CZ290690B6

CZ290690B6 - Léčivo pro podle potřeby zaměřenou kontrolu samičí fertility

Info

Publication number: CZ290690B6
Application number: CZ19971180A
Authority: CZ
Inventors: Kristof Chwalisz; Klaus Stöckemann; Karin Schmidt-Gollwitzer; Walter Klemann
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-10-24
Filing date: 1995-10-24
Publication date: 2002-09-11
Also published as: EP0787002A1; MX9703018A; ZA959008B; NO314437B1; FI971742A0; PT787002E; US6143754A; SK283662B6; CN1211087C; CA2203541A1; AU3869695A; NO971869L; DE59511071D1; KR970706827A; IL115738A0; FI971742A; JPH10507461A; SK51897A3; WO1996012494A1; BG62877B1

Abstract

Použití alespoň jednoho kompetitivního progesteronantagonisty pro výrobu léčiva pro podle potřeby zaměřenou samičí kontrolu plodnosti, které může být použito nezávisle na časovém bodu menstruačního cyklu, v nárazově podávatelné dávkové jednotce, jehož dávkování leží pod dávkováním inhibujícím ovulaci.ŕ

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití alespoň jednoho kompetitivního progesteronantagonisty pro výrobu léčiva pro podle potřeby zaměřenou samičí kontrolu fertility („pilulka podle potřeby“), která může být používána nezávisle na časovém bodě menstruačního cyklu, v nárazově podávané dávkové jednotce, jejíž dávkování leží pod dávkováním, inhibujícím ovulační cyklus.

Dosavadní stav techniky

Již na celém světě se spotřeba orálních antikoncepčních prostředků rozvinula do společenského faktoru, na který není možno nebrat zřetel. Zvláště z hlediska razantně se rozmnožujícího obyvatelstva světa je další vývoj dosud osvědčených metod kontroly fertility nezbytně potřebný.

Použití kompetitivních progesteronantagonistů pro samičí kontrolu fertility se diskutuje jak u různých zvířecích druhů, tak také u lidí již několik let, jak je zřejmé z dále uvedených publikací, přičemž se uvádí zejména použití RU 486 (ll-P-[4-N,N-(dimethylamino)fenyl]-17-phydroxy-17-a-propinylestra-4,9(10)dien-3-on; EP-A 0057115):

Collins a spol., Blockade of spontaneous mild-cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486: A progesterone antagonist or agonist. J. Cli. Metab., 63:120-1276 (1986);

Croxatto, Η. B., Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens for fertility control. Illrd Intemational Symposium on Contraception, Heidelberg, červen 19-23, 1990;

Danford a spol., Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. III. Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 40:195-200 (1989);

Kekkonen a spol., Láhteoenmáki P 1990 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil Steril [Fertile Sterile] 53: 4747(1990);

Puri a spol., Gonadal and pituitary responses to progesterone antagonist ZK 98299 during follicular phase of the menstral cycle in bonnet monkeys. Contraception 39(2): 227-243 (1989);

Puri a spol., Contraceptive potential of progesteron antagonist ZK 98 734: Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. V Moudgal a spol. (vyd.) (1990).

Zde je třeba uvést, že dávkování, které vykazuje účinek ovlivňující ovulaci, velmi silně závisí na použitém kompetitivním progesteronantagonistovi.

Třída Ιΐβ-aryl- nebo 11 β, 19-arylen-substituovaných steroidů se farmakologicky liší podle jejich silného progesteron- popř. glukokortikoid-antagonistického účinku. RU 486 tak může být jednak použita pro terapeuticky indukované přerušení těhotenství (humánní abortivní dávka v kombinaci s prostaglandinem leží mezi 200 až 600 mg; EP-A 0 139 608), jednak ale také pro svoji antagonistickou účinnost na glukokortikoidový receptor pro terapii Cushingova syndromu.

Další možnost použití kompetitivních progesteronantagonistů pro samičí kontrolu fertility, takzvané „LH+2“-ošetření, je vztaženo Swahnem a spol. [The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on blleding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5(4): 402-408(1990), kdy se 2 dny po vzestupu luteinizačního hormonu (LH)

- 1 CZ 290690 B6 v menstruačním cyklu ženy (tj. obecně 14., 15. nebo 16. den) jednou podá ovulaci potlačující RU 486 dávková jednotka (luteální antikoncepce). Obecně nemá tento způsob žádný praktický význam, protože jednoduché a přesné časové stanovení LH-píku stále ještě představuje problém.

