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MXPA05002007A - Piperazinas heterociclicas sustituidas para el tratamiento de la esquizofrenia. - Google Patents

Piperazinas heterociclicas sustituidas para el tratamiento de la esquizofrenia.

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Publication number
MXPA05002007A
MXPA05002007A MXPA05002007A MXPA05002007A MXPA05002007A MX PA05002007 A MXPA05002007 A MX PA05002007A MX PA05002007 A MXPA05002007 A MX PA05002007A MX PA05002007 A MXPA05002007 A MX PA05002007A MX PA05002007 A MXPA05002007 A MX PA05002007A
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MX
Mexico
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disorders
disorder
dihydro
piperazin
quinolin
Prior art date
Application number
MXPA05002007A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Andrew Pflum
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of MXPA05002007A publication Critical patent/MXPA05002007A/es

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula 1 en la que X, Y, Z, A, R1, R2, R3, R4, R9, W1 y W2 se definen como en la memoria descriptiva, a composiciones farmaceuticas que las contienen y a su uso en el tratamiento del sistema nervioso central y otros trastornos.

Description

PIPERAZI AS HETEROCÍCLICAS SUSTITUIDAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a piperazinas heterocíclicas sustituidas, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos del sistema nervioso central (CNS).. Los derivados de piperazinas heterocíclicas sustituidas de la presente invención muestran actividad como antagonistas de los receptores de la dopamina D2 y receptores de la serotonina 2A (5HT2A). Otros derivados de la piperazina heterocíclicos que son útiles para el tratamiento de la esquizofrenia se describen en la patente de Estados Unidos 5.350.747, la cual se expidió el 27 de Septiembre de 1994, y en la patente de Estados Unidos 6.127.357, expedida el 3 de Octubre de 2000. Estas patentes se incorporan al presente documento como referencia en su totalidad. Otros derivados de piperazina y piperidina que se han descrito de utilidad como agentes antipsicóticos son los descritos en la publicación de patente PCT WO 93/04684, la cual se publicó el 18 de Marzo de 1993, y la solicitud de patente europea EP 402644A, que se publicó el 19 de Diciembre de 1990. Estas solicitudes de patente se incorporan al presente documento como referencias en su totalidad.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 en la que X es azufre, oxígeno, SO, S02, CH2 ó NR10; Y es nitrógeno ó CH; A es -<CHa)mCHa- ó -(CH2)mO-, -(CHa) JSI 11, ó -{CH2)mC(R12R13)- en las que R12 y R13 se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, hidroxi y aminoalquilo; o R12 y R13, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo; m es un número entero de uno a cuatro; R4 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de flúor, halógeno, nitro, ciano, amino, alquil (C1-C4)- amino y dialquil (Ci-C4)-amino; o, cuando X es R10, uno de R4 y R9 puede formar, junto con el átomo de carbono al cual está unido, y junto con R10 y el nitrógeno al cual está unido, un anillo heterocíclico que contiene de 4 a 7 miembros de anillo, de los cuales de 1 a 3 miembros de anillo son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y de los " cuales los restantes miembros de anillo son carbonos, con la condición de que cuando R11 forma un anillo con uno de R4 y R9, el otro de R4 y R9 está ausente; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C4) sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor. R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, arilo, -C(0)R14 en la que R14 es arilo, alquilo (C1-C4), aril-alquilo (C1-C4) o heteroarilalquilo (C1-C4), en los que los restos alquilo de los grupos aril-alquilo (C1-C4) y heteroarilalquilo (C1-C4) pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, y en donde los restos arilo y heteroarilo de estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente por cero o dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre halo, nitro, amino, ciano, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno arres átomos de flúor; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo (Ci- C4), alcoxi (C1-C4), arilo, aril-alquilo (C1-C4), heteroarilo y heteroaril-alquilo (C1-C4), en los que los restos alquilo de los grupos alquilo (C1-C4) y alcoxi ( -C4) pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de flúor y pueden estar también sustituidos de forma opcional con un sustítuyente amino o hidroxi, y en los que los restos alquilo de los grupos aril-alquilo (C1-C4) y heteroaril-alquilo ( -C4) pueden estar sustituidos de forma opcional con uno a tres átomos de flúor, y en los que los restos arilo y heteroarilo de estos grupos puede estar sustituidos de forma opcional con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre halo, nitro, amino, ciano, alquilo (Ci-C6) sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (CI-CÓ) sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor. o uno de R y R pueden formar, junto con el carbono al cual están unidos, y junto con el carbono del anillo quinolinona de W1, un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4 a 7 miembros de anillo, de los cuales de 1 a 3 miembros de anillo pueden ser heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y de los cuales los restantes miembros de anillo son carbonos, con la condición de que cuando W1 forma un anillo con uno de R2 y R3, el otro de R2 y R3 está ausente; W1 es CR5R6 y W2 es CR7R8, y la línea a trazos que se extiende desde "W1 a W2 representa un doble enlace opcional, con la condición de que cuando haya un doble enlace entre W1 y W2, R5 y R7 están ausentes; R5, R6, R7 y R8 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, amino, alquil (Ci-C4)-amino, dialquil ( -C^-amino, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos flúor; o cualquiera de dos entre R , R , R y R que estén unidos a átomos de carbono, tomados conjuntamente con el átomo o átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico (C3-C7) saturado o insaturado, o un anillo heterocíclico (C5-C7) saturado o iüsaturado en el que uno o dos . de los miembros del anillo se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que el carbono del anillo de quinolinona de W1 no pueda formar un anillo con dos de R5, R6, R7 y R8 y forme también un anillo con R2 o R3; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mencionados compuestos. Otra realización más específica de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que A es -(CH2)m-0-. Otra realización más específica de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que A es -(CH2)M-NR11-. Otra realización más específica de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que A es -(CH2)raC(R12R13)-. Otra realización más específica de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que A es -(CH2)m-CH2-. Otra realización más específica de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que es azufre.
Otra realización más específica de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que X es SO ó S02. Otra realización más específica de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que X es C¾ ó NR10. Otra realización más específica de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1, y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que X es oxígeno. Otra realización más específica de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que Z es nitrógeno. Otra realización más específica de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que Y es nitrógeno. Los ejemplos de realizaciones preferidas de la presente invención son los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etü]-4-metü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo [d]isoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-etil]-4S-metil-3 ,4-dihidro- 1 H-quiñobn-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4R-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-l,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo [d]isoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-etil]- 1 ,4,4-trimetil-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-ü)-etil]-3,3-dimetü-3,4-dilri^o-lH-quinobn-2-ona; 6-[2-(4-benzo [d]isoxazol-3-ü-piperazin- 1 -il)-etil]-3 ,4-dimetil- 1 H-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etü]-3,4-á¾metü-3,4-dirn^o-lH-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazm-l-il)-etil]-l,3;334,4-pentametil-334-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-ü)-etil]-3,3,4-trimetü-3,4-diMdro-lH-quinolin-2-ona; 6-{2-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-M 2-ona; 6- {2-[4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin-l -il]-etil} -4 ,4-dimetil-3 ,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-{2-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-^^ 2-ona; 6-{2-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-^^ quinolin-2-ona; 6-{2-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-¾^^ quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]ísotiazol-3-ü-pÍperazm-l-il)-etil]-l,3,3,4,4-pentametñ-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-ü-piperazin-l-^ quinolin-2-ona; Sal mesilato de 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-ü-piperazm-r-il)-etil]-4,4,8-trirnetil- 3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; Metanosulfonato de 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l -il)-etil]-7-cloro-4,4,8-trimetü-3,4-dihidro-lH-quinohn-2-ona Clorhidrato de 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin- 1 -il)-etil]-7-fluoro-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-U-piperazin-l^ quinolin-2-ona; 6- {3-[4-(lH-inclazol-3-il)-piperaz^ quinolin-2-ona; 7-cloro-6-[3-(4-l,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propü]-4,4-dimetÍl-3,4-dihidro- lH-quinolin-2-ona; 7- cloro-6-[3-(4- 1 ,2-bencisoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-[3-(4-l,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propü]-4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-[3-(4- 1 ,2-bencisoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-4-metil-3 ,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona; 6- {3-[4-( 1 H-indazol-3-il)-piperazin- 1 -il]-propil} -4-metil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-[3-(4-l,2-bencisotiazol-3-ü-piperazin-l-i^ quinolin-2-ona; 6-[3-(4-l,2-bencisoxazol-3-il-piperazin-l-ü)-propil]-3,3-dimetil-3,4-dihi quinolin-2-ona; 6- {3-(4~( 1 H-indazol-3-il)-piperazin- l-il]-propil} -3 ,3-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H- quinolin-2-ona; 6-[3-(4- 1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin- l-il)-propñ]-3-metü-3,4-dihidro- 1 H- quinolin-2-ona; 6-[3-(4-l,2-bencisoxazol-3-ü-pipera2Ín-l-ü)-propü]-3-metil-3,4-dim¾o-lH- quinolin-2-ona; y 6- {3-(4-( 1 H-indazol-3-il)-piperazin- 1 -il]-propil} -3 -metil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; Los compuestos anteriormente citados se designan en lo sucesivo, de forma colectiva, como "compuestos del grupo A". El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que presentan restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de grupos "alquilo" incluyen, pero sin limitarse a estos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y similares. El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un sistema de anillo aromático sin heteroátomos del anillo (por ejemplo fenilo o naftilo). El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa "alquil-O-", en el que "alquilo" es como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero sin limitarse a estos, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi. El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo insaturados, que presentan uno o más dobles enlaces que unen dos átomos de carbono, en los que el mencionado radical hidrocarburo puede tener restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de grupos "alquenilo" incluyen, pero sin limitarse a estos, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo. El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye heterociclos aromáticos monocíclicos que contienen cinco o seis miembros de anillo, de los cuales de 1 a 4 pueden ser heteroátomos seleccionados, independientemente entre N, S y O, y heterociclos aromáticos bicíclicos que contienen de ocho a doce miembros de anillo, de los cuales de 1 a 4 pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O.
El término "uno o más sustituyentes", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un número de sustituyentes que iguala de uno al número máximo de sustituyentes posibles en base al número de sitios de enlace disponibles. Los términos "halo" y "halógeno", tal como se usan en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "tratar", tal como se usa en el presente documento, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección a la cual se aplica el mencionado término, o prevenir uno o más síntomas de la mencionada afección o trastorno. El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, se refiere al acto de tratar, tal como se define "tratar" anteriormente. Los compuestos de fórmula 1 y los compuestos del grupo A, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos se designan en el presente documento, de forma colectiva, como los "nuevos compuestos de la presente invención" y "los compuestos activos de la presente invención". La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1, o un compuesto del grupo A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.. Los compuestos de fórmula 1 y los compuestos del grupo A pueden contener centros quirales y por tanto pueden existir en formas enantioméricas y diastereoméricas diferentes. La invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 y de los compuestos del grupo A, ambos como mezclas racémicas y como enantiómeros y diastereómeros individuales de los mencionados compuestos, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o emplean, respectivamente. Los isómeros individuales se pueden obtener por procedimientos conocidos, tales como resolución óptica, cristalización fraccionada, reacción óptimamente selectiva o separación cromatbgráfica en la preparación del producto final o su intermedio. Los enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula 1 y compuestos del grupo A puede presentar ventajas en comparación con las mezclas racémicas de estos compuestos, en el tratamiento de varios trastornos o afecciones. En tanto los compuestos de fórmula 1 y los compuestos del grupo A sean compuestos básicos, estos serán capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque las mencionadas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, es frecuentemente deseable en la práctica el aislar inicialmente el compuesto base de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente aceptable y luego transformar simplemente al compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y después de esto transformar la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales, de adición de ácido de los compuestos básicos de la presente invención se preparan fácilmente mediante tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras evaporación cuidadosa del disolvente se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Los ácidos que se emplean para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de la presente invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como la sal clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, · etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, l, -metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, los cuales son idénticos a aquellos de fórmula 1 y compuestos del grupo A, sino fuera por el hecho de que uno o más átomos se reemplazaron por un átomo que presenta una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ¾ ¾ 13C, nC, 1 C, 15N, .18.0, 17 O, 31P, 2P, 35S, 18F y 36C1, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mencionados compuestos o de los mencionados profármacos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mencionados compuestos o de los mencionados profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármaco y/o tejido sustrato. Los isótopos de titrio, es decir 3H, y el carbono-14, es decir el 14C, se prefieren de forma particular por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, el 2H, puede aportar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo mayor vida media in vivo o requerimientos de dosifícación menores y, de ahí, que puedan ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula 1, los compuestos del grupo A y los profármacos de los mismos pueden prepararse por lo general llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Los compuestos de fórmula 1 y los compuestos del grupo A presentan propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. La invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionada del grupo constituido por trastornos depresivos mayores de episodio único o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, retardo en despertar por las mañanas o retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnio, agitación psicomotor o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta, trastorno de la conducta disruptiva; trastorno de la hiperactividad por falta de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas con el retardo mental, trastorno autístico, y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático, y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo trastornos esquizotípicos, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del humor psicóticos, tales como trastorno depresivo mayor grave, trastornos del humor asociados con trastornos psicóticos tales como la manía aguda y la depresión asociada con el trastorno bipolar; trastornos del humor asociados con la esquizofrenia;- delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo debidas a la enfermedad del virus de inmunodeficiencia humana (HTV), trauma encefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debida a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, síndrome de PALSYS y acinético rígido; trastornos del movimiento piramidal tales como trastornos del movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo parkinsionismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por la medicación; dependencias de sustancias químicas y adicciones (por ejemplo dependencias de, o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adicciones del comportamiento tales como adicción al juego; y trastornos oculares tales como el glaucoma y la retinopatía isquémica en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración a un mamífero en necesidad del mencionado tratamiento de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o un compuesto del grupo A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea efectiva en el tratamiento del mencionado trastorno o afección. Los compuestos de fórmula 1 y los compuestos del grupo A y sus sales farmacéuticamente aceptables se denominan también en el presente documento los "compuestos nuevos de la presente invención" y los "compuestos activos de la presente invención". La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que -comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1 o un compuesto del grupo A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre trastornos depresivos mayores de episodio único o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, retardo en despertar por las mañanas o retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnio, agitación psicomotor o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta, trastorno de la conducta disruptiva; trastorno de la hiperactividad por falta de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas con el retardo mental, trastorno autístico, y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático, y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo trastornos esquizotípicos, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del humor psicóticos, tales como trastorno depresivo mayor grave, trastornos del humor asociados con trastornos psicóticos tales como la manía aguda y la depresión asociada con el trastorno bipolar; trastornos del humor asociados con la esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo debidas a la enfermedad del virus de inmunodeficiencia humana (HTV), trauma encefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debida a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, síndrome de PALSYS y acinético rígido; trastornos del movimiento piramidal tales como trastornos del movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda , inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por la medicación; dependencias de sustancias químicas y adacciones (por ejemplo dependencias de, o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adicciones del comportamiento tales como adicción al juego; y trastornos oculares tales como el glaucoma y la retinopatía isquémica en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración a un mamífero en necesidad del mencionado tratamiento de una cantidad de un compuesto de fórmula 1 o un compuesto del grupo A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea efectiva en el tratamiento del mencionado trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una realización más específica de la presente invención se refiere al anterior procedimiento en el que el trastorno o afección a tratar se selecciona entre depresión mayor, depresión en episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia, depresión postparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar.
Otra realización más específica de la presente invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección a tratar se selecciona entre esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general y trastorno equizotípico. Otra realización más específica de la presente invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección a tratar se selecciona entre autismo, trastorno generalizado del desarrollo y trastorno de hiperactividad por falta de atención. Otra realización más específica de la presente invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección a tratar se selecciona entre trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, y fobias, incluyendo fobia social, agorafobia y fobias específicas. Otra realización más específica de la presente invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección a tratar se selecciona entre trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, síndrome de PALSYS y acinético-rígido, y trastornos del movimiento extrapiramidal tales como trastornos del movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por la medicación. Otra realización más específica de la presente invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección a tratar se selecciona entre delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros cognitivos o neurodegenerativos, tal como la enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastorno de la memoria, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del virus de inmunodeficiencia humano (HTV), trauma encefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debido a etiologías múltiples. Otra realización más específica de la presente invención se refiere al procedimiento anterior en el que el compuesto de fórmula 1 se administra a un humano para el tratamiento de cualquiera de dos o más trastornos o afecciones concurrentes seleccionadas entre aquellos trastornos o afecciones indicadas en cualquiera de los anteriores procedimientos.
Para el tratamiento de la depresión, ansiedad, esquizofrenia o cualquiera de los otros trastornos o afecciones indicados anteriormente en las descripciones de los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente invención, se pueden emplear los compuestos nuevos de la presente invención junto con uno o más agentes antidepresivos o antiansiedad. Los ejemplos de clases de antidepresivos que se pueden emplear en combinación con los compuestos activos de la presente invención incluyen inhibidores de la recaptación de la norepinefrina, inhibidores de recaptación de la serotonina selectivos (SSRI), antagonistas del receptor de -L inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de la monoamina oxidasa (RIMA), inhibidores de recaptación de la serotonina y noradrenalina (S RI), antagonistas del factor de liberación de la corticotropiña (CRF), antagonistas del a-adrenoreceptor y antidepresivos atípicos. Los inhibidores de recaptación de la norepinefrina adecuados incluyen tricíclicos de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria. Los triciclicos de amina terciaria y los tricíclicos de amina secundaria incluyen amitriptilina, clorniprarnina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butripilina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina y maprotilina. Los inhibidores de recaptación de la serotonina selectivos adecuados incluyen fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina Los ejemplos de inhibidores de la monoamina oxidasa incluyen isocarboxazida, fenelzina y tranilcilopramina. Los inhibidores reversibles adecuados de la monoamina oxidasa incluyen moclobemida. Los inhibidores de recaptación de la serotonina y noradrenalina adecuados de uso en la presente invención incluyen venlafaxina. Los antagonistas de CRF adecuados incluyen los compuestos descritos en las solicitudes de patentes internacionales n° WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 y WO 94/13677. Los antidepresivos atípicos adecuados incluyen bupropiona, litio, nefazodona, trozadota y viloxazina. Los antagonistas del receptor de K-1 adecuados incluyen aquellos descritos en al publicación de patente mundial WO 01/77100. Las clases adecuadas de agentes antiansiedad que se pueden emplear en combinación con los compuestos activos de la presente invención incluyen agonistas o antagonistas de benzodiazepinas y de la serotonina 1A (5-HTÍA), especialmente los agonistas parciales 5-HT1A} y los antagonistas del factor de liberación de la corticotropiña (CRF). Las benzodiazepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam¿ lorazepam, oxazepam y prazepam. Los agonistas o antagonistas del receptor de -HTÍA incluyen buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona. La invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre trastornos depresivos mayores de episodio único o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, retardo en despertar por las mañanas o retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnio, agitación psicomotor o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo ? y trastorno ciclotírnico; trastorno de la conducta, trastorno de la conducta disruptiva; trastorno de la hiperactividad por falta de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas con el retardo mental, trastorno autístico, y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático, y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo trastornos esquizotípicos, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del humor psicóticos, tales como trastorno depresivo mayor grave, trastornos del humor, asociados con trastornos psicóticos tales como la manía aguda y la depresión asociada con el trastorno bipolar; trastornos del humor asociados con la esquizof enia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo debidas a la enfermedad del virus de inmunodeficiencia humana (HTV), trauma encefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debida a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, síndrome de PALSYS y acinético rígido; trastornos del movimiento piramidal tales como trastornos del movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo parkinsionismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por la medicación; dependencias ' de sustancias químicas y adicciones (por ejemplo dependencias de, o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adicciones del comportamiento tales como adicción al juego; y trastornos oculares tales como el glaucoma y la retinopatía isquémica en un mamífero en necesidad del mencionado tratamiento, incluyendo un humano, que comprende administrar al mencionado mamífero: a) un compuesto de fórmula 1 o un compuesto del grupo A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) otro compuesto farmacéuticamente activo que sea un agente antidepresivo o antiansiedad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde los compuestos activos "a" y "b" se encuentran presentes en cantidades que hacen la combinación efectiva en el tratamiento del mencionado trastorno o 1 afección. Una realización más específica de la presente invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección a tratar se selecciona entre depresión mayor, depresión en episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia, depresión postparto, distimia, ciclotimia y trastorno bipolar. Otra realización más específica de la presente invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección a tratar se selecciona entre esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general y trastorno esquizotípico. Otra realización más específica de la presente invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección a tratar se selecciona entre autismo, trastorno generalizado del desarrollo y trastorno de hiperactividad por falta de atención. Otra realización más específica de la presente invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección a tratar se selecciona entre trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés post-traumático y fobias, incluyendo fobia social, agorafobia y fobias específicas. Otra realización más específica de la presente invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección a tratar se selecciona entre trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, síndrome de PALSYS y acinético-rígido, y trastornos del movimiento extrapiramidal tales como trastornos del movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por la medicación. Otra realización más específica de la presente invención se refiere al procedimiento anterior en el que el trastorno o afección a tratar se selecciona entre delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros cognitivos o neurodegenerativos, tal como la enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastorno de la memoria, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del virus de inmunodeficiencia humano (HTV), trauma encefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debido a etiologías múltiples. Otra realización más específica de la presente invención se refiere al procedimiento anterior en el que el compuesto de fórmula 1 y él agente antidepresivo o antiansiedad adicional se administran a un humano para el tratamiento de cualquiera de dos o más trastornos o afecciones concurrentes seleccionadas entre los trastornos y afecciones indicados en cualquiera de los anteriores procedimientos. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre trastorno mayor de episodio único o recurrente, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, retardo en despertar por las mañanas o retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnio, agitación psicomotor o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta, trastorno de la conducta disruptiva; trastorno de hiperactividad por falta de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas con el retardo mental, trastorno autístico, y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático, y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo trastornos esquizotípicos, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del humor psicóticos, tales como trastorno depresivo mayor grave, trastornos del humor asociados con trastornos psicóticos tales como la manía aguda y la depresión asociada con el trastorno bipolar; trastornos del humor asociados con la esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo debidas a la enfermedad del virus de inmunodefíciencia humana (HTV), trauma encefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debida a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxisrriales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, síndrome de PALSYS y acinético rígido; trastornos del movimiento piramidal tales como trastornos del movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por la medicación; dependencias de sustancias químicas y adicciones (por ejemplo dependencias de, o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adicciones del comportamiento tales como adicción al juego; y trastornos oculares tales como el glaucoma y la retinopatía isquémica en un mamífero en necesidad del mencionado tratamiento, incluyendo un humano, que comprende: a) un compuesto de fórmula 1 o un compuesto del grupo A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; b) otro compuesto farmacéuticamente activo que sea un agente antidepresivo o antiansiedad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los compuestos activos "a" y "b" se encuentran presentes en cantidades que hacen la combinación efectiva en el tratamiento del mencionado trastorno o afección.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos activos de la presente invención se pueden preparar tal como se describe en los siguientes esquemas de reacción. A menos que se indique otra cosa, A, W1, W2, X, R y R1 a R10 en los esquemas de reacción y en la descripción que siguen son como se definió anteriormente.
Esquema A 2 El esquema A ilustra un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 2 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula XCO(CH2) mQ, en la que m es un número entero de 1 a cuatro, X es un halógeno u OH y Q es un halógeno, mesilato o tosilato. Cuando X se encuentra representado por un halógeno la reacción se lleva a cabo de forma típica en presencia de un ácido de Lewis tal como bromuro de aluminio (AlBrs), cloruro de aluminio (AIQ3), tricloruro de galio (GaCla), cloruro férrico (FeCls), cloruro de zinc (ZnCl2), pentacloruro de antimonio (SbCl5)j tetracloruro de zirconio (ZrCLt), tetracloruro de estaño (SnCLi), tricloruro de boro (BCI3), trifluoruro de boro (BF3) o tricloruro de antimonio (SbCk). La reacción se lleva a cabo en disolventes no polares tales como cloroformo, diclorometano, o disulfuro de carbono, o en disolventes .polares tales como nitrobenceno, o se puede llevar a cabo sin disolvente en presencia de exceso de ácido de Lewis. La reacción se lleva a cabo de forma típica a una temperatura de 25° C a aproximadamente 120° C durante un periodo de aproximadamente 1 hora a 6 horas. Cuando X se encuentra representado por OH, la reacción se lleva a cabo de forma típica en presencia de un ácido prótico tal como el ácido polifosfórico o el ácido sulfúrico.
Esquema B El esquema B ilustra un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 3 mediante la reducción de los correspondientes compuestos de fórmula 2. En los compuestos de fórmulas 2 y 3, Q y m se definen como se definieron anteriormente en la descripción del esquema 1. La reacción ilustrada en el esquema B se puede llevar a cabo empleando trietilsilano en ácido trifluoroacético a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente durante un periodo de hasta aproximadamente 24 horas. De forma alternativa, la reacción puede llevarse a cabo empleando borano-terc-butilamina en presencia de un ácido de Lewis tal como el cloruro de aluminio o empleando borano-dimetilamina en presencia de un ácido de Lewis tal como el tetracloruro de titanio en un disolvente inerte tal como diclorometano, cloroformo o nitrobenceno a las temperaturas descritas. d El esquema C ilustra un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 5, que incluye los compuestos del grupo A, haciendo reaccionar un- compuesto de fórmula 3, tal como se describe en el esquema B, con un compuesto de fórmula 4. La reacción se lleva típicamente a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, tríetilamina o diisopropiletilamina. El disolvente empleado puede ser agua, acetonitrilo, dioxano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, metilisobutilcetna, o una combinación de dos de los disolventes mencionados formalmente. Se pueden emplear sales inorgánicas tales como un haluro de sodio o potasio (por ejemplo, yoduro de sodio o yoduro de potasio) como catalizadores en la reacción. La temperatura de reacción puede variar desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente empleado, preferiblemente de aproximadamente 80° C a 120° C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 96 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas a 48 horas.
Esquema D 5A 4 El esquema D ilustra un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 4 (a partir del esquema C) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 5A, en el que E es bromo, cloro, tosilato, mesilato o triílato, con un exceso de piperazina (preferiblemente 5 a 6 equivalentes molares respecto al compuesto 5). La reacción se lleva típicamente a cabo sin disolvente en un recipiente sellado a una temperatura que varía de 100° C a 250° C, preferiblemente en torno a los 200° C, durante un periodo de aproximadamente una hora a 30 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 a 24 horas. Se puede emplear un catalizador tal como cobre (bronce), estaño, o limaduras de hierro. De forma alternativa la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o bicarbonato de sodio con un catalizador tal como yoduro de sodio o yoduro de potasio en un disolvente tal como acetonitrilo, dioxano, tolueno o xileno. Bajo las mencionadas condiciones la temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la temperatura de reflujo del disolvente empleado, y es preferiblemente de aproximadamente 80° C a 140° C. La reacción se lleva a cabo de forma típica durante un periodo de tiempo de aproximadamente una hora a aproximadamente 96 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 48 horas.
Esquema E El esquema E ilustra un procedimiento para la preparación de sulfinamidás cíclicas de fórmula 7 y sulfonamidas cíclicas de fórmula 8 a partir de bencisotiazoles de fórmula 6, en los que G es cloro, bromo o piperazin-l-ilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente oxidante tal como H2O2, Cr03, NaI04, t-BuOCl, perborato de sodio, perácidos (es decir, ácido m-cloroperbenzoico, ácido peracético), hidrogenopersulfato de potasio, ácido fórmico, KNO3 o H O3 en ácido sulfúrico y nitritos de acilo a un intervalo de temperatura de -10° C a 100° C, pero preferiblemente en torno a -10° C a 40° C. La reacción se lleva a cabo de forma típica durante un periodo de una hora hasta 48 horas pero preferiblemente entre 4 y 12 horas. Si se emplea suficiente agente oxidante se pueden obtener compuestos de fórmula 8 exclusivamente a partir de compuestos de fórmula 6 ó 7.
Esquema F 10 El esquema F ilustra un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 10 haciendo reaccionar compuestos de fórmula 9 con compuestos de fórmula ?(0¾)p??, en la que X es bromo o cloro, m es un número entero de uno a cuatro e Y es OH ó NHR11 e YY es O ó R11. Los compuestos de fórmula 9 en la que Y es OH se pueden preparar como se describe en los documentos DE 415096, US 3819637, J. Chin. Chem. Soc. (Taipei), 2000, 47, 155, y Chem. Heterocyclic Compd., 1970, 6, 1283. Los compuestos de fórmula 9 en la que Y es NHR11 se pueden preparar como se describe en J. Chem. Soc, C, 1969, 183, J. Med. Chem., 1989, 32, 1173, Chem. Ber., 1903, 36, 1175, y J. Chem. Res. Miniprint, 1997, 9, 2068. La anterior reacción se lleva a cabo de forma típica en presencia de una base tal como NaOH, KOH, K2CO3, NaH, NaOMe o NaOEt empleando disolventes tales como tetrahidrofurano, etanol, metanol, butan-2-ona, metilisobutilcetona, acetona o ?,?-dimetilformamida. Se puede llevar a cabo la reacción a un intervalo de temperatura que varía desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente empleado y se lleva a cabo de forma típica durante un periodo de 1 hora a 24 horas pero preferiblemente entre 4 y 12 horas. La reacción de los compuestos de fórmula 10 con compuestos de fórmula 4 (esquema D) de acuerdo con la metodología descrita en el esquema C da lugar a los compuestos de fórmula 5 correspondientes.
