se u višku doda aluminijum hlorid. Reakcija se prati pomoću TLC i zagrevanje se prekida nakon potpune reakcije početnog materijala. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, doda se 3 litre (L) metilen hlorida da se nagradi rastvor. Organska mešavina se polako tretira sa vodom, uz intenzivno mešanje, sve dok se ne postigne neutralizacija. Organski sloj se izdvoji, suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom (Si02, 9 : 1 heksan : EtOAc) da se dobije 98 g (42%). MS (APCI): (M+l)+ = 176.
C. 6 -( 2- hloroacetil)- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Jedinjenje izrađeno u prethodnoj fazi B (73.6 g, 0.42 mol) se podvrgne Friedel-Crafts acilaciji u skladu sa postupkom koji je opisan za Primer 2, da se dobije 96.2 g (91%) produkta. MS (APCI): (M+l)+ = 252.
D. 6-( 2- hloroetiD- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Jedinjenje izrađeno u prethodnoj fazi C (3.0 g, 0.012 mol) se podvrgne redukciji u keton, u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi B Primera 1, da se dobije 2.09 g (73% produkta). MS (APCI): (M+l)<+>= 238, (M + 3)<+>= 240; (M - 1)<+>= 236.
E. 6-[ 2-( 4- benzo[ d1izoksazol- 3- il- piperazin- l- il)- etill- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro-
lH- kvinolin- 2- on
3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorid (1.0 g, 4.17 mmol) reaguje sa jedinjenjem izrađenim u prethodnoj fazi D (1.49 g, 6.26 mmol) u skladu sa
postupkom koji se koristi u fazi C Primera 1, da se, nakon prečišćavanja, dobije 304 mg (18%) ulja koje stajanjem kristališe. MS (APCI): (M+l)<+>= 405, (M- l)+ = 403.
'HNMR (DMSO-d6, 8): 10.02 (s, IH), 7.96 (d, IH, J=7.8Hz), 7.54 (d, 2H, J=3.9Hz), 7.26 (m, IH), 7.14 (s, IH), 6.99 (d, IH, J=7.8Hz), 6.74 (d, IH, J=8.1Hz), 3.45 (br s, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.61 (br s, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.18 (s, 6H).). TLC: Rf=0.27 (EtOAc). CHN: Izračunate vrednosti za C^H^N^, C, 71.26%, H: 6.98%, N: 13.85%; dobijene vrednosti, C: 70.86%, H:7.10%, N: 13.65%.
Primer 6
6- f2-( 4- BENZOfDlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- ILVETILl- 1, 4, 4-TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
A. l, 4, 4- trimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
Jedinjenje izrađeno u fazi B Primera 5 (2.0 g, 0.0114 mol) reaguje u skladu sa postupkom koji je opisan za Primer 6, pri čemu se, nakon prečišćavanja, dobija 1.63 g (76%) ulja. MS (APCI): (M+l)+ = 190.
B. 6-( 2- hloroacetilV 1, 4, 4- trimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Jedinjenje izrađeno u prethodnoj fazi A (1.63 g, 8.61 mmol) se podvrgne Friedel-Crafts acilaciji, kako je opisano u Primeru 1, da se dobije 2.29 g (100%) ulja koje polako očvrsne. MS (APCI): (M+l)<+>= 266, (M - 1)<+>= 264.
C. 6-( 2- hloroetin- 1, 4, 4- trimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Keton iz prethodne faze B (2.29 g, 8.61 mmol) se redukuje u skladu sa postupkom koji je opisan u Primeru 2, pri čemu se, nakon prečišćavanja gasnom hromatografijom, dobija 1.88 g (87%) ulja koje stajanjem kristališe. MS (APCI): (M+l)<+>= 252, (M + 3)<+>= 254.
D. 6- [ 2-( 4- benzo [ d] izoksazol- 3 - il- piperazin- 1 - iO- etil]- 1, 4, 4- trimetil- 3, 4-
dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on hidrohlorid
3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorid (400 mg, 1.66 mmol) reaguje sa jedinjenjem izrađenim u prethodnoj fazi C u skladu sa izradom koja je opisana u Primeru 3, da se, nakon prečišćavanja na gasnoj koloni, dobije bistro ulje. Ulje se prenese u anhidrovani dietil etar i rastvor se tretira sa 4.0N rastvorom HC1 u dioksanu da se istaloži 255 mg (34%) hidrohloridne.soli. MS (APCI): (M+l)+ = 419. 'HNMR (DMSO-d6, 5): 11.0 (br s, IH, 8.03 (d, IH, J=8.1Hz), 7.61 (s, 2H), 7.33 (m, IH), 7.22 (s, IH), 7.16 (d, IH, J=8.5Hz), 7.06 (d, IH, J=8.3Hz), 4.13 (br d, 2H, J=13.7Hz), 3.64 (br d, 2H, J=12Hz), 3.51 (m, 2H), 3.33 (br s, 3H), 3.28 (m, 4H), 3.05 (br s, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.19 (s, 6H). TLC: Rf = 0.35 slobodna baza, (EtOAc). CHN: Izračunate vrednosti za C25H3oN402, C, 65.62%, H: 6.89%, N: 12.83%; dobijene vrednosti, C: 65.62%, H: 6.89%, N: 12.23%.
Primer 7
6- r2-( 4- BENZO[ DHZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- l- IL)- ETILl- 3- METIL-3, 4- DIHIDRO- 1H- K VINOLIN- 2- ON
A. 6-( 2- hloroacetil)- 3- metih- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u J. Med. Chem., 1986., 29, 1832, i podvrgne Friedel-Chrafts acilaciji sa hloroacetil hloridom, na način koji je opisan u fazi A Primera 1, da se dobije željeni produkt u čvrstom stanju. MS (APCI): (M+l)+ = 238.
B. 6-( 2- hloroetil)- 3- metil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
Produkt iz prethodne faze A se tretira sa trietilsilanom u trifluoracetatnoj kiselini, u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi B Primera 1, da se dobije željeni produkt u čvrstom obliku. MS (APCI): (M+l)<+>= 224.
C. 6-[ 2-( 4- benzo[ d] izoksazol- 3- il- piperazin- l- il)- etil]- 3- metil- 3, 4- dihidro-
lH- kvinolin- 2- on hidrohlorid
3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorid (500 mg, 2.08 mmol) reaguje sa jedinjenjem koje je opisano u prethodnoj fazi B (699 mg, 3.13 mmol), koristeći
postupak iz Primera 3, da se dobije naslovljeno jedinjenje koje iz rastvora precipitira u obliku bele, kristalne čvrste supstance, prinos = 371 mg (46%). MS (APCI): (M+l)+ = 391. (M-l)<+->389. 1HNMR (DMSO-d<5, 5): 9.95 (s, IH), 7.95 (d, lH,J=8.1Hz), 7.54 (d, 2H, J=3.7Hz), 7.26 (m, IH), 7.01 (s, IH), 6.97 (d, IH, J=8.1Hz), 6.72 (d, IH,
J=8.1Hz), 3.45 (t, 5H, J=4.6, 4.9Hz), 2.85 (dd, IH, J=5.9, 5.9Hz), 2.66 (t, 2H, J=6.6, 8.8Hz), 2.60 (t, 4H, J=4.2, 5.1Hz), 2.53 (m, 3H), 1.07 (d, 3H, J=6.8Hz). TLC: Rf = 0.44 (1 : 9 MeOH :EtOAc). CHN: Izračunate vrednosti za C23H26N4O2, C, 68.23%, H: 6.87%, N: 13.84%; dobijene vrednosti, C: 67.63%, H: 6.43%, N: 13.71%.
Primer 8
6-[ 2-( 4- BENZOrDlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETIL1- 3, 3-DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- K VIN0LIN- 2- 0N
A. 6-( 2- hloroacetil)- 3, 3- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa postupkom koji je dat u J. Med. Chem., 1986., 29, 1832 i podvrgne se Friedel-Chrafts acilaciji sa hloroacetil hloridom, u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi A Primera 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u čvrstom obliku. MS (APCI): (M+l)<+>= 252.
B. 6-( 2- hloroetiQ- 3, 3- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Jedinjenje koje je izrađeno u prethodnoj fazi A se tretira sa trietilsilanom u trifluoroacetatnoj kiselini, u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi B Primera 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u čvrstom obliku. MS (APCI): (M+l)<+>= 238.
C. 6-[ 2-( 4- benzo[ d] izoksazol- 3- il- piperazin- l- il")- etil1- 3, 3- dimetil- 3, 4- dihidro-
lH- kvinolin- 2- on hidrohlorid
3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorid (500 mg, 2.08 mmol) reaguje sa jedinjenjem koje je izrađeno u prethodnoj fazi B (743 mg, 3.13 mmol), u skladu sa postupkom koji je dat u fazi C Primera 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje koje iz rastvora precipitira u obliku beličaste, kristalne čvrste supstance, prinos = 407 mg
(48%). MS (APCI): (M+l)+ = 405; (M-l)+ = 403. 'HNMR (DMSO-d6, 5): 9.91 (s, IH), 7.95 (d, IH, J=8.1Hz), 7.54 (d, 2H, J=3.9Hz), 7.26 (m, IH), 6.98 (d, 2H, J=8.1Hz), 6.72 (d, 2H, J=7.8Hz), 3.45 (t, 4H, J=4.4, 5.1Hz), 2.67 (m, 4H), 2.60 (t, 4H, J=4.6,4.9Hz), 2.52 (m, 2H), 1.01 (s, 6H). TLC: Rf = 0.59 (1:9 MeOH -.EtOAc). CHN: Izračunate vrednosti za C24H28N402, C, 69.71%, H: 7.07%, N: 13.55%; dobijene vrednosti, C: 69.09%, H: 6.72%, N: 13.36%.
Primer 9
IZRADA 6- r2-( 4- BENZOrDHZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- 1 - ILVETIL]-3, 4- DIMETIL- 1H- KVINOLIN- 2- ONA
A. 6-( 2- hloroacetil)- 3, 4- dimetil- 1 H- kvinolin- 2- on
3,4-dimetil-lH-kvinolin-2-on (Chem. Pharm. Buli., 1983., 31, 2986) se podvrgne Friedel-Chrafts acilaciji sa hloroacetil hloridom, u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi A Primera 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u čvrstom obliku. MS (APCI): (M+l)+ = 250. B. 6-( 2- hloroetil)- 3, 4- dimetil- 1 H- kvinolin- 2- on
Jedinjenje koje je opisano u prethodnoj fazi A se podvrgne tretmanu sa trietilsilanom u trifluoracetatnoj kiselini, u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi B Primera 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, kristalne čvrste supstance. MS (APCI): (M+l)+ = 236.
C. 6-[ 2-( 4- benzo[ d] izoksazol- 3- il- piperazin- 1 - il)- etil]- 3, 4- dimetil- 1H-kvinolin- 2- on hidrohlorid
3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorid (1.0 g, 4.17 mmol) reaguje sa jedinjenjem koje je izrađeno u prethodnoj fazi B (1.48, 6.26 mmol), na osnovu postupka koji je dat u fazi C Primera 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje koje iz rastvora precipitira u obliku amorfne, čvrste supstance (730 mg). Dobijeni čvrsti produkt se suspenduje u ključalom MeOH, a nakon toga se dodaje 4.ON HC1 u dioksanu sve dok ne prestane rastvaranje. Preostali nerastvoreni deo se ukloni filtriranjem, a filtrat se koncentruje. Ostatak se ispere sa acetonom da se dobije hidrohloridna so u obliku svetio bež praška, prinos = 707 mg (39%). MS (APCI): (M+l)+ = 403. (M-l)+= 401. 'HNMR (DMSO-d6, 5): 11.64 (s, IH), 10.94 (br s, IH), 8.02 (d, IH, J=8.1Hz), 7.61 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (d, IH, J=8.3Hz), 4.13 (br d, 2H, J=13.4Hz), 3.64 (br d, 2H, J=12.2Hz), 3.50 (br t, 2H, J=l 1, 12Hz), 3.41 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
Primer 10
6-[ 2-( 4- BENZO[ DHZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 3, 4-DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- K VINOLIN- 2- ON
A. 6-( 2- hloroaceti0- 3, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
3,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (J. Chem. Soc. Perkin 1,1981, 2912) se podvrgne Friedel-Chrafts acilaciji sa hloroacetil hloridom na osnovu postupka koji je opisan u fazi A Primera 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku čvrste supstance. MS (APCI): (M+l)<+>= 252.
B. 6-( 2- hloroetil)- 3, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
Jedinjenje koje je izrađeno u prethodnoj fazi A se podvrgne redukciji sa trietilsilanom u trifluoroacetatnoj kiselini, u skladu sa postupkom koji je dat u fazi B Primera 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u čvrstom obliku. MS (APCI): (M+l)<+>= 238.
C. 6- f2-( 4- benzo[ d] izoksazol- 3- il- piperazin- 1 - il)- etil]- 3, 4- dimetil- 3, 4- dihidro-
lH- kvinolin- 2- on
3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorid (1.50 g, 6.26 mmol) reaguje sa jedinjenjem koje je izrađeno u prethodnoj fazi B (2.23 g, 9.39 mmol), koristeći postupak iz faze C Primera 1, da se nakon eluacije kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 1 : 4 heksan : EtOAc) dobije naslovljeno jedinjenje u obliku beličaste, amorfne čvrste supstance, prinos = 1.35 g (53%). MS (APCI): (M+l)+ = 405. (M-l)<+>= 403. 'HNMR (DMSO-d6, 5): 9.95 (s, IH), 7.95 (d, IH, J=8.1Hz), 7.54 (d, 2H, J=3.9Hz), 7.26 (m, IH), 7.04 (s, IH), 6.98 (m, IH), 6.73 (d, IH, J=7.8Hz), 3.45 (t, 4H, 5=4. 6, 4.9Hz), 2.67 (m, 3H), 2.60 (t, 4H, J-4.9,4.9Hz), 2.48 (m, 2H), 2.22 (m, IH), 1.10 (d, 3H, J=7.1Hz), 0.99 (q, 3H, J=6.8, 7.1, 8.8Hz). TLC: Rf = 0.28 (EtOAc). CHN: Izračunate vrednosti za C^HjgN^, C, 71.26%, H: 6.98%, N: 13.85%; dobijene vrednosti, C: 71.11%, H: 7.04%, N: 13.75%.
Primer 11
6-[ 2-( 4- BENZOfDlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- ILVETILl- 1. 3. 3, 4. 4-PENTAMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
A. 6-( 2- hloroacetin- 1, 3, 3, 4, 4- pentametil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
1,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (4,21 g, 0.0193 mol, J. Chem. Soc, (C), 1971., 3769) se podvrgne Friedel-Chrafts acilaciji sa hloroacetil hloridom (2.78 ml, 0.0348 mol) u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi A Primera
1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku ulja koje postepeno očvršćava nakon mešanja u vodenom rastvoru, prinos = 5.65 g, (99%). MS (APCI): (M+l)+ = 294; (M-1)' = 292;(M+3)<+=>296.
B. 6-( 2- hloroetil)- l, 3, 3A4- pentametil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
Redukcija ketona iz prethodne faze A (5.65 g, 0.0192 mol) se izvodi u skladu sa postupkom koji je dat u fazi B Primera 1, da se nakon eluiranja kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 4 : 1 heksan - EtOAc) dobije ulje koje stajanjem kristališe. Prinos = 4.71 g (88%). MS (APCI): (M+l)<+>= 280; (M+3)<+>= 282.
C. 6-[ 2-( 4- benzo[ d] izoksazol- 3- il- piperazin- l- il)- etil]- l, 3, 3, 4, 4- pentametil-3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorid (1.0 g, 4.17 mmol) reaguje sa jedinjenjem koje je izrađeno u prethodnoj fazi B (1.15 g, 4.11 mmol), na osnovu
postupka u fazi C Primera 1, da se dobije 773 mg (42%) naslovljenog jedinjenje koje iz rastvora precipitira u obliku bele, amorfne, čvrste supstance. MS (APCI): (M+l)<+>- 447. 'HNMR (DMSO-d6, 5): 7.96 (d, IH, J=8.1Hz), 7.54 (d, 2H, J=3.9Hz), 7.26 (m, IH), 7.16 (s, IH), 7.11 (d, IH, J=8.3Hz), 6.96 (d, IH, J=8.1Hz), 3.45 (br s, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.62 (br s, 4H), 2.55 (t, 2H, J=8.3, 6.3Hz), 1.05 (m, 12H). TLC: Rf = 0.53 (EtOAc). CHN: Izračunate vrednosti za C27H34N4O20.5 H20, C, 71.18%, H: 7.74%, N: 12.30%; dobijene vrednosti, C: 70.74%, H: 7.46%, N: 12.16%.
Primer 12
6- r2-( 4- BENZ0rD1IZ0KSAZ0L- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 3. 3. 4-TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
A. 6-( 2- hloroacetilV 3, 3, 4- trimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (5.0 g, 0.0264 mol, J. Am. Chem. Soc, 1956., 78, 2242) se podvrgne Friedel-Chrafts acilaciji sa hloroacetil hloridom (3.79 ml, 0.0475 mol) u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi A Primera 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku amorfne, žute, čvrste supstance, prinos = 7.02 g (100%). MS (APCI): (M+l)+ = 266; (M-l)+= 264;(M+3)<+=>268.
B. 6-( 2- hloroetil)- 3, 3, 4- trimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Keton jedinjenja iz prethodne faze A (7.02 g, 0.0264 mol) se redukuje u skladu sa postupkom iz Primera 2, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žute, amorfne, čvrste supstance, prinos - 5.12 g (77%). MS (APCI): (M+l)+ = 252; (M-l)+ = 250; (M+3)<+=>254.
C. 6-[ 2-( 4- benzo[ dlizoksazol- 3- il- piperazin- l- il)- etil]- 3<3, 4- trimetil- 3, 4-
dihidro- lH- kvinolin- 2- on
3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorid (1.0 g, 4.16 mmol) reaguje sa jedinjenjem koje je izrađeno u prethodnoj fazi B (1.57 g, 6.24 mmol), koristeći postupak iz faze C Primera 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje koje se eluira kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 4 : 1 EtOAc : heksanu) i dalje ispere sa acetonom da se dobije bela, kristalna čvrsta supstanca. Prinos = 803 mg (46%). MS (APCI): (M+l)+ = 419; (M-l)+ = 417. 'HNMR (DMSO-d6, 5): 9.91 (s, IH) 7.95 (d, IH, J=8.3Hz), 7.54 (d, 2H, J=3.9Hz), 7.25 (m, IH), 7.00 (s, IH), 6.97 (d, IH, J=8.1Hz), 6.71 (d, IH, J=8.1Hz), 3.45 (t, 4H, J=4.6, 5.1Hz), 2.67 (m, 3H), 2.60 (t, 4H, J=4.4,4.9Hz), 2.52 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, J=7.1Hz), 0.98 (d, 6H, J=8.5Hz). TLC: Rf = 0.41 (EtOAc). CHN: Izračunate vrednosti za C^oN^ C, 71.74%, H: 7.22%, N: 13.39%; dobijene vrednosti, C: 71.71%, H: 7.28%, N: 13.24%.
Primer 13
6-{ 2-[ 4-( l H- IND AZOL- 3- ID- PIPERAZIN- 1 - ILI - ETIL} - 4- METIL- 3, 4-DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
A. 3- piperazin- 1 - il- 1 H- indazol hidrohlorid
Mešavina 3-hloro-lH-indazola (15.72 g, 0.103 mol, Aldrich) i piperazina (46 g, 0.534 mol, Aldrich) se zagreva 14 sati na 250 °C u zatvorenoj posudi od čelika. Viskozni ostatak se podeli između 1 .ON vodenog rastvora natrijum hidroksida (NaOH) i metilen hlorida i organski sloj se izdvoji, suši preko magnezij um sulfata i filtrira. Filtrat se tretira sa 4.ON rastvorom hidrohloridne kiseline (HC1) u dioksanu, uz stvaranje zelenkastog taloga u obliku gume. Rastvarač se dekantuje a gumeni ostatak se prenese u vodu nakon čega precipitira mala količina disupstituisanog indazolil piperazina (1.45 g, MS (APCI): (m+l)+ = 319). Precipitat se ukloni filtranjem, a filtrat se koncentruje da se dobije zelena, amorfna, čvrsta supstanca, prinos = 19.03 g (77%). MS (APCI):(M+l)+ = 203;(M-l)+ = 201.
B. 6-{ 2-[ 4-( lH- indazol- 3- in- piperazin- l- ill- etiU- 4- metil- 3, 4- dihidro- lH-
kvinolin- 2- on
3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorid (2.0 g, 9.9 mmol) reaguje sa jedinjenjem koje je izrađeno u fazi B Primera 1 (2.20 g, 9.9 mmol) po procesu koji je opisan u fazi C Primera 1 da se dobije naslovljeno jedinjenje koje se prečisti eluiranjem kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 5% metanol (MeOH) u etil acetatu (EtOAc) do 10% MeOH u EtOAc) i dalje ispere sa MeOH da se dobije beličasta, amorfna čvrsta supstanca. Prinos =685 mg (18%). MS (APCI): (M+l)+ =
390;(M-l)<+=>388. 'HNMR (DMSO-d6, 8): 11.94 (s, IH), 9.98 (s, IH), 7.70 (d, IH, J=8.3Hz), 7.31 (d, IH, J=8.3Hz), 7.24 (t, IH,3=6. 6,7.8Hz), 7.04 (s, IH), 6.99 (d, IH, J=8.1Hz), 6.93 (t, IH, J=7.1, 7.1Hz), 6.73 (d, IH, J=7.8Hz), 3.29 (br s, 4H), 2.98 (q, IH, J=6.6, 6.6, 6.6Hz), 2.68 (br t, 2H, J=6.6, 8.5Hz), 2.61 (br s, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.17 (dd, IH, J=7.1,7.1 Hz), 1.14 (d, 3H, J=6.8Hz). TLC: Rf= 0.16 (1 :0MeOH :EtOAc fluoroscentno). CHN: Izračunate vrednosti za C23H27N5O 0.25 C4H802, C, 70.05%, H: 7.10%, N: 17.02%; dobijene vrednosti, C: 69.54%, H: 6.90%, N: 17.32%.
Postupak alkilacije koji je opisan u fazi C Primera 1 se primenjuje kao generalni postupak za sintezu narednih analoga indazola: Primer 14
6- ( 2- f4-( 1H- INDAZOL- 3- ID- PIPERAZIN- 1 - ILj- ETIL 1 - 4, 4- DIMETIL- 3. 4-DIHIDRO- 1 H- KVINOLiN- 2- ON
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 3-piperazin-1-il-lH-indazol hidrohlorida (382 mg, 1.60 mmol) i jedinjenja izrađenog u fazi D Primera 5 (571 mg, 2.40 mmol). Dobij eni produkt se prečisti eluiranjem kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 8% MeOH u EtOAc) da se dobije beličasta, čvrsta pena, prinos = 221 mg (34%). MS (APCI): (M+l)+ = 404; (M-l)+ = 402. 'HNMR (DMSO-d6, 5): 11.94 (s, IH), 10.02 (s, IH), 7.70 (d, IH, J=8.3Hz), 7.31 (d, IH, J=8.3Hz), 7.24 (t, IH, 6.8, 8.3Hz), 7.14 (s, IH), 6.98 (d, IH, J=6.4Hz), 6.93 (t, IH, J=7.8,7.1Hz), 6.74 (d, IH, J=8.1Hz), 3.28 (br s, 4H), 2.68 (br t, 2H, J=6.3, 8.5Hz), 2.61 (br s, 4H), 2.51 (br t, 2H, J=8.5, 7.1Hz), 2.28 (s, 2H), 1.18 (s, 6H). TLC: Rf = 0.25 (1:9 MeOH:EtOAc fluorescentno). CHN: Izračunate vrednosti za C24H29N50 0.2 C4H802, C, 70.73%, H: 7.32%, N: 16.63%; dobijene vrednosti, C: 70.22%, H: 7.19%, N: 16.45%.
Primer 15
6- ( 2- \ 4 -(1H- INDAZOL- 3- ID- PIPERAZIN- 1- IL1- ETIL) - 1, 4. 4- TRIMETIL-3. 4- DIHIDRO- lH- KVrNOLIN- 2- ON
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od jedinjenja izrađenog u fazi A Primera 13 (700 mg, 2.93 mmol) i jedinjenja izrađenog u fazi C Primera 6(1.11 g, 4.40 mmol). Sirovi proizvod se eluira kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 3% MeOH u EtOAc do 5% MeOH u EtOAc) da se dobije ulje koje stajanjem kristališe, prinos = 430mg(35%).MS(APCI):(M+l)+ = 418;(M-l)+= 418. 'HNMR (DMSO-d6, 8): II. 94 (s, IH), 7.70 (d, IH, J=8.1Hz), 7.31 (d, IH, J=8.3Hz), 7.24 (t, IH, J=6.8, 8.3Hz), 7.19 (s, IH), 7.12 (d, IH, J=8.1Hz), 6.99 (d, IH, J=8.3Hz), 6.93 (t, IH, J=7.3, 7.3Hz), 3.30 (br s, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.73 (t, 2H, J=7.3, 8.1Hz), 2.62 (br s, 4H), 2.54 (t, 2H, J=8.1, 6.8Hz), 2.38 (s, 2H), 1.18 (s, 6H). TLC: Rf = 0.26 (1:9 MeOH:EtOAc fluorescentno). CHN: Izračunate vrednosti za C25H31N50 C, 71.91%, H: 7.48%, N: 16.77%; dobijene vrednosti, C: 71.49%, H: 7.57%, N: 16.47%.
Primer 16
6-( 2-[ 4-( lH- INDAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- l- ILl- ETILI- 3- METIL- 3. 4-DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od jedinjenja izrađenog u fazi A Primera 13 (2.0 g, 9.9 mmol) i jedinjenja izrađenog u fazi B Primera 7 (2.21 g, 9.9 mmol). Proizvod se prečisti eluiranjem kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 5% MeOH u EtOAc do 10% MeOH u EtOAc) a nakon toga ispiranjem sa acetonom da se dobije bela amorfna, čvrsta supstanca, prinos = 670 mg (17%). MS (APCI): (M+l)+ = 390.. 'HNMR (DMSO-d6, 5): 11.94 (s, IH), 9.94 (s, IH), 7.70 (d, IH, J=8.3Hz), 7.31 (d, IH, J=8.3Hz), 7.24 (t, IH, J=7.1, 8.1Hz), 7.01 (s, IH), 6.97 (d, IH, J=8.1Hz), 6.93 (t, IH, J=7.8, 7.1Hz), 6.72 (d, IH, J=8.1Hz), 3.30 (br s, 4H), 2.85 (dd, IH, J=5.9, 5.6Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.3, 8.5Hz), 2.61 (br s, 4H), 2.51 (m, 4H), 1.07 (d, 3H, J=6.8Hz). TLC: Rf = 0.24 (1:9 MeOH:EtOAc fluorescentno). CHN: Izračunate vrednosti za C23H27N50 C, 70.93%, H: 6.99%, N: 17.98%; dobijene vrednosti, C: 70.58%, H: 6.74%, N: 17.81%.