Glasier a spol. [Mifepristone (RU 486) compared with high-dose estrogen and progesteron for emetgency postcoital contraception. The New England J. of Med. 327: 1 041-1 044 (1992)] také popisuje použití RU 486 pro postkoitální antikoncepci (emergency postciotal contraception). Metoda vykazuje vedle vysoké účinnosti malý rozsah vedlejších účinků. U vysokého procenta žen tato studie přináší prodloužení cyklu. Tento účinek je primárně vztahován na antiovulární působení RU 486.

Dále je ve WO 93/23 020 popsáno, že kompetitivní progesteronantagonisté v dávce, která leží jak pod abortivní, tak také ovulaci inhibující dávkou, mohou být použity pro kontrolu samičí fertility. Obecně je zde potřebná týdenní, popř. vícenásobná a tak pravidelná aplikace pro dosažení požadovaného účinku.

Rovněž popisuje EP-A 0 219 447, jaké účinky přináší denní podání progesteronantagonistů během folikulární, popř. také luteální fáze samičího cyklu v časovém rozsahu až 4 dnů v dávkování 10 až 200 mg, pokud jde o endometriální diferencované stavy. Změny vznikající přitom na endometriu jsou vynuceny se zřetelem na časový moment nidace pro in vitro-fertilizaci.

Batista a spol. [Daily administration of the progesterone antagonist RU 486 prevents implantation in the cycling guinea pig. Am. J. Obstet. Gynecol. 165:82-86(1991)] také popisuje použití RU 486 pro samičí kontrolu fertility, která v denním podávání, prekoitálně a po celý další cyklus, v dávce potlačující ovulaci, brání nidaci u morčat.

Kawano a spol. [Efect RU 486 on Glycogen Metabolism in Endometrium. Acta Obsterica et Gynecologicy Japonica, 41: 1507-1511 (1989)] popisuje na krysím modelu vliv RU 486 v dávce 30 mg/kg tělesné hmotnosti na endometriální glykogen-mechanismus, takže se ruší úspěšná implantace vajíčka. Aplikace se provádí 2. nebo 4. den březosti.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že překvapivě již nárazově, pouze podle potřeby podanou dávkou kompetitivního progesteronantagonisty (v dávce potlačující subovulaci) může být bezpečně zabráněno nidaci a byla tak získána pro použití orální antikoncepce nového typu.

Až dosud bylo použití kompetitivních progesteronantagonistů pro antikoncepci možné jen vícenásobným, pravidelným příjmem. Také použití podle EP-A 0 219 447 je v kontrastu s předloženým vynálezem, protože zde by měla být nidace právě teprve umožněna podáním progesteronantagonisty.

Výhodně se podle vynálezu použije takzvaný disociovaný kompetitivní progesteronantagonista.

Disociovanými kompetitivními progesteronantagonisty jsou přitom míněny takové složky, které svoji účinnost v použitém dávkování rozvinují ne přes osu hypothalamus-ovarium ve smyslu potlačení ovulace (centrální působení), ale výlučně na základě místního působení, ohraničeného na endometrium (periferní selektivní účinek).

Při stanovené prahové dávce jsou již pozorovány změny na endometriu, zatímco ovulace není potlačena. Podíl dávky potlačující ovulaci a inhibující implantaci (disociační faktor) může také sloužit jako měřítko pro disociaci. Mění se podle druhu.

-2CZ 290690 B6

Všechny až dosud zkoušení progesteronantagonisté vykazují u krys a primátů disociaci mezi centrálními a endometriálními účinky. Rozsah této disociace je závislý na substanci. Pro podle vynález používané progesteronantagonisty (stanoveno na kryse po perorální aplikaci) by měl disociační faktor výhodně ležet pod nebo nad 30.

RU 486 je příklad pro málo disociující složku u primátů. Potlačuje ovulaci již v nízkých dávkách a proto vede k poruchám cyklu. Onapriston (1 l[3-[4-N,N-(dimethylamino)fenyl]-17a-hydroxy17[3-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9(10)-gonadien-3-on; EP-A 0 129 499) je příklad silně disociující progesteronantagonistické sloučeniny, která teprve při vysokých dávkách potlačuje 10 ovulaci u primátů.

Endometriální účinky RU 486 a onapristonu se oproti tomu ukazují ve srovnatelných dávkách. Tato disociace mezi centrálním a endometriálním účinkem umožňuje, při použití disociovaného kompetitivního progesteronantagonisty, pro účely předloženého vynálezu jeho dávky zvýšit a tak 15 po nárazovém použití umožnit účinné potlačení implantace.

Řešením předloženého vynálezu proto také je splnění požadavků na moderní farmaka, aby zejména lokálně diferencovaným způsobem účinku bylo zabráněno systémovému zatížení organismu nárazovým podáním.