Esquema G En lo referente al esquema G, los compuestos de fórmula 11 se pueden transformar en compuestos de fórmula 12 mediante el tratamiento con cloruro de acriolilo en presencia de una base adecuada tal como piridina o trietilamina, preferiblemente trietilamina, en un disolvente adecuado como piridina, benceno, tolueno, dic roetano o diclorometano, preferiblemente diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0o C a aproximadamente 60° C, preferiblemente a temperatura ambiente, durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente durante aproximadamente 2 horas. Los compuestos de fórmula 13 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 12 mediante el tratamiento con éster etílico del ácido metilaminoacético en una mezcla de metanol y trietilamina en presencia de 2,6-di-terc-butilcresol a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción durante aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula 13 se pueden transformar en compuestos de fórmula 14 mediante el tratamiento con una base adecuada tal como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio, preferiblemente terc-butóxido de potasio, en un disolvente polar o etéreo adecuado, tal como dimetilformamida (DMF), diglima, dioxano o tetrahidrofurano (THF), preferiblemente (THF), a una temperatura de aproximadamente 5 - 10° C durante aproximadamente 4 horas. Los compuestos de fórmula 15 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 14 mediante el tratamiento con un ácido mineral fuerte tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido polifosfórico, preferiblemente ácido polifosfórico, a una temperatura de aproximadamente 100° C a aproximadamente 150° C3 preferiblemente a aproximadamente 130° C, durante un periodo de aproximadamente una hora a aproximadamente 10 horas, preferiblemente durante aproximadamente 3 horas. Los compuestos de fórmula 18 se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 16 tal como se ilustra a continuación en el esquema H.
Esquema H 16 17 18 En referencia al esquema H, los compuestos de fórmula 17 se pueden preparar mediante el tratamiento de compuestos de fórmula 16 con ácido l,4,7-trioxa-spiro[4,4]-nonan-9-carboxílico (la preparación de este se describe en el ejemplo 168), preferiblemente el cloruro del ácido, el cual se puede preparar mediante el tratamiento del correspondiente ácido con cloruro de oxalilo en diclorometano, en presencia de una base adecuada, tal como piridina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, diisopropiletilamina o trietilamina, preferiblemente trietilamina. Los compuestos de fórmula 18 se pueden preparar mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula 17 con un ácido mineral fuerte tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido polifosfórico a una temperatura de aproximadamente 0o C a aproximadamente 100° C. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo empleando ácido sulfúrico a aproximadamente 60° C durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 horas, preferiblemente aproximadamente 45 minutos. La preparación de otros compuestos de fórmula 1 y compuestos del grupo A no descrita de forma específica en la siguiente sección experimental se puede conseguir empleando combinaciones de la reacciones descritas anteriormente que serán aparentes para los especialistas en la técnica. En cada una de las reacciones descritas o ilustradas anteriormente la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Son aceptables, por lo general, presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, y se prefiere por conveniencia la presión ambiente, es decir, aproximadamente 1 atmósfera, Los compuestos de fórmula 1 y los compuestos del grupo A y los intermedios mostrados en los anteriores esquemas de reacción se pueden aislar y purificar por procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfíca. Los compuestos de fórmula 1 y los compuestos del grupo A, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar a mamíferos por vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrasternal y técnicas de infusión), rectal, bucal o intranasal. En general, estos compuestos se administran de la forma más deseable en dosis que varían de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 600 mg por día, en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque tendrán lugar necesariamente variaciones dependiendo de la especie, del peso y de la afección del paciente a ser tratado y la respuesta individual del paciente al mencionado medicamento, así como también del tipo de formulación farmacéutica seleccionado y el periodo e intervalo de tiempo en el que se lleva a cabo la mencionada administración. Sin embargo, lo más preferiblemente se emplea un nivel de dosificación que esté en el intervalo de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg por día. En algunos casos pueden ser adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin provocar efecto secundario dañino alguno, procurando que los mencionados niveles de dosis superiores se dividan primero en varias dosis menores para su administración a lo largo del día. Los compuestos nuevos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las rutas anteriormente mencionadas, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis única o múltiples. De forma más particular, los agentes terapéuticos nuevos de la presente invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden combinar con varias vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, supositorios, jaleas, geles, pastas, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Los mencionados vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medio acuoso estéril y varios disolventes orgánicos no tóxicos etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar de forma adecuada. En general la proporción en peso de los compuestos nuevos de la presente invención respecto al vehículo farmacéuticamente aceptable estará en el intervalo de aproximadamente 1:6 a 2: 1, y preferiblemente de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:1. Para la administración oral se pueden emplear comprimidos que contienen varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina junto con varios agentes disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), acido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. De forma adicional, los agentes de lubricación tales como el estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco se usan muy frecuentemente para la formación de comprimidos. Se pueden emplear también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de la leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones acuosas y/o elixires son deseables para la administración oral, se puede combinar el ingrediente activo con varios agentes edulcorantes o aromatizantes, agentes de color o tintes, y, si así se desea, también agentes emulsifícantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones similares de los mismos. Para la administración parenteral se pueden emplear soluciones de un compuesto de la presente invención, bien en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deberían tamponar de forma adecuada (preferiblemente con un pH superior a 8) si fuese necesario y hacer el diluyente líquido en primer lugar isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para la inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para la inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones de esterilidad se puede conseguir fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. La invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de la ansiedad, depresión, esquizofrenia y otros trastornos indicados en la descripción de los procedimientos de la presente invención, en los que se administran juntos un compuesto nuevo de la presente invención y uno o más de los otros agentes activos mencionados anteriormente (por ejemplo, un antagonista del receptor de NK1, antidepresivos tricíclicos, antagonistas del receptor de 5HT1D o un inhibidor de la recaptación de la serotonina), como parte de la misma composición farmacéutica, así como también a ' procedimientos en los que los mencionados agentes activos se administran de forma . separada como parte de un régimen de dosis apropiado diseñado para obtener los beneficios de la terapia de combinación. El régimen de dosis apropiado, la cantidad de cada dosis de un agente activo, administrado, y los intervalos específicos entre dosis de un agente activo administrado, y los intervalos específicos entre las dosis de cada agente activo dependerá del sujeto a tratar, del agente activo específico a administrar y de la naturaleza y gravedad del trastorno o afección específica a tratar. En general, los compuestos nuevos de la presente invención, cuando se emplean como un agente activo único o en combinación con otro agente activo, se administrarán a un humano adulto en una cantidad de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 300 mg por día, en dosis únicas o divididas, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 mg por día. Los mencionados compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces por día, preferiblemente de 1 a 4 al día, especialmente 2 veces al día y lo más especialmente una vez al día. Sin embargo pueden tener lugar variaciones dependiendo de la especie de animal a tratar y de su respuesta individual al mencionado medicamento, así como también del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo e intervalo de tiempo al que se lleva a cabo la administración. En algunos casos, pueden ser adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin provocar efecto secundario dañino alguno, procurando que estas dosis mayores sean divididas primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de recaptación de 5HT, preferiblemente sertralina, en los procedimientos de combinación y composiciones de la presente invención, para administración oral, parenteral o bucal al humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente, es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de recaptación de 5HT por unidad de dosis, la cual se podría administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día. Una dosis diaria propuesta de un antagonista del receptor de 5HT1D en los procedimientos de combinación y compuestos de la presente invención, para administración oral, parenteral, rectal o bucal al humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones ¦ indicadas anteriormente, es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferibl emente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del antagonista del receptor de 5HT1D por dosis unidad, la cual se podría administrar, por ejemplo de 1 a 4 veces al día. Para la administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos nuevos de la invención se liberan de forma conveniente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización mediante bomba que es impulsado o bombeado por el paciente o como una presentación para pulverización en aerosol desde un recipiente o un nebulizador presurizado, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo el diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones de los compuestos activos de la presente invención para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente para el humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puff ' de aerosol contenga 20 µg a 1000 g de compuesto activo. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 a 10 mg. La administración puede ser en diferentes veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez. Todos los compuestos de los títulos de los ejemplos se probaron y al menos un estereoisómero de cada uno de los mencionados compuestos mostró una afinidad de unión por el receptor de D2, medida . como una inhibición en porcentaje a una concentración de 0,1 um, no inferior a un 14% y hasta de un 100%. Al menos un estereoisómero de cada uno de los mencionados compuestos mostró una afinidad de unión por el receptor de 5HT2, medida como inhibición en porcentaje a una concentración de 0,1 µt?, de no menos de un 80% y hasta de un 100%. La capacidad de los compuestos nuevos de la presente invención para unirse a los receptores de la dopamina D2 y de la serotonina 2A (5HT2A) se puede determinar empleando ensayos de unión al receptor de ligandos radiactivos convencionales. Todos los receptores se pueden expresar de forma heteróloga en líneas celulares y experimentos realizados en preparaciones de membrana a partir de las líneas celulares empleando los procedimientos descritos a continuación. Las concentraciones IC50 se pueden determinar por regresión no lineal de la reducción dependiente de la concentración en unión específica. Se puede emplear la ecuación de Cheng-Prussoff para convertir la IC50 en concentraciones i.
Unión al receptor de la dopamina D2: La unión de la [3H]-espiperona a una preparación de membrana de células CHO-hD2L se lleva a cabo en 250 µ? de tampón HC1 Tris 50 raM que contiene aCl 100 mM, MgCl2 1 mM, y DMSO al 1% a pH 7,4. Se incubaron por duplicado muestras durante 120 minutos a temperatura ambiente muestras que contenían (en orden de adición) los compuestos de prueba, [3H]-espiperona 0,4 nM y aproximadamente 12 de proteína. El ligando radiactivo unido se separa por filtración rápida a presión reducida mediante filtros de fibra de vidrio GF/B Whatman tratados previamente con polietilenimina al 0,3%. Se determina la radiactividad retenida en el filtro mediante espectrofotometría de centelleo en líquidos. Se ensayaron los compuestos de los títulos de los ejemplos 1 a 36 empleando el anterior ensayo, en los cuales la unión específica determinada en presencia de haloperidol 1 mM fue de un 95%. Todos los compuestos de los títulos de los ejemplos 1 a 36 mostraron valores Ki inferiores o iguales a 1 nM. El compuesto del título del ejemplo 8 mostró un valor Ki de 7 nM. El compuesto del título del ejemplo 31 mostró un valor Ki de 1 nM. El compuesto del título del ejemplo 23 mostró un valor Ki de 0,9 nM.
Unión a la serotonina 2A: La unión de la [3H]-cetanserina a las membranas celulares de Swiss-h5HT2A puede llevarse a cabo en 250 µ? de tampón HC1 Tris 50 mM a pH 7,4. Se incubaron por duplicado muestras durante 120 minutos a temperatura ambiente que contenían (en orden de adición) los compuestos de prueba, [3H]-cetanserina 1,0 nM y aproximadamente 75 ug de proteínas. Se separó el ligando radiactivo unido mediante filtración rápida a presión reducida a través de filtros de fibra de vidrio GF/B Whataman tratado previamente con polietilenimina al 0,3%. Se determina la radiactividad retenida en el filtro mediante espectrofotometría de centello en líquido. Los compuestos de los títulos de los ejemplos 1 a 36 se ensayaron empleando el ensayo anterior, en los cuales la unión específica determinada en presencia de cetanserina fue de un 90%. Todos los compuestos de los títulos de los ejemplos 1 a 36 mostraron valores Ki inferiores o iguales a 1 nM. El compuesto del título del ejemplo 8 mostró un valor Ki de 5 nM. El compuesto del título del ejemplo 31 mostró un valor Ki de 2 nM. El compuesto del título del ejemplo 23 mostró un valor Ki de 1 nM. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de RMN se dan en partes por millón y están referenciados a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra.
EJEMPLOS Ejemplo 1 6-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-IL)-ETIL1-4-METIL-3.4- DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-??? 6-(2-Cloroacetil)-4-metil-3.4-dihidro-lH-quinolin-2-oná Se añade 4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (4,38 g, 0,027 mol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 1958, 23, 1330) a una mezcla de cloruro de aluminio (16,68 g, 0,125 mol) y cloruro de cloroacetilo (3,58 mi, 0,045 mol) en disulfuro de carbono (190 mi) con agitación vigorosa. Se somete a reflujo la mezcla de reacción durante 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se decanta el disolvente y se trata el residuo con agua fría con agitación vigorosa. Se recoge el precipitado y se lava con agua para dar 6,29 g (98%). EM (APCI): (M + 1)+ = 238.
B. 6-(2-Cloroetil)-4-metil- ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se añade en porciones trietilsilano (9,57 mi, 0,059 mol) a una mezcla del producto de la etapa A (6,29 g, 0,026 mol) y ácido trifluoroacético (20 mi, 0,26 mol), enfriada a 0o C en nitrógeno. Se calienta la mezcla de reacción a 40 - 45° C durante 20 minutos y luego se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se vierte en agua helada con hexano y se agita vigorosamente durante varias horas. El precipitado que se forma se recoge y se lava con agua y hexanos para dar 4,51 g (78%). EM (APCI): (M + l)+ = 224.
C. 6-[2-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperaz^ quinolin-2-ona Se somete a reflujo una mezcla del producto de la etapa B (1,61 g, 7,20 mmol), clorhidrato de 3-piperazin-l-ü-benzo[d]isoxazol (1,15 g, 4,80 mmol, preparada de acuerdo con J. Med. Chem. 1986, 29, 359), carbonato de sodio (1,12 g, 10,5 mmol) y yoduro de sodio (150 mg) en agua : 1,4-dioxano 1 : 1 (en relación volumen/volumen) (60 mi) durante 44 horas con agitación vigorosa. Se concentra la mezcla de reacción y se reparte el residuo entre agua y cloruro de metileno. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se purifica el producto bruto mediante elución a través de un columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, acetato de etilo) para dar un sólido cristalino blanco que se lava con acetona tras recogerlo, rendimiento = 744 mg (40%). EM.(APCI): (M + 1)+ = 391, (M - 1)+ =? 389. RMN 1H (dmso-d6, d): 9,99 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, j = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, j = 3,7 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, j = 6,1 Hz), 6,73 (d, 1H, j = 8,1 Hz), 3,45 (t, 4H, j = 4,6, 5,1 Hz), 2,98 (c, 1H, J = 7,1, 6,4, 6,8 Hz), 2,66 (t, 2H, j = 3,4, 5,1 Hz), 2,60 (t, 4H, j = 4,9, 4,9 Hz), 2,51 (m, 3H), 2,17 (dd, 1H, j = 7,1, 7,1 Hz), 1,13 (d, 3H, j = 6,8 Hz). TLC (cromatografía en capa fina): Rf = 0,21 (EtOAc). CHN: calculado para C23¾6 402, C: 70,75%, H: 6,71%, N: 14,35%; encontrado, C: 70,78%, H: 6,67%, N: 14,15%. HPLC: Chiralpak AD, 250 x 4,6 mm; fase móvil, EtOH al 10% en hexano; flujo, 0,50 ml/min; pico 1: tiempo de retención = 35,19 min (52%), pico 2: tiempo de retención = 38,72 min (48%). El procedimiento descrito para la preparación de la etapa C del ejemplo 1 se emplea para preparar los compuestos de los títulos de los ejemplos 2 y 3.
Ejemplo 2 6-[2-í4-BENZOrD1ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZI - 1 -ID-ETIL1-4S-METIL-3.4- DlfflDRO- 1H-0UI 0LIN-2-0NA Se preparó el compuesto del título a partir de 3-piperazin-l-ü-benzo[d]isoxazol (1,0 g, 4,17 mmol) y 6-(2-cloroetil)-4S-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1,40 g, 6,26 mmol, preparado de acuerdo con el documento US 5.350.747 de 27 de septiembre de 1994) para dar, una vez purificado, 517 mg (32%). EM (APCI): (M + 1)+ = 391, (M - l)+ = 389. RMN 1H (dmso-d6, 5): 9,99 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,73 (d, 1H3 J = 8,1 Hz), 3,45 (t, 4H, J = 4,6, 5,1 Hz), 2,98 (c, 1H, J = 7,1, 6,4, 6,8 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 3,4, 5,1 Hz), 2,60 (t, 4H, J = 4,9, 4,9 Hz), 2,51 (m, 3H), 2,17 (dd, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,8 Hz). TLC: Rf = 0,22 (EtOAc). CHN: calculado para C23H26N4O2, C: 70,75%, H: 6,71%, N: 14,35%; encontrado, C: 70,54%, H: 6,74%, N: 14,25%. HPLC: ChiralCel OD-H, 5 µp?, 250 x 4,6 mm; fase móvil, alcohol isopropílico (IPA) al 20% en hexano; flujo, 0,30 ml/min; tiempo de retención del pico = 63,07 min (98,66%). Rotación óptica: [a]D25 = + 4o (MeOH, c = 11,4 mg/ml).
Ejemplo 3 6-[2-f4-BENZO[D]ISOXAZOL-3 I^PIPEP^ZIN-l-ILVEmi-4R-METIL-3.4- DIfflDRO-lH-QUINOLrN-2-??? Se preparó el compuesto del título a partir de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (1,0 g, 4,17 mmol) y 6-(2-cloroetil)-4R-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1,40 g, 6,26 mmol, preparado de acuerdo con el documento US 5.350.747 de 27 de septiembre de 1994) para dar, una vez purificado, 443 mg (27%). EM (APCI): (M + 1)+ = 391, (M - 1)+ = 389. RMN 1H (dmso-ds, d): 9,99 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,45 (t, 4H, J = 4,6, 5;1 Hz), 2,98 (c, 1H, J = 7,1, 6,4, 6,8 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 3,4, 5,1 Hz), 2,60 (t, 4H, J = 4,9, 4,9 Hz), 2,51 (m, 3H), 2,17 (dd, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,8 Hz). TLC: Rf = 0,20 (EtOAc). CHN: calculado para C23H26 O2, C: 70,75%, H: 6,71%, N: 14,35%; encontrado, C: 70,35%, H: 6,83%, N: 14,20%. HPLC: ChiralCel OD-H, 5 um, 250 x 4,6 mm; fase móvil, IPA al 20% en hexano; flujo, 0,30 ml/min; tiempo de retención del pico = 73,81 min (98,53%). Rotación óptica: [<X]D25 = + 6o (MeOH, c = 7,1 mg/ml).
Ejemplo 4 6-[2-r4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPE AZrN-l-I -ETIL1-1.4-DIMETIL-3.4- DimDRO-lH-OUINOLIN-2-??? A. 1 ,4-Dimetil-3,4-dihidro-l H-quinolin-2-ona A una solución de 4-metil-3.,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (4,0 g, 0,025 mol, preparada de acuerdo con el procedimiento de J. Org. Chem., 1958, 23, 1330) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (60 mi), enfriada a 0o C en nitrógeno, se añade lentamente con agitación vigorosa hidruro de sodio ( aH) (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,12 g, 0,05 mol). Una vez completada la adición se agita durante 10 minutos la mezcla de reacción y se añade yodometano (3,08 mi, 0,05 mol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se inactiva con agua. Se extrae la mezcla acuosa con cloruro de metileno y se seca el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta un aceite que se emplea sin mayor purificación, rendimiento = 4,38 g (100%). EM (APCI): (M + 1)+ = 176.
B. 6-(2-Cloroacetil)- 1 ,4-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se prepara el compuesto del título a partir del compuesto preparado en la etapa A (4,38 g, 0,025 mol) y cloruro de cloroacetilo (3,58 mi, 0,045 mol) en base al procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1 para dar 6,29 g (100%) de un sólido gris-marrón. EM (APCI): (M + 1)+ = 252; (M - 1)+ = 250.
C 6-í2-CloroetiD-l ,4-dimetil-3.4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se prepara el compuesto del título a partir del compuesto preparado sen la etapa B (6,29 g, 0,025 mol) en base al procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 1 para dar 4,51 g (76%) de un aceite naranja que cristaliza en reposo. EM (APCI): (M + 1)+ = 238; (M + 3)+ = 240.
D. Clorhidrato de 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin- 1 -ilVetil]- 1.4-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se prepara el compuesto del título a partir de clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (400 mg, 1,16 mmol) y el compuesto preparado en la etapa C del ejemplo 4 (592 mg, 2,49 mmol) en base al procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 1. Se eluye el producto bruto a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, EtOAc) para dar un aceite que se recoge en éter dietílico anhidro y se trata la solución con HC1 4,0 N en dioxano para precipitar la sal clorhidrato, rendimiento = 281 mg (38%). EM (APCI): (M + 1)+ = 405. RMN 1H (dmso-d6, 6): 11,10 (sa, 1H), 8,01 (d, 1H, J= 8,l Hz), 7,58 (t, 2H, J = l,9, 3,2 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,11 (da, 2H, J = 13,7 Hz), 3,62 (da, 2H, J = 12 Hz), 3,50 (dd,, 2H, J = 6,1, 11,7 Hz), 3,32 (sa, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,01 (m, 3H), 2,59 (dd, 1H, J = 5,4, 5,6 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 7,3, 7,1 Hz), 1,13 (d, 3H, J = 6,8 Hz). TLC: Rf = 0,20 (base libre, EtOAc). CHN: calculado para C24H28N4O2 1,1 HC1, C: 64,83%, H: 6,60%, N: 12,60%; encontrado, C: .64,62%, H: 6,52%, N: 12,05%.
Ejemplo 5 6-f2-(4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETILl-4.4-DIMETIL-3.4- DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-??? Fenil amina del ácido 3-metil-but2-enoico Se añade gota a gota a una solución de anilina (219,78 g, 2,36 mol) en 3 1 de cloroformo anhidro a temperatura ambiente una solución de cloruro de 3-metil-but-2-enoilo (301,14 g, 2,54 mol, Aldrich) en 500 mi de cloroformo. Una vez completada la adición se filtra la mezcla de reacción y se lava el filtrado con HCl acuoso 1,0 N, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta un aceite que solidifica en reposo, rendimiento = 235,89 g (53%). EM (APCI): (M + l)+ = 176.
B. 4,4-Dimetil-3.4-dihidro-lH-quinolin-2-ona H Se calienta el compuesto preparado en la etapa A anterior (234,80 g, 1,34 mol) a 120° C en un baño de aceite y se añaden porciones de cloruro de aluminio (exceso). Se controla la reacción mediante TLC y se para el calentamiento una vez reaccione todo el material de partida. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añaden 3 1 de cloruro de metileno para hacer una solución. Se trata la mezcla orgánica lentamente con agua, se agita vigorosamente, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se somete el producto bruto a cromatografía (S1O2, bexanos : EtOAc 9:1) para dar 98 g (42%). EM (APCI): (M+l)+ C. 6-(2-Cloroacetil)-4.4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quii]olin-2-ona El compuesto preparado en la etapa B anterior (73,6 g, 0,42 mol) se somete a acilación Friedel-Crafts de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 2 para dar 96,2 g (91%) de producto. EM (APCI): (M + 1)+ = 252.
D. 6- 2-Cloroetil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se somete el compuesto preparado en la etapa C (3,0 g, 0,012 mol) a reducción de la cetona de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 1 para dar 2,09 g (73%) del producto. EM (APCI): (M + 1)+ = 238, (M + 3)+ = 240, (M - 1)+ = 236.
E. 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4.4-dimetil-3.4-dihÍQ o-lH- quinolin-2-ona Se hace reaccionar el clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (1,0 g, 4,17 mmol) con el material preparado en la etapa D anterior (1,49 g, 6,26 mmol) de acuerdo con el procedimiento empleado en la etapa C del ejemplo 1 para dar, tras la purificación, 304 mg (18%) de un aceite que cristaliza en reposo. ES (APCI): (M + 1)+ = 405; (M - 1)+ = 403. RMN 1H (dmso-dó, d): 10,02 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,45 (sa, 4H), 2,69 (m, 2H), 2,61 (sa, 4H), 2,54 (m, 2H), 2,29 (s, 2H), 1,18 (s, 6H). TLC: Rf = 0,27 (EtOAc). CHN: calculado para C24H28N402, C: 71,26%, H: 6,98%, K: 13,85%; encontrado, C: 70,86%, H: 7,10%, N: 13,65%.
Ejemplo 6 6-[2-(4-BENZO[D3ISOXAZOI^3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL1-1.4.4-TRIMETIL-3.4- DIfflDRO-lH-OUrNOLrN-2-??? A. .4.4-Trimetil- ,4-dihidro- 1 H-qumolm-2-ona Se hace reaccionar el compuesto preparado en la etapa B del ejemplo 5 (2,0 g, 0,014 mol) de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 6, para dar, tras la purificación, 1,63 g (76%) de un aceite. EM (APCI): (M + 1)+ = 190.
B. 6-(2-Cloroacetil)-l,4,4-trimetil-3,4-dihidro-lH-qumolin-2-ona El compuesto preparado en la etapa A anteiror (1,63 g, 8,61 mmol) se somete a acilación Friedel-Crañs tal como se describe en el ejemplo 1 para dar 2,29 g (100%) de un aceite que solidifica lentamente. EM (APCI): (M + 1)+ = 266; (M - 1)+ = 264..
C. 6-(2-CloroetilVl.4.4-trímetil-3.4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se reduce la cetona de la etapa B anterior (2,29 g, 8,61 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, para dar, tras purificación en columna ultrarrápida, 1,88 g (87%) de un aceite que cristaliza en reposo. EM (APCI): (M + 1)+ = 252, (M + 3)+ = 240, (M + 3)+ = 254.
D. Clorhidrato de 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-l A4-trirnetil-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se hace reaccionar clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (400 mg, 1,66 mmol) con el compuesto preparado en la etapa C anterior de acuerdo con la preparación descrita en el ejemplo 3 para dar, tras purificación en columna ultrarrápida, un aceite claro. Se recoge el aceite en éter dietüico anhidro y se trata la solución con HC1 4,0 N en dioxano para precipitar 255 mg (34%) de la sal clorhidrato. EM (APCI): (M + 1)+ = 419. RM 1H (dmso-de, d): 11,0 (sa, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,61 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7, 16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,13 (da, 2H, J = 13,7 Hz), 3,64 (da, 2H, J = 12 Hz), 3,51 (m, 2H)3 3,33 (sa, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,05 (sa, 2H), 2,41 (s, 2H), 1,19 (s, 6H). TLC: f = 0,35 (base libre, EtOAc). CHN: calculado para C25H30N4O2 HC1, C: 65,99%, H: 6,87%, N: 12,31%; encontrado, C: 65,62%, H: 6,89%, N: 12,23%.
Ejemplo 7 6-f2-r4-BENZO DlISOXAZOL-3 I^PIPERAZI -l-IL ETIL 3-METIL-3.4- DIHIDRO- 1 H-OUTNOLIN-2-??? A. 6-f 2-Cloroacetü)-3 -metil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se prepara 3-metü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 1986, 29, 1832, y se somete a acilación Friedel-Crafts con cloruro de cloroacetilo en la forma descrita en la etapa A del ejemplo 1 para dar el producto deseado como un sólido. EM (APCI): (M + 1)+ = 238.
B. 6-(2-C1oroetil)-3 -metil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se trata el producto de la etapa A anterior con trietilsilano en ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 1 para dar el producto deseado como un sólido: EM (APCI): (M + 1)+ = 224.
C. 6-[2-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-in-etil]-3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se hace reaccionar clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (500 mg, 2,08 mmol) con el compuesto descrito en la etapa B anterior (699 mg, 3,13 mmol) empleando el procedimiento utilizado en el ejemplo 3 para dar el compuesto del título, el cual precipita de la solución como un sólido blanco cristalino, rendimiento = 371 mg (46%). EM (APCI): (M + 1)+ = 391; (M - 1)+ = 389. R N 1H (dmso-de, d) 9,95 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,45 (t, 5H, J = 4,6, 4,9 Hz), 2,85 (dd, 1H, J = 5,9, 5,9 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,6, 8,8 Hz), 2,60 (t, 4H, J = 4,2, 5,1 Hz), 2,53 (m, 3H), 1,07 (d, 3H, J = 6,8 Hz). TLC: Rf = 0,44 (MeOH : EtOAc 1 : 9). CHN: calculado para C23H26N4O2 0,8 H20, C: 68,23%, H: 6,87%, N: 13,84%; encontrado, C: 67,63%, H: 6,43%, N: 13,71%.
Ejemplo 8 6-[2-f4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-IL)-ETIL]-3,3-DIMETIL-3.4- DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-??? A. 6-(2-Cloroacetil)-3 ,3-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se prepara 3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-qmnohn-2-ona de acuerdo con el procedimiento de J. Med. Chem., 1986, 29, 1832, y se somete a acilación Friedel-Crafts con cloruro de cloroacetilo dé acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1 para dar el compuestos del título como un sólido. EM (APCI): (M + 1)+ = 252.
B. 6-(2-Cloroetil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se trata el compuesto preparado en la etapa A anterior con trietilsilano en ácido trifluoroacético de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 1 para dar el compuesto del título como un sólido: EM (APCI): (M + 1)+ = 238.
C. 6-[2-(4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-etil]-3 ,3-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se hace reaccionar clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (500 mg, 2,08 mmol) con el compuesto preparado en la etapa B anterior (743 mg, 3,13 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en la etapa C del ejemplo 1 para dar el compuesto del título, el cual precipita de la solución como un sólido cristalino blanquecino, rendimiento = 407 mg (48%). EM (APCI): (M + 1)+ = 405; (M - 1)+ = 403. RMN 1H (dmso-de, 5) 9,91 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,98 (d, 2H, J = 8, 1 Hz), 6,72 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 3,45 (t, 4H, J = 4,4, 5,1 Hz), 2,67 (m, 4H), 2,60 (t, 4H, J = 4,6, 4,9 Hz), 2,52 (m, 2H), 1,01 (s, 6H). TLC: Rf = 0,59 (MeOH : EtOAc 1 : 9). CHN: calculado para ?24?28?402 0,5 H20, C: 69,71%, H: 7,07%, N: 13,55%; encontrado, C: 60,09%, H: 6,72%, N: 13,36%.
