RO120606B1 - Utilizare a antagoniştilor competitivi de progesteron, pentru controlul fertilităţii - Google Patents
Utilizare a antagoniştilor competitivi de progesteron, pentru controlul fertilităţii Download PDFInfo
- Publication number
- RO120606B1 RO120606B1 RO97-00635A RO9700635A RO120606B1 RO 120606 B1 RO120606 B1 RO 120606B1 RO 9700635 A RO9700635 A RO 9700635A RO 120606 B1 RO120606 B1 RO 120606B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- phenyl
- hydroxy
- progesterone
- hydroxyprop
- enyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la utilizarea antagoniştilor de progesteron, cu acţiune la nivelul receptorilor progesteronului, pentru fabricarea unui medicament contraceptiv, administrabil la femei, la cerere, care poate fi utilizat indiferent de momentul ciclului menstrual, sub forma unei unităţi dozată, administrabilă o singură dată, într-o doză care inhibă nidaţia, fără a inhiba şi ovulaţia, şi care corespunde unei cantităţi de onapriston, echivalente din punctul de vedere al efectului, de la 1 la 400 mg.
Description
Invenția se referă la utilizarea antagoniștilor competitivi de progesteron pentru controlul fertilității feminine.
Folosirea antagoniștilor de progesteron în controlul fertilității feminine se cunoaște deja de mai mulți ani atât la diverse specii de animale, cât și la om, așa cum rezultă din publicațiile menționate mai jos, în care s-a indicat mai ales folosirea de RU 486 (11 -beta[4-N, N- (dimetilamino)fenilj -17- beta -hidroxi-17- alfa- propinil -estra- 4,9(10)-dien-3-onă; EP-A-0057115):
Collins et al., Blockade ofthe spontaneous mid-cycle gonado-tropin surge in monkeys by RU 486; A progesterone antagonist or agonist, J. CU. Metab., 63; 1270-1276 (1986);
Croxatto, H.B. Salvatierra 1990, Cyclic use of antigestagens for fertility control. Illrd Internațional Symposium on Contraception, Heidelberg, June 19-23, 1990;
Danford et al., Contraceptive potențial of RU 486 by ovulation inhibition, III. Preliminary observation on once weekly administration. Contraception 40: 195-200 (1989);
Kekkonen et al., Lăhteoenmăki P„ 1990, Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil Steril (Fertile Sterile) 53: 4747 (1990);
Puri et al., Gonadal and pituitary reaponses to progesterone antagonist ZK 98 299 during the follicular phase ofthe menstrual cycle in bonnet monkeys. Contraception 39(2): 227-243(1989);
Puri et al., Contraceptive potențial of a progesterone antagonist ZK 98 734: Effecton folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. In Moudgal et al., (eds. 1990).
Aici, trebuie să se menționeze că dozajul care are un efect de inhibiție asupra ovulației, depinde foarte mult de antagonistul competitiv de progesteron folosit.
Clasa steroizilor 11 be/a-aril-sau 11 beta, 19-arilen-substltuiți se deosebesc în funcție de efectul lor antagonist de progesteron, respectiv de glucocorticoid. Astfel RU 468 se poate folosi, pe de-o parte, pentru o întrerupere a sarcinii indusă terapeutic (doza avortivă umană în combinație cu o prostaglandină este de 200...600 mg; EP-A 0139608), pe de altă parte, se poate folosi și pentru acțiunea sa antagonistă la receptorul glucocorticoid pentru terapia sindromului Cushing.
O altă posibilitate a folosirii antagoniștilor competitivi de progesteron pentru controlul fertilității feminine, așa numitul tratament LH+2, se propune de către Swahn et al. [The effect of RU 486 administration during the early Iuțeai phase of bleeding pattern, hormonal parameters andendometrium, Human Reproduction 5(4): 402-408 (1990)], administrându-se 2 zile după creșterea hormonului luteinizant (LH) în ciclul menstrual al femeii (acest moment fiind în general în ziua 14, 15 sau 16) o singură dată o unitate de dozare de RU 486 care inhibă ovulația (contracepția Iuțeală).
