PT99357A - Processo para a preparacao de derivados de tieno-imidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

41 }

Descrição referente à patente de invenção de TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., japonesa, industrial e comercial, com sede em 3-6, Dosbomacki 2-chome, Cbuo-ku, Osaka 541, Japão, (inventores: Takehiko laka e Yosbiyuki Inada, residentes no Japao), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TIENO--IMIDA20L E DE COMPOSIÇÕES f ARMACÉU TIOAS QBE OS CONTÉM"

DESORIÇÃO âmbito da invenção A presente invenção refere-se a novos derivados de tieno-imidazol que possuem poderosas acções farmacológicas e aos intermediários para a sua síntese. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a compostos representados pela fórmula geral (I):

^Em que o anel A I um anel tiofeno que pode facultativamente possuir uma substituição para além do grupo bP; R1 representa hidrogénio ou um resíduo hidrooarboneto facultativamente subs tituido o qual pode estar ligada através de um heteroatornoj os radicais e bP representam independentemente um grupo sus ceptível de formar um anião ou um grupo não eonvertível; o sím bolo X representa uma ligação directa ou um separador que possui um comprimento atómico correspondente a 2 ou menos, entre o grupo fenileno e o grupo fenilo; e o símbolo n representa o inteiro 1 ou 27 ou os seus sais, os quais possuiem uma poderosa actividade antagonistiea da angiotensina II e uma poderosa actividade anti-hipertensiva, os quais são úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças do sistema circulatório tais como as doenças hipertensivas, doenças cardíacas, por exemplo, a hipercardia, a insuficiência cardíaca, o enfarte cardíaco, etc), a apoplexia cerebral, nefrite com protei-nuria, arteriosclorose, etc.

Antecedentes da Invenção 0 sistema renina-angiotensina está implicado na função homeostática para controlar a pressão sanguínea sistémica, o volume dos fluidos corporais, o equilíbrio entre os electrólitos, etc., associada ao sistema da aldosterona. 0 desenvolvimento dos inibidores da enzima conversora da angiotensina II (inibidora da EGA) (esta enzima conversora produz a angiotensina II a qual possui uma poderosa acção vasoconstritora) clarificou a reacção entre o sistema renina-angiotensina e a hipertensão* Uma vez que a angiotensina II provoca a constricção dos vasos sanguíneos para elevar a pressão sanguínea através dos receptores da angioten sina II existentes nas membranas celulares, os antagonistas da antiotensina II tais como os inibidores de EGA são úteis para o tratamento da hipertensão provocada pela angiotensina. Foi 3a descrito que vários análogos da angiotensina tais como a saralasina /Sar^, Àla®J7 AII, e semelhantes possuem uma pode- - 2 -

rosa aetividade antagonista da angiotensina II. Todavia, sabe -se também por trabalhos publicados que no caso de os antagonistas peptídicos serem administrados parenteralmente as suas aeções não são prolongadas e quando administradas oralmente são ineficazes /M. A. Ondetti and D. W. Cushman, Annual Reportai in Medicinal Ohemistry, 13 , 82-91(197827·

Por outro lado, têm sido efectuados estudos para resolução dos problemas observados com estes antagonistas peptídicos, versando os antagonistas da angiotensina II não peptídicos. Nos primeiros estudos efectuados neste domínio, os derivados de imidazol possuindo activiáade antagonista da angiotensina II (descritos nos pedidos de patentes Japonesas não examinados N2s. 71073/1981, 71074/1981* 9227O/1982,e 15768/1983 e nas patentes norte Americanas NSs. 4355040 e 4340598, etc. Posteriormente foram descritos derivados de imidazol aperfeiçoados nos pedidos de Patentes Europeias N2s. EP-O2533IO, EP-0291969, EP-0324377 no pedido de Patente Japonesa não examinado N2. 23868/1988 e ainda no pedido de Patente Japonesa não examinado NQ. 117876/1989· Refe-re-se ainda que foram descritos derivados de pirrol, pirazol e triazol antagonistas de angiotensina II na patente Europeia N2. EP-0323841 e no pedido de patente Japonesa não examinado N2. 287071/1989 encontrando-se descritos derivados de benzimi-dazol no pedido de patente Norte americana Nô. 4880804.

Descrição pomenorisada da invenção

Actualmente considera-se que são necessários compostos com capacidade para controlar o sistema reni-na-angiotensina e que sejam também clinicamente úteis para o tratamento de doenças do sistema circulatério tais como as doenças hipertensivas, as doenças cardíacas (por exemplo, hiper-cardia, insuficiência cardíaca, enfarte cardíaco, etc.), apoplexia cerebral, etc. que possuem uma poderosa actividade entagonística do receptor da angiotensina II e que exibem uma - 3 -

forte e duradoura acção antagonística da angiotensina II e hi-pertensiva por administração oral tendo agora sido efectuada uma pesquisa diligente com "base nessas considerações· Gomo resultado desta pesquisa, descobriu-se agora que os novos deri vados de tienoimidazol substituída de fórmula (I) possuem uma poderosa actividade antagonística dos reeeptores da angiotensi na II e os quais por via oral exercem também uma poderosa e duradoura acção antagonística da angiotensina II e anti-hiper-tensina II os quais foram investigados num profundo trabalho de pesquisa que constitui a presente invenção*

Mais especificamente, a presente inven ção descreve compostos de fórmula geral (I)·

^êm que o anel A ê um anel tiofeno o qual pode conter facultativamente uma substituição para além do grupo Έ?; o radical R1 representa o átomo de hidrogénio ou um resíduo hidrocarbo-neto facultativamente substituído o qual pode estar ligado a~ través de um heteroátomo; os radicais e B? representam independentemente um grupo susceptível de formar um ião ou um grupo não convertivel; o símbolo X representa uma ligação di-recta ou um espaçador que possui o comprimento atómico de 2 ou inferior, entre o grupo fenileno e o grupo fenilo; e o símbolo n representa o inteiro 1 ou 27 ou aos seus sais.

Ho que diz respeito à fórmula geral (I) 1 os resíduos hidrocarbonetos representados pelo radical R en-. globam, por exemplo, os grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, - 4 - cicloalquilo, arilo e araiquilo. Entre estes consideram-se preferenciais os grupos alquilo, alquenilo e cicloalquilo.

Os grupos alquilo representados pelo radi cal R^ são grupos alquilo inferior que possuem entre 1 e 8 áto mos de carbono, os quais podem ser de cadeia linear ou ramificada, englobando, por exemplo, os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pen-tilo, 1-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, e semelhantes.

Os grupos alquenilo representados pelo radical R^" são grupos alquenilo inferior que possuem entre 2 e 8 átomos de carbono, os quais podem ser de cadeia linear ou ramificada englobando, por exemplo, os grupos vinilo, propeni-lo, 2-butenilo, 3-butenLlo, isobutenilo, 2-octenilo e semelhan. tes.

Os grupos alquinilo representados pelo ra dical R são os grupos alquinilo inferior que possuem entre 2 e 8 átomos de carbono, os quais podem ser de cadeia linear ou ramificada englobando, por exemplo, os grupos etinilo, propi-nil, butinil, octinil e semelhantes.

Os grupos cicloalquilo representados pelo 1 « radical R sao os grupos cicloalquilo inferior que possuem entre 3 © 6 átomos de carbono englobando, por exemplo, os grupos ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo e semelhantes .

Os grupos anteriormente referidos alquilo, alquenilo, alquinilo e cicloalquilo podem ser substituidos com um grupo hidroxilo, um grupo amino facultativamente substitui-do (por exemplo, amino, metil-amino, etc.), átomos de halogê-neo, um grupo alquilo (O-^-O^-tio, um grupo alcoxi(0^-0^) ou semelhantes. - 5 -

Os grupos araiquilo representados pelo radical R1 englobam, por exemplo, os grupos fenil-alquiloCC^--0^) tais como os grupos benzilo, fenetilo e semelhantes podendo qualquer grupo araiquilo ser substituído, por exemplo, com átomos de halogéneo, por exemplo, B, 01, Br, etc.), nitro^ alcoxiCc^-C^Xpor exemplo, metoxi, etoxi, etc.), alquiloCC^ -C4) (por exemplo, me tilo, etilo, etc.) ou semelhantes em posições facultativas do anel benzeno.

Os grupos arilo representados pelo radi- 1 cal R englobam, por exemplo, o grupo fenilo, e o grupo arilo pode ser substituído, por exemplo, com átomos de halogéneo (por exemplo ?, Cl, Br, etc.), nitro, alcoxiCC-^-C^) (por exemplo, metoxi, etoxi, etc ), alquilo(O^C^) (por exemplo, metilc, etilo, etc) ou semelhantes, em posições facultativas do anel benzeno.

Os resíduos hidrocarboneto representados por R·*- podem estar ligados à estrutura de imidazol através de um heteroátomo. Como exemplos de heteroátomos refere-se -0-, -S(Q)m- /em que o símbolo m representa o inteiro 0, 1 ou 27, -íí(R^)- /em que 0 radical B? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-C^) facultativamente substituidoj» de preferência -0-, -S- e -HH-.

Entre os reéíduos hidrocarbonetos referidos antes representados pelo radical R^·, os grupos alquilo inferior facultativamente substituídos que possuem entre 1 e 6 átomos de carbono, os quais podem estar ligados ao anel imidazol através de um heteroátomo, ou semelhantes, são preferenciais nos grupos alquilo inferior que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono, os quais estão ligados ao anel imidazol através de um átomo de oxigénio ou de enxofre são mais preferenciais ·

Como exemplos de grupos susceptíveis de - 6 -

Jfc

formarem o ardao ou grupos adequadamente nele convertíveis re- 2 3

presentados pelos radicais R e Rr refere-se os grupos carbo-xilo, tetrazolilo, amida trifluoro-metano-sulfonica (-HHSC^C3?^), ácido fosfórico, ácido sulfónico, ciano, alcoxi(0-^-0^)-carboni·-lo e semelhantes. Esses grupos podem ser substituídos, por exemplo, com um grupo alquilo inferior facultativamente substituído (por exemplo, um grupo alquilo, etc.) ou um grupo aoilo, (por exemplo, um grupo alcanoilo(02“C^), um grupo ben-zoilo facultativamente substituído, etc.). Esses grupos podem englobar os que são susceptíveis de proporcionar anioes ou grupos neles convertíveis quer clinicamente quer fisiológicamente , isto I, sob condições fisiológicas (pdr exemplo, reacção in vivo tal como a oxidação, redução ou hidrólise catalisada in vivo por enzimas).

Os compostos em que qualquer dos radicais R2 ou R^ representam um grupo susceptível de formar um anião ou um grupo nele convertivel clinicamente (por exempl, por oxidação, por redução ou por hidrólise) (por exemplo, iam grupo tetrazolilo facultativamente protegido (por exemplo um grupo que possua a fórmula:

N JR

/ /em que 0 radical R representa um grupo metilo, trifenil-meti-lo, 2-tetra-hidro-piranilo, metoxi-metilo, etoxi-metilo ou ben zilo facultativamente substituído (por exemplo, p-metoxi-benzi-lo, p-nitro-benzilo, etc)7> ciano e semelhantes) são áteis como intermediários de síntese. - 7 -

Entre os grupos anteriormente referidos p representados pelo radical R , considera-se preferenciais os grupos tetrazolilo ou carboxilo facultativamente protegidos com um grupo acilo ou alquilo inferior facultativamente substituído, e a amida trifluoro-metano-sulfónica.

Os grupos preferenciais representados pe-lo radical 3r englobam os grupos carboxilo facultativamente esterificados ou amidados (por exemplo, os grupos que possuem a fórmula -OQ-D1 /êm que o símbolo D* representa i) um grupo hidroxilo, ii) um grupo amino facultativamente substituído (por exemplo, um grupo amino, N-alquil(C^-G^)-amino, Ν,ϊί-dial-quil^-^-C^)-amino, etc.) ou iii) um grupo alcoxi facultativamente substituído (por exemplo a) um grupo .alcoxi(O^-Og) cujo radical alquilo pode facultativamente ser substituído com um hidroxilo, um grupo amino facultativamente substituído (por exemplo, um grupo amino, dimetil-amino, dietil-amino, piperi-dino, morfolino, etc), um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi-(Ci-C6), um grupo alquil(0^-Cg)-tio, ou um grupo dioxolenilo facultativamente substituído (por exemplo, um grupo 5-ffletil--2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo, etc.), ou b) grupos que possuem a fórmula -00H(R^)0G0R® /em que o radical 3? representa (1) o átomo de hidrogénio, (2) um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopen-tilo, etc.), ou (3) um grupo ciclo-alquilo(C^-Or7) (por exemplo , um grupo ciclo-pentilo, cielo-hexilo, ciclo-heptilo, etc. e o radical R representa (1) um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono (por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo , isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopenti-· lo, neopentilo, etc.), (2) um grupo alquenilo inferior possuin do entre 2 e 8 átomos de carbono (por exemplo, um grupo vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, etc.), (3) ciclo-alquilo(0^-0^ (por exemplo, um grupo ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hepti lo, etc.), (4) alquilo(0^-0^) (por exemplo, um grupo benzilo*- - 8 - h ir

p-cloro-benzilo, pentenilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-bexil--metilo, etc.), substituído com um grupo ciclo-alquilo(C^-Cr7) (por exemplo, um grupo ciclo-pentilo, ciclo-bexilo, ciclo-ke-ptilo, etc.), ou arilo (por exemplo, fenilo, etc.), (5) alque-nilo(02-0^) (por exemplo, um grupo cinamilo. etc. tal como um grupo ciclo-alquil- ou -aril-alquenilo(02-0^), etc. possuindo o radical alquenilo tal como o vinilo, propenilo, alilo, iso-propenilo, etc.), substituído com grupos ciclo-alquilo^^-C^) (por exemplo, grupos ciclo-pentilo, ciclo-liexilo, ciclo-liepti-lo, etc.) ou grupos arilo (por exemplo, grupos fenilo, etc.) (6) grupos arilo tais como um grupo fenilo facultativamente substituído (por exemplo, fenilo, p-tolilo, naftilo, etc.),

(7) grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono (por exemplo, grupos me-toxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec--butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, etc., (8) grupos alqueniloxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 2 e 8 átomos de carbono (por exemplo, aliloxi, isobuteniloxi, etc.), (9) grupos ciclo-alquil^-C^)--oxi (por exemplo, grupos ciclo-pentil-oxi, ciclo-hexil-oxi, etc.), (10) grupos alcoxi inferior possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono substituído com grupos ciclo-alquilo(0^-0^) (por exemplo, grupos ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hepti-lo, etc.) ou grupos arilo (por exemplo, um grupo fenilo facultativamente substituído, etc.) /esse grupo alcoxi substituído engloba os grupos ciclo-alquil- ou aril-alcoxi(O^-G^) possuindo um radical alcoxi tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopro poxi, etc. (por exemplo, um grupo benziloxi, fenetiloxi, ciclo -pentil-metil-oxi, ciclo-hexil-metil-oxi, etc.) I, (11) um gru po alqueniloxi inferior possuindo 4 a 7 átomos de carbono substituído com um grupo ciclo-al quilo (0^-0 rj) (por exemplo, um grupo ciclo-pentilo, ciclo-liexilo, ciclo-heptilo, etc.) ou um grupo arilo (por exemplo, um grupo fenilo facultativamente substituído, etc.) /isse grupo alqueniloxi substituído engloba grupos ciclo-alquil- ou aril-, alqueni^Cg-C^-oxi possuindo um radicâ alqueniloxi tal como viniloxi, propeniloxi, aliloxi, isopropeni - 9 -

Λ xi, etc. (por exemplo, um grupo cinamiloxi, etc./7» ou (12) grupos ariloxi tais como um grupo fenoxi faeultativamente sub£ tituido (por exemplo, um grupo fenoxi, p-nitro-fenoxi, naftoxi, etc·17?_7) ou um grupo tetrazolilo facultativamente protegido (por exemplo, um grupo tetrazolilo facultativamente protegido com um grupo alquilo (por exemplo, um grupo alquilo(O^-G^), etc.) ou um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoiloíGg-G^ benzoilo facultativamente substituído, benzoilo, etc.)). Gomo exemplo preferenciais de substituintes representados pelo radical Έ? refere-se -000H e seus sais, -COOMe, -COOEt, COOtBu, -OOOPr, pivaloil-oxi-metoxi-carbonilo, l-(ciclo-hexil-oxi-car-bonil-oxi)etoxi-carbonilo, -2-oxo-l ,3-dioxolen-4-il-metò-

I xi-carbonilo, acetoxi-metoxi-oxi-carbonilo, propionil-oxi-meto-· xi-carbonilo, n-butiril-oxi-metoxi-carbonilo, isobutiril-oxi--metoxi-carbonilo, l-(etoxi-carbonil-oxi)-etoxi-carbonilo, 1--(acetil-oxi)etoxi-carbonilo, l-(isobutiril-oxi)etoxi-carbonilcf, ciclo-hexil-carbonil-oximetoxi-carbonilo, benzoil-oxi-metoxi--carbonilo, cinamil-oxi-carbonilo, ciclo-pentil-carbonil-oxi--metoxi-carbonilo, etc. Estes grupos podem englobar os que são susceptxveis de formar aniões (por exemplo, grupos 000”, seus derivados, etc.) ou os grupos neles convertiveis química ou fisiológicamente, isto ê, sob condições fisiológicas (por exeii pio, reacção in vivo tal como uma oxidação, remoção ou hidrólise catalisada por enzimas in vivo).