Ejemplo 9 PREPARACIÓN DE 6-[2-(4-BENZQ[D1ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]- 3 ,4-DIMETIL- 1 H-OUINOLIN-2-ONA A. 6-(2-Cloroacetil)-3,4-dimetil-lH-qumolin-2-ona Se somete 3,4-dimetil-lH-quinolin-2-ona (Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 2986) a acilación Friedel-Crafts con cloruro de cloroacetilo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1 para dar el compuesto del título como un sólido. EM (APCI): (M + l)+ = 250.
B. 6-(2-Cloroetil)-3 4-dimetil-lH-quinolin-2-ona El compuesto descrito en la etapa A anterior se somete a tratamiento con tríetilsilano en ácido trifluoracético de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 1 para dar el compuesto del título como un sólido blanco, cristalino. EM (APCI): (M + l)+ = 236.
C. Clorhidrato de 6-[2-(4-Benzo [d]isoxazol-3-il-piperazin- 1 -iD-etil]-3 ,4-dimetil-lH-quinolin-2-ona Se hace reaccionar clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (1,0 g, 4,17 mmol) con el compuesto preparado en la etapa B anterior (1,48 g, 6,26 mmol) en base al procedimiento dado en la etapa C del ejemplo 1 para dar el compuesto del título, el cual precipita de la solución como un sólido amorfo (730 mg). El sólido se suspende en MeOH hirviendo y se añade HCl 4,0 N en dioxano hasta que no se disuelve más. Se separan por filtración los insolubles que queden y se concentra el filtrado. Se lava el residuo con acetona para dar la sal clorhidrato como un polvo beige claro, rendimiento = 707 mg (39%). EM (APCI): (M + 1)+ = 403; (M - 1)+ = 401. RMN 1H (dmso-de, 5) 11,64 (s, 1H), 10,94 (sa, 1H), 8,02 (d, 1¾ J = 8,1 Hz), 7,61 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,13 (da, 2H, J = 13,4 Hz), 3,64 (da, 2H, J = 12,2 Hz), 3,50 (ta, 2H, J = 1 1, 12 Hz), 3,41 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
Ejemplo 10 6-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOI^3-I3^PIPERAZIN-l-IL -ETIL]-3,4-DIMETIL-3.4- DIHIDRO-1 H-OUINOLI -2-ONA 6-(2-Cloroacetil)-3 ,4-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-oná Se somete la 3,4-dimetü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (J. Chem. Soc. Perkin., 1, 1981, 2912) a acilación Friedel-Crafts con cloruro de cloroacetilo en base al procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1 para dar el compuesto del título como un sólido. EM (APCI): (M + 1)+ = 252.
B. 6-(2-Cloroetil)-3 ,4-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona H Se somete a reducción el compuesto preparado en la etapa A anterior con trietilsilano en ácido trífluoroacético de acuerdo con el procedimiento dado en la etapa B del ejemplo 1 para dar el compuesto del título como un sólido. EM (APCI): (M + 1)+ = 238.
C. 6-[2-(4-Berizo[d]isoxazol-3-il-piperazin^ quinolin-2-ona Se hace reaccionar clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (1,50 g, 6,26 mmol) con el compuesto preparado en la etapa B anterior (2,23 mg, 9,39 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en la etapa C del ejemplo 1 para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino tras elusión a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, hexanos : EtOAc 1:4), rendimiento = 1,35 g (53%). EM (APCI): (M + 1)+ = 405; (M - 1)+ = 403. RMN 1H (dmso-de, d) 9,95 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,45 (t, 4H, J = 4,6, 4,9 Hz), 2,67 (m, 3H), 2,60 (t, 4H, J = 4,9, 4,9 Hz), 2,48 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,10 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 099 (c, 3H, J = 6,8, 7,1, 8,8 Hz). TLC: Rf = 0,28 (EtOAc). CHN: calculado para C24H28N4O2, C: 71,26%, H: 6,98%, N: 13,85%; encontrado, C: 71,11%, H: 7,04%, N: 13,75%.
Ejemplo 11 6-r2-f4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZrN-l-ILVETIL]-1.3.3.4.4- PENTAMETIL-3.4-DIHIDRO-lH-OUrNOLIN-2-QNA A. ó-^-CloroacetiD-LS^^^-pentametil-S^-dihidro-lH-quinolin^-ona Se somete l,3,3,4,4-pentametil-3,3-dihidro-lH-quinolm-2-ona (4,21 g, 0,0193 mol, J. Chem. Soc, (C), 1971, 3769) a acilación de Friedel-Crafts con cloruro de cloroacetilo (2,78 mi, 0,0348 mi) de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1 para dar el compuesto del título como un aceite que solidifica de forma gradual tras agitar en solución acuosa, rendimiento = 5,65 g (99%). EM (APCI): (M + 1)+ = 284; (M - 1)+ = 292; (M + 3)+ = 296.
B. 6-(2-C1oroetil)-l,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se realiza la reducción de la cetona de la etapa A anterior (5,65 g, 0,0192 mol) de acuerdo con el procedimiento dado en la etapa B del ejemplo 1 para dar, tras elusión a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice, malla 230 - 400, hexanos : EtOAc 4 : 1), un aceite que cristaliza a reposo. Rendimiento = 4,71 g (88%). EM (APCI): (M + 1)+ = 280; (M + 3)+ = 282.
C. 6-[2- 4-Benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-l,3,3,4,4-pentametil-3,4- dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se hace reaccionar clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (1,0 g, 4,17 mmol) con el compuesto preparado en la etapa B anterior (1,15 g, 4,11 mmol) en base al procedimiento de la etapa C del ejemplo 1 para dar 773 mg (42%) del compuesto del título que precipita de la solución como un sólido amorfo blanquecino. EM (APCI): (M + 1)+ = 447; (M - 1)+ = 403. RMN 1H (dmso-de, 5) 7,96 (d, 1H, j = 8,1 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,45 (sa, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,62 (sa, 4H), 2,55 (t, 2H, J = 8,3, 6,3 Hz), 1,05 (m, 12H). TLC: Rf = 0,53 (EtOAc). CHN: calculado para C27H34N402 0,5 ¾0; C: 71,18%, H: 7,74%, N: 12,30%; encontrado, C: 70,74%, H: 7,46%, N: 12,16%.
Ejemplo 12 6-r2-r4-BENZO D]ISOXAZOL-3-IL-PIPEl :iN-l-ILVETIL1-3 .4-TRIMETIL-3.4- DIHIDRO-1 H-OUrNOLrN-2-QNA A. 6-(2-Cloroacetil)-3,3,4-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se somete 3,3,4 rimetil-3,3-dihidro-lH-quinolin-2-ona (5,0 g, 0,0264 mol, J. Am. Chem. Soc, ¦ 1956, 78, 2242) a acilación de Friedel-Crafts con cloruro de cloroacetilo (3,79 mi, 0,0475 mi) de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo amorfo, rendimiento = 7,02 g (100%). EM (APCI): (M + 1)+ = 266; (M - 1)+ = 264; (M + 3)+ = 268.
B. 6-(2-Cloroetil)-3.3.4-trímetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se reduce la cetona del compuesto de la etapa A anterior (7,02 g, 0,0264 mol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2 para dar, el compuesto como un sólido amarillo amorfo, rendimiento = 5,12 g (77%)- EM (APCI): (m + 1)+ = 252; (M - 1)+ = 250; (M + 3)+ = 254.
C. 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazm-l-il)^^ quinolin-2-ona Se hace reaccionar clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (1,0 g, 4,16 mmol) con el compuesto preparado en la etapa B anterior (1,57 g, 6,24 mmol) en base al procedimiento de la etapa C del ejemplo 1 para dar el compuesto del título, el cual se eluye a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, EtOAc : hexanos 4: 1) y se lava adicionalmente con acetona para dar un sólido cristalino blanco. Rendimiento = 803 mg (46%). EM (APCI): (M + 1)+ = 419; (M - 1)+ = 417. RMN 1H (dmso-de, d) 9,91 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,1 Hz) 3,45 (t, 4H, J = 4,6, 5,1 Hz), 2,67 (m, 3H), 2,60 (t, 4H, J = 4,4, 4,9 Hz), 2,52 (m, 2H), 1,01 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 0,98 (d, 6H, J = 8,5 Hz). TLC: Rf = 0,41 (EtOAc). CHN: calculado para Q5H30N4O2 0,5 H20; C: 71,74%, H: 7,22%, N: 13,39%; encontrado, C: 71,71%, H: 7,28%, N: 13,24%.
Ejemplo 13 6-{2-[4-riH-IKDAZOL-3-IL)-PIPERAZrN-l-IL]-ETIL)-4-METIL-3.4-DIHIDRO-lH- OUrNOLIN-2-??? A. Clorhidrato de 3-piperazin-l-il-lH-indazol Se calienta una mezcla de 3-cloro-lH-indazol (15,72 g, 0,103 mol, Aldrich) y piperazina (46 g, 0,534 mol, Aldrich) a 250" C en un recipiente de acero inoxidable sellado durante 14 horas. Se reparte el residuo viscoso entre solución de hidróxido de sodio acuosa 1,0 N ( aOH) y cloruro de metileno y se aisla la capa orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se trata el filtrado con ácido clorhídrico 4,0 N (HC1) en dioxano, precipitando una goma verduzca. Se decanta el disolvente y se recoge el residuo gomoso en agua y después de esto precipitó una pequeña cantidad de indazolilpiperazina disustituida (1,45 g, ES (APCI): (M + 1)+ = 319). Se separa el precipitado por filtración y se concentra el filtrado para dar un sólido amorfo verde, rendimiento = 19,03 g (77%). EM (APCI): (M + 1)+ = 203; (M - 1)+ = 201.
B. 6-{2-[4-(lH-indazol-3-il -piperazin-l-il]-etil}-4-metil-3,4-dihidro-lH^ 2-ona Se hace reaccionar clorhidrato de 3-piperazin-l-il-lH-indazol (2,0 g, 9,9 mrnol) con el compuesto preparado en la etapa B del ejemplo 1 (2,22 g, 9,9 mrnol) en base al procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 1 para dar el compuesto del título, el cual se purifica mediante elución a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, metanol al 5% (MeOH) en acetato de etilo (EtOAc) a MeOH al 10% en EtOAc) y se lava adicionalmente con MeOH para dar un sólido amorfo blanquecino. Rendimiento = 685 mg (18%). EM (APCI): (M + 1)+ = 390; (M - 1)+ = 388. RMN 1H (dmso-de, d): 11,94 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7, 1 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 6,6, 7,8 Hz), 7,04 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,29 (sa, 4H), 2,98 (c, 1H, J = 6,6, 6,6, 6,6 Hz), 2,68 (ta, 2H, J= 6,6, 8,5 Hz), 2,61 (sa, 4H), 2,51 (m, 2H), 2,17 (dd, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,8 Hz). TLC: Rf = 0,16 (MeOH : EtOAc 1 :9, fluorescente). CH : calculado para Ca^ sO 0,25 C4H802, C: 70,05%, H: 7,10%, N: 17,02%; encontrado, C: 69,54%, H: 6,90%, N: 17,32%.
El procedimiento de alquilación descrito en la etapa C del ejemplo 1 se aplica como procedimiento general para la síntesis de los siguientes análogos de indazol: Ejemplo 14 6- 2- [4-? H-INDAZOL-3-ILVPIPERAZIN- 1 -IUj-ETlD -4.4-DIMETIL-3.4- DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-??? Se prepara el compuesto del título a partir de clorhidrato de 3-piperazin-l-il-lH-indazol (382 mg, 1,60 mrnol) y el compuesto preparado en la etapa D del ejemplo 5 (571 mg, 2,40 mmol). Se purifica el producto obtenido mediante elución a través de columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, metanol al 8% en EtOAc) para dar un sólido espumoso blanquecino, rendimiento = 221 mg (34%). EM (APCI): (M + 1)+ = 404; (M - 1)+ = 402. RMN ? (dmso-de, d): 11,94 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (t, 1H, J= 6,8, 8,3 Hz), 7,14 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,8, 7,1 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,28 (sa, 4H), 2,68 (ta, 2H, J = 6,3, 8,5 Hz), 2,61 (sa, 4H) 2,51 (ta, 2H, J = 8,5, 7,1 Hz), 2,28 (s, 2H), 1,18 (s, 6H). TLC: Rf = 0,25 (MeOH : EtOAc 1:9, fluorescente). CHN: calculado para C24H29N5O 0,2 C4¾02, C: 70,73%, H: 7,32%, N: 16,63%; encontrado, C: 70,22%, H: 7,19%, N: 16,45%.
Ejemplo 15 6- (2-G4-? H-INDAZOL-3-ILVPIPERAZIN-l -IL]-ETIL>-1 A4-TRIMETIL-3.4- DIHIDRO-1H-OUINOLIN-2-ONA Se prepara el compuesto del título a partir del compuesto preparado en la etapa A del ejemplo 13 (700 mg, 2,93 mmol) y del compuesto preparado en la etapa C del ejemplo 6 (1,11 g, 4,40 mmol). Se eluye el producto bruto a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, metanol al 3% en EtOAc a MeOH al 5% en EtOAc) para dar un aceite que cristaliza en reposo, rendimiento = 430 mg (35%). EM (APCI): (M + 1)+ = 418; (M - 1)+ = 416. RMN 1H (dmso-de, d): 11,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 6,8, 8,3 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,3, 7,3 Hz), 3,30 (sa, 4H), 3,23 (s, 3H), 2,73 (t, 2H, J = 7,3, 8,1 Hz), 2,62 (sa, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 8,1, 6,8 Hz), 2,38 (s, 2H), 1,18 (s, 6H). TLC: Rf = 0,26 (MeOH : EtOAc 1:9, fluorescente). CHN: calculado para C25H31N5O, C: 71,91%, H: 7,48%, N: 16,77%; encontrado, C: 71 ,49%, H: 7,57%, N: 16,47%.
Ejemplo 16 6-(2-[4-flH-INDAZOL-3-ILVPIPERAZIN-l-IL1-ETIL)-3-MET^3.4-DIHIDRO-lH- OUINOLIN-2-ONA Se prepara el compuesto del título a partir del compuesto preparado en la etapa A del ejemplo 13 (2,0 mg, 9,9 mmol) y del compuesto preparado en la etapa B del ejemplo 7 (2,21 g, 9,9 mmol). Se purifica el producto mediante elución a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, MeOH al 5% en EtOAc a MeOH al 10% en MeOH) seguido de lavado con acetona para dar un sólido amorfo blanco, rendimiento = 670 mg (17%). EM (APCI): (M + 1)+ = 390; (M - 1)+ = 388. RMN 1H (dmso-d6, d): 11,94 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J - 8,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 7,1, 8,1 Hz), 7,01 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,8, 7,1 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,30 (sa, 4H), 2,85 (dd, 1H, J = 5,9, 5,6 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 7,3, 8,5 Hz), 2,61 (sa, 4H), 2,51 (m, 4H), 1,07 (d, 3H, J = 6,8 Hz). TLC: Rf = 0,24 (MeOH : EtOAc 1:9, fluorescente). CHN: calculado para ???27?50, C: 70,93%, H: 6,99%, N: 17,98%; encontrado, C: 70,58%, H: 6,74%, N: 17,81%.
Ejemplo 17 6-(2-[4-ílH-INDAZOL-3-ILVPIPERAZIN-l-IL]-ETIL)-3.3-DIMETIL-3.4- DIHIDRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Se prepara el compuesto del título a partir del compuesto preparado en la etapa A del ejemplo 13 (2,0 mg, 9,9 mmol) y del compuesto preparado en la etapa B del ejemplo 8 (2,35 g, 9,9 mmol). Se purifica el producto mediante elución a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, MeOH al 5% en EtOAc a MeOH al 10% en EtOAc) seguido de lavado con acetona para dar un sólido amorfo blanco, rendimiento = 675 mg (17%). EM (APCI): (M + 1)+ = 404; (M - 1)+ = 402. RMN 1H (dmso-de, d): 11,94 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 7,1, 8,1 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,8, 7,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,28 (sa, 4H), 2,66 (m, 4H), 2,61 (sa, 4H), 2,51 (ta, 2H, J = 8,5, 6,8 Hz), 1,00 (s, 6H). TLC: Rf = 0,22 (MeOH : EtOAc 1:9, fluorescente). CHN: calculado para 24H29N5O, C: 71,44%, H: 7,24%, N: 17,36%; encontrado, C: 71 ,24%, H: 7, 16%, N: 17,12%.
Ejemplo 18 ? 6-{2 4-riH-INDAZOL-3-ILVPIPERAZIN-l-IL]-ETIL)-3.4-DIMET^3.4- DIHIDRO-1 H-OUrNOLIN-2-??? Se prepara el compuesto del título a partir del compuesto preparado en la etapa A del ejemplo 13 (1,0· mg, 4,19 mmol) y del compuesto preparado en la etapa B del ejemplo 10 (1,50 g, 6,29 mmol). Se eluye el producto bruto a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, MeOH al 3% en EtOAc a MeOH al 5% en EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido espumoso blanco, rendimiento = 781 mg (46%). EM (APCI): (M + 1)+ = 404; (M - 1)+ = 402. RMN 1H (dmso-de, d): 11,94 (s, 1H), 9,96 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 6,8, 8,3 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,93 (t, 1H, J= 7,8, 7,1 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 7,8, 7,1 Hz), 3,28 (sa, 4H), 2,91 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,61 (sa, 4H), 2,54 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,10 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 0,98 (c, 4H, J - 6,3, 7,1, 8,8 Hz).
TLC: Rf = 0,24 (MeOH : EtOAc 1:9, fluorescente). CH : calculado para C24H29N50 0,6 H20, C: 69,57%, H: 7,35%, N: 16,90%; encontrado, C: 69,22%, H: 6,92%, N: 16,58%.
Los análogos de 1,2-bencisotiazol de los ejemplos 19 y 20 se preparan empleando el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 1.
Ejemplo 19 CLORHIDRATO DE 6- 2-G4-?????[?1?50??????-3-??-????? ????-1-??-?p?]- L3,3,4,4-PENTAMETIL-3.4-DIfflDRO-lH-OUI OLIN-2-ONA A partir del clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (1,0 g, 3,91 mmol, J. Med. Chem., 1986, 29, 359) y el compuesto producido en la etapa B del ejemplo 11 (1,64 g, 5,86 mmol). Se eluye el producto bruto a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, hexanos : EtOAc 3 : 7) para dar un aceite claro. El aceite se disuelve en cloruro de metileno y se trata la solución con HCl 4,0 N en dioxano para precipitar la sal clorhidrato como un sólido amorfo blanco, rendimiento = 1,05 g (54%). EM (APCI): (M + 1)+ = 463. RMN 1H (dmsó-de, d): 11,20 (sa, 1H), 8,11 (d, 1H, j = 8,1 Hz), 8,08 (d, 1H, j = 8,3 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 7,3, 7,1 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,07 (da, 2H, j = 13,4 Hz), 3,65 (da, 2H, j = 1 1,5 Hz), 3,50 (ta, 2H, j = 12,2, 11,9 Hz), 3,37 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 1,07 (sa, 12H). TLC: Rf = 0,49 (EtOAc). CHN: calculado para C27H34N4OS 1,1 HCl, C: 64,50%, H: 7,04%, N: 11,14%; encontrado, C: 64,05%, H: 7,07%, N: 11 ,00%.
Ejemplo 20 6-[2-(4-BENZOfD1ISOTIAZOL-3 I^PIPERAZm-l-ILVETILl-3J.4-TRIMETIL-3.4- DIfflDRO-lH-OUTNOLIN-2-??? Se prepara el compuesto del título a partir del clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]ísotiazol (1,0 g, 3,91 mmol) y del compuesto preparado en la etapa B del ejemplo 12 (1,48 g, 5,86 mmol). El compuesto del título precipita de la solución como un sólido amorfo blanco, rendimiento = 1,22 g (72%). EM (APCI): (M + 1)+ = 435; (M - 1)+ = 433. RMN 1H (dmso-de, d): 9,91 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, j = 8,3 Hz), 7,52 (t, 1H, j = 7,3, 7,1 Hz), 7,40 (t, 1H, j = 7,1, 7,3 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,71 (d, 1H, J= 8,1 Hz) 3,41 (sa, 4H), 2,60 (m, 9H), 1,01 (d, 3H, j = 7,1 Hz), 0,98 (d, 6H, J = 8,3 Hz). CHN: calculado para C25H3oN4OS 0,8 H20, C: 66,87%, H: 7,09%, N: 12,48%; encontrado, C: 66,34%, H:.6,75%, N: 12,28%.
Ejemplo 21 6-[2-r4-BENZOfD]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZm-lJLVETILl-4,4,8-TRJMETIL-3.4- DIHIDRO-1 H-OUINOLIN-2-ONA A. o-Tolilamida del ácido 3-metil-but-2-enoico A una solución fría 0,25 M de o-toluidina (5,0 mi, 46,85 mmol, 1 eq.) en THF y piridina secos (2 eq.) se añade gota a gota cloruro de 3,3-dimetü-acriloilo puro y se agita vigorosamente. Se filtra la reacción y se diluye el filtrado con EtOAc (igual volumen) y se lava con H20 (3 veces), HC1 1 N (2 veces), solución de carbonato de sodio saturada ( a2C03) (1 vez), salmuera (1 vez), se seca (MgS04) y se concentra hasta un sólido. Se aisla una mezcla del producto del título y isómero de la olefína terminal como una mezcla 1: 1. EM (APCI) = 1 0,1 [M+]+.
B. 4A8-Trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se añade a una solución de o-tolilamida del ácido 3-metil-but-2-enoico (7,27 g, 38,41 mmol, 1 eq.) en 1,2-diclorobenceno (50 mi) cloruro de aluminio (AICI3) (30,73 g, 230,49 mmol, 6 eq.) y se calienta todo a 50 - 70° C. Cuando, la reacción alcanza aproximadamente los 50° C se libera vigorosamente HC1 (g). Una vez que parece cesar la emisión de HC1 se deja que la reacción continúe durante 10 minutos más antes de enfriar. Se enfría la reacción y se vierte sobre H20 fría. Se extrae la mezcla heterogénea con CH2C12 (3 x 100 mi), se seca (Mg S04) y se concentra hasta una aceite naranja que se purifica por MPLC (cromatografía líquida a media presión) (EA al 30% / Hex) para dar el anterior compuesto del título (5,357 g, 28,31 mmol, 74% de rendimiento). RMN ? (400 Mhz, CDCI3) d 8,43 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,32 (s, 6H).
C. 6-(2-Cloro-acetil)-4,4.8-trimetil-3.4-dihidro-lH-quinolin-2-ona A una solución de 4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (3,545 g, 18,71 mmol, 1 eq.) en CS2 (200 mi) se añade cloruro de cloroacetilo (2,23 mi, 28,06 mmol, 1,5 eq.), seguido de cloruro de aluminio (6,98 g, 78,84 mmol, 4 eq.) de una vez. Se calienta la reacción a reflujo durante 1 hora después de la cual se detecta mediante cromatografía en capa fina (TLC) y EM que la reacción se completó. Tras enfriar se decanta el disolvente y se hidroliza cuidadosamente el residuo restante con H20 fría. Se filtra el precipitado resultante y se seca a 50° C a alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido tostado (4,79 g, 18,03 mmol, rendimiento de un 96%). Pureza del 100% a 254 nm; CLEM (APCI) 266,3 [M + H]+; RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7,89 (sa, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
D. 6-(2-Cloro-etiD-4 A 8-trímetil-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona A una solución de 6-(clorometilcarbonil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin- 2-ona (4,79 g, 18,03 mmol, 1,0 equivalente) en ácido trifluoroacético (100 mi) se añade trimetils ilano (7,20 m], 48,05 mmol, 2,5 eq.) y se calienta todo a 60° C. Tras dos horas la TLC (EtOAc / Hex al 60%) y la EM indicaron que la reacción era completa. Se enfría la reacción y se vierte sobre hielo. Tras extraer con CH2CI2 (3 x 100 mi), secado (MgS04) y concentración hasta un aceite se purifica el producto bruto mediante MPLC (EtOAc / Hex al 60%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3,23 g, 12,84. mmol, rendimiento 71%). 100% de pureza a 254 nm; CLEM, cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masas, (APCI) 252,2 [M + H]+; RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7,41 (sa, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
E. 6-[2-(4-Benzo[d]isotiazol-3-iI-piperazm quinolin-2-ona Se calienta una mezcla heterogénea de 6-(clorometilcarbonil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidfo-lH-quinolin-2-ona (2,200 g, 8,739 mmol, .1,0 eq.), carbonato de sodio (1,158 g, 10,924 mmol, 1,25 eq.), yoduro de sodio (0,131 g, 0,874 mmol, cat.) y se añade clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (3,353 g, 13,110 mmol, 1,5 eq.) en acetonitrilo (35 mi) a 150° C con ayuda de microondas durante 30 minutos. Se diluye la reacción con H20 (100 mi), CH2C12 (100 mi) y se separan las capas. Se extrae la copa acuosa con CH2C12 (2 x 50 mi) y la capa orgánica se seca (MgSCXj), se concentra y se purifica el residuo mediante MLPC (gradiente de EA al 25% / CH2C12 EA al 50% durante 20 minutos y se mantiene durante 20 minutos gradiente de EA al 100% durante 20 minutos). Se obtiene el compuesto del título como un sólido cristalino blanco con un rendimiento de un 63% con un 30% de material de partida recuperado (6-(2'Cloro-etil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,90 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,94 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 7,94 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 7,94 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,96 - 3,55 (m, 4H), 2,86 - 2,59 (m, 8H), 2,45 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,30 (s, 6H).
F. Sal mesilato de 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazm-l-il)-etil]-4,4,8-trimetil-3.4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se disuelve la base libre (319,77 g, 0,735 mol) en tetrahidroíurano (3,0 litros) y se calienta la solución a 60° C. Se añade ácido metanosulfónico (74,25 g, 0,773 mol) durante un periodo de 5 minutos (PRECAUCIÓN: exotérmica) y se agita vigorosamente la mezcla de reacción hasta que se enfríe hasta temperatura ambiente. Se recoge el precipitado y se recristaliza en agua (6,0 litros). Rendimiento = 333 gramos (85%). RMN 1H (CDC13 d): 11,69 (sa, 1H), 7,84 (cm, 2H), 7,52 (cm, 1H), 7,48 (sa, 1H), 7,41 (cm, 1H), 7,06 (sa, 1H), 6,69 (sa, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,13 -3,28 (cm, 6H), 2,91 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,30 (s, 6H). CHN: calculado para C26H34N4O4S2: C: 58,84%, H: 6,46%, N: 10,56%; S, 12,08%; encontrado, C: 58,83%, H: 6,29%, N: 10,44%; S, 12,37%.
Ejemplo 22 2-[2-(4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZm-l-ILVET]L]-4,4.8-TRIMETIL-3.4- DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-??? A una solución de 6-(2-cloro-etil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1,5 eq.) en dioxano / ¾0 (0,03 M 1: 1) se añade carbonato de sodio (2,2 eq.), yoduro de sodio (catalítico) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (1,0 eq.). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 24 - 72 horas. La mezcla de reacción se concentra luego y se reparte entre H20 y CH2CI2. Se seca la capa orgánica (MgSC ), se concentra y se purifica mediante cromatografía (EA/Hex 4: 1) para dar el compuesto del título en un rendimiento de un 15 a un.48%.
Columna CL / EM: Phenomenex Develosil Combi-RP-3 3 µ 50 x 4,6 mm, longitud 150 4,6.
Ejemplo 23 METANOSULFONATQ DE 6-[2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l- ILVETIL]-7-CLORO-4,4,8-TRIMETIL-3.4-DIHIDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA A. (3-Cloro-2-metil-fenilVamida del ácido 3-metil-but-2-enoico Se añade lentamente cloruro de 3,3-dietilacroílo (21,0 mi, 0,189 mol) a una solución de 3-cloro-2-metilanilina (20,0 mi, 0,167 mol) y piridina (17,0 mi, 0,210 mol) en diclorometano (210 mi) a 0o C. Tras 1,5 horas se desactiva la reacción mediante la adición lenta de solución de bicarbonato de sodio saturada (60 mi). La solución se transfiere a un embudo de separación de 500 mi y se separan las capas. Se extrae de nuevo la capa acuosa con diclorometano (2 x 100 mi). Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. El sólido púrpura resultante se emplea directamente sin purificación. EM (APCI): (M+l)+ = 224,1.
B. 7-Cloro-6-(2-cloro-acetil)-4,4,8-tnmetil-3,4-dihióro-lH-quinolin-2-ona El compuesto preparado en la etapa A anterior se disuelve en diclorometano (167 -mi). Se añade lentamente cloruro de aluminio (91,5 g, 0,686 mol) a la mezcla de reacción a una velocidad para mantener el reflujo. Una vez finalizada la adición del cloruro de aluminio, se conecta un condensador de reflujo y se calienta la reacción a reflujo. Tras 1,5 horas, se mostró por TLC que no quedaba material de partida. Se añade lentamente cloruro de cloroacetilo (20,0 mi, 0,250 mol) y se somete la mezcla a reflujo durante 4 horas más. Se vierte la mezcla de reacción en agua helada (1000 mi) y se extrae con diclorometano (4 x 300 mi). Se combinan los extractos orgánicos, se lavan con solución de cloruro de sodio saturada (200 mi), se secan sobre sulfato de sodio anhidra, se filtran y se elimina el disolvente a presión reducida. El sólido resultante se emplea sin más purificación. EM (APCI): (M+l)+ = 300,1, (M+3)+ = 302,1.