Z dosud známých provedení je zřejmé, že až dosud nebyla možná podle potřeby orientována orální kontrola fertility.

Právě pro ženy, které až dosud nemohly přijímat potřebné pravidelné podávání orálních antikon25 cepčních prostředků a nebo také neměly možnost volit, např. z medicínských důvodů, tuto formu kontroly fertility, se nabízí nyní alternativa se rozhodnout pro nárazový, podle potřeby orientovaný příjem orální antikoncepce, bez toho, aby jejich organismus byl podroben hormonální kontrole celého menstruačního cyklu.

Předložený vynález zahrnuje další podstatné výhody, které ne v poslední řadě, jsou založeny jen na nižším dávkování účinné látky.

Samičí menstruační cyklus žádným způsobem není ovlivněn ve své cykličnosti (jak je působeno složkami, potlačujícími ovulaci) a organismus není zatížen nezbytnými vysokými množstvími 35 kompetitivních progesteronantagonistů.

Užití takových progesteronantagonistů poskytuje dále bezpečné zabránění oplodnění, tj. nárazovým podáním takového léčiva se zabrání uhnízdění blastocytu.

Kompetitivní progesteronantagonisté se používají podle předloženého vynálezu v množstvích obecně nárazově 1 až 400 mg onapristonu nebo biologických ekvivalentů jiného kompetitivního progesteronantagonisty.

Ošetření kompetitivním progesteronantagonistou se obvykle provádí nárazovým, podle potřeby 45 orientovaným, tj. obecně v pre- nebo postkoitálním podání denní dávkové jednotky nezávisle na cyklu.

Prekoitální podání léčiva vyrobeného podle vynálezu je výhodné. Časový bod podání může být až 6 hodin před nebo až 24 hodin po koitu.

Podání je přitom možné v každém časovém bodě, kdy je antikoncepční opatření potřebné, předpokládané nebo požadované.

Jako kompetitivní progesteronantagonisté jsou podle vynálezu vhodné všechny sloučeniny, které 55 vy kazují odpovídající charakteristickou afinitu k progesteronreceptoru a endometrium-selektivní

-3CZ 290690 B6 účinek. Takoví progesteronantagonisté vykazují v použitém dávkování potlačení nidace bez potlačení ovulace. V úvahu například přicházejí následující progesteronantagonisté:

fi-[4-N,N-(dimethylamino)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7p~(3-hydroxypropyl)~l 3a-methyl4,9(10)-gonadien-3-on (EP-A 0 129 499),

I ip-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-estradien-3-on (EPA0 190 759),

II β, 19-[4-kyanfenyl)-o-fenylen]-l 7p~hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4androsten-3-on,

I lβ,19-[4-(3-pyridinyl)-o-fenylen]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4androsten-3-on (oba WO-A 93/23 020),

17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-l lβ-[4-(l-methylethylen)fenyl]-13a-estra-4,9-dien3-on,

II β-[4-(3-furan)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7β-(3-hydroxypropyl)-l 3a-estra-4,9-dien-3-on (oba EP-A 0 349 481), (Z)—11 β-[4-(dimethylamino)fenyl]-l 7β-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l-enyl)estr-4-en-3on (EP-A 0 404 283),

11( - [4-[[(acetyloxy)imino]methyl]fenyl]-17Q-methoxy-17a-(methoxymethyl)estra-4,9-dien3-<: (EP-A 0 648 778, EP-A 0 648 779), β-[4-[[[[(ethoxykarboyl)oxy]imino]methyl]fenyl]-l 7β-methoxy-l 7β-(methoxymethyl)estra4,9-dien-3-on (EP-A 0 648 778, EP-A 0 648 779), β-[4-(acetyl)fenyl]-l 9,24-dinor-l 7,23-epoxy-l 7a-chola-4,9,20-trien-3-on, (11 β, 17α)-1 l-[4-(acetyl)fenyl]-l 7,23-epoxy-l 9,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on.

Kompetitivní progesteronantagonisté mohou být například aplikováni lokálně, topicky, enterálně nebo parenterálně.

Pro výhodné orální podání přicházejí zejména v úvahu tablety, dražé, kapsle, pilule, suspenze nebo roztoky, které mohou být vyrobeny s přísadami a nosičovými složkami běžně používanými v galenice. Nárazově používaná orální dávková jednotka obsahuje asi 2 až 200 mg onapristonu nebo biologicky aktivní dávky (ekvivalentně účinné množství) jiného disociovaného kompetitivního progesteronantagonisty.