Alem disso, o radical Ur pode representar um grupo carboxilo ou um seu derivado pro-fármaco, ou o radical IS? pode representar grupos convertíveis ou aniões química ou fisiológicamente in vivo. 0 anel A de tiofeno pode conter facultati vamente uma substituição para allm do grupo Ή? e como exemplo desses substituintes refere-se os átomos, de halogeneo (por exemplo, E, Cl, Br, etc.); um grupo nitro; ciano; amino facultativamente substituído /por exemplo, um grupo amino, N-alquil-(Gi-G4)-amino (por exemplo metil-amino, etc.), H,N-dialquil- - 10 -

(C-^-C^)amido (por exemplo, um grupo dimetil-amino, etc.)» -aril-amino (por exemplo, um grupo fenil-amino. etc.), um gru po amino alicíolico, (por exemplo, um grupo morfolino, piperi-dino, piperazino, N-fenil-piperazino, etc), stc^/i grupos que possuam a fórmula -W-R^ /em que o símbolo W representa uma li-gação química, -0-, -S- ou -0(=0)-, e o radical R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior facultativamente substituído (por exemplo, um grupo alcoxi (C^-G^) facultativamente substituído oom um grupo hidroxilo, um grupo amino facultativamente substituído (por exemplo, um grupo amino, etc.), um átomo de halogéneo, um grupo alquilo(G^-O^), etc., etc/7; grupos que possuem a fórmula -(GEL,) % -00-D /em que o símbolo D representa i) o átomo de hidrogénio, ii) um grupo hidroxilo, iii) um grupo amino, iv) , um grupo ET-alquil-(Oi-G^)amin°, v) K,I-dialquil(G1-G^)-amino ou vi) um grupo alcoxi(O^-Gg) cujo radical alquilo é facultativamente substituído com a) um grupo hidroxilo, b) um grupo amino facultativamente substituído (por exemplo, um grupo amino, dimetil-amino , dietil-amino, piperidino, morfolino, etc.), c) um átomo de halogéneo, d) grupos que possuem a fórmula -00(R^)H000R^ /êm que os radicais E' e H possuem as mesmas significações definidas antes7, e) grupos alcoxi(O-^-Gg), f) grupos alquil-(0l-^6)"’ti°, ou &) um grupo alcoxi(G^-Gç) facultativamente substituído com um grupo dioxolenilo facultativamente substituído (por exemplo, um grupo 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo, etc.) e o símbolo L representa o inteiro 0 ou 17» um grupo tetrazolilo facultativamente protegido com um grupo alquilo (por exemplo, um grupo alquiloíG-^-G^), etc.) ou um grupo acilo (por exemplo, um grupo alcanoiloíGg-O^), um grupo benzoilo facultativamente substituído, etc.); um grupo amida trifluoro metana-sulfónica; ácido fosfórico; ou ácido sulfónico. 0 símbolo X mostra que um grupo fenileno adjacente está ligado ao grupo fenilo directamente ou através de um espaçador com uma cadeia atómica correspondente a 2 ou inferior. Gomo espaçador ê possível referir qualquer um desde - 11 -

que possuam uma cadeia bivaiente na qual o número de átomos que constitui a cadeia linear seja 1 ou 2 e podendo eventualmente possuir uma cadeia lateral. Gomo exemplos desses espa-çadores refere-se um grupo alquilenoíCj-G^), -0(0)-, -0-, -S-, -N(H)-, -C(-0)-N(H)-, -0-(H2)-, -S- 0(H2)-, -G(H)=G(H)-, etc.

Entre os compostos representados pela fórmula geral (I) anterior, dá-se preferência especial aos compostos de fórmula (1-1) ou aos compostos de fórmula (1-2) /mais preferencialmente um composto de fórmula (1-17 qne possua a fórmula estrutural;

/êm que o radical R1 representa um grupo^-Gg) facultativamente ligado através de um heteroátomo; o radical Ή? representa um grupo de fórmula -00-D* /êm. que o símbolo D' representa um grupo bidroxilo, arnino, H--alquil(0^-G^)-amino, H,N-dialquil(0^-G4)-amino ou alcoxi(0-j_--G^) facultativamente substituído com um grupo bidroxilo, ami-no, baloglneo, alcanoil(G2-0g)oxi (por exemplo, um grupo ace-til-oxi, pivaloil-oxi, etc.), l-alcoxi^-G^carbonil-oxi (por exemplo, um grupo metoxi-carbonil-oxi, etoxi-carbonil-oxi, ci-clo-bexil-oxi-carbonil-oxi, etc.) ou alcoxi(0-j_-G^) no radical alquilo, ou um grupo tetrazolilo facultativamente protegido com um grupo alquilo(G^-C^) ou acilo (por exemplo, um grupo alcanoilo(C2-G^), benzoilo, etc.); o radical R^ representa um grupo tetrazolilo ou carboxilo (de preferência o grupo te-~ - 12 -

trazolilo) facultativamente protegido com um grupo alquilo(0·^- —0facultativamente substituído (por exemplo, um grupo meti- lo , trifenil-metilo, metoxi-metilo , etoxi-metilo , p-metoxi-ben zilo, etc.) ou um grupo acilo (por exemplo, um grupo alcanoilo 4 —

(C2-C5), benzoilo, etc.); e 0 radical R representa um atomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo al quilo (C-^-C^) , alei οχί(Ο-ρΟ^) 1 nitro, um grupo de formula -00-D/em que 0 símbolo D" representa um grupo hidroxilo ou alcoxi(0-^-0 ou· um grupo amino facultativamente substituída com um grupo alqui Ιο(Ο^-Ο^) (de preferência um átomo de hidrogénio ou de halo-géneo ou um grupo alquilo (0-^-0^) , e mais preferencialmente 0 átomo de hidrogénio^?· Método de Produção

Os.compostos da férmula geral (I) referida antes podem ser preparados através de diversos esquemas de reacção adiante ilustrados.

/êm que os símbolos Á, R1, R2, R^, X e n possuem as significações definidas antes e o símbolo Z representa um átomo de ha-logéneo?. - 13 -

X

/êm que cada um dos símbolos possui as significações definidas antes7.

Reacçao (c)

- 12 /em que os símbolos R » R } X, Z e n possuem as significações definidas antes/.

Reacção (d) - 14 -

TOA /em que os símbolos R , R , R , X e n possuem as significações definidas antes e o símbolo R6 representa um grupo alquilo inferior7.

Reacção (e)

èo

h /êm que os símbolos R^, R^, A, X e n possuem as significações definidas antes, e o símbolo R^ representa um resíduo hidrocar boneto inferior facultativamente substituido7. - 15 -

Reacção (f)

Έ? «ΡίΡη ç5I ''•H

S—R (°H2>iT\C ÍL (0)mλ'-’ h R5 <%>n

J

— R'

10 /êm que os símbolos R2» R^, R^, A e n possuem as significações definidas antes e o símbolo R^ representa um resíduo iiidr o carboneto inferior facultativamente substituido7· - 16 -

Reacção (g) 1000 (ch2)^

/em que os símbolos e\ E, i, X e n possuem as significações definidas antes e o símbolo representa o grupo identifica do pela formula anteriormente referida -0(R^)H000R^ 7·

Reacção (h)

η

I o

OH

I

1 b /êm que os símbolos fi1, E^, á, I e n possuem as significações definidas antes_7. A reacção (a) anteriormente ilustrada 4 uma reacção de alquilação utilizando um agente de alquilação em presença de uma base.

Essa reacção de alquilação efectua-se uti lizando aproximadamente 1 a 5 moles tanto da base como do agen te de alquilação por cada mole do composto de fórmula (II), vulgarmente num solvente tal como a dimetil-formamida, a dime-til-acetamida, o dimetil-sulfóxido, o acetonitrilo, a acetona, a etil-metil-cetona, etc.

Como exemplos dessas bases refere-se o hidreto de sódio, o t-butóxido de potássio, o carbonato de potássio e o carbonato de sódio.

Como agentes de alquilação utiliza-se, por exemplo, haletos substituídos (por exemplo, os cloretos, os brometos, os iodetos e semelhantes), esteres sulfonato subs tituidos (por exemplo, p-tolueno-sulfonato de metilo ou seme-• lhantes), etc. - 18

Embora as condições de reacção possam variar consoante a combinação de base e de agente de alquilação, é preferível efectuar a reacção normalmente a uma temperatura compreendida entre Q°C e a temperatura ambiente durante um período de tempo compreendido entre 1 e 10 horas.

Na referida reacção de alquilação obtêm--se normalmente uma mistura de dois isómeros, de formulas (I) e (I *), consoante a posição dos átomos de azoto que se pretende alterar. Embora a reacção de produção entre o composto de formula (I) e o composto de fórmula (I1) varie com as condições de reacção utilizadas e com os substituintes do anel tiofeno, esses dois compostos podem ser obtidos facilmente como produtos purificados respectivamente por métodos de isolamento e purificação convencionais (por exemplo, recristalizaçao, croma tografia em coluna e semelhantes).

A reacção (b) destina-se a obter um composto de fórmula (Ib) submetendo o derivado de tetrazol de fórmula (Ia) adequadamente protegido a uma reacção de despro-tecção. Nesta reacção as condições de desprotecção variam com o grupo de protecção (R) utilizado. No caso de R representar um grupo trifenil-metilo, 2-tetra-hidro-piranilo, metoxi-meti-lo, ou etoxi-metilo, a reacção efectua-se convenientemente num álcool aquoso (por exemplo, o metanol, o etanol, etc.) contendo ácido auéíico ou ácido clorídrico aquoso variando aproxima-damente entre 0,5N e 2N, à temperatura ambiente e durante um período de tempo compreendido entre 1 e 10 horas. A reacção (c) destina-se a proporcionar um haleto de fórmula (Id) através de uma reacção com um agente de halogenação. Esta reacção efectua-se utilizando aproxima-damente 1 a 5 moles de um agente de halogenação, vulgarmente num solvente. Gomo agente de halogenação utiliza-se, por exem pio, um agente de cloração (por exemplo, cloro, N-cloro-succi-nimida, etc.), um agente de bromação (por exemplo, bromo, N- - 19 -

-bromo-succinimida, F-bromo-acetamida, etc.)? um agente de fluo ração (por exemplo, fluor, etc.). Gomo solvente utiliza-se nor malmente hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, o clorofórmio, o dicloro-metano, o dicloro-etano, o tetracloreto de carbono, etc.), os ésteres (por exemplo, o éter dietílico, o dioxano, o t e t ra-hi dro furano (QJHF) , etc.), o ácido acético, o ácido trifluoro-acêtico, etc.

Embora as condições de reacçáo possam variar consoante a combinação do agente de halogenação e do solvente utilizados, é preferível efectuar a reacção normalmente a uma temperatura compreendida entre 0°G e a temperatura ambiente e durante um período de tempo variável aproximadamente entre 1 e 10 horas. A reacção (d) destina-se a proporcionar um ácido carbóxilico de fórmula (If) submetendo um éster de fórmula (le) a hidrólise. Efectua-se a hidrólise utilizando aproximadamente entre 1 e 3 moles de um agente alcalino por cada mole de composto de fórmula (Ie) , normalmente num solvente tal como um álcool aquoso (por exemplo, o metanol, o etanol, a metil-celossolve , etc.) , Gomo agente alcalino utiliza-se, por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, etc. A reacção efectua-se a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 100°0 durante um período de tempo variável entre 1 e 40 horas, de preferência a uma temperatura próxima do ponto de ebulição do solvente durante aproximadamente 5 a 40 horas. A reacção (e) destina-se a proporcionar o composto derivado de alquil-tio de fórmula (Ih) submetendo-um composto do grupo 2-mercapto de fórmula (Ig) a uma reacção de alquilaçao num solvente orgânico em presença de uma base. - 20 -

A reacçao efectua-se normalmente utilizando cerca de 1 a 3 moles de uma base e cerca de 1 a 3 moles de um agente de alquilação por cada mole de composto de fórmula (Ig), normalmente nim solvente tal como a dimetil-formamids, a dimetil-acetamida, o dimetil-sulfóxido, o acetonitrilo, a acetona, a etil-metil-cetona, o etanol, o metanol, a água, etc.

Como base utiliza-se normalmente soda cáustica, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, hidróxido de potássio, etc.

Como agente de alquilação utiliza-se normalmente os halogenetos (por exemplo, o iodeto de metilo, o iodeto de etilo, o iodeto de propilo, o iodeto de butilo ou os brometos ou cloretos correspondentes).

Apesar de as condições de reacçao poderem variar consoante a base, com o agente de alquilação e com o solvente utilizados, a reacçao efectua-se normalmente a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 0°0 e o ponto de ebulição do solvente durante um período de tempo compreendido entre 1 e 5 horas. A reacçao (f) destina-se a proporcionar um composto de fórmula (lá) fazendo passar um composto de fórmula (Ih) a sulfóxido (li) com agente de oxidação adequado (por exemplo, o ácido m-cloro-benzóico, etc.), seguindo-se a reacção com vários reagentes nucleofílicos (por exemplo, álcoois , aminas, mercaptanos, etc.). A reacção para obtenção de um composto sulfóxido e sulfona de fórmula (li) por oxidação de um composto de formula (Ih) efectua-se normalmente num solvente tal como um hidrocarboneto halogenado (por exemplo, o aicloro-metano , o clorofórmio, o dicloro-etano, etc.) ou mm éter (por exemplo, - 21 -

o tetra-hidrofurano, o dioxano, etc.)· Como agente de oxidação refere-se os peráeidos orgânicos tais como o ácido m-cloro -perbenzóico. tec., as amidas H-halo-carboxílicas tais como a imida N-bromo-suecínica, etc., entre outros, Esses agentes de oxidação são utilizados preferencialmente numa quantidade ligeiramente em excesso relativamente ao equivalente a cada mole do composto de fórmula (Ih). Mais especificamente, a utilização de uma mole de agente de oxidação proporciona um composto sulfóxido ao passo que a utilização de cerca de 2 moles de agente de oxidação proporciona um composto sulfona. A reacçâo efectua-se de preferência a uma temperatura normalmente compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente durante um período de tempo variável entre 3 e 10 horas. Por outro lado, a reacção (f) tem como objectivo proporcionar um composto de fórmula (lá) propiciando a reacção do composto sulfóxido ou sulfona de fórmula (li) anteriormente preparado, com diversos reagentes nucleofílicos.

As condições de reacção podem variar consoante o reagente nucleofílico utilizado. Ha reacção com álcoois utiliza-se preferencialmente alcóxidos (por exemplo, o metóxido de sódio, o etóxido de sódio, o propóxido de sódio,

Jetc.) derivados do álcool e do sódio metálico. Oomo solvente de reacção utiliza-se os alcoóis utilizados como reagentes nucleofílicos, e deixa-se reagir um alcóxido numa quantidade cerca de 2 a 5 vezes superior relativamente a uma mole do composto de fórmula (li), normalmente durante 1 a 3 horas e a uma temperatura próxima do ponto de ebulição do solvente.

Ha reacção com aminas utiliza-se cerca de 3 a 10 moles de uma amina por cada mole do composto de fórmula (li). Oomo solvente utiliza-se normalmente alcoóis (por exemplo, o etanol, etc.) mas ê possível utilizar também um volume de aminas largamente em excesso. À reacção efectua-se de preferência a uma temperatura compreendida entre o ponto de ebulição do solvente e 150°C durante um período de tempo va-• riável entre 1 e 10 horas. 22 -

 reacção (g) tem como objectivo proporcionar um composto de formula (In) através da protecção do tetrazol em presença de uma base, protegendo depois o grupo earboxilo para proporcionar o composto éster de fármula (Im), seguindo-se a remoção do grupo de protecção sob condições ácidas,

J

Ha reacção para se obter um composto de férmula (II) a partir de um composto de fármula (Ik), utiliza--se um agente de alquilação numa quantidade compreendida entre 1 e 1, 5 moles por cada mole de composto de fórmula (Ik). /Gomo exemplos dos solventes utilizáveis para a reacção refere-se os hidrocarbonetos balogenados tais como o clorofórmio, o cloreto de metileno, o cloreto de etileno, etc., os ésteres tais como o dioxano, o tetra-bidrofurano, etc., o acetonitrilo, a piridina, etc. Gomo exemplos dessas bases refere-se o carbo nato de potássio, o carbonato de sódio, a trietil-amina, a piridina, etc.

Gomo exemplos de agentes de alquilação refere-se os haletos tais como o cloreto de trifenil-metilo, o cloreto de metoxi-metilo, etc.