C. 7-Cloro-6-(2-cloro-etin-4,4,8 rimetil-3.4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se disuelve el compuesto preparado en la etapa B anterior en ácido trifluoroacético (168,0 mi). Se añade a la solución trietilsilano (59,0 mi, 0,369 mol) y se calienta la mezcla de reacción a 60° C en nitrógeno. Se enfría la reacción tras 5,5 horas hasta temperatura ambiente y se agita la reacción durante la noche. Se vierte la mezcla de reacción en agua helada (350 mi). Se lava el matraz de reacción con metanol (50 mi). La mezcla se agita vigorosamente dando como resultado la formación de un precipitado. Se filtra el sólido y luego se tritura con hexanos. Se recristaliza el sólido a partir de éter metil terc-butílico (MTBE) caliente para proporcionar el compuesto del título (36,0345 g, 0,126 mol, rendimiento de un 75% durante cuatro etapas) como un sólido ligeramente tostado. EM (APCI) (M-l)+ = 286,1, (M+l)+ = 288,1. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7,50 (sa, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,30 (s, 3H)5 1,30 (s, 6H).
D. 6-[2-f4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperaz^ dihidro-lH-quinolin-2-ona Se hace reaccionar una mezcla del producto de la etapa C anterior (5,0016 g, 17,476 mmol), clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (4,4811 g, 17,520 mmol), carbonato de potasio (4,8299 g, 34,946 mmol) y yoduro de potasio (0,2903 g, 1,749 mmol) en acetonitrilo (29,0 mi) en un reactor de microondas CEM MARS5 durante una hora a 200° C. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se diluye con ¾0 y se filtra. Se lava el sólido con ¾0 y hexanos. Se purifica el sólido resultante por MLPC [gel de sílice, cloruro de metileno al 100% (CH2C12) a MeOH al 3% / CH2C12 durante una hora, luego se mantiene a MeOH al 3% / CH2C12] para dar 5,6591 g (12,065 mmol, 69%) del compuesto del título como un sólido cristalino blanquecino. CL-EM (APCI): (M+l)+ = 469,1, (M+l)+ = 471,0.
E. Metanosulfonato de 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-ilVetil'l-7-cloro-4, .8-trimetil-3.4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se añade ácido metanosulfónico (0,139 mi, 2,142 mmol) a una solución caliente del producto de la etapa D anterior (1,0042, 2,141 mmol) en tetrahidrorurano (THF) (35,0 mi). El compuesto del título comienza a cristalizar casi de forma inmediata. Se enfría la reacción lentamente a temperatura ambiente tras 2 horas, se recogen 1,0813 g (1, 13 mmol, 89%) del compuesto del título como un sólido fino blanco. No se requiere mayor purificación. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 1,31 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,44 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,17 - 3,29 (m, 4H), 3,32 -3,40 (m, 2H), 3,70 (d, J = 1 1,3 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 2H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 11,67 (sa, 1H). Anal.: calculado (caled.) para C25H29C1N40S' CH4O3S: C: 55,26, H: 5,89, N: 9,91; encontrado, C: 54,86, H: 5,83, N: 9,65.
Ejemplo 24 7-FLUORO-4 A8-TRIMETIL-3.4-DIHIDRO- 1 H-OUINOLIN-2-QNA A. (3-Fluoro-2-metil-fenil)-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico Se prepara el compuesto del título a partir de 3-fluoro-2-metilanilina (2,30 mi, 20,197 mmol) y cloruro de 3,3-dimetilacriloílo (2,50 mi, 22,457) empleando el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 23. El semisólido resultante se emplea directamente sin m s purificación. EM (APCI): (M+l)+ = 208, 1.
B. 6-r2-Cloro-acetil -7-fluoro-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se prepara el compuesto del título a partir del compuesto preparado en la etapa A anterior, cloruro de aluminio (11,04 g, 82,796 mmol) y cloruro de cloroacetilo (2,40 mi, 30,005 mmol) empleando el procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 23. Se cristaliza el producto a partir de EtOAc/hexanos en caliente. Se purifica el licor madre por MPLC (gel de sílice, CH2C12 al 100% a MeOH al 3% / CH2C12 durante una hora, luego se mantiene a MeOH al 3% / CH2CI2). Los dos lotes eran equivalentes según CL-EM y se combinaron para dar 4,6617 g (16,430 mmol, 81% en tres etapas) del compuesto del título como un sólido blanco. EM (APCI): (M+l)+ = 284,2. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,74 (sa, 1H), 4,69 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,34 (s, 6H).
C. 6-f2-Cloro-etil)-7-fluoro-4.4.8-trimetil-3.4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se prepara el compuesto del título a partir de 6-(2-cloro-acetil)-7-fluoro-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (46,56 g, 0,164 mol), trietilsilano (55,0 mi, 0,344 mol) y ácido trifluoroacético (78,0 mi) empleando el procedimiento descrito en la etapa C del ejemplo 23. Se desactiva la reacción en agua helada (400 mi) y se lava el matraz con MeOH (70 mi). Se forma un sólido blanco. Se filtra y se lava el sólido con hexanos. Se recristaliza el sólido a partir de acetonitrilo / MTBE caliente para dar 19,7280 g (73,137 mmol, 45%) del compuesto del título como un sólido blanco. EM (APCI): (M+l)+ = 270,1, (M+3)+ = 272,0. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 1,29 (s, 6H), 2,14 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 2,45 (s, 2H), 3,04 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H).
D. Clorhidrato de 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etfl]-7-fluoro-4,4.8-trimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se hace reaccionar una mezcla de 6-(2-cloro-etil)-7-fluoro-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,7499 g, 2,780 mmol), clorhidrato de 3-piperazin-l-il- benzo[d]isotiazol (0,7834 g, 3,063 mmol), carbonato de potasio (0,8456 g, 6,118 mmol) y yoduro de potasio (0,0495 g, 0,298 mmol) en acetonitrilo (7,0 mi) en un reactor de microondas CEM MARS5 durante una hora a 150° C. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se diluye con ¾0 (79 mi) y se extrae con diclorometano (2 x 75 mi). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el sólido resultante por MLPC (el sólido se lava con H20 y hexanos. Se purifica el sólido resultante mediante MLPC (gel de sílice, CH2C12 al 100% a MeOH al 3% / C¾C12 durante una hora, luego se mantiene a MeOH al 3% / CH2CI2) para dar una mezcla del compuesto del título y del producto de la etapa C. Esta mezcla se disuelve en diclorometano y se añade lentamente cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano hasta que precipite el producto. Se aisla el compuesto del título (0,3137 g, 0,660 mmol, 53% en dos etapas) como un sólido blanco. EM (APCI): (M+l, base libre)+ = 439,2. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 1,29 (s, 6H), 2,12 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,44 (s, 2H), 3,19 (s, 4H), 3,32 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,17 (m, 4H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,45 (m, 2H), 7,49 - 7,54 (m, 1H), 7,84 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 13,2 (sa, 1H). Anal, calculado para C24H27FN4OS- HCl- 0,10 CH2C12: 58,24, H: 6,02, N: 11,27; H20, 2,72. Encontrado, C: 57,84, H: 6,17, H20: 2,57.
Ejemplo 25 METANOSULFONATO DE 6-[2-f4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l- IL)-ETIL1-7-FLUORO-4.4.8-T IMETIL-3.4-DIHIDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA A. 6-[2-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-ilVetü]-7-fluoro-4^.8-trimetil-3.4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se hace reaccionar una mezcla del producto de la etapa C del ejemplo 24 (2,2869 g, 8,488 mmol), clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (2,4295 g, 8,489 mmol), carbonato de potasio (2,3472 g, 16,983 mmol) y yoduro de potasio (0,1406 g, 0,847 mmol) en acetonitrilo (14,0 mi) en un reactor de microondas CEM MARS5 durante 20 minutos a 175° C. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se diluye con ¾0 y filtra el sólido resultante y se lava con H20 y hexanos. Según CL-EM el sólido era puro en más de un 98%. Se seca el sólido blanco en una estufa a vacío a 50° C para dar 3,2518 g (7,185 mmol, 85%) del compuesto del título como un sólido blanco, Pureza mayor al 98% según LC-EM. EM (APCI): (M+l)+ = 453,2.
B. Metanosulfonato de 6-[2-f4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l -il)-etil]-7-fluoro-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se añade ácido metanosulfónico (0,144 mi, 2,219 mmol) a una solución caliente del producto de la etapa A anterior (1,0054 g, 1,221 mmol) en THF (25,0 mi). Comienza a cristalizar el compuesto del título de forma inmediata. Se enfría lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Tras 3 horas se filtra el sólido para dar 1,1945 g (2,177 mmol, 98%) del compuesto del título como un sólido blanco fino. CL-EM (APCI): (M+l, base libre)+ = 4 52,8. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 1,29 (s, 6H), 1,79 - 1,89 (m, 1H), 2,11 (d, J = 1,4, 3H), 2,44 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,15 - 3,26 (m, 5H), 3,58 -3,78 (m, 8H), 3,92 -4,03 (m, 2H), 4,09 - 4,19 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 1H), 7,48 - 7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 11,67 (sa, 1H). Anal.: calculado para C25H29FN40S-CH4O3S: C: 56,91, H: 6,06, N: 11,66. Encontrado, C: 56,60, H: 6,07, N: 9,91.
Ejemplo 26 6-[2-r4-BENZO D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZrN-l-ILVETIL1-8-ETIL-4.4- DIMETIL-3.4-DIHIDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA A. (2-Etil-fenil)-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico Se prepara a partir de 2-etilanilina y cloruro de 3,3-dimetilcriloilo empleando el procedimiento descrito para el ejemplo 5A. Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 204 [M+H]+.
B. 8-Etil-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se prepara a partir del ejemplo 26 A empleando la metodología descrita para la preparación del ejemplo 5B. Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 204 [M+H]+.
C. 6-(2-Cloro-acetilV8-etil-4.4-dimetil-3.4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se prepara a partir del ejemplo 26B empleando la metodología descrita para la preparación del ejemplo 1A. Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 280 [M+H]+.
D. 6-(2-Cloro-acetil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-diliidro-lH-quinolin-2-ona Se prepara a partir del ejemplo 26C empleando la metodología descrita para la preparación del ejemplo IB. Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 266 [M+H]+.
E. 6-[2-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-pipe^ 1 H-quinolin-2-ona Se prepara a partir del compuesto del título del ejemplo 26D y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 25A. Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 273 [M+H]+. RMN ? (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 1,23 (t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,31 (s, 6H), 2,46 (s, 2H), 2,53 (c, J = 7,68 Hz, 2H), 2,61 - 2,72 (m, 2H), 2,72 - 2,88 (m, 6H), 3,60 (s, 4H), 6,93 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1 ,76 Hz, 1H), 7,32 -7,39 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,81 Hz, 1H) CHN: calculado C: 69,61%, H: 7,19%, N: 12,49%. encontrado, C: 69,51%, H: 7,32%, N: 12,30%.
Ejemplo 27 6-[2-(4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-IL ETIL1-8-CLORO-4.4- DIMETIL-3 ,4-DIHIDRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA A. (2-Cloro-fenil)-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico Se prepara a partir de 2-cloroanilina y cloruro de 3,3-dimetilacriloilo empleando el procedimiento descrito para el ejemplo 5A. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,92 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 6,99 (t, J = 7,82 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,82 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,82 Hz, 1H).
B. 8-Cloro-4.4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se prepara a partir del compuesto del título del ejemplo 27A empleando el procedimiento para la preparación del ejemplo 5B. RMN *H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 1,32 (s, 6H), 2,49 (s, 2H), 6,98 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,40, 1,34 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H). .
C. 8-CIoro-6-(2-cloro-acetiD- 4,4-dimetil-3.4-dihidro-lH-quinob'n-2-ona Se prepara a partir del compuesto del título del ejemplo 27B empleando el procedimiento para la preparación del ejemplo 5C. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,37 (s, 6H), 2,54 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,01 (s, 1H).
D. 8-C1oro-6-f2-c1oro-etiD- 4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolm-2-ona Se prepara a partir del compuesto del título del ejemplo 27C empleando la metodología descrita para la preparación del ejemplo IB. Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 273 [M+H]+.
E. Clorhidrato de 6-[2-f4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l -ilVetil]-8-c1oro-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolm-2-ona Se prepara a partir del compuesto del título del ejemplo 27D y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 25A. Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 455 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,22 (s, 6H), 2,37 (s, 2H), 2,99 - 3,07 (m, 2H), 3,33 - 3,50 (m, 5H), 3,57 - 3,67 (m, 2H), 4,02 - 4,12 (m, 2H), 7,20 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 1H), 8,09 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H), 11,01 (s, 1H). CHN: calculado para C24H27 40iSr 1,20 HC1, C: 57,79%, H: 5,70%, N: 11,23%. encontrado, C: 58,10%, H: 5,78%, N: 10,84%.
Ejemplo 28 6-[2-í4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l -ILVETIL1-8-ETIL-4.4- DIMETIL-3,4-DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA Se prepara a partir del compuesto del título del ejemplo 26D y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 25A. Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 433 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,23 (t, J = 7,62 Hz, 3H), 1,31 (s, 6H), 2,45 (s, 2H), 2,53 (c, J = 7,55 Hz, 2H), 2,61 - 2,70 (m, 2H), 2,70 - 2,83 (m, 6H), 3,56 - 3,67 (m, 4H), 6,92 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 8,06, 6,40, 1,56 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,01 Hz, 1H). CHN: calculado para C26H32N4O1S1 0,51 CH2C12, C: 66,91%, H: 6,99%, N: 11,77%. encontrado, C: 66,57%, H: 7,20%, N: 11,88%.
El procedimiento del ejemplo 25A se emplea con el compuesto del título del ejemplo 21 A y la arilpiperazina apropiada de forma análoga para dar los ejemplos 29 a 38.
Ejemplo 29 6- 2-r4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]-4.4.8-TRJMETIL-3.4- DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-??? Con clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol. Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 419 [M+H]+. RMN *H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,30 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,60 - 2,68 (m, 2H), 2,69 - 2,81 (m, 6H), 3,57 - 3,65 (m, 4H), 6,90 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 8,06, 6,35, 1,71 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,06 Hz, 1H). CHN: calculado para C25H30N4O2, C: 71,74%, H: 7,32%, N: 13,39%. encontrado, C: 71,30%, H: 7,14%, N: 13,11%.
Ejemplo 30 6- {2-[4-f 5-METOXI-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-ILVPIPERAZIN- 1 -IL]-ETIL> -4.4.8- TRIMETIL-3.4-DIHIDRO-1H-OUINOLIN-2-QNA Con 4-(5-metoxi-benzo[a]isotiazol-3-il)-piperazina (J. Med. Chem., 1991, 34, 3316). Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 465 [M+H]+. RMN ¾ (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,31 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 2,63 - 2,73 (m, 2H), 2,74 - 2,85 (m, 6H), 3,51 - 3,65 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,92 (s, 1H), 7,03 (d, J = 1,37 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,79, 2,34, 1,71 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,54 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,68 (d, j = 8,79 Hz, 1H).
Ejemplo 31 6-(2-[4-(7-METOXI-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-IL)-PIPERAZIN-l-IL]-ETIL)-4.4.8- TRIMETIL-3.4-DIHIDRQ- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Con 4-(7-metoxi-benzo[a]isotiazol-3-il)-piperazina (J. Med. Chem., 1991, 34, 3316). Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 465 [M+Hf. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,31 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,61 - 2,70 (m, 2H), 2,71 - 2,81 (m, 6H), 3,54 - 3,64 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 6,82 (d, j = 7,61 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 7,81 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H).
Ejemplo 32 6-j2^4-í5-FLUQRO-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-rL)-PIPERAZnsr-l-ILl-ETl -4.4.8- TRIMETIL-3 ,4-DIHIDRO- 1 H-QUI OLIN-2-ONA Con 4-(5-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)-piperazina. Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 453 [M+H]+. RMN ]H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 1,32 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,47 (s, 2H), 2,61 - 2,96 (m, 8H), 3,50 - 3,80 (m, 4H), 6,92 (s, IH), 7,03 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,48 - 7,57 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 8,91, 4,76 Hz, 1H).
Ejemplo 33 e-^-^-^-FLUORO-BENZOfDjlSOXAZOL^-ILl-PIPERAZIN-l-ILI-ETILl^^.S- TRIMETIL-3.4-PIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA Con 4-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazina. Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 437 [M+H]+. RMN ? (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,31 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,78 (m, 3H), 3,57 (s, 4H), 6,90 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,03, 2,68 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,30, 2,20 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,03, 3,66 Hz, IH), 7,48 (s, 1H).
Ejemplo 34 6- {2-[4-í6-FLUORO-BENZO[D]ISOXAZOL-3-ILVPIPERAZIN- 1 -IL]-ETIL) -4.4.8- TRIMETIL-3.4-DIHIDRO-1H-OUINOLIN-2-ONA Con 4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazina (documento EP-494817 Al). Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 437 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,31 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 2,62 -2,68 (m, 2H), 2,70 - 2,81 (m, 6H), 3,54 - 3,64 (m, 4H), 6,90 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 6,97 (td, J = 8,78, 2,20 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,46 ??, ,??), 7,13 (dd, J = 8,54, 1,95 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,79, 5,12 Hz, IH).
Ejemplo 35 6-f2-[4-r6-CLORO-BENZOrD1ISOXAZOL-3-ILVPIPERAZIN-l-ILl-ETIL)-4.4.8- TRIMETIL-3.4-DIHIDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA Con 4-(5-cloro-beiizo[d]isoxazol-3-il)-piperazina (J. Med. Chem., 1986, 29, 359). Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 453 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,30 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,60 - 2,68 (m, 2H), 2,68 - 2,81 (m, 6H), 3,52 - 3,62 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,35 - 7,48 (m, 3H), 7,65 (d, j = 1,71 Hz, 1H).
Ejemplo 36 6-{2-[4-f7-FLUORO-BENZO D1ISOTIAZOL-3-IL -PIPERAZIN-l-IL]-ETIL)-4.4.8- TRIMETIL-3.4-DIHIDRO-1H-OUI OLIN-2-ONA Con 4-(7-fluoro-benzo[d]isotíazol-3-il)-piperazina. Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 453 [M+H]+. RMN R (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,31 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,46 (s, 2H), 2,61 - 2,69 (m, 2H), 2,71 - 2,81 (m, 6H), 3,54 - 3,64 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,10 - 7,18 (m, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 2H), 7,68 (d, j = 8,06 Hz, 1H).
Ejemplo 37 6- 2-[4-r6-METIL-BENZO[D1ISOXAZOL-3-ILVPIPERAZIN^-ILl-ETIL)-4.4.8- TRIMETIL-3.4-DIHIDRO-1H-OUINOLIN-2-ONA Con 4-(6-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazina. Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 453 [M+H]+ RMN ? (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,30 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,60 - 2,66 (m, 2H), 2,69 - 2,73 (m, 4H), 2,73 - 2,79 (m, 2H), 3,56 - 3,62 (m, 4H), 6,89 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 6,99 - 7,03 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,53 (d, j = 8,30 Hz, 1H). s Ejemplo 38 6-(2-[4- 6-FLUORO-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL -PIPERAZIN-l-IL]-ETIL)-4.4.8- TRIMETIL-3.4-DIHIDRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Con 4-(6-fluoro-benzo[dJisotiazol-3-il)-piperazina (documento FR-2761067 Al). Aislado en una pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 452 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,30 (s, 6H), 1,99 - 2,26 (m, 10H), 2,45 (s, 2H), 2,57 - 2,65 (m, 4H), 2,74 - 2,80 (m, 2H), 3,12 - 3,24 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,15 (td, j = 8,67, 2,20 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,18, 2,08 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,91, 4,76 Hz, 1H).
El compuesto del título del ejemplo 32 se somete a alquilación en N tal como se describe en la preparación de los ejemplos 39 a 44: Ejemplo 39 CLORHIDRATO PE 6-{2-[4-r5-FLUORO-BENZO[DlISOTIAZOL-3-ILV PIPERAZIN-l-IL]-ETIL}-1.4.4.8-TETRAMETIL-3.4-DimDRO-m-OUrNOLIN-2- ONA Se añade a una solución de 6-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)-piperazin- l-il]-etil}-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1 eq.) en THF seco terc-butóxido de potasio (1,5 eq.) y se calienta todo a 40° C durante 10 minutos. Se añade a la solución agitada yodometano (1,5 eq.) y se calienta la reacción a 60 en un vial sellado durante 16 horas. Tras enfriar, se diluye la reacción con agua y EtOAc y se separan las capas. Se lava la capa acuosa con EtOAc y se secan las orgánicas (MgS04), se concentran y se purifica el residuo mediante cromatografía (MeOH al 4% / DCM). Se aisla el producto del título, solución de 1,4-dioxano, tras tratamiento con solución de éter etílico (Et20) en HC1 1 N. Se aisla en una pureza de un 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 467 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,23 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,38 (s, 2H), 3,11 - 3,32 (m, 8H), 3,52 - 3,64 (m, 2H), 4,01 - 4,10 (m, 2H), 4,10 - 4,24 (m, 2H), 6,96 (d, J = 4,15 Hz, 2H), 7,30 (td, J = 8,55, 2,20 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,79, 2,20 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 9,04, 4,64 Hz, 1H), 13,45 (s, 1H). Partiendo de 6- {2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isotiazol-3 -il)-piperazin- 1 -il]-etil} -4,4, 8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona y el haluro de alquilo apropiado, se preparan los compuestos del título de los ejemplos 40 a 44 de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 39.
Ejemplo 40 CLORHIDATO DE l-ETIL-6-í2-r4-r5-FLUORO-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-ILV PIPERAZIN l-IL]-ETIL>-4.4.8-TRIMETIL-3,4-DIfflDRO-lH-OUrNOLIN-2-ONA Se aisla en una pureza de un 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 481 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,09 (t, J = 7,20 Hz, 3H), 1,24 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 2H), 3,13 - 3,28 (m, 6H), 3,54 - 3,63 (m, 2H), 3,95 (c, J = 7,08 Hz, 2H), 4,01 - 4,08 (m, 2H), 4,12 - 4,21 (m, 2H), 6,94 (d, J = 1,47 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,30 (td, J - 8,61, 2,32 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,79, 1,95 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,79, 4,64 Hz, 1H), 13,40 (s, 1H).
Ejemplo 41 CLORHIDATO DE 6-{2-[4-f5-FLUORO-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-ILVPIPERAZIN- 1 -IL1-ETIL) -4.4, 8-TRIMETIL- 1 -PROPIL-3.4-DIHIDRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Se aisla en una pureza de un 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 495 [M+H]+.
RMN !H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,84 (t, J = 7,45 Hz, 3H), 1,24 (s, 6H), 1,48 (hextet, J = 7,42 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 2H), 3, 13 - 3,28 (m, 6H), 3,59 (d, J = 11,23 Hz, 2H), 3,77 - 3,86 (m, 2H), 4,04 (d, J = 14,41 Hz, 2H), 4,11 - 4,12 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 8,61, 2,32 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,91, 2,32 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,91, 4,52 Hz, 1H), 13,39 (s, 1H).
Ejemplo 42 CLORHIDATO DE 6-{2-r4-f5-FLUORO-BENZQrD]ISOTIAZOL-3-ILVPIPERAZIN- 1 -IL]-ETI -1 -ISOPROPII^4.4.8-TRIMETIL-3.4-DimDRO-m-OUINOLIN-2-ONA Se aisla en una pureza de un 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 495 [M+H]+.
Ejemplo 43 CLORHIDATO DE 6- 2- 4-f5-FLUORO-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-ILVPIPERAZIN- l-IL]-ETIL)-l-METOXIMETIL-4,4,8-TmMETIL-3.4-DimDRO-lH-OUTNOLIN-2- ONA Se aisla en una pureza de un 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 497 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) 6 ppm 1,27 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,37 (s, 2H), 3,13 - 3,28 (m, 8H), 3,50 (t, J = 5,74 Hz, 2H), 3,59 (d, J = 11,23 Hz, 2H), 4,01 - 4,20 (m, 6H), 6,93 (s, 1H), 6,98 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 8,61, 2,32 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,79, 2,20 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,79, 4,64 Hz, 1H), 13,39 (s, 1H).
Ejemplo 44 CLORHIDATO DE l-r2-ETOXI-ETILV6-(2-r4-(5-FLUORO- BENZO[D]ISOTIAZOL-3-ILVPIPERAZIN-l-IL1-ETILI-4.4.8-TRIMETIL-3.4- DIH3DRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Se aisla en una pureza de un 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI): 525 [M+H]+. RMN ? (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0.94 (T, j = 6,96 Hz, 3H), 1,22 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 3,07 - 3,22 (m, 6H), 3,26 (c, J = 6,92 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 11,23 Hz, 2H), 3,96 - 4,16 (m, 6H), 6,87 (s, 1H)3 6,93 (s, 1H), 7,25 (td, J = 8,55, 2,20 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,91, 2,32 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,79, 4,40 Hz, 1H), 13,34 (s, 1H).
Ejemplo 45 6-[2-(,4-BENZO[B]TIOFEN-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL1-4S-METIL-3.4- DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-??? Se prepara a partir de clorhidrato de l-benzo[d]tiofen-3-il-pieperazina (500 mg, 1,96 mmol; J. Med. Chem., 1992, 35, 2712) y 6-(2-cloroetil)-4S-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (658 mg, 2,94 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2. Se eluye el producto bruto a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, EtOAc) para dar un aceite naranja que se disuelve en EtOAc y se trata la solución con HCl 4,0 N en dioxano para precipitar la sal clorhidrato como un sólido amorfo blanquecino, rendimiento = 262 mg (30%). EM (APCI): (M+l)+ = 406; (M-l)+ = 404. RMN *H (DMSO-d6, 5): 10,51 (sa, 6H), 10,09 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, j -6,6 Hz), 7,78 (d, 1H, j = 7,8 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,10 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,81 (d, 1H, j = 8,1 Hz), 3,64 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,06 (m, 5H), 2,55 (dd, 1H, j = 5,9, 6,1 Hz), 2,20 (dd, 1H, J = 7,1, 7,1 Hz), 1,17 (d, 3H, J = 7,1 Hz). CHN: calculado para C24H27N3OS 1 HCl, C: 65,22%, H: 6,38%, N: 9,51%. encontrado, C: 64,76%, H: 6,50%, N: 9,07%. Rotación óptica: [a]25D = -4, 16o (DMSO, c = 4,81 mg/ml).
Ejemplo 46 6-[2-r4-BENZO[B]TIOFEN-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETILl-4R-METIL-3.4- DIfflDRO-ÍH-OUINOLnSr-2-??? Se prepara a partir de clorhidrato de l-benzo[d]tiofen-3-il-pieperazina (600 mg, 2,06 mmol; J. Med. Chem., 1992, 35, 2712) y 6-(2-cloroetü)-4R-metñ-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (692 mg, 3,09 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3. Se eluye el producto bruto a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, EtOAc) para dar un sólido amarillo cristalino, rendimiento = 319 mg (38%). EM (APCI): (M+l)+ = 406; (M - 1)+ = 404. RMN 1H (DMSO-d6, 5): 9,98 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, j = 6,6 Hz), 7,69 (d, 1H, j = 6,6 Hz), 7,33 (m, 2H), 7,04 (s, 1H); 6,98 (d, 1H, j = 7,6 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,73 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,03 (m, 4H), 2,65 (m, 10H), 2,17 (dd, 1H, j = 7,1, 6,8 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,8 Hz). CHN: calculado para C24H27N3OS, C: 71,08%, H: 6,71%, N: 10,36%; encontrado, C: 70,82%, H: 6,92%, N: 10,03%. Rotación óptica: [a]25D = +4,40° (DMSO, c = 10 mg/ml). HPLC quiral: ChiralCel OD-H, 5 µt?, 250 x 4,6 mm; fase móvil, IPA en hexano; flujo, 0,30 ml min; tiempo de retención del pico: 47,61 (99,96%).
Ejemplo 47 6--f2-[4-r6-FLUOROBENZO[BlTIOFEN-3-ILVPIPERAZIN-l-ILl-ETIU-4S-METIL- 3,4-DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA Se prepara a partir de clorhidrato de l-(6-fluorobenzo[d]tiofen-3-il)-pieperazina (562 mg, 2,06 mmol; J. Med. Chem., 1992, 35, 2712) y 6-(2-cloroetil)-4S-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (692 mg, 3,09 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2. Se eluye el producto bruto a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, MeOH al 2% en EtOAc) para dar un aceite que cristaliza en reposo, rendimiento = 258 mg (30%). EM (APCI): (M + 1)+ = 424; (M - 1)+ = 422. RMN 1H (CDC13, d): 7,64 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,04 (m, 3H), 6,65 (d, 1H, j = 7,8 Hz), 6,55 (s, 1H), 3,15 (m, 5H), 2,77 (m, 9H), 2,39 (dd, 1H, j= 7,3, 7,3 Hz), 1,28 (d, 3H, J = 7,1 Hz). CHN: calculado para C^HasFNsOS, C: 68,06%, H: 6,19%, N: 9,92%; encontrado, C: 67,80%, H: 6,12%, N: 9,57%. Rotación óptica: [a]25D = +0,8° (CH2C12, c = 5 mg/ml). HPLC quiral: ChiralCel OD-H, 5 µ??, 250 x 4,6 mm; fase móvil,. IPA en hexano; flujo, 0,30 ml/min; tiempo de retención del pico: 32,41 (99,97%).