Totuși acest procedeu nu posedă o importanță practică, deoarece determinarea simplă și exactă, în timp, a vârfului LH, mai constituie o problemă.
Se descrie de către Glasier et al. [Mifepristone (RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception, The New England J. of Med. 327:1041-1044 (1992)] și utilizarea lui RU 486 pentru contracepția postcoitală. Metoda prezintă, la o eficacitate ridicată, efecte secundare reduse. La un procentaj ridicat de femei, la care s-au efectuat aceste studii, a apărut o prelungire a ciclului. Acest efect se explică în primul rând prin acțiunea antiovulatorie a RU 486.
în WO 93/23020 se descrie că antagoniștii competitivi de progesteron se pot utiliza într-o doză care este atât sub doza avortivă, cât și cea de inhibare a ovulației, pentru controlul fertilității feminine. Totuși, pentru a ajunge la efectul dorit, este necesară, în acest caz, în general, o aplicare săptămânală, respectiv, de mai multe ori, și cu aceasta, o aplicare regulată.
RO 120606 Β1
EP-A 0 219 447 descrie efectele declanșate de o administrare zilnică a unui anta- 1 gonist de progesteron în timpul fazei foliculare, respectiv, opțional, și în timpul fazei luteale a ciclului feminin, într-un interval de timp de până la 4 zile, într-o doză de 10...200 mg, cu pri- 3 vire la starea de diferențiere a endometriului. Modificările rezultate în acest caz ale endometriului se folosesc pentru punctul de nidație pentru fertilizarea in vitro. 5
Batista și alții [Daily administrațion ofthe progesterone antagonist RU 486 prevents implantation in the cycling guinea pig. Am. J. Obstet. Gynecol. 165: 82-86 (1991)] descrie 7 utilizarea lui RU 486 pentru controlul fertilității feminine, care prin administrarea zilnică împiedică precoital și în întregul ciclu, într-o doză de inhibiție a ovulației, nidația la cobai. 9
Kawano și alții [Efectul RU 486 asupra metabolismului clicogenului în endometriu.
Acta Obstretica et Gynaecologica Japonica, 41; 1507-1511 (1989)] descrie influența la șo- 11 bolan a RU 486, într-o dozare de 30 mg/kg greutate a corpului, asupra metabolismului glicogenului endometrial, astfel încât să fie împiedicată o implantare cu succes a oului. Aplicarea 13 are loc firește în ziua 2 sau 4 a sarcinii.
Problema, pe care o rezolvă invenția, este aceea că printr-un mod de acționare dife- 15 rențiat local se evită o încărcare sistemică a organismului prin administrarea unică.
Invenția se referă la utilizarea a cel puțin unui compus antagonist al progesteronului 17 cu acțiune la nivelul receptorilor progesteronului, pentru fabricarea unui medicament contraceptiv, administrabil la femei, la cerere, care poate fi utilizat indiferent de momentul ciclului 19 menstrual, sub forma unei unități dozate, administrabile o sigură dată, într-o doză care inhibă nidația, fără a inhiba și ovulația, și care corespunde unei cantități de onapriston echivalente 21 din punct de vedere al efectului, de la 1 la 400 mg.
Avantajul invenției este că pentru femeile care nu se puteau decide pentru admi- 23 nistrarea regulată, necesară până acum, de contraceptive orale, sau nu au avut posibilitatea, din alte motive, de exemplu, din motive medicinale, să aleagă această formă a controlului 25 fertilității, se oferă acum, mai mult alternativa de a se decide pentru o administrare unică, orientată în funcție de necesitate, a unui contraceptiv oral, fără să expună organismul lor unui 27 control hormonal îndelungat, în timpul întregului ciclu menstrual.