Primer 17
6-( 2-[ 4-( lH- INDAZ0L- 3- ILVPIPERAZIN- l- ILl- ETILl- 3. 3- DIMETIL- 3. 4-DIHIDRO- 1 H- KVrNOLIN- 2- ON
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od jedinjenja izrađenog u fazi A Primera 13 (2.0 g, 9.9 mmol) i jedinjenja izrađenog u fazi B Primera 8 (2.35 g, 9.9 mmol). Produkt se prečisti eluiranjem kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 5% MeOH u EtOAc do 10% MeOH u EtOAc), a nakon toga ispiranjem sa acetonom da se dobije bela, amorfna, čvrsta supstanca, prinos = 675 mg (17%). MS (APCI): (M+l)+ = 404; (M-l)<+>= 402. 'HNMR (DMSO-d6, 5): 11.94 (s, IH), 9.91 (s, IH), 7.70 (d, IH, J=8.1Hz), 7.31 (d, IH, J=8.3Hz), 7.24 (t, IH, J=7.1, 8.1Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.93 (t, IH, J=7.8, 7.1Hz), 6.73 (d, IH, J=7.8Hz), 3.28 (br s, 4H), 2.66 (m, 4H), 2.61 (br s, 4H), 2.51 (br t, 2H, J=8.5, 6.8Hz), 1.00 (s, 6H). TLC: Rf= 0.22 (1:9 MeOH:EtOAc fluorescentno). CHN: Izračunate vrednosti za C24H29N50 C, 71.44%, H: 7.24%, N: 17.36%; dobijene vrednosti, C: 71.24%, H: 7.16%, N: 17.12%.
Primer 18
6-( 2- r4-( lH- INDAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- l- ILl- ETIL)- 3, 4- DIMETIL- 3. 4-DIHIDRO- 1H- K VrNOLIN- 2- ON
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od jedinjenja izrađenog u fazi A Primera 13 (1.0 g, 4.19 mmol) i jedinjenja izrađenog u fazi B Primera 10 (1.50 g, 6.29 mmol). Sirovi produkt se eluira kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 3% MeOH u EtOAc do 5% MeOH u EtOAc), da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste pene, prinos = 781 mg (46%). MS (APCI): (M+l)<+>= 404; (M-l)<+>= 402.
'HNMR (DMSO-d6, 8): 11.94 (s, IH), 9.96 (d, IH, J=13.2Hz), 7.70 (d, IH, J=8.1Hz), 7.31 (d, IH, J=8.3Hz), 7.23 (t, IH, J=6.8, 8.3Hz), 7.01 (m, 2H), 6.93 (t, IH, J=7.8, 7.1Hz), 6.72 (t, IH, J=7.8, 7.1Hz), 3.28 (br s, 4H), 2.91 (m, IH), 2.67 (m, 2H), 2.61 (br s, 4H), 2.54 (m, 2H), 2.22 (m, IH), 1.10 (d, 2H, J=7.1Hz), 0.98 (q, 4H, JM6.3, 7.1, 8.8 Hz), TLC: Rf = 0.24 (1:9 MeOH:EtOAc fluorescentno). CHN: Izračunate vrednosti za C24H29N5O 0.6 H20, C, 69.57%, H: 7.35%, N: 16.90%; dobijene vrednosti, C: 69.22%, H: 6.92%, N: 16.58%.
1,2-benzizotiazolni analozi Primera 19 i 20 se izrađuju po postupku koji je opisan u fazi C Primera 1.
Primer 19
6- r2-( 4- BENZ0rDlIZ0TIAZ0L- 3- IL- PIPERAZIN- l- ILVETILl- L3. 3, 4. 4-PENTAMETIL- 3. 4- DIHIDRO- 1H- K VINOLIN- 2- ON HIDROHLORID
Od 3-piperazin-1-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorida (1.0 g, 3.91 mmol, J. Med.
Chem., 1986., 29, 359) i jedinjenja dobijenog u fazi B Primera 11 (1.64 g, 5.86 mmol) se dobija sirovi produkt. Sirovi proizvod se eluira kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 3 : 7 heksan : EtOAc) da se dobije bistro ulje. Ulje se rastvori u metilen hloridu i rastvor tretira sa 4.0N rastvorom HC1 u dioksanu da precipitira hidrohloridna so u obliku bele, amorfne, čvrste supstance, prinos = 1.05 g (54%). MS (APCI): (M+l)+ = 463. 'HNMR (DMSO-d6, 8): 11.20 (br s, IH), 8.11 (d, IH, J=8.1Hz), 8.08 (d, IH, J=8.3Hz), 7.57 (t, IH, J=7.1, 7.1Hz), 7.44 (t, IH, J=7.3, 7.1Hz), 7.21 (s, IH), 7.16 (d, IH, J=8.1Hz), 7.04 (d, IH, J=8.3Hz), 4.07 (br d, 2H, J=13.4Hz), 3.65 (br d, 2H, J=l 1.5Hz), 3.50 (br t, 2H, J=12.2, 11.9Hz), 3.37 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 1.07 (br s, 12H). TLC: Rf = 0.49 (EtOAc). CHN: Izračunate vrednosti za C27H34N4OS 1.1 HC1, C, 64.50%, H: 7.04%, N: 11.14%;
dobijene vrednosti, C: 64.05%, H: 7.07%, N: 11.00%.
Primer 20
6- r2-( 4- BENZOrDHZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- 3. 3. 4- TRIMETIL-3. 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON HIDROHLORID
Naslovljeno jedinjenje se dobija od 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorida (1.0 g, 3.91 mmol) i jedinjenja dobijenog u fazi B Primera 12 (1.48 g, 5.86 mmol). Naslovljeno jedinjenje se izdvoji iz rastvora u obliku belog, amorfnog, čvrstog precipitata, prinos = 1.22 g (72%). MS (APCI): (M+l)<+>= 435; (M-l)<+>= 433.
'HNMR (DMSO-d6, 6): 9.91 (s, IH), 8.02 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.52 (t, IH, J=7.3, 7.1Hz), 7.40 (t, IH, J=7.1, 7.3Hz), 7.00 (s, IH), 6.97 (d, IH, J=8.1Hz), 6.71 (d, IH, J=8.1Hz), 3.41 (br s, 4H), 2.60 (m, 9H), 1.01 (d, 3H, J=7.1Hz), 0.98 (d, 6H, J=8.3Hz). CHN: Izračunate vrednosti za C25H3oN4OS 0.8 H20, C, 66.87%, H: 7.09%, N: 12.48%; dobijene vrednosti, C: 66.34%, H: 6.75%, N: 12.28%.
Primer 21
6- r2-(' 4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- l- IL)- ETILl- 4, 4. 8- TRIMETIL-3. 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON HIDROHLORID
A. 3- metil- but- 2- enoatna- kiselina o- tolilamid
U hladan 0.25M rastvor o-toluidina (5.0 ml, 46.85 mmol, 1 eq) u bezvodnom THF i piridinu (2 eq) se u kapima doda čist 3,3-dimetil-akriloil hlorid i intenzivno meša. Reakcija se filtrira i filtrat razblaži sa EtOAc (jednaka zapremina) i ispere sa H20 (3 x), 1N rastvorom HC1 (2 x), zasićenim natrijum karbonatom (Na2C03) (1 x), slanim rastvorom (1 x), suši (MgS04) i koncentruje do čvrste konzistencije. Mešavina naslovljenog proizvoda i njegovog terminalnog olefin izomera se izoluje kao mešavina 1 : 1. MS (APCI) =190.1 [M+H]<+>.
B. 4, 4, 8- trimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
U rastvor 3-metil-but-2-enoatne-kiseline o-tolilamida (7.27 g, 38.41 mmol, 1 eq) u 1,2-dihlorobenzenu (50 ml) se doda aluminijum hlorid (A1C13) (30.73 g, 230.49 mmo, 6 eq) i sve zagreva na 50-70°C. Kada reakcija postigne približno 50°C naglo se oslobađa HC1 (gas). Nakon što prestane oslobađanje HC1, reakcija se ostavi još dodatnih 10 minuta pre hlađenja. Reakcija se ohladi i sipa u hladnu H20. Heterogena mešavina se ekstrahuje sa CH2C12(3 x 100 ml), suši (MgS04) i koncentruje do konzistencije oranž ulja koje se prečisti sa MPLC (30% Ea/Hex) da se dobije prethodno naslovljeno jedinjenje (5.357 g, 28.31 mmo, prinos 74%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 8.43 (s, IH), 7.16 (d, J=7.5Hz, IH), 7.04 (d, J=7.5Hz, IH), 6.96 (t, J=7.5Hz, IH), 2.48 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (s, 6H).
C. 6 -( 2- hloro- acetil)- 4. 4. 8- trimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
U rastvor 4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (3.545 g, 18.71 mmol, 1 eq) u CS2(200 ml) se doda hloroacetil hlorid (2.23 ml, 28.06 mmol, 1.5 eq), a zatim odjedanput aluminijum hlorid (9.98 g, 74.84 mmol, 4 eq). Reakcija se zagreva lh na temperaturi refluksa, a nakon toga se hromatografijom na tankom sloju (TLC) i MS proveri da lije reakcija kompletno završena. Nakon hlađenja, rastvarač se dekantuje, a preostali ostatak se pažljivo hidrolizuje sa hladnom H20. Nastali precipitat se izdvoji filtriranjem i suši na 50 °C pod visokim vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žutomrke, čvrste supstance (4.79 g, 18.03 mmol, prinos 96%). 100% čistoća na 254 nm., LCMS (APCI) 266.3 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6: 7.89 (bs, IH), 7.81 (s, IH), 7.67 (s, IH), 4.65 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
D. 6-( 2- hloro- etil)- 4, 4, 8- trimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
U rastvor 6-(hlorometilkarbonil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (4.79 g, 18.03 mmol, 1.0 eq) u trifluoroacetatnoj kiselini (100 ml) se doda trietilsilan (7.20 ml, 45.08 mmol, 2.5 eq) i sve se zagreva na 60°C. Nakon 2 sata, TLC (30% EtOAc/heksan (Hex)) i MS ukazuju daje reakcija kompletno završena. Reakcija se ohladi i prelije preko leda. Nakon ekstrakcije sa CH2C12(3 x 100 ml), sušenja
(MgS04) i koncentrovanja do konzistencije ulja, sirovi proizvod se prečisti sa MPLC (30% EtOAc/Hex) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (3.23 g, 12.84 mmol, prinos = 71%). 100% čistoća na 254 nm., LCMS (APCI) 252.2 [M+H]+. *H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 7.41 (bs, IH), 6.99 (s, IH), 6.89 (s, IH), 3.67 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.98 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
E. 6-[ 2-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- 1 - il)- etil]- 4, 4, 8- trimetil- 3, 4-
dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Heterogena mešavina 6-(2-hloro-etil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (2.200 g, 8.739 mmol, 1.0 dq), natrijum karbonata (1.158 g, 10.924 mmol, 1.25 eq), natrijum jodida (0.131 g, 0.874 mmol, katalizator) i dodatog 3-piperazin-1 -il— benzo[d]izotiazol hidrohlorida (3.353 g, 13.110 mmol, 1.5 eq) u acetonitrilu (35 ml) se zagreva 30 minuta na 150°C pomoću mikrotalasa. Reakcija se razblaži sa H20 (100 ml), CH2C12(100 ml) i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2C12(2 x, 50 ml), a organski sloj se suši preko magnezijum sulfata (MgS04), koncentruje i ostatak prečisti sa MPLC (25% EA/CH2C12—50% EA gradijent u toku 20 minuta i drži od 20 minuta —100% EA gradijent u toku 20 minuta). Naslovljeno jedinjenje se dobija u obliku bele, kristalne, čvrste supstance u prinosu od 63% sa 30% ostatka početnog materijala (6-(2-hloro-etil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 7.90 (d, IH, J=7.94Hz), 7.80 (d, IH, J=7.9Hz), 7.46 (t, IH, J=7.94Hz), 7.34 (t, IH, J=7.94Hz), 7.02 (s, IH), 6.91 (s, IH), 4.78 (s, IH), 3.69-3.55 (m, 4H), 2.86-2.59 (m, 8H), 2.45 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
F. 6-[ 2-( 4- benzofd1izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- etin- 4, 4, 8- trimetil- 3, 4-
dihidro- lH- kvinolin- 2- on, mesilatna so
Slobodna baza (319.77 g, 0.735 mol) se rastvori u tetrahidrofuranu (3.0 1) i rastvor se zagreva na 60°C. U toku 5 minuta se dodaje metansulfonatna kiselina (74.25 g, 0.773 mol) (UPOZORENJE: egzotermna reakcija) i reaktivna mešavina se intenzivno meša sve dok se ne ohladi na sobnu temperaturu. Precipitat se sakupi i rekristališe iz vode (6.0 1). Prinos = 333 g (85%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 11.69 (br s, IH), 7.84 (cm, 2H), 7.52 (cm, IH), 7.48 (br s, IH), 7.41 (cm, IH), 7.06 (br s, IH), 6.96 (br s, IH), 4.16 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.13-3.28 (cm, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (s, 6H). CHN: Izračunate vrednosti za C26H34N4O4S2C, 58.84%, H: 6.46%, N: 10.56%, S, 12.08%; dobijene vrednosti, C: 58.83%, H: 6.29%, N: 10.44%; S. 12.37%.
Primer 22
2- f2-( 4- BENZOpiIZQTIAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- l- IL)- ETIL]- 4, 4, 8- TRIMETIL-3, 4- DIHIDRQ- lH- KVINOLiN- 2- ON
U rastvor 5-(2-hloro-etil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (1.5 eq) u dioksanu/H20 (0.03M 1 : 1) se dodaju natrijum karbonat (2.2 eq), natrijum jodid (katalizator) i doda se 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (1.0 eq). Reaktivna mešavina se zagreva na refluksu 24-72 sata. Nakon toga se reaktivna mešavina koncentruje i podeli između H20 i CH2C12. Organski sloj se suši (MgS04), koncentruje i prečisti hromatografijom (4 : 1 EA/Hex) da se dobije naslovljeno jedinjenje u prinosu 15-48%.
LC/MS kolona: Phenomenex Develosil Combi-RP-3 3u 50x4.6mm, dužina 150-4.6.
Primer 23
6- r2-( 4- BENZO[ DlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 7- HLORO- 4. 4. 8-TRIMETIL- 3. 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON METANSULFONAT
A. 3- metil- but- 2- enoatna kiselina ( 3- hloro- 2- metil- feniD- amid
3,3-dietilakriolil hlorid (21.0 ml, 0.189 mol) se polako dodaje u rastvor 3-hloro-2-metilanilina (20.0 ml, 0.167 mol) i piridina (17.0 ml, 0.210 mol) u dihlormetanu (210 ml) na 0 °C. Nakon 1.5h, reakcija se neutrališe sporim dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (60 ml). Rastvor se prenese u levak za odvajanje zapremine 500 ml i slojevi razdvoje. Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Nastali ružičasti čvrsti produkt se dalje direktno koristi bez prečišćavanja. MS (APCI): (M+l)+ = 224.1
B. 7- hloro- 6-( 2- hloro- acetin- 4, 4, 8- trimetil- 3. 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
Jedinjenje izrađeno u prethodnoj fazi A se rastvori u dihlormetanu (167 ml). Aluminijum hlorid (91.5 g, 0.686 mol) se polako dodaje u reaktivnu mešavinu brzinom koja obezbeđuje da se održi blagi refluks. Nakon završenog dodavanja aluminijum hlorida, doda se povratni kondenzator i reakcija se zagreva na refluksu. Nakon 1.5h, pomoću TLC se proveri da lije ostalo početnog materijala. Polako se dodaje hloroacetil hlorid (20.0 ml, 0.250 mol) i mešavina se refluksuje naredna 4h. Reaktivna mešavina se sipa u ledenu vodu (1.000 ml) i ekstrahuje sa dihlormetanom (4 x 300 ml). Organski ekstrakti se kombinuju, isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida (200 ml), suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Nastali čvrsti produkt se direktno dalje koristi bez prečišćavanja. MS (APCI): (M+l)<+>= 300.1; (M+3)<+>= 302.1
C. 7- hloro- 6-( 2- hloro- etilV4. 4. 8- trimetil- 3. 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
Jedinjenje izrađeno u prethodnoj fazi B se rastvori u trifluoroacetatnoj kiselini (168.0 ml). U rastvor se doda trietilsilan (59.0 ml, 0.369 mol) i reaktivna mešavina se zagreva na 60°C u atmosferi azota. Nakon 5.5h, reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Reaktivna mešavina se sipa u ledeno hladnu vodu (350 ml). Reaktivna boca se ispere sa metanolom (50 ml). Mešavina se intenzivno meša, što dovodi do stvaranja precipitata. Čvrsti deo se izdvoji filtriranjem, a nakon toga triturira sa heksanom. Čvrsti deo se rekristališe iz vrućeg metil-terc-butil etra (MTBE) (600 ml) da se dobije naslovljeno jedinjenje (36.0345 g, 0.126 mol, prinos
75% nakon četirifaze) u obliku svetle, žuto smeđe, čvrste supstance. MS (APCI): (M-l)+ = 286.1; (M+l)<+>= 288.1 *H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 7.50 (br s, IH), 7.06 (s, IH), 3.71 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.16 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
D. 6-[ 2-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- etil]- 7- hloro- 4, 4, 8- trimetil-3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Mešavina produkta iz prethodne faze C (5.0016 g, 17.476 mmol), 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorida (4.4811 g, 17.520 mmol), kalijum karbonata (4.8299 g, 34.946 mmol) i kalijum jodida (0.2903 g, 1.749 mmol) reaguje u acetonitrilu (29.0 ml) u CEM MARS5 mikrotalasnom reaktoru u toku lh na 200°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa H20 i filtrira. Čvrsti deo se ispere sa H20 i heksanom. Nastali čvrsti produkt se prečisti sa MPLC [silika gel, 100% metilen hlorid (CH2C12) do 3% MeOH/CH2Cl2u toku lh, a nakon toga drži na 3% MeOH/CH2Cl2]da se dobije 5.6591 g (12.065 mmol, 69%) naslovoljenog jedinjenja u obliku beličaste, kristalne čvrste supstance. LC-MS (APCI): (M-l)+ = 469.1; (M+i)+= 471.0.
E. 6-[ 2-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- etil]- 7- hloro- 4, 4, 8- trimetil-3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on metansulfonat
Metansulfonatna kiselina (0.139 ml, 2.142 mmol) se doda u vruć rastvor produkta iz prethodne faze D (1.0042 g, 2.141 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (35.0 ml). Naslovljeno jedinjenje počinje skoro trenutno da kristališe. Reakcija se polako ohladi na sobnu temperaturu, a nakon 2h, 1.083 g (1.913 mmol, 89%) naslovoljenog jedinjenja se pokupi u obliku fine, bele, čvrste supstance. Nije potrebno naknadno prečišćavanja.<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.31 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.17-3.29 (m, 4H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.70 (d, J=l 1.3Hz, 2H), 3.97 (t, J=12.1Hz, 2H), 4.17 (d, J=14.4Hz, 2H); 7.33 (s, IH), 7.41 (t, J=8.0Hz, IH), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.84 (t, J=7.8Hz, 2H), 11.67 (br s, 2H). Izračunate vrednosti za C25H29CrN4OS'CH40S C, 55.26%, H: 5.89%, N: 9.91%, dobijene vrednosti, C: 54.86%, H: 5.83%, N: 9.65%.
Primer 24
6- r2-( 4- BENZO[ DlIZOTIAZQL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 7- FLUORO- 4, 4, 8-TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVINQLIN- 2- ON HIDROHLORID
A. 3- metil- but- 2- enoatna kiselina ( 3- fluoro- 2- metil- fenil)- amid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 3-fluoro-2-metilalanina (2.30 ml, 20.197 mmol) i 3,3-dimetilakriloil hlorida (2.50 ml, 22.457 mmol), po postupku koji je opisan u fazi A Primera 23. Dobijeni polu-čvrsti produkt se direktno koristi bez prečišćavanja. MS (APCI): (M+l)<+>= 208.1.
B. 6-( 2- hloro- acetilV7- fluoro- 4, 4, 8- trimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od jedinjenja iz prethodne faze A, aluminijum hlorida (11.04 g, 82.796 mmol) i hloroacetil hlorida (2.40 ml, 30.005 mmol), po postupku koji je opisan u fazi B Primera 23. Produkt se kristališe iz toplog EtOAc/heksan. Osnovni rastvor se prečisti pomoću MPLC (silika gel, 100% CH2C12do 3% MeOH/CH2Cl2u toku lh, a zatim se drži na 3% MeOH/CH2Cl2). Dve šarže su ekvivalentne sa LC-MS i kombinuju se da se dobije 4,6617 g (16.430 mmol, prinos 81% nakon tri faze) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance. MS (APCI): (M+l)<+>= 284.2.;<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 7.79 (d, J=7.3Hz,lH), 7.74 (br s, IH), 4.69 (d, J=3.2Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.34 (s, 6H).
C. 6-( 2- hloro- etil)- 7- fluoro- 4, 4, 8- trimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 6-(2-hloro-acetil)-7-fluoro-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (46.56 g, 0.164 mol), trietil silana (55.0 ml, 0.344 mol) i trifluoroacetatne kiseline (78.0 ml) po postupku koji je opisan u fazi C Primera 23. Reakcija se neutrališe u ledeno hladnoj vodi (400 ml) i boca ispere sa MeOH (70 ml). Formira se bela, čvrsta supstanca. Čvrsti deo se filtrira i ispere sa heksanom. Čvrsti deo se rekristališe iz toplog acetonitril/MTBE da se dobije 19.7280 g, (73.137 mmol, 45%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance. MS (APCI): (M+l)<+>= 270.1; (M+3)<+>= 272.0. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.29 (s, 6H), 2.14 (d,
J=1.8Hz, 3H), 2.45 (s, 2H), 3.04 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.68 (t, J=7.3Hz, 2H), 6.97 (d, J=7.8Hz, IH), 7.68 (s, IH).
D. 6-[ 2-( 4- benzo[ d1izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- etil]- 7- fluoro- 4, 4, 8-trimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on hidrohlorid
Mešavina 6-(2-hloro-etil)-7-fluoro-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-
ona (0.7499 g, 2.780 mmol), 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorida (0.7834
g, 3.063 mmol), kalijum karbonata (0.8456 g, 6.118 mmol) i kalijum jodida (0.0495 g, 0.298 mmol) reaguje u acetonitrilu (7.0 ml) lh na 150°C u CEM MARS5 mikrotalasnom reaktoru. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa H2O
(70 ml) i ekstrahuje sa dihlorometanom (2 x 75 ml). Organski ekstrakti se kombinuju, suše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Nastali čvrsti produkt se prečisti sa MPLC (silika gel, 100% CH2CI2do 3% MeOH/CH2Cl2u toku lh, a nakon toga drži na 3% MeOH/CH2Cl2) da se dobije mešavina naslovljenog jedinjenja i produkta iz faze C. Ova mešavina se rastvori u dihlormetanu i polako se dodaje 4M rastvor vodonik hlorida u dioksanu, sve dok produkt precipitira. Naslovljeno jedinjenje (0.3137 g, 0.660 mmol, prinos 53% nakon dve faze) se izoluje u obliku bele, čvrste supstance.
Primer 25
6- f2-( 4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 7- FLUORO- 4, 4, 8-TRIMETIL- 3. 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON METANSULFONAT
A. 6-[ 2-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- etil]- 7- fluoro- 4, 4, 8-tri metil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Mešavina produkta iz faze C Primera 24 (2.2896 g, 8.488 mmol), 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorida (2.4295 g, 8.489 mmol), kalijum karbonata (2.3472 g, 16.983 mmol) i kalijum jodida (0.1406 g, 0.847 mmol) reaguje u acetonitrilu (14.0 ml) 20 minuta na 175°C u CEM MARS5 mikrotalasnom reaktoru. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa H20, a nastali čvrsti produkt se filtrira i ispere sa H20 i heksanom. Čvrsti produkt je > 98% čistoće provereno sa LC-MS. Čvrsti produkt se suši pod vakuumom na 50°C da se dobije 3.258 g (7.185 mmol, - 85%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance. Čistoća >98% prema LC-MS. MS (APCI): (M+l)<+>= 453.2.
B. 6-[ 2-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- etil]- 7- fluoro- 4, 4, 8-trimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on metansulfonat
Metansulfonatna kiselina (0.144 ml, 2.219 mmol) se doda u vruć rastvor produkta iz prethodne faze A (1.0054 g, 2.221 mmol) u THF (25.0 ml). Naslovljeno jedinjenje počinje odmah da kristališe. Reaktivna mešavina se polako ohladi na sobnu temperaturu. Nakon 3h, čvrsti deo se izdvoji filtriranjem da se dobije 1.1945 g (2.177 mmol, 98%) naslovljenog jedinjenja u obliku fine bele, čvrste supstance. LC-MS (APCI): (M+l, slobodna baza)<+>= 452.8. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1.29 (s, 6H), 1.79-1.89 (m, IH), 2.11 (d, J=1.4Hz, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 5H), 3.58-3.78 (m, 8H), 3.92-4.03 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.0Hz, IH), 7.34 (s, IH), 7.37-7.43 (m, IH), 7.48-7.54 (m, IH), 7.83 (d, J=7.6Hz, IH), 7.85 (d, J=7.6Hz, IH), 11.67(br s, IH). Izračunate vrednosti za C^gFN^S'CmaCbS C, 56.91%, H: 6.06%, N: 11.66%, dobijene vrednosti, C: 56.60%, H: 6.07%, N: 9.91%.
Primer 26
6- r2-( 4- BENZ0rD1IZ0TIAZ0L- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 8- ETIL- 4, 4-DIMETIL- 3. 4- DIHIDRO- 1H- K VINOLIN- 2- ON
A. 3- metil- but- 2- enoatna kiselina ( 2- etil- fenil)- amid
Izrađuje se od 2-etilanilina i 3,3-dimetilakriloil hlorida po postupku koji je opisan za izradu Primera 5A. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 204 [M+H]<+>.
B. 8- etil- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Izrađuje se od Primera 26A po postupku koji je opisan za izradu Primera 5B. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 204 [M+H]<+>.