Ejemplo 48 6-{2-[4-(6-FLUOROBENZO[B]TIOFEN-3-ILVPIPERAZrN-l-IL]-ETI -4R-METIL- 3 ,4-DIHIDRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Se prepara a partir de clorhidrato de l-(6-fluorobenzo[d]tiofen-3-il)-pieperazina (562 mg, 2,06 mmol; J. Med. Chem., 1992, 35, 2712) y 6-(2-cloroetil)-4R-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (692 mg, 3,09 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 3. Se eluye el producto bruto a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, MeOH al 2% en EtOAc) para dar un aceite que cristaliza en reposo y se lava con acetona fría, rendimiento = 180 mg (21%). EM (APCI): (M + 1)+ = 424; (M : 1)+ = 422. RMN ¾ (CDCI3, d): 7,64 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,04 (ni, 3H), 6,65 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,56 (s, 1H), 3,15 (m, 5H), 2,78 (m, 9H), 2,39 (dd, 1H, j = 7,3, 7,3 Hz), 1,29 (d, 3H, j = 7,1 Hz). CHN: calculado para C24H26F 3OS, C: 68,06%, H: 6,19%, N: 9,92%; encontrado, C: 67,86%, H: 6,18%, N: 9,78%. Rotación óptica: [a]25D = +3,2° (CH2C12, c = 5 mg/ml). HPLC quiral: ChiralCel OD-H, 5 µt?, 250 x 4,6 mm; fase móvil, IPA en hexano; flujo, 0,30 ml/mm-, tiempo de retención del pico: 34,52 (99,97%).
Ejemplo 49 6-[3-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPE AZIN-l-IL PROPIL]-4,4-DIMETIL-3.4- DlfflDRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA A. 6-('3-C1oro-propionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se disuelve 4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (10 g, 57,1 mrnol) en 60 mi de disulfuro de carbono. Se añaden lentamente cloruro de aluminio (15,0 g, 112 mmol) y cloruro de 3-cloropropionilo (7,0 mi, 84,4 mmol). Se calienta la reacción a reflujo y se agita durante 3 horas. Se separa por decantación el disulfuro de carbono y se enfría el matraz de reacción en un baño de hielo. Se añaden lentamente hielo y agua hasta que todo el cloruro de aluminio haya reaccionado y se forme un precipitado. La mezcla de reacción se agita durante una hora. Se separa el precipitado por filtración y se lava con bastante cantidad de agua. Se seca el 6-(3-cloro-propionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (14,34 g) a presión reducida. EM (APCI): 266 [M+H]+.
B. 6-(3-Cloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se disuelven 6-(3-cloro-propionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (6,0 g) en ácido trifluoroacético (13,9 mí) y se enfría a 0o C. Se añade lentamente trietilsilano (10,8 mi) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se vierte la mezcla de reacción en agua helada con hexanos y se agita vigorosamente durante 30 minutos. El precipitado resultante se separa por filtración, se lava con agua y se seca a vacío para dar 6-(3-cloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona. Rendimiento: 100%; EM (APCI): 252 [M+H]+, C. 6-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazm-l^ 1 H-quinolin-2-ona Se diluye carbonato de sodio anhidro (0,160 g) en 10 mi de agua. Se añaden 6-(3-cloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,300 g, 1,19 mmol), 3-piperazin-l-il-bencisotiazol (0,390 g, 1,78 mmol) y acetonitrilo (10 mi). La mezcla se agita a reflujo durante 48 horas. Tras enfriar durante 1 hora se diluye la solución con acetato de etilo y se lava con agua. Se secan los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio ( a2S04), se concentra y se seca a presión reducida para dar 6-[3-(4-Benzo [d]isotiazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona (0,030 g). EM (APCI): 435 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 8,23 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,4 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 1,7, 1,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,81· Hz, 1H), 3,55 (s, 4H), 2,66 (s, 4H), 2,58 (t, J = 7,5, 7,8 Hz; 2H), 2,44 (s, 4H), 1,81 (m, 2H), 1,28 (s, 6H).
Ejemplo 50 6-(3-[4-(lH-INDAZOL-3 LVPIPERAZIN-l-IL]-PROPI -4.4-DIMETIL-3.4- DIHIDRO-1H-OUINOLI -2-ONA .
Se prepara 6-{3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazm-l-ü]-propü}-4,4-dimetil-3,4-dibidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de sodio anhidro (2,50 g), 6-(3-cloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (2,0 g, 7,94 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin- 1- il-lH-indazol (2,0 g, 8,38 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,200 g de 6- {3-[4-( 1 H-indazol-3-il)-piperazin- l-il]-propil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro- 1 H-quinolin- 2- ona. EM (APCI): 418 [M + H]+ . RMN *H (400 MHz, CDCI3) d 9,13 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,0 (m, 3H), 6,62 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 3,4 (s, 4H), 2,6 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,54 (s, 2H), 1,28 (s, 6H).
Ejemplo 51 6-[3-(4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-IO-PROPIL]-7-CLORO-4,4- DIMETIL-3 ,4-DIHIDRO- 1 H-OUINQLI -2-ONA A. 7-Cloro-6-(3-cloro-propionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolm-2-ona Se prepara 7-cloro-6-(3-cloro-propionü)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa A del ejemplo 49, partiendo de 7-cloro-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- lH-quinolin-2-ona (1,00 g, 4,77 mmol), cloruro de aluminio (2,54 g, 19,1 mmol) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,47 mi, 5,66 mmol). Se obtiene 7-cloro-6-(3-cloro-propionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolm-2-ona (1,09 g) en un rendimiento del 76%. EM (APCI): 300 [M+H]+.
B. 7-Cloro-6-(3-cloro-propil)-4.4-dimetil-3.4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se prepara 7-cloro-6-(3-cloro-propü)-4,4-dirnetil-3,4-«iihidro-lH-quinolm-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa B del ejemplo 49, partiendo de 7-cloro-6-(3 -cloro-propionil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona (1,05 g, 3,49 mmol), ácido trifluoroacético (1,86 g, 24,1 mmol) y trietilsilano (0,939 mi, 5,88 mmol). Se obtiene 7-cloro-6-(3-cloro-propü)-4,4-dimetü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,260 g) en un rendimiento del 26%. EM (APCI): 286 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-7-cloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-7-cloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de sodio anhidro (0,097 g), 7-cloro-6-(3-cloro-propü)-4,4-dimetü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,200 g, 0,698 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,229 g, 1,04 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,084 g de 7-cloro-6-[3-(4-l,2-bencisotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinohn-2-ona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 469 [M + H]+. RMN JH (400 MHz, CDC13) d 8,16 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,4 (t, J= 8,1 Hz, 1H)5 7,3 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,57 (s, 4H), 2,7 (m, 6H), 2,45 (t, J = 7,1, 7,5 Hz, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,27 (s, 6H).
Ejemplo 52 6-[3-r4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVPROPIL]-7-CLORO-4,4- DIMETIL-3.4-DIfflDRO- 1 H-OUI OLI -2-ONA Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-7-cloro-4,4-dimetü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49, partiendo de carbonato de sodio anhidro (0,022 g), 7-cloro-6-(3-cloro-propil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,046 g, 0,162 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,033 g, 0,162 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,014 g de 7-cloro-6-[3-(4-l,2-benzisoxazol-3-il-piperazin-l-il)-propü]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolm-2-ona. EM (APCI) 453 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 8,23 (s, 1H), 7,6 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J - 7,8, 8,5 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 6,8, 7,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H , 6,74 (s, 1H), 3,5 (s, 4H), 2,66 (m, 6H), 2,6 (s, 4H), 1,77 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).
Ejemplo 53 6-[3-(4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-IU-P OPIL]- 4-METIL-3.4- DlfflDRO- 1 H-QUINOLIN-2-ONA A. 6-(3-Cloro-propionil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se prepara 6-(3-cloro-propionil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa A del ejemplo 49, partiendo de 4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (10,0 g, 62,0 mrnol), cloruro de aluminio (15,0 g, 112,5 mrnol) y cloruro de 3-cloropropionilo (7,2 mi, 86,8 mrnol). Se obtiene 6-(3-cloro-propionil)-4-metü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (7,79 g) en un rendimiento del 50%. EM (APCI): 251 [M+H]+.
B. 6-(3-Cloro-propil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se prepara 6-(3-cloro-propil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-quinobn-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa B del ejemplo 49, partiendo de 6-(3-cloro-propionil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (5,0 g, 19,8 mrnol), ácido trifluoroacético (9,0 mi, 116,8 mrnol) y trietilsilano (9,52 mi, 59,6 mrnol). Se obtiene 6-(3-cloro-propil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona en un rendimiento del 100%. EM (APCI): 238 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-:ü-piperaa^ quinoIm-2-ona Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l -il)-propil]-4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de sodio anhidro (0,50 g), 6-(3-cloro-propil)-4-metü-3,4-dihidro-lH-quinólin-2-ona (0,300 g, 1,42 mmol) y clorhidrato de 3-piperazm-l-il-benzo[d]isotiazol (0,62 g, 2,83 mmol). Se lava el precipitado resultante con bastante cantidad de agua y acetonitrilo y se seca a presión reducida para dar 0,315 g 6-[3-(4- 1 ,2-bencisotiazol-3-ü-piperazin-l-il)-propil]-4-metü-3,4-dilndro-lH-qumolin-2-ona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 421 [M + H]+. RMN !H (400 MHz, CDC13) d 8,36 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,4 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 7,3, 7,81 Hz, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,5 (t, J = 4,39, 4,88, 4H), 3,04 (m, 1H), 2,6 (m, 7H), 2,35 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,26 (d, J = 7,l Hz, 3H).
Ejemplo 54 6-[3-r4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZI -l-ILVPROPIL1-4-METIL-3.4- DIHIDRO- 1H-OUI OLIN-2-ONA Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49, partiendo de carbonato de sodio anhidro (0,450 g), 6-(3-cloro-propil)-4-metü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-óna (0,300 g, 1,42 mrnol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (0,578 g, 2,84 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,185 g de 6-[3-(4-l,2-benzisoxazol-3-ü-piperazin-l-ü)-propfl]-4-metü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 405 [M + l . RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,95 (s, 1H), 7,6 (d, J = 8, 1 Hz, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 3,5 (t, J = 4,8, 5,1, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,66 (m, 8H), 2,4 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,83 Hz, 3H).
Ejemplo 55 6- -f3-[4-nH-INDAZOL-3-ILVPIPERAZIN- 1 -IL]-PROPIL>-4-METIL-3.4-DIHIDRO- 1H-OUINOLIN-2-ONA Se prepara 6-{3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdó con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de sodio anhidro (5,79 g), 6-(3-cloro-propil)-4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (3,73 g, 1 ,7 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-ü-lH-indazol (2,5 g, 10,5 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,547 g de 6-{3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin- 1 -il]-propil} -4-metil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 404 [M + H]+. RMN !H (400 MHz, CDCI3) d 9,31 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 6,6 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 3,4 (m, 5H), 3,04 (m, 2H), 2,6 (t, J = 4,4, 5,6, 3H), 2,57 (t, J = 7,56, 7,81 Hz, 2H), 2,39 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,26 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 56 6-[3-r4-BENZO[D1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZI -l-ILVPRQPIL]- 3.3-DIMETIL-3.4- DIfflDRO-m-OUI QLIN-2-??? A. 6- 3-Cloro^ropionil)-3,3-dirnetil-3.4-dihidro-lH-quinolm-2-ona Se prepara 6-(3-cloro-propionil)-3,3-dimetil-3;4-di idro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa A del -ejemplo 49, partiendo de 3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (4,0 g, 1 ,89 mmol), cloruro de aluminio (6,4 g, 48 mmol) y cloruro de 3-cloropropionilo (1,85 mi, 22,3 mmol). Se obtiene 6-(3-cloro-propionil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-qumolin-2-ona en un rendimiento del 100%. EM (APCI): 266 [M+H]+.
B. 6-(3-Cloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se prepara 6-(3-cloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-di idro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa B del ejemplo 49, partiendo de 6-(3-cloro-propiorn^)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (5,0 g, 18,8 mmol), ácido trifluoroacético (10,1 mi, 131 mmol) y trietilsilano (9,0 mi, 56,3 mmol). Se obtiene 6-(3-cloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (4,99 g) en un rendimiento del 100%. EM (APCI): 252 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l^ 1 H-quinolin-2-ona Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolm-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de sodio anhidro (0,357 g), 6-(3-cloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,500 g, 1,99 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,566 g, 2,58 mmol). Se lava el precipitado resultante con bastante cantidad de agua y acetonitrilo y se seca a presión reducida para dar 0,09 1 g de 6-[3-(4- 1 ,2-benzisotiazol-3-il-piperazin-l -ü)-propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona. Pureza del 100% @ 254 nrr¾ CL-EM (APCI) 435 [M + H]+. RMN H (400 MHz, CDC13) d 7,85 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,4 (t, J = 7,1, 7,3 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 7, 8,1 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,59 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 3,5 (t, J = 4,6, 4,8, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,6 (t, J = 4,6, 4,88 Hz, 3H), 2,5 (t, J = 7,5, 7,8, 3H), 2,4 (t, J = 7,3, 7,56 Hz, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,16 (s, 6H).
Ejemplo 57 6-[3-r4-BENZO[D1ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVPROPIL]-3.3-DIMETIL-3,4- DIHIDRO-lH-OUINOLIN-2-??? Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de sodio anhidro (0,358 g), 6-(3-cloro-propü)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,500 g, 1,99 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (0,525 g, 2,58 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,144 g de 6-[3-(4-l,2-benzoxazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 419 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,6 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 3,5 (t, J = 4,88, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,5 - 2,6 (m, 6H), 2,4 (t, J = 7,3, 7,5, 2H), 1 ,8 (m, 2H), 1 , 1 (s, 6H).
Ejemplo 58 6-{3-[4-rm-INDAZOL-3JLVPIPERAZIN-l-IL]-PROPIL)-3,3-DIMETIL-3.4- DIHIDRO-1H-OUINOLIN-2-ONA Se prepara 6-{3-[4-(lH-indazol-3-ü)-piperazin-l-il]-propil}-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 23, partiendo de carbonato de sodio anhidro (6,0 g), 6-(3-cloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1,69 g, 6,71 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-lH-indazol (2,0 g, 8,38 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,308 g de 6-{3-[4-(lH-mdazol-3-ü)-piperazin-l-il]-propil}-3,3-a^metü-3,4-dim¾o-lH-quinolin-2-ona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 418 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 9,26 (s, 1H), 7,7 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7 -7,2 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,47 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,6 (t, J = 7,8, 2H), 2,4 (s, 2H), 1,8 (s, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,16 (s, 6H).
Ejemplo 59 6-[3-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l -ILVPROPIL]- 3-METIL-3.4- DIHIDRO-1H-OUINOLIN-2-ONA A. 6-(3-C]oro-propionin-3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolm-2-ona Se prepara 6-(3-cloro-propionil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa A del ejemplo 49, partiendo de 3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (10,0 g, 662 mmol), cloruro de aluminio (16 g, 120 mmol) y cloruro de 3-cloropropionilo (7,20 mi, 86,7 mmol). Se obtiene 6-(3-cloro-propionil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona en un rendimiento del 100%. EM (APCI): 252 [M+H]+.
B. ó-fS-Cloro-propin-S-metil^^-dihidro-lH-quinolin^-ona Se prepara 6-(3-cloro-propil)-3-metilT3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa B del ejemplo 49, partiendo de 6-(3-cloro-propionil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolm-2-ona (5,50 g, 21,8 mmol), ácido trifluoroacético (10,5 mi, 136 mmol) y trietilsilano (9,0 mi, 56,0 mmol). Se obtiene 6-(3-cloro-propil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (4,99 g) en un rendimiento del 100%. EM (APCI): 238 [M+H]+.
C. 6-[3-f4-BeriZo[d]isotiazol-3-il-piperazm^ quinolin-2-ona Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazm-l-il)-propil]-3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de sodio anhidro (2,33 g), 6-(3-cloro-propil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (2,00 g, 8,41 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-ü-benzo[d]isotiazol (2,33 g, 16,8 mmol). Se lava el precipitado resultante con bastante cantidad de agua y acetonitrilo y se seca a presión reducida para dar 0,452 g de 6-[3-(4-l,2-bencisotiazol-3-ü-piperazm-l-il)-propil]-3-metil-3,4-dihidro-lH-qumolin-2-ona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 421 [M + H]+; punto de rasión 212° C. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,32, 7,56 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,32, 7,56 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,63 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 3,54 (s, 4H), 2,9 (dd, J = 5,13, 4,88 Hz, 3H), 2,56 - 2,71 (m, 8H), 2,4 (t, J = 7,08, 8 Hz, 2H), 1,8 - 1,85 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,58 Hz, 3H).
Ejemplo 60 ó-tS-M-BENZOtDJISOXAZOL-B-IL-PIPERAZIN-l-ILVPROPILl-S-MBTIL-S^- DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-??? Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de sodio anhidro (0,68 g), 6-(3-cloro-propil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1,17 g, 4,92 mmol) y 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (1,30 g, 6,39 mmol). Se extrae el residuo con diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio (Na2SC>4) y se concentra para dar 0,208 g de 6-[3-(4-l,2-bencisoxazol-3-il^iperazin-l- )-propil]-3-metil-3,4-diridro-lH-quinolm-2-ona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 405 [M + Hf; punto de fusión 185 - 187° C. RMN 1H (400 MHz, CDC13) 5 7,66 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,6 (m, 1H), 3,5 (t, J = 4,39 Hz, 4H), 2,9 (dd, J = 5,13, 5,37 Hz, 3H)5 2,5 -2,7 (m, 8H), 2,4 (t, J = 7,3, 7,5 Hz, 2H), 1,7 - 1,8 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,58 Hz, 3H).
Ejemplo 61 6- 3 4-riH-Ir^AZOL-3-ILVPIPERAZm-l-IL1-PROPILI-3-METIL-3,4-DIHIDRO- 1H-OUINOLIN-2-ONA Se prepara 6-{3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-propil}-3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de sodio anhidro (7,0 g), 6-(3-cloro-propil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (3,73 g, 15,7 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-1-il-lH-indazol (2,5 g, 10,47 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,74 g de 6-{3-[4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-pro^ Pureza del 100% @ 254 nm CL-EM (APCI) 404 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 11,9 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 7,6 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,19 (m, 3H), 6,88 (m, 3H), 6,68 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 3,26 (s, 4H), 2,80 (dd, J = 5,86, 6,0 Hz, 1H)5 2,4 - 2,58 (m, 8H), 2,27 (t, J = 7,08, 2H), 1,66 (t, J = 7,08, 7,32 Hz), 1,04 (d, J = 6,59 Hz, 3H).
Ejemplo 62 6-[3-r4-BENZO[D1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN- 1 -ILVPROPIL1-4S-METIL-3.4- DIHIDRO- 1 H-OUINOLIN-2-??? Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4S-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de potasio anhidro (0,754 g), 6-(3-cloro-propil)-4S-metil-3 ,4-dihidro- lH-quinolin-2-ona (0,4318 g, 1,82 mmol. Preparado a partir de 4S-metil-3,4-dihidro-lH-qumolin-2-ona en el documento US 5.350.747) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,597 g, 2,72 mmol). Se lava el precipitado resultante con bastante cantidad de agua y acetonitrilo y se seca a presión reducida para dar 0,600 g de 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-píperazin-l-il)-propil]-4S-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 421 ,2 [M+HJ+. CHN: calculado para C^H^C S!, C: 68,54%, H: 6,71, N: 13,32%; encontrado, C: 68,7%, H: 6,78%, N: 12,86%.
Ejemplo 63 6-[3-(4-BENZO[D1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVP OPIL]-4 -METIL-3.4- DIHIDRO-1H-OUINOLIN-2-ONA Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4R-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de potasio anhidro (0,873 g), 6-(3-cloro-propil)-4R-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,500 g, 2,10 mmol. Preparado a partir de 4S-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona en el documento US 5.350.747) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,692 g, 3,16 mmol). Se lava el precipitado resultante con bastante cantidad de agua y acetonitrilo y se seca a presión reducida para dar 0,256 g de 6-[3-(4- 1 ,2-benzisotiazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-4R-metil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 421,2 [M+H]+. CHN: calculado para C24H28 4O1S1, C: 68,54%, H: 6,71, N: 13,32%; encontrado, C: 68,24%, H: 6,80%, N: 13,01%.
Ejemplo 64 6-[3-r4-BENZO[DlISOXAZOL-3JL-PIPERAZIN-l-IL)-PROPIL]-4R-MEm-3.4- DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-??? Se prepara 6-[3 -(4-benzo [d]isoxazol-3 -il-piperazin- 1 -ü)-propil]-4R-metil-3 ,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general, descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de potasio anhidro (0,762 g), 6-(3-cloro-propil)-4R-metil-3 ,4-dihidro- lH-quinolin-2-ona (0,1308 g, 0,550 mmol) y 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (0,264 g, 1,10 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,027 g de 6-[3-(4- 1 ,2-benzisoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-4R-metil-3,4-diliidro- lH-quinolin-2-ona. EM (APCI) 405,2 [M+H]+. Ejemplo 65 6-[3-r4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZI -l-ILVPROPIL]-4S-METIL-3.4- DIfflDRO-lH-OUI OLIN-2-??? Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4S-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de potasio anhidro (0,537 g), 6-(3-cloro-propil)-4S-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,0923 g, 0,388 mmol) y 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (0,186 g, 0,776 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,049 g de 6-[3-(4- 1 ,2-benzisoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-4S-metil-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona. EM (APCI) 405,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d Ejemplo 66 6-[3-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZI -l-ILVPROPIL1-7-FLUORO-4.4- DIMETIL-3.4-DIHIDRO-1H-OUINOLIN-2-ONA A. 6-(3-cloro-propionil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se prepara 6-(3-cloro-propionil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinoHn-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa A del ejemplo 49, partiendo de 7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1,00 g, 5,18 mmol), cloruro de aluminio (2,76 g, 20,7 mmol) y cloruro de 3-cloropropionilo (0,644 mi, 7,76 mmol). Se obtiene 6-(3-cloro-propiom )-7-fluoro-4,4-dimetü-3,4-dim^o-lH-quinolin-2-ona (1,23 g) en un rendimiento del 84%. EM (APCI): 284,1 [M+H]+.
B. 6-(3-cloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se prepara 6-(3-cloro-propil)r7-íluoro-4,4-áymetil-3,4-dihidro-lH-quinoHn-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa B del ejemplo 49, partiendo de 6-(3-cloro-propionil)-7-fluoro-4,4-(_imetü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1,23 g, 4,34 mmol), ácido trifluoroacético (2,09 g, 25,9 mmol) y trietilsilano (1,73 mi, 10,8 mmol). Se obtiene 6-(3-cloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1,15 g) en un rendimiento del 98%. EM (APCI): 270,1 [M+H]+.
C. 6-[3-f4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-ilVpropil]-7-fluoro-4,4-dimetil- dihidro- 1 H-quinoIin-2-ona Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-7-fluoro-4,4- dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de potasio anhidro (1,20 g), 6-(3-cloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,384 g, 1,42 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,63 g, 2,87 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,365 g de 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 453,1 [M + Hf.
Ejemplo 67 6-[3-(4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZI -l-IL -P OPIL1-7-FLUORO-1.4.4- TRIMETIL-3.4-DimDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA A. 6-f3-Cloro-propilV7-fluoro-l,4,4-triimetil-3.4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se añade 6-(3-cloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona (ejemplo 66B, 0,768 g, 2,85 mmol) a una suspensión agitada de NaH (dispersión al 60% en aceite, 0,137 g, 3,43 mmol), en atmósfera de N2 en THF a 0o C y se agita durante una hora. Se añade gota a gota yoduro de metilo (0,62 mi, 9,96 mmol) a 0o C. Se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se desactiva la mezcla de reacción con agua, se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) y se lava con salmuera. Se secan los extractos orgánicos (Na2S04) y se concentran. Se seca el sólido a presión reducida para dar 6-(3-cloro-propü)-7-fluoro-l,4,4-trümetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,7266 g) en un rendimiento del 90%. EM (APCI) 284,1 [M + H]+.
B. 6-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il^iperazin-l-il)-propil]-7-fluoro-1.4,4 rimetü-3.4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-7-fluoro-l,4,4-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de. potasio anhidro (1,06 g), 6-(3-cloro-propil)-7-fluoro-l,4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,7266 g, 2,56 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,842 g, 3,84 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,120 g de 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-7-fluoro-l,4,4-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona. Se prepara la sal mesilato disolviendo el sólido en THF y MeOH y añadiendo 1 eq. de ácido metanosulfónico. Se separa el precipitado por filtración y se lava con éter para dar el mesilato de 6-[3-(4-benzo [d]isotiazol-3 -il-piperazin- 1 -il)-propil]-7-fluoro- 1 ,4,4-trimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL- EM (APCI) 467,2 [M + H]+.
Ejemplo 68 1 - {6-[3-(4-BENZO[D1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l -IL)-PRQPILl-7-FLUO Q- 4.4-DIMETI3^-3.4-DIHIDRQ-2H-OUrNOLIN-l-EL)-ETANONA A. 6-(3-Cloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-l,2.3.4-tetrab'dro-quinolina Se añade a una solución agitada de 6-(3-cloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- lH-quinolin-2-ona (ejemplo 66B, 0,768 g, 2,85 mmol) en THF (20 mi) a 0o C B¾ · THF (1M, 38 mi) lentamente mediante un embudo de adición. Se calienta a temperatura ambiente durante y se agita durante la noche. Se desactiva la mezcla de reacción con Na2C03 acuoso y se agita durante 4 horas. Se separa el precipitado por filtración y se extrae el filtrado con acetato de etilo (3 x 100 mi) y se lava con agua y solución de NaCl saturada. Se secan los extractos orgánicos (Na2SÜ4) y se concentran. Se seca el sólido resultante a presión reducida para dar 6-(3-cloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetü-l,2,3,4-tetrahidro-quinolina (0,8319 g). EM (APCI) 265,1 [M + H]+.
B. 1 -[6-(3-Cloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin- 1 -il]-etanona Se añade a una solución agitada de 6-(3-cloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (0,400 g, 1,56 mmol) en THF (3 mi) ácido acético (0,30 mi, 3,18 mmol) y trietilamina (0,30 mi). Se calienta a reflujo y se agita durante la noche. Se desactiva la mezcla de reacción con agua. Se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) y se lava con solución de NaCl saturada. Se secan los extractos orgánicos (Na2S04) y se concentran. Se seca el sólido resultante a presión reducida para dar l-[6-(3-cloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il]-etanona (0,376 g). EM (APCI) 298,1 [M + H , C. l-l6-[3-í4-Beiizo[d]isotjazol-3-il-piperazin-l-ilVpropil1-7-fluoro-4,4-dimetü-3.4-dihidro-2H-qumolin-l-il}-etanona Se prepara l-{6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-qumolin-l-il}-etanona de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de potasio anhidro (0,699 g), l-[6-(3-cloro-propil)-7-fluoro-4,4-dimetü-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il]-etanona (0,376 g, 1,26 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,554 g, 2,53 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,300 g de l-{6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-7-fluoro-434-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il}-etanona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 481,2 [M+H]+. CHN: calculado para C27H33FiN401S1, C: 67,47%, H: 6,92%, N: 1 1,66%; encontrado, C: 67,18%, H: 6,98%, N: 11,48%.
Ejemplo 69 l - {6-[3-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN- 1 -l -PROPIL1-4,4-DIMETIL- 3,4-DIHIDRO-2H-OUINOLI -l-IL)-ETA ONA A. 6-(3-Cloro-propií)-4,4-dimetil- 1 ,2,3 ,4-terrahidro-quinolina Se prepara 6-(3-cloro-propü)-4,4-dimetü-l,2,3,4-tetrarridro-quinolina de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa A del ejemplo 68, partiendo de 6-(3-cloro-propü)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (ejemplo 49B, 1,50 g, 5,96 mmol), BH3 - THF (1 , 30 mi) y THF (25 mi). Se seca el sólido a presión reducida para dar 6-(3-cloro-propü)-4,4-dimetü-l,2,3,4-tetraliidro-quinorina (0,520 g). EM (APCI): [M + H]+ 238,1.
B. 1 -[6-(3-Cloro-propilV4,4-dirnetil-3 ,4-dihidro-2H-quinolin- 1 -il]-etanona Se prepara 1 -[6-(3-cloro-propil)-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro-2H-quinolin- 1 -il]-etanona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa B del ejemplo 68, partiendo de 6-(3-cloro-propil)-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolina (0,500 g, 2,10 mmol), ácido acético (0,39 mi, 4,13 mmol) y trietila nina (0,39 mi). Se purifica el sólido empleando una columna automática fluyendo con diclorometano / acetato de etilo 1: 1, MeOH al 2% y se seca a presión reducida para dar l-[6-(3-cloro-propil)-4,4-dimetil-3,4dihidro-2H-quinolin-l-il]-etanona (0,390 g). EM (APCI) 280,1 [M + H]+.
C. 1 - {6-[3- 4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- 2H-quinolin- 1 -il} -etanona Se prepara l-{6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazín-l-il)-propil]-4J4-dimetil- 3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il} -etanona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de potasio anhidro (0,77 g), l-[6-(3-cloro- propil)-4,4-dirnetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il]-etanona (0,390 g, 1,39 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,610 g, 2,79 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,108 g de l-{6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]- 4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il} -etanona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 463,2 [M+H]+.