Za účinné množství platí dávka, která u opic Cynomolgus po nárazovém ošetření 22. den cyklu vyvolává předčasnou menstruaci, ovulaci, ale, jestliže se podává před LH-píkem (LH-2) najednou, nepotlačuje.

Především u výhodné orální aplikace léčiv vyrobených podle vynálezu je žádoucí, aby docházelo ke zpomalenému uvolňování příslušné účinné látky. Tím by mělo být zajištěno, že nemůže dojít ke zpožděné implantaci oplodněného vajíčka.

Zpožděné uvolnění kompetitivních progesteronantagonistů je možno provést například formulací orálně podávané dávkové jednotky retardujícím potahem, jak je odborníkovi v oboru známo. Pro výrobu léčiva podle vynálezu použitý kompetitivní progesteronantagonista derivatizací, například

-4CZ 290690 B6 esterifikací jedné z volných hydroxyskupin, může být převeden na účinnou prozatímní látku, která vykazuje delší poločas účinnosti než tento předstupeň. Tímto se popřípadě dosáhne déle udržované účinnosti. Tento princip je například uskutečněn v esterech popsaných v EPA 0 186 834 11 p-[4-N,N-(dimethylamino)fenyl]-l 7oc-hydroxy-l 7[3-(3-hydroxypropyl)-13amethyl-4,9(10)-gonadien-3-on (onaproston), které proto mohou rovněž nalézt použití v rámci předloženého vynálezu. Jako zástupce je možno uvést;

l73-(3-acetoxypropyl)-l ip-[4-N,N-(dimethylamino)fcnyl]-17a-hydroxy-13a-rnethyl4,9(10)-gonadien-3-on a

17P-(3-benzoyloxypropyl)-l 13-[4-N,N-(dimethylamino)fenyl]-l 7cz-hydroxy-l 3a-methyl4,9( 10)-gonadien-3-on.

Pro lokální nebo topické použití jsou mimoto k dispozici například vaginální čípky nebo transdermální systém, jako kožní náplast.

Nárazově použitelná dávková jednotka obsahuje pro tuto speciální aplikační formu takové množství onapristonu nebo biologicky ekvivalentní dávky jiného progesteronantagonisty, která v časovém rozsahu 4 až 72 hodin uvolňuje 1 až 400 mg tohoto kompetitivního progesteronantagonisty.

Následující příklady blíže osvětlují formulaci kompetitivního progesteronantagonisty, která je v rámci předloženého vynálezu pro použití zvláště významná.

Příklad 1

Složení tablety s 10,0 mg 1 lp-[4-N,N-(dimethylamino)fenyl]-17a-hydroxy-17[3-(3-hydroxypropyl)-! 3a-methyl-4,9-gonadien-3-onu pro orální aplikaci

10,0 mg	11 [3-[4-N,N-(dimethylamino)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7[3-(3-hydroxypropyl)-13amethyl-4,9-gonadien-3-onu,
140,5 mg	laktózy,
69,5 mg	kukuřičného škrobu,
2,5 mg	poly-N-vinylpyrrolidonu,
2,0 mg	Aerosilu,
0,5 mg	stearátu hořečnatého.
225,0 mg	celková hmotnost tablety.

Příklad 2

Složení tablety s 50,0 mg 1 ip,19-[4-kyanfenyl)-o-fenylen]-17(3-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-onu pro orální aplikaci

50,0 mg	11 β, 19-[4-kyanfenyl)-o-fenylen]-l 7 β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l (Z)enyl)-4-androsten-3-onu,
140,5 mg	laktózy,
69,5 mg	kukuřičného škrobu,
2,5 mg	poly-N-vinylpyrrolidonu,
2,0 mg	Aerosilu,
0.5 mg	stearátu hořečnatého.
265,0 mg	celková hmotnost tablety.

-5CZ 290690 B6

Tablety se vyrobí známým způsobem na tabletovacím lisu a opatří retardujícím potahem.

Farmakologická pozorování

Způsobilost, zejména disociovaných kompetitivních progesteronantagonistů pro výrobu léčiva pro podle potřeby zaměřenou samičí kontrolu fertility („pilulka podle potřeby“), které se může podávat jednou v dávkování, neovlivňujícím kompetitivního progesteronantagonistů, se stanoví na základě dále popsaných pozorování při pokusech na zvířatech a lidech:

Samice opic s cykly (tělesná hmotnost asi 4 až 5 kg) dostaly jednou po 3 cykly v pozdní folikulámí fázi cyklu (1 až 2 dny před ovulací) lOpopř. 30 mg/kg s.c. popř. 30 mg/kg p.o. onapristonu.