C. 6-( 2- hloro- acetil)- 8- etil- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
Izrađuje se od naslovljenog jedinjenja iz Primera 26B po postupku koji je opisan za izradu Primera 1A. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 280 [M+H]<+>.
D. 6 -( 2- hloro- etill V8- etil- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Izrađuje se od Primera 26C po postupku koji je opisan za izradu Primera 1B. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 266 [M+H]<+>.
E. 6-[ 2-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- etil]- 8- etil- 4, 4- dimetil- 3, 4-
dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Izrađuje se od naslovljenog jedinjenja iz Primera 26D i 3-piperazin-1-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorida, u skladusa postupkom koji je opisan za izradu Primera 25 A. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 273 [M+H]<+>.
'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 1.23 (t, J=7.62Hz, 3H), 1.31 (s, 6H), 2.46 (s, 2H), 2.53 (q, J=7.68Hz, 2H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.72-2.88 (m, 6H), 3.60 (s, 4H), 6.93 (d, J=1.95Hz, IH), 7.03 (d, J=1.76Hz, IH), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.81 Hz, IH), 7.81 (d, J=8.21Hz, IH), 7.90 (d, J=7.81Hz, IH). CHN: Izračunate vrednosti za C26H32N4O1S1C, 69.61%, H: 7.19%, N: 12.49%, dobijene vrednosti, C: 69.51%, H: 7.32%, N: 12.30%.
Primer 27
6- r2-( 4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 8- HLQRQ- 4, 4-DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- K VINOLIN- 2- ON HIDROHLORID
A. 3- metil- but- 2- enoatna kiselina ( 2- hloro- fenil)- amid
Izrađuje se od 2-hloroanilina i 3,3-dimetilakriolil hlorida po postupku koji je opisan za Primer 5A. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 8 ppm 1.92 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 5.76 (s, IH), 6.99 (t, J=7.82Hz, IH), 7.25 (t, J=7.82Hz, IH), 7.34 (d, J=8.06Hz, IH), 7.53 (s, IH), 8.43 (d, J=7.82Hz, IH).
B. 8- hloro- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Izrađuje se od naslovljenog jedinjenja iz Primera 27A po postupku koji je opisan za izradu Primera 5B.<*>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 8 ppm 1.32 (s, 6H), 2.49 (s, 2H), 6.98 (t, J=7.93Hz, IH), 7.20 (d, J=7.81Hz, IH), 7.24 (dd, J=9.4, 1.34Hz, IH), 7.88 (s, IH).
C. 8- hloro- 6-( 2- hloro- acetilV4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Izrađuje se od naslovljenog jedinjenja iz Primera 27B po postupku koji je opisan za izradu Primera 5C. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 8 ppm 1.37 (s, 6H), 2.54 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.84 (s, IH), 7.88 (s, IH), 8.01 (s, IH).
D. 8- hloro- 6-( 2- hloro- etilV4. 4- dimetil- 3. 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
Izrađuje se od naslovljenog jedinjenja iz Primera 27C po postupku koji je opisan za izradu Primera 1B. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) - 273 [M+H]<+>.
E. 6-[ 2-( 4- benzo[ dlizotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- etil]- 8- hloro- 4, 4- dimetil- 3, 4-
dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on hidrohlorid
Izrađuje se od naslovljenog jedinjenja iz Primera 27D i 3-piperazin-1 -II—
benzo[d]izotiazol hidrohlorida u skladu sa postupkom koji je opisan za izradu Primera 25A. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 455 [M+H]<+>.
'HNMR (DMSO-d6) 8 ppm 1.22 (s, 6H), 2.37 (s, 2H), 2.99-3.07 (m, 2H), 3.33-3.50 (m, 5H), 3.57-3.67 (m, 2H), 4.02-4.12 (m, 2H), 7.20 (d, J=1.71 Hz, IH), 7.26 (d, J=1.71Hz, IH), 7.42-7.47 (m, IH), 7.54-7.59 (m, IH), 8.09 (d, J=8.30Hz, IH), 8.11 (d, J=8.30 Hz, IH), 9.55 (s, IH), 11.01 (s, IH). CHN: Izračunate vrednosti za C24H27N40,Si-1.20 HC1, C, 57.79%, H: 5.70%, N: 11.23%; dobijene vrednosti, C: 58.10%, H: 5.78%, N: 10.84%.
Primer 28
6- r2-( 4- BENZOfDlIZOKSAZQL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETIL1- 8- ETIL- 4, 4-DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- K VINOLIN- 2- ON
Izrađuje se od naslovljenog jedinjenja iz Primera 26D i 3-piperazin-1-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorida u skladu sa postupkom koji je opisan za izradu Primera 25A. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 433 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 8 ppm 1.23 (t, J=7.62Hz, 3H), 1.31 (s, 6H), 2.45 (s, 2H), 2.53 (q, J=7.55Hz, 2H), 2.61-2.70 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 6H), 3.56-3.67 (m, 4H), 6.92 (d, J=1.76Hz, IH), 7.02 (d, J=1.76Hz, IH), 7.21 (ddd, J=8.06, 6.40, 1.56Hz, IH), 7.39 (s, IH), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.01Hz,lH). CHN: Izračunate vrednosti za C^Ha^OjS, -0.51 CH2C12, C, 66.91%, H: 6.99%, N: 11.77%; dobijene vrednosti, C: 66.57%, H: 7.20%, N: 11.88%.
Postupak iz Primera 25A se koristi sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 21D i odgovarajućim aril piperazinom da se na analogan način dobiju Primeri od 29 do 38.
Primer 29
6- r2-( 4- BENZOrDHZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 4. 4. 8- TRIMETIL-3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVINOLrN- 2- ON
Sa 3-piperazin-l-il-benzo[đ]izoksazol hidrohloridom. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 419 [M+H]<+.>'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 8 ppm 1.30 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.69-2.81 (m, 6H), 3.57-3.65 (m, 4H), 6.90 (d, J=1.22 Hz, IH), 7.01 (d, J=l .47 Hz, IH), 7.21 (ddd, J=8.06, 6.35,1.71 Hz, IH), 7.33 (s, IH), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.06 Hz,IH). CHN: Izračunate vrednosti za C^o^O^ C, 71.74%, H: 7.32%, N: 13.39%; dobijene vrednosti, C: 71.30%, H: 7.14%, N: 13.11%.
Primer 30
6-( 2-[ 4-( 5- METQKSI- BENZO[ D] IZOTIAZOL- 3- ILVPIPERAZIN- l- ILl- ETIL}-4 A8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVINOLIN- 2- ON
Sa4-(5-metoksi-benzo[a]izotiazol-3-il)-piperazinom (J.Med. Chem. 1991., 34, 3316). Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 465 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 1.31 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 6H), 3.51-3.65 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.92 (s, IH), 7.03 (d, J= 1.37Hz, IH), 7.14 (dd, J=8.79, 2.34 Hz, IH), 7.25 (d, J=2.54Hz, 2H), 7.43 (s, IH), 7.68 (d, J=8.79Hz, IH).
Primer 31
6-( 2-[ 4-( 7- METOKSI- BENZO[ D] IZOTIAZOL- 3- ILVPIPERAZIN- l- ILl- ETILl-4, 4, 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVINOLIN- 2- ON
Sa4-(7-metoksi-benzo[d]izotiazol-3-il)-piperazinom (J.Med. Chem. 1991., 34, 3316). Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 465 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 8 ppm 1.31 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.61-2.70 (m, 2H), 2.71-2.81 (m, 6H), 3.54-3.64 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 6.82 (d, J=7.61Hz, IH), 6.91 (s, IH), 7.02 (s, IH), 7.29 (t, J=7.91Hz, IH), 7.47 (d, J=7.81Hz, IH), 7.81 (s, IH).
Primer 32
6-( 2-[ 4-( 5- FLU0R0- BENZ0rDlIZ0TIAZ0L- 3- ILVPIPERAZIN- l- ILl- ETILI-4, 4, 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVrNOLrN- 2- ON
Sa 4-(5-fluoro-benzo[d]izotiazol-3-il)-piperazinom. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 453 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 8 ppm 1.32 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.61-2.96 (m, 8H), 3.50-3.80 (m, 4H), 6.92 (s, IH), 7.03 (s, IH), 7.33 (s, IH), 7.48-7.57 (m, IH), 7.75 (dd, J=8.91,4.76Hz, IH).
Primer 33
6-( 2- f4-( 5- FLUORO- BENZOrDHZOKSAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- l- ILl-ETIL i - 4, 4, 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Sa 4-(5-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-piperazinom. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 437 [M+H]<+>.<*>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 8 ppm 1.31 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.73
(s, 3H), 2.78 (m, 3H), 3.57 (s, 4H), 6.90 (d, J=1.22Hz, IH), 7.01 (d, J=1.46Hz, IH), 7.22 (dd, J=9.03, 2.68Hz, IH), 7.33 (dd, J=8.30, 2.20Hz, IH), 7.40 (dd, J=9.03, 3.66Hz, IH), 7.48 (s, IH).
Primer 34
6-{ 2-[ 4-( 6- FLUQRO- BENZO[ DlIZOKSAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- l- ILl-ETIL) - 4. 4. 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Sa 4-(6-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-piperazinom (EP-494817 Al). Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 437 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 6 ppm 1.31 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 6H), 3.54-3.64 (m, 4H), 6.90 (d, J=1.22Hz, IH), 6.97 (dt, J=8.78,2.20Hz, IH), 7.01 (d, J=1.46Hz, IH), 7.13 (dd, J=8.54, 1.95Hz, IH), 7.52 (s, IH), 7.63 (dd, J=8.79, 5.12 Hz, IH).
Primer 35
6- i2-[ 4-( 5- HL0R0- BENZ0rDHZ0KSAZ0L- 3- ILVPIPERAZIN- l- IL1-ETIL > - 4, 4, 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- K VINOLIN- 2- ON
Sa 4-(5-hloro-benzo[d]izoksazol-3-il)-piperazinom (J.Med. Chem. 1986., 29, 359). Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 453 [M+H]<+>.
'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 1.30 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.68-2.81 (m, 6H), 3.53-3.62 (m, 4H), 6.89 (s, IH), 7.00 (s, IH), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.65 (d, J=1.71 Hz, IH).
Primer 36
6-( 2-[ 4-( 7- FLUORO- BENZO[ DlIZOKSAZOL- 3- ILVPIPERAZIN- l- ILl-ETIL1 - 4. 4. 8- TRIMETIL- 3. 4- DIHIDRO- 1H- KVTNOLIN- 2- ON
Sa 4-(7-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-piperazinom. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 453 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 8 ppm 1.31 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.71-2.81 (m, 6H), 3.54-3.64 (m, 4H), 6.91 (s, IH), 7.02 (s, IH), 7.10-7.18 (m, IH), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.06Hz, IH).
Primer 37
6-{ 2- r4-( 5- METIL- BENZOfDlIZOKSAZOL- 3- IL)- PIPERAZrN- l- IL1- ETIL)-4, 4. 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVINOLIN- 2- ON
Sa 4-(6-metil-benzo[d]izoksazol-3-il)-piperazinom. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 433 [M+H]<+.><*>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 1.30 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2,60-2.66 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 4H), 2.73-2.79 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 4H)H, 6.89 (d, J=i.22Hz, IH), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.23 (s, IH), 7.34 (s, IH), 7.53 (d, J=8.30 Hz, IH).
Primer 38
6-( 2- r4-( 6- FLUORO- BENZO[ D1IZOKSAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- l- ILl-ETIL}- 4, 4, 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVrNOLIN- 2- ON
Sa 4-(6-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-piperazinom (FR.2761067 Al). Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 452 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 1.30 (s, 6H), 1.99-2.26 (m, 10H), 2.45 (s, 2H), 2.57-2.65 (m, 4H), 2.74-2.80 (m, 2H), 3.12-3.24 (m, 3H), 6.90 (s, IH), 7.01 (s, IH), 7.15 (td, J=8.67, 2.20Hz, IH), 7.37 (s, IH), 7.56 (dd, J=8.18, 2.08 Hz, IH), 7.94 (dd, J=8.91, 4.76Hz, IH).
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 32 se podvrgne N-alkilaciji kako je opisano u postupcima izrade Primera 39 do 44: Primer 39
6-( 2- r4- f5- FLUORO- BENZQ[ DlIZOTIAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- l- ILl-ETIL1 - 1, 4 A8- TETRAMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1 H- KViNOLIN- 2- ON
HIDROHLORID
U rastvor 6-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]izotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (1 eq) u bezvodnom THF se doda kalijum terc-butoksid (1.5 eq) i sve se zagreva 10 minuta na 40 °C. U izmešani rastvor se doda jodometan (1.5 eq) i reakcija zagreva 16h na 60 °C u zatvorenoj posudi. Nakon hlađenja, reakcija se razblaži sa vodom i EtOAc, nakon čega se slojevi razdvoje. Vodeni sloj se ispere sa EtOAc, a organski sloj se suši (MgS04), koncentruje i ostatak prečisti hromatografijom (4% MeOH/DCM). Naslovljeni proizvod se izdvoji iz rastvora 1,4-dioksana nakon tretmana sa 1N rastvorom HC1 u etil etru (Et^O). Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 467 [M+H]<+>.<X>UNMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 8 ppm 1.23 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 3.11-3.32 (m, 8H), 3.52-3.64 (m, 2H), 4.0L-4.10 (m, 2H), 4.10-4.24 (m, 2H), 6.96 (d, J=4.15Hz, 2H), 7.30 (td, J=8.55, 2.20Hz, IH), 7.45 (dd, J=8.79, 2.20Hz, IH), 7.79 (dd, J=9.04, 4.64 Hz, IH), 13.45 (s, IH).
Počevši sa 6-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]izotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona i odgovarajućim alkil halidom, izrađuju se jedinjenja iz Primera 40-44 u skladu sa postupkom koji je naveden u Primeru 39.
Primer 40
l- ETIL- 6-{ 2- r4-( 5- FLUORO- BENZO[ DlIZOTIAZOL- 3- IL)- PIPERAZrN- l-IL1- ETILI- 4 A8- TRJMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON HIDROHLORID
Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 481 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 1.09 (t, J=7.20Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 3.13-3.28 (m, 6H), 3.54-3.63 (m, 2H), 3.95 (q, J=7.08 Hz, 2H), 4.01-4.08 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 2H), 6.94 (d, J=l.47 Hz, IH), 6.98 (d, J=1.95Hz, IH), 7.30 (td, J=8.61, 2.32 Hz, IH), 7.44 (dd, J=8.79, 1.95 Hz, IH), 7.79 (dd, J=8.79,4.64 Hz, IH), 13.40 (s, IH).
Primer 41
6-{ 2- r4-( 5- FLUORO- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- l- ILl-ETIL} - 4, 4, 8- TRIMETIL- 1 - PROPIL- 3, 4- DIHIDRO- 1 H- KViNOLrN- 2- ON
HIDROHLORID
Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 495 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 8 ppm 0.84 (t, J=7.45 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H), 1.48 (hekstet, J=7.42 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 3.13-3.28 (m, 6H), 3.59 (d, J=l 1.23Hz, 2H), 3.77-3.86 (m, 2H), 4.04 (d, J=14.41 Hz, 2H), 4.11-4.12 (m, 2H), 6.93 (d, J=1.71 Hz, IH), 6.97 (d, J= 1.71 Hz, IH), 7.30 (td, J=8.61, 2.32 Hz, IH), 7.44 (dd, J=8.91, 2.32Hz, IH), 7.79 (dd, J=8.91, 4.52 Hz, IH), 13.39 (s, IH).
Primer 42
6-( 2- r4-( 5- FLUORO- BENZOfD1IZOTIAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- l- ILl-ETIL1 - 1 - IZOPROPIL- 4. 4. 8- TRIMETIL- 3. 4- DIHIDRO- 1 H- KVINOLrN- 2- ON
HIDROHLORID
Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 495
[M+H]<+>. _ .
Primer 43
6-{ 2- f4-( 5- FLUORO- BENZO[ D1IZOTIAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- 1 - IL]-ETIL] - 1 - METOKSIMETIL- 4, 4, 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
HIDROHLORID
Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 497 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 1.27 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 3.13-3.28 (m, 8H), 3.50 (t, J=5.74 Hz, 2H), 3.59 (d, J=l 1.23 Hz, 2H), 4.01-4.20 (m, 6H), 6.93 (s, IH), 6.98 (d, J=l .22 Hz, IH), 7.30 (td, J=8.61,2.32 Hz, IH), 7.44 (dd, J=8.79, 2.20Hz, IH), 7.79 (dd, J=8.79, 4.64Hz, IH), 13.39 (s, IH).
Primer 44
l-( 2- ETOKSI- ETIL)- 6-( 2-[ 4-( 5- FLUORO- BENZOrD1IZOTIAZOL- 3- IL)-PIPERAZIN- 1- IL1- ETIL) - 4 A8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
HIDROHLORID
Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 525 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 8 ppm 0.94 (t, J=6.96Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 3.07-3.22 (m, 6H), 3.26 (q, J=6.92 Hz, 2H), 3.47 (t, J=5.86 Hz, 2H), 3.54 (d, J=11.23 Hz, 2H), 3.96-4.16 (m, 6H), 6.87 (s, IH), 6.93 (s, IH), 7.25 (td, J=8.55, 2.20Hz, IH), 7.39 (dd, J=8.91, 2.32 Hz, IH), 7.74 (dd, J=8.79, 4.40Hz, IH), 13.34 (s, IH).
Primer 45
6- f2-( 4- BENZO[ BlTIOFEN- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETIL1- 4S- METIL- 3, 4-DIHIDRO- 1 H- KVrNOLIN- 2- ON
Izrađuje se od l-benzo[b]tiofen-3-il piperazin hidrohlorida (500 mg, 1.96 mmol; J. Med. Chem., 1992., 35,2712) i 6-(2-hloroetil)-4S-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (658 mg, 2.94 mmol), u skladu sa postupkom koji je opisan u Primeru 2. Sirovi produkt se eluira kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, EtOAc) da se dobije oranž ulje koje se rastvori u EtOAc i rastvor tretira sa 4.0N HC1 u dioksanu da se istaloži hidrohloridna so u obliku beličaste, amorfne, čvrste supstance, prinos = 262 mg (30%). MS (APCI): (M+l)<+>= 406; (M-l)<+>= 404.. 'HNMR (DMSO-d6, 8): 10.51 (br s, IH), 10.09 (s, IH), 7.92 (d, IH, J=6.6Hz), 7.78 (d, IH, J=7.8Hz), 7.37 (m, 2H), 7.10 (d, 2H, J=8.1Hz), 7.05 (d, IH, J=8.3Hz), 6.81 (d, IH, J=8.1Hz), 3.64 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 3.06 (m, 5H), 2.55 (dd, IH, J=5.9, 6.1Hz), 2.20 (dd, IH, J=7.1, 7.1Hz), 1.17 (d,3H,J=7.1 Hz). CHN: Izračunate vrednosti za C24H27N3OS, 1HC1, C, 65.22%, H: 6.38%, N: 9.51%; dobijene vrednosti, C: 64.76%, H: 6.50%, N: 9.07%. Optička rotacija: [a]25<D>= -6° (DMSO, c = 4.81 mg/ml).
Primer 46
6-[ 2-( 4- BENZO[ BlTIOFEN- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETIL1- 4R- METIL- 3, 4-DIHIDRO- 1H- K VINOLrN- 2- ON
Izrađuje se od I-benzo[b]tiofen-3-il piperazin hidrohlorida (600 mg, 2.06 mmol; J. Med. Chem., 1992., 35, 2712) i 6-(2-hloroetil)-4R-metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-ona (692 mg, 3.09 mmol), u skladu sa postupkom koji je opisan u Primeru 3. Sirovi produkt se eluira kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, EtOAc) da se dobije žuta kristalna čvrsta supstanca, prinos = 319 mg (38%). MS (APCI): (M+l)+ = 406; (M-l)+ = 404. 'HNMR (DMSO-d6, 5): 9.98 (2, IH), 7.87 (d, IH, J=6.6Hz), 7.69 (d, IH, J=6.6Hz), 7.33 (m, 2H), 7.04 (s, IH), 6.98 (d, IH, J=7.6Hz), 6.87 (s, IH), 6.73 (d, IH, J=7.8Hz), 3.03 (m, 4H), 2.65 (m, 10H), 2.17 (dd, IH, J=7.1, 6.8Hz), 1.14 (d, 3H, J=6.8Hz). CHN: Izračunate vrednosti za C24H27N3OS, C, 71.08%, H: 6.71%, N: 10.36%; dobijene vrednosti, C: 70.82%, H: 6.92%, N: 10.13%. Optička rotacija: [a]25<D>= +4.40° (DMSO, c = 10 mg/ml). Asimetrična HPLC: ChiralCel OD-H, 5 pm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza, IPA u heksanu; brzina protoka, 0.30 ml/minut; pik
RT=47.61 minut (99.96%).
Primer 47
6-{ 2- f4-( 6- FLUOROBENZO[ BlTIOFEN- 3- IL)- PIPERAZIN- l- ILl- ETIL}- 4S-METIL- 3. 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Izrađuje se od l-(6-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-piperazin hidrohlorida (562 mg, 2.06 mmol; J. Med. Chem., 1992., 35, 2712) i 6-(2-hloroetil)-4S-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (692 mg, 3.09 mmol), u skladu sa postupkom koji je opisan u Primeru 2. Sirovi produkt se eluira kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 2% MeOH u EtOAc) da se dobije ulje koje stajanjem kristališe, prinos = 258 mg (30%). MS (APCI): (M+l)+ = 424; (M-l)<+>= 422 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 7.64 (m, 2H), 7.44 (d, IH, J=8.8Hz), 7.04 (m, 3H), 6.65 (d, IH, J=7.8Hz), 6.55 (s, IH), 3.15 (m, 5H), 2.77 (m, 9H), 2.39 (dd, IH, J=7.3, 7.3Hz), 1.28 (d, 3H, J=7.1Hz). CHN: Izračunate vrednosti za C24H26FN3OS, C, 68.06%, H: 6.19%, N: 9.92%; dobijene vrednosti, C: 67.80%, H: 6.12%, N: 9.57%. Optička rotacija: [a]25<D>= -0.8°
(CH2C12, c = 5 mg/ml). Asimetrična HPLC: ChiralCel OD-H, 5 pm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza, IPA u heksanu; brzina protoka, 0.30 ml/minut; pik RT=32.41 minut (99.97%).
Primer 48
6- ( 2- r4-( 6- FLUOROBENZOfB1TIOFEN- 3- IL)- PIPERAZrN- 1- IL1- ETIL )- 4R-METIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVrNOLrN- 2- ON
Izrađuje se od l-(6-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-piperazin hidrohlorida (562 mg, 2.06 mmol; J. Med. Chem., 1992., 35, 2712) i 6-(2-hloroetil)-4R-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (692 mg, 3.09 mmol), u skladu sa postupkom koji je opisan u Primeru 3. Sirovi produkt se eluira kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 2% MeOH u EtOAc) da se dobije ulje koje stajanjem kristališe i koje se ispere sa hladnim acetonom, prinos=180 mg (21%). MS (APCI): (M+l)+ = 424; (M-l)+ = 422
'H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 7.64 (m, 2H), 7.44 (d, IH, J=8.8Hz), 7.04 (m, 3H), 6.65 (d, IH, J=8.1Hz), 6.56 (s, IH), 3.15 (m, 5H), 2.78 (m, 9H), 2.39 (dd, IH, J=7.3, 7.3Hz), 1.29 (d, 3H, J=7.1Hz). CHN: Izračunate vrednosti za C24H26FN3OS, C, 68.06%, H: 6.19%, N: 9.92%; dobijene vrednosti, C: 67.86%, H: 6.18%, N: 9.78%. Optička rotacija: [a]25<D>= +3,2° (CH2C12, c = 5 mg/ml). Asimetrična HPLC: ChiralCel OD-H, 5 pm, 250 x 4.6 mm; mobilna faza, IPA u heksanu; brzina protoka, 0.30 ml/minut; pik RT=34.51 minut (99.97%).
Primer 49
6- r3-( 4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- l- IL)- PROPIL1- 4. 4-DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
A. 6-( 3- hloro- propionil')- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (10 g, 57.1 mmol) se rastvori u 60 ml ugljen disulfida. Polako se dodaju aluminijum hlorid (15.0 g, 112 mmol) i 3-hloropropionil hlorid (7.0 ml, 84.4 mmol). Reakcija se zagreva na temperaturi refluksa i meša 3 sata. Ugljen disulfid se dekantuje a reaktivna posuda se ohladi u ledenom kupatilu. Led i voda se polako dodaju sve dok sav aluminijum hlorid ne izreaguje i ne formira se precipitat. Reaktivna mešavina se meša 1 sat. Precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa velikom količinom vode. 6-(3-hloro-propionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (14.34 g) se suši pod vakuumom. MS (APCI) = 266 [M+H]<+>.
B. 6-( 3- hloro- propil)- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (6.0 g) se rastvori u trifluoroacetatnoj kiselini (13.9 ml) i ohladi na 0 °C. Polako se dodaje trietisilan (10.8 ml) i mešavina meša 3 dana na sobnoj temperaturi. Mešavina se sipa u ledeno hladnu vodu, slojevi razdvoje sa heksanom i sve intenzivno meša 30 minuta. Nastali precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on. Prinos 100%. MS (APCI) = 252 [M+H]<+.>
C. 6-[ 3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- 1 - il)- propil]- 4, 4- dimetil- 3, 4-
dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
Anhidrovani natrijum karbonat (0.160 g) se razblaži u 10 ml vode. U to se dodaju 6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.300 g, 1.19 mmol), 3-piperazin-1-il-benzizotiazol (0.390 g, 1.78 mmol) i acetonitril (10 ml). Mešavina se meša 48 sati na temperaturi refluksa. Nakon 1 sat hlađenja, rastvor se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom. Organski ekstrakti se suše preko natrijum sulfata (Na2S04), koncentruju i suše pod vakuumom da se dobije 6-[3-(4-benzofd] izotiazol-3-il-piperazin-1-il)-propil] -4,4-dimetil-3,4-dihidro- lH-kvinolin-2-on (0.030 g). MS (APCI) = 525 [M+H]<+.><*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 8.23 (s, IH), 7.85 (d, J=8.1Hz; IH), 7.76 (d, J=8.1Hz, IH), 7.4 (t, J=8.1Hz; IH), 7.29 (t, J=8.1Hz; IH), 7.09 (s, IH), 6.95 (dd, J=1.7, 1.9Hz, IH), 6.66 (d, J=7.81 Hz; IH), 3.55 (s, 4H), 2.66 (s, 4H), 2.58 (t, J=7.5, 7.8Hz, IH), 2.44 (s, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.28 (s, 6H).