Embora as condições de reacção variem com as combinações da base e do agente de alquilação utilizados, ê preferível efectuar a reacção utilizando cloreto de trifenil-metilo a uma temperatura compreendida entre 0°0 e a temperatura ambiente durante um período de tempo variável entre 1 e 3 boras, em cloreto de metileno, na presença de trietdJ -amina.

Ha reacção para a preparação de um composto de fórmula (Im) a partir de um composto de fórmula (II) assim obtido, utiliza-se um agente de alquilação numa quantidade compreendida entre 1 e 3 moles por cada mole de composto de fórmula (II)· - 23 -

Gomo exemplos dos solventes utilizáveis para a reacção refere-se as amidas tais como a dimetil-forma-mída, s. dimetil-acetamida, etc ·, o acetomtnlo , o dnuetxl— -sulfóxido, a acetona» o etil-metil-acetona, etc.

Gomo exemplos de bases refere-se o carbonato de potássio, o carbonato de sódio, o hidróxido de sódio , o t-butóxido de potássio, etc.

Gomo exemplo dos agentes de alquilação refere-se os haletos tais como o carbonato de ciclo-hexil-1--iodo-etilo, o carbonato de etil-l-iodo-etilo, o iodeto de pivaloil-oxi-metilo, etc.

Embora as condições de reacção variem com combinações da base e do agente de alquilação utilizados, I preferível submeter o composto de fórmula (II) a uma reacção em DKF adicionando-lhe o agente de alquilação em presença de carbonato de potássio, à temperatura ambiente, durante um período de tempo variável entre 30 minutos e 1 hora. A reacção para a desprotecção do composto de fórmula (Im) assim obtido efectua-se preferencialmente por tua processo idêntico ao descrito para a reacção (b) .

No caso de se utilizar um grupo tritilo como grupo de protecção do grupo tetraaol, é preferível efec-tuar a reacção em metanol ou em etanol, ao mesmo tempo que se adiciona H01 IN, à temperatura ambiente, durante um período de tempo variável entre 30 minutos e 1 hora. A reacção (h) tem como objectivo convertei o composto do grupo nitrilo de fórmula (Io) num composto do gru po tetrazol de fórmula (Ib) através de uma reacção do primeiro composto com diversas azidas num solvente orgânico.

Esta reacção efectua-se utilizando entre 24 -

uma e 5 moles de um composto do grupo azida por cada mole de composto de fórmula (Io), normalmente num solvente tal como dimetil-formamida, dimetil-acetamida» tolueno, benzeno, etc.

Gomo exemplos dessas azidas refere-se as azidas de trialquil-estanho (por exemplo, a azida de trimetil--estahho, a azida de tributil-estaiiho, a azida de trifenil-es-tanho, etc.) e o ácido hidrazóico ou o seu sal com amónio.

Ho caso de se utilizar um composto do tipo azida de organo-estanho o processamento efectua-se utilizando entre uma e 4 moles do composto azida por cada mole de composto de fórmula (Io), durante um período de tempo variável entre 1 e 4 dias, ao refluxo em tolueno ou benzeno. Ho caso de se utilizar o ácido hidrazóico ou o seu sal com amónio como reagentes , e preferível que o processamento da reacção se realize utilizando entre 1 e 5 moles de azida de sódio e de cloreto de amónio ou de uma amina terciária (por exemplo, a trietil-amina, a tributil-amina, etc.) por cada mole do composto de fórmula (Io), em dimetil-formamida (DUEF) a uma temperatura compreendida entre 100 e 120°0 durante um período de tempo variável entro 1 e 4 dias. Neste caso é possível conseguir frequentemente uma melhoria do tempo de reacção e do rendimento adicionando o com·· posto azida em fracções adequadas.

Os produtos de reacção obtidos conforme anteriormente descrito na reacções (a) a (h) podem ser isolados fácilmente recorrendo a métodos de isolamento e de purificação convencionais, por exemplo, cromatografia em coluna, re-cristalização e semelhantes, ocasionalmente os compostos de fórmula geral (I) podem ser transformados, por métodos convencionais, em sais utilizando ácidos ou bases fisiológicamente aceitáveis. Esses sais englobam, por exemplo, os sais com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico aquoso, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico ou semelhantes e, dependendo dos compostos, sais com ácidos orgânicos tais como o ácido acético, - 25 - o ácido nítrico, o ácido succínico, o ácido maleico ou semelhaç; tes, os sais com metais alcalinos tais como o sódio, o potássio ou semelhantes, e o sais com metais alcalino-terrosos taie como o cálcio ou semelhantes.

Entre esses compostos I possível sintetizar os compostos de partida fórmula (II) por métodos descritos, por exemplo, nas publicações a seguir referidas ou por métodos análogos. (1) B. Heinz and R. Hellmuth, Konatsh, Chem., 107, 299(1976), (2) Y. lominaga, H. Fugi to, Y. Matsuda and G.

Kobayashi, Heterocycles, 6, 1871(1977), (3) Ϊ. Tominaga, H, Fugito, Y. MatBuda and G.

Kobayashi, Heterocycles, 12, 401(1979)» (4) B. R. Fishwicfc, D. K. Rowles and 0. F. M. Stirling, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, 834, (5) Ph. Rossy, F. G. M. Yogel, W. Hoffmann, J. Paust and A. Neurrenbach, Tetrahedron Lett., 22, 3493(1981), (6) F. Outurquin and P. Claude, Buli. Soc. Chim. Fr., 1983, 153, (7) 0. Galvez, F. Garcia and J. Garcia, J. Chem.

Reseaech, 1985, 296

Entre os compostos de partida de fórmula (III), aquele em que o símbolo n representa o inteiro 1, isto é, o composto de fórmula (Illa), encontra-se comercialmente disponível ou pode ser facilmente obtido submetendo um composto de fórmula (IV) a uma reacção de halogeno-metilação em conformidade com métodos descritos na literatura, por exemplo: 1) J. R. E. Hoover, A. W. Chow, R. J. Stedman, Η. II.

Hall, H. S. Greenberg, Μ. M. DoLan and R. J.

Feriauto, - 26 -

Ghow, Κ· 2) Η. J. Stedman, J. R. E. Hoover, A. W.

Dolan, ÍSf. II. Hall and R. J. Eeriauto, J · I&ed· Ghem,, 2» 251 (1964) , 3) H. Gilman and R. D, Gorsich, J. Am. Chem. Soc., 28, 2217 (1956), 4) M. Orchin and E. Oscar Woolfolk, §2» 122 (19^5) Reacção (i)

R2 r2

/êm. que cada um dos símbolos possui as significações definidas antes7.

Por outro lado, entre os compostos de partida de formula (III), aquele em que o símbolo n representa o inteiro 2, isto I, o composto de fórmula (Illb) pode ser obtido submetendo um composto de fórmula (Illa) a uma reaoção em conformidade com o processo de reacçao (j).

Reacção (j)

- 27 -

/em que um dos símbolos possui as significações definidas an tes7 ·

Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais assim obtidos são menos toximos, inibem fortemente as acções vasoconstritivas e hipertensivas da angiotensina II, exercem o efeito hipotensivo nos animais, em particular nos mamíferos (por exemplo, seres humanos, cães, coelhos, ratos) pelo que são úteis como agentes terapêuticos não só para a hipertensão mas também para as doenças do sistema circulatório tais como a insuficiência cardíaca (hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, enfarte cardíaco ou semelhantes), apoplexia cerebral, nefrite com proteinuria, arteriosclerose, etc.

Para esses efeitos terapêuticos referidos antes, os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais podem ser administrados oralmente ou não oralmente sob a forma de composições ou formulações farmacêuticas tais como os pós, os grânulos, os comprimidos, as cápsulas, as injecçÕes e semelhan tes, as quais incorporam pelo menos um desses compostos isolado ou misturado com veículos, excipientes ou diluentes farma-ceuticamente aceitáveis. - 28 - A dose varia com a doença que se pretende tratar, com os sintomas, com os pacientes e com as vias de administração, sendo preferível que uma dose diãria compreen dida entre 1 e 50 mg no caso da administração oral ou compreen dida entre 1 e 50 mg no caso de uma injecção intravenosa seja dividida em duas a três administrações sempre que se utiliza um desses agentes para a terapia da hipertensão em seres humanos adultos.

^Exemplos de ProcessamentoJ

Através dos seguintes exemplos de formulação, exemplos de referência, exemplos de processamento e exemplos experimentais, a presente invenção será pomenoriza-da mais concretamente, mas esses exemplos não devem ser considerados limitativos da presente invenção.

Exemplos de Fórmulação

Quando se utiliza um composto de férmula geral (I) da presente invenção como agente terapêutico para as perturbações do sistema circulatório tais como a hipertensão, as doenças cardiácas, a apoplexia cerebral, a nefrite com proteinuria, a arteriosclerose, etc., esse composto pode ser incorporado, por exemplo, nas formulações seguintes: Cápsulas ng (1) ácido 2-etil-tio-4-metil-l- ZZ2' -(lH-tetrazol-5-il)--bifenil-4-il7tieno-/5j4-d7imidazolo-6-carboxílico 10 (2) lactose 90mg (3) celulose micro-cristalina 70mg (4) estearato de magnésio lOmg uma cápsula 180mg - 29 -

Uistura-se os ingredientes (1), (2), (3) e metade do ingrediente (4) e procede-se à granulação. Adicio na-se aos grânulos e parte restante do ingrediente (4) e depois procede-se ao enchimento de cápsulas de gelatina. 2 . Pastilhas (1) ácido 2-etil-tiQ-4-metil-l-/7^t-ClH-tetraaol-c3-il·^-. -Mfenil-4-il7metil7tieno7-^,4-d7imidazolo-6-car- boxílico 10 mg (2) lactose 35 mg (5) amido de milho 150 mg (4) celulose micro-cristaliha 30 mg (5) estearato de magnésio 5 mg uma pastilha 230 mg tíistura-se os ingredientes (1), (2), (3), dois terços do ingrediente (4) e metade do ingrediente (5) e procede-se à granulação. Adiciona-se aos grânulos as partes restantes dos ingredientes (4) e (5) e depois submete-se a mistura a compressão para moldagem. 3 . Injecções (1) sal sédico do ácido 2-etil-tio-4-metil-l-/7^,-(lH-te-trazol-5-il)-hifenil-4-il7-metil7-tieno/3,4-d7~ imidazolo-6-carboxílico 10 mg (2) inositol 100 mg 0) álcool benzílico 20 mg uma ampéla I30 mg

Dissolve-se os ingredientes (1), (2) e (3) em água destilada para injecçoes até se obter um volume to tal de 2 ml e a seguir procede-se ao enchimento de uma ampéla. (Todo o processo se desenvolve sob condições estéreis. - 30 -

4 . Cápsulas (1) ácido 2-metoxi-4-metil-l-/72l-(IH-tetrazol-15-il)--'bif® ni 1 -4-il7meti 17ti eno-β>,4-d7imidazolo-6-carboxí-lico 10 mg (2) lactose 90 mg (3) celulose micro-cristalina 70 mg (4) estearato de magnésio 10 mg

uma cápsula 180 mg

Mistura-se os ingredientes (1), (2), (3) e metade do ingrediente (4-) e procede-se à granulação. Adiciona-se aos grânulos a parte restante do ingrediente (4) e depois procede-se ao enchimento de cápsulas de gelatina. 5 . Comprimidos (1) ácido 2-metoxi-4-metil-l-/721-(lH-tetrazol-5-il)- -bifenil-4-il7metil7tieno/3 }4-d7-imidazolo-6- -carhoxílico 10 mg (2) lactose 35 mg (3) amido de milho 150 mg W celulose micro-cristalina 30 mg (5) estearato de magnésio 5 mg um comprimido 230 mg

Mistura-se os ingredientes (1), (2), (3) dois terços do ingrediente (4) e metade do ingrediente (5) e procede-se à granulação. Adiciona-se aos grânulos as partes restantes dos ingredientes (4) e (5) e depois submete-se a mistura a compressão para moldagem. - 31 -

6 . IrgecçÕes (1) sal sádico do ácido 2-metoxi-4-metil-l-/7S1-(1H- -tetrazol-5-il)-bifenil-4- -i^-meti^tieno^:!),4-çL7· imidazolo-6-carboxílico 10 mg (2) inositol 100 mg (3) álcool benzílico 20 mg uma ampála 130 mg

Dissolve-se os ingredientes (1), (2) e (3) em água destilada para injecções até se obter um volume total de 2 ml e depois procede-se ao enchimento de uma ampô-la. Todo o processo se realiza sob condiçães estireis. 7 . Cápsulas (1) 2-metoxi-4-metil-l- m·' -(lH-tetrazol-5-il)bifenil- -4-i3j7metil7tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato lOmg (2) lactose 90 mg (3) celulose micro-cristalina 70 mg (4) estearato de magnésio 10 mg uma cápsula 180 mg

Mistura-se os ingredientes (1), (2), (3) e metade do ingrediente (4) e procede-se à granulação. Adicio na-se aos grânulos uma parte restante do ingrediente (4) e a seguir procede-se ao enchimento de cápsulas de gelatina.

Comprimidos (1) 2-metoxi-4-metil-l-/721-(lH-tetrazol-5-il)- b i f e ni1-4-i17met i17tieno^3 ? 4-d7imidaz o1o--6-carboxilato de acetoxi-metilo 10 mg (2) (3) lactose amido de milho 35 mg 150 mg - 32 - 8

w celulose micro-cristalina 30 mg (5) estearato de magnésio 5 mg um comprimido 230 mg

Mistura-se os ingredientes (1), (2), (3) e dois terços do ingrediente (4) e metade do ingrediente (5) e procede-se à granulação, Adiciona-se aos grânulos as partes restantes dos ingredientes (4) e (5) e depois submete-se a mistura a compressão para moldagem.

Exemplo 1 de Referência 2-butinil-tieno/ã,4-d7imidazol

Preparou-se uma mistura de 3,4-diamino--tiofeno (1,7 S) ® de cloridrato de valero-imidato de etilo (3,0 g) e etanol (30 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1.3 boras. Ooncentrou-se a mistura de reacção e dissolveu-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo e de uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio· Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o concentrado por cromatografia em coluna de gel de silica para proporcionar cristais. A re-cristalização a partir de eter isopropílico proporcionou cristais incolores (0.?2 g, 27 %), p.f. 118-120°0. mm^R (200MHz, CDC13) : 0.95 (3H ,t) , 1.35-1 -54-(2H ,m) , 1.75-1.88(2H,m), 2.79(2H,t), 6.75(2H,s br), 8.50(lH,s br) IV(EBr)cm'1:3200-2200, 1330, 1480, 1440, 1390, 1240, 1230, 1160, 830, 815, ?60, 740,

Exemplo 2 de Heferencia 2,5-di-íiidro-4-metil-2-oxotieno/? ,4-d7imidazol-6-carboxilato de metilo

Preparou-se uma mistura de 3,4-diamino--2-metiltiofeno-5-carboxilato de metilo (1,9 g) e de N,H-dicar- - 33 -

bonil-di-imidazol (1,8 g) em DMF (10 ml) e agitou-se à temperatura de 50°0 durante 1 hora. Adicionou-se agua à mistura de reacção para proporcionar cristais. A recristalização a partir de metanol proporcionou agulhas incolores c (2.0 g, 95 %), p.f. 341-343°C(dec.). 110-¼200MHz, DMSO-dg) Si 2.33(3H,s), 3.74(3H,s), 10.71 (lH,s), 11 »06(1H ,s) . IY(E3r)cm“'1:3320 , 3150, 1735, 1680, 1590, 1445, 1360, 1285, 1200, 1100 , 975 , 810 , 755 , 745.

Analise elementar para OgHg^O^S: C(%) H(%) I(%) Oalcd.: 45.28; • ^ O 00 • 13.20 Encontrado: 45.44 3.72; 13.23

Exemplo 3 de Referência 2,5-di-hidro-4-metil-2-tioxo-tieno/3,4-d7-imidazolO“6--carboxilato de metilo

Preparou-se uma mistura de 3,4-diamino-2--metil-tiofeno-5-carboxilato de metilo (1,0 g) e de N,N-tio--carbonil-di-imidazol (1,1 g) em DMF (5 ml) e agitou-se à temperatura de 50°0 durante 1 hora. Adicionou-se àgua à mistu ra de reacção para proporcionar cristais. A recristalização a partir de uma mistura de DMP/água proporcionou prismas incolores (1.2 g, quantitativamente), p.f. 285-288°C (dec.) HM^H^OOMZjDMSO-dg) Si 2.41(3H,S) , 3 ·76(3Η ,s) , 12.5(1H, s br). IV(]IBr)cm''1:1780, 1570, 1485, 1440, 1425, 1415, 1330, 1200, 1180, 1100 , 750.