Potom byly opice spářeny. Na základě stanovení progesteronu v luteální fázi bylo stanoveno, že proběhla ovulace a že průběh luteální fáze byl normální. Krvácení (menstruace) nastalo 27.-31. den cyklu podle očekávání. U ošetřených zvířat oproti kontrolním, která byla ošetřena jen vehikulem, nedošlo po spáření k oplodnění.

Další opice byly ošetřeny v časné luteální fázi (1.-3. den po ovulaci) po 3 cykly jednou 10, popř. 300 mg onapristonu/kg s.c., popř. 30 mg/kg p.o. Po následujícím spáření nebylo také u tohoto schématu ošetření shledáno žádné oplodnění u zvířat ošetřovaných onapristonem.

Dobrovolnice, které vykazují normální cyklus, byly orálně jednou ošetřeny 100 popř. 400 mg onapristonu 2. den před ovulací (LH-2). Hormonové profily (esteradiol, progesteron, LH) dokládají, že ovulace nebyla potlačena. Podstatné zkrácení popř. prodloužení cyklu nebylo prokázáno.

Další dobrovolnice byly jednou orálně ošetřeny se 100 popř. 400 mg onapristonu 2 dny po ovulaci provede biopsie endometria. Histologie poskytla významně změny u ošetřených žen ve smyslu desynchronizace endometria. Klinické zkušenosti s neplodnými ženami nasvědčují právě tomu, že u takových změn endometria je úspěšná implantace nepravděpodobná a tak také u žen ošetřované skupiny není možno očekávat úspěšnou implantaci.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití alespoň jednoho kompetitivního progesteronantagonisty pro výrobu léčiva pro podle potřeby zaměřenou samičí kontrolu plodnosti, které může být použito nezávisle na časovém bodu menstruačního cyklu, v nárazově podávatelné dávkové jednotce, jehož dávkování leží pod dávkováním inhibujícím ovulaci.
2. Použití podle nároku 1, při kterém je kompetitivní progesteronantagonista zvolen ze skupiny zahrnující:

11 [3-[4-N,N-(dimethylamino)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7|3-(3-hydroxypropyl)-l 3a-methyl4,9( 10)-gonadien-3-on,

11 p-(4-acetylfenyl)-l 7 P-hydroxy-cc-(3-hydroxyprop-1 (Z)-eny 1)-4,9( 10)-estradien-3-on,

11 β, 19-[4-kyanfenyl)-o-fenylen]-l 7p-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)—4androsten-3-on,

-6CZ 290690 B6

11 P,19-[4-(3-pyridinyl)-o-fenylen]-l 7[3-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4androsten-3-on,

17a-hydroxy-l 7p-(3-hydroxypropyl)-l 1 β-[4-( l-methylethenyl)fenyl]-l 3a-estra-4,9-dien3-on,

11 P-[4-(3-furan)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7p-(3-hydroxypropyl)-l 3a-estra-4,9-dien-3-on, (Z>—113-[4-(dimethylamino)fenyl]-l 7p-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l-enyl)estr-4-en-3on,

11 p-[4-[[(acetyloxy)imino]methyl]fenyl]-l 7[3-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)estra-4,9-dien3-on,

I lp-[4-[[[[(ethoxykarboyl)oxy]imino]methyl]fenyl]-17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)estra-

4,9-dien-3-on,

II P-[4-(acetyl)fenyl]-l 9,24-dinor-l 7,23-epoxy-l 7a-chola-4,9,20-trien-3-on, (11 β, 17α)—1 l-[4-(acetyl)fenyl]-l 7,23-epoxy-l 9,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on.
3. Použití podle nároku 1, při kterém je kompetitivní progesteronantagonista zvolen ze skupiny zahrnující:

17[3-(3-acetoxypropyl)-l 1 |3-[4-N,N-(dimethylamino)fenyl]-l 7cc-hydroxy-l 3a-methyl4,9( 10)-gonadien-3-on,

17[3-(3-benzoyloxypropyl)-l 1 [3-[4-N,N-(dimethylamino)fenyl]-l 7a-hydroxy-l 3cc-methyl4,9( 10)-gonadien-3-on.
4. Použití podle nároku 1, kde léčivo s kompetitivním progesteronantagonistem je ve formě pro lokální, topickou, enterální nebo parenterální aplikaci.
5. Použití podle nároku 1, kde jednotková dávka léčiva obsahuje kompetitivní progesteronantagonistu v množství od 1 do 400 mg, popřípadě je z ní kompetitivní progesteronantagonista uvolňován v množství 1 až 400 mg.