Primer 50
6- i3- r4-( lH- INDAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- l- ILl- PROPILl- 4, 4- DIMETIL-3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVINOLrN- 2- ON
6- {3 - [4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin-1 -il]-propil} -4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je dat u Primeru 49C koristeći kao početni materijal anhidrovani natrijum karbonat (2.50 g), 6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (2.0 g, 7.94 mmol) i 3-piperazin-1-il-lH-indazol hidrohlorid (2.0 g, 8.38 mmol). Čvrsti produkt se prečisti koristeći ISCO autokolonu uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.200 g 6-{3 - [4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin-1 -il]-propil} -4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-kvinolin-2-ona. MS (APCI) = 418 [M+H]<+>.<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 9.13 (s, IH), 7.66 (d, J=8.3Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.3 (s, IH), 7.0 (m, 3H), 6.62 (d, J=7.81Hz, IH), 3.4 (s, 4H), 2.6 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.28 (s, 6H).
Primer 51
6- r3-( 4- BENZOrDHZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPIL]- 7-HLORO- 4, 4- DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- K VINOLIN- 2- ON
A. 7- hloro- 6-( 3- hloro- propionil)- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
7- hloro-6-(3-hloro-propionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi A Primera 49, koristeći kao početni materijal 7-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (1.00 g, 4.77 mmol), aluminijum hlorid (2.54 g, 19.1 mmol) i 3-hloropropionil hlorid (0.47 ml, 5.66 mmol). 7-hloro-6-(3-hloro-propionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (1.09 g se dobija u prinosu od 76%. MS (APCI) = 300 [M+H]<+>.
B. 7- hloro- 6-( 3- hloro- propil)- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
7-hloro-6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi B Primera 49, koristeći kao početni materijal 7-hloro-6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-
2-on (1.05 g, 3.49 mmol), trifluoroacetatnu kiselinu (1.86 ml, 24.1 mmol) i trietilsilan (0.939 ml, 5.88 mmol). 7-hloro-6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.260 g) se dobija u prinosu od 26%. MS (APCI) = 286 [M+H]<+>.
C. 6-[ 3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- propil]- 7- hloro- 4, 4- dimetil-3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
6- [3 -(4-benzo [d] izotiazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil] -7-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani natrijum karbonat (0.097 g), 7-hloro-6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.200 g, 0.698 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (0.229 g, 1.04 mmol). Čvrsti produkt se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.084 g 7-hloro-6-[3-(4-l,2-benzotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 469 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 8.16 (s, IH), 7.85 (d, J=8.1Hz, IH), 7.76 (d, J=8.3Hz, IH), 7.4 (t, J=8.1Hz, IH), 7.3 (t, J=8.1Hz, IH), 7.1 (s, IH), 6.76 (s, IH), 3.57 (s, 4H), 2.7 (m, 6H), 2.45 (t, J=7.1, 7.5Hz, 3H), 2.43 (s, IH), 1.8 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
Primer 52
6- f3-( 4- BENZO[ D1IZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPILl- 7-HLORO- 4, 4- DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVrNOLrN- 2- ON
6- [3 -(4-benzo [d] izoksazol-3-il-piperazin-1 -il)-propil] -7-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49, koristeći kao početni materijal anhidrovani natrijum karbonat (0.022 g), 7-hloro-6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.046 g, 0.162 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorid (0.033 g, 1.162 mmol). Čvrsti produkt se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.014 g 7-hloro-6-[3-(4-l,2-benzizoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. MS (APCI) = 453 [M+H]<+>.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 8.23 (s, IH), 7.6 (d, J=8.1Hz, IH), 7.39 (t, J=7.8, 8.5Hz, 2H), 7.13 (t, J=6.8, 7.8Hz, IH), 7.07 (s, IH), 6.74 (s, IH), 3.5 (s, 4H), 2.66 (m, 6H), 2.6 (s, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
Primer 53
6- r3-( 4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPIL1- 4- METIL-3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVINOLrN- 2- ON
A. 6-( 3- hloro- propionil)- 4- metil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propionil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi A Primera 49, koristeći kao početni materijal 4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (10.0 g, 62.0 mmol), aluminijum hlorid (15.0 g, 112.5 mmol) i 3-hloropropionil hlorid (7.2 ml, 86.8 mmol). 6-(3-hloro-propionil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (7.79 g) se dobija u prinosu od 50%. MS (APCI) = 251 [M+H]<+>.
B. 6-( 3- hloro- propil)- 4- metil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi B Primera 49, koristeći kao početni materijal 6-(3-hloro-propionil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (5.0 g, 19.8 mmol), trifluoroacetatnu kiselinu (9.0 ml, 116.8 mmol) i trietilsilan (9.52 ml, 59.6 mmol). 6-(3-hloro-propil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se dobija u prinosu od 100%. MS (APCI) = 238 [M+H]<+>.
C. 6-[ 3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- propil]- 4- metil- 3, 4- dihidro-
lH- kvinolin- 2- on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani natrijum karbonat (0.50 g), 6-(3-hloro-propil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.300 g, 1.42 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (0.62 g, 2.83 mmol). Nastali precipitat se ispere sa velikom količinom vode i acetonitrila i suši pod vakuumopm da se dobije 0.315 g 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4-metil-3,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 421 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6: 8.36 (s, IH), 7.85 (d, J=8.1Hz, IH), 7.76 (d, J=8.1Hz, IH), 7.4 (t, J=7.56 Hz, IH), 7.3 (t, J=7.3, 7.81Hz, IH), 7.0 (s, IH), 6.96 (d, J=8.6Hz, IH), 6.67 (d, J=8.1Hz, IH), 3.5 (t, J=4.39, 4.88Hz, 4H), 3.04 (m, IH), 2.6 (m, 7H), 2.35 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.1Hz, 3H).
Primer 54
6- r3-( 4- BENZQrDlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- PRQPILl- 4-METIL- 3. 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
6- [3 -(4-benzo [d] izoksazol-3-il-piperazin-1 -il)-propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49, koristeći kao početni materijal anhidrovani natrijum karbonat (0.450 g), 6-(3-hloro-propil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.300 g, 1.42 mmol) i 3-piperazin-1-il-benzo[d]izoksazol (0.578 g, 2.84 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.185 g 6-[3-(4-
benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 405 [M+H]<+>.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 7.95 (s, IH), 7.6 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.15 (m, IH), 6.99 (s, IH), 6.96 (d, J=8.1Hz, IH), 6.64 (d, J=8.1Hz, IH), 3.5 (t, J=4.8, 5.1Hz, 3H), 3.09 (m, IH), 2.66 (m, 8H), 2.4 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.83Hz, 3H).
Primer 55
6- f 3- f4-( 1H- INDAZOL- 3- ID- PIPERAZIN- 1- IL1- PROPIL1- 4- METIL- 3, 4-DIHIDRO- lH- KVrNOLIN- 2- ON
6- {3 -[4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin-1 -il] -propil} -4-metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani natrijum karbonat (5.79 g), 6-(3-hloro-propil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (3.73 g, 15.7 mmol) i 3-piperazin-1-il-lH-indazol hidrohlorid (2.5 g, 10.5 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.547 g 6-{3-[4-
(1 H-indazol-3 -il)-piperazin-1 -il]-propil} -4-metil-3,4-dihidro-1 H-kvinolin-2-ona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 404 [M+H]<+>. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 9.31 (s, IH), 7.91 (s, IH), 7.67 (d, J=8.3Hz, IH), 7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 6.6 (d, J=7.81Hz, IH), 3.4 (m, 5H), 3.04 (m, 2H), 2.6 (t, J=4.4, 5.6Hz,3H), 2.57 (t, J=7.56, 7.81Hz, 2H), 2.39 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.1Hz, 3H).
Primer 56
6-[ 3-( 4- BENZO[ D] IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPIL]- 3. 3-DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- K VINOLIN- 2- ON
A. 6-( 3- hloro- propionil)- 3, 3- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propionil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi A Primera 49, koristeći kao početni materijal 3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (4.0 g, 15.89 mmol), aluminijum hlorid (6.4 g, 48 mmol) i 3-hloropropionil hlorid (1.85 ml, 22.3 mmol). 6-(3-hloro-propionil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se dobija u prinosu od 100%. MS (APCI) = 266 [M+H]<+>.
B. 6-( 3- hloro- propiil)- 3, 3- dimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi B Primera 49, koristeći kao početni materijal 6-(3-hloro-propionil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (5.0
g, 18.8 mmol), trifluoroacetatnu kiselinu (10.1 ml, 131 mmol) i trietilsilan (9.0 ml, 56.3 mmol). 6-(3-hloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (4.99 g) se dobija u prinosu od 100%. MS (APCI) - 252 [M+H]<+>.
C. 6- f3-( 4- benzo[ dlizotiazoI- 3- il- piperazin- l- il)- propil]- 3. 3- dimetil- 3, 4-
dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
6-[3 -(4-benzo [d] izotiazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil]-3,3 -dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani natrijum karbonat (0.357 g), 6-(3-hloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.500 g, 1.99 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (0.566 g, 2.58 mmol). Nastali precipitat se ispere sa velikom količinom vode i acetonitrila i suši pod vakuumom da se dobije 0.091 g 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 435 [M+H]<+.><*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 7.85 (d, J=8.1Hz, IH), 7.76 (d, J=8.1Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.4 (t, J=7.1, 7.3Hz, IH), 7.3 (t, J=7, 8.1hz, IH), 6.97 (s, IH), 6.95 (s, IH), 6.59 (d, J=7.81Hz, IH), 3.5 (t, J=4.6, 4.8Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.6 (t, J=4.6,4.88Hz, 3H), 2.5 (t, J=7.5, 7.8Hz, 3H), 2.4 (t, J=7.3, 7.56Hz, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
Primer 57
6- r3-( 4- BENZOP1IZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPILl- 3, 3-DIMETIL- 3, 4- DIHIDRQ- lH- KVINQLIN- 2- ON
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani natrijum karbonat (0.358 g), 6-(3-hloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.500 g, 1.99 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol (0.525 g, 2.58 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.144 g 6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 419 [M+H]<+>. 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5: 7.4 (m, 2H), 7.1 (m, IH), 6.96 (s, IH), 6.94 (s, IH), 6.6 (d, J=7.81Hz, IH), 3.5 (t, J=4.88Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.5-2.6 (m, 6H), 2.4 (t, J=7.3, 7.5Hz, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
Primer 58
6-( 3- r4-( lH- INDAZOL- 3- ILVPIPERAZIN- l- ILl- PROPIL>- 3, 3- DIMETIL-3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVTNOLrN- 2- ON
6- {3 - [4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin-1 -il]-propil} -3,3 -dimetil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 23, koristeći kao početni materijal anhidrovani natrijum karbonat (6.0 g), 6-(3-hloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (1.69 g, 6.71 mmol) i 3-piperazin-1-il-lH-indazol hidrohlorid (2.0 g, 8.38 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.308 g 6-{3-[4-
(1 H-indazol-3-il)-piperazin-1 -il] -propil} -3,3 -dimetil-3,4-dihidro-1 H-kvinolin-2-ona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) =418 [M+H]<+>.<l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 9.26 (s, IH), 7.7 (d, J=8.3Hz, IH), 7.5 (s, IH), 7.3 (m, 2H), 7-7.2 (m, IH), 6.97 (s, IH), 6.59 (d, J=7.8Hz, IH), 3.47 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.65 (s, 3H),2.6 (t,J=7.8Hz, 2H), 2.4 (s, 2H), 1.8 (s, 2H), 1.59 (s, IH), 1.16 (s, 6H).
Primer 59
6-[ 3-( 4- BENZO[ D] IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- l- IL)- PROPILl- 3- METIL-3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVINOLiN- 2- ON
A. 6-( 3- hloro- propionin- 3- metil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propionil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi A Primera 49, koristeći kao početni materijal 3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (10.0 g, 662 mmol), aluminijum hlorid (16 g, 120 mmol) i 3-hloropropionil hlorid (7.20 ml, 86.7 mmol). 6-(3-hloro-propionil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se dobija u prinosu 100%. MS (APCI) = 252 [M+H]<+>.
B. 6-( 3- hloro- propil)- 3- metil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propil)-3-metil-3,4-dihidro- lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi B Primera 49, koristeći kao početni materijal 6-(3-hloro-propionil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (5.50 g, 21.8 mmol), trifluoroacetatnu kiselinu (10.5 ml, 136 mmol) i trietilsilan (9.0 ml, 56.0 mmol). 6-(3-hloro-propil)-3-metil-3,4-dihidro-1 H-kvinolin-2-on (4.99 g) se dobija u prinosu od 100%. MS (APCI) = 238 [M+H]<+>.
C. 6-[ 3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- propil]- 3- metil- 3. 4- dihidro-
lH- kvinolin- 2- on
6-[3 -(4-benzo [d]izotiazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil] -3 -metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani natrijum karbonat (2.33 g), 6-(3-hloro-propil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (2.00 g, 8.41 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (2.33 g, 16.8 mmol). Nastali precipitat se ispere sa
velikom količinom vode i acetonitrila i suši pod vakuumom da se dobije 0.452 g 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 421[M+H]<+>; t.t. 212°C 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 7.91 (s, IH), 7.86 (d, J=8.3Hz, IH), 7.76 (d, J=8.05Hz, IH), 7.40 (t, J=7.32, 7.56Hz, IH), 7.30 (t, J=7.32, 7.56Hz, IH), 6.97 (s, 2H), 6.63 (d, J=8.3Hz, IH), 3.54 (s, 4H), 2.9 (dd, J=5.13, 4.88Hz, IH), 2.56-2.7 (m, 8H), 2.4 (t, J=7.08 , 8Hz, 2H), 1.8-1.85 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.58Hz, 3H).
Primer 60
6-[ 3-( 4- BENZQ[ DlIZQKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- ILVPROPILl- 3-METIL- 3. 4- DIHIDRO- lH- KVINOLrN- 2- ON
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani natrijum karbonat (0.68 g), 6-(3-hloro-propil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (1.17 g, 4.92 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol (1.30 g, 6.39 mmol). Ostatak se ekstrahuje sa dihlormetanom, suši preko natrijum sulfata (Na2S04) i koncentruje da se dobije 0.208 g 6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 405 [M+H]<+>. t.t. 185-187°C 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 7.66 (s, IH), 7.64 (s, IH), 7.4 (m, 2H), 7.16 (m, IH), 6.97 (s, 2H), 6.6 (m, IH), 3.5 (t, J=4.39Hz, 4H), 2.9 (dd, J=5.13, 5.37Hz, IH), 2.5-2.7 (m, 8H), 2.4 (t, J=7.3, 7.5Hz, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.58Hz, 3H).
Primer 61
6-( 3- r4- riH- rNDAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- l- ILl- PROPILl- 3- METIL- 3, 4-DIHIDRO- 1 H- KVrNOLiN- 2- ON
6- {3 -[4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin-1 -il] -propil} -3 -metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani natrijum karbonat (7.0 g), 6-(3-hloro-propil)-4-metil-3-hidro-lH-kvinolin-2-on (3.73 g, 15.7 mmol) i 3-piperazin-1-il-lH-indazol hidrohlorid (2.5 g, 10.47 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.74 g 6-{3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 404 [M+H]<+>. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 5): 11.9 (s, IH), 9.9 (s, IH), 7.6 (d, J=8.05Hz, IH), 7.28 (d, J=8.3Hz, IH), 7.19 (m, 3H), 6.88 (m, 3H), 6.68 (d, J=7.81, IH), 3.26 (s, 4H), 2.80 (dd, J=5.86, 6.0Hz, 1H9, 2.4-2.58 (m, 8H), 2.27 (t, J=7.08 Hz, 2H), 1.66 (t, J=7.08, 7.32 Hz), 1.04 (d, J=6.59Hz, 3H).
Primer 62
6- r3-( 4- BENZOrD1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPILl- 4S-METIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVINOLrN- 2- ON
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4S-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (0.754 g), 6-(3-hloro-propil)-4S-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.4318 g, 1.82 mmol. Izrađen od 4S-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona u US 5,350,747) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorida (0.597 g, 2.72 mmol). Dobijeni precipitat se ispere sa
velikom količinom vode i acetonitrila i suši pod vakuumom da se dobije 0.600 g 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4S-metil-3,4-dihidro-lH4ivinolin-2-ona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 404 [M+H]<+>. CHN: Izračunate vrednosti za C24H28N40,Si, C, 68.54%, H: 6.71%, N: 13.32%; dobijene vrednosti, C: 68.07%, H: 6.78%, N: 12.86%.
Primer 63
6- r3-( 4- BENZOrDHZQTIAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- 1- ID- PROPIL1- 4R-METIL- 3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVINOLrN- 2- ON
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4R-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (0.873g), 6-(3-hloro-propil)-4R-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.500 g, 2.10 mmol. Izrađen od 4S-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona u US 5,350,747) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorida (0.692 g, 3.16 mmol). Dobijeni precipitat se ispere sa velikom količinom vode i acetonitrila i suši pod vakuumom da se dobije 0.256 g 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4R-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. Čistoća izdvojenog produktaje 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 421.2 [M+H]<+>. CHN: Izračunate vrednosti za C24H28N40iS,, C, 68.54%, H: 6.71%, N: 13.32%; dobijene vrednosti, C: 68.24%, H: 6.80%, N: 13.01%.
Primer 64
6-[ 3-( 4- BENZO[ DlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPILl- 4R-METIL- 3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVINOLrN- 2- ON
6-[3 -(4-benzo [d] izoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil]-4R-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (0.762 g), 6-(3-hloro-propil)-4R-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.138 g, 0.550 mmol) i 3-
piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol (0.264 g, 1.10 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.027 g 6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4R-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. MS (APCI) = 405.2 [M+H]<+>.
Primer 65
6- r3-( 4- BENZOfDlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IU- PROPIL1- 4S-METIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVINOLrN- 2- ON
6- [3 -(4-benzo [d] izoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil] -4S-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (0.537 g), 6-(3-hloro-propil)-4S-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.0923 g, 0.388 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol (0.186 g, 0.776 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.049 g 6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4S-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. MS (APCI) = (M+H)<+>405.2<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: Primer 66
6-[ 3-( 4- BENZO[ DlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPIL1- 7-FLUORO- 4, 4- DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVrNOLIN- 2- ON
A. 6-( 3- hloro- propionil)- 7- fluoro- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propionil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi A Primera 49, koristeći kao početni materijal 7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (1.00 g, 5.18 mmol), aluminijum hlorid (2.76 g, 20.7 mmol) i 3-hloropropionil hlorid (0.644 ml, 7.76 mmol). 6-(3-hloro-propionil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (1.23 g) se dobija u prinosu 84%. MS (APCI) = 284.1 [M+H]<+>.
B. 6-( 3- hloro- propiil)- 7- fluoro- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi B Primera 49, koristeći kao početni materijal 6-(3-hloro-propionil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (1.23 g, 4.34 mmol), trifluoroacetatnu kiselinu (2.09 ml, 25.9 mmol) i trietilsilan (1.73 ml, 10.8 mmol). 6-(3-hloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (1.15 g) se dobija u prinosu od 98%. MS (APCI) = 270.1 [M+H]<+>.
C. 6-[ 3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- 1 - ip- propilj- 7- fluoro- 4, 4- dimetil-3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (1.20 g), 6-(3-hloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.384 g, 1.42 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (0.63 g, 2.87 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.365 g 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 453.1 [M+H]<+>.
Primer 67
6- r3-( 4- BENZOrD1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPILl- 7-FLUORO- 1, 4, 4- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVINOLiN- 2- ON
A. 6-( 3- hloro- propiQ- 7- fluoro- 1, 4, 4- trimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (Primer 66B, 0.768 g, 2.85 mmol) se doda u izmešanu suspenziju NaH (60% disperzija u ulju, 0.137 g, 3.43 mmol) u atmosferi azota u THF na 0°C i meša lh. Nakon toga se na 0°C u kapima doda metil jodid (0.62 ml, 9.96 mmol). Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Reaktivna mešavina se neutrališe sa vodom, ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 ml) i ispere sa slanim rastvorom. Organski ekstrakti se suše (Na2S04) i koncentruju. Čvrsti produkt se suši pod vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-propil)-7-fluoro-l,4,4-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.7266 g) u prinosu od 90%. MS (APCI) = 284.1 [M+H]<+>.
B. 6-[ 3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- propil]- 7- fluoro- 1. 4. 4-triimetil- 3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-7-fluoro-l,4,4-triimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (1.06 g), 6-(3-hloro-propil)-7-fluoro-l,4,4-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.7266 g, 2.56mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (0.842 g, 3.84 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.120 g 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-7-fluoro-l,4,4-triimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona. Mesilatna so se izrađuje rastvaranjem čvrstog produkta u THF i MeOH i dodavanjem 1 eq metansulfonatne kiseline. Precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa etrom da se
dobije 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-7-fluoro-l,4,4-triimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on mesilat. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 467.2 [M+H]<+>.
Primer 68
l- f6- f3-( 4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- PRQPIL1- 7-FLUORQ- 4, 4- DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KVrNQLrN- 1 - ILI- ETANON
A. 6-( 3- hloro- propil)- 7- fluoro- 4, 4- dimetil- L2, 3, 4- tetrahidro- kvinolin
U izmešani rastvor 6-(3-hloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (Primer 66B, 0.768 g, 2.85 mmol) u THF (20 ml) se na 0 °C polako
pomoću levka doda BH3»THF (IM, 38 ml). Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Reaktivna mešavina se neutrališe sa vodenim rastvorom Na2C03i meša 4 sata. Precipitat se izdvoji filtriranjem, a filtrat ekstrahuje sa sa etil acetatom (3 x 100 ml) i ispere sa vodom i zasićenim rastvorom NaCl. Organski ekstrakti se suše (Na2S04) i koncentruju. Dobijeni čvrsti produkt se suši pod vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kvinolin (0.8319 g). MS (APCI) = 265.1 [M+H]<+>.
B. 1 - [ 6-( 3 - hloro- propil)- 7- fluoro- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 2H- kvinolin- 1 - il] -
etanon
U izmešani rastvor 6-(3-hloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidrokvinolina (0.400 g, 1.56 mmol) u THF (3 ml) se dodaju acetatna kiselina (0.30 ml,
3.18 mmol) i trietilamin (0.30 ml). Reakcija se zagreje na temperaturu refluksa i meša u toku noći. Reaktivna mešavina se neutrališe sa vodom. Nakon toga se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 ml) i ispere sa zasićenim rastvorom NaCl. Organski ekstrakti se suše (Na2S04) i koncentruju. Dobijeni čvrsti produkt se suši pod vakuumom da se dobije l-[6-(3-hloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-il]-etanon (0.376 g). MS (APCI) = 298.1 [M+H]<+.>
C. l-{ 6-[ 3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- propil]- 7- fluoro- 4, 4-
dimetil- 3, 4- dihidro- 2H- kvinolin- 1 - il) - etanon
1 - {6- [3 -(4-benzo [d] izotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-propil] -7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-il}-etanon se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (0.699 g), l-[6-(3-hloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-il]-etanon (0.376 g, 1.26 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (0.554 g, 2.53 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.300 g l-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-
il)-propil]-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-il}-etanona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 481.2 [M+H]<+>. CHN: Izračunate vrednosti za C27H33F,N40iSi, C, 67.47%, H: 6.92%, N: 11.66%; dobijene vrednosti, C: 67.18%, H: 6.98%, N: 11.48%. Primer 69 l-( 6- 13-( 4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- lL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPIL1- 4. 4-DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KVrNOLIN- l- ILl- ETANON A. 6-( 3- hloro- propil)- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- kvinolin 6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kvinolin se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi A Primera 68, koristeći kao početni materijal 6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (Primer 49B, 1.50 g, 5.96 mmol), BH3»THF (IM, 30 ml) i THF (25 ml). Čvrsti produkt se suši pod vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kvinolin (0.520 g). MS (APCI) = 238.1 [M+H]<+>. B. 1 - [ 6-( 3 - hloro- propil)- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- 2H- kvinolin- 1 - il ] - etanon l-[6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-il]-etanon se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi B Primera 68, koristeći kao početni materijal 6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kvinolin (0.500 g, 2.10 mmol), acetatnu kiselinu (0.39 ml, 4.13 mmol) i trietilamin (0.39 ml). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 1 : 1 dihlormetan/etil acetat, 2% MeOH i suši pod vakuumom da se dobije l-[6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-il]-etanon (0.390 g). MS (APCI) = 280.1 [M+H]<+>. C. l-{ 6- f3-( 4- benzofd] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- propil]- 4, 4- dimetil- 3, 4-dihidro- 2H- kvinolin- 1 - iU - etanon l-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4-dimetil-3,4-diliidro-2H-kvinolin-l-il}-etanon se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (0.77 g), l-[6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-il]-etanon (0.390 g, 1.39 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (0.610 g, 2.79 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.108 g l-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-il}-etanona. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 463.2 [M+H]<+>. Primer 70 l- i6- r3-( 4- BENZO[ D1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- ILVPROPIL1- 3. 3-DIMETIL- 3. 4- DIHIDRO- 2H- K VINOLIN- 1 - IL) - ETANON A. 6-( 3- hloro- propiD- 3, 3- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- kvinolin 6-(3-hloro-propil)-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kvinolin se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi A Primera 68, koristeći kao početni materijal 6-(3-hloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (1.70 g, 6.77 mmol), BH3«THF (IM, 30 ml) i THF (20 ml). Čvrsti produkt se suši pod vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-propil)-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kvinolin (1.60 g). MS (APCI): [M+H]+ 238.1 B. l-[ 6-( 3- hloro- propil)- 3, 3- dimetil- 3, 4- dihidro- 2H- kvinolin- l- il]- etanon 1 - [6-(3-hloro-propil)-3,3 -dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1 -il] -etanon se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi B Primera 68, koristeći kao početni materijal 6-(3-hloro-propil)-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kvinolin (1.0 g, 4.21 mmol), acetatnu kiselinu (0.794 ml, 8.41 mmol) i trietilamin (0.794 ml). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 4 : 1 etil acetat/heksan i suši pod vakuumom da se dobije l-[6-(3-hloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-il]-etanon (0.8002 g). MS (APCI) = 280.1 [M+H]<+>. C. l-( 6-[ 3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- propil]- 3, 3- dimetil- 3, 4-dihidro- 2H- kvinolin- l- il)- etanon l-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-il}-etanon se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (1.52 g), 1-[6-(3-hloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-il]-etanon (0.80 g, 2.86 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (1.0 g, 4.56 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.250 g l-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-il}-etanona. Mesilatna so se izrađuje rastvaranjem čvrstog produkta u THF i MeOH i dodavanjem 1 eq metansulfonatne kiseline. Precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa etrom da se dobije l-{6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-kvinolin-l-il}-etanon mesilat. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) = 463.2 [M+H]<+>.