Invenția de față mai posedă și avantaje esențiale care sunt determinate, nu în ultimul 29 rând, de dozarea scăzută a substanței active.
Astfel, ciclul feminin de menstruație nu este prejudiciat în nici un fel în ciclicitatea sa 31 (așa cum este provocat de substanțe care inhibă ovulația) și organismul nu este împovărat prin cantități mari ale antagoniștilor competitivi de progesteron, într-un mod lipsit de nece- 33 sitate.
Consumul unui astfel de antagonist de progesteron mai oferă și o protecție împotriva 35 fecundării, adică administrarea unică a unui astfel de medicament împiedică încuibarea blastocistelor. 37
Acum s-a constatat că, în mod surprinzător, chiar printr-o doză unică, administrată în caz de necesitate, a unui antagonist de progesteron competitiv (în doză subovulativă de 39 inhibiție), se poate împiedica în mod sigur o nidație și deci acum stă la dispoziție un nou contraceptiv. 41
Până acum a fost posibilă utilizarea de antagoniști competitivi de progesteron pentru contracepție numai printr-o administrare multiplă, regulată. 43
Și utilizarea de până acum, după EP-A 0219447, este în contrast față de invenția de față, deoarece, în acest caz, o nidație ar putea fi de fapt posibilă prin administrarea de anta- 45 gonist de progesteron.
în mod corespunzător scopului, prin invenția de față, se folosește un așa numit 47 antagonist de progesteron disociat competitiv.
RO 120606 Β1
Prin denumirea de antagonist de progestenon disociat competitiv, se înțelege că o substanță care își desfășoară acțiunea în dozajul folosit nu asupra axei HypothalamusOvarium în sensul unei inhibiții a ovulației (acțiune centrală), are un efect local limitat asupra endometriului (acțiune periferică, selectivă).
La o anumită doză de prag, se observă deja modificări ale endometriului, pe când ovulația nu este inhibată. Câtul dintre doza de inhibiție a ovulației și doza de inhibare a implantației (factorul de disociere) poate servi ca măsură pentru disociere. El variază în funcție de specie.
Toți antagoniștii competitivi, cercetați până acum, au arătat, la șobolan și la primate, o disociere între efectele centrale și endometriale. Măsura acestei disocieri depinde de substanță. Pentru un antagoniat competitiv de progesteron disociat, utilizabil conform invenției (determinat la șobolan după aplicare perorală), factorul de disociere ar fi de preferință de circa 30 sau mai mare.
RU 486 este un exemplu pentru o substanță puțin disociată la primate. Ea inhibă ovulația deja la doze mici și duce prin aceasta la perturbări ale ciclului.
Onapriston (11 befa-[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17 a//a-hidroxi-17 be/a-(3-hidroxipropil)-13 a/fa-metil-4,9(10)-gonadien-3-onă; EP-A-0129499) este un exemplu pentru un compus antagonic de progesteron puternic disociat, care inhibă abia la doze extrem de ridicate ovulația la primate.
în schimb, efectele endometriale ale RU 486 și Onapriston apar la doze comparabile. Această disociere între efectul central și endometrial face să fie posibil ca la utilizarea unui antagonist competitiv de progesteron disociat, pentru scopurile din invenția de față, să se poată mări doza acestuia și astfel să se realizeze o inhibare efectivă a implantației, după aplicarea o singură dată.
Prin cele arătate până acum, devine evident că până acum nu a fost posibilă o controlare a fertilității, orală, orientată după necesitate.
Antagoniștii competitivi de progesteron se utilizează conform invenției de față, în cantități, în general, în doză unică, de 1 ...400 mg Onapriston sau dintr-o doză echivalentă a unui alt antagonist competitiv de progesteron.