Exemplo 4 de Referência

2-etil-tio-4-metil-tiano/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metíS

Preparou-se uma mistura de 2,3-di-hidro- . -4-metil-2-tioxo-tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo « - 34 -

(1.1 g) , de iodeto de etilo (0.75 S) » de HaOH 2N (2.4- ml) e de metanol (30 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Ooncentrou-se a mistura de reacção à qual se adicio nou agua para proporcionar cristais. Á recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano proporcionou prismas incolores (1.0 g, 83 %), p.f. 159-160°C. EMf^(200iaz,0D015) $ : 1.44(3H,t) , 2.62(3H,s), 3.30 (2H,q), 3.87(-3H,s), 9·55(1Η, s br) . XV(KBr) cm-1:1690, 1675, 1665, 1650, 1620, 154-5, 14-65, 1440, 1330, 1320, 1240, 1120, 1105.

Exemplo 5 de Referência 4-metil-tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Preparou-se uma mistura de 3 ,4-diamino-- 2-me til-tio feno-5-carboxil ato de metilo (1.9 g) em ácido for-· mico (5 ml) e aqueceu-se ao refeluxo durante 4 horas. Ooncentrou-se a mistura de reacção à qual se adicionou água e depois procedeu-se à filtração dos produtos insolúveis, Weutralizou--se o filtrado com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio para proporcionar cristais. L recristalização a partir de metanol proporcionou prismas de côr castanho tênue (0.2 g, 38#), P-f- 266-267°C(dec.). C(%) H(%) N(%) Calcd.: 48.97; 4.11; 14.28 Oalcd.: 49.05; 3.95; 14.12 EMff-%(90ffiz,DHS0-d6) fi 260(3H,s), 3.79(3H,s), 8.20(lli,s) I7(KBr)cm"1: 1690, 1525, 1505, 14-65, 1440, 1370, 1315, 1300, 1265, 1200, 1160, 1100 , 94-5 , 875 , 760.

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 4 de Referência efectuou-se também a síntese dos compostos seguintes. - 35 -

Ex. de Ref. R Rendimentc (%) P .f. (°0) ΕΜΙΓ’ή (200MHz, CDGl^)^ IY (KBr)caí 6 Me 56 178-179 2.62(3H,s) , 2.73(3H,s), 3.87(3H,s) 3275, 1690, 1650 , 1620 , 1540, 1460, 1440, 1320, 1215, 1100 7 Pr 89 110-111 1.06(3H,fc) , 1.72- 1.90(2H,m) , 2,62(3H,s) , 3.28(2H,t), 3.87(3H,s) , 9.20(lH,spr) 3300, 1680, 1670, 1650, 1620, 1540, 1460, 1440, 1315, 1215, 1105 36

8 . iPr 72 135-136 1.46( 6E,d) , 2,63(3H,s) , 3.88(3H,s) , 3.91- 4.12(1H» , 9.23(lH,sbr) 1690, 1620, 1540, 1460, 1360, 1210, 1100, 750 3 9 All 72 14-2-144 2.63(5H,s), 3200, (Álilo) 3.87(3H,s), 1660, 3.92(2H,ta), 1650, 5 .21 (1H, qà) , 1620, 5.37(IH,qa), 1540, 5*93- 1460 , i 6,13(1H ,m) , 1440, 9,23(lH,sbr.) 1320, 1 1220, . 1100, j 730 10 Bu 88 114-115 0.95(3H,t), 3275, 1.38- 3225, 1.57(2H,m), 1670, 1.69- 1550, 1.83(2H,m) , 1460, 2.62(3H,s), 1440, 3.30(2H,t), 1315, 3.87(3H,s), 1300, 9.16( 1H ,sbr.) 1220, 1100, 730 _ 37 r

11 -- Hex 88 110-111 0.89(5H,t), 3275, 1.27- 1665, 1.49(6H,m) , 1610, 1.69- 15^0, 1.85(2H,m) , 1460, 2.62(3H,s), 1450, 3.29( 1435, 3.87(3H,s), 1300, 9.17(lH,sbr.) 1210, 1100 12 oiclo- 52 142-143 1.26- 1710, Iiex 1.80(8H,m), I700, 2.09- 1620, 2.18(2H,m) , 1460, 2.63(3H,s), 1430, 3.77- 1370, *F V 3.87(lH,m), 1310, » 1 3.87(3H,s), 1210, J ; 9,Q9(lH,sbr.) 1100

Exemplo 13 de Referência 2-butil-l~/72t-(lH-tetrazol-5-il)'bifenil-4-il7metil7frieno- /3,4-d7imidazol

Preparou-se uma solução de 2-butil-tieno-β> ,4-d7imidazol (0,54 g) e DM (3 ml) e adicionou-se-lhe hidre to de sódio (a 60 % em óleo, 0.13 g). Agitou-se a mistura durante 15 minutos sob arrefecimento .com gelo e depois adicio-nou-se-lhe brometo de 4-/2-(N-tritil-tetrazolo-5-il)fenil7-benzilo mantendo-se a agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura de reacção e depois - $8 - 4

extraiu-se essa mistura com acetato de etilo. Lavou-se a cama da orgânica com água, secou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o concentrado por cromatografia em coluna de gel de silica. 0 composto do grupo tritilo assim obtido foi dissolvido numa mistura de metanol (18 ml) e de cloroformlo (6 ml). A essa solução adicionou-se ácido clorídrico aquoso IN (7.5 ml) e depois agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção ate à secagem e como o resíduo preparou-se uma suspensão em água. Ajustou-se a mistura para o valor de pH3-4 e extraiu-se com clorofármio. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e concentrou-se at! à secagem. Purificou-se o concentrado por cromatografia em coluna de gel de silica para proporcionar cristais. A re-cristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo/meta nol proporcionou cristais incolores (0.53 gj 41 %), p.f. 209-211°C. HIÍff-^aOOMEz ,DMS0-d6) 6 j 0 .88(3H,t) , 1.27-1.46(2K,m) , 1.59-1·74(2H,m), 5.22(2E,s), 6.66(lH,d), 7.05(lH,d), 7.08(2H,d), 7.18(2H,d), 7.50-7.71(4H,m). IYCEB^cnf1:1595, 1520, 1470, 1440, 1430, 1400, 8I5, 770, ?60, 725.

Análise elementar para σ23Η22Ν6δ .0.2H20 0(%) H(%) H(%) Oalcd.: 66.07i 5-40; 20.10 Encontrado: 66.10; 5.25; 20.29

Exemplo 14 de Eeferência 2-etil-tio-tieno/5»4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo 14a) 3,4-diamino-tiofeno-2-carboxilato de metilo

Obteve-se 0 composto em epígrafe sob a forma de cristais incolores em conformidade com os métodos des critos em E. G. M. Yogel, J. Paust & A. Heurrenbach, Liebigs . Ann. Ohem., 1972(1980) e A. Eliri & K. Hohenlohe-Oehringen, ; Ohem. Ber., 1Γ5, 607(1980). - 39 - EI®T-1H(200í'iEz,0D013) f: 3.83(3H,s) , 6.40(lH,s). 14b) 2-mercapto-tieno/5 ,4-a7imidazolo-4-carboxilato âe metilo

Obteve-se o composto em epígrafe com o as pecto de cristais de cor amarelo ténue a partir de 3 ,4-diamino -tiofeno-2-carboxilato de metilo obtido no Exemplo de Referência 14a) recorrendo a procedimentos idênticos aos descritos no Exemplo 3 de Refência, p.f. 250-235°0 (decomp.). ΕΜΗ-^200Μζ, DMS0-d6) I: 3.79(3H,s) , 7.13(lH,s), 14c) 2-etil-tio-tieno/5.4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de prismas incolores a partir de 2-mercapto tieno/3,4-d7 imidazolo-4-carboxilato de metilo obtido no Exemplo de Referên cia 14b) recorrendo ao mesmo procedimento descrito no Exemplo 4 de Referência, p.f. 164-165°0. 200MHz, alicia) S: 1.4S(3H,t), 3.32(21 ,q), 3.91(3H,s), 7.18(1H,s), 9.21(lH,s br).

Exemplo 1 de processamento. 2-etil-tio-4-metil-l-/72f-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il7-metil7tieno/5i4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo.

Preparou-se uma solução de 2-etil-tio-4--metil-tieno/3»4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo (0.77 §) em DMF (8 ml) e adicionou-se-lbe hidreto de sodio a (60 % CM éleo, 0.13 g) sob arrefecimento com gelo e depois agitou-se a mistura durante 15 minutos e adicionou-se-lbe brometo de 4-/2'-(N-tritil-tetrazol-5-il)“fenil7benzilo (1.8 g) , agitando-se depois durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água á mistura de reacção e a seguir extraiu-se a mistu ra com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e depois concentrou -se até à secagem. Purificou-se . o concentrado por cromatografia de coluna em gel de silica para

proporcionar uma primeira fracção (composto substituido na posição 1) e uma segunda fracção (composto substituido na posição 3), 0 xarope amarelo (composto do grupo tritilo) obtido a partir da primeira fracção foi dissolvido numa mistura de clorofórmio (10 ml) e de metanol (35 ml). A essa solução adicionou-se HC1 IN (1.7 ml) e depois agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Goncentrou-se a mistura de reaçjí, ção atáà secagem e adicionou-se água â mistura. Ajustou-se o pH da mistura para um valor entre 3 e 4 utilizando NaOH IN e depois efectuou-se a extracção com clorofórmio. Lavou-se o ex trato com água, secou-se e concentrou-se. Purificou-se o concentrado por cromatografia em coluna de gel de sílica. Os cri|. tais impuros assim obtidos recristalizaram -depois a partir de uma mistura de acetato de etilo/metanol para proporcionar agulhas incolores (0.69 g, 46 %) , p.f. 216-218°C (dec.). para C 24H22E6° 2°2* 0(%) H (%) n°/o) 58.76; 4.52; 17.13 58.48; 4.41; 16.89

Oalcd.:

Encontrado:

Exemplo 15 de referência 2-etil-tio-A-metil-3-/7St-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il7metil'P tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Os cristais obtidos a partir da segunda fracção conforme descrito no exemplo 1 de processamento foram dissolvidos em clorofórmio (5 ml). A essa solução adicionou--se HCl IN (1.0 ml) e depois agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Ajustou-se o pH da mistura de reac M íí """ çao para um valor entre 3 e 4 utilizando HaOH II e concentrou- -se até secagem. Adicionou-se água ao concentrado e extraiu--se a mistura com clorofórmio, Lavou-se o extrato com água a secou-se (Na2S0^) e depois concentrou-se até à secagem. Purificou-se o concentrado por cromatografia em coluna de gel de . silica para proporcionar cristais. A recristalização a partir * de uma mistura de clorofórmio/eter isopropílico proporcionou - 41 -

X

(dec.)

Análise elementar para C24H22X%02S2: c (%) h(%) h(%)

Galcd.; 58.76; 4.52; 17.13

Encontrado; 59»18; 4.65; 17«31 M^(200MHa,GDCl5) 1.37(3H,t), 2.28(3H,s), 3.28(2H,q), 3.73(3H,s), 5.20(2H,s), 7.01-7.U(4H,m) , 7.32-7.37(^,m), 7.44-7.59(2H,m) , 7.90-7.94(lH,m) . ΙΥζΚΒ^οιιΓ1; 1690, 1530, 1440, 1410, 1360, 1310, 1280, 1270, 1190, 1110, 76Q.

Exemplo 2 de processamento Ácido 2-etil-tio-4-metil-l-/721-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-iV' metil7tieno/3,4-d7-imidaBolo-6-carboxílico

Dissolveu-se 2-etil-tio-4-metil-l-/72*--(lH-tetrazol-5-il )"bif enil-4-il7metil7tieno/3 »4-d7imidazolo--6-carboxilato de metilo (0.25 g) numa mistura de metanol (8 ml) e de NaOIí (1.5 ml). Aqueceu-se a solução durante 12 horas ao refluxo. Ajustou-se o pH da mistura de reacção para um valor entre 3 e Ψ utilizando ácido clorídrico aquoso. Adicionou-se água à mistura de reacção e depois os cristais precipitados recristalizaram a partir de uma mistura de metanol/ /acetato de etilo para proporcionar agulhas incolores (0.16 g, 57%), P.f. 194-195°0 (dec.).

Análise elementar para ^23^20^6^ 2S2* c(%) H(%) N(%) Oalcd.; 57,97; 4.23; 17.63 Encontrado: 57.68; 4.36; 17.49 - 42 -

RMR-½(200MHz ,DMS0-d6) ; 1.34(3H ,t) , 2,54(3H ,s) , 3.2A(2H,çl), 5.66(2E,s), 7.02-7.12(4H,m) , 7-51-7-72(411 ,m) . IV(KBr)cm"1: 1680, 1600, 1550, 1443, 1300, 1220, 1190, 1165, 1085, 775, 750

Exemplo 16 de Referência Ácido 2-etil-tio-4-metil-3-/7^<-(lH-’fae,t;raaolo-5-il)'bifenil-4--il7metil7tieno /5 ,4-d7imidazol-6-carboxí lico

Por um processo práticamente idêntico ao Exemplo 2 de processamento preparou-se o composto em epígrafe sob a forma de cristais de cor castanho tênue(0,06 g) a partir de 2-etil-tio-4-metil-3",/7S< -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-i]^--metijT-tieno/^í^-dZl^l^azolo-ô-carboxilato de metilo (0,1 g) , p.f. 192-105°0 (dec.).

Análise elementar para 0 23H20N6° 2S2.H20í C(%) H (%) H(%) Oalcd.: 57 *32; 4.31; 17-44 Encontrado: 57-515 4.37; 17-12 111-¼ 200MHz ,MSQ-d5 $ i l-39(3H,t), 2.28(3H,s), 3-35(2H,q), 5-28(2H,s), 7-08(4H,s), 7-53~7-74(4H,m).

IV(KBr)cm“1: 1610, 1600, 1530, 1435, 1410, 1400, 1360, 1350, 1280, 1110, 750

Exemplo 3 de processo 4-metil-l-/72l -(lH-tetrazol-5-il)bife3ail-4~il7metil7tieno/5,4- -d7imidazolo-6-carboxilato de metilo A uma solução de 4-metil-tieno/3,4-d7--imidazolo-6-carboxilato de metilo (0,20 g) em DMF (2ml) adi-cionou-se hidreto de sodio (a 60 % em oleo, 48 mg) sob arrefecimento com gelo. . Agitou-*se a mistura durante 15 minutos e adicionou-se-lhe brometo de 4-J/2,-(ltf-tritil-tetrazal-5-il)fe’- - 43 -

nilTbenzilo (0,68 g) ; e depois agitou-se durante 1 liora à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura de reacçao e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extrac-to com água secou-se e concentrou-se ate à secagem. Purificou -se o concentrado por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar uma primeira fracção e uma segunda fracção.

A substância oleosa obtida a partir da primeira fracção foi dissolvida em clorofórmio (3 ml) metanol (12 ml), adicionou--se-lhe HCL-12T (0,5 ml) e depois agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente in vacu3. Adicionou-se água ao resíduo e ajustou-se o pH para um valor entre 3 e 4 utilizando NaOH-lM e a seguir extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto com água, secou-se e concentrou -se ate à secagem. Purificou-se o concentrado por cromatografia em coluna de gel de sílica. Os cristais obtidos recrista-lizaram a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano para proporcionar agulhas incolores (0,12 g, 28 %), p.f .188-189¾.

Análise elementar • para ^22¾¾½3 .0. 2H2O · c(%) H(%) N(%) Calcd.; 60.87; 4.27; 19.36 Encontrado; 60.83; 4.17; 19.24

EIáH-1H(200MHz , DMSO-dg) 6: 2.59(30,s) , 3.71(30,s) , 5.65(20,s), 7.06(2H,d), 7.14(20,d), 7.49-7*71(40,m), 8.40(10,s). IT (KBr)cm·"1: 1680, 1600, 1530, 1425, 1330, 1275, 1225, 1140, 1080\ 880, 750.

Exemplo 17 de Referência 6-metil-l-/72t-(lB-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7metil7tieno-/3,4-d7imidazolo-4-oarboxilato de metilo

Os cristais obtidos a partir da segunda fracção conforme descrito no Exemplo 3 de processamento foram - 44 -

dissolvidos numa mistura de clorofórmio (3 ml) metanol (12 ml) Adicionou-se à solução HOL H (0,5 ml) e depois agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente in vaouo e adicionou-se água ao resíduo. Aóustou-se o pH da mistura para um valor entre 3 e 4 utilizando NaOH 1H e depois efectuou-se a extracção com clorofórmio. Lavou-se o extracto com água, secou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o concentrado por cromatografia em coluna de gel de sílica. Os cristais assim obtidos recristalizaram a partir de uma mistura de acetato de etilo/metanol para proporcionar prismas de cor amarelo tánue (50 mg, 12%), p.f. 225-227°0 (dec.).