Ejemplo 70 l-l6 3-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-II^PIPERAZI -l-ILVP OPIL]-3.3-DIMETIL- 3 ,4-PIfflDRO-2H-OTJINOLIN- 1 -IL) -ETANONA A. 6-(3-Cloro-propil)-3 ,3-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidro-quinolina Se prepara 6-(3-cloro-propil)-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolina de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa A del ejemplo 68, partiendo de 6-(3-cloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1,70 g, 6,77 mmol), BH3 ¦ THF (1M, 30 mi) y THF (20 mi). Se seca el sólido a presión reducida para dar 6-(3-cloro-prop^J^-dimetil-l^^^-tetrahidro-qumolina (1,60 g). EM (APCI): [M + H]+ 238,1.
B. l-[6- 3-Cloro-propil)-3 -dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il]-etanona Se prepara 1 -[6-(3-cloro-propil)-3,3-dimetil-3 ,4-dihidro-2H-quinolin-l -il]-etanona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa B del ejemplo 68, partiendo de 6-(3-cloro-propil)-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolina (1,0 g, 4,21 mmol), ácido acético (0,794 mi, 8,41 mmol) y trietilamina (0,794 mi). Se purifica el sólido empleando una columna automática eluyendo con acetato de etilo / hexanos 4:1, y se seca a presión reducida para dar l-[6-(3-cloro-propil)-3,3-dimetil-3,4dihidro-2H-quinolin-l-il]-etanona (0,8002 g). EM (APCI) 280,1 [M + H]+.
C. 1 - {6-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-3,3-dimetil-3 ,4-dihidro-2H-quinolin- 1 -il} -etanona Se prepara l-{6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-3,3-dimetil- 3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il}-etanona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de potasio anhidro (1,52 g), l-[6-(3-cloro- propil)-3,3-dimetü-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il]-etanona (0,80 g, 2,86 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (1,0 g, 4,56 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,250 g de l-{6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propü]- 3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-l-il}-etanona. Se prepara la sal mesilato disolviendo el sólido en THF y MeOH y añadiendo 1 eq. de ácido metanosulfónico. Se separa el precipitado por filtración y se lava con éter para dar el mesilato de l-{6-[3-(4-benzo[d]isoliazol-3-il-piperazin-l-il)-pro^ etanona. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 463,2 [M+H]+.
Ejemplo 71 6-[3-("4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3JL-PIPERAZIN-l-IL)-PROPIL]-l -TRIMETIL- 1.2.3.4-TETRAfflDRQ-OUINOLINA A. 6-(3-Cloro-propil)-l,3,3-trímetil-1.2,3.4-tetrahidro-quinolina Se prepara e-ÍS-cloro-propi^-l^^-trimetil-l^jS^-tetrahidro-quinolina de acuerdo con la etapa A del ejemplo 67, partiendo de 6-(3-cloro-propil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,482 g, 2,03 mmol), NaH (dispersión al 60% en aceite, 0,106 g, 2,65 mmol) y yoduro de metilo (0,510 mi, 8,19 mmol. Se seca el sólido a presión reducida para dar 6-(3-cloro-propil)-l,3,3-trimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolina (0,165 g). EM (APCI): 252,1 [M + H]+.
B. 6-[3-(4-Benzo [d]isotiazol-3-il-piperazin- 1 -ilVpropil]- 1 ,3,3-trimetil- 1 ,2.3.4-tetrahidro-quinolina Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-ü-piperazin-l-ü)-propü]-l,3,3-trimetil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de potasio anhidro (0,209 g), 6-(3-cloro-propil)-l,3,3-trimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolina (0,1651 g, 0,656 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,230 g, 1,05 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo al 80% en hexanos para dar 0,093 g de 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-l,3,3-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina. Se prepara la sal mesilato disolviendo el sólido en THF y MeOH y añadiendo 1 eq. de ácido metanosulfónico. Se separa el precipitado por filtración y se lava con éter para dar el mesilato de 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il- piperazin-l-il)-propil]-l,3,3-trimetü-l,2,3,4-tetrahi<±-o-qumolina. Pureza del 100% @ 254 nm; CL-EM (APCI) 435,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDC13) d Ejemplo 72 6-[3-r4-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVP OPIL1-8-CLORO-4.4- DIMETIL-3.4-DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA A. 6-(3-C]oro-propionilV8-cloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolm-2-ona Se prepara 6-(3-cloro-propionil)-8-cloro-4,4-dimetü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2- ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa C del ejemplo 27, partiendo de 8-cloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (2,0 g, 9,54 mmol), cloruro de aluminio (11,0 g, 82,5 mmol) y cloruro de cloropropionilo (2,97 mi, 35,8 mmol). Se separa el precipitado por filtración y se lava con bastante cantidad de agua y se seca a presión reducida para dar 6-(3-cloro-propionil)-8-cloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,439 g). EM (APCI): 300,0 [M+H]+.
B. 6-(3-Cloro-propil)-8-cloro-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona Se prepara 6-(3-cloro-propil)-8-cloro-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa D del ejemplo 27, partiendo de 6-(3-cloro-propil)-8-cloro-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- lH-quinolin-2-ona (0,439 g, 1,46 mmol), ácido trifiuoroacético (0,676 mi, 8,77 mmol) y trietilsilano (0,584 mi, 3,66 mmol). Se separa el precipitado por filtración, se lava con bastante cantidad de agua y se seca a presión reducida para dar 8-cloro-6-(3-cloro-propil)-4,4-dimetü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,417 g). EM (APCI): 286,0 [M+H]+.
C. 6-[3-( 4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-8-cloro-4,4-dimetil-3.4-dihidro- lH-quinolin-2-ona Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-8-cloro-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa C del ejemplo 49, partiendo de carbonato de potasio anhidro (0,200 g), 6-(3-cloro-propil) — 8-cloro-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- lH-quinolin-2-ona (0,375 g, 1,31 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,300 g, 1,37 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo / hexanos 4:1 y se seca a presión reducida para dar 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-pipera2Ín-l-il)-propil]-8-cloro-4,4-dimetil-3,4-di idro-lH-quinolin-2-ona (0,080 g). EM (APCI) 468,2 [M + H]+.
Ejemplo 73 6-[3-(4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPE AZI -l-ILVPROPIL]-8-CLORO-4.4- DIMETIL-3.4-DIHIDRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Se - prepara 6-[3-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-8-c]oro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-qumolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa 49C, partiendo de carbonato de potasio anhidro (1,5 g, 29,6 mmol), 6-(3-cloro-propil)-8-cloro-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,375 g, 1,31 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,63 g, 2,63 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo / hexanos 4:1 y se seca a presión reducida para dar 6-[3-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-8-cloro-4,4-dimetil-3,4-diriidro-lH-quinolin^2-ona (0,100 g). EM (APCI) 453,2 [M + H]+.
Ejemplo 74 6-[3-(4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l -ILVPROPIL1- 4.4.8-TRIMETIL- 3 ,4-DIHIDRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA A. 6-f3-Cloro-propionil)-4,4,8-trímetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se prepara 6-(3-cloro-propionil)-4)4,8-rrimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa A del ejemplo 49, partiendo de 4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1,0 g, 5,28 mmol), cloruro de aluminio (2,82 g, 21,5 mmol) y cloruro de cloropropionilo (0,526 mi, 6,34 mmol). Se separa por filtración el precipitado resultante y se lava con bastante cantidad de agua y se seca a presión reducida para dar 6-(3-cloro-propionil)-4,4,8 rimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1,27 g). EM (APCI): 280,1 [M+H .
B. 6-(3-Cloro-propil)-4.4.8-rrímetil-3.4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se prepara 6-(3-cloro-propil)-4,4,8-trimetü-3,4-dihidro-lH-qumolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa B del ejemplo 49, partiendo de 6-(3-cloro-propionil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1,27 g, 4,54 mmol), ácido trifluoroacético (2,1 mi, 27,3 mmol) y trietilsilano (1,81 mi, 11,3 mmol). Se separa por filtración el precipitado resultante, se lava con bastante cantidad de agua y se seca a presión reducida para dar 6-(3-cloro-propil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,693 g). EM (APCI): 266, 1 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-Beiao[d]isotiazol-3-il-piperazin-l^ 1 H-quinolin-2-ona Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-ü-piperazin-l-ü)-propil]-4,4,8-trirnetil- 3,4-dikidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa C del ejemplo 49, partiendo de carbonato de potasio anhidro (0,375 g), 6-(3-cloro-propü)-4;4,8-trimetü-3,4-dirridro-lH-quinolin-2-ona (0,30 g, 1,1 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,297 g, 1,35 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo / hexanos 4: 1 y se seca a presión reducida para dar 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4,8-trimetü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,0896 g). EM (APCI) 449,2 [M + H]+.
Ejemplo 75 6-[3-(;4-BENZOrD1ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVP OPIL1-4.4,8-TRIMETIL- 3.4-DIHIDRO-m-OUINOLIN-2-ONA Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isoxazol-3-ü-piperazin-l-il)-propü]-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de potasio anhidro (1,56 g, 11,3 mmol), 6-(3-cloro-propil)-4,4,8-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,30 g, 1,1 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (0,54 g, 2,26 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo / hexanos 4: 1 y se seca a presión reducida para dar 6-[3-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-ü)-propil]-4,4,8-trímetü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,257 g). EM (APCI) 433,2 [M + H]+.
Ejemplo 76 6-[3-r4-BENZQ[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN- 1 -ILVPROPIL]- 8-ETIL-4.4- DIMETIL-3.4-DIfflDRO-lH-QUI OLIN-2-ONA 6-f3-C1oro-propionil)-8-eti]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona S e prepara 6-(3-cloro-propionil)-8-etü-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa A del ejemplo 49, partiendo de 8-etil-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- lH-quinolin-2-ona (2,0 g, 9,84 mmol), cloruro de aluminio (5,25 g, 39,37 mmol) y cloruro de cloropropionilo (0,98 mi, 11,81 mmol). Se separa por filtración el precipitado y se lava con bastante cantidad de agua y se seca a presión reducida para dar 6-(3-cloro-propionil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (2,86 g). EM (APCI): 294,1 [M+H]+.
B. 6-(3-Cloro-propil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona Se prepara 6-(3-cloro-propil)-8-etil-4;4-dimetil-3,4-diliidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa B del ejemplo 49, partiendo de 6-(3-cloro-propionil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dilndro-lH-qumolm-2-ona (2,86 g, 9,74 mmol), ácido trifluoroacético (4,5 mi, 58,4 mmol) y trietilsilano (3,89 mi, 24,4 mmol). Se separa por filtración el precipitado, se lava con bastante cantidad de agua y se seca a presión reducida para dar 6-(3-cloro-propil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-qumolin-2-ona (1,66 g). EM (APCI): 280,1 [M+H]+.
C. 6-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona " Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa C del ejemplo 49, partiendo de carbonato de potasio anhidro (1,30 g), 6-(3-cloro-propil)-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,70 g, 2,5 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (0,823 g, 3,75 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo / hexanos 4: 1 y se seca a presión reducida para dar 6-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-ü-piperazin-l-ü)-propü]-8-etil-4J4-dimetil-3J4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,223 g). EM (APCI) 463,2 [M + H]+ Ejemplo 77 6-[3-r4-BENZOfD1ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVPROPIL1-8-ETIL-4.4- DIMETn^3.4-DIHIDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA Se prepara 6-[3-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-8-etil-4,4- dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 49C, partiendo de carbonato de potasio anhidro (4,1 g, 29,6 mmol), 6-(3- cloro-propil)-8-etñ-4,4-dimetü-3,4-dihidro-lH-qumolin-2-ona (0,700 g, 2,5 mmol) y clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol (1,19 g, 4,96 mmol). Se purifica el sólido empleando una columna automática ISCO eluyendo con acetato de etilo / hexanos 4: 1 y se seca a presión reducida para dar 6-[3-(4-benzo[d]isoxazol-3-il- piperazin-l-il)-propil]-8-etil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (0,4225 g). EM (APCI) 447,2 [M + H]+.
Los ejemplos 78 a 87 se prepararon de acuerdo con la siguiente ruta sintética: Ejemplo 78 6 2-f4-BENZO[D]ISOT ZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]-4-METIL-lH- OUINOLIN-2-ONA En un tubo abierto (8 mi) equipado con una barra de agitar se combinan la anilina (IP 901 A, 1,0 mrríol, 338 mgs), o-xileno (1 mi) y acetoacetato de etilo (1,1 mmol, 140 µ?). Se calienta luego la mezcla a 130° C en un bloque de calentamiento de aluminio durante dos horas y media, (la TLC y EM mostraron solo una traza de anilina que quedaba). Se enfría la reacción y se concentra hasta sequedad (aceite ligeramente amarillo). Se trata luego la amida bruta con 1 mi de ácido sulfúrico y se sella y calienta la reacción a 80° C durante una hora. Se enfría la reacción y se vierte en agua/hielo. Se lleva el pH hasta la neutralidad (aprox. 7) con NaOH al 50%. Se filtra el precipitado y se seca hasta un peso constante. Se disuelve luego el producto bruto en 400:8: 1 (CH2CI2 : EtOH : NH4OH) y se carga en un cartucho de gel de sílice y se purifica mediante PLC, (cartucho de sílice, 40 g) eluyendo con gradiente de cloruro de metileno a cloruro de metileno : etanol : hidróxido de amonio (100:8: 1) durante un periodo de una hora, para dar el producto bruto (193 mgs, rendimiento de un 47,7%). Se trituraron los cristales con acetonitrilo y se filtraron. EM (APCI): 405 [M + H]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2,39 (d, J = 1,22 Hz, 3H), 2,63 (m, 6H), 2,81 (m, 2H), 3,30 (d, J = 9,52 Hz, 8H), 3,42 (m, 4H), 6,34 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 11 ,50 (s, 1H).
Los compuestos de los títulos de los ejemplos 79 a 87 se prepararon empleando un procedimiento análogo al del ejemplo 78.
Ejemplo 79 6-[2-f4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL 3.4-DIMETIL-lH- QU1NOLIN-2-ONA EM (APCI): 419 [M+H].
Ejemplo 80 6-[2-r4-BENZO D1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN- 1 -ILVETIU|-4-ETIL- 1H- OÚINOLIN-2-ONA EM (APCI): 419 [M+H].
Ejemplo 81 8-[2-r4-BENZO D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-IL)-ETILj-1.2,3.5- TETRAHIDRO-CICLOPENTAfC]OUINOLIN-2-ONA EM (APCI): 431 [M+H].
Ejemplo 82 6-[2-(4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]-3-ETIL-4-METIL-lH- OUINOLIN-2-QNA EM (APCI): 433 [M+H].
Ejemplo 83 -[2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]-4-PROPIL-lH- QUINOLIN-2-QNA EM (APCI): 433 [M+H].
Ejemplo 84 4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZLN-l-ILVETIL1-4-ISOPROPIL-lH- OUINOLIN-2-QNA EM (APCI): 433 [M+H].
Ejemplo 85 2-[2-(4-BENZO[D1ISQTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]-7,8.9.10- TETRAHIDRO-5H-FENA TRIDIN-6-ONA EM (APCI): 445 [M+H].
Ejemplo 86 6-\2-( 4-BENZO[D1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN- 1 -IL)-ETIL]-4- TRIFLUOROMETIL- 1 H-QUI OLIN-2-QNA EM (APCI): 459 [M+H].
Ejemplo 87 -[2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]-4-FE IL-lH- OUINOLIN-2-ONA ¦ EM (APCI): 467 [M+H], Ejemplo 88 9-[2-í4-BENZO[DlISQTIAZQL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]-1.2.6.7- TETRAfflDRO-5H-PIRIDO[3.2.1 -IJ]OUI OLI -3-ONA A. 9-(2-CloroacetiD- 1 ,2.6.7-tetrahidro-5H-pirido[3,2, 1 -ij]quinolin-3-ona Se añade cloruro de cloroacetilo (1,56 mi, 19,6 mmol) a una mezcla de 1,2,6,7-tetrahidro-5H-pirido[3;2,l-ij]quinolin-3-ona (2,04 g, 10,9 mmol, Teírahedron, 1986, 42, 5407) y cloruro de aluminio (7,27 g, 54,5 mmol) en disulfuro de carbono (50 mi) con agitación vigorosa. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se decanta el disolvente y se trata lentamente el residuo con agua fría con agitación vigorosa. Una vez desactivada, el sólido amorfo color oro se recoge, se lava con agua y se seca. Rendimiento = 2,51 g (87%); EM (APCI), (M+l)+ 264, (M - l)+ = 262.
B. 9-(2-C]oroetil)-L2,6,7-t6trahidro-5H-pirido[3,2, 1 -ii]quinolin-3-ona Se añade el producto del ejemplo 88A (2,51 g, 9,52 mmol) a 7,30 mi (95,2 mmol) de ácido trifluoroacético y se enfría la mezcla agitada a 0° C en una atmósfera de nitrógeno. Se añade trietilsilano en porciones (3,52 mi, 21,8 mmol) y se calienta la mezcla de reacción a 45° C durante 20 minutos y se mantiene a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se vierte la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Mediante elución a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 -400, hexanos : EtOAc 1: 1) se obtiene un aceite amarillo que cristaliza en reposo. Rendimiento = 1,90 g (80%); EM (APCI), (M+l)+ = 250, (M + 3)+ = 253.
C. 9-[2-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l -ilVetil]- 1.2.6.7-tetrahidro-5H-pirido[3 ,2, 1 -ij]quinolin-3-ona Se somete a reflujo durante 48 horas una mezcla de clorhidrato de 3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol (1,62 g, 6,34 mmol), producto del ejemplo 88B (1,90 g, 7,61 mmol), carbonato de potasio anhidro (1,93 g, 13,9 mmol), y yoduro de potasio (200 mg) en acetonitrilo (80 mi). Se concentra la mezcla de reacción y se reparte el residuo entre cloruro de metileno y agua. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se eluye el producto bruto a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230-400, EtOAc) para dar un aceite viscoso claro que cristaliza en reposo. Rendimiento = 1,16 g (42%); EM(APCI), (M + 1)+ = 433. RM ]H (DMSO-de d) 8,03 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,40 (t, J = 8,1, 7,3 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 5,9, 5,9 Hz), 3,26 - 3,43 (m, 6H), 2,46 - 2,78 (m, 12H), 1,78 (m, 2H). CHN: calculado para CWHMFMOS, C: 69,41%, H: 6,52%, N: 12,95%; encontrado, C: 69,28%, H: 6,60%, N: 12,65%.
Ejemplo 89 9-[2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN- 1 -IL -ETIL 1.1 -DIMETIL- 1.2.6.7- TETRAHIDRO-5H-PIRIDQ|"3.2.1 -IJ|OUINQLIN-3-ONA A. l-(3.4-Dihidro-2H-quinolin-l-il)-3-metil-but-2-en-l-ona Se añade lentamente a una solución agitada de forma vigorosa de 1,2,3,4- tetrahidroquinolina (10,82 mi, 0,086 mol) en acetona seca (80 mi) cloruro de 3- dimetilacriloilo (10 mi, 0,090 mol). Se somete a reflujo la mezcla de reacción durante 7 horas y se vierte en 300 mi de ácido clorhídrico acuoso diluido. Se extrae la mezcla acuosa con cloroformo y se concentra el extracto orgánico hasta un aceite rojo. Rendimiento = 15,08 g (81%); EM (APCI), (M+l)+ = 216.
B. 1 , 1 -Dimetil- 1 ,2,6 -tetrahidro-5H-pirido[3.2.1 -ii]qumolin-3-ona Se mezcla el producto del ejemplo 89A (15,08 g, 0,07 mol) con cloruro de aluminio (22,54 g, 0,169 mol, exotérmica) y se calienta la mezcla bruta a 90° C hasta que cesa la emisión de HCl. Tras enfriar se desactiva la mezcla de reacción con agua fría y se extrae con cloroformo. Se seca el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se eluye el producto bruto a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 - 400, hexanos : EtOAc 3:2) para dar un aceite rojizo- naranja. Rendimiento 3.91 g (26%); EM (APCI), (M+l)+ = 216.
C. . . 9-( 2-CloroacetilV 1.1 -dimetil- 1 ,2.6.7-tetrahidro-5H-pirido[3.2. l-iilquinolin-3- ona De acuerdo con la preparación del ejemplo 88A, el producto del ejemplo 89B (3,91 g, 0,0182 mol) se somete a acilación Friedel-Crafts con cloruro de cloroacetilo para dar el producto deseado como un sólido amorfo marrón. Rendimiento = 5,24 g (99%); EM (APCI), (M+l)+ = 292, (M+3)+ = 294.
D. 9-(2-C)oroetilVl .1 -dimetil-1.2.6.7-tetrahidro-5H-pirído[3.2.1-ii]auinolin-3-ona Se somete a reducción el producto del ejemplo 89C (5,24 g, 0,018 mol) en base al procedimiento del ejemplo 88B para dar el compuesto del título como un aceite naranja que cristaliza en reposo. Rendimiento = 4,63 g (93%); EM (APCI), (M+l)+ = 278, (M+3)+ = 280.
E. 9-[2-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin- 1 -il)-etil]- 1.1 -dimetil- 1.2.6.7-tetrahidro-5H-pirido [3 ,2.1 -ii]quinolin-3 -ona Se hace reaccionar el producto del ejemplo 89D (849 mg, 3,06 mmol) con clorhidrato de 3-piperazin-l-ilbenzo[d]isotiazol (652 mg, 2,55 mmol) en base al procedimiento descrito para el ejemplo 88C. Se recoge el compuesto del título en cloruro de metileno y se trata la solución con solución de HC1 4,0 N en 1,4-dioxano para precipitar la sal clorhidrato. Rendimiento = 342 mg (27%); EM (APCI), (M + 1)+ = 461. RM ? (DMSO-dá d) 8,11 (t, 2H, J = 4,4, 8,3 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7,3, 7,6 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,6, 7,1 Hz), 7,05 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,1 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 3,74 -3,00 (m, 10H), 2,73 - 2,47 (m, 3H), 2,39 (s, 2H), 1,80 (sa, 2H), 1,19 (s, 6H). CHN: calculado para C27H32N4OS 1,3 HC1, C: 63,83%, H: 6,61%, N: 11,03%; encontrado, C: 63,56%, H: 6,64%, N: 10,48%.
Ejemplo 90 8- 2-r4-BENZO D]ISOTIAZOL-34I^PIPERAZIN-l-ILVETIL1-6.6-DIMETIL-1.2.5.6- TETRAHID OPIR OLOf3,2,l-IJ]OU[NOLI -4-ONA 6.6-Dimetil-l ,2,5,6 etrahidropirrolo[3,2 , l-ij]quinolin-4-ona Se hace reaccionar l-(2,3-dihidroindol-l-il)-3-metil-but-2-en-l-ona (5,0 g, 0,025. Preparado a partir de 2,3-dihidroindol y cloruro de 3,3-dimetilacríloilo de acuerdo con el procedimiento 89A) con cloruro de aluminio de forma similar al ejemplo 89B para dar el compuesto del título como un sólido naranja. Rendimiento = 4,28 g (85%); EM (APCI), (M+l)+ = 202.
B. 8-(2-Cloroacetil)-6,6-dimetil-l ,2,5,5-tetrahidropirrolo[3.2J-ii]quinolin-4 El ejemplo 90A (4,28 g, 0,021 mol) se somete a acilación Friedel-Crafts en base al procedimiento descrito en el ejemplo 88A para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro amorfo. Rendimiento = 5,80 g (99%); EM (APCI), (M+l)+ = 278, (M-l)+ = 276, (M+3)+ = 280.
C. 8-(2-Cloroetil)-6,6-dimetil-l,2.5.6 etrahioVopin-olo[3,2J-n']qumolin-4-ona El ejemplo 90B (5,80 g, 0,021 mol) se somete a reducción en base al procedimiento descrito en el ejemplo 88A para dar el compuesto del título como un aceite naranja que cristaliza en reposo. Rendimiento = 5,27 g (95%); EM (APCI), (M+l)+ = 264, (M+3)+ = 266.
D. 8-[2-(4-Benzord]isotiázol-3-il-pfr^ tetrahidropirrolo[3 ,2.1 -ij] quinolin-4-ona Se hace reaccionar el producto del ejemplo 90C (1,0 g, 3,79 mmol) con clorhidrato de 3-piperazin-l-ilbenzo[d]isotiazol (808 mg, 3,16 mmol) en base al procedimiento descrito para el ejemplo 88C. Se recoge el compuesto del título en cloruro de metileno y se trata la solución con solución de HC1 4,0 N en 1,4-dioxano para precipitar la sal clorhidrato. Rendimiento = 482 mg (32%); EM (APCI), (M + 1)+ = 447. RM 1H (DMSO-de d) 8,10 (dd, 2H, J = 8,3, 8,1 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 7,8, 7,3 Hz), 7,02 (s, 2H), 4,08 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 8,3, 8,5 Hz), 3,66 - '3,02 (m, 12H), 2,47 (s, 2H), 1,20 (s, 6H). CHN: calculado para C26H30 4OS 0,6 H20, C: 63,23%, H: 6,57%, N: 11,34%; encontrado, C: 62,94%, H: 6,61%, N: 10,91%.
Ejemplo 91 6- (2-[4-r6-FLUORO-BENZO[D]ISOXAZOL-3-ILVPIPERIDIN-l -IL]-ETILI -4S- METIL-3,4-DIHIDRO-lH-QUINOLI -2-ONA El compuesto del título se prepara a partir de clorhidrato de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-benzo[d]isoxazol (500 mg, 1,95 mmol, J. Med. Chem., 1985, 28, 761) y 6-(2-c]oroetil)-4S-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (658 mg, 2,94 mmol, referencia al ejemplo 2) en base al procedimiento descrito en el ejemplo 1C para dar un sólido amorfo. Rendimiento = 258 mg (32%); EM (APCI), (M + 1)+ = 408, (M - 1 )+ = 406. RMN 1H (DMSO-dg d): 9,98 (s, 1H), 7,97 (t, 1H, J = 3,4, 5,1 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 9,0, 9,0 Hz), 7,04 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,12 - 2,96 (m, 4H), 2,67 - 2,47 (m, 5H), 2,15 (m, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,14 (d, 3H, J = 6,8 Hz).CHN: calculado para C24H26F 3O2, C: 70,74%, H: 6,43%, N: 10,31%; encontrado, C: 70,22%, H: 6,54%, N: 9,99%. Rotación óptica: [a]D25 = - 3,6° (DMSO, c = 10 mg/ml).
Ejemplo 92 6-(2-[4-(6-FLUORO-BENZO D1ISOXAZOL-3-ILVPIPERIDIN-l-IL1-ETI -4.4- DIMETrL-3.4-DIHIDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA El compuesto del título se prepara a partir de clorhidrato de 6-fiuoro-3-piperidin-4-il-benzo[d]isoxazol (500 mg, 1,95 mmol, J. Med. Chem., 1985, 28, 761) y 6-(2-cloroetil)-4,4-dimetil-3,4-di idro-lH-quinolin-2-ona (699 mg, 2,94 mmol, ejemplo 5D) en base al procedimiento descrito en el ejemplo 1C para dar un sólido amorfo blanco. Rendimiento = 319 mg (39%); EM (APCI), (M + 1)+ = 422, (M - 1 )+ = 420. RMN 1H (DMSO-de d): 10,02 (s, 1H), 7,97 (c, 1H, J = 5,1, 3,4, 5,4 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 9,3, 9,0 Hz), 7,13 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,15 - 3,00 (m, 3H), 2,68 (m3 4H), 2,29 (s, 2H), 2,17 - 1.76 (m, 6H), 1,18 (s, 6H).CHN: calculado para C25H28FN3O2, C: 71,24%, H: 6,70%, N: 9,97%; encontrado, C: 70,83%, H: 6,82%, N: 9,76%.
Ejemplo 93 6-(2-[4-r6-FLUORO-BENZO[DÍISOTIAZOL-3-ILVPIPERIDIN-l-ILl-ETIL -4S- METIL-3 ,4-DIHIDRO- 1 H-OUINOLrN-2-??? El compuesto del título se prepara a partir de clorhidrato de 6-fiuoro-3-piperidin-4-il-benzo[d]isoxazol (500 mg, 1,83 mmol, documento WO 0160796 Al) y 6-(2-cloroetil)-4S-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (615 mg, 2,75 mmol, referencia al ejemplo 2) en base al procedimiento descrito en el ejemplo 1C para dar un cristal naranja tras la formación de la sal clorhidrato mediante la metodología descrita previamente. Rendimiento = 339 mg (40%); EM (APCI), (M + 1)+ = 424, (M - 1 )+ = 422. RMN 1H (DMSO-de d): 10,38 (sa, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,31 (c,. 1H, j = 4,9, 3,9, 4,9 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8,8, 9,0 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, j = 7,8 Hz), 6,80 (d, 1H, j = 8,1 Hz), 3,66 - 3,00 (m, 10H), 2,55 (dd, 1H, J = 5,9, 5,6), 2,18 (m, 5H), 1,16 (d, 3H, j = 6,8 Hz).CHN: calculado para C24H26FN3OS 1,1 HC1, C: 62,17%, H: 5,89%, N: 9,06%; encontrado, C: 61,79%, H: 6,00%, N: 8,93%. Rotación óptica: [a]D25 = - 5,6° (DMSO, c = 10 mg/ml).