Tratamentul cu antagoniștii competitivi de progesteron se face, de regulă, printr-o doză unică, orientată în funcție de necesitate, adică, în general, înainte sau și după contactul sexual, de unitate de dozare zilnică, independent de momentul în timp al ciclului. Se preferă administrarea înainte de actul sexual, a medicamentului obținut conform invenției. Momentul în timp al administrării poate fi la până la 6 h înainte sau până la 24 h după actul sexual. Este posibilă administrarea la oricare moment în timp, în care măsura anticoncepțională este necesară sau dorită.
Drept antagoniști competitivi de progesteron sunt adecvați, conform invenției, toți compușii care arată o afinitate caracteristică corespunzătoare față de receptorul de progesteron și care prezintă un efect selectiv față de endometriu. Astfel de antagoniști de progesteron arată în doza folosită o inhibiție a nidației (încuibării) fără să provoace o inhibiție a ovulației. Astfel, se pot folosi, de exemplu, următorii antagoniști de progesteron:
β-[4-Ν, N -(dimetilamino)fenilj -17a -hidroxi -17β -(3-hidroxipropil)-13a-metil-4,9 (10)-gonadien-3-onă (EP-A 0129499),
11β-(4-acetilfenil)-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4,9(10)-estradien-3-onă (EP-A 0190759),
11β,19-[4-(cianfenil)-o-fenilen]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4-androsten
3-onă, β, 19-(4-(3-piridinil)-o-fenilen)-17β4^Γθχΐ-17a-(3-hidroxiprop-1 (Z)-enil)-4-androsten 3-onă (ambele din WO-A 93/23020),
RO 120606 Β1
17a-hidroxi-17P -(3-hidroxipropil) -11β -(4-(1-metiletenil) -fenil]-13 a-estra-4,9-dien-1
3-onă,
1ip-[4-(3-furanil)fenil]-17a-hidroxi-17P-(3-hidroxipropil)-13a-estra-4,9-dien-3-onă3 (ambele din EP-A 0349481), (Z)-113-[4-(dimetilamino)fenil]-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-1-enil)ester-4-en-3-onă5 (EP-A 0404283),
P-[4-[[(acetiloxi)imino]metil]fenil]-17p-metoxi-17a-(metoximetil)estra^4,9-dien-3-onă7 (EP-A 0648778, EP-A 0648779),
P-[4-[[[[(etoxicarbonil )oxi]imino]meti IJfenil]-17p-metoxi-17a-(metoximetil)estra-4,9-9 dien-3-onă (EP-A 0648778, EP-A 0648779),
11p-[4-(acetil)fenil]-19,24-dinor-17,23-epoxi-17alva-chola-4,9,20-trien-3-onă, (11 β,11
17a)-11 -[4- (acetil)fenilj-l7,23-epoxi-19,24-dinorchela-4,9,20-trien-3-onă.
Antagoniștii competitivi de progesteron pot fi aplicați, de exemplu, local, topic, enteral13 sau parenteral.
Pentru aplicarea orală preferată, se pot folosi mai ales tablete, drageuri, capsule, pi- 15 lule, suspensii sau soluții, care se pot obține prin adaosuri și substanțe purtătoare obținute îngalenică.17
Unitatea de dozare, care se administrează o singură dată, oral, conține circa 2 până la 200 mg Onapriston sau doza biologică echivalentă (cantitatea echivalentă de activitate) 19 a unui alt antagonist competitiv de progesteron.
Drept cantitate echivalentă de activitate, este valabilă doza care la maimuța 21 Cynomolgus după un tratament o singură dată în ziua 22 a ciclului induce menstruația prematură, dar nu inhibă ovulația, când medicamentul este administrat înainte de vârful LH 23 (LH'2)\ înainte de toate, la aplicarea orală, preferată, a medicamentului preparat conform in- 25 venției, este de dorit ca să aibă loc eliberarea întârziată a substanței active. Prin aceasta, se asigură că nu se poate ajunge la o implantare întârziată a oului fecundat. 27
Punerea în libertate întârziată a antagonistului competitiv de progesteron se poate realiza, de exemplu, prin compoziția unității de dozare care trebuie administrată oral sub for- 29 ma unei tablete cu matrice, sau prin prevederea unității de dozare administrabile oral cu un înveliș care conferă efect retard, așa cum se cunoaște de către specialistul în materie, fără 31 alte indicații.