Análise elementar para ^22^18^6^2^ *^2°5 o(%) H(%) Oalcd.: 60.87; 4.2?; 19.36 Encontrado: 60 .83; 4.20; 19/30 EMN^(200mz,DMSO-d6) 6 ;2.29(3H,s), 3.73(3H,s), 5.42(2H,s), 7.10(4E,s) , 7.52-9.?2(4H,m), 8.51(lH,s). I¥(ICBr)cm’1 j 16.90, 1500, 1445, 1435, 1330, 1285, 1200, 1110.

Exemplo 18 de Referência sal sódico de 5-/4*-(4,6-&ιόΓθΒΐο-2^^11-^ΐΘηο/3,4-d7imidazol--l-il)-metil-bifenil-2-il7tetrazol A uma solução de 2-butil-l-^2,-(lH-tetra-zol-5-il)bifenil-4-il7metil7tieno/5,4-d7imidazol (0,15 S) ácido acético (3 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de bromo (0,11 g) em ácido acético (0,5 ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e depois evaporou-se o solvente in vacuo. Adicionou-se água ao resíduo e depois extraiu-se com acetato de etilo, Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou--se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica. 0 xarope assim obtido foi dissolvido em metanol (1 ml) e adicio- - 45 -

nou-se-liie o sal sádico do ácido 2-etil-hexanáico (87 mg) : L essa mistura adicionou-se tolueno (10 ml) e depois concentrou--se sob pressão reduzida. Keeolheu-se por filtração os precipitados resultantes e secou-se para proporcionar cristais fince (47 mg, 21 %), p.f. 246-248°0 (dec.). RM-%(200íffiz,DMSO-d6) <f: 0.85(3H,t), 1.28-1.42(2ΕΪ,m) , 1.55-1.70(2H,m), 5*30(2H,s), 6.98(20,d), 7.13(22,d), 7.24-7.37(311 ,m), 7.52-7.5?(lH,m).

I"\T(KBr)cm”1: 1490, 1475, 1405, 1355, 1110, 760.

Análise elementar para ^23^19Br2^6S *0 *^2^ 5 0(96) H(%) N(96) Oalcd.: 44.60; 3.25; 13.57 Encontrado: 44.49; 3.15; 13.59

Exemplo 4 de processamento Ácido 4-metil-l-/72l-(lH-tetrazol-5-il)'bifenil-4-il7metil7tie-no/3,4-d7imidazolo-6-oarboxílico

Preparou-se uma solução de 4-metil-l--ZZ2* -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7metil7tieno/3,4-d7imida-zolo-6-carboxilato de metilo (0,1 g) numa mistura de NaOH IN (1,5 ml) e de metanol (5 ml) e depois aqueceu-se durante 2 dias ao refluxo. Neutralizou-se a mistura de reacção com HCL IN para proporcionar cristais. Á recristalização a partir de uma mistura de metanol/acetato de etilo proporcionou cristais incolores (0,1 g quantitativamente), p.f. 187-189°0 (dec.).

Análise elementar para G22 Ξ16Γΐ602δ .l/4Me0H.l/2E20; 0(96) H(%) U)%) Oalcd.: 59.43; • OJ CM • 19.57 Encontrado: 59.52; 4.21; 19.32 RIiH-1H(200fflz,DMS0-d6) Si 2.57(3H, s), 5 .66(2H,s), 7.05(2H,d); 7.18(22,d), 7.48-7.70(42,m), 8.36(lH,s). - 46 -

IV(EBr) cm~^: 1680, 1605, 1525, 1505, 1530, 1255, 1240, ia5, 1150 , 775 , 765.

Exemplo 5 de processo 2-etll-ti-4-metil-1-/72 *-Clg-t6trazol-5-il)Mfeiiil-4-il7metil7 tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de pivaloil-oxi-metilo 5a) Icido 2-etil-4-metil-l-/72f-(N-tritil-tetrazol-5-il)bife-nil.-4-.il 7metil7tieno/!>,4-“d7imiAazolo-6-carboxílico

Adicionou-se cloreto de tritilo (0,6 g) a uma solução de ácido 2-etil-tio-4-metil'-l-/72t-(lH-tetrazol--5-il)bifenil-4-i]J?meti3j2tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxílico (0,92 g) e de trietil-amina (0,3 ml) em diclorometano (20 ml). Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura de reacção com água,'secou-se e depois evaporou-se o solvente in vacuo· Purificou-se o resíeuo por cro-matografia em coluna de gel de sílica para proporcionar cristais . A recristalização a partir de uma mistura de aeetato de etilo/iiexano proporcionou agulhas incolores (1.36 g, 98%), p.f. 138-140°0 ·

Análise elementar para : C(%) H (%) H(%) Oalcd.: 70-17; 4.77; 11.69 Encontrado: 69 »99 j 4.?4; 11.65 BIjSf-1 H(20QMHz, GVOlj) £ í 1.34(3H,t) , 2.62(30,s), 3.22(20,4), 5.51(2H,s), 6.88-?.04(10H,m) , 7-16-7.32(10H,m) , 7.39-7-44(2H,m), 7.85-7-90(lH,m).

Ι^ΚΒ^οεΓ1: 1690, 1650, 1600, 1530, 1445, 1410, 1310, 1260, 1230, 1160, 1160, 755, 690. 3b) 2-etil-tio-4-metil-l-/72f-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7 metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de pivaloi-oxi--metiio - 47 A uma solução do composto tritilo (0,6 g) obtida no Exemplo 5a) de processamento em DMF (5 ml) adicionou -se KçpQj (0,15 g) e iodeto de pivaloiloxi-metilo (0,25 S) e depois agitou-se a mistura durante 1 bora à temperatura ambier te. Adicionou-se água à mistura de reacçao e depois extraiu-—se com acetato de etilo. Lavou-se o extraoto com água e secou-se seguindo-se a evaporação do solvente para proporcionar uma substância xaroposa. Dissolveu-se esse xarope numa mistu ra de metal (10 ml)/clorofármio (5 ml). Ã essa solução adicio nou-se HGL IN (6 ml) e depois agitou-se a mistura durante 30 minutos â temperatura ambiente. Ooncentrou-se a mistura de reacção e adicionou-se-lhe água seguindo-se depois a extracção com clorofórmio. Lavou-se o extracto com água e secou-se seguindo-se a evaporação do solvente in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar cristais poluverulentos incolores (0,33 g» 67 %), p.f. 107-110°0 (dec.)·

Análise elementar para ^29^30^6^4-^2* C(%) E(%)

Calcd.: 58.96; 5*12; 14-,23

Encontrado: 58.84; 5 ·37» 13*93 EI,!N-1E(200I3iz,GDG1^) 1.14(9H,s), 1.42(3H,t), 2.63(3H,s), 3 .30(25 ,q), 5.67(25,8), 7.14-7.25(4H,m) , 7.40-7.45(lH,m) , 7.50-7*64(25,m), 8.17-8.21(111 ,m) IYÍKBrCcm"1: 2975, 1750, 1730, 1700, 1600, 1480, 1450, 1320, 1230, 1165, 1130, 1080, 1060, 1030, 985, 750, 730.

Exemplo 6 de processamento 2-etil-tio-4-metil-l-/7S,-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il7metil7-· tieno/3.4-d7imida2olo-6-carboxilato de l-(ciclo-hexil-oxi--carbonil-oxi)etilo

A uma solução de ácido 2-etil-tio-4-metil--1-ZZ21 -(H-tritil-tetrazol-5-il)bifenil-4-i3j?metil7tieno/5 ,4-^ imidazolo-6-carboxílico (0,6 g) obtido no Exemplo 5a) em DIU?

(5 ml) adicionou-se E^OO^ (0,15 g)» cloreto de l-(ciclo-hexil--oxi-carbonil-oxi)etilo (0,21 g) e iodeto de potássio (85 mg), âgitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 60°0. Adi cionou-se água à mistura de reacçãoe depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e secou-se e depois evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar uma substância xaroposa a qual foi dissolvida numa mistura de metanol (10 ml) e de clorofórmio (5 ml), â essa solução adicionou- se HC1 11T (6 ml) e depois agitou-se a mistura durante 50 minutos à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacçao atá a secagem e depois adicionou-se-~lhe água seguindo--se a extracção com clorofórmio. Lavou-se o extracto com água e secou-se e depois evaporou-se o solvente in vacuo. Purificou-se o resíduo cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar cristais pulverulentos incolores (0.56 g, 66 %), p.f. 105-108°C (dec.).

Análise elementar para ^^2^34^6^5^2: c(%) H(%) 3(%) Calcd.: 59.42; 5.30; 12.99 Encontrado: 59.66; 5.56; 12.58

200MHz,CDG15) ^ : 1.17-1.85(163 ,m) , 2.64(3H,s), 3.31(2H,q), 4.46-4.58(lH,m), 5.68(25,d), 6.87(13,q), 7·14(4Η,s), 7.41-7.46(13,m), 7.48-7.63(2H,m), 8.08--8.13(1H ,m). I¥(EBr)cm-1; 2950, 1755» 1690, 1450, 1320, 1275» 1260, 1230, 1165, 1050, 1020, 1000, 935, 900, 750.

Exemplo 7 de processamento 4-metil-2-metil-tio-l-/72 *-(tetrazol-5-il)-bif enil^-i^metilT-tieno/^ ,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo - 49 -

Recorrendo a um procedimento práticamente idêntico ao do Exemplo 1 de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas de cor amarelo tênue (0,85 g, 45 %) a partir de 4-metil-2-metil-tio-tieno/3,4-d7 -imidazolo-6-carboxilato de metilo (0,94 g), p.f. 221-225°C·

Análise elementar para C23%?0^6^2^2*° 1 C(%) H(%) *(%) Oalcd.: 57.10; 4.33; 17.37 Encontrado: 57.34; 4.30; 17.19

Pu;IH-1e(200MHz ,DMS0-d6) S : 2,56(3H,s) , 2.65(3H,s) , 3.69(3H,s), 5.63(2H,s), 7.06(4H,s), 7.50-7.?0(4H,m). ΙΥ(ΚΒγ)ομ_1j I7OO, 1600, 1460, 1430, 1425, 1320, 1235, 1185, II70, 1090, 750.

Exemplo 8 de processamento 4-ffl.etil-2-propil-tio-l-/72 *-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il7-metil7tieno/5,4-d7imidazol-6-oarboxilato de metilo

Recorrendo a um procedimento práticamente idêntico ao do Exemplo 1 de processamento obteve-se 0 composto em epígrafe com o aspecto de lâminas incolores (lp g, 53 %) a partir de 4-metil-2-propil-tio-tieno/i3 »4—d/imidazolo--6-carboxilato de metilo (1,0 g), p.f. 222-226°0 (àec.).

Análise elementar para °25H24H6° gSp .0.5H2O: o(%) H(%) H(%) Oalcd.: 58.46; 4.91 i 16.36 Encontrado 5 56*39; 4.87; 16.31 SMF-1H( 200MHz ,RMS0-d5) S : 0 .95(3H,t), 1.63-1.80(2H,m), 2.55(3H,s), 3·24(2H,t), 3.68(3H,s), 5.63(2H,s), 7.05(42,s), 7.51-7.71(4H,m). 1.7(EBr)cm~^: 1700, 1600, 1455, 1430, 1320, 1240, 1165, 1085, 750. — 50 -

Exemplo 19 de Referência 4-metil-2-propil-tio-3-/7^1(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il7- metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Recorrendo a um procedimento práticamente idêntico ao do Exemplo 15 de referência preparou-se o composto em epígrafe sob a forma de cristais incolores (82 g, 4%) a partir de 4-metil-2-propil-tio-tieno/3,4-d7imidazolo-6-earbo-xilato de metilo (1,0 g) p.f. 203-208°0 (dec.).

Análise elementar para ^25^24^6^2^2 * G(%) H(%) R(%)

Galcd.Í 58.46; 4.91; 16.36

Encontrado: 58.55» 4.76; 16.12

RmAc200MHz ,DMS0-d6) S : 1.00(3H ,t) , 1.68-1.86(2H ,m) , 2.29(3H,s), 3.36(2S,t), 3.78(3H,s), 5.31(2H,s), 7.03-7.12 (4H,m), 7.51-7.73(4H,m). IY(ICBr)cm“1: 1690, 1530, 1440, 1430, 1410, 1360, 1340, 1320, 1270, 1190, 1105, 1070, 755.

Exemplo 9 de processamento 2-alil-tio-4-metil-l-/7^l-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il7-metil7tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Recorrendo a um procedimento práticamente idêntico ao do Exemplo 1 de processamento obteve-se agulhas incolores (0,7 g, 44 %) a partir de 2-alil-tio-4-metil-tieno-/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo, p.f. 203-2Q5°C (dec.). 25 22 6 2 2' H(%) M(%) 4.41; 16.72 4.36; 16.59 Ànaíise elementar para 0 C(%)

Galcd.: 59.74;

Encontrado: 59.51; EM-V200íHz,DMSO-d5) Si 2.56(3H,s) , 3.67(3H,s), 3.95(2H,d), 5.12-5.18(1H,m), 5.28-5.37(lH,m), 5.63(2H,s), 5.87-6.08(lH,m), 7.06(4H,s) , 7.51-7.72(4H,m). - 51 -

rfy“(KBr)cm-1: 1680, 1595, 1450, 1425, 1315, 1235, 1160 , 1085, 750.

Exemplo 20 de Referência 2-alil-tio-4.»metil-5- /72'1 -(IH-t et r azol-5-il) -bi f enil-4-il 7-metil7tieno/3.4-d7imidazolo~6-carboxilato de metilo

Recorrendo a um procedimento práticamente idêntico ao do Exemplo 15 de referência obteve-se agulhas incolores (16 mg, 1,0 % a partir de 2-alil-tio-4-metil~tieno /3 ,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo (0,7 g), p.f. 132--140°0 (dec.).

Análise elementar para G2c;H221:í602S2*0 ·5Η20 * C(%) H(%) ím(%)

Oalcd.: 58.69; 4.53; 16.43

Encontrado: 58.73; 4.36; 16.27 M-1H(200Ms ,DKB0-d6) £; 2.29(3H,s), 3 .77(3H,s) ,4.06(2H,d) , 5.16-5.22(1H,m), 5.30(2H,s), 5.34-5.44(lE,m), 5.93-616 (lH,m), 7.02-7.12(4H,m), 7.49-7.67(4H,m).

Exemplo 10 de processamento 2-isopropil-tio-4-metil-l-/7^t-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7 metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Recorrendo a um procedimento práticamente idêntico ao do Exemplo 1 de processamento obteve-se incolores (0,62 g, 41 %) a partir de 2-isopropil-tio-4-metil-tieno/3,4--d7imidazolo-carboxilato de metilo (0,82 g),p.f. 210-214°0 (dec.).

Análise elementar para ^25^24^6^2¾* 0(%) H(%) H(%)

Oalcd.: 59.50; 4.79; 16.65

Encontrado: 59»36; 4.80; 16.71

Rirar-1H(200IiEz,DIíS0-d6) s 1.40(6H,d), 2.56(3H,s) , 3.68(3H,s), 3.89-4.Q3(lH,m), 5.61(2H,s), 7.03(4H,s), 7.49-7.70(41-1 ,m). - 52 - % IV(KBr)om -1

1680, 1590, 1445, 1425, 1325, 1315, 1240, 1160, II50, 1085, 750.

Exemplo 21 de Referência 2-isopropil-tio-4-metil-3-/7S>-(lH-tetrazol--5-il)bifenil--4-il7·-metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Recorrendo a um procedimento praticamente idêntico ao do Exemplo 15 de referência obteve-se cristais incolores (12 mg, 0 ,8 °/o) a partir de 2-isopropil-tio-4-metil- -tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo (0,82 g) , p.f. 152-158°0 (dec.). RM-½ ( 2Q0MH z ,DMS0-d6) S; 1.46(6H,d), 2.29(3H,s), 3.77(3H,s), 4.01-4.19(lH,m), 5.28-(2H,s), 7.00-7-11(4H,m), 7.47-7.66(4H,m),

Exemplo 11 de processamento 2-butil-tio-4-metil-l-/7S1-(’lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il7-metil7tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Recorrendo a um procedimento praticamente idêntico ao do Exemplo 1 de processamento obteve-se prismas de cor amarelo tênue (0 ,8 g, 40 %) a partir de 2-butil-tio-4-metil -tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo (1,10 g), p.f. 196-198°C (dec.).

Análise elementar para °28H26S6°2S2: c(%) H(%) H(%) Oalcd.: 60.86; 5.05; 16.20 Encontrado; 59.86; 5.04; 15.96 ΕΜ-Η( 200MHz ,DMS0-&6) $ ; 0.88(3H,t)} 1.29-1.47( 2H,m) , 1.60-1.75(2H ,m) , 2,55(3H,s) , 3.26(3H,t), 3.68(311,s), 5.62(2H,s), 7.04(4H,s), 7.50-7.70(41 ,m) IT(KBr)cm' -1 1690, 1600, 1450, 1430, 1420, 1315, 1230, 1160, 1085, 750. - 53 -

Exemplo 22 de Referência 2-butil-tio-4-metil-3-/72f-(lH-tetrazol-5-il)--bifenil-4-tl7-· metil7tieno/3 ,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Recorrendo a tua procedimento praticaraente idêntico ao do Exemplo 15 de referência obteve-se prismas de cor amarelo tênue (12 mg, 0,6 %) a partir de 2-butil-tio-4-me-til-tieno/3,4-d7imida20lo-6-carboxilato de metilo (1,10 g), p.f. 108-110°0 (dec.).