Primer 71
6- r3-( 4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPILl- 1, 3, 3-TRIMETIL- 1, 2, 3, 4- TETRAHIDRQ- KVINQLIN
A. 6-( 3- hloro- propilV 1, 3, 3- trimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidro- kvinolin
6-(3-hloro-propil)-l,3,3-trimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kvinolin se izrađuje u skladu sa fazom A Primera 67, koristeći kao početni materijal 6-(3-hloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.482 g, 2.03 mmol), NaH (60% disperzija u ulju, 0.106 g, 2.65 mmol) i metil jodid (0.510 ml, 8.19 mmol). Čvrsti produkt se suši pod vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-propil)-l,3,3-trimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kvinolin (0.165 g). MS (APCI) = 252.1 [M+H]<+>.
B. 6-[ 3-( 4- benzord1izotiazol- 3- il- piperazin- 1 - il)- propil]- 1, 3, 3- triimetil-1, 2, 3, 4- tetrahidro- kvinolin
6- [3 -(4-benzo[d] izotiazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil] -1,3,3 -triimetil-1,2,3,4-tetrahidro-kvinolin se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (0.209 g), 6-(3-hloro-propil)-l,3,3-trimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kvinolin (0.1651 g, 0.656 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (0.230 g, 1.05 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 80% etil acetata u heksanu da se dobije 0.093 g 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-l,3,3-triimetil-1,2,3,4-tetrahidro-kvinolina. Mesilatna so se izrađuje rastvaranjem čvrstog produkta u THF i MeOH i dodavanjem 1 eq metansulfonatne kiseline. Precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa etrom da se dobije 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-l,3,3-triimetil-l,2,3,4-tetrahidro-kvinolin mesilat. Čistoća izdvojenog produkta je 100% @ 254 nm; LCMS (APCI) 435.1 [M+H]<+>.<l>RNMR (400 MHz, CDC13) 5
Primer 72
6- r3- f4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- PROPIL1- 8-HLORO- 4, 4- DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVTNOLrN- 2- ON
A. 6-( 3- hloro- propionil)- 8- hloro- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propionil)-8-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi C Primera 27, koristeći kao početni materijal 8-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (2.0 g, 9.54 mmol), aluminijum hlorid (11.0 g, 82.5 mmol) i hloropropionil hlorid (2.97 ml, 35.8 mmol). Precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa velikom količinom vode i suši pod
vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-propionil)-8-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.439 g). MS (APCI): 300.0 [M+H]<+>.
B. 6-( 3- hloro- propil)- 8- hloro- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propil)-8-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi D Primera 27, koristeći kao početni materijal 6-(3-hloro-propil)-8-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.439 g, 1.46 mmol), trifluoroacetatnu kiselinu (0.676 ml, 8.77 mmol) i trietilsilan (0.584 ml, 3.66 mmol). Precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa velikom količinom vode i suši pod vakuumom da se dobije 8-hloro-6-(3-hloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.417 g). MS (APCI): 286.0
[M+H]<+>.
C. 6- f3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- propil]- 8- hloro- 4, 4- dimetil-3, 4- dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
6- [3 -(4-benzo [d] izotiazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil] -8-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi C Primera 49, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (0.200 g), 6-(3-hloro-propil)-8-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.375 g, 1.31 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (0.300 g, 1.37 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 4 : 1 etil acetat/heksan i suši pod vakuumom da se dobije 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-8-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.080 g). MS (APCI): 468.2 [M+H]<+>.
Primer 73
6-[ 3-( 4- BENZO[ D1IZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPILl- 8-HLORO- 4, 4- DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- K VrNOLIN- 2- ON
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-8-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro- lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (1.5 g, 29.6 mmol), 6-(3-hloro-propil)-8-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.375 g, 1.31 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol (0.63 g, 2.63 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 4 : 1 etil acetat/heksan i suši pod vakuumom da se dobije 6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-8-hloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.100 g). MS (APCI): 453.2 [M+H]<+>.
Primer 74
6-[ 3-( 4- BENZOrD1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- ILVPROPILl- 4, 4, 8-TRIMETIL- 3. 4- DIHIDRO- 1H- K VINOLrN- 2- ON
A. 6-( 3- hloro- propionil)- 4, 4, 8- trimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propionil)- 4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi A Primera 49, koristeći kao početni materijal 4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (1.0 g, 5.28 mmol), aluminijum hlorid (2.82 g, 21.5 mmol) i hloropropionil hlorid (0.526 ml, 6.34 mmol). Dobijeni precipitat se izdvoji filtriranjem i ispere sa velikom količinom vode i suši pod vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-propionil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (1.27 g). MS (APCI) - 280.1 [M+H]<+>.
B. 6-( 3- hloro- propil)- 4, 4, 8- trimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi B Primera 49, koristeći kao početni materijal 6-(3-hloro-propionil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (1.27 g, 4.54 mmol), trifluoroacetatnu kiselinu (2.1 ml, 27.3 mmol) i trietilsilan (1.81 ml, 11.3 mmol). Dobijeni precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa velikom količinom vode i suši pod vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-propil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.693 g). MS (APCI) = 266.1 [M+H]<+>.
C. 6-[ 3-( 4- benzofd] izotiazol- 3- il- piperazin- 1 - il)- propil1- 4, 4, 8- trimetil- 3, 4-
dihidro- 1 H- kvinolin- 2- on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi C Primera 49, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (0.375 g), 6-(3-hloro-propil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.30 g, 1.1 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (0.297 g, 1.35 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 4 : 1 etil acetat/heksan i suši pod vakuumom da se dobije 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.0896 g). MS (APCI) = 449.2 [M+H]<+>.
Primer 75
6- r3-( 4- BENZO[ DlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- 1 - ID- PROPILH A8-TRIMETIL- 3. 4- DIHIDRO- lH- KVrNOLIN- 2- ON
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (1.56 g, 11.3 mmol), 6-(3-hloro-propil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.30 g, I. 1 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol (0.54 g, 2.26 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 4 : 1 etil acetat/heksan i suši pod vakuumom da se dobije 6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.257 g). MS (APCI) = 433.2[M+H]+.
Primer 76
6-[ 3-( 4- BENZOfD] IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- 1 - IL)- PROPIL]- 8- ETIL-4, 4- DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVINOLrN- 2- ON
A. 6-( 3- hloro- propionil)- 8- etil- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propionil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi A Primera 49, koristeći kao početni materijal 8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (2.0 g, 9.84 mmol), aluminijum hlorid (5.25 g, 39.37 mmol) i hloropropionil hlorid (0.98 ml, II. 81 mmol). Dobijeni precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa velikom količinom vode i suši pod vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-propionil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (2.86 g). MS (APCI) = 294.1 [M+H]<+>.
B. 6-( 3- hloro- propil)- 8- etil- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidro- lH- kvinolin- 2- on
6-(3-hloro-propil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi B Primera 49, koristeći kao početni materijal 6-(3-hloro-propionil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (2.86 g, 9.48 mmol), trifluoroacetatnu kiselinu (4.5 ml, 58.4 mmol) i trietilsilan (3.89 ml, 24.4 mmol). Dobijeni precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa velikom količinom vode i suši pod vakuumom da se dobije 6-(3-hloro-propil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (1.66 g). MS (APCI) = 280.1 [M+H]<+>.
C. 6-[ 3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- 1 - ilVpropil]- 8- etil- 4, 4- dimetil- 3, 4-
dihidro- lH- kvinolin- 2- on
6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u fazi C Primera 49, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (1.30
g), 6-(3-hloro-propil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.70 g, 2.5 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorid (0.823 g, 3.75 mmol). Čvrsti
deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 4 : 1 etil acetat/heksan i suši
pod vakuumom da se dobije 6-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.223 g). MS (APCI) = 463.2 [M+H]<+.>
Primer 77
6- p- r4- BENZO[ D1IZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPIL]- 8- ETIL-
" 4, 4- DIMETIL- 3. 4- DIHIDRO- lH- KVINOLrN- 2- ON
6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propiI]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se izrađuje u skladu sa opštim postupkom koji je naveden u Primeru 49C, koristeći kao početni materijal anhidrovani kalijum karbonat (4.1 g, 29.6 mmol), 6-(3-hloro-propil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.700 g, 2.5 mmol) i 3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol (1.19 g, 4.96 mmol). Čvrsti deo se prečisti pomoću ISCO autokolone uz eluiranje sa 4 : 1 etil acetat/heksan i suši pod vakuumom da se dobije 6-[3-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on (0.4225 g). MS (APCI) = 447.2[M+H]<+>.
Primeri 78 do 87 se izrađuju u skladu sa sledećim načinom sinteze:
6-[ 2-( 4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- 1- ID- ETIL1- 4- METIL-
lH- KVINOLrN- 2- ON
U otvorenoj kiveti (8 ml) opremljenoj sa mešalicom, kombinuju se anilin (IP 901A, 1.0 mmol, 338 mg), o-ksilen (1 ml) i etil acetoacetat (1.1 mmol, 140 ul). Nakon toga se mešavina zagreva 2.5 sati na 130°C u aluminijumskom grejaču. (TLC i MS pokazuju samo tragove zaostalog anilina). Reakcija se ohladi i koncentruje do sušenja (bledo žuto ulje). Nakon toga se sirovi amid tretira sa 1 ml sulfatne kiseline, reakcija se zatvori i zagreva 1 sat na 80 °C. Reakcija se ohladi i sipa u ledeno hladnu vodu. pH reakcije se podesi na neutralan (~7) sa 50% NaOH. Precipitat se izdvoji filtriranjem i suši do konstantne težine. Nakon toga se sirovi produkt rastvori u 400 : 8 : 1 (CH2C12: EtOH : NH4OH) i prenese u kertridž silika gela i prečisti pomoću MPLC (silika kertridž, 40 g) uz eluiranje sa gradijentom metilen hloridom do (100 : 8 : 1) metilen hlorid : etanol: amonijum hidroksid u toku 1 sat, pri čemu se dobija čist produkt (193 mg, 47.7% prinos). Kristali se trituriraju sa acetonitrilom i filtriraju. MS (APCI) = 405 [M+H]<+.>'HNMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2.39 (d, J=l .22 Hz, 3H), 2.63 (m, 6H), 2.81 (m, 2H), 3.30 (d, J=9.52Hz, 8H), 3.42 (m, 4H), 6.34 (s, IH), 7.20 (d, J=8.30 Hz, IH), 7.39 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.3Hz, 2H), 11.50 (s, IH).
Naslovljena jedinjenja iz Primera 79 do 87 se izrađuju po proceduri koja je analogna sa procedurom iz Primera 78.
Primer 79
6-[ 2-( 4- BENZO[ D1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- 3, 4-DIMETIL- 1H- KVINOLIN- 2- ON
MS (APCI) = 419 [M+H]+.
Primer 80
6- r2-( 4- BENZO[ D1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- 1- ID- ETIL1- 4- ETIL- 1H-KVINOLIN- 2- ON
MS (APCI) = 419 [M+H]+.
Primer 81
8-[ 2- f4- BENZOpiIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- ILVETIL1- 1, 2, 3, 5-TETRAHIDRO- CIKLOPENTAfClKVINOLIN- 4- ON
MS (APCI) = 431 [M+H]<+>.
Primer 82
6- r2-( 4- BENZOpiIZQTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETIL]- 3- ETIL- 4-METIL- 1H- KVINOLIN- 2- ON
MS (APCI) = 433[M+H]+.
Primer 83
6- r2-( 4- BENZOrD1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- l- IL)- ETILl- 4- PROPIL-IH- KViNOLIN- 2- ON
MS (APCI) = 433 [M+H]<+>.
Primer 84
6-[ 2-( 4- BENZOfDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- l- IL)- ETIL1- 4-IZOPROPIL- 1H- KVINOLIN- 2- ON
MS (APCI) = 433 [M+H]<+>.
Primer 85
2- f2-( 4- BENZO[ D] IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETIL1- 7, 8, 9, 10-TETRAHIDRO- 5H- FENANTRIDIN- 6- ON
MS (APCI) = 445 [M+H]<+>.
Primer 86
6- r2-( 4- BENZQ[D lIZOTIAZQL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 4-TRIFLUOROMETIL- 1 H- KVINOLrN- 2- ON
MS (APCI) = 459 [M+H]<+>.
Primer 87
6-[ 2-( 4- BENZOrDHZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 4- FENIL-
lH- KVrNOLIN- 2- ON
MS (APCI) = 467 [M+H]<+>.
Primer 88
9- r2-( 4- BENZO[ D1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 1, 2, 6, 7-TETRAHIDRO- 5H- PIRIDOr3, 2, l- IJ1KViNOLiN- 3- QN
A. 9-( 2- hloroacetil)- l, 2, 6, 7- tetrahidro- 5H- pirido[ 3, 2, l- ii] kvinolin- 3- on
Hloroacetil hlorid (1.56 ml, 19.6 mmol) se doda u mešavinu 1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3,2,l-ij]kvinolin-3-ona (2.04 g, 10.9 mmol, Tetrahedron, 1986., 42, 5407) i aluminijum hlorida (7.27 g, 54.5 mmol) u ugljen disulfidu (50 ml) uz intenzivno mešanje. Reaktivna mešavina se zagreva 2 sata na temperaturi refluksa, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Rastvarač se dekantuje, a ostatak polako tretira sa hladnom vodom uz intenzivno mešanje. Nakon neutralisanja, zlatna, amorfna, čvrsta supstanca se sakupi, ispere sa vodom i suši. Prinos = 2.51 g (87%); MS (APCI) =
(M+H)+=264, (M-l)+ = 262.
B. 9-( 2- hloroetin- l, 2, 6, 7- tetrahidro- 5H- pirido[ 3, 2, l- ii lkvinolin- 3- on
Produkt iz Primera 88A (2.51 g, 9.52 mmol) se doda u 7.30 ml (95.2 mmol) trifluoroacetatne kiseline i izmešana mešavina se ohladi na 0°C u atmosferi azota. Trietilsilan (3.52 ml, 21.8 mmol) se doda u porcijama i reaktivna mešavina se zagreva 20 minuta na 45°C i čuva 15 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se sipa u vodu i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski ekstrakt se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Eluiranjem kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 1 : 1 heksan : EtOAc) se dobija žuto ulje koje stajanjem kristališe. Prinos = 1.90 g (80%); MS (APCI) = (M+l)<+=>250, (M+3)+ = 253.
C. 9- f2-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- 1 - il)- etil]- 1, 2, 6, 7- tetrahidro- 5H-pirido[ 3, 2, l- ij] kvinolin- 3- on
Mešavina 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorida (1.62 g, 6.34 mmol), produkta iz Primera 88B (1.90 g, 7.61 mmol), anhidrovanog kalijum karbonata (1.93 g, 13.9 mmol) i kalijum jodida (200 mg) u acetonitrilu (80 ml), se refluksuje 48 sati. Reaktivna mešavina se koncentruje, a ostatak podeli između metilen hlorida i vode. Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se eluira kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, EtOAc) da se dobije bistro, viskozno ulje koje stajanjem kristališe. Prinos = 1.16 g (42%). MS (APCI) = (M+l)<+=>433, 'HNMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 8.03 (d, 2H,J=9.0Hz), 7.53 (t, IH, J=8.1, 7.8Hz), 7.40 (t, IH, J=8.1, 7.3Hz), 6.87 (d, 2H, J=7.3Hz), 3.69 (t, 2H, J=5.9, 5.9Hz), 3.26-3.43 (m, 6H), 2.46-2.78 (m, 12H), 1.78 (m, 2H). CHN: Izračunate vrednosti za C25H28N4OS, C, 69.41%, H: 6.52%, N: 12.95%; dobijene vrednosti, C: 69.28%, H: 6.60%, N: 12.65%. Primer 89 9-[ 2-( 4- BENZOrDHZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- 1 - IU- ETIL j- 1, 1-DIMETIL- 1. 2, 6, 7- TETRAHIDRO- 5H- PIRIDOr3, 2, l- IJ1KVINOLrN- 3- ON
A. 1 -( 3, 4- dihidro- 2H- kvinolin- 1 il)- 3- metil- but- 2- en- 1 - on
U inteznivno izmešani rastvor 1,2,3,4-tetrahidrokvinolina (10.82 ml, 0.086 mol) u bezvodnom acetonu (80 ml), se polako doda 3,3-dimetilakriloil hlorid (10 ml, 0.090 mol). Reaktivna mešavina se refluksuje 7 sati, a nakon toga sipa u 300 ml razblaženog vodenog rastvora hidrohloridne kiseline. Vodena mešavina se ekstrahuje sa hloroformom i organski ekstrakt se koncentruje do konzistencije crvenog ulja. Prinos = 15.08 g (81%); MS (APCI) = (M+l)<+>=216,
B. 1, 1 - dimetil- 1, 2, 6, 7- tetrahidro- 5H- pirido[ 3, 2, 1 - ij] kvinolin- 3- on
Produkt iz Primera 89A (15.08 g, 0.07 mol) se izmeša sa aluminijum hloridom (22.54 g, 0.169 mol, egzotermna reakcija) i čista mešavina se zagreva na 90 °C sve dok ne prestane razvijanje HC1 gasa. Nakon hlađenja, reaktivna mešavina se neutrališe sa hladnom vodom i ekstrahuje sa hloroformom. Organski ekstrakt se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Sirovi produkt se eluira kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 3 : 2 heksan : EtOAc) da se dobije crvenkasto-oranž ulje. Prinos = 3.91 g (26%). MS (APCI) = (M+l)<+>=216. C. 9-( 2- hloroacetil)- 1, 1 - dimetil- 1, 2, 6, 7- tetrahidro- 5H- pirido[ 3, 2, 1 - ijjkvinolin-3- on
U skladu sa izradom u Primeru 88A, produkt iz Primera 89B (3.91 g, 0.0182 mol) se podvrgne Friedel-Crafts acilaciji sa hloroacetil hloridom da se dobije željeni produkt u obliku smeđe, amorfne, čvrste supstance. Prinos = 5.24 g (99%); MS (APCI), (M+l)+=292, (M-l)<+>=290, (M+3)<+>=294.
D. 9-( 2- hloroetin- l, l- dimetil- l, 2, 6, 7- tetrahidro- 5H- piridor3, 2, l- ii1kvinolin- 3-
on
Produkt iz Primera 89C (5.24 g, 0.018 mol) se podvrgne "redukciji na bazi postupka za Primer 88B, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku oranž ulja koje stajanjem kristališe. Prinos = 4.63 g (93%). MS (APCI) = (M+l)<+>=278, (M+3)<+>=280.
E. 9-[ 2-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- etil]- lJ- dimetil- l, 2, 6, 7-tetrahidro- 5H- pirido[ 3, 2, 1 - ij] kvinolin- 3- on
Produkt iz Primera 89D (849 mg, 3.06 mmol) reaguje sa 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohloridom (652 mg, 2.55 mmol) na osnovu postupka koji je opisan za Primer 88C. Naslovljeno jedinjenje se prenese u metilen hlorid i rastvor tretira sa 4.0N rastvorom HC1 u 1,4-dioksanu da se precipitira hidrohloridna so. Prinos = 342 mg (27%); MS (APCI) = (M+l)<+=>461, 'HNMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 8.11 (t, 2H, J=4.4, 8.3Hz), 7.58 (t, IH, J=7.3, 7.6 Hz), 7.45 (t, IH, J=7.6, 7.1Hz), 7.05 (s, IH), 6.94 (s, IH), 4.1 (d, 2H, J=12.9Hz), 3.74-3.00 (m, 10H), 2.73-2.47 (m, 3H), 2.39 (s, 2H), 1.80 (br s, 2H), 1.19 (s, 6H). CHN: Izračunate vrednosti za C27H32N4OS, 1.3 HC1, C, 63.83%, H: 6.61%, N: 11.03%; dobijene vrednosti, C: 63.56%, H: 6.64%, N: 10.48%.
Primer 90
8-[ 2-( 4- BENZO[ DlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- l- IL)- ETILl- 6, 6-DIMETIL- l, 2, 5, 6- TETRAHIDROPIROLOr3, 2, l- IJlKVINOLrN- 4- ON
A. 6, 6- dimetil- 1, 2, 5, 6- tetrahidropirolo[ 3, 2, 1 - ij] kvinolin- 4- on l-(2,3-dihidroindol-l-il)-3-metil-but-2-en-l-on (5.0 g, 0.025 mol. Izrađen od 2,3-dihidroindola i 3,3-dimetilakriloil hlorida u skladu sa Primerom 89A) reaguje sa aluminijum hloridom na sličan način kao u Primeru 89B da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku oranž čvrste supstance. Prinos = 4.28 g (85%); MS (APCI) = (M+l)<+>=202. B. 8-( 2- hloroacetil)- 6. 6- dimetil- l, 2, 5, 6- tetrahidropirolo[ 3, 2, l- ij] kvinolin- 4- on
Primer 90A (4.28 g, 0.021 mol) se podvrgne Friedel-Crafts acilaciji na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 88A da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku svetlo-smeđe, amorfne, čvrste supstance. Prinos = 5.80 g (99%); MS (APCI), (M+l)<+=>278, (M-l)<+=>276, (M+3)<+>=280.
C. 8-( 2- hloroetil)- 6, 6- dimetil- l, 2, 5, 6- tetrahidropirolo[ 3, 2, l- ij] kvinolin- 4- on
Primer 90B (5.80 g, 0.021 mol) se podvrgne redukciji na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 88B, da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku oranž ulja koje stajanjem kristališe. Prinos = 5.27 g (95%); MS (APCI), (M+l)<+=>264, (M+3)<+>=266.
D 8-[ 2-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- etill- 6, 6- dimetil- l, 2, 5, 6-tetrahidropirolo[ 3, 2, 1 - ii] kvinolin- 3- on
Produkt iz Primera 90C (1.0 g, 3.79 mmol) reaguje sa 3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohloridom (808 mg, 3.16 mmol) na osnovu postupka koji je opisan za Primer 88C. Naslovljeno jedinjenje se prenese u metilen hlorid i rastvor tretira sa 4.0N rastvorom HC1 u 1,4-dioksanu da precipitira hidrohloridna so. Prinos = 482mg(32%);MS(APCI),(M+l)<+>=447, 'HNMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 8.10 (dd, 2H, J=8.3, 8.1hz), 7.57 (t, IH, 3=7. 6, 7.6Hz), 7.45 (t, IH, J=7.8, 7.3Hz), 7.02 (s, 2H), 4.08 (d, 2H, J=13.2 hz), 3.92 (t, 2H, J=8.3, 8.5hz), 3.66-3.02 (m, 12H), 2.47 (s, 2H), 1.20 (s, 6H). CHN: Izračunate vrednosti za C26H30N4OS, 0.6 H20, C, 63.23%, H: 6.57%, N: 11.34%; dobijene vrednosti, C: 62.94%, H: 6.61%, N: 10.91%.
Primer 91
6-( 2- f4-( 6- FLUORO- BENZQrDlIZOKSAZOL- 3- IL)- PIPERIDIN- l- ILl-ETIL i - 4S- METIL- 3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVrNOLIN- 2- ON
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 6-fluoro-3-piperidin-4-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorida (500 mg, 1.95 mmol, J.Med. Chem, 1985, 28, 761) i 6-(2-hloroetil)-4S-metil-3,4-dihidro- lH-kvinolin-2-ona (658 mg, 2.94 mmol, prema Primeru 2) na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 1C, da se dobije amorfna, čvrsta supstanca. Prinos = 250 mg (32%); MS (APCI), (M+l)<+>=408, (M-l)<+>=406.
'HNMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 9.98 (s, IH), 7.97 (t, IH, J=3.4, 5.1Hz), 7.66 (d, IH, J=9.3Hz), 7.25 (t, IH, J=9.0, 9.0Hz), 7.04 (s, IH), 6.97 (d, IH, J=8.1Hz), 6.73 (d, IH, J=7.8Hz), 3.12-2.96 (m, 4H), 2.67-2.47 (m, 5H), 2.15 (m, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.14 (d, 3H, J=6.8Hz) CHN: Izračunate vrednosti za C24H26FN3O2, C, 70.74%, H: 6.43%, N: 10.31%; dobijene vrednosti, C: 70.22%, H: 6.54%, N: 9.99%. Optička rotacija: [a]<D>25= -3,6° (DMSO, c = 10 mg/ml).
Primer 92
6-{ 2-[ 4-( 6- FLU0R0- BENZ0rD1IZ0KSAZ0L- 3- IL)- PIPERIDIN- l- ILl-ETIL} - 4, 4- DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 6-fluoro-3-piperidin-4-il-benzo[d]izoksazol hidrohlorida (500 mg, 1.95 mmol, J.Med. Chem, 1985, 28,761) i 6-(2-hloroetil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (699 mg, 2.94 mmol, Primer 5D) na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 1C, da se dobije bela, amorfna, čvrsta supstanca. Prinos = 319 mg (39%); MS (APCI), (M+l)<+>=422, (M-l)<+=>420. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6, 8 ): 10.02 (s, IH), 7.97 (q, IH, J=5.1, 3.4, 5.5Hz), 7.66 (d, IH, J=9.0Hz), 7.25 (t, IH, J=9.3, 9.0Hz), 7.13 (s, IH), 6.97 (d, IH, J=7.6Hz), 6.74 (d, IH, J=8.1Hz), 3.15-3.00 (m, 3H), 2.68 (m, 4H), 2.29 (s, 2H), 2.17-1.76(m, 6H), 1.18(s, 6H). CHN: Izračunate vrednosti za C25H28FN302, C, 71.24%, H: 6.70%, N: 9.97%; dobijene vrednosti, C: 70.83%, H: 6.82%, N,9.76%.