Se mai poate prelungi timpul de înjumătățire al antagonistului competitiv de pro- 33 gesteron utilizat pentru obținerea medicamentului conform invenției, de exemplu, prin esterificarea unei grupe hidroxi libere într-un premergător activ. Astfel, se ajunge și la o activitate 35 care durează mai mult timp. Acest principiu este concretizat, de exemplu, în EP-A 0186834, prin esteri ai 1 ^-[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-17-p-(3-hidroxdpropil)-13a-metil- 37 4,9(10)-gonadien-3-onei (Onapriston), care de aceea se pot folosi în cadrul invenției de față.
Ca reprezentanți ai acestor esteri, se pot menționa:39
176-(3-acetoxipropil)-116-[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-13a-metil-4,9(10)gonadien-3-onă și41
176-(3-benzoiloxipropil)-1ip-[4-H,N-(dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-13a-metil4,9(10)-gonadien-3-onă.43
Pentru aplicarea locală sau topică, mai stau la dispoziție, de exemplu, supozitoare vaginale sau sisteme transdermale, cum ar fi plasture pe piele.45
Unitatea de dozare, care trebuie administrată o singură dată, conține, pentru această formă specială de aplicare, o astfel de cantitate de Onapriston sau o doză biologic echi- 47 valență a unui alt antagonist de progesteron care într-un timp de 4 până la 72 h, pune în libertate 1 până la 400 mg din acest antagonist competitiv de progesteron. 49
RO 120606 Β1
Se dau, mai jos, exemple de realizare ale invenției.
Exemplul 1. Compoziția unei tablete cu 10,0 mg de 11 fi-[(4-N,N-dimetilamino)-fenil]17a-hidroxi-17fi-(3-hidroxipropil)-13a-metil-4,9-gonadien-3-onă, pentru aplicarea orală.
10,0 mg 11 P-[(4-N,N-dimetilamino)-fenil]-17a-hidroxi-17-p-(3-hidroxipropil)-13a-metil4,9-gonadien-3-onă
140.5 mg lactoză
60.5 mg amidon de porumb
2.5 mg poli-N-vinilpirolidonă
2,0 mg aerosil
0,5 mg stearat de magneziu
225,0 mg greutatea totală a tabletei.
Exemplul 2. Compoziția unei tablete cu 50,0 mg de 11fi19-[4-(cianfenil)-o-fenilen]17fi-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4-androsten-3-onă, pentru aplicarea orală.
50,0 mg 11 β, 19 -[4 -(cianfenil) -o-fenilen]-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-1 (Z)-enil)-
4-androsten 3-onă
145.5 mg lactoză
69.5 mg amidon de porumb
2.5 mg poli-N-vinilpirolidonă
2,0 mg aerosil,
0,5 mg stearat de magneziu
265,0 mg greutatea totală a tabletei.
Tabletele se obțin în modul cunoscut, pe o presă de tablete și se acoperă cu un înveliș retard.
Observații farmacologice.
Capacitatea, mai ales a antagoniștilor competitivi disociați de progesteron, pentru prepararea unui medicament pentru controlul fertilității feminine orientată în funcție de necesitate (pilulă de necesitate), care se poate administra o singură dată, într-o doză care nu inhibă ovulația, din antagoniștii competitivi de progesteron, rezultă din observațiile făcute la experimentările pe animale și uman farmacologice care se descriu mai jos.