Análise elementar para 0 26H26^6° 2S2*H20: c(%) H(0) Calcd.: 58.19; 5.26; 15.66 Encontrado: 58.48; 4.93; 15.21 HÍ3H^(a)0iSHz,DM30-à6) 0.93(3H,t), 1.34-1.52(2H,m) , 1.66-1.81(2H,m), 2.28(3H,s), 3.38(3H,t), 3.76(3H,s), 5.29(2H,s), 7.01-7.11(4H,m), 7.49-7.67(4H,m).

Exemplo 12 de processamento 2-bexil-tio-4-metil-l-/7St-(lH-tetrazol-5~il)-bifenil-4-il7-metil7tieno/5.4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Recorrendo a um procedimento praticaraente idêntico ao do Exemplo 1 de processamento obteve-se agulhas incolores (0,75 g, 31 %) a partir de 2-hexil-tio-4-metil-tie-no/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo (1,25 g) , p.f. 135-136°0 (dec.).

Análise elementar para ^8^30¾½¾: C(%) H(%) R(%)

Calcd.: 61.51; 5.53; 15.37

Encontrado: 61.28; 5.53; 15-30 RMEr-%(200Mz,CTD013) 0.88(3H,t), 1.26-1.45(6H,m) , 1.67-1.82(211 ,m) , 2.58(3H,s), 3.27(3H,t), 3.77(3H,s), 5.^(28,3), 7.14-n.24(4.H,m) . 7.28-7.42(lH,m) , 7.49-7.63(2EC,m) , 7.17-8.22(lH,m) . 54 - Γν (KBr)cm

1680, 1595, W50, 1^25, 1515, 1255, 1190, 1160, 1085, 750,

Exemplo 25 de Referência 2-hexil-tio-4-metil-3-/72t-(lH-tetrazol-5-il7-bifenil-4-il7-metil7tieno/5i4-d7imidazolo~6-carboxilato de metilo

Recorrendo a um procedimento práticamente idêntico ao do Exemplo 15 de referência obteve-se cristais de cor amarelo tênue (18 mg, 0,7 %) a partir de 2-hexil-tio-4-me-til-tieno/3,4-dJ7imidazolo-6-carboxilato de metilo (1,25 g), p.f. 152-154°0 (dec.).

Análise elementar para G28^50¾02^2#0 *^2® '* C(%) H(%) R(%)

Oalcd.: 60.72; 5.60; 15.17

Encontrado: 60.91; 5-36; 15.18 £10-¾200MHz ,0D015) t: Q.89(3H,t) , 3.31(3H,t), 3.74(3H,s), 5·22(2H,s), 7.03-7.13 (4H,m), 7.32-7.37 (lH,m) , 7.46-7.60(2H,m), 7-95-8..00(1H,m) .

Exemplo 13 de processamento 2-ci clo-hexil-4-metil-l-/72 * -(IH-te trazol-5-il) -bi fenil-4—117^ metil7tieno/^,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Recorrendo a um procedimento práticamente idêntico ao do Exemplo 1 de processamento obteve-se agulhas incolores (0,48 g, 42%) a partir de 2-ciclo-hexil-tio-4-metil--tieno^/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo (0,65 g) , p.f. 169-171°C (dec.).

Análise elementar para 028®-2g^6^2’^2 *5^2^: C(%) íl(%) H(%)

Oalcd.: 60.74; 5.28; 15.18

Encontrado; 60.93; 5.21; 15.15 - 55

1H(2001,IHs ,0D01^) &: 1.25-1.77(8H,m) , 2.08-2.17 (2E,m), 2.61(3H,s), 3.77(3H,s), 3.83-3.95(lH,m) , 5.74(2E,s), 7.14-7.24(411 ,m), 7*38-7.43(111 ,m) , 7-49-7.63(2H,m), 8.19-8.23(lH,m). IV(KBr)cm_1: 1690, 1605, 1450, 14-40, 1320, 1240, 1170, 1100 , 760.

Exemplo 14 de processamento

ácido 2-alil-tio-4-metil-l-/7^l-(lH-tetrazol-5-il)'bifenil-4--il7metil7tieno/3.4-d7-lmidazolQ--6-caPbQxilicQ

A uma solução de 2-alil-tio-4-metil-l--/72*-(IH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7metil7tieno/3,4-d7imidaso lo-6-carboxilato de metilo (0 ,59 g) numa mistura de tetra-hi-drofurano (10 ml) e de água (5 blL) adicionou-se mono-Mdrato do hidroxido de lítio (0,15 S) e depois agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura de 50°C. Ooncentrou-se a mistura de reacção até à secagem e adicionou-se água ao resíduo. Âjustou-se o pH da solução para um valor entre 3 e 4 utilizan do IiCl IN para proporcionar cristais. A recristalizaçao a par tir de uma mistura de metanol/acetato de etilo proporcionou cristais incolores (0.35 S, 60 %) , p.f. 135-136°0 (dec.).

Análise elementar para σ24Η2θ\0232·°·6Ξ20ί G(%) H (%) I(%)

Oalcd.: 57-72; 4.28; 16.83

Encontrado: 57*74; 4.26; 16.98 ^-^1(2001312,0130^)^: 2.54(3H,s), 3.93(2H,d), 5.10-5.16(lH,m), 5.27-5.36(lH,m), 5.66(2E,s), 5.85-6.06 (111,m), 7.06(4H,s), 7.50-7*70(4H,m) . IVOCB^cm"1: 1675, 1595, 1525, 1440, 1300, 1220, 1180, 1160, 1080, 925, 770, 750

Exemplo 15 de processamento ácido 4-metil-2-metil-tio-l-/7^f-(lH-tetrazol-5-il)lS>i£enil~4-; -il7metil7tieno/5^4-d7imidazolo-6-carboxílico - 56 -

X

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 14 de processamento obteve-se o composto em epí grafe sob a forma de cristais incolores (0,35 S» 51 %) a partir de 4-metil-2-tio-l-/72l-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7--meti3j?tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo (0,71 g)» p.f. 188-190°0 (dec.).

Análise elementar para ^22^18^6^2^2 G(%) H(%) »(%)

Oalcd.: 36.69; 5.98; 18.03

Encontrado: 56.59; 3.79; 18.01 RIi3H^(200Mz,DMS0-d6) Si 2.54(3H,s), 2.64(3H,s), 5»66(2H,s) , 7.03-7.13(4H,m), 7-51-7-71(411 ,m) . IV(EBr)cm~1: 1650, 1640, 1590, 1530, 1450, 1450, 1435, 1340, 1325, 1305, 1170, 750.

Exemplo 16 de processamento ácido 4-metil-2-propil-tio-l-/72,-(lH-tetrazol-5-il)bifenil--4-il7ffletil7tieno/!> ,4-á7imidazolo-6-carboxxlioo

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 14 de processamento obteve-se 0 composto em epígra fe sob a forma de cristais incolores (0,5 g, 62 °/o) a partir de 4-metil-2-propil-tio-l-/72t-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--il7metil7tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo (0,84g|) p.f. 161-162°C (dec.).

Análise elementar para C24H22:Kr602S2 *° *4H2° 1 0(%) H(%) H(%)

Oalcd.: 57-91; 4.62; 16.88

Encontrado: 57*90; 4.43; 16.90 μΛ(200MHz,MS0-d6) S : 0.95(3H,t) , 1.61-1.80(2S,m), 2.53(3H,s), 3.23(2H,t), 5.67(2H,s), 7.02-7.11(4H,sbr), 7.49-7.7l(4H,m). IVOíBr^cnT1: 1680, 1600, 1530, 1445, I305, 1225, 1190, 1185, 1165, 770, 750. - 57 - %

Ácido 4-metil-2-propil-tio-5-/72t-(lH-tetrazol-c:?-il')bifenil- -il7metil7tieno/5,4-a7imidazQlo-6-oarboxílico

Exemplo 24 de Referência

Por um processo práticamente ao do Exemplo 14 de processamento obteve-se o composto sob a forma de cristais incolores (28 mg, 65 %) a partir de 4-metil-2-propil--tio~3-/72>-(lH-tetrazol-5-il)bifenil~4-il7metil7tieno/5,4-çL7-imidazolo-6-carboxilato de metilo (45 mg), p.f. 192-197°^· ΕΜΚί-1Η(200ίϋΗζ,DM80-d6) £ : 0.99(3H,t), 1.67-1.85(2E,m) , 2.28(3H,s), 3.35(25,t), 5.29(25,s), 7.08(45,s), 7.32-773(4H,m).

Exemplo 17 de processamento Ácido 2-isopropil-tio-4-metil-l-/72>-(lH-tetrazol-5~il)bi£Quil·- -4-il7metil7-tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxílico

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 14 de processamento obteve-se o composto em epígra fe sob a forma de agulhas incolores (0,37 g, 68 %) a partir de 2-isoproOÍl-4-metil~4-metil-l--/72,-(lH-tetrazol-5-il)bifen^Í -4-il7meti 171ieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo (0,55 S) P.f. 182-184°0 (dec.).

Análise elementar para .5^0 s C(%) H(%) H(%)

Calca.Ϊ 57.70; 4.64; 16.82

Encontrado: 57*87; 4.95» 16.88 ΚΜΗ-1!!(200Míz,PMS0-d6) & : 1.39(6H,d), 2.55(3H,s), 3-88-4.03 (1H,m), 5.66(2H,s), 7.06(4H,s), 7*51-7»72(4H,m). I7(I33r)cm-:L: 1650, 1640, 1590, 1530, 1450, 1430, 1380, 1240, 1160, 1150 , 930 , 770 , 750,

Exemplo 18 de processamento Ácido 2-butil-tio-4-metil-l-/72t-(lH-tetrazQl-5-il)bifenil-4^: . -il7metil7tieno/3,4—d7isiidazolo-6“·0 • : - 58 -

Kl

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 14 de processamento obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de agulhas incolores (0,47 g, 74 %) a partir de 2-butil-tio-4-metil-l-/7^t-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7--metil7tienoZ3í4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo (0,65 o)» p.f. 161-k63°C (dec.)·

Análise elementar para 0 25H24N6° 2SQ.0.4H o(%) H(%) 5(0) Oalcd.; 58.67; 4.88; 16.42 Encontrado: 58.64; 4.60; 16.58

Si 0.89(3H,t), 1.28-1.47( 2H,m) , 1.60-1.74(2.54(3H,s), 3.25(3H,t), 5.66(21, s), 7.07(4H,s), 7.50-7.70(4H,m). IV(KBr)cm“1: 1640, 1590, 1530, 1450, 1315, 1160, 770, 750

Exemplo 19 de processamento

Acido 2-hexil-tio-4-metil-l-/7^t-(tetrazol-5-il)bifenil-.4-il7-metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilico

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 14 de processamento obteve-se 0 composto em epígrafe sob a forma de agulhas incolores (0,47 g, 78 %) a partir de 2-hexil-tio-4-metil-1-/72*-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7-metil7tieno/3,4-d7imidaz°lo-6-carboxilato de metilo (0,6 g) , p.f. 150-152°0 (deo.).

Analise elementar para Q «ThgQ * 0(%) H($S) H(%)

Oalcd.: 59.4-7; 5*4-3; 15.41

Encontrado: 59«315 5*36; 15,51 M^(200MHz,DMS0-d6) $ : 0.89(3H,t), 1.21-1.39(6H,m) , 1.60-1.77(2H,a), 2.53(3H,s), 3.24(3H,t), 5.65(2H,s), 7.01-7.10(4H,m) , 7.^9-7.70(411^) . I?(KBr)cm"1: 1650, 1640, 1600, 1530, 1460, 1440, 1320, 1260, 1250, 1160, 775, 750. - 59 -

Exemplo 20 de processamento

Acido 2-ciclo-hexil-4-metil-l-/72>-(lH-tetrazol-5-il)bifenil··-·. -4-il7metil7tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxílico

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 14 de processamento obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de agulhas incolores (0,25 g, 64 %) a partir de 2-ciclo~hexil-tio-4-me til-1' -(lH-tetrazol-5-il )-bifenil--4-il7metil7tieno/3í4-d7ímidazolo-6-carboxilato de metilo (0,4 g), p.f. 187-190°0 (dec.).

Análise elementar para ¢27^26^6^½¾4^ : 0(%) H(%) b(%)

Oalcd.: 60.095 5*04; 15.57

Encontrado: 60.02; 4.81; 15.51 3M^(200Mz,DMS0-d6) Si 1.32-1.73(8H,m) , 2.00-2.10 (2Ií,m) , 2.54(3H,s), 3.77-3 .90(lH,m) , 5-66(2H,s), 7.05(4H,s), 7.50-7.71(^.311). IV (KBr) cm""1: 1640, 1600, 1540, 1460, 1450, 1440, 1335} 1320, 1260, 1250, 1160 , 940, 760.

Exemplo 21 de processamento 2-etil-tio-l-/72>-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4~il7metil7tieno-/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Por um processo idêntico ao do Exemplo 1 de processamento obteve-se 0 composto em epígrafe sob a forma de agulhas incolores (0,35 g» 36 %) a partir de 2-etil-tio--tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo (0,5 g) } p.f. 204-206°C (dec.).

Análise elementar para ^23^20¾½¾4 0(%) H(%)

Oalcd.; Encontrado: 4.23; 3.96; 57.97; 57-79; 17.63 17.44 - 60 - 3»

ΠΜΗ-½(200ΜΗζ , ODOl^) S : 1 .41(3H,t) , 3.21(21 ,q) , 3.79(3H,s), 5-7^-(2H,s), 6.93(lH,s), 7.10-7.20(4H,m) , 7.38-7.42(11,m), 7.53-7*64(21,m) , 8.15-8.20(11 ,m) . I?(ia3r)cm“1: 1700, 1585, 1450, 1430, 1420, 1320, 1250, 1230, 1165, 1100, 1045, 733, 7^5·

Exemplo 25 de Referência

2-etil-tio-l-/72t-(lH-tetrazol-5-H)Mfenil-4-il7metil7tieno-/3\4-d7imidazolo-4-carboxilato Ae metilo

Por um. processo práticamente idêntico ao do Exemplo 15 de Referência preparou-se o composto em epígrafe com 0 aspecto de agulhas incolores (0,27 S» 27 %) a partir de 2-etil-tio-tieno/5,4-d7imidazolo-4-carboxilato de metilo (0,5 S), p.f. 173-175O0 (deo.)·

Análise elementar para 0^^ H20N602S2*0*1H20: 0(%) H (%) N(%)

Oalcd.t 57.75; 4.26; 17-57

Encontrado: 57*91; 4.07; 17*22

R]jasr-1H(200Ms,0D015)^ : 141(3H,t), 3*34(2H,q), 3*79(3H,s), 5.09(2H,s), 6.54(11,s), 7.10(41,q), 7*30-7.34(11 ,m) , 7.47-7.58(21,m) , 7*96-8.00(lH,m) . IY(KBr)cm“1: 1700, 1520, 1440, 1430, 1415, 1400, 1360, 1350, 1310, 1190, 1160, 1100, 760,

Exemplo 22 de processamento

Ácido 2-etil-tio-l-/7^t-(lH-tetrazol-5-il)'bifenil-4-il7metil7-tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxíiicQ

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 14 de processamento obteve-se 0 composto em epígrafe com o aspecto de agulhas (0,17 g, 87 %) a partir de 2-etil--tio-l-/7Sf-(lH-tetrazol-5~il7ffletil7tieno/?,4-d7imidazolo-6--carboxilato de metilo (0,2 g) , p.f. 199*"2D1°0. -61 -

Analise elementar para ^22^18^6^2^2 '* 0(96) H (%) !(%) Oalcd,: 56.47; 4.01; 17.96 Encontrado: 56.68; 3-68; 17*59 200MHz,BIIS0-d5) íT: l*34(3H,t), 3.24(2E,q), 5*67(2H,s), 7*02-7*12(4H,m), 7.49-7.70(5H,m). IV (KBrcm""1; 1690, 1590, 1500, 1440, 1410, 1560, 1540, 1515, 1240, 1180 , 750 , 755.