Primer 93
6-( 2-[ 4-( 6- FLUQRO- BENZO[ D1IZOTIAZOL- 3- IL)- PIPERIDIN- l- IL]-ETIL1- 4S- METIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 6-fluoro-3-piperidin-4-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorida (500 mg, 1.83 mmol, WO 0160796 Al) i 6-(2-hloroetil)-4S-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (615 mg, 2.75 mmol, prema Primeru 2) na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 1C, da se nakon formiranja hidrohloridne soli metodologijom koja je ranije opisana dobije oranž staklo. Prinos = 339 mg (40%); MS (APCI), (M+l)<+=>424, (M-l)<+>=422. 'HNMR (DMSO-d6, 8): 10,38 (br s,lH), 10.08 (s, IH), 8.31 (q, IH, J=4.9, 3.9,4.9Hz), 8.08 (d, IH, J=9.0Hz), 7.42 (t, IH, J=8.8, 9.0Hz), 7.12 (s, IH), 7.05 (d, IH, J=7.8Hz), 6.80 (d, IH, J=8.1Hz), 3.66-3.00 (m, 10H); 2.55 (dd, IH, J=5.9, 5.6Hz), 2.18 (m, 5H), 1.16 (d, 3H, J=6.8Hz). CHN: Izračunate vrednosti za C24H26FN3OS 1.1HC1, C, 62.17%, H: 5.89%, N: 9.06%; dobijene vrednosti, C: 61.79%, H: 8.93%, N,8.93%. Optička rotacija: [a]<D>25= -5,6° (DMSO, c = 10 mg/ml).
Primer 94
6-{ 2-[ 4-( 6- FLUORO- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL)- PIPERIDIN- l- ILl-ETIL) - 4. 4- DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVINOLiN- 2- ON
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od 6-fluoro-3-piperidin-4-il-benzo[d]izotiazol hidrohlorida (500 mg, 1.83 mmol, WO 0160796 Al) i 6-(2-hloroetil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-ona (654 mg, 2.75 mmol, Primer 5D) na osnovu postupka koji je opisan u Primeru 1C, da se dobije belo staklo. Prinos = 339 mg (42%); MS (APCI), (M+l)<+>=438, (M-l)<+=>436. 'HNMR (MSO-d6, 8 ): 10.00 (s, IH), 8.18 (q, IH, J=4.9,4.1,4.9Hz), 8.01 (d, IH, J=6.8Hz), 7.33 (t, IH, J=6.6, 6.6Hz), 7.11 8s, IH), 6.95 (d, IH, J=8.1Hz), 6.72 8d, IH, J=8.1Hz), 3.26 (m, IH), 2.99 (br d, 2H, J=l 1.2Hz), 2.65 (t, 2H, J=7.1, 8.3Hz), 2.49 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.13 (br t, 2H, J=l0.5, 10.7Hz), 1.86 (m, 4H), 1.16 (s, 6H). CHN: Izračunate vrednosti za C25H28FN3OS C, 68.62%, H: 6.45%, N: 9.60%; dobijene vrednosti, C: 68.69%, H, 6.48%, N, 9.39%.
Primeri 95 do 157 predstavljaju ona naslovljena jedinjenja koja su izrađena metodologijom kombinatorne hernije.
Primer 95
2-( 6- r2-( 4- BENZO[ DlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPAZIN- l- ILVETIL1- 3- METIL- 2-OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- K VTNOLIN- 1 - IL} - ACETAMID
6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on se razblaži sa anhidrovanim tetrahidrofuranom do koncentracije od 0.50M, a nakon toga pipetom prenese u posudu zapremine 8 ml (0.10 mmol). U rastvor kvinolinona se doda kalijum terc-butoksid (0.20 mmol, LOM u tetrahidrofuranu). Rastvor se meša 0.5h na sobnoj temperaturi. 2-bromo-acetamid se razblaži sa tetrahidrofuranom do koncentracije od 0.5OM i doda, na sobnoj temperaturi, u rastvor kvinolinona (0.40 mmol). Rastvor se meša u toku noći na 45 °C, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Narednog dana se doda novih 0.20 mmol
2-bromo-acetamida. Reakcija se meša u toku noći na 45 °C. Reakcija se podeli sa 2 ml etil acetata i 2 ml vode. Organska faza se ekstrahuje i koncentruje u HT-12 GeneVac. Sirovi produkt se prečisti sa HPLC (30 x 100 mm ODS-A C(18) 5u kolona). 2-{6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3-metil-2-okso-3,4-dihidro-2H-kvinolin-1- il}-acetamid se izoluje u čistoći 100% @ 254 nm, LCMS (APCI) 464 [M+H]<+>.
Primeri 96 do 157 su sintetizovani u kombinatornom literarnom formatu nakon faza koje su navedene u Primeru 95 na bazi 0.10 mmol koristeći 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-etil]-3-metil-3,4-dihidro-1 H-kvinolin-2-on, 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2- on, 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on, 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on, 6-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3,4-dimetil-lH-kvinolin-2-on, 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-iI)-etil]-3,4-dimetil-lH-kvinolin-2-on, 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3,4-dimetil-1 H-kvinolin-2-on i 6- [2-(4-benzo [d] izotiazol-3 -il-piperazin-1 -il)-etil] -4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on sa odgovarajućim alkil halidom početnih materijala i kalijum terc-butoksidom. Sirovi produkti se prečiste sa HPLC (30 x 100 mm ODS-A C(18 5u kolona).
Naslovljena jedinjenja iz Primera 96 do 157 se izrađuju postupcima koji su analogni postupcima opisanim za Primer 95.
Primer 96
2-( 6-[ 2-( 4- BENZOrD1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 3-METIL- 2- OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KVrNOLIN- l- IL)- PROPIONAMID
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 478 [M+H]<+>.
Primer 97
2-( 6-[ 2-( 4- BENZO[ D1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- 3-METIL- 2- OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KVINOLIN- 1 - IL) - N- FENIL- PROPIONAMID
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 554 [M+H]<+.>
Primer 98
2- l6- r2-( 4- BENZOrDlIZQTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- 3-METIL- 2- OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- K VTNOLIN- 1 - IL} - ACETATNA KISELINA
ETIL ESTAR
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 493 [M+H]<+.>
Primer 99
6- r2-( 4- BENZOrD] IZOTIAZQL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETIL1- l-( 3, 3-DIMETIL- 2- OKSO- BUTIL)- 3- METIL- 3, 4- DIHIDRQ- lH- KVrNOLrN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 505 [M+H]<+>.
Primer 100
6- r2- f4- BENZO[ DlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETIL1- 3- METIL- l-( 2- OKSO- 2- FENIL- ETIL)- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVrNOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 525[M+H]<+>.
Primer 101
6 -\ 2 -( 4- BENZOrDHZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- 1 - ID- ETILl- 1 -( 2-METQKSI- ETIL)- 3- METIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVINOLrN- 2- QN
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 465 [M+H]<+>.
Primer 102
2-( 6-[ 2-( 4- BENZOrD1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- 3-METIL- 2- OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KVINOLIN- 1 - ILI- PROPIONITRIL
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 460[M+H]<+>.
Primer 103
6-[ 2-( 4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l - ID- ETIL1- 1 -
IZOBUTIL- 3- METIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVINOLrN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 463 [M+H]<+.>
Primer 104
2-{ 6- r2- f4- BENZ0rD1IZQTIAZ0L- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 3, 3-DIMETIL- 2- OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KVrNOLrN- l- IL|- ACETATAMID
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 478 [M+H]<+>.
Primer 105
{ 6- r2-( 4- BENZO[ DlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- ILVETILl-3,3-DIMETIL- 2-OKS 0-3.4-DIHIDRO-2 H- K VINOLIN- 1 - IL) - ACETATNA KISELINA
ETIL ESTAR
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 507 [M+H]<+>.
Primer 106
6-[ 2-( 4- BENZO [D1 IZOTIAZOL- 3 - IL- PIPERAZIN- 1 - IP- ETILj- 1 -( 3, 3-DIMETIL- 2- OKSO- BUTIL)- 3, 3- DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVINOLiN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 519 [M+H]<+>.
Primer 107
6- f2-( 4- BENZOrD1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- 1 - IL)- ETIL1- 3, 3-DIMETIL- 1 -( 2- OKSO- 2- FENIL- ETIL)- 3, 4- DIHIDRO- 1 H- KVrNOLiN- 2- ON
Izolovan u 88% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 539 [M+H]<+>.
Primer 108
6- f 2-( 4- BENZO [ DjIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- 1 - ID- ETILl- 1 -
METOKSIMETIL- 3, 3- DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KViNOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 465 [M+Hf.
Primer 109
6-[ 2-( 4- BENZO[ D1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETIL1- l-( 2-METOKSI- ETIL). 3, 3- DIMETIL- 3, 4- DIHIDRQ- lH- KViNQLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 479 [M+H]<+>.
Primer 110
2-( 6- r2-( 4- BENZOfD] IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETIL1- 3, 3-DIMETIL- 2- OKSO- 3, 4- DiHIDRO- 2H- KViNOLiN- 1 - IL I - PROPIONITRIL
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 474 [M+H]<+>.
Primer 111
6-[ 2-( 4- BENZO[D lIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETIL1- l- ETIL- 3, 3-DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- K VINOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 449 [M+H]<+>.
Primer 112
6-[ 2-( 4- BENZ01DlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- l- IL)- ETILl- l-IZOBUTIL- 3, 3- DIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 477 [M+H]<+>.
Primer 113
2-( 6-[ 2-( 4- BENZOrDHZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- 4-METIL- 2- OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KVrNOLrN- l- IL)- PROPIONAMID
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 478 [M+H]<+>.
Primer 114
2-( 6-[ 2-( 4- BENZOrD1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETIL1- 4-METIL- 2- OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KViNOLrN- l- ILl- N- FENIL- PROPIONAMID
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 554[M+H]<+>.
Primer 115
{ 6- r2-( 4- BENZQrDlIZOTIAZQL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 4- METIL-2- OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KVINOLIN- l- ILi- ACETATNA KISELINA ETIL
ESTAR
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 493 [M+H]<+>.
Primer 116
6-[ 2-( 4- BENZO[ DlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- l-( 3, 3-DIMETIL- 2- OKSQ- BUTIL)- 4- METIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KViNOLrN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 506 [M+H]<+>.
Primer 117
6- f 2-( 4- BENZOrDUZOTIAZQL- 3- IL- PIPERAZrN- 1 - IL)- ETIL]- 4- METIL- 1 -
( 2- OKSO- 2- FENIL- ETID- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 525 [M+H]<+>.
Primer 118
2-{ 6- f2-( 4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- 4-METIL- 2- OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KVrNOLIN- l- IL}- PROPIONITRIL
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 460 [M+H]<+>.
Primer 119
6- r2-( 4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- l- IL)- ETIL1- l- ETIL- 4-METIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KViNOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 435 [M+H]<+>.
Primer 120
6- r2-( 4- BENZOrD1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETIL]- 4- METIL- l-( 2, 2, 2- TRIFLUORO- ETILV3, 4- DIHIDRO- lH- KVINOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 489 [M+H]<+>.
Primer 121
6- r2-( 4- BENZOrD1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETIL1- l-IZOBUTIL- 4- METIL- 3, 4- DIHIDRO- 1 H- KViNOLrN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 463 [M+H]<+>.
Primer 122
2-{ 6-[ 2-( 4- BENZO[ DlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 4-METIL- 2- OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KVrNOLIN- 1 - ILI - ACETAMID
Izolovan u 89% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 448 [M+H]<+>.
Primer 123
2-( 6- f2- r4- BENZO[ DlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETIL]- 4-METIL- 2- OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KVINOLIN- 1 - IL} - PROPIONAMID
Izolovan u 97% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 462 [M+H]<+>.
Primer 124
2-( 6- r2-( 4- BENZOrDHZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- ILVETILl- 4-METIL- 2- OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KViNOLIN- l- IL)- N- FENIL- PROPIONAMID
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 538 [M+H]<+>.
Primer 125
( 6-[ 2-( 4- BENZO[ D1IZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- 1- ID- ETIL1- 4- METIL-2- QKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KVINQLrN- l- IL)- ACETATNA KISELINA ETIL
ESTAR
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 477 [M+H]<+>.
Primer 126
6-[ 2-( 4- BENZOrDlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- l-( 3, 3-DIMETIL- 2- OKSQ- BUTILV4- METIL- 3, 4- DIHIDRO- 1 H- KViNOLiN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 489 [M+H]<+>.
Primer 127
6- f2-( 4- BENZOrDlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- 1 - IL)- ETILM-( 2-METOKSI- ETIL)- 4- METIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVrNOLrN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 449 [M+H]<+>.
Primer 128
2-{ 6-[ 2-( 4- BENZO[D] IZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- 4-METIL- 2- OKSO- 3. 4- DIHIDRO- 2H- KVINOLIN- 1 - IL I - PROPIONITRIL
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 444 [M+H]<+>.
Primer 129
6-[ 2-( 4- BENZ0rD1IZ0KSAZ0L- 3- IL- PIPERAZiN- 1- ILVETIL] - 1 - ETIL- 4-METIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVINOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 419 [M+H]<+>.
Primer 130
6- r2-( 4- BENZOpiIZQKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETIL]- l-IZOBUTIL- 4- METIL- 3. 4- DIHIDRO- 1 H- KVINOLrN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 447 [M+H]<+>.
Primer 131
6-[ 2-( 4- BENZO[ DHZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- l-( 3, 3-DIMETIL- 2- QKSO- BUTIL)- 3, 4- DIMETIL- lH- KVINOLIN- 2- QN
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 517 [M+H]<+>.
Primer 132
6-[ 2-( 4- BENZOrDHZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETIL1- l- f2-( 2-HIDROKSI- ETOKSIVETILl- 3, 4- DIMETIL- lH- KVrNOLIN- 2- QN
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 507 [M+H]<+.>
Primer 133
6-[ 2-( 4- BENZQfDUZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- l-( 2-METOKSI- ETIL)- 3, 4- DIMETIL- lH- KVINOLrN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 477 [M+H]<+>.
Primer 134
6- r2-( 4- BENZQfD lIZQTIAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- l- IL)- ETIL1- l- ETIL- 3, 4-DIMETIL- 1 H- KVINOLrN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 447 [M+H]<+>.
Primer 135
6-[ 2-( 4- BENZO[ D1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETIL]- 3, 4-DIMETIL- 1 -( 2, 2, 2- TRIFLUORO- ETIL)- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 501 [M+H]<+>.
Primer 136
6-[ 2-( 4- BENZO rDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- 1 - ID- ETIL]- 1 -
IZOBUTIL- 3. 4- DIMETIL- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 475 [M+H]<+>.
Primer 137
2-{ 6- r2-( 4- BENZOrDlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- l- IL)- ETILl- 3, 4-DIMETIL- 2- OKSO- 2H- K VINOLIN- 1 - IL} - ACETAMID
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 460 [M+H]<+>.
Primer 138
2-( 6- f2- r4- BENZOrDlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 3<4-DIMETIL- 2- OKSO- 2H- KVINOLiN- 1 - IL) - PROPIONAMID
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 474 [M+H]<+>.
Primer 139
( 6- r2-( 4- BENZOrDHZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- 3, 4-DIMETIL- 2- OKSO- 2H- KVINOLiN- l- ILI- ACETATNA KISELINA ETIL ESTAR
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 489 [M+H]<+>.
Primer 140
2-{ 6- r2-( 4- BENZ0rD1IZ0KSAZ0L- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- 3, 4-METIL- 2- OKSO- 2H- KVINOLIN- 1- ILI- PROPIONATNA KISELINA METIL
ESTAR
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 489 [M+H]<+>.
Primer 141
6- r2-( 4- BENZOrDHZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- 1 - ID- ETILl- 1 -( 3, 3-DIMETIL- 2- OKSO- BUTID- 3, 4- DIMETIL- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 501 [M+H]<+>.
Primer 142
6- f2-( 4- BENZOrD1IZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETIL1- 3, 4-DIMETIL- 1 -(, 2- OKSO- 2- FENIL- ETILVlH- KVINOLrN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 521 [M+H]<+>.
Primer 143
6- r2-( 4- BENZOrD1IZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- 1 - ID- ETIL]- 1 -( 2-METOKSI- ETID- 3, 4- DIMETIL- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 461 [M+H]<+>.
Primer 144
2-{ 6- r2-( 4- BENZOrDlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 3, 4-DIMETIL- 2- OKSO- 2H- K VINOLIN- 1 - IL) - PROPIONITRIL
Izolovan u 96% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 456 [M+H]<+>.
Primer 145
6- r2-( 4- BENZOrDlIZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- l- ETIL- 3, 4-DIMETIL- 1H- K VINOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 431 [M+H]<+.>
Primer 146
6-[ 2-( 4- BENZO[ DHZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 3, 4-DIMETIL- 1 -( 2, 2. 2- TRIFLUORO- ETILV 1 H- KViNOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 485 [M+H]<+.>
Primer 147
( 6- f2-( 4- BENZOfD1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- 4, 4, 8-TRIMETIL- 2- OKSO- 3, 4- DIHIDRO- 2H- KVINOLIN- 1 - IL I - ACETATNA
KISELINA ETIL ESTAR
Izolovan u 96% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 521 [M+H]<+.>
Primer 148
6- r2-( 4- BENZO[ DlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETIL1- 4, 4, 8-TRIMETIL- l- PENTIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVINOLrN- 2- QN
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 505 [M+H]<+>.
Primer 149
6-[ 2-( 4- BENZO[ DHZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- ILVETILl- 4, 4, 8-TRIMETIL- 1 -( 3- METIL- BUTIL)- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 505 [M+H]<+>.
Primer 150
6- r2-( 4- BENZOrDUZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- ILVETILl- l-( 2- ETIL-BUTILV4. 4. 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 519 [M+H]<+>.
Primer 151
6- r2-( 4- BENZ0rDHZ0TIAZ0L- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETIL1- l-( 2-ETOKSI- ETID- 4A8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVINOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 507 [M+H]<+>.
Primer 152
6-[ 2-( 4- BENZO[ DlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZiN- 1 - IP- ETIL]- 1 -( 2, 2-DIMETIL- PROPIL)- 4, 4. 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- 1H- KVINOLIN- 2- ON
Izolovan u 93% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 505 [M+H]<+>.
Primer 153
6-[ 2-( 4- BENZOpiIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- ILVETILl- l-CIKLOHEKSILMETIL- 4, 4, 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVrNOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 531 [M+H]<+>.
Primer 154
6- f2-( 4- BENZOpiIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- 1 - ID- ETILl- 1 -
CIKLOBUTILMETIL- 4, 4, 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVrNOLrN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 503 [M+H]<+>.
Primer 155
6- r2-( 4- BENZOrD1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- 1 - ID- ETILl- 1IZOBUTIL-4, 4, 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVrNOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 491 [M+H]<+>.
Primer 156
6- r2-( 4- BENZ0rDHZ0TIAZ0L- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- l- BUTIL-4. 4. 8- TRIMETIL- 3. 4- DIHIDRO- lH- KVrNOLIN- 2- ON
Izolovan u 100% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 491 [M+H]<+>.
Primer 157
6-[ 2-( 4- BENZO [ D1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- 1 - ID- ETILl - 1 -
CIKLOBUTIL- 4, 4, 8- TRIMETIL- 3, 4- DIHIDRO- lH- KVINOLIN- 2- ON
Izolovan u 95% čistoći @ 254 nm; LCMS (APCI) 489 [M+H]<+>.
Primer 158
6-( 2- r4-( 5- FLUORO- BENZOrDlIZOKSAZOL- 3- ID- PIPERAZIN- l- ILl-ETILI - 3, 4- DIMETIL- 1 H- KVINOLrN- 2- ON ( 3)
Prema prethodno datoj šemi, u reaktivnoj posudi zapremine 10 ml sa mikrotalasima, se kombinuje 0.25 g (0.001 mol) AA, 0.35 g K2C03(2.5 eq, 0.0025 mol), 0.18 g kalijum jodida (KI) (1 eq, 0.001 mol), 4 ml CH3CN i 0.35 g BB, 5-fluoro-3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazola (1.5 eq, 0.0015 mol). Reaktivna posuda se zagreva 5.400 sekundi u mikrotalasnom reaktoru na 150°C, ohladi na sobnu temperaturu, sipa u vodu i filtrira. Nastali čvrsti produkt se suši 24h na 60 °C. Na ovaj način se dobija 0.31 g sirovog produkta (prinos sirovog produkta je 73%). Aproksimativno 82 mg ovog materijala se prečisti pomoću preparativne HPLC (YMC 30 x 100 mm ODS-A 5 uM Cl8, uz eluiranje sa CH3CN/H20 + 0.05% TFA) da se dobije 42 mg čvrstog produkta koji se procenjuje kao 100% čist sa HPLC @ 254 i 214 nM. 'HNMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3.7 (d, J=6.1hz, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.1 (d, J=8.1Hz, 2H), 3.3 (d, J=7.8Hz, 6H), 3.7 (d, J=6.1hz, 2H), 4.1 (d, J=4.6Hz, 2H), 7.2 (s, IH), 7.3 (s, IH), 7.5 (m, IH), 7.6 (s, IH), 7.7 (m, IH), 8.0 (d, J=2.4Hz, IH), 11.7 (s, 1H).MS [M+H]+=421.
Primer 159
6-{ 2- r4- r6- FLUQRO- BENZOrDHZQKSAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- l- IL]-ETIL) - 3, 4- DIMETIL- 1 H- KVINOLrN- 2- ON
6- {2-[4-(6-fluoro-benzo[d]izoksazol-3-il)-piperazin-1 -il]-etil} -3,4-dimetil-1H-kvinolin-2-on se izrađuje kao u Primeru 158 sa 6-fluoro-3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazol hidrohloridom; HPLC: 100% čistoća @ 254 i 214 nM, MS [M+H]<+=>421.
Primer 160
6-| 2- r4- r5- HLORO- BENZO[ DHZOKSAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- l- IL1-ETILI - 3, 4- DIMETIL- 1 H- KVrNOLIN- 2- ON
6-{2-[4-(5-hloro-benzo[d]izoksazol-3-il)-piperazin-l-il]-etil}-3,4-dimetil-lH-kvinolin-2-on se izrađuje kao u Primeru 158 sa 5-hloro-3-piperazin-l-il-benzo[d]izoksazolom, HPLC: 100% čistoća @ 254 i 214 nM, MS [M+H]<+>=437.
Primer 161
6- i2- r4-( 5- METQKSI- BENZOrD1IZOTIAZOL- 3- ILVPIPERAZiN- l- ILl-ETILI - 3, 4- DIMETIL- 1H- KVINOLIN- 2- ON
6- {2- [4-(5 -metoksi-benzo [d] izotiazo 1-3 -il)-piperazin-1 -il] -etil} -3,4-dimetil-lH-kvinolin-2-on se izrađuje kao u Primeru 158 sa 5-metoksi-3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazolom; HPLC: 100% čistoća @ 254 i 214 nM, MS [M+H]<+>=449.
Primer 162
6-( 2- f4-( 7- FLUQRQ- BENZ0rD1IZ0TIAZ0L- 3- IL)- PIPERAZIN- l- IL]-ETILI - 3, 4- DIMETIL- 1 H- KVINOLrN- 2- ON
6- {2- [4-(7-fluoro-benzo[d] izotiazol-3 -il)-piperazin-1 -il] -etil} -3,4-dimetil-1H-kvinolin-2-on se izrađuje kao u Primeru 158 sa 7-fluoro-3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazol hidrohloridom; HPLC: 100% čistoća @ 254 i 214 nM, MS [M+H]<+=>437.
Primer 163
6- ( 2-[ 4-( 6- FLUORO- BENZOrD] IZOTIAZOL- 3- IL)- PIPERAZIN- 1 - IL]-ETIL1 - 3, 4- DIMETIL- 1 H- KVINOLiN- 2- ON
6- {2- [4-(6-fluoro-benzo [d] izotiazol-3 -il)-piperazin-1 -il]-etil} -3,4-dimetil-1H-kvinolin-2-on se izrađuje kao u Primeru 158 sa 6-fluoro-3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazola; HPLC: 100% čistoća @ 254 i 214 nM, MS [M+H]<+=>437.
Primer 164
6-{ 2- 14-( 5- FLU0RQ- BENZ0rDlIZ0TIAZ0L- 3- IL)- PIPERAZIN- l- ILl-ETIL>- 3, 4- DIMETIL- lH- KVINOLIN- 2- QN
6- {2- [4-(5 -fluoro-benzo [d] izotiazol-3-il)-piperazin-1 -il]-etil} -3,4-dimetil-1H-kvinolin-2-on se izrađuje kao u Primeru 158 sa 5-fluoro-3-piperazin-l-il-benzo[d]izotiazolom; HPLC: 100% čistoća @ 254 i 214 nM, MS [M+H]<+>=437.
Primer 165
6-( 2- r4-( 6- FLUORO- BENZO[ D1IZOTIAZOL- 3- IL)- PIPERIDIN- l- ILl-ETIL1 - 3, 4- DIMETIL- 1H- KVINOLIN- 2- ON
6- {2-[4-(6-fluoro-benzo[d]izotiazol-3-il)-piperidin-1 -il]-etil} -3,4-dimetil-1H-kvinolin-2-on se izrađuje kao u Primeru 158 sa 6-fluoro-3-piperidin-l-il-benzo[d]izotiazolom, HPLC: 100% čistoća @ 254 i 214 nM, MS [M+H]<+>=436.
Primer 166
6-( 2- r4-( 6- FLUORQ- BENZOrD1IZOKSAZOL- 3- IL)- PIPERIDIN- l- ILl-ETIL) - 3, 4- DIMETIL- 1H- K VrNOLIN- 2- ON
6- {2-[4-(6-fluoro-benzo[d] izoksazol-3-il)-piperidin-1 -il] -etil} -3,4-dimetil-1H-kvinolin-2-on se izrađuje kao u Primeru 158 sa 6-fluoro-3-piperidin-l-il-benzo[d]izoksazolom; HPLC: 100% čistoća @ 254 i 214 nM, MS [M+H]<+=>420.
Primer 167
6- ( 2- r4-( 1H- INDAZOL- 3- ILVPIPERAZIN- 1- IL1- ETIL} - 3, 4- DIMETIL- 1H-KVINOLIN- 2- ON
3-piperazin-l-il-lH-indazol hidrohlorid (382 mg, 1.60 mmol) reaguje sa jedinjenjem izrađenim u fazi B Primera 9 (259 mg, 1.1 mmol) na osnovu postupka koji je dat u fazi C Primera 1, da se dobije naslovljeno jedinjenje koje iz rastvora precipitira u obliku amorfne čvrste supstance. Dobijeni produkt se prečisti eluiranjem kroz gasnu kolonu (silika gel 60, 230-400 meša, 100 : 8 : 1, CH2C1: EtOH : NH4OH) da se dobije beličasta, čvrsta pena, prinos = 113 mg (26%). T.t. 265.5-268.1°C.
'HNMR (DMSO-D6) 8 2.08 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (m, 5H), 2.82 (m, 2H), 3.30
(m, 4H), 6.93 (t, J=7.45Hz, IH), 7.17 (d, J=8.30Hz, IH), 7.24 (m, IH), 7.32 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.82 Hz, 1H).