S-au tratat maimuțe femele ciclice (greutatea corporală circa 4...5 kg) odată în 3 cicluri în faza foliculară târzie a ciclului (1...2 zile înainte de ovulație), cu 10, respectiv, 30 mg/kg s.c., respectiv, 30 mg/kg. p.o. Onapriston. Apoi, maimuțele se împerechează. Pe baza determinării progesteronului în faza Iuțeală, s-a observat că ovulația a avut loc și că desfășurarea fazei luteale a fost normală. Sângerarea (menstruația) a apărut conform așteptării în ziua 27...31 a ciclului, la animalele tratate nu a fost observată nici o sarcină, pe când la animalele de control, care au fost tratate numai cu vehicul, s-a observat după împerechere apariția unei sarcini.
Alte maimuțe se tratează în faza Iuțeală timpurie (ziua 1...3 după ovulație) peste trei cicluri o dată, cu 10, respectiv, 30 mg Onapriston/kg s.c., respectiv, cu 30 mg/kg p.o. După împerechere, nu s-au observat sarcini nici la această schemă de tratament cu Onapriston, la animalele tratate în acest fel.
Femeile care prezintă un ciclu normal, se tratează cu 100, respectiv, 400 mg Onapriston, în ziua 2 înainte de ovulație (LH-2), oral, o singură dată. Profilurile de hormoni (estradiol, progesteron, LH) arată că ovulația nu a fost inhibată. Nu s-a putut constata o scurtare, respectiv, prelungire însemnată a ciclului.
RO 120606 Β1
Alte femei pentru probă se tratează cu 100, respectiv, 400 mg Onapriston, 2 zile după 1 ovulație (LH-2 o dată oral. Apoi se face la 4 și 6 zile după ovulație o biopsie a endometriului. Histologia a dat modificări clare la femeile tratate în sensul unei desincronizări a en- 3 dometriului.
Experiențele clinice cu femei lipsite de fertilitate arată că tocmai din cauza unor astfel 5 de modificări ale endometriului este valabilă o nevenosimilitate a unei implantări cu succes și de aceea și la femeile din grupa de tratare, nu este de așteptat o implantare cu succes. 7
Claims (4)
- Revendicări1. Utilizare a antagoniștilor de progesteron, cu acțiune la nivelul receptorilor proges- 11 teronului, pentru fabricarea unui medicament contraceptiv, administrabil la femei, la cerere, care poate fi utilizat indiferent de momentul ciclului menstrual, sub forma unei unități dozate, 13 administrabile o sigură dată, într-o doză care inhibă nidația, fără a inhiba și ovulația, și care corespunde unei cantități de onapriston, echivalentă din punct de vedere al efectului, de la 15I la 400 mg.
- 2. Utilizare în conformitate cu revendicarea 1, caracterizată prin aceea că, compusul 17 este selectat din grupul format din următorii compuși:11 P-[4-N,N-(Dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-17p-(3-hidroxipropil)-13a-metil-4,9(10)-19 gonadien-3-onă,1ip-(4-Acetilfenil)-17P-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4,9(10)-estradien-3-onă,2111 β, 19-[4-(Cianfenil)-o-fenilen]-173-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-1 (Z)-enil)-4-androsten3-onă,2311 β19-[4-(3-Pirid inii )-o-fenilen]-17β-ΝάΓθχΐ-17a-(3-hidroxiprop-1 (Z)-enil)-4-androsten3-onă,2517a-Hidroxi-17β-(3-ϊ·^ΓθχϊρΓορίΙ)-11 β-(1 -metiletenil)fenil]-13a-estra-4,9-dien-3-onă, 1^-[4-(3-Furanil)fenil]-17a-hidroxi-17P-(3-hidroxipropil)-13a-estra-4,9-dien-3-onă,27 (Z)-11 β-[4-(Οΐι·ηβίΐΐ3ΠΊΐηο)ίβηΐΙ]-17β-Ιιΐ0Γθχΐ-17a-(3-hidroxiprop-1 -enil)estr-4-en-3-onă, 1'^[4[[(Acetiloxi)imino]metil]fenil]-'^-metoxi-17a-(metoximetil)estra-4,9-dien-3-onă,2911 P-[4[[[[(Etoxicarbonil )oxi]imino]metil]fenil]-17β-πιβίοχϊ-17a-(metoximetil)estra-4,9dien-3-onă,3111 β-[4-(ΑοβύΙ)ίβηΐΙ]-19,24-dinor-17,23-epoxi-17a-cola-4,9,20-trien-3-onă, (11 β, 17a)-II -[4-[(acetil)fenil]-17,23-epoxi-19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-onă.33