Exemplo 26 de Referência itcido 2~etil-tio-l-/72t-(lH-tetrazol-5-il)'blfenil-4-il7metil7· tieno/^,4-d7imidazolo-4-carboxilico

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 14 de processamento obteve-se 0 composto em epígra fe com 0 aspecto de agulhas incolores (0,1 g, 68 %) a partir de 2-etil-tio-l-^/2^,-(lH-tetraaol-5“il72lstil7tÍ0no^3 ,4-d7imi-dazolo-4-carboxilato de metilo (0,15 g), p.f. 220-222°0 (dec.) ,

Análise elementar para ^22^8¾½¾ *^2^ ! G(%) H(%) I(%)

Calcd.; 56.04; 4.06; 17-82

Encontrado: 55*86; 4.10; 17*95 μΛ( 200MHz ,DM30-d6) $ : 1 *59(5H ,t) , 5 *55(2H,q) , 5*18(2H,s), 7*09(2H,d), 7.14(lH,s), 7*23(2H,d), 7.51-7.73(4E,m). IV(KBr)cm“1: 1675, 1520, 1435, 1360, 1335, 1290, 1270, 1250, 1180, 1160 , 770 , 745*

Exemplo 23 de processamento 2-metoxi-4-metil-l-/7^>-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il7metil7 tieno/3T4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo - 62 -

23a) l~/r2l-“Oiano-'bifenll-4-il)iiietil7~2--etil~tio-4-iii0til -tieno/5 ,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Preparou-se uma solução de 2-etil-tio-4--metil-tieno/J,4-d7imidazolo-6-carboxílato de metilo (5,7 S) em D1F (30 ml) e adicionou-se-lhe hidreto de sódio (60 % óleo, 0,98 g) sob arrefecimento com gelo. Depois de se ter agitado a mistura de reacção durante 20 minutos adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de brometo de (2*-ciano-bifenil-4-il)metilo (7,25 s) em BUF (20 ml) e depois manteve-se sob agitação duran te 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se agua â mistura de reacção e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o ex-tracto com água e secou-se e depois evaporou-se o solvente in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar cristais. Â recristaliza-ção a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano proporcionou prismas de cor amarelo ténue (7,6 g, 77 %) p.f. 149--151°0. 2001Hz jCDOl^) * : 1.42(311,t), 2.63(3H,s), 3.31 ( 2H, q), 3.78(3H,s), 5-76(2H,s), 7-29(25,d), 7-38-7.51(42,m), 7-58-7-66( 111 ,m) , 7-72-7-77(1H,hi) -

IY(KBr)cm-1 í 2220, 1690, 1600, 1450, 1430, 1315, 1300, 1230, 1160, 1085 , 770 , 750. 23b) l-/r2t-ciano-bifenil-4-il)metil7~2-etil-sulfinil-4-metil·--tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo  uma solução do composto do grupo etil--tio (7,2 g) obtido no Exemplo 23a) de processamento em diclo*» ro-metano (100 ml) adicionou-se ácido m-cloro-perbenzóico (3,3 g) sob arrefecimento com gelo e depois agitou-se a mistura durante 1 hora. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de hidrogénio-carbonato de sódio e com água. Secou-se a solução e concentrou-se até à secagem. Purificou--se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar cristais. A recristalização a partir de uma • mistura de acetato de atilo/hexano proporcionou cristais de co:? ’ amarelo tênue (7,0 g, 94%), p.f. 150-151°0. - 63 -

HM^(200MHz,GD015) ί: 1.26(3H,t), 2.72(3H,s), 2.99-3.30(20 ,m), 3.82(3H,s), 5.97(lH,d), 6.43(10,á), 7.32( 2S,d), 7.39-7«52(40,m), 7*59-7.68(1H ,m) , 7.73-7.76(lH,m). IY(KBr)om"‘1: 2220, 1700, 1590, 1530, 1450, 1435, 1315, 1230, 1160, 1090, 1070 , 770 , 750. 23c) 2-metóxi-4-metil-l-/C2t-ciano-l3Ífeml-4-dl)metil7tieno-/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

A uma suspensão do composto do grupo eti-lo-sulfinilo (1,0 g) obtido no Exemplo 23 b) de processamento, em metanol (20 ml) adicionou-se uma solução de metóxido de sódio a 28 % (solução em metanol, 0,62 g) . Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura de reao ção até à secagem para proporcionar cristais. A recristaliza-ção a partir de uma mistura de acetato de etilo/metanol propor cionou prismas de cor amarelo ténue (0,79 g, 88 %), p.f. 181-182°C.

Análise elementar par C 0(%)

Calcd.Í 66.175

23 19 3 3 II(%) I(%) 4.59; 10.07 4.60; 9.79

Encontrado: 66.29; W-h.(200MHz ,CDC15) & 1 2.58(3H,s), 3 .79(3H,s) , 4.15(3H,s), 5.63(2E,s), 7*34(20,d), 7.38-?.51(4H,m), 7-58-7.67(lH,m), 7.72-7.77(lH,m). IT(KBr)cm"1s 2225, 1700, 1620, 1580, 1540, 1460, 1450, 1440, 1400, 1385, 1335, 1235, 1110, 1060, 770, 760. 23d) 2-metoxi-4-metil-l-/7^t-(lH-tetrazolo-5-il)bifenil-4-il7·· metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Preparou-se uma mistura do composto de gru po ciano (0,75 g) obtido no Exemplo 23c) de processamento e de azida de trimetil-sililo (1,85 g) em tolueno (20 ml) e aqueça*· -se ao refluxo durante 24 horas. Concentrou-se a mistura de - 64 - 1.

reacção e adicionou-se-lhe água e depois procedeu-se à extrac-ção com clorofórmio. Lavou-se o extracto com água e secou-se e depois evaporou-se o solvente in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar cristais. A recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo/metanol proporcionou agulhas incolores (0,67 g, 80 %), p.f. 173-175°0 (dec.).

Análise elementar para .0.3H^0: 0(%) H (%) N(%)

Oalcd.j 59.29; 4.46; 18.04

Encontrado: 59*50; 4.60; 17.74 M^HCaoOLIHz ,0I)015) $ : 2.36(3H,s) , 3.74(3H,s) , 3.97(3H,s), 5*57(22,s), 7.10-7.20(42,m), 7-38-7.43(lH,m), 7-49-7.46(211,a), 8.09-8.13(lHm) . IV(KBr)ca“:L: 1700, 1615, 1575, 1540, 1470, 1460, 1440, 1410, 1390, 1380, 1340, 1320, 1230. 1100, 1070, 1000 , 760.

Exemplo 24 de processamento 5-etoxi-4-metil-l-/72l-(lH-tetrazol-5-il)'bifenil-4-il7metil7- etilo/5.4-á7imidazolo-6-carboxilato de metilo 24a) 2-etoxi-4-metil-l-/C2t-ciano-'bifenil-4-il7metil7tieno-/?,4-d7imidazolo-6-car'boxilato de etilo

Preparou-se uma mistura de um derivado de etil-sulfóxido (1,0 g) obtido no Exemplo 23b) de processamento e de etanol (20 ml) contendo metóxido de sódio (0,167 g) e manteve-se ao refluxo durante 30 minutos. Ooncentrou-se a mistura de reacção ate â secagem para proporcionar cristais e depois deixou-se recristalizar a partir de uma mistura de acetato de etilo/etanol para proporcionar agulhas de cor amarelo ténue (0,86 g, 89 °/o) , p.f. 153-155°0.

Hiffi-^2001Ee,Ca>013) 1.31(3H,t), 1.43(3H,t), . 2.57(3H,s), 4.28(31 ,q) , 4.55(22,¾), 5.64(22,s), 7.37( 22,d), ; 7.43-7.51(4H,m), 7·59-7 ·67(1Η,ηι), 7.73-7.77(lH,m). - 65 - 24b)

p-<s» t ητ1. -4 -me1t i 1 -1 - /T 21 -c i ano -bi fenil-4-il) metilJTfciQ -/5«4-d7imiáazolo-6-carboxilato de metilo

Preparou-se uma suspensão (20 ml) do és-*-ter etílico (0,86 g) obtido no Exemplo 24a) de processamento em metanol (20 ml) e adicionou-se-lhe uma solução de metóxido de sódio a 28% (solução em metanol, 0,75 S) e depois manteve--se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Concentrou-se a mistura de reacção até à secagem para proporcionar cristais e depois a recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo/metanol proporcionou agulhas incolores (0,78 g, 94/á) , p.f. 155-156°C

Análise elementar para ®24^21^3^3 ^: C(%) H(%) N(%) Calad.: 66.80; 4.91; 9.74 Encontrado i 66.69; 4.78; 9*67 HIôlT-1H( 200,113 .ODOlj) S : 1.44(3H,t), 2.57(3H,s), 3.81(3H,s), 4.55(20,q), 5.63(20,s), 7.37(20,4),9.42-7.51(4H,m), 7.59-7.S7(lH,m), 7.73-7·77(ΐΕ,m). IV(KBr)cm”1: 2225, 1690, 1620, 1570, 1535, 1450, 1330, 1215, 1060, 760, 24c) 2-etoxi-4-metil-l-/72* -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7-metil7tieno/3.4-d7imidazolo-6-carboxilato Ae metilo

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 23d) de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores (0,66 g, 79 %) a partir do composto do grupo ciano (0,76 g) obtido no Exemplo 24b) de processamento, p.f. 193-195°0 (dec.). Análise elementar para C« ,ii~ JLO-,8:

Calcd.: Encontrado: 0(%)60.75; 60 .48; 24 22 6 pH($) H%) 4.67; 17.71 4.53; 17.45 1.41(311 ,t), 2.37(3H,s), 3.75(3H,s), 4.37(20,d), 5.57(2H,s), 7.13(20,d), 7-22(21,d), 7*37-7.42 (llí,m) , 7-49-7.63(21,m), 8.10-8.15(lH,m) . mm-hi (200ivíHz ,cdci3 ) £ - 66 - $

1685, 1610, 1570, 1530, 1W, 1430, 1380, 1330, 1230, 1060, 750.

Exemplo 25 de processamento 4-metil-2-propoxi -1--/721 -(lH-tetrazol-5~il)bifenil«4-il7metil7-frieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo 25a) 4-metil-2-propoxi-l-/r2l-ciano-bifenil-4-il)metil7tieno-75,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 23c) de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores (0,4 g, 41 °/o) aquecendo o composto de grupo etil-sulfinilo (1,0 g) obtido no Exemplo 23b) de processamento, ao refluxo durante 30 minutos em propoxi de sódio (solução de metóxido de sódio (2,2 g) em propanol (20 ml)), p.f. 188-190Ó0 (dec.).

Análise elementar para O^H^^H^O^S.0.211^0: C(%)

Oalcd.j 66.86; 5.25; 9.36

Encontrado: 66.78; 5.09; 9»25

IV (KBr) em”11: μΛ( 200MHz ,C®015) cí: 0.96(3H,t) , 1.73-1,91 (2H ,m) , 2.57(32,s), 3.81(52,8), 4.44(2H,t), 5.64(22,8), 7-36(22,d), 7.42-7.51(4H,m), 7.54-7.67(lH,m), 7.73-7.78(lH,m). IV (KBr) cm”1: 2200, 1685, 1610, 1570, 1530, 1440, 1430, 1360, 1220, 1090 , 750. 25b) 4-metil-2-propixi-1-/72l-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7-metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 23c) de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores (0,35 S» 86 %) submetendo o composto do grupo ciano (0,37 s) obtido no Exemplo 25a) de processamento a aquecimento durante 16 horas ao * refluxo numa mistura de azida de trimetil-estanho (0,85 g) a 9 - 67 - 1 de tolueno(15 ml), p.f. 206-208°0 (dec.).

Análise elementar para ^25^24-^6^3^ *· C(%) H(%) 2(%)

Calcd.; 61.46; 4.95» 17· 20

Encontrados 61.31; 4.89; 17«07 RMBf-^aOOMHz jCDCIj) £ : 0 ,95(3H ,t) , 1.70-1.88(2H,m) , 2.38(3H,s) , 3.76(32,s), 4.27(22,t), 5-57(2H,s), 7.13(2H,d), 7.23(22,à), 7.37-7.41(12,m), 7-49-7.64(2E,m) , 8.09-8.14(111 ,m).

IV(KBr)cm”1: 1690, 1620, 1575, 1535, 1^70, 1450, 1440, 1410, 1370, 1350, 1340, 1240, 1070 , 970 , 760.

Exemplo 26 de processamento 2-etil-amino-4-metil-l-/72>-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7 metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-oart)Oxilato de metilo 26a) 2-etil-amino-4-ffletil-l-/C2l-oiano-bifenil-4-il)metil7-tieno/!li ,4-d7imidazolo-6-carhoxilato de metilo

Adicionou-se o composto do grupo etil-sul·· finilo (0,91 g) obtido no Exemplo 23b) de processamento a uma mistura de uma solução aquosa a 70 % de etil-amina (10 ml) e de etanol (10 ml) e depois aqueceu-se à temperatura de 80°0 em autoclave durante 3 horas. Concentrou-se a mistura de reacção ate s. secagem, dissolveu-se o concentrado em acetato de etilo, lavou-se com água e secou-se. Evaporou-se 0 solven te in vacuo e depois purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar cristais. A ré-cristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexa no proporcionou agulhas incolores (0,43 g, 53 %),p.f.190-191°C . BMU^(200ÍSH2í,OD015) $ : 1.18(32,t) , 2.56(3H,s) , 3-38- 3.52(2H,m), 3.76(3H,s), 3*96(12,t), 5.73(2E,s), 7.32(2H,d), 7.40-7-58(411 ,m) , 7.60-7-69(lH,m) , 7.74-7.79(12,m). IV(EBr)cm”1i 3390, 2225, 1670, 1620, 1600, 1545, 1520, 1450, 1435, 1340, 1330, 1240 , 760 , 750. - 68 - 25b) 2~e'bil-aaiino-4-metil-l~/72>-(lH-tetrazol-5-il)bifeiill-4 -il7metil7tieno/3,4-d7imiaasQlo-6-carboxilato de metido

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 23&) de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores (0,27 S> 52 %) aquecendo o composto do grupo ciano (0,45 g) obtido no Exemplo 25a) de processamento e azida de trimetil-estanho (1,1 g) durante 24 horas ao refluxo em tolueno (20 ml), p.f. 252-255°0.

Análise elementar para 0p4HpJl90pS .0 .5Hp0: G(%) B(%)

Calcd.: 59-74; 5.01; 20.32

Encontrado; 59*76; 4.84; 20.18

FuilA(2001ffis,0DCl5) : 1.14(3H,t), 2.40(3H,s), 3.32(2H,q), 3.64(3H,s), 5.58(2H,s), 7*03(4H,s), 7*49-7*7Q(4H,m). I?(KBr)cm“1; 1705, 1680, 1670, 1630, 1480,1440, 1340, 1355, 1270, 1220, 1095, 1075, 760.

Exemplo 27 de processamento 4-metil-2-propil-amino-l-/72l-(lH-tetrazol-5~il)bifenil-4-il7-metil7tieno75,4;~d7imiAazolo-6-carboxilato de metilo 27a) 4-metil-2-propil-amino-l-/r2<-ciano-bifenil-4-il)mstil7- tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Preparou-se uma mistura do composto de grupo etil-sulfinilo (1,0 g) obtido no Exemplo 23b) de processamento e de propil-amiúa (20 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 3 dias. Ooncentrou-se a mistura de reaeção até à secagem. Dissolveu-se 0 concentrado em acetato de etilo, lavou--se com água e secou-se e depois evaporou-se 0 solvente in vácuo . Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna de ge‘. de sílica para proporcionar cristais. A recristalização a par tir de uma mistura de acetato de etilo/liexano proporcionou agu _ *·**« lhas de cor amarelo ténue (0,72 g, 75 %), P*f* 148-150ϋ0. - 69 -

HM^( 200 ,Μζ ,01)01^ ã : 0.82(32,t), 1.47-1 *66(2H ,m) , 2.56(32,s), 3.33-3.42(.22 ,m), 3*78(32,s), 3*97(12,t), 5.75(22,s), 7*34(22,â), 7.41-7*57(42,m), 7*61-7*69 (12 ,m), 7*75-7*80(12 ,m). IY(EBr)cm_1; 3375, 2200, 1580, 1660, 1615, 1590, 1540, 1520, 1440, 1330, 1230, 1090, 1070 , 750.

J 27b) 4-motil-2-pgopiI-ai'flino-l-/72t-(lH-tetraaol-5-il)l>ifenil--4-il7metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de meti-lo por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 23d) de processamento obteve-se o composto em epígrafe com 0 aspecto de agulhas incolores (0,66 g, 77 %) m&nten do ao refluxo uma mistura do composto de grupo ciano (0,7 g) obtido no Exemplo 27a) de processamento e de azida de trimetil -estanho (1,62 g) em tolueno (20 ml) durante 24 horas, p.f. 204-208°G(dec.).

Análise elementar para 0 0(%)

Oaled.j 55*97;

25H25H?02S .0.501101^: Il(%) 1(%) 4.7O; 17.92 4.54; 17.68

Encontrado: 56.08; m-^(200UHz,C!D0l5) S : 0.82(3H,t), 1.46-1.64(2H,m) , 2.40)32,s), 3*25(22,t), 3*66(32,s), 5*61(2H,s), 7*04(42,s), 7*49-7*70(42.m). IY(KBr)cm”"1: 1-705, 1670, 1660, 1630, 1550, 1480, 1460, 1440, 1350, 1340, 1250, 1215, 1080 , 760.