Primer 168
8- r2-( 4- BENZOpiIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETILl- 6- METIL-3, 5- DIHIDRO- lH- FURO[ 3, 4- ClKViNOLIN- 4- ON
A. 1, 4, 7- trioksa- spiro[ 4, 4] nonan- 9- karboksilatna kiselina
Prema prethodno datoj šemi, u suspenziju natrijum hidrida (60% u ulju) (42.0 g, 1.05 mmol) u dietil etru (800 ml) se u toku 1 sat na sobnoj temperaturi dodaje etil glikolat (100 g, 0.96 mol). Nakon toga se suspenzija meša dodatnih 0.5 sati i upari pod vakuumom. U dobijeni čvrsti produkt se doda dimetil sulfoksid (200 ml). Nakon toga se ovo ohladi na 0 °C i u porcijama, uz intenzivno mešanje se doda rastvor etil akrilata (115.10 g, 1.15 mol) u dimetil sulfoksidu (100 ml). Suspenzija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 3 sata. Reaktivna mešavina se pažljivo sipa u ledeno hladan vodeni rastvor sulfatne kiseline (5%, 300 ml), ekstrahuje sa etrom (3 x 100 ml), suši preko MgS04, upari i prečisti hromatografijom na silika gelu (heksan/etil acetat, 10 : 1) da se dobije jedinjenje 3 (70.0 g, 46%).<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 4.55-4.40 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.50 (t, IH), 1.15 (t, 3H).
Jedinjenje 3 (18.4 g, 0.11 mol), etilen glikol (15.0 g 0.22 mol), p-toluensulfonatna kiselina (2.2 g, 0.01 mol) i benzen (30 ml) se stave u reagens bocu koja ima Dean-Stark i kondenzator. Mešavina se zagreva 2 sata na refluksu, ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a nakon toga se rastvarač ukloni pod vakuumom. Viskozni ostatak se razblaži sa etrom (100 ml). Rastvor se ispere sa vodom, vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i suši preko MgS04. Nakon toga se rastvor upari da se dobije jedinjenje 5 (14.9 g, 63%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 4.30-4.10 (m, 6H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.10 (t, IH), 1.15 (t, 3H).
Mešavina 5 (15.0 g, 74.2 mmol), NaOH (111.0 mmol, 4.5 g u 10 ml vode) i metanola (50 ml) se zagreva 1 sat pod refluksom. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, a metanol se ukloni pod vakuumom. Ostatak se zakiseli sa razblaženom hidrohloridnom kiselinom i ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 50 ml). Kombinovani ekstrakti se suše preko MgS04i upare da se dobije jedinjenje 6 (9.1 g, 70%). 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 112.4 (br s, IH), 4.05-3.05 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.65 (d, IH), 3.55 (d, IH), 3.10 (t, IH).
B. 8- [ 2-( 4- benzo [ d] izotiazol- 3 - il- piperazin- 1 - il)- etil]- 6- metil- 3, 5- dihidro- 1H-furo[ 3, 4- c] kvinolin- 4- on
U rastvor 6 (1.18 g, 6.8 mmol) u mešavini dimetil formamida (0.1 ml) i dihlormetana (20 ml) se na 0°C polako dodaje oksalil hlorid (1.16 g, 11.9 mmol). Nakon toga se mešavina ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 1 sat. Mešavina se upari pod vakuumom i rastvori u dihlormetanu (10 ml). Nakon toga se ovaj rastvor doda u mešavinu 2 (2.0 g, 3.6 mmol) i trietil amina (2.5 g, 24.6 mol) u dihlormetanu (20 ml) na 0°C. Mešavina se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, meša 2 sata i neutrališe sa vodom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgS04, koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu (metanol/etil acetat, 1 : 10) da se dobije jedinjenje 3 (0.71 g, 24%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.95-7.75 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.45 (t, IH), 7.35 (t, IH), 7.10-7.05 (m, 2H), 4.40 (dd, IH), 4.15 (dd, IH), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.95 (d, IH), 3.80 (d, IH), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.15 (dd, IH), 2.85-2.60 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
Mešavina jedinjenja 3 (0.70 g, 1.40 mmol) i koncentrovane sulfatne kiseline (5 ml) se zagreva 45 minuta na 60°C. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i sipa na led da se nakon filtriranja dobije guma. Guma se suspenduje u metanolu korišćenjem soničnog kupatila, a nakon toga se metanol ukloni pod vakuumom. U ostatak se doda trietil amin (10 ml) i refluksuje 15 minuta. Reaktivna mešavina se upari pod vakuumom i prečisti hromatografijom na silika gelu (metanol/etil acetat, 10 : 100) da se dobije jedinjenje B (0.518 g, 82%). 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.95 (s, IH), 8.05 (d, 2H), 7.60-7.55 (m, IH), 7.50-7.40 (m, IH), 7.30 (s, IH), 7.20 (s, IH), 5.35-5.25 (m, 2H), 5.00-4.95 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.90-2.55 (m, 8H), 2.45 (s, 3H).
Primer 169
8- f2-( 4- BENZO[ D1IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 3, 5-DIHIDRO- 1 H- FURO[ 3. 4- C] KVrNOLrN- 4- ON
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je prethodno opisan za Primer 168 od4-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-fenilamina. 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.80 (br s, IH), 8.20-8.00 (m, 2H), 7.60-7.20 (m, 5H), 5.25 (br s, 2H), 4.95 (brs, 2H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.90-2.50 (m, 8H).
Primer 170
8-[ 3-( 4- BENZOpiIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPIL1- 3, 5-DIHIDRO- 1 H- FURQr3, 4- ClKVINOLIN- 4- ON
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno načinu koji je prethodno opisan za Primer 168 od 4-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-fenilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 11.85 (s, IH), 8.15 (t, 2H), 7.60 (t, IH), 7.55-7.35 (m, 4H), 5.20 (br s, 2H), 5.00 (br s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.60 (br s, 4H), 2.40 (t, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H).
Primer 171
8- r2-( 4- BENZOp] IZOKSAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 3, 5-DIHIDRO- 1 H- FUROr3, 4- CjK VINOLIN- 4- ON
U l-hloro-2-feniletan (20 g, 0.14 mol) se na 0 °C u kapima dodaje pušljiva nitratna kiselina (20 ml). Mešavina se na istoj temperaturi meša narednih 45 minuta. Reakcija se pažljivo neutrališe sa vodom (200 ml). Nakon toga se ekstrahuje sa dihlormetanom (100 ml), suši preko MgS04i kristališe iz mešavine hloroform/heksan da se dobije 2 (8.0 g, 30%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.20 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 3.75 (t,2H),3.20 (t, 2H).
Mešavina 2, (2.3 g, 12.4 mmol), 3 (2.0 g, 8.4 mmol), trietilamina (5.0 g, 49.6 mmol), natrijum jodida (7.4 g, 49.6 mmol) i acetonitrila (45 ml) se zagreva lh na 82°C u mikrotalasnom sušioniku. Nakon toga se mešavina ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarači se uklone pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa etil acetatom (200 ml), ispere sa vodom, suši preko MgS04i upari. Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan, 50 : 50) da se dobije 4 (1.8 g, 61%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.20 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, IH), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 6H).
Mešavina 4 (0.9 g, 3.0 mmol u 10 ml tetrahidrofurana) i paladijuma na ugljeniku (1.6 g, 10%) u metanolu (50.0 ml) se hidrogenizuje 10 minuta na sobnoj temperaturi, pod pritiskom od 40 psi. Reaktivna mešavina se filtrira kroz celite. Filtrat se upari i prečisti hromatografijom na silika gelu (dihlormetan) da se dobije 5 (0.81 g, 50%)'." 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.45-7.35 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, IH), 6.95 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 3.60-3.45 (m, 6H), 2.75-2.55 (m, 6H), 2.55-2.45 (m, 2H).
Analogni postupak, kako je opisano za jedinjenje 1,4,7-trioksa-spiro[4.4]nonan-9-karboksilatna kiselina {4-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-1-il)-etil]-2-metil-fenil}-amid, se koristi za izradu jedinjenja 7 (1.0 g, 83%) od 5 (0.65 g, 3.75 mmol) i 7 (0.80 g, 2.50 mmol). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.70 (d, IH), 7.55-7.05 (m, 3H), 7.40-7.15 (m, 4H), 4.40-3.60 (m, 14H), 3.15 (t, IH), 2.80-2.45 (m, 6H).
Analogan postupak, kako je opisano za jedinjenje 8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-6-metil-3,5-dihidro-lH-furo[3,4-c]kvinolin-4-on, se koristi za izradu jedinjenja željenog produkta (0.25 g, 57%) od 7 (1.0 g, 2.10 mmol). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 11.80 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.60 (d, 2H), 7.45 (d, IH), 7.40-7.25 (m, 3H), 5.30 (br s, 2H), 4.95 (br s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 2.85 (t, 2H), 2.75-2.55 (brs, 6H).
Primer 172
8-[ 3-( 4- BENZOfDlIZQTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- PROPILl- 2- METIL-
l, 2. 3, 5- TETRAHIDRO- PIROLOr3, 4- ClKVINOLIN- 4- ON
A. N-{ 4-[ 3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- propil]- fenil}- akrilamid
U rastvor 4-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-fenilamina (2.43 g, 6.9 mmol) u 40 ml dihlormetana koji sadrži trietilamin (0.84 g, 8.3 mmol) se na 0 °C, u atmosferi azota, uz mešanje, u kapima dodaje akriloil hlorid (0.69 g, 7.6 mmol). Reaktivna mešavina se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i mešanje nastavi još 2 sata, a nakon toga se doda 100 ml dihlormetana. Mešavina se ispere sa 10 ml zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, slanim rastvorom (2 x 20 ml), suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije žućkasta lepljiva masa (2.80 g, kvantitativan prinos) koja je dovoljno čista da se koristi u narednoj reakciji. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.92 (d, IH), 7.82 (d, IH), 7.54 (d, 2H), 7.46 (dd, IH), 7.38 (dd, IH), 7.19 (d, 2H), 6.43 (m, IH), 6.28 (m, IH), 5.79 (d, IH), 3.60 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.90 (m, 2H). MS m/z 407 [C23H20N4OS+1].
B. etil estar [( 2-{ 4-[ 3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- propil1-
fenilkarbamoil} - etil)- metil- amino]- acetatne kiseline
Mešavina N-{4-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-fenil}-akrilamida (2.80 g, 6.9 mmol), sarkozin etil estar hidrohlorida (5.30 g, 34.5 mmol), trietilamina (3.48 g, 34.5 mmol) i 2,6-di-terc-butil-p-krezola (100 mg) u 60 ml metanola se refluksuje u toku noći na 90°C. Nakon hlađenja, metanol se upari pod vakuumom. U ostatak se doda etil acetat (400 ml), mešavina se ispere sa slanim rastvorom (3 x 50 ml), suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Hromatografijom na koloni silika gela, koristeći kao eluant dihlormetan : metanol (95 : 5), dobija se željeni produkt (3.18 g, 88.1%) u obliku žućkastog ulja koje se odmah koristi za narednu reakciju. MS m/z 524 [C28H37N5O3S+I].
C. ( 4-[ 3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- propil]- fenil}- amid 1- metil-4- okso- pirolidin- 3- karboksilatne kiseline
Kalijum t-butoksid (0.81 g, 7.2 mmol) se rastvori u 15 ml bezvodnog tetrahidrofurana i ohladi u ledenom kupatilu na 5-10 °C. U ovu mešavinu se polako,
uz mešanje, doda etil estar [(2-{4-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-fenilkarbamoil}-etil)-metil-amino]-acetatne kiseline (3.14 g, 6.0 mmol) u 15 ml bezvodnog tetrahidrofurana. Reaktivna mešavina se meša 4 sata na istoj temperaturi,
nakon toga se doda 20 ml vode i pH se podesi na 7-8 sa 1N rastvorom HC1. Produkt se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 400 ml), suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Dobijena čvrsta masa se triturira sonikacijom sa etrom da se dobije željeni produkt
(2.0 g, 70.0%) u obliku beličaste, čvrste supstance.<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8
8.64 (br s, IH), 7.94 (d, IH), 7.81 (d, IH), 7.45 (m, 3H), 7.38 (dd, IH), 7.19 (dd, 2H),
3.59 (m, 4H), 3.50 (m, IH), 3.38-3.20 (m, 3H), 3.01 (m, IH), 2.68 (m, 6H), 2.50 (s,
3H), 2.44 (dd, 2H), 1.85 (m, 2H), MS m/z 478 [C26H31N502S+1].
D. 8-[ 3-( 4- benzo[ d] izotiazol- 3- il- piperazin- l- il)- propil1- 2- metil- l, 2, 3, 5-tetrahidro- pirolo[ 3, 4- clkvinolin- 4- on
Mešavina {4-[3-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-fenil}-amida 1-metil-4-okso-pirolidin-3-karboksilatne kiseline (0.81 g, 1.70 mmol) i polifosfatne kiseline (PPA, 20 g) se uz mešanje zagreva 3h u atmosferi azota na 130°C. Nakon hlađenja, mešavina se sipa u ledeno hladnu vodu, nastala smeđa guma se izdvoji filtriranjem i sonira 1 sat u 100 ml zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, a nakon toga ekstrahuje sa dihlormetanom (3 x 500 ml). Filtrat od gume se zaalkališe sa čvrstim kalijum hidroksidom do pH 8-8.5 u hladnom kupatilu, a zatim ekstrahuje sa dihlormetanom (3 x 500 ml). Svi dihlorometanski ekstrakti se kombinuju, suše preko natrijum sulfata i koncentruju. Hromatografijom na koloni silika gela, koristeći kao eluant dihlormetan : metanol (4 : 1), dobija se željeni produkt (0.36 g, 46.2%) u obliku beličaste, čvrste supstance. T.t. 206-208 °C. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 10.60 (br s, IH), 7.94 (d, IH), 7.80 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 7.38 (dd, 2H), 7.28 (m, IH), 7.21 (d, IH), 4.28 (dd, 2H), 4.08 (dd, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 2.68 (m, 7H), 2.46 (t, 2H), 1.95 (m, 2H). MS m/z 460 [C26H29N5OS+l]. Izračunate vrednosti za C26H29FN5OS: C, 67.94%, H: 6.36%, N: 15.24%; dobijene vrednosti, C: 67.86%, H, 6.00%, N,15.10%.
Primer 173
8-[ 2-( 4- BENZO[ DlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZrN- 1- IL)- ETILj- 2- METiL-
l, 2, 3, 5- TETRAHIDRO- PIRQLQ[ 3, 4- C1KVINOLrN- 4- ON
8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-2-metil-l,2,3,5-tetrahidropirolo[3,4-c]kvinolin-4-on se izrađuje analogno (Primer 172) od 4-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-fenilamina. T.t. 205-207°C, 'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 10.62 (br s, IH), 7.94 (d, IH), 7.81 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 7.39 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.70 (m, 3H). MS m/z 446 [C25H27N5OS+l]. Izračunate vrednosti za C25H27N5OS: 1.25 H20: C, 64.15%, H: 6.35%, N: 14.96%; dobijene vrednosti, C: 63.91%, H, 5.85%, N,14.76%.
Primer 174
8-[ 2-( 4- BENZO[ D] IZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- IL)- ETILl- 5- ETILl, 2, 3, 5- TETRAHIDRO- CIKLOPENTA[ C1KVINOLIN- 4- ON
U rastvor 8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-l,2,3,5-tetrahidro-ciklopenta[c]kvinolin-4-ona (Primer 81, 0.10 g, 0.23 mmol) u DMF (1.5 ml) se na sobnoj temperaturi doda NaH (10 mg, 0.24 mmol; kao 60% suspenzija u ulju). Nastala suspenzija se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, a onda se uključi jodoetan (40,5 mg, 0.26 mmol). Mešavina se zagreva 2 sata na 50°C. Ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu, a nakon toga sipa u izmrvljeni led. Nastali precipitat se izdvoji, ispere sa vodom i prečisti hromatografijom na koloni (heksan : etil acetat: metanol; 25 : 25 : 1) da se dobije čvrsti produkt (30 mg, 29%). !H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.95 (d, IH), 7.85 (d, IH), 7.55-7.30 (m, 5H), 4.40 (q, 2H), 3.70-3.55 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 6H), 2.25-2.15 (m, 2H), I. 35 (t, 3H).
Primer 175
8- r2-( 4- BENZ0rDHZ0TIAZ0L- 3- IL- PIPERAZrN- l- IL)- ETIL1- 5- METIL-
l, 2, 3, 5- TETRAHIDRO- CIKLOPENTArC1KVrNOLrN- 4- ON
Analogni postupak, kako je opisano za 8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-5-etil-l,2,3,5-tetrahidro-ciklopenta[c]kvinolin-4-on (Primer 174) se koristi za izradu jedinjenja željenog materijala (0.25 g, 60%) od 8-[2-(4-benzo[d]izotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-l,2,3,5-tetrahidro-ciklopenta[c]kvinolin-4-ona (0.40 g, 0.96 mmol), NaH (40 mg, 1.02 mmol; kao 60% suspenzija u ulju) i jodometana (0.14 g, 1.02 mmol). 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5 7.95 (d, IH), 7.80 (d, IH), 7.55-7.30 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 6H), 2.25-2.15 (m, 2H).
Primer 176
8- f3-( 4- BENZOrDlIZOTIAZOL- 3- IL- PIPERAZIN- l- ILVPROPOKSIl-1. 2. 3. 5- TETRAHIDRO- CIKLOPENTArClKVrNOLIN- 4- ON
METANSULFONATNA KISELINA
Prema gore datoj šemi, mešavina 2 (5.0 g, 40.6 mmol) i 3 (24 ml, 162 mmol) u NMP (50 ml) se zagreje na 120°C i meša 2h na istoj temperaturi, a mešanje se nastavi u toku noći na sobnoj temperaturi. NMP se ukloni destilacijom pod vakuumom, a ostatak se ohladi na sobnu temperaturu. Sirovi produkt u obliku žute, čvrste supstance se prečisti kristalizacijom iz 95% etanola da se dobije jedinjenje 4 (6.5 g, 69%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.64 (s, IH), 7.42 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (t, IH), 2.50-2.30 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, IH), 1.95-1.80 (m, IH). MS m/z 233.85 [C13H15N03<+>H].
Mešavina 4 (2.0 g, 8.5 mmol) u polifosfatnoj kiselini (20 g) se, uz mešanje, 2.5h zagreva na 120°C. Dobijena tečnost konzistencije sirupa se ohladi i sipa na led, a polifosfatna kiselina se neutrališe sa NaHC03. Čvrsti produkt se filtriranjem odvoji od vodenog sloja i više puta ispere sa vodom. Sirovi materijal se prečisti kristalizacijom iz 95% etanola da se dobije 5 (1.0 g, 55%). 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.50 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.10 (d, IH), 7.00 (s, IH), 3.80 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H). MS m/z 215.90 [C13H13N02+H].
Rastvor 5 (600 mg, 2.8 mmol) u HBr (2.0 ml) i AcOH (3.0 ml) se zagreva pod refluksom na 140°C u toku noći. Nakon hlađenja, reaktivna mešavina se sipa u ledenu vodu, a pH se podesi na 4-5 sa NaHC03. Organski materijal se ekstrahuje sa EtOAc koji sadrži 5% MeOH (3 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom i slanim rastvorom i suše preko MgS04. Filtriranjem i evaporacijom rastvarača, dobija se 6 u obliku čvrste supstance (300 mg, 53%). 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.40 (s, IH), 7.20 (d, IH), 6.95 (d, IH), 6.80 (s, IH), 3.00 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.18-2.05 (m,2H). MS m/z 202.04 [C12HnN02+H].
U rastvor 6 (3.30 g, 16.4 mmol) u anhidrovanom DMF se doda K2C03(9.06 g, 65.6 mmol), a nakon toga 1,3-dibromopropan 7 (8.3 ml, 82 mmol). Reaktivna mešavina se zagreje na 50°C i nastavi sa mešanjem u toku noći. Reaktivna mešavina se ohladi na sobnu temperaturu i neutrališe sa vodom (100 ml). Organska jedinjenja se ekstrahuju sa CH2C12koji sadrži 5% MeOH (3 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa 1N rastvorom NaOH, a zatim sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko Na2S04, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Nakon toga se ostatak suspenduje u heksanu, sonira 1 minut i filtrira. Čvrsti deo se ispere sa dodatnom količinom heksana i suši pod vakuumom da se dobije jedinjenje 8 (900 mg, 17%). 'HNMR(400 MHz, CDC13) 8 11.35 (br s, IH), 7.32 (d, IH), 7.18-7.10 (m, IH), 6.95 (s, IH), 4.18 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.20 (t,2H). MS m/z 324.01 [C15Hi6BrN402+H].
Mešavina 8 (700 mg, 2.2 mmol), 9 (817 mg, 3.2 mmol), Nal (651 mg, 4.3 mmol) i trietilamina (1.5 ml, 10.9 mmol) u acetonitrilu (50.0 ml) se zagreva 48h pod refluksom, a nakon toga ostavi da se ohladi. Mešavina se koncentruje pod vakuumom do sušenja. Ostatak se suspenduje u vodi (50 ml) i sonira 5 minuta, a nakon toga filtrira kroz levak od sinterovanog stakla. Čvrsti deo se ispere sa dodatnom količinom vode, suši pod vakuumom i prečisti hromatografijom (silika gel, gradijent 3-5% MeOH u CH2C12) da se dobije jedinjenje 10 (630 mg, 63%) u obliku bele, čvrste supstance. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 10-75 (br s, IH), 7.93 (d, IH), 7.80 (d, IH), 7.50-7.43 (m, IH), 7.40-7.35 (m, IH), 7.29-7.22 (m, IH), 7.10 (d, IH), 6.98 (s, IH), 4.10 (t, 2H), 3.61-3.52 (m, 4H), 3.15 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.80-2.72 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H). MS m/z 460.97 [C26H28N402S +H].
Jedinjenje 10 (slobodna baza, 600 mg, 1.3 mmol) se rastvori u EtOAc (20.0 ml) i MeOH (2.0 ml), a nakon toga tretira sa MeS03H (84 ul, 1.3 mmol). Reaktivna mešavina se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijeni čvrsti ostatak se filtrira i ispere sa EtOAc (20 ml) i Et20 (20 ml) i suši na 70°C u sušioniku sa vakuumom, da se dobije smeđe, čvrsto jedinjenje 1 (610 mg, 78%). 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.75 (s, IH), 9.60 (br s, IH), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.60 (dd, IH), 7.50 (dd, IH), 7.30 (d, IH), 7.15 (d, IH), 7.00 (s, IH), 4.20-4.11 (m, 4H), 3.78.3.72 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 6H), 3.10 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.04 (4H). ( MS m/z 460.91 [C26H28N402S + H]. Izračunate vrednosti za C26H28N402S: 1.5 CH3S03H: C, 54.61%, H: 5.68%, N: 9.26%; dobijene vrednosti, C: 54.75%, H, 5.65%, N,8.98%.

Claims (15)

1. Jedinjenje formule 1 gde je X sumpor, kiseonik, SO, S02, CH2ili NR<10>grupa; Y je azot ili CH grupa; Z je azot ili CH grupa; A je -(CH2)mCH2-, -(CH2)mO-, -(CH2)mNR<H->, ili -(CH2)mC(R12R<13>)- grupa, pri čemu su R<12>i R<13>ne<z>avisno izabrani od (CpC^alkil grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, (Ci-C4)alkoksi grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, hidroksi i aminoalkil grupe; ili R<12>i R<13>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju karbonil grupu; m je ceo broj od jedan do četiri; R<4>i R<9>su nezavisno izabrani od vodonika, (Ci-C4)alkil grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, (CrC4)alkoksi grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, halogena, nitro, cijano, amino, (C[-C4)alkilamino i di-(CrC4)alkilamino grupe; ili, kada je X NR10, jedan od R<4>i R<9>može da formira, zajedno sa atomom ugljenika za koji je vezan i zajedno sa R10 i azotom za koji je vezan, heterociklični prsten koji sadrži od 4 do 7 članova u prstenu, od kojih su 1 do 3 člana prstena heteroatomi izabrani od azota, kiseonika i sumpora, a gde su ostali članovi prstena atomi ugljenika, pod uslovom da kada R11 formira prsten sa jednim od R<4>i R<9>, drugi od R<4>i R9 nije uključen; R.oiRn su nezavisno izabrani od vodonika, (CrC4)alkil grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora i (Ci-C4)alkoksi grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora; R<1>je vodonik, (C]-C4)alkil grupa opciono supstituisana sa od jedan do tri atoma fluora, aril, -C(0)R<14>, pri čemu je R<14>aril, (CrC4)alkil, aril-(CrC4)alkil ili heteroaril-(C]-C4)alkil grupa, gde alkil delovi aril-(CrC4)alkil grupa i heteroaril-(Cr C4)alkil grupa mogu opciono da budu supstituisani sa od jedan do tri atoma fluora i gde aril i heteroaril delovi ovih grupa mogu opciono da budu supstituisani sa jednim ili više supstituenata, preferirano sa od nula do dva supstituenta nezavisno izabrana od halo, nitro, amino, cijano, (CrC6)alkil grupe, opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, (Ci-C6)alkoksi grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, hidroksi i aminoalkil grupe; R<2>i R<3>su nezavisno izabrani od vodonika, halo, (Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksi, aril, aril-(Cj-C4)alkil, heteroaril i heteroaril-(C]-C4)alkil grupe, pri čemu alkil delovi (Ci-C4)alkil i (C]-C4)alkoksi grupe mogu opciono da budu supstituisani sa od jedan do tri atoma fluora i takođe mogu da budu nezavisno opciono supstituisani sa nekim amino ili hidroksi supstituentom, i pri čemu alkil delovi aril-(Ci-C4)alkil i heteroaril-(CrC4)alkil grupa mogu opciono da budu supstituisani sa od jedan do tri atoma fluora, i pri čemu aril i heteroaril delovi ovih grupa mogu opciono da budu supstituisani sa jednim ili više supstituenata, preferirano od nula do dva supstituenta, nezavisno izabrana od halo, nitro, amino, cijano, (CrC6)alkil grupe, opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, (CrC6)alkoksi grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora; ili jedan od R<2>i R<3>može da formira, zajedno sa atomom ugljenika za koji je vezan, i zajedno sa ugljenikom na položaju W! u prstenu kvinolinona, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži od 4 do 7 članova u prstenu i u kome od jedan do tri člana prstena mogu da budu heteroatomi izabrani od azota, kiseonika i sumpora, i u kome su preostali članovi prstena atomi ugljenika, pod uslovom da kada W<!>formira prsten sa jednim od R<2>i R<3>, drugi od R<2>i R<3>je isključen; W<*>je CR<5>R<6>, a W2 je CR<7>R<8>, a isprekidana linija između W' i W<2>opciono predstavlja dvostruku vezu, pod uslovom da kada između W i W postoji dvostruka veza, nema R<5>iR<7>; R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, nitro, cijano, amino, (CrC4)alkilamino, di-(Ci-C4)alkilamino, (CrC4)alkil grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora, (Ci-C4)alkoksi grupe opciono supstituisane sa od jedan do tri atoma fluora; ili bilo koja dvaR5, R<6>, R<7>i R<8>koji su vezani za atome ugljenika, uzeti zajedno sa ugljenikom ili ugljenicima za koje su vezani, formiraju (C3-C7) zasićeni ili nezasićeni karbociklični prsten ili (C5-C7) zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten, pri čemu su jedan ili dva člana prstena izabrana od azota, kiseonika i sumpora, pod uslovom da ugljenik kvinolinon prstena na položaju W' ne može da formira prsten sa dva od R<5>, R<6>, R<7>i R<8>, a takođe formira prsten sa R<2>iliR<3>; i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
2. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je A -(CH2)mCH2- grupa.
3. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je X sumpor a Yje azot.
4. Jedinjenje ili so koje je izabrano od narednih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli: 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4S-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4R-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo [d] izoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-etil] -1,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-l,4,4-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo [d] izoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-etil] -3,3 -dimetil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo [d] izoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-etil] -3,4-dimetil-1 H-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo [d] izoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-etil] -1,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro- 1 H-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-{2-[4-(l H-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-etil}-4-metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on;
6- {2-[4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin-1 -il]-etil} -4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on; 6-{2-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-etil}-3-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-{2-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-etil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6- {2-[4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin-1 -il] -etil} -3,4-dimetil-3,4-dihidro- 1H-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-l,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-etil] -3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6- [2-(4-benzo[d] izoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-etil] -4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-7-hloro-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-7-fluoro-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-1 H-kvinolin-2-on; 6-[2-(4-benzo[d]izoksazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6- {3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
7- hloro-6-[3-(4-l,2-benzotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-kvinolin-2-on; 7-hloro-6-[3-(4-l,2-benzizoksazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-[3-(4-1,2-benzotiazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil]-4-metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on;
6- [3 -(4-1,2-benzizoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil] -4-metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on; 6-{3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-4-metil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on;
6-[3 -(4-1,2-benzotiazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil] -3,3 -dimetil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on;
6- [3 -(4-1,2-benzizoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil] -3,3 -dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-{3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-kvinolin-2-on; 6-[3-(4-1,2-benzotiazol-3-il-piperazin-1 -il)-propil]-3-metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on;
6- [3 -(4-1,2-benzizoksazol-3 -il-piperazin-1 -il)-propil] -3 -metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on; i
6- {3 -[4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin-1 -il]-propil} -3 -metil-3,4-dihidro-1H-kvinolin-2-on.
5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<4>vodonik, a jedan ili obaR<2>i R<3>su vodonik.
6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što su R<1>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>nezavisno iziabrani od vodonika i (Ci-C3)alkil grupe.
7. Farmaceutska kompozicija za lečenje oboljenja ili stanja izabranog iz grupe koja sadrži pojedinačna epizodna ili rekurentna ozbiljna depresivna oboljenja, distimična oboljenja, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholičnu depresiju, uključujući anoreksiju, gubitak težine, insomniju, nesanicu ili psihomotornu retardiju; atipičnu depresiju (ili reaktivnu depresiju), uključujući povećanje apetita, hipersomniju, psihomotorni podsticaj ili razdražljivost, oboljenje sezonskog karaktera i pedijatrijsku depresiju; bipolarna oboljenja ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarno I oboljenje, bipolarno II oboljenje i ciklotimično oboljenje; poremećaj ponašanja; disruptivni poremećaj ponašanja; deficit pažnje kao posledice hiperaktivnosti (ADHD); poremećaje ponašanja u vezi sa mentalnom retardiranošću, autističnim oboljenjem i poremećenim vladanjem; anksiozna oboljenja, kao što su panika sa ili bez agora fobije, agora fobija bez panike u prošlosti, specifične fobije, na primer, fobije od pojedinih specifičnih životinja, anksioznost od mase, fobija od mase, oboljenje kompulzivne gojaznosti, stresna oboljenja, uključujući post-traumatični stres i akutni stres i uopštena anksiozna oboljenja; oboljenje granične ličnosti; šizofrenija i druga psihotička oboljenja, na primer, šizofrenična oboljenja, šizoafektivna oboljenja, manijačna oboljenja, oboljenja kratkih psihoza, psihotična oboljenja podeljene ličnosti, psihotična oboljenja sa manijama ili halucinacijama, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznost povezana sa psihozama, psihotički poremećaji raspoloženja, kao što su ozbiljna depresivna oboljenja; poremećaji raspoloženja povezani sa psihotičkim oboljenjima, kao što su akutna manija i depresija povezana sa bipolarnim oboljenjem; poremećaji raspoloženja povezani sa šizofrenijom; delirijum, demencija i amnezija i drugi kognitivni ili neurodegenerativni poremećaji, kao što su Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD), Alchajmerova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji pamćenja, gubitak egzekutivne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije, na primer, zbog HIV bolesti, povrede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pikove bolesti, Krojcfeld-Jakobsove bolesti ili zbog mnogostrukih etiologija; poremećaji kretanja, kao što su akineze, diskineze, uključujući porodične paroksimalne diskineze, spastičnost, Touretov sindrom, Skotov sindrom, PALSYS i akinetično-rigidni sindrom; poremećaja ekstra-piramidalnog kretanja, kao što su poremećaji kretanja indukovani medikacijom, na primer, Parkinsonizam indukovan neurolepticima, sindrom neuroleptičnog maligniteta, akutna distonija indukovana neurolepticima, akutna akathizija indukovana neurolepticima, tardivna diskinezija indukovana neurolepticima i posturalni tremor indukovan medikacijom; zavisnosti od hemijskih sredstava i predanosti (na primer, zavisnost od ili predanost alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitonu) i predanost navikama, kao što je predanost kockanju; i okularnih oboljenja, kao što su glaukom i ishemična retinopatija kod sisara, obuhvatajući ljude, uključujući određenu količinu jedinjenja u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1-6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u lečenju takvog oboljenja ili stanja i farmaceutski prihvatljiv nosač.
8. Postupak za lečenje oboljenja ili stanja izabranog iz grupe koja sadrži pojedinačna epizodna ili rekurentna ozbiljna depresivna oboljenja, distimična oboljenja, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholičnu depresiju, uključujući anoreksiju, gubitak težine, insomniju, nesanicu ili psihomotornu retardiju; atipičnu depresiju (ili reaktivnu depresiju), uključujući povećanje apetita, hipersomniju, psihomotorni podsticaj ili razdražljivost, oboljenje sezonskog karaktera i pedijatrijsku depresiju; bipolarna oboljenja ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarno I oboljenje, bipolarno II oboljenje i ciklotimično oboljenje; poremećaj ponašanja; disruptivni poremećaj ponašanja; deficit pažnje kao posledice hiperaktivnosti (ADHD); poremećaje ponašanja u vezi sa mentalnom retardiranošću, autističnim oboljenjem i poremećenim vladanjem; anksiozna oboljenja, kao što su panika sa ili bez agora/obije, agora fobija bez panike u prošlosti, specifične fobije, na primer, fobije od pojedinih specifičnih životinja, anksioznost od mase, fobija od mase, oboljenje kompulzivne gojaznosti, stresna oboljenja, uključujući post-traumatični stres i akutni stres i uopštena anksiozna oboljenja; oboljenje granične ličnosti; šizofrenija i druga psihotička oboljenja, na primer, šizofrenična oboljenja, šizoafektivna oboljenja, manijačna oboljenja, oboljenja kratkih psihoza, psihotična oboljenja podeljene ličnosti, psihotična oboljenja sa manijama ili halucinacijama, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznost povezana sa psihozama, psihotički poremećaji raspoloženja kao što su ozbiljna depresivna oboljenja; poremećaji raspoloženja povezani sa psihotičkim oboljenjima kao što su akutna manija i depresija povezana sa bipolarnim oboljenjem; poremećaji raspoloženja povezani sa šizofrenijom; delirijum, demencija i amnezija i drugi kognitivni ili neurodegenerativni poremećaji, kao što su Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD), Alchajmerova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji pamćenja, gubitak egzekutivne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije, na primer, zbog HIV bolesti, povrede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pikove bolesti, Krojcfeld-Jakobsove bolesti ili zbog mnogostrukih etiologija; poremećaji kretanja, kao što su akineze, diskineze, uključujući porodične paroksimalne diskineze, spastičnost, Touretov sindrom, Skotov sindrom, PALSYS i akinetično-rigidni sindrom; poremećaja ekstra-piramidalnog kretanja, kao što su poremećaji kretanja indukovani medikacijom, na primer, Parkinsonizam indukovan neurolepticima, sindrom neuroleptičnog maligniteta, akutna distonija indukovana neurolepticima, akutna akathizija indukovana neurolepticima, tardivna diskinezija indukovana neurolepticima i posturalni tremor indukovan medikacijom; zavisnosti od hemijskih sredstava i predanosti (na primer, zavisnost od ili predanost alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitonu) i predanost navikama, kao što je predanost kockanju; i okularnih oboljenja, kao što su glaukom i ishemična retinopatija kod sisara, obuhvatajući ljude, uključujući određenu količinu jedinjenja u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1-6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u lečenju takvog oboljenja ili stanja.
9. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što je oboljenje ili stanje koje se tretira izabrano od šizofrenije, šizoafektivnog poremećaja, manijačnog poremećaja, psihotičkog poremećaja izazvanog supstancom, kratkotrajnog psihotičkog poremećaja, delimičnog psihotičkog poremećaja, psihotičkog poremećaja zbog opšteg zdravstvenog stanja i šizoferniformnog poremećaja.
10. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što se jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje na ljudima za tretman bilo koja dva ili više komorbidna poremećaja ili stanja izabrana od onih poremećaja ili stanja koja su navedena u patentnom zahtevu 8.
11. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačen time što je poremećaj ili stanje koje se tretira šizofrenija sa konkomitantnom depresijom.
12. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačen time što je poremećaj ili stanje koje se tretira šizofrenija sa konkomitantnom anksioznošću.
13. Postupak za lečenje oboljenja ili stanja izabranog iz grupe koja sadrži pojedinačna epizodna ili rekurentna ozbiljna depresivna oboljenja, distimična oboljenja, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholičnu depresiju, uključujući anoreksiju, gubitak težine, insomniju, nesanicu ili psihomotornu retardiju; atipičnu depresiju (ili reaktivnu depresiju), uključujući povećanje apetita, hipersomniju, psihomotorni podsticaj ili razdražljivost, oboljenje sezonskog karaktera i pedijatrijsku depresiju; bipolarna oboljenja ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarno I oboljenje, bipolarno II oboljenje i ciklotimično oboljenje; poremećaj ponašanja; disruptivni poremećaj ponašanja; deficit pažnje kao posledice hiperaktivnosti (ADHD); poremećaje ponašanja u vezi sa mentalnom retardiranošću, autističnim oboljenjem i poremećenim vladanjem; anksiozna oboljenja, kao što su panika sa ili bez agora fobije, agora fobija bez panike u prošlosti, specifične fobije, na primer, fobije od pojedinih specifičnih životinja, anksioznost od mase, fobija od mase, oboljenje kompulzivne gojaznosti, stresna oboljenja, uključujući post-traumatični stres i akutni stres i uopštena anksiozna oboljenja; oboljenje granične ličnosti; šizofrenija i druga psihotička oboljenja, na primer, šizofrenična oboljenja, šizoafektivna oboljenja, manijačna oboljenja, oboljenja kratkih psihoza, psihotična oboljenja podeljene ličnosti, psihotična oboljenja sa manijama ili halucinacijama, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznost povezana sa psihozama, psihotički poremećaji raspoloženja kao što su ozbiljna depresivna oboljenja; poremećaji raspoloženja povezani sa psihotičkim oboljenjima kao što su akutna manija i depresija povezana sa bipolarnim oboljenjem; poremećaji raspoloženja povezani sa šizofrenijom; delirijum, demencija i amnezija i drugi kognitivni ili neurodegenerativni poremećaji, kao što su Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD), Alchajmerova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji pamćenja, gubitak egzekutivne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije, na primer, zbog HIV bolesti, povrede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pikove bolesti, Krojcfeld-Jakobsove bolesti ili zbog mnogostrukih etiologija; poremećaji kretanja, kao što su akineze, diskineze, uključujući porodične paroksimalne diskineze, spastičnost, Touretov sindrom, Skotov sindrom, PALSYS i akinetično-rigidni sindrom; poremećaja ekstra-piramidalnog kretanja, kao što su poremećaji kretanja indukovani medikacijom, na primer, Parkinsonizam indukovan neurolepticima, sindrom neuroleptičnog maligniteta, akutna distonija indukovana neurolepticima, akutna akathizija indukovana neurolepticima, tardivna diskinezija indukovana neurolepticima i posturalni tremor indukovan medikacijom; zavisnosti od hemijskih sredstava i predanosti (na primer, zavisnost od ili predanost alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitonu) i predanost navikama, kao stoje predanost kockanju; i okularnih oboljenja, kao što su glaukom i ishemična retinopatija kod sisara, obuhvatajući ljude, uključujući primenu na navedenom sisaru: (a) jedinjenja u skladu sa bilo kojim patentnimim zahtevom 1-6 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) drugog farmaceutski aktivnog jedinjenja koje je neki antidepresant ili neko anti-anksiozno sredstvo, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu su aktivna sredstva "a" i "b" prisutni u količinama koje čine kombinaciju efikasnom u lečenju ovakvih poremećaja ili stanja.
14. Farmaceutska kompozicija za lečenje oboljenja ili stanja izabranog iz grupe koja sadrži pojedinačna epizodna ili rekurentna ozbiljna depresivna oboljenja, distimična oboljenja, depresivne neuroze i neurotične depresije, melanholičnu depresiju, uključujući anoreksiju, gubitak težine, insomniju, nesanicu ili psihomotornu retardiju; atipičnu depresiju (ili reaktivnu depresiju), uključujući povećanje apetita, hipersomniju, psihomotorni podsticaj ili razdražljivost, oboljenje sezonskog karaktera i pedijatrijsku depresiju; bipolarna oboljenja ili manijačnu depresiju, na primer, bipolarno I oboljenje, bipolarno II oboljenje i ciklotimično oboljenje; poremećaj ponašanja; disruptivni poremećaj ponašanja; deficit pažnje kao posledice hiperaktivnosti (ADHD); poremećaje ponašanja u vezi sa mentalnom retardiranošću, autističnim oboljenjem i poremećenim vladanjem; anksiozna oboljenja, kao što su panika sa ili bez agora fobije, agora fobija bez panike u prošlosti, specifične fobije, na primer, fobije od pojedinih specifičnih životinja, anksioznost od mase, fobija od mase, oboljenje kompulzivne gojaznosti, stresna oboljenja, uključujući post-traumatični stres i akutni stres i uopštena anksiozna oboljenja; oboljenje granične ličnosti; šizofrenija i druga psihotička oboljenja, na primer, šizofrenična oboljenja, šizoafektivna oboljenja, manijačna oboljenja, oboljenja kratkih psihoza, psihotična oboljenja podeljene ličnosti, psihotična oboljenja sa manijama ili halucinacijama, psihotičke epizode anksioznosti, anksioznost povezana sa psihozama, psihotički poremećaji raspoloženja kao što su ozbiljna depresivna oboljenja; poremećaji raspoloženja povezani sa psihotičkim oboljenjima kao što su akutna manija i depresija povezana sa bipolarnim oboljenjem; poremećaji raspoloženja povezani sa šizofrenijom; delirijum, demencija i amnezija i drugi kognitivni ili neurodegenerativni poremećaji, kao što su Parkinsonova bolest (PD), Huntingtonova bolest (HD), Alchajmerova bolest, senilna demencija, demencija Alchajmerovog tipa, poremećaji pamćenja, gubitak egzekutivne funkcije, vaskularna demencija i druge demencije, na primer, zbog HIV bolesti, povrede glave, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti, Pikove bolesti, Krojcfeld-Jakobsove bolesti ili zbog mnogostrukih etiologija; poremećaji kretanja, kao što su akineze, diskineze, uključujući porodične paroksimalne diskineze, spastičnost, Touretov sindrom, Skotov sindrom, PALSYS i akinetično-rigidni sindrom; poremećaja ekstra-piramidalnog kretanja, kao što su poremećaji kretanja indukovani medikacijom, na primer, Parkinsonizam indukovan neurolepticima, sindrom neuroleptičnog maligniteta, akutna distonija indukovana neurolepticima, akutna akathizija indukovana neurolepticima, tardivna diskinezija indukovana neurolepticima i posturalni tremor indukovan medikacijom; zavisnosti od hemijskih sredstava i predanosti (na primer, zavisnost od ili predanost alkoholu, heroinu, kokainu, benzodiazepinima, nikotinu ili fenobarbitonu) i predanost navikama, kao što je predanost kockanju; i okularnih oboljenja, kao što su glaukom i ishemična retinopatija kod sisara, koja uključuje: (a) jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnimim zahtevom 1-6 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) drugo farmaceutski aktivno sredstvo koje je antidepresant ili neko anti-anksiozno sredstvo; i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač.
15. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačen time što je poremećaj ili stanje koje se tretira šizofrenija.
YUP-2005/0195A 2002-09-17 2003-09-05 Heterociklično supstituisani piperazini za tretman šizofrenije RS20050195A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41147502P 2002-09-17 2002-09-17
US41635502P 2002-10-04 2002-10-04
PCT/IB2003/003902 WO2004026864A1 (en) 2002-09-17 2003-09-05 Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050195A true RS20050195A (sr) 2007-08-03

Family

ID=32033549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0195A RS20050195A (sr) 2002-09-17 2003-09-05 Heterociklično supstituisani piperazini za tretman šizofrenije

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20040138230A1 (sr)
EP (1) EP1546143A1 (sr)
JP (1) JP2006503106A (sr)
KR (1) KR20050057404A (sr)
AP (1) AP2005003250A0 (sr)
AR (1) AR041260A1 (sr)
AU (1) AU2003263413A1 (sr)
BR (1) BR0314393A (sr)
CA (1) CA2499326A1 (sr)
CO (1) CO5550472A2 (sr)
EA (1) EA200500342A1 (sr)
EC (1) ECSP055676A (sr)
HR (1) HRP20050248A2 (sr)
IS (1) IS7710A (sr)
MA (1) MA27438A1 (sr)
MX (1) MXPA05002007A (sr)
NO (1) NO20051826L (sr)
OA (1) OA12923A (sr)
PA (1) PA8582601A1 (sr)
PE (1) PE20050132A1 (sr)
PL (1) PL375981A1 (sr)
RS (1) RS20050195A (sr)
TW (1) TW200409771A (sr)
UY (1) UY27976A1 (sr)
WO (1) WO2004026864A1 (sr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0316108A (pt) * 2002-11-08 2005-09-27 Warner Lambert Co Derivados de fenilalquil e piridilalquil piperazina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2005056540A1 (en) * 2003-12-08 2005-06-23 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted indane derivatives and related compounds for the treatment of schizophrenia
JP2007517014A (ja) * 2003-12-31 2007-06-28 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｎ−置換ピペリジン及びピペラジン誘導体
US20050256118A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
WO2006090273A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JP4315393B2 (ja) * 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
TWI329641B (en) 2005-08-31 2010-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same
WO2008015516A1 (en) * 2006-07-28 2008-02-07 Pfizer Products Inc. Fused tricyclic heterocycles for the treatment of schizophrenia
JP4540700B2 (ja) * 2006-10-13 2010-09-08 大塚製薬株式会社 医薬
AR063302A1 (es) * 2006-10-13 2009-01-21 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de 4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il con accion antagonista del receptor 5-ht2a de serotonina y receptor de adrenalina alfa1 y agonista parcial del receptor d2, una composicion farmaceutica que lo comprende y un proceso para producirla.
JP4785881B2 (ja) * 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
NZ582124A (en) * 2007-05-21 2012-07-27 Reviva Pharmaceuticals Inc Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents
US20090281322A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Allergan, Inc. THERAPEUTICALLY USEFUL SUBSTITUTED 1,7-DIPHENYL-1,2,3,5,6,7-HEXAHYDROPYRIDO[3,2,1-Ij]QUINOLINE COMPOUNDS
JP2011519938A (ja) 2008-05-08 2011-07-14 アラーガン インコーポレイテッド 治療上有効な置換１，７−ジフェニル−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン化合物
EP2322520A4 (en) * 2008-07-28 2012-04-25 Jiangsu Guohua Invest Co Ltd ARALKYL SUBSTITUTED PIPERIDINE OR PIPERAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
WO2010031735A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine d3 and 5-ht2a receptor modulators
ES2391712T3 (es) * 2008-09-23 2012-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de benzo(D)-isoxazol-3-il-piperazina de utilidad como moduladores de receptores de dopamina D3
AU2014265021B2 (en) * 2009-06-25 2016-07-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
JP5732453B2 (ja) 2009-06-25 2015-06-10 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
TWI503323B (zh) * 2010-03-29 2015-10-11 Oncotherapy Science Inc 三環化合物以及含此化合物之ｐｂｋ抑制劑
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
LT2685979T (lt) 2011-03-18 2016-12-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Injekcinės farmacinės kompozicijos, apimančios vandenyje netirpų antipsichotiką, sorbitano lauratą ir polisorbatą 20
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
ES2601457T3 (es) 2011-07-28 2017-02-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Método para producir compuestos de benzo[b]tiofeno
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
AU2012351747B2 (en) 2011-12-15 2016-05-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
CA2867137C (en) 2012-03-19 2020-12-08 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol
WO2013142198A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
NZ631345A (en) 2012-09-19 2017-06-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
BR112016021535A8 (pt) 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso
JP5714152B2 (ja) * 2014-03-26 2015-05-07 江蘇恒誼薬業有限公司 アラルキルピペリジン（又はピペラジン）誘導体及びその統合失調症治療のための使用
CN106608875A (zh) * 2015-10-26 2017-05-03 江苏恩华药业股份有限公司 一种稠和杂环类衍生物合成及其应用
CN106749219A (zh) * 2015-11-20 2017-05-31 江苏恩华药业股份有限公司 一种内酰胺类衍生物及其应用
CA3092335A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
WO2020230802A1 (ja) * 2019-05-14 2020-11-19 杏林製薬株式会社 ４－オキソピロリジン－３－カルボン酸アミド誘導体の製造方法
CN114728956B (zh) * 2019-11-18 2024-01-12 上海枢境生物科技有限公司 稠和杂环类衍生物及其应用
TWI820847B (zh) * 2021-08-05 2023-11-01 大陸商上海樞境生物科技有限公司 含三并環類衍生物調節劑、其製備方法和應用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3706427A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
GB8723763D0 (en) * 1987-10-09 1987-11-11 Hydro Tech Ltd Liquid flow control device
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
JP2768981B2 (ja) * 1989-06-22 1998-06-25 シャープ株式会社 光メモリ素子
WO1991000863A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
US5350747A (en) * 1989-07-07 1994-09-27 Pfizer Inc Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
US5147881A (en) * 1990-11-14 1992-09-15 Pfizer Inc 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
TW300219B (sr) * 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
UA57734C2 (uk) * 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
IL125951A (en) * 1997-09-05 2003-09-17 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition comprising a piperazinyl-heterocyclic compound for treating tourette's syndrome, obsessive compulsive disorder, chronic motor or vocal tic disorder in a mammal
DE19746612A1 (de) * 1997-10-22 1999-04-29 Basf Ag 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
US6387904B2 (en) * 1998-05-18 2002-05-14 Pfizer Inc Method of treating glaucoma and ischemic retinopathy
DE50010931D1 (de) * 1999-06-23 2005-09-15 Aventis Pharma Gmbh Substituierte benzimidazole

Also Published As

Publication number Publication date
EA200500342A1 (ru) 2005-08-25
WO2004026864A1 (en) 2004-04-01
IS7710A (is) 2005-02-24
AR041260A1 (es) 2005-05-11
MA27438A1 (fr) 2005-07-01
CO5550472A2 (es) 2005-08-31
BR0314393A (pt) 2005-07-19
PA8582601A1 (es) 2004-05-26
OA12923A (en) 2006-10-13
CA2499326A1 (en) 2004-04-01
KR20050057404A (ko) 2005-06-16
EP1546143A1 (en) 2005-06-29
AP2005003250A0 (en) 2005-03-31
MXPA05002007A (es) 2005-04-28
ECSP055676A (es) 2005-07-06
AU2003263413A1 (en) 2004-04-08
US20040138230A1 (en) 2004-07-15
PE20050132A1 (es) 2005-03-21
JP2006503106A (ja) 2006-01-26
UY27976A1 (es) 2004-04-30
HRP20050248A2 (en) 2005-10-31
PL375981A1 (en) 2005-12-12
TW200409771A (en) 2004-06-16
NO20051826L (no) 2005-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050195A (sr) Heterociklično supstituisani piperazini za tretman šizofrenije
ES2358631T7 (es) Benzotiofenos con piperazin sustituido para el tratamiento de enfermedades mentales
US20080039462A1 (en) Compounds having 5-HT6 receptor affinity
US20060287309A1 (en) [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
JP2010536789A (ja) ５−ｈｔ６受容体親和性を有する３’置換化合物
WO1997047601A1 (en) Fused heterocyclic compounds and medicinal uses thereof
JP2007517014A (ja) Ｎ−置換ピペリジン及びピペラジン誘導体
WO2010002802A1 (en) Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity
CN1326855C (zh) 稠环吡唑衍生物
JP2010519226A (ja) ５−ｈｔ６受容体親和性を有する６’位置換インドール及びインダゾール誘導体
EP1057814B1 (en) Tetrahydrobenzindole derivatives
WO2009106534A1 (en) Novel heterocyclic carboxamides as m1 agonists
US20040067960A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
JPWO1999033804A1 (ja) テトラヒドロベンズインドール誘導体
EP3027613A1 (en) Pyrroloquinoline derivatives as 5-ht6 antagonists, preparation method and use thereof
US20060234997A1 (en) Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
AU2006327897A1 (en) Quinoline derivatives useful in the treatment of mGluR5 receptor-mediated disorders
WO2006051410A1 (en) Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
JPWO1993013105A1 (ja) 縮合型チオフェン化合物およびその医薬用途