- 3. Utilizare în conformitate cu revendicarea 1, caracterizată prin aceea că, compusul este selectat din grupul format din următorii compuși:3517β-(3-ΑοβίοχΐρΓορίΙ)-11β-[4-Ν,Ν-^ΪΓηβ1ΐΐ3πϊιηο)ίβηίΙ]-17α4Ί·^Γθχΐ-13α-πιβΐΗ-4,9(10)gonadien-3-onă,3717p-(3-Benzoiloxipropil)-113-[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17a-hidroxi-13a-metil4,9(10)-gonadien-3-onă.39
- 4. Utilizare în conformitate cu revendicarea 1, caracterizată prin aceea că, compusul care intră în compoziția medicamentului este adaptat pentru administrare pe cale locală, 41 topică, enterică sau parenterală.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4438820 | 1994-10-24 | ||
| PCT/EP1995/004191 WO1996012494A1 (de) | 1994-10-24 | 1995-10-24 | Kompetitive progesteronantagonisten zur bedarfsorientierten weiblichen fertilitätskontrolle |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120606B1 true RO120606B1 (ro) | 2006-05-30 |
Family
ID=6532105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-00635A RO120606B1 (ro) | 1994-10-24 | 1995-10-24 | Utilizare a antagoniştilor competitivi de progesteron, pentru controlul fertilităţii |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143754A (ro) |
| EP (1) | EP0787002B1 (ro) |
| JP (1) | JPH10507461A (ro) |
| KR (1) | KR970706827A (ro) |
| CN (1) | CN1211087C (ro) |
| AT (1) | ATE347894T1 (ro) |
| AU (1) | AU707235B2 (ro) |
| BG (1) | BG62877B1 (ro) |
| BR (1) | BR9509478A (ro) |
| CA (1) | CA2203541A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ290690B6 (ro) |
| DE (1) | DE59511071D1 (ro) |
| DK (1) | DK0787002T3 (ro) |
| ES (1) | ES2279515T3 (ro) |
| FI (1) | FI971742A (ro) |
| HU (1) | HU226566B1 (ro) |
| IL (1) | IL115738A (ro) |
| NO (1) | NO314437B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ295365A (ro) |
| PL (1) | PL319869A1 (ro) |
| PT (1) | PT787002E (ro) |
| RO (1) | RO120606B1 (ro) |
| SK (1) | SK283662B6 (ro) |
| WO (1) | WO1996012494A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA959008B (ro) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19745085A1 (de) * | 1997-10-11 | 1999-04-15 | Jenapharm Gmbh | 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| EP1605924B1 (en) * | 1999-08-31 | 2008-11-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) |
| IL148415A0 (en) * | 1999-08-31 | 2002-09-12 | Jenapharm Gmbh | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives |
| US7629334B1 (en) | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
| DE102005050729A1 (de) * | 2005-10-19 | 2007-04-26 | Schering Ag | Verfahren zur präventiven bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption |
| JP2011507853A (ja) * | 2007-12-20 | 2011-03-10 | テバ ウィメンズ ヘルス インコーポレイテッド | 緊急避妊のための投与量レジメンならびに薬学的組成物およびパッケージ |
| ES2574999T3 (es) * | 2009-04-14 | 2016-06-23 | Laboratoire Hra-Pharma | Método para la contracepción a demanda usando levonorgestrel o norgestrel |
| PL2419108T3 (pl) | 2009-04-14 | 2017-08-31 | Laboratoire Hra Pharma | Sposób antykoncepcji na żądanie |
| MX2015016121A (es) | 2013-05-23 | 2016-03-31 | Bayer Pharma AG | Composicion farmaceutica, su uso y regimen de administracion para contracepcion a demanda. |
| AU2015350241B2 (en) | 2014-11-17 | 2021-05-20 | Context Biopharma Inc. | Onapristone extended-release compositions and methods |
| EP3353148A4 (en) | 2015-09-25 | 2019-04-24 | Context Biopharma Inc. | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF ONAPRISTONE INTERMEDIATE PRODUCTS |