Bjemplo 94 6-r2-r4-(6-FLUO O-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-ILVPIPERIDI -l-IL]-ETILl-4.4- DIMETIL-3.4-DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA El compuesto del título se prepara a partir de clorhidrato de 6-fluoro-3-piperidm- 4-il-benzo[d]isotiazol (500 mg, 1,83 mmol, WO 0160796 Al) y 6-(2-cloroetil)-4,4-dimetü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (654 mg, 2,75 mmol, ejemplo 5D) en base al procedimiento descrito en el ejemplo 1C para dar un cristal blanco. Rendimiento = 339 mg (42%); EM (APCI), (M + 1)+ = 438, (M - 1 )+ = 436. RMN ? (DMSO-de d): 10,00 (s, 1H), 8,18 (c, 1H, J = 4,9, 4,1, 4,9 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 6,6, 6,6 Hz), 7,11 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,26 (m, 1H), 2,99 (da, 2H, J = 11,2 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 10,5, 10,7 Hz), 1,86 (m, 4H), 1,16 (s, 6H). CHN: calculado para C25H28FN3OS, C: 68,62%, H: 6,45%, N: 9,60%; encontrado, C: 68,69%, H: 6,48%, N: 9,39%.
Los ejemplos 95 a 157 representan los compuestos del título preparados mediante metodología de química combinatorial.
Ejemplo 95 2-{6-[2-r4-BENZOrD]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]-3-METIL-2-OXO- 3.4-DIHIDRO-2H-OUINOLIN- 1 -IL) -ACETA DA Se diluye 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3"il-piperazin-l-ü)-etil]-3-metü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona a 0,50 M con tetrahidroíurano anhidro, luego se trasvasa a un vial de 8 mi mediante una pipeta (0,10 mmol). Se añade a la solución de quinolinona terc-butóxido de potasio (0,20 mmol, 1,0 M en tetrahidroíurano). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se diluye 2-bromo-acetamida hasta 0,50 M con tetrahidrofuranó y se añade a la solución de quinolinona a temperatura ambiente (0,40 mmol). Se agita la solución durante la noche a 45° C, luego se enfría hasta temperatura ambiente. Se añade al día siguiente 0,20 mmol adicionales de 2-bromoacetamida. Se agita la reacción durante la noche a 45° C. Se reparte la reacción con 2 mi de acetato de etilo y 2 mi de agua. Se extrae la fase orgánica y se concentra mediante un GeneVac HT-12. Se purifica el producto bruto mediante HPLC (columna 30 x 100 mm ODS-A C(18) 5µ). Se aisla 2-{6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3-metil-2-oxo-354-diM(dro-2H-quinolin-l-il}-acetarnida en una pureza del 100% @ 254 nm, CL-EM (APCI) 464 [M+]+.
Se sintetizaron los ejemplos 96 a 157 en formato de librería combinatorial siguiendo las etapas descritas en el ejemplo 95 en una escala de 0,10 mmol empleando 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-3-metil-3,4-dihiclro-lH-quinolm-2-ona, 6-[2-(4-beiizo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-i ^ quinolm-2-ona, 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona, 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona, 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-ü-piperazin-l-il)-etil]-3,4-dimetü-1 H-quinolin-2-ona, 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l -il)-etil]-3,4-dimetil-lH-quinolin-2-ona, 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etü]-3,4-dimetil-lH-quinolin-2-ona y 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4,4,8-trimetil'3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona con los materiales de partida haluros de alquilo apropiados y terc-butóxido de potasio. Se purifican los productos brutos mediante HPLC (columna 30 x 100 mm ODS-A C(18) 5u).
Se preparan los compuestos de los títulos de los ejemplos 96 - 151 mediante un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 95.
Ejemplo 96 2-|6-[2-M-BENZO[D]ISOTIAZQL-3-IL-PIPERAZIN-l-IL ETIL]-3-ME?L-2-OXO- 3.4-DIfflDRO-2H-OUINOLM-l-IL)-PROPIONAMIDA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 478 [M+H]+.
Ejemplo 97 2-{6-[2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]-3-METIL-2-OXO- 3,4-DIHroRO-2H-QUINOLIN-l-IL)-N-FE I^PROPIONAMIDA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 554 [M+H]+.
Ejemplo 98 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO ( 6-[2-í4-BENZO [D]IS OTIAZOL- -IL-PIPERAZIN- 1 - ILVETIL]-3-METIL-2-OXO-3.4-DIHIDRO-2H-OUrNOLnyr-l-IL)-ACÉTICO Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 493 [M+H]+.
Ejemplo 99 6-[2-í4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZrN- 1 -ILVETIL]- 1 -f3.3-DIMETIL-2- OXO-BUTILV3-METIL-3.4-DIfflPRO-lH-OUINOLI -2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 505 [M+H]+.
Eiemplo 100 6 2-r4-BENZOrD]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]-3-METIL-l-r2-OXO- 2-FENIL-ETILV3.4-DIHIDRO-1H-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 525 [M+H]+.
Ejemplo 101 6-r2-(,4-BENZOrD]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZI -l-ILVETIL]-l-r2-METOXI-ETILV 3-METIL-3.4-DIfflDRQ-lH-OUINOLIN-2-QNA. Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 465 [M+H]+.
Ejemplo 102 2-{6^2-(4-BENZO[D]ISOT]AZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-IL)-ETIL]-3-METIL-2-OXO- 3.4-DIHIDRO-2H-OUINOLIN- 1 -ILI -PROPIONITRILO Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 460 [M+H]+.
Ejemplo 103 . . 6-[2-r4-BENZO[D]ISOTL\ZOL-3-II^PIPERAZIN-l LVETIL]-l-ISOBUTIL-3- METIL-3,4-DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 463 [M+H .
Ejemplo 104 2- 6 2-(4-BENZQ[D]ISOTIAZOI^3-m-PIPERAZI -l-IL -ETIL1-3.3-DIMETIL-2- OXO-3,4-DIfflDRO-2H-OUINOLIN- 1 -ID -ACETAMIDA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 478 [M+H]+.
Ejemplo 105 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 6-[2-(4-BENZOp]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZI -l- n,VEmi-3.3-DIMETIL-2-OXO-3,4-DIfflDRO-lH-OUTNOLIN-l-IL}-ACÉTICO Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 507 [M+H]+.
Ejemplo 106 6-[2-(4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZrN- 1 -ILVETIL]- 1 -r3.3-DIMETIL-2- OXO-BUTILV3.3-DIMETIL-3.4-DIfflDRO-lH-OUTNOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 519 [M+H]+. ¦ Ejemplo 107 6-[2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN- 1 -ILVETIL]-3,3-DIMETIL- 1 -Í2- OXO-2-FE IL-ETILV3.4-DIHIDRO-l H-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 88% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 539 [M+H]+.
Ejemplo 108 6 2-r4-BENZOrD]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-IL ETIL]-l-METO¾ METIL- 3,3-DIMETIL-3.4-DIfflDRO-lH-QUINOLI -2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 465 [M+H]+.
Ejemplo 109 -[2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL·3 L-PIPERAZI -l-ILVETIL^- -(2-METOXI-ETIL 3.3-DIMETIL-3.4-DimDRQ-lH-QUI OLIN-2-QNA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 479 [M+H]+.
Ejemplo 110 2-{6-[2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-P EPJ^ZIN-l-IL -ETIL1-3,3-DIMETIL-2- OXO-3.4-DIHIDRO-2H-OUINOLIN-l-IL)-PROPIQNITRILO Aislado en un 88% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 474 [M+H]+.
Ejemplo 111 6-[2-r4-BENZO[D]ISQTIAZOL·3-IL-PIPERAZIN-l-IL ETIL1-l-ETIL-3¦3- DIMETIL-3.4-DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 449 [M+H]+.
Ejemplo 1 12 6-f2-r4-BENZQ[D]ISOTIAZOL·3-IL-PIPERAZIN-l-IL ETIL]-l-ISOBUTIL-3¦3- DIMETIL-3.4-DIHIDRO-l H-OUINQLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL EM (APCI) 477 [M+H]+.
Ejemplo 113 2- 6-[2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-^PIPERAZIN-l-ILVETIL]-4-METIL-2-OXO- 3 ,4-DIfflDRO-2H-OUINOLIN-l -IL} -PROPIONAM1DA Aislado en un 88% de pureza @ 254 nm, CL-EM (APCI) 478 [M+H .
Ejemplo 114 2-{6-[2-(4-BENZO[D]ISQTIAZOL-3-IL-PIPERAZI -l-ILVETILl-4-METIL-2-OXO- 3 ,4-DimDRO-2H-OTJI OLIN- 1 -IL> -N-FENIL-PROPIONAMIDA Aislado en un 88% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 554 [M+H]+.
Ejemplo 115 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 6-[2-(4-BENZOrD1ISQTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l- ILVETIL1-4-METIL-2-OXO-3.4-DIfflDRO-2H-OUINOLIN-l-IL)-ACÉTICO Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 493 [M+H .
Ejemplo 1 16 6-[2- 4-BENZO D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZrN-l-ILVETIL]-l-f3.3-DIMETIL-2- OXO-BUTILV4-METIL-3.4-DIHIDRO-1H-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 505 [M+H]+.
Ejemplo 117 6-[2-(4-????0[?1?50????0?^3 ?-??????^??-1-?,????,]-4-????-1-(2-???- 2-FENIL-ETIL)-3,4-DIfflDRO-lH-OUrNOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 525 [M+H]+.
Ejemplo 1 18 -{6 2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-IL)-ETIL]-4-METIL-2-OXO- 3 ,4-DIfflDRO-2H-OUTNOLIN- 1 -ID -PROPIO ITRILO Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 460 [M+H]+.
Ejemplo 119 2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZrN-l-ILVETILl-l-ETIL-4-METIL-3.4- DIHIDRO-1H-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 435 [M+H]+.
Ejemplo 120 6-[2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETILl-4-METIL-l-f2.2.2- TRIFLUORO-ETILV3,4-DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 489 [M+H]+.
Ejemplo 121 6-[2-(4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN- 1 -ID-ETID- 1 -ISOBUTIL-4- METIL-3.4-DIHID O-1H-OUINQLI -2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 463 [M+H]+.
Ejemplo 122 2- (6-[2-í4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IDPIPERAZIN-l -ILVETIL1-4-METIL-2-OXO- 3 ,4-DimDRQ-2H-OUINOLIN- 1-IL> -ACETAMIDA Aislado en un 89% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 448 [M+H]+.
Ejemplo 123 2- l6-[2-í4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN- 1 -ILVETIL1-4-METIL-2-OXO- 3.4-DIHIDRO-2H-OUINOLIN- 1 -ID -PROPIONAMIDA . Aislado en un 97% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 462 [M+H]+.
Ejemplo 124 2- (6-[2-(,4-BENZO[D1ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN- 1 -ILVETIL1-4-METIL-2-OXO- 3,4-DIfflDRO-2H-OUINOLIN-l-IL)-N-FE L-PROPIQNAMIDA Aislado en un 88% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 538 [M+H]+.
Ejemplo 125 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO 6-Í2-f4-BENZO[D1ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l- IL ETIL1-4-METIL-2-OXO-3 ,4-DIfflDRO-2H-OUrNOLIN- 1 -ID -ACÉTICO Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 477 [M+H]+.
Ejemplo 126 6- 2-r4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVEm]-l-r3,3-DIMETIL-2- OXO-BUTIL)-4-METIL-3,4-DIHIDRO-lH-OUrNOLrN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 489 [M+H]+.
Ejemplo 127 -r2-r4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL1-l-r2-METOXI-ETILV 4-METIL-3,4-DIHIDRO-lH-OUrNOLrN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 449 [M+H]+.
Ejemplo 128 2-i6- 2-(4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETILl-4-METIL-2-OXO- 3,4-DIfflDRO-2H-OUINOLIN- 1 -ILI -P OPIO ITRILO Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 444 [M+H]+.
Ejemplo 129 6-f2-r4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-IL)-ETILl-l-ETIL-4-METIL-3,4- DIHIDRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 419 [M+H]+.
Ejemplo 130 6-r2-r4-BENZOrD1ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZI -l-ILVETIL1-l-ISOBUTIL-4- METIL-3.4-DIfflDRO- 1 H-OUI QLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 447 [M+H]+.
Ejemplo 131 6- 2-f4-BENZO[D1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL1-l-r3.3-DIMETIL-2- OXO-BUTILV3.4-DIMETIL-1H-OUI OLI -2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 517 [M+H]+.
Ejemplo 132 6 2-r4-BENZO[D]ISOTlAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-TL)-ETIL]-l-[2-r2-fflDROXI- ETOXI-ETIL1-3.4-DIMETIL- 1 H-OUINOLIN-2-QNA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 507 [M+H]+.
Ejemplo 133 6 2-(4-BENZO[D1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-IL -ETIL]-l-(2-METOXI-ETILV 3 ,4-PIMETIL- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 477 [M+HJ+.
Ejemplo 134 6-[2-í4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]-l-ETIL-3.4- DIMETIL-1H-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 477 [M+H]+.
Ejemplo 135 6 2-r4-BENZO[DlISOTIAZOL-34L-PIPERAZIN-l-I -ETIL]-3,4-DIMETIL-l- f2,2,2-TRIFLUORO-ETILMH-OUrNOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 501 [M+H]+.
Ejemplo 136 6-[2-í4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL1-l-ISOBUTIL-3.4- DI ETIL-1H-QUINOLI -2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 475 [M+H]+.
Ejemplo 137 2- 6-[2-r4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVBTIL]-3.4-DIMETIL-2- OXO-2H-OUrNOLI -l-IL}-ACETAMrDA Aislado en un 94% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 460 [M+H]+.
Ejemplo 138 2- 6-f2-(4-BENZQ[DlISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]-3.4-DIMETIL-2- QXO-2H-OUINOLrN- 1 -IL} -PROPIONAMIDA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 474 [M+H]+.
Ejemplo 139 ESTER ETÍLICO DEL ÁCIDO (6-r2-f4-BENZO[DlISQXAZOL-3-IL-PIPERAZrN-l- IL)-ETIL]-3,4-DIMETIL-2-OXO-2H-OUrNOLIN-l-IL)-ACÉTICO Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 489 [M+H]+.
Ejemplo 140 ESTER METÍLICO DEL ÁCIDO 2-l6-[2-f4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL- PIPERAZI - l-ILVETIL]-3.4-DIMETIL-2-OXO-2H-OUINOLIN-l -ID - PROPIÓNICO Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 489 [M+H]+.
Ejemplo 41 6-[2-r4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZrN- 1 -ILVETIL]-! -C3,3-DIMETIL-2- OXO-BUTIL -3.4-DIMETIL-lH-OUINOLrN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 501 [M+H]+.
Ejemplo 142 6-[2-f4-BE ZQ[D]ISOXAZOL·3 L-PIPBPJ^ZIN-l-IL ETIL]-3,4-DIMETIL-l-(2- OXO-2-FE IL-ETIL)-lH-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 521 [M+H]+.
Ejemplo 143 6-[2-f4-BENZO[D]ISOXAZOI^3-II^PIPERAZIN-l-ILVETIL]-l-í2-METOXI-ETILV 3,4-DIMETIL-lH-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 461 [M+H]+.
Ejemplo 144 S-??-?^-???????^??????-?-?,-?????????-?-?? -?????-? -??????^- QXO-2H-OUINOLrN-l-IL}-PROPIONITRILO Aislado en un 96% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 456 [M+E]+.
Ejemplo 145 6-[2-r4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZrN-l-I -ETIL1-l-ETIL-3.4-DIMETIL- 1H-OUTNOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 431 [M+H]+.
Ejemplo 146 6-[2-r4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZl^-l-ILVETIL]-3.4-DIMETIL-l- (2.2.2-TRIFLUORO-ETILVlH-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 485 [M+H]+.
Ejemplo 147 ÉSTER ETÍLICO DEL ÁCIDO {6-[2-f4-BENZO[P1ISOTIAZOL-3-IDPIPERA£IN-l-ILVETIL]-4 A 8-TRIMETIL-2-OXO-3 ,4-DIfflDRO-2H-OUINOLIN- 1 -ID -ACÉTICO Aislado en un 96% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 521 [M+H]+.
Ejemplo 148 6-[2-(4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN- 1 -IL ETIL]-4.4.8-TRIMETIL- 1- PENTIL-3,4-DIFflDRO-lH-OUI OLrN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 505 [M+H]+.
Ejemplo 149 6-[2-r4-BENZOrD]ISOTIAZOL-3-IL-PIPEP^rN-l-ILVETIL1-4.4,8-TRIMETIL-l- r3-METIL-BUTIL -3.4-DIfflDRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 505 [M+H]+.
Ejemplo 150 -[2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-I -ETIL"|-l-r2-ETIL-BUTIL 4.4.8-TRMETIL-3.4-DIHID O-1H-OUINOLIN-2-QNA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 519 [M+H]+.
Ejemplo 151 -[2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3 L-PIPERAZIN-l-ILVETIL-)-l-r2-ETOXI-ETlLV 4.4.8-TRMETIL-3.4-DIHIDRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 96% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 507 [M+H]+.
Ejemplo 152 6-[2-r4-BENZO[D1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZI -l-ILVETIL1-l-(2.2-DIMETIL- PROPILV4,4,8-TRMETIL-3.4-DIfflDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 93% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 505 [M+H]+.
Ejemplo 153 6-[2-(4-BENZO[DlISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL3-l- CICLOHEXILMETI^4.4.8-TRMETIL-3.4-DIHroRO-lH-OUINOLI -2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 531 [M+H]+.
Eiemplo 154 6-r2-r4-BENZOrD]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZI -l-IL)-ETIL]-l- CICLOBUTILMETIL-4.4.8-TRMETIL-3.4-DIHIDRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 503 [M+H]+.
Ejemplo 155 - 2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZm-l-ILVETIL1-l-ISOBUTIL-4.4.8- TRIMETIL-3.4-DIHIDRO- 1 H-OUI OLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 491 [M+H]+.
Ejemplo 156 6-[2-í4-BENZO[D1ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZI -l-ILVETIL]-l-BUTIL-4.4.8- TRIMETIL-3.4-DIHIDRO- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 100% de pureza @ 254 nm; CL-EM (APCI) 491 [M+H]+.
Ejemplo 157 6-[2-(4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL1-l-CICLOBUTn - 4.4.8-TRIMETIL-3.4-DimDRO-lH-OUINOLIN-2-ONA Aislado en un 95% de pureza @ 254 nm; Q^-EM (APCI) 489 [M+H]+.
Ejemplo 158 6-{2-H-(5-FLUORO-BENZO[D]ISOXAZOL-3-ILVPIPERAZIN-l-IL1-ETIL)-3.4- DIMETIL-1H-OUINOLIN-2-ONA (3) En referencia al esquema inmediatamente anterior, se combinan en un vial de reacción de microondas de 10 mi 0,25 g (0,001 mol) de AA, 0,35 g de K2CO3 (2,5 eq., 0,0025 mol), 0,18 g de yoduro de potasio ( I) (1 eq., 0,001 mol), 4 mi CH3CN y 0,35 g de BB, 5-fluoro-3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol, (1,5 eq., 0,0015 mol). Se calienta el recipiente de reacción a 150° C durante 5400 segundos en un reactor de microondas, se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en agua y se filtra. Se seca el sólido resultante a vacío a 60° C durante 24 horas. Esto dio 0,31 g de producto bruto (rendimiento de un 73% en producto bruto). Se purifican aproximadamente 82 mg de este material mediante HPLC preparativa (YMC 30 x 100 mm ODS-A 5 uM C18, eluyendo con CH3CN / ¾0 + TFA al 0,05%) para dar 42 mg de un sólido que se estima que es de una pureza del 100% por HPLC @ 254 y 214 nm. RMNT 1H (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 2,1 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3, 1 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,3 (d, J = 7,8 Hz, 6H), 3,7 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,1 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 8,0 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 11,7 (s, 1H). EM [M+H]+ = 421.
Ejemplo 159 6- 2-[4-r6-FLUORO-BENZO[D1ISOXAZOL-3-IL)-PIPERAZrN-l-IL]-ETILI-3.4- DIMETIL- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Se prepara 6-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazm-l-ü]-etü}-3,4-dimetil-lH-quinolin-2-ona como en el ejemplo 158, empleando clorhidrato de 6-fmoro- 3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol; HPLC: pureza del 100% @ 254 y 214 nm, EM [M+H]+ = 421.
Ejemplo 160 6-(2-[4-r5-CLORO-BENZO[D]ISOXAZOL-3-ILVPIPERAZDJ-l-IL1-ETIL)-3,4- DIMETIL-1H-OUINOLIN-2-ONA Se prepara 6- {2-[4-(5-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin- 1 -ñ]-etil} -3,4-dimetil-lH-quinolin-2-ona como en el ejemplo 158, empleando 5-cloro-3-piperazin-l-il-benzo[d]isoxazol; HPLC: pureza del 100% @ 254 y 214 nm, EM [M+H = 437.
Ejemplo 161 6-{2-r4-í5-METOXI-BENZOrD1ISOTIAZ0^3-IL)-PIPERAZIN-l-IL]-ETIL)-3.4- DIMETIL- 1H-OUINOLIN-2-ONA Se prepara 6- {2-[4-(5-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperazin-l -il]-etil} -3,4-dimetil-lH-quinolin-2-ona como en el ejemplo 158, empleando 5-metoxi-3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol; HPLC: pureza del 100% @ 254 y 214 nm, EM [M+H]+ = 449.
Ejemplo 162 6- |2-[4-r7-FLUORO-BENZO DlISOTIAZOL-3-ILVPIPERAZIN-l -IL]-ETIL) -3.4- DIMETIL- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Se prepara 6- {2-[4-(7-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-ü)-piperazin-l -il]-etñ} -3,4-dimetil-lH-quÍnolin-2-ona como en el ejemplo 158 empleando clorhidrato de 7-fluoro-3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazol; HPLC: pureza del 100% @ 254 y 214 nm, EM [M+H]+ = 437.
Ejemplo 163 6- 12-[4-( 6-FLUORO-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-ILVPIPERAZIN-l -IL]-ETIL> -3,4- DIMETIL- 1 H-OUINOLn ^-ONA Se prepara 6- {2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)-piperazin- 1 -il]-etil}-3,4-dimetil-lH-quinolin-2-ona como en el ejemplo 158, empleando clorhidrato de 6-fluoro-3-piperazin-l-il-benzo[d]isotiazo¾ HPLC: pureza del 100% @ 254 y 214 nm, EM [M+H]+ = 437.
Eiemplo 164 6-{2-[4-(5-FLUORO-BENZOrD]ISQTIAZOL-3-ILVPIPERAZI -l-IL]-ETIL)-3.4- DIMETIL- 1 H-OUINOLIN-2-ONA Se prepara 6-{2-[4-(5-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)-piperazin-l-il]-etil}-3,4- dimetil-lH-quinolin-2-ona como en el ejemplo 158, empleando 5-fluoro-3-piperazin-l- il-benzo[d]isotiazol; HPLC: pureza del 100% @ 254 y 214 nm, EM [M+H]+ = 437.
Ejemplo 165 6-{2-[4-("6-FLUORO-BENZOrD]ISOTIAZOL-3-IL)-PIPERIDI -l-IL1-ETIU-3.4- DIMETIL-1H-OUINOLIN-2-ONA Se prepara 6-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isotiazol-3-il)-piperidin-l-il]-etil}-3,4- dimetil-lH-quinolm-2-ona como en el ejemplo 158 empleando clorhidrato de 6-fluoro-3-piperidin-4-ü-benzo[d]isotiazol; HPLC: pureza del 100% @ 254 y 214 nm, EM [M+H]+ = 436.
Ejemplo 166 6-{2-[4-(6-FLUQRO-BENZO|-D1ISOXAZOL-3-ILVPIPERIDIN-l-IL]-ETlL)-3.4- DIMETIL-1 H-OUINOLI -2-ONA Se prepara 6-{2-[4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-piperidin-Í-il]-etil}-3,4-dimetil-lH-quinolin-2-ona como en el ejemplo 158, empleando clorhidrato de 6-fluoro-3-piperidin-4-il-benzo[d]isoxazol; HPLC: pureza del 100% @ 254 y 214 nm, EM [M+H]+ = 420.
Ejemplo 167 6-{2-[4-flH-INDAZOL-3-ILVPIPERAZIN-l-IL1-ETIL)-3,4-DIMETIL-lH- OUINOLIN-2-ONA Se hace reaccionar clorhidrato de 3-piperazin-l-il-lH-indazol (382 mg, 1,60 mmol) con el compuesto preparado en la etapa B del ejemplo 9 (259 mg, 1,1 mmol) en base al procedimiento dado en la etapa C del ejemplo 1 para dar el compuesto del título que precipita de la solución como un sólido amorfo. Se purifica el producto obtenido mediante elución a través de una columna ultrarrápida (gel de sílice 60, malla 230 -400, 100:8:1, CH2C1 : EtOH : H4OH) para dar un sólido espumoso blanquecino, rendimiento = 113 mg (26%). Punto de fusión: 265,5 - 268,1° C. R N 1H (DMSO-d<¡, d): 2,08 (s, 3?), 2,38 (s, 3H), 2,61 (m, 5H), 2,82 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 6,93 (t, J = 7,45 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,82 Hz, 1H).
Ejemplo 168 8-[2-r4-BENZOrD1ISOTIAZOL-3-I -PIPERAZIN-l-IL]-ETIL]-6-METIL-3.5- DIHIDRO-lH-FURO[3,4-C10lirNOLI -4-ONA A. Ácido 1 ,4.7-trioxa-spiro[4,4]-nonano-9-carboxílico En referencia al esquema anterior, se añade a una suspensión de hidruro de sodio (al 60% en aceite) (42,0 g, 1,05 mol) en éter dietílico (800 mi) glicolato de etilo (100 g, 0,96 mol) durante un periodo de una hora a temperatura ambiente. Se agita luego la solución durante 0,5 horas adicionales y se evapora a presión reducida. Se añade al sólido resultante sulfóxido de dimetilo (200 mi). Se enfría luego a 0° C y se añade una solución de acrüato de etilo (115,10 g, 1,15 mol) en sulfóxido de dimetilo (100 mi) en porciones con agitación vigorosa. Se deja calentar la suspensión a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Se vierte cuidadosamente la mezcla de reacción sobre una solución enfriada con hielo de ácido sulfúrico (5%, 300 mi), se extrae con éter (3 x 100 mi), se seca sobre MgS04, se evapora y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (hexano / acetato de etilo, 10: 1) para dar el compuesto 3 (70,0 g, 46%). R N 1H (400 MHz, CDCI3) d 4,45 - 4,40 (m, 2H), 4,30 - 4,20 (ra 2H), 4,10 - 3,95 (m, 2H), 3,50 (t, 1H), 1,15 (t, 3H). Se llevan a un matraz equipado con un Dean-Stark y un condensador el compuesto 3 (18,4 g, 0,11 mol), etilenglicol (15,0 g, 0,22 mol), ácido p-toluensulfónico (2,2 g, 0,01 mol) y benceno (30 mi). Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida. Se diluye el residuo viscoso con éter (100 mi). Se lava la solución con agua, bicarbonato de sodio acuoso, se seca sobre MgSC Se evapora luego para obtener un compuesto 5 (14,9 g, 63%). RMN ]H (400 MHz, CDC13) d 4,30 - 4,10 (m, 6H), 4,00 - 3,85 (m, 4H), 3,10 (t, 1H), 1,15 (t, 3H). Se calienta una mezcla del compuesto 5 (15,0 g, 74,2 mmol), NaOH (111,0 mmol, 4,5 g en 10 mi de agua) y metanol (50 mi) a reflujo durante una hora. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se elimina el metanol a presión reducida. Se acidifica el residuo con ácido clorhídrico diluido y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi). Se secan los extractos combinados sobre MgS04 y se evapora para dar el compuesto 6 (9,1 g, 70%). RMN JH (400 MHz, CDC13) d 12,4 (sa, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 2H), 3,90 - 3,85 (m, 4H), 3,65 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,10 (t, 1H).
B. 8-[2-(4-Benzo[d]isotiazol-3-üVpiperazm-l- ]-etü]-6-metil-3.5-dihidro-lH-furo[3 ,4-c]quinolin-4-ona Se añade a una solución del compuesto 6 (1,18 g, 6,8 mmol) en una mezcla de formamida de dimetilo (0,1 mi) y diclorometano (20 mi) a 0o C cloruro de oxalilo (1,16 g, 11,9 mmol) lentamente. Se deja luego calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se evapora la mezcla a presión reducida y se disuelve el diclorometano (10 mi). Se añade luego esta solución a una mezcla del compuesto 2 (2,0 g, 3,6 mmol) y trietilamina (2,5 g, 24,6 mol) en diclorometano (20 mi) a 0o C. Se deja que la mezcla caliente a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas y se desactiva con agua. Se separa la capa orgánica, se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se concentra y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (metanol / acetato de etilo, 1:10) para obtener el compuesto 3 (0,71 g, 24%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7,95 - 7,75 (m, 2H), 7,50 - 7,35 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 3,15 (dd, 1H), 2,85 - 2,60 (m, 8H), 2,25 (s, 3H). Se calienta una mezcla del compuesto 3 (0,70 g, 1,40 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (5 mi) a 60° C durante 45 minutos. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se vierte en hielo para obtener una goma tras filtración. Se suspende la goma en metanol empleando un baño de ultrasonidos, se elimina el metanol a presión reducida. Se añade al residuo tríetilamina (10 mi) y se somete a reflujo durante 15 minutos. Se evapora la mezcla de reacción a vacío y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (metanol / acetato de etilo, 10:100) para obtener él compuesto B (0,518 g, 82%). RMN lH (400 MHz, DMSO-de): d 10,95 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,53 - 5,25 (m, 2H), 5,00 - 4,95 (m, 2H), 3,50 - 3,30 (m, 4H), 2,90 - 2,55 (m, 8H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 169 8.[2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN- 1 -IL]-ETIL]-3,5-DIfflDRO- 1 H- FUROr3.4-C]OUINOLIN-4-ONA Se prepara el compuesto del título de forma análoga a la descrita anteriormente para el ejemplo 168 a partir de 4-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-fenilamina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d 11,80 (sa, 1H), 8,20 - 8,00 (m, 2H), 7,60 - 7,20 (m, 5H), 5,25 (sa, 2H), 4,95 (sa, 2H), 3,60 - 3,40 (m, 4H), 2,90 - 2,50 (m, 8H).