| US10548905B2 (en) | 2015-12-15 | 2020-02-04 | Context Biopharma Inc. | Amorphous onapristone compositions and methods of making the same |
| US20180148471A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-05-31 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5439913A (en) * | 1992-05-12 | 1995-08-08 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
-
1995
- 1995-10-24 ES ES95937845T patent/ES2279515T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 CN CNB951958178A patent/CN1211087C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 RO RO97-00635A patent/RO120606B1/ro unknown
- 1995-10-24 PL PL95319869A patent/PL319869A1/xx unknown
- 1995-10-24 PT PT95937845T patent/PT787002E/pt unknown
- 1995-10-24 WO PCT/EP1995/004191 patent/WO1996012494A1/de active IP Right Grant
- 1995-10-24 DE DE59511071T patent/DE59511071D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 CA CA002203541A patent/CA2203541A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-24 SK SK518-97A patent/SK283662B6/sk unknown
- 1995-10-24 DK DK95937845T patent/DK0787002T3/da active
- 1995-10-24 IL IL11573895A patent/IL115738A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 EP EP95937845A patent/EP0787002B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 CZ CZ19971180A patent/CZ290690B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 NZ NZ295365A patent/NZ295365A/xx unknown
- 1995-10-24 HU HU9702177A patent/HU226566B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 JP JP8513655A patent/JPH10507461A/ja active Pending
- 1995-10-24 BR BR9509478A patent/BR9509478A/pt active Search and Examination
- 1995-10-24 ZA ZA959008A patent/ZA959008B/xx unknown
- 1995-10-24 AT AT95937845T patent/ATE347894T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 AU AU38696/95A patent/AU707235B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-04-21 BG BG101427A patent/BG62877B1/bg unknown
- 1997-04-23 FI FI971742A patent/FI971742A/fi unknown
- 1997-04-23 NO NO19971869A patent/NO314437B1/no unknown
- 1997-04-24 KR KR1019970702695A patent/KR970706827A/ko active Search and Examination
-
1999
- 1999-03-22 US US09/273,485 patent/US6143754A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU710819B2 (en) | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception | |
| US6225298B1 (en) | Compositions and methods for contraception and for treatment of benign gynecological disorders | |
| US6225297B1 (en) | Combination contraceptive | |
| US6043234A (en) | Method for treating endometriosis or leiomyomata uteri with a competitive progesterone antagonist and a gestagen | |
| US5719136A (en) | Combination of progesterone antagonists and antiestrogens with partial agonistic action for hormone substitution therapy for perimenopausal and postmenopausal women | |
| FI112167B (fi) | Dissosioituneiden kilpailevien progesteroniantagonistien käyttö ehkäisyaineen valmistamiseksi ja käyttökelpoisia uusia yhdisteitä | |
| SK178097A3 (en) | Pharmaceutical combined preparation, kit and method for hormonal contraception | |
| RO120606B1 (ro) | Utilizare a antagoniştilor competitivi de progesteron, pentru controlul fertilităţii | |
| US20010016578A1 (en) | Compositions and methods for contraception and for treatment of benign gynecological disorders | |
| MXPA02002186A (es) | Mesoprogestinas (moduladores del receptor de progesterona) como un componente de los anticonceptivos femeninos. | |
| MXPA97003018A (es) | Antagonistas de progesterona competentes para regular la fertilidad femenina segun se requiera |