Ejemplo 170 8-[3-r4-BENZO D]ISOTIAZQL·3-IL-PIFE AZI -l-IL]-PROPIL^-3.5-DIHJD Q-lH- FURO[3.4-CjOUINOLIN-4-ONA Se prepara el compuesto del título de forma análoga a la descrita anteriormente para el ejemplo 168 a partir de 4-[3-(4-benzo[d]isotÍazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-fenilamina. RMN 1H (400 MHz, CDC13): d 11,85 (s, 1H), 8,15 (t, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,55 - 7,35 (m, 4H), 5,20 (sa, 2H), 5,00 (sa, 2H), 3,50 (sa, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,69 (sa, 4H), 2,40 (t, 2H), 1,95 - 1,80 (m, 2H).
Ejemplo 171 8-[2-(4-BENZO[D]ISOXAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETIL]-3.5-DIHIDRO-lH- FUROí3.4-C]OUINOLIN-4-ONA Se añade l-cloro-2-feniletileno (20 g, 0,14 mol) a 0o C ácido nítrico fumante (20 mi) gota a gota. Se agita la mezcla a la misma temperatura durante unos 45 minutos más. Se desactiva la reacción cuidadosamente con agua (200 mi). Se extrae con diclorometano (100 mi, se seca sobre MgS04, y se cristaliza a partir de cloroformo / hexano para obtener el compuesto 2 (8,0 g, 30%). RMN 1H (400 MHz, CDC13): d 8,20 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,20 (t, 2H). Se calienta una mezcla del compuesto 2 (2,3 g, 12,4 mmol), compuesto 3 (2,0 g, 8,4 mmol), trietilamina (5,0 g, 49,6), yoduro de sodio (7,4 g, 49,6 mmol) y acetonitrilo (45 mi) a 82° C durante una hora en una estufa de microondas. Se deja luego enfriar a temperatura ambiente y se eliminan los disolventes a presión reducida. Se diluye el residuo con acetato de etilo (200 mi), se lava con agua, se seca sobre MgS04 y se evapora. Se purifica el material bruto mediante cromatografía en columna (acetato de etilo / hexano, 50:50) para obtener el compuesto 4 (1,8 g, 61%). RMN 1H (400 MHz, CDC13): 5 8,20 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 3,65 - 2,90 (m, 2H), 2,80 - 2,65 (m, 6H). .
Se hidrogena una mezcla del compuesto 4 (0,9 g, 3,0 mmol, en 10 mi de tetrahidrofurano) y paladio sobre carbono (1,6 g, 10%) en metanol (50,0 mi) a 40 psi, a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se filtra la mezcla de reacción a través de celite. Se evapora el filtrado y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) para obtener el compuesto 5 (0,81 g, 50%). RMN 1H (400 MHz, CDC13): d 7,60 (d, 1H),7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,20 - 7,05 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 3,60 - 3,45 (m, 6H), 2,75 - 2,55 (m, 6H), 2,55 - 2,45 (m, 2H). Se emplea un procedimiento análogo, tal como se describe para el compuesto {4-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-ilpiperazin-l-il)-etil]-2-metil-fenil} -amida del ácido 1,4,7-tnoxaspiro [4,4]nonato-9-carboxilico para preparar el compuesto 7 (1,0 g, 83%) a partir del compuesto 5 (0,65 g, ,75 mmol) y del compuesto 7 (0,80 g, 2,50 mmol). RMN *H (400 MHz, CDCI3): d 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 - 7,05 (m, 3H), 7,40 - 7,15 (m, 4H), 4,40 - 3,60 (m, 14H), 3,15 (t, 1H), 2,80 - 2,45 (m, 6H). Se emplea un procedimiento análogo, tal como se describe para el compuesto 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin- 1 -il)-etil]-6-metil-3,5-dihidro- 1 H-furo[3,4-c]-quinolin-4-ona para preparar el compuesto deseado (0,25 g, 57%) a partir del compuesto 7 (1,0 g, 2,10 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDC13): d 11,80 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 3H), 5,30 (sa, 2H), 4,95 (sa, 2H), 3,50 (sa, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,75 - 2,55 (sa, 6H).
Ejemplo 172 8 3-r4-BENZO[D]ISOTIAZOI^3-IL-PIPE AZIN-l-ILVPROPIL1-2-ME^1.2.3.5- TETRAHIDRO-PIRROLOr3,4-C]OUINOLIN-4-ONA A. N-{4-[3-f4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-fenil}-acrilamida Se añade a una solución de 4-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-fenilamina (2,43 g, 6,9 mmol) en 40 mi de diclorometano que contiene trietilamina (0,84 g, 8,3 mmol) cloruro de acrüoílo (0,69 g, 7,6 mmol) gota a gota a 0o C con agitación en nitrógeno. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita de forma continua durante 2 horas, luego se añaden 100 mi de diclorometano. Se lava la mezcla con 10 mi de bicarbonato de sodio saturado, salmuera (2 x 20 mi), se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra para dar una masa pegajosa amarillenta (2,80 g, rendimiento cuantitativo) que era suficientemente pura para la siguiente reacción. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 7,92 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (dd3 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,43 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,79 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,90 (m, 2H). EM m/z 407 [C23H26N4OS+l].
B. Éster etílico del ácido [(2- {4-[3-f4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-fenil carbarooíl} -etil)-metil-amino]-acético Se somete a reflujo una mezcla de N-{4-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-ü)-propil]-fenil}-acrilamida (2,80 g, 6,9 mmol), clorhidrato del éster etílico de la sarcosina (5,30 g, 34,5 mmol), trietüamina (3,48 g, 34,5 mmol) y 2,3-di-terc-butil-p-cresol (100 mg) en 60 mi de metanol a 90° C durante la noche. Tras enf iar, se evapora el metanol a presión reducida. Se añade acetato de etilo (400 mi) al residuo, se lava con salmuera (3 x 50 mi), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Mediante cromatografía sobre columna de gel de sílice empleando diclorometano : metanol (95:5) dio el producto deseado (3,18 g, 88,1%) como un aceite amarillo, el cual se emplea de forma inmediata para la siguiente reacción. EM m/z 524 [C28H37 s03S+l].
C. {4-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-fenil} -amida del ácido 1-metil-4-oxo-pirrolidin-3-carboxílico Se disuelve terc-butóxido de potasio (0,81 g, 7,2 mmol) en 15 mi de tetrahidrofurano seco y se enfría a 5 - 10° C con un baño de hielo. A esta mezcla se añade lentamente éster etílico del ácido [(2-{4-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-fenilcarbamoil}-etil)-metil-amino]-acético (3, 14 g, 6,0 mmol) en 15 mi de tetrahidrofurano seco con agitación. Se agita la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 4 horas, luego se añaden 20 mi de agua y se ajusta el pH a 7 - 8 con HC1 1N. Se extrae el producto con acetato de etilo (3 x 400 mi), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se tritura el sólido resultante con éter mediante ultrasonidos para dar el producto deseado (2,0 g, 70,0%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CDC13): d 8,64 (sa, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,54 (m, 3H)5 7,38 (dd, 1H), 7,19 (dd, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,38 - 3,20 (m, 3H), 3,01 (m, 1H), 2,68 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,44 (dd, 2H), 1,85 (m, 2H). EM m/z 478 C. 8-[3-(4-Benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-2-metil-l,2,3,5-tetTahidro-pirrolo[3 ,4-c]quinolin-4-ona Se calienta una mezcla de la {4-[3-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-propilj-fenil} -amida del ácido l~metil-4-oxo-piirolidm-3-carboxílico (0,81 g, 1,70 mmol) y ácido polifosfórico (PPA, 20 g) a 130° C con agitación en nitrógeno durante 3 horas. Tras enfriar se vierte la mezcla en agua helada, se recoge la goma marrón resultante mediante filtración, se somete a ultrasonidos en 100 mi de solución de bicarbonato de sodio saturada durante 1 hora, luego se extrae con diclorometano (3 x 500 mi). El filtrado de la goma se basifica con hidróxido de potasio sólido hasta un pH de 8 - 8,5 con baño de enfriamiento, luego se extrae con diclorometano (3 x 500 mi). Se reúnen todos los extractos de diclorometano, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. Mediante cromatografía en columna de gel de sílice empleando diclorometano : metanol (4: 1) como eluyente se obtiene el material deseado (0,36 g, 46,2%) como un sólido blanquecino. Punto de fusión: 206 - 208° C. RMN 1H (400 MHz, CDCls): d 10,60 (sa, IH), 7,94 (d, IH), 7,80 (d, IH), 7,48 (dd, 3H), 7,38 (dd, 2H), 7,28 (m, IH), 7,21 (d, IH), 4,28 (dd, 2H), 4,08 (dd, 2H), 3,60 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 2,68 (m, 7H), 2,46 (t, 2H), 1,95 (m, 2H). EM m/z 460 [C26H3iN502S+í]. Análisis calculado para C26H3iN502S: C, 67,94; H, 6,36; N, 15,24. Encontrado: C, 67,86; H, 6,00; N, 15,10.
Ejemplo 173 8 2-(4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZrN-l-ILVETIL]-2-METIL-1.2.3,5- TETRAHID O-PIKROLOf3.4-C10lJINOLrN-4-ONA Se prepara la 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-2-metü-l,2,3,5-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]quinolin-4-ona de forma análoga (ejemplo 172) a partir de 4-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etü]-fenilamina. Punto de fusión 205 - 207° C. RMN 1H (400 MHz, CDC13): d 10,62 (sa, IH), 7,94 (d, IH), 7,81 (d, IH), 7,48 (dd, IH), 7,39 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,70 (s, 3H). EM m/z 466 [C23H27N5OS+I]. Análisis calculado para C25H27 5OS - 1,25 H20: C, 64,15; H, 6,35; N, 14,96. Encontrado: C, 63,91; H, 5,85; N, 14,76.
Ejemplo 174 8-[2-r4-BENZO D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN- 1 -ILVETIL1-5-ETIL- 1 ,2,3.5- TETRAHIDRO-CICLOPENTA[C10UINOLIN-4-ONA A una solución de 8-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etilJ-l,2,3,5-tetrahidro-ciclopenta[c]quinolin-4-ona (ejemplo 81, 0,10 g, 0,23 mmol) en DMF (1,5 mi) a temperatura ambiente se añade NaH (10 mg, 0,24 mmol; como una suspensión al 60% en aceite). Se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos y se introduce yodoetano (40,5 mg, 0,26 mmol). Se calienta la mezcla a 50° C durante 2 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se vierte en hielo triturado. Se recoge el precipitado, se lava con agua, y se purifica por cromatografía en columna (hexano : acetato de etilo : metanol 25:25: 1) para obtener un sólido (30 mg, 29%). !H (400 MHz, CDCI3): d 7,95 (d, IH), 7,85 (d, IH), 7,55 - 7,30 (m, 5H), 4,40 (c, 2H), 3,70 - 3,55 (m, 4H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 3,00 - 2,90 (m, 4H), 2,85 - 2,70 (m, 6H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 1,35 (t, 3H).
Ejemplo 175 8-f2-r4-BENZO[D]ISOTIAZOL-3-IL-PIPERAZIN-l-ILVETILl-5-METIL-1.2.3.5- TETRAHIDRO-CJCLOPENTArC]OUINOLI -4-ONA Se emplea un procedimiento análogo al descrito para la 8-[2-(4-berizo[d]isotiazol-3-ilvpiperazin-l-¾ ona (ejemplo 174) para prepara el material deseado (0,25 g, 60%) a partir de 8-[2-(4-berizo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-et^ ona, NaH (40 mg, 1,02 mmol; como una suspensión al 60% en aceite) y yodometano (0,14 g, 1,02 mmol). ¾ (400 MHz, CDCb): d 7,95 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 - 7,30 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 3,00 - 2,90 (m, 4H), 2,80 - 2,70 (m, 6H), 2,25 - 2,15 (m, 2H).
Ejemplo 176 ÁCIDO METANOSULFÓNICO DE 8-[3-r4-BENZO[D]ISQTIAZOL-3-IL-PIPERAZm-l-ILVPROPOXI]-1.2,3,5-TETRAfflDRO-CICLOPENTA[C]OUINOLIN- 4-ONA En referencia al esquema anterior, se calienta una mezcla del compuesto 2 (5,0 g, 40,6 mmol) del compuesto 3 (24 mi, 162 mmol) en NMP (50 mi) a 120° C, y se agita durante 2 horas a la misma temperatura y se continua agitando durante la noche a temperatura ambiente. Se elimina el NMP mediante destilación a presión reducida, y se enfría el residuo a temperatura ambiente. Se purifica el sólido amarillo bruto mediante cristalización a partir de un 95% de etanol para dar el compuesto 4 (6,5 g, 69%). RMN JH (400 MHz, CDC13): d 8,64 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (t, 1H), 2,50 - 2,30 (m, 4H), '2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 1H). EM m/z 233,85 Se calienta una mezcla del compuesto 4 (2,0 g, 8,5 mmol) en ácido polifosfórico (20 g) a 120° C durante 2,5 horas con agitación. Se vierte el líquido frío en forma de sirope sobre hielo y se neutraliza el ácido polifosfórico con NaHCCb. Se filtra el sólido a partir de la capa acuosa y se lava varias veces con agua. El material bruto se purifica mediante cristalización a partir de etanol al 95% para dar el compuesto 5 (1 ,0 g, 55%). %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): d 11,50 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7, 10 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,18 - 2,05 (m, 2H). EM m/z 215,90 Se calienta a reflujo una solución del compuesto 5 (600 mg, 2,8 mrnol) en HBr (2,0 mi) y AcOH (3,0 mi) a 140° C durante la noche. Tras enfriar la mezcla de reacción se vierte en agua helada y se ajusta el pH a 4 — 5 con NaHC03. Se extrae el material orgánico con EtOAc que contiene un 5% de MeOH (3 x 50 mi). Se lavan los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera, y se seca sobre MgSÜ4. Mediante filtración y evaporación del disolvente se obtuvo el compuesto 6 como un sólido (300 mg, 53%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-dg): d 11,40 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,18 - 2,05 (m, 2H). EM m/z 202,04 [Ci2HnN02 +H]+. Se añade a una solución del compuesto 6 (3,30 g, 16,4 mrnol) en DMF anhidro K2CO3 (9,06 g, 65,6 mrnol) seguido de 1,3-dibromopropano 7 (8,3 mi, 82 mml). Se calienta la mezcla de reacción a 50° C y se continúa agitando durante la noche. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se desactiva con agua (100 mi). Se extraen los compuestos orgánicos con CH2CI2 que contiene un 5% MeOH (3 x 100 mi). Se lavan los extractos orgánicos combinados con NaOH 1N seguido de agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a vacío. Se suspende luego el residuo en hexano y se somete a ultrasonidos durante 1 minuto y se filtra. Se lava el sólido con más hexano y se seca a presión reducida para dar el compuesto 8 (900 mg, 17%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): d 11,35 (sa, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,20 (t, 2H). EM m/z 324,01 [C15Hi6BrN402 +H]+. Se calienta a reflujo una mezcla del compuesto 8 (700 mg, 2,2 mrnol), compuesto 9 (817 mg, 3,2 mrnol), Nal (651 mg, 4,3 mrnol) y trietilamina (1,5 mi, 10,9 mrnol) en acetonitrílo (50,0 mi) durante 48 horas, y se deja enfriar. Se concentra la mezcla hasta sequedad a presión reducida. Se suspende el residuo en agua (50 mi) y se somete a ultrasonidos durante 5 minutos, y luego se filtra a través de una frita de vidrio sinterizado. Se lava el sólido con agua adicional, se seca a vacío y se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, gradiente MeOH al 3 - 5% en CH2C12) para proporcionar el compuesto 10 (630 mg, 63%) como un sólido blanco. RMN H (400 MHz, CDC13): d 10,75 (sa, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 4, 10 (t, 2H)5 3,61 - 3,52 (m, 4H), 3, 15 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,80 - 2,72 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 2H). EM m/z 460,97 (^eHas íOzS+Hf.
Se disuelve el compuesto 10 (base libre, 600 mg, 1,3 mmol) en EtOAc (20,0 mi) y MeOH (2,0 mi) y luego se trata con MeS03H (84 ul, 1,3 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se filtra el sólido resultante y se lava con EtOAc (20 mi) y Et20 (20 mi) y se seca en una estufa a presión reducida a 70° C para dar un sólido marrón 1 (610 mg, 78%). RMN !H (400 MHz, DMSO-de): d 11,75 (s, 1H), 9,60 (sa, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 4H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,45 - 3,30 (m, 6H), 3,10. (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,25 - 2,02 (4H). EM m/z 460,91 Análisis calculado para 1,5 CH3SO3H: C, 54,61; H, 5,68; N, 9,26. Encontrado: C, 54,75; H, 5,65; N, 8,98.

Claims (15)

REIVI DICACIONES
1. Un compuesto de fórmula 1 en la que X es azufre, oxígeno, SO, SO2, C¾ ó NR ; Y es nitrógeno ó CH; A es -(CH2)rnCH2- ó -(CH^O-, -(C^ a11, ó -(CH2)mC(R12R13)- en las que 12 13 * R y R se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos, de flúor, alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, hidroxi y aminoalquilo; o R12 y R13, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo carbonilo; m es un número entero de uno a cuatro; R4 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de flúor, halógeno, nitro, ciano, amino, alquil (C1-C4)-amino y dialquil (Ci-C4)-amino; o, cuando X es NR10, uno de R4 y R9 puede formar, junto con el átomo de carbono, al cual está unido, y junto con R10 y el nitrógeno al cual está unido, un anillo heterocíclico que contiene de 4 a 7 miembros de anillo, de los cuales de 1 a 3 miembros de anillo son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y de los cuales los restantes miembros de anillo son carbono, con la condición de que cuando R11 forma un anillo con uno de R4 y R9, el otro de R4 y R9 está ausente; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (C1-C4) sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor. R1 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, arilo, -C(0)R14 en la que R14 es arilo, alquilo (C1-C4), aril-alquilo (C1-C4) o heteroarilalquilo (C C4), en los que los restos alquilo de los grupos aril-alquilo (C1-C4) y heteroarilalquilo (C1-C4) pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, y en donde los restos arilo y heteroarilo de estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. preferiblemente por cero o dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre halo, nitro, amino, ciano, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; R y R se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (d-C4), halo, arilo, aril-alquilo (¾-04), heteroarilo y heteroaril-alquilo (C1-C4), en los que los restos alquilo de los grupos alquilo (C1-C4) y alcoxi ( -G») pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de flúor y pueden estar también sustituidos de forma opcional con un sustituyente amino o hidroxi, y en los que los restos alquilo de los grupos arü-alquilo (d-C4) y heteroaril-alquilo (C1-C4) pueden estar sustituidos de forma opcional con uno a tres átomos de flúor, y en los que los restos arilo y heteroarilo de estos grupos puede estar sustituidos de forma opcional con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre halo, nitro, amino, ciano, alquilo . (Ci-Ce) sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor y alcoxi (Ci-Ce) sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor. o uno de R2 y R3 pueden formar, junto con el carbono al cual están unidos, y junto con el carbono del anillo quinolinona de W1, un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 4 a 7 miembros de anillo, de los cuales de 1 a 3 miembros de anillo pueden ser heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y de los cuales los restantes miembros de anillo son carbonos, con la condición de que cuando W1 forma un anillo con uno de R2 y R3, el otro de R2 y R3 está ausente; W1 es CR5R6 y W2 es CR7R8, y la línea a trazos que se extiende desde W1 a W2 representa un doble enlace opcional, con la condición de que cuando haya un doble enlace entre W1 y W2, R5 y R7 están ausentes; R5, R6, R7 y R8 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, amino, alquil (C1-C4) -amino, dialquil (Ci-C4)-arnino, alquilo (d-C ) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos flúor; o cualquiera de dos entre R , R , R y R que estén unidos a átomos de carbono, tomados conjuntamente con el átomo o átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico (C3-C7) saturado o insaturado, con la condición de que el carbono del anillo de quinolinona de W1 no pueda formar un anillo con dos de R5, R6, R7 y R8 y forme también un anillo con R2 o R3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mencionado compuesto.
2. Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1 , en la que A es -
3. Un compuesto o una sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X es azufre e Y es nitrógeno.
4. Un compuesto o una sal que se selecciona entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-etil]-4-metil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etü]-4S-metil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin- 1 -ü)-etü]-4R-metil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-l,4-dimetü-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-etil]-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-l,4,4-trimetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo [d]isotiazol-3-il-piperazin- 1 -ü)-etü]-4,4, 8-trimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-etil]-3-metil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-ü)-etü]-3,3-á^etil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3 -il-piperazin- 1 -il)-etil]-3 ,4-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-l,3,3,4,4-pentametil-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isoxazol-3-il-piperazin-l-ü)-etil]-3,3,4-trimetil-3,4-dití(jjo-lH-quinohn-2-ona; 6- {2-[4-( 1 H-indazol-3-il)-piperazin- 1 -il]-etil} -4-metil-3,4-dihidro- 1 H-quinolin- 2-ona; 6- {2-[4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin- 1 -il]-etil} -4,4-dimetñ-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6- {2-[4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin- 1 -il]-etil} -3 -metil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin- 2-ona 6- {2-[4-(l H-indazol-3-il)-piperazin- 1 -il]-etil} -3 ,3 -dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-{2-[4-(lH-mdazol-3-fl)-piperazin-l-il]-etü}-3!4-dimetñ-3;4-diWajo-lH-quinolin-2-ona; 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etíl]-l,3,3,4,4-pentametil-3,4^ dihidro-lH-quinolin-2-ona-, 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etü]-3,3,4-trimetil-3,4-diln^o-lH-quinolin-2-ona; Sal mesilato de 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-4,4,8-trímetil-3 ,4-dihidro- lH-quinolin-2-ona; Metanosulfonato de 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-l-il)-etil]-7-cloro- 4,4, 8-trimetü-3,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; Clorhidrato de 6-[2-(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazm-l-il)-etil]-7-fluoro-4,4,8-trirnetil-3,4-dihidro-lH-quinolin-2-ona; 6- {3 4-(lH-indazol-3-il)-piperazin-l-il]-pro^^ quinolin-2-ona; 7- cloro-6-[3-(4- 1 ,2-bencisotiazol-3 -il-piperazin- 1 -il)-propil]-4,4-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 7-cloro-6-[3-(4-l,2-bencisoxazol-3-il-piperazin-l-il)-propil]-4,4-dimetil-334-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-[3-(4-l ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-4-metil-3,4-dihidro-l H-quinolin-2-ona; 6-[3-(4- 1 ,2-bencisoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-4-metil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6- {3-[4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin- 1 -il]-propil} -4-metil-3,4-dihidro- 1H-quinolin-2-ona; 6-[3-(4-l,2-bencisotiazol-3-il-piperazm-l-il)-propil]-3,3-o¾etil-3,4-diW quinolin-2-ona; 6-[3 -(4- 1 ,2-bencisoxazol-3-il-piperazm- 1 -il)-propil]-3 ,3-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6- {3-(4-( lH-indazol-3-il)-piperazin- 1 -il]-propil} -3 ,3-dimetil-3 ,4-dihidro- 1 H-quinolin-2-ona; 6-[3-(4- 1 ,2-bencisotiazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-3-metil-3 ,4-dihidio- 1H-quinolin-2-ona; 6-[3-(4- 1 ,2-bencisoxazol-3-il-piperazin- 1 -il)-propil]-3-metil-3,4-dihidro- 1H- quinolin-2-ona; y 6- {3-(4-( 1 H-indazol-3 -il)-piperazin- 1 -il]-propil} -3 -metil-3 ,4-dihidro- 1 H- quinolin-2-ona;
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es hidrógeno y uno o ambos de R2 y R3 son hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo (Ci-Cs).
7. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre trastornos depresivos mayores de episodio único o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, retardo en despertar por las mañanas o retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnio, agitación psicomotor o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta, trastorno de la conducta disruptiva; trastorno de hiperactividad por falta de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas con el retardo mental, trastorno autístico, y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático, y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo trastornos esquizotípicos, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del humor psicóticos, tales como trastorno depresivo mayor grave, trastornos del humor asociados con trastornos psicóticos tales como la manía aguda y la depresión asociada con el trastorno bipolar; trastornos del humor asociados con la esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo debidas a la enfermedad del virus de mmunodefíciencia humana (HTV), trauma encefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debida a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, síndrome de PALSYS y acinético rígido; trastornos del movimiento piramidal tales como trastornos del movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo parkinsionismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por la medicación; dependencias de sustancias químicas y adicciones (por ejemplo dependencias de, o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adicciones del comportamiento tales como adicción al juego; y trastornos oculares tales como el glaucoma y la retinopatía isquémica en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea efectiva en el tratamiento del mencionado trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre trastornos depresivos mayores de episodio único o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, retardo en despertar por las mañanas o retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, m ersomnio, agitación psicomotor o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta, trastorno de la conducta disruptiva; trastorno de hiperactividad por falta de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas con el retardo mental, trastorno autístico, y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático, y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo trastornos esquizotípicos, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del humor psicóticos, tales como trastorno depresivo mayor grave, trastornos del humor asociados con trastornos psicóticos tales como la manía aguda y la depresión asociada con el trastorno bipolar; trastornos del humor asociados con la esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo debidas a la enfermedad del virus de inmunodefíciencia humana (HTV), trauma encefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debida a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, síndrome de PALSYS y acinético rígido; trastornos del movimiento piramidal tales como trastornos del movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo parkinsionismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por la medicación; dependencias de sustancias químicas y adicciones (por ejemplo dependencias de, o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adicciones del comportamiento tales como adicción al juego; y trastornos oculares tales como el glaucoma y la retinopatía isquémica en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración a un mamífero en necesidad del mencionado tratamiento de una cantidad de un compuesto de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 - 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea efectiva en el tratamiento del mencionado trastorno o afección.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno o afección a tratar se selecciona entre esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general y trastorno esquizotípico.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un humano para el tratamiento de cualquiera de dos o más trastornos o afecciones concurrentes seleccionados entre aquellos trastornos y afecciones indicadas en la reivindicación 8.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el trastorno o afección a tratar es la esquizofrenia con depresión concomitante.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el trastorno o afección a tratar es la esquizofrenia con ansiedad concomitante.
13. Un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre trastornos depresivos mayores de episodio único o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, retardo en despertar por las mañanas o retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnio, agitación psicomotor o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo ? y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta, trastorno de la conducta disruptiva; trastorno de hiperactiyidad por falta de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas con el retardo mental, trastorno autístico, y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático, y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo trastornos esquizotípicos, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del humor psicóticos, tales como trastorno depresivo mayor grave, trastornos del humor asociados con trastornos psicóticos tales como la manía aguda y la depresión asociada con el trastorno bipolar; trastornos del humor asociados con la esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo debidas a la enfermedad del virus de inmunodeficiencia humana (HIV), trauma encefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debida a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, síndrome de PALSYS y acinético rígido; trastornos del movimiento piramidal tales como trastornos del movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo parkinsionismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por la medicación; dependencias de sustancias químicas y adicciones (por ejemplo dependencias de, o adicciones a, alcohol, "heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adicciones del comportamiento tales como adicción al juego; y trastornos oculares tales como el glaucoma y la retinopatía isquémica en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende la administración al mencionado mamífero: a) un compuesto de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) otro compuesto farmacéuticamente activo que sea un agente antidepresivo o antiansiedad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde los agentes activos "a" y "b" se encuentran presentes en cantidades que hacen la combinación efectiva en el tratamiento del mencionado trastorno o afección.
14. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre trastornos depresivos mayores de episodio único o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, retardo en despertar por las mañanas o retraso psicomotor, depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo mayor apetito, hipersomnio, agitación psicomotor o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar tipo I, trastorno bipolar tipo II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta, trastorno de conducta disruptiva; trastorno de hiperactividad por falta de atención (ADHD); alteraciones del comportamiento asociadas con el retardo mental, trastorno autístico, y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicas, ansiedad social, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático, y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno límite de la personalidad, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo trastornos esquizotípicos, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos del humor psicóticos, tales como trastorno depresivo mayor grave, trastornos del humor asociados con trastornos psicóticos tales como la manía aguda y la depresión asociada con el trastorno bipolar; trastornos del humor asociados con la esquizofrenia; delirio, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo debidas a la enfermedad del virus de inmunodefíciencia humana (HTV), trauma encefálico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debida a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, incluyendo discinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, síndrome de PALSYS y acinético rígido; trastornos del movimiento piramidal tales como trastornos del movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo parkinsionismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postura! inducido por la medicación; dependencias de sustancias químicas y adicciones (por ejemplo dependencias de, o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, nicotina o fenobarbitol) y adicciones del comportamiento tales como adicción al juego; y trastornos oculares tales como el glaucoma y la retinopatía isquémica en un mamífero, que comprende: a) un compuesto de acuerdo con alguna de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) otro agente farmacéuticamente activo que sea un agente antidepresivo o antiansiedad; y c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el trastorno o afección a tratar sea la esquizofrenia.
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