Exemplo 28 de processamento

Icido 2-metoxi-4-metil-l-/72,-(lIl-tetrazol-5-il)blfenil-4-il7^ metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxílico

Utilizando um procedimento práticamente idêntico ao do Exemplo 14- de processamento obteve-se 0 composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores (0,3 g, - 70 -

61 %) a partir do éster metílico (0,5 6) Exemplo 23 de processamento, p.f. 187-189°0 (dec.).

Análise elementar para ^22^18^6^3^ *^£2^ s G(%) H(%) 1(90

Oalcd.: 58.01; 4.20; 18.4-5

Encontrado; 57-79, 4.29; 18.35 SíilT-^(2Q0MEz,DIv2SQ-dg) $ ; 2.47(3H,s) , 4.05(3H,s) , 5.51(21-1,s) , 7.04(2EÍ,d), 7.12(2H,d), 7.50 -7.70(411 ,m).

IV(EBr)cm_1: 1660, 1620, 1580, 1540, 1450, 1400, 1385, 1375, 1340, 1320, 1240 , 990 , 760 , 750.

Exemplo 29 de processamento

Acido 2~etoxi-4-metil-l-/72l-(lH-tetrazol-5-il)'bifenil-4-il7 metil7tieno/5,4--d7imidazolo-6-carboxílicQ

Utilizando um procedimento práticamente idêntico ao do Exemplo 14 de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores (0, 34- g, 75 %) a partir do éster metílico (0,45 g) obtido no Exemplo 24 de processamento, p.f. 17l-172°C (dec.).

23H20^6°3^ *£20 ! H(%) *(%) 4.63; 17*56 4.67; 17-20

Análise elementar para 0 0(%)

Oalcd.; 57-73;

Enc ontrado: 57.88; 200MH z ,DMS0-d6) $ ; 1.31(3H,t) , 2.46(3H ,s) , 4.46(2H,q), 5.49(2H,s), 7.04(2E,d), 7-13(2H,d), 7.47-7.67(4H,m). r\T(KBr)cm“1; 1680, 1615, 1570, 1540, 1460, 1420, 1380, 1350, 1335, 1320, 1230, 750.

Exemplo 30 de processamento

Acido 4-metil-2-propil-l-/72l-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4—il7-metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxílico

Por um processo práticamente idêntico ao - 71 -

- do Exemplo 14 de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores (0 »16 g , 67 %) a partir do éster metílico (0,23 g) obtido no Exemplo 25 de processamen to. p.f. 173-175°0 (dec.).

Análise elementar para ^24^22^6^3'^: 0(%) H(%) H(%)

Oalod.: 59.17; 4.84; 17.25

Encontrado: 59.09; 4.73; 1? .34 BM^HCSOOKHs^KSO-dg) 0.86(3H.t), 1.61-1.79(2H ,m) , 2.46(3H,s), 4.36(2H,t), 5.51(2H,s), 7.04(2H,d), 7.14(2H,d) , 7.48-7 ·70(4Ε »m) · rVXKB^em"1: 1680, 1615, 1565, 1535, 14-50, 1370, 1335, 1230, 750.

Exemplo 31 de processamento

Acido 2-etil-amino-4-nietil-l-/7^l-(lH-tetrazol-5-il)bifenil--4-il7metil7tieno/5,4-cl7imia-azolo-6-carbocílico

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 14 de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto incolores (0,2 g, 91 %) a partir do Ister metílico (0,2 g) obtido no Exemplo 26 de processamento, p.f. 201-205°0 (dec.).

Análise elemen tar para 0 p vH p-j H nO p ,S .0 .5GSC1 c(%) H(%) xl(%) Oalcd.: 54.36; 4.17; 18.88 Encontrado: 54-.34:5 4.14; 18.67 EM-^aaOLÊEz ,'DMSO-dg) <f í 1.13(3H,s) , 2.39(3H,s) , 3.31(211,q), 5.62(21,s), 7.04(4H,s) , 7-49-7.69(4H,m) . iKKRcOcar1: 1660, 1630, 1560, 1530, 1460, 1450, 1380, 1360, 1340, 1100 , 965 , 780 , 760 , 740. - 72 -

Exemplo 32 de processamento Ácido 4-metil-2-propil-amino-l-/72f-(lH-tetrazol-5-il)bifenil--4-il7metil7tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxílico

Por um processo práticamente idêntico ao descrito no Exemplo 14- de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores (0,2 g, 48 °/o) a partir do éster metílico do composto (Q,26 g)· obtido no Exemplo 2? de processamento, p.f. 206-209°C (dec.). ar para c2Z|h2no2; 5.1.5H, H(%) N(%) 57.59; 5.24; 19.59 57.86; 5-15; 19.62

Oalcd. *.

Encontrado ·. 200MZ ,DHS0-d6) σ : 0.81(3H,t) , 1.44-1,62(2H,m) , 2.38(3H,s), 3.23(2H,t), 5.63(2H,s), 7.04(4H,s), 7.48-7.70(4-H,m) . IV(KBr)cm_1; 1670, 1660, 1630, 1550, 154-5, 1460, 1350, 1340, 760.

Exemplo 33 de processamento 2-etoxi-l-/72t-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7metil7tieno/3,4--d7carboxílico 33a) l-/r2t-ciano-bifenil-4-il)raetil7-2-etil-tio-tieno/3,4-d7 imidazolo-6-carboxilato de metilo A uma solução de 2-etil-tio-tieno/3,4-d7 imidazolo-4-carboxilato de metilo (1,81 g) obtido no Exemplo 14c) de referência em DUB1 (15 ml) adicionou-se hidreto de sé-dio (a 60 % em óleo, 0,33 ê) sob arrefecimento com gelo. Gota a gota adicionou-se a essa mistura uma solução de brometo de (2t-ciano-bifenil-4—il)metilo (2,25 g) de DmP (10 ml) e depois agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 60 horas. A essa mistura de reacção adicionou-se água e depois extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o - 73 -

extraeto com água e secou-se. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para proporcionar cristais. A recristalização a par tir de uma mistura de acetato de etilo/hexano proporcionou agulhas incolores, p.f. 140-142°G. mi-^200i$iz,CDCl5) Si 1.45(3H,t), 3.32(2E,q), 3 .81(3H,s) , 5*79(2E,s) , 7*21(lH,s), 7*31(211,d), 7*38-7*53(4H,m), 7-59-7.67(1H,m), 7*73-7*77(lH,m).

33h) l-/r2t-ciano-bifenil-4-il)metil7-2-etil-sulfinil-tieno-/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 23b) de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de prismas incolores (1,2 g, 72 %) a partir do composto de grupo etil-tio (1,6 g) obtido no Exemplo 33a) de processamento, p.f. 118-119°0 M-^POOÍáHz ,CD017 ) 6 : 1.30 (3H ,t) , 3 *08-3 ·36(2Π ,m) , 3.86(3H,s), 6.02(133,d), 6.47(lH,d), 7.33(2Ei,d), 7.40-7.53(4H,m), 7.57(lH,s), 7.60-7.68(lH,m), 7*73-7*77(lh,m). 33o) 2-etoxi-l-/r2t-ciano-bifenil-4-il')metil7tieno/3,4-d7imida-zolo-6-carboxilato de metilo

Preparou-se uma mistura do composto obtido no Exemplo 33¾) de processamento (0,8 g) em etanolato de e-tóxido de sódio (preparado a partir de 0,19 g de metóxido de sódio e de 10 ml de etanol) e aqueceu-se ao refluxo durante 20 minutos. Concentrou-se a mistura de reacção até à secagem e depois dissolveu-se o resíciuo numa mistura de acetato de etilo/água. 3ecou-se a camada orgânica e evaporou-se o solvente in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em metanol (10 ml) e adicionou-se-lhe uma solução de metanolato de sódio a 28 % (0,75 g) e depois aqueceu-se ao refluxo durante 8 horas. Concentrou-se a mistura de reacção ate à secagem e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para - 74 -

proporcionar cristais. A recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano proporcionou agulhas incolores (0,33 §), 41 %), p.f. 130-131°C. 33131-½( 200MHz ,ΟΰΟΙ^) §: 1 .46(3H ,t) , 3,84(3H ,s) , 4.57(22,¾), 5.66(2H,s), 7.05(1H,s), 7.35-7.52(60,m), 7.59-7»67(lH,m), ?.67-7.78(lH,m). 33d) 2-etoxi-l-/C2l-(lH-tetrazol-5-il)'biienil-4-il)iaetil7:: tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de ate tilo

Preparou-se uma mistura do composto obtido no Exemplo 33o) de processamento (0,3 g) e de azida de trimetil-sililo(0,74 g) em tolueno (10 ml) e depois aqueceu-se ao refluxo durante 24 horas. Concentrou-se a mistura de reac-ção ate à secagem repartiu-se o resíduo entre clorofórmio e água. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se e depois evaporou-se o solvente in vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia com coluna sobre gel de sílica para proporcionar cristais. A recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo/metanol proporcionou agulhas incolores (0,2 g, 60 %), p.f. 186-188°C (dec.).

23H2gW*°-3H205 H(%) h(%) 4.46; 18.04 4.38; 17.93

Análise elementar para C 000

Calcd.j 59*29;

Encontrado: 59*23; SMH-%(200Mz,CDC15) $ : 1.33)3H,t), 3*74(3H,s), 4.48(2H,q), 5.50(2H,s), 7*04(2H,d), 7.13(2B,â), 7.44(111,s), 7.50-7.70(40,m) I7(KBr)cm'1; 1705, 1516, 1575, 1570, 1510, 1455, 1420, 1390, 1345, 1245, 770. 33e) Icido 2-etoxi-l-/72t-(lH-tetrazol-5-il)bifeiiil-4-il7me-til7tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxílico

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 14 de processamento obteve-se 0 composto em epígre- - 75 - fe (0,08 g, 55 %) com o aspecto de cristais incolores a partir do composto obtido no Exemplo 33<3·) processamento (0, 145 g), p.f· 159-162°0 (dec.).

Analise elementar para ^22^18^6^3^ *^"^"2^ * 0(%) H(%) Π%)

Oalcd.: 58.01; 4.20; 18.45

Encontrado: 58.03 *, 4.26; 18.19 BUST^HC 200MHz ,DMSQ-dg) $ í 1.32(3H ,t) , 4.47( 2H ,q) , 5.53(2H,s), 7*05(2H,d), 7.15(2H,d), 7.35(lH,s), 7.49-7.69(4H,m). I?(KBr)cm"'1: 1690, 1680, 1600, 1560, 1450, 1380, 1330, 1200 , 750.

Exemplo 34 de processamento 5-metil-2-propil-6-(lH-tetra20l-5-il)-l-/72t~(lff--tetrazol-I3- -il)bifenil~4-il7metil7tieno/2,5-ã.7imidazolo 34a) 3-amino-4-ciano-5-metil-tiofeno-2-carboxilato de metilo A uma mistura agitada de hidreto de sódio (a 60 % em óleo, 2,0 g) em IHE (5 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de malononitrilo (3,3 g) em THE (10 ml) sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura durante 10 minutos e depois adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de ditio -acetato de etilo (6,0 g) em 9}HE (10 ml) à temperatura ambiente . Depois de se ter agitado durante mais 20 minutos concen-trou-se a mistura de reacção ate à secagem e dissolveu-se o resíduo em Q3HF (40 ml) . A essa solução adicionou-se gota a gota uma solução de cloro-acetato de metilo (5,4 g) em (EHP (10 ml) à temperatura ambiente, Agitou-se a mistura durante 30 minutos e adicionou-se-lhe uma solução de metóxido de sódio (solução a 28 % em metanol, 1 ml) em isopropanol (50 ml) e depois manteve-se sob agitação durante 3*5 horas à temperatura ambien te. A essa mistura de reacção adicionou-se água para proporcionar cristais. A recristalização a partir de acetato de eti lo proporcionou prismas incolores (4,6 g, 47 %), ! p.f. 209“210°0. 1 - 76 -

ΗΜυ-%(200ΜΕζ,σΒσΐ3) S : 2.58(3H,s), 3.83(3H,s), 5.76(2B,sbr). 34b) 5-butiril-amino-4-oiano-3-metil-tio£eno-2-oarboxilato de metilo

Preparou-se uma solução do composto obtido no Exemplo 34a) de processamento (2,0 g) e de cloreto de butirilo (2,0 g) em dioxano (30 ml) e depois aqueceu-se durante 5 boras ao refluxo. Ooncentrou-se a mistura de reacção até ví à secagem para proporcionar cristais. A recristalização a par tir de uma mistura de acetato de etilo/hexano proporcionou agu lhas incolores (2,3 g, 93 %)» p.f. 124-125°0. ΗΜΗτΛ(200MHz ,0D015) S : 1.03(3^,t) , 1.80(2H,m) , 2.46(2H,t), 2.68(3H,s), 3.89(3H,s), 9.40 (1H,sbr) . 34c) 3-/^-butiril-H-(2<-ciano-bifenil-4-il)-rnetil7amino-4--ciano-3"metil-tio£eno-2-oarboxilato de metilo

Preparou-se uma mistura do composto obtido no Exemplo 34b) de processamento (2,6 g) e de carbonato de potássio (1,5 g ) em acetonitrilo (50 ml) e depois aqueceu-se ao refluxo durante 12 horas. Ooncentrou-se a mistura de reacção ate à secagem e depois dissolveu-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo/água. Lavou-se a camada orga nica com água e secou-se. Evaporou-se o solvente in vacuo e depois purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sob gel de sílica para proporcionar um produto xaroposo incolor (4,5 g, quantitativamente), EMH‘-3*H(200MHz jCDOI^) £ : 0.90 (3H,t), 1.68(2H,m), 2.08(2H,t), 2.64(3H,s), 3.73(3H,s), 4.91(lH,d), 5.00(lH,d), 7.31(2H,d), 7.38-7.48(4H,m), 7.63(lH,dt), 7.74(lH,d). 34d) Acido 3-/Er-bitiril-H-(2t-ciano-bifenil-4-il)metil7~amino·· -4-oiano-3--metil-tiofeno-2-carboxílico - 77 -

Adicionou-se o composto obtido no Exemplo 34c) de processamento (4,3 g) a uma mistura de metanol (45 ml) e de HaQH 20 (7,4 ml) e agitou-se durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Ooncentrou-se a mistura de reacção in vácuo e dissolveu-se o resíduo em água. A essa solução adicionou-se H01 10 (15 ml) e depois extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se e depois evaporou-se o solvente in vacuo para proporcionar um pá branco (4,0 g, 93 %) ·

BMN-1H(200MHz ,ΟϋΟΙ^) <T: 0 .89(3H,t) , 1.59-1.77(2H,m) , 1.98-2.21(25,m), 2.66(3H,s), 4.76(lH,d), 5.16(lH,d), 7.29-7.49(6H,m), 7.63(lH,dt), 7.71(lH,d). 34e) 3-/^-butiril-a'-(2t-ciano-bi£enil-4-il)metil7amino-4--ciano-5-metil-tio£eno-2-carbamato de tero-butilo

Preparou-se uma mistura do ácido carbo-xilico obtido no Exemplo 34d) de processamento (2,4 g), de azida do ácido difenil-fosfórico (DPFA, 3,2 g) e de trietil--amina (1,2 g) em terc-butanol (25 ml) e agitou-se durante 20 minutos à temperatura ambiente e submeteu-se a aquecimento ao refluxo durante 1,5 horas. Concentrou-se a mistura de reac ção ate à secagem e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução com água e secou-se e depois evaporou-se. 0 solvente in vacuo. Purificou-se 0 resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para proporcionar cristais. A recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo/ /hexano proporcionou prismas incolores (2,2 g, 79 %), p.f. 171-172°C. 200MHz ,0D015) <f s 0.91(3H,t), 1.37(9H,s), I.58-1.78(25,m), 1.96-2.16(25,m), 2.56(3H,s), 4.41(15,d), 5.32(lH,d), 6.29(lHisbr), 7.39~7.65(6H,m), 7.65(lH,dt), 7.77(lH,d). 34f) 2-amino-3-/^-butiril-0-( 2 * -ciano-bif enil-4-il) -metil7-amino-4-ciano-5-metil-tio£eno - 78 -

Preparou-se uma mistura do carbamato obti do no Exemplo 34e) de processamento (2,1 g) numa solução de ácido clorídrico a 20 %/metanol (40 ml) e depois aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Ooncentrou-se a mistura de reacção atl â secagem e adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de HaHOOj e a seguir extraiu-se om acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se e depois evaporou-se o solvente in vacuo. 0 resíduo cristalizou a partir de

uma mistura de aceta.to de etilo/hexano para proporcionar agulhas incolores (0,93 g, 66 %), p.f. 160-161°0. 1110-½ (200MHz ,0D01^) <f i 0.91(3H,t), 1.61-1.72( 2H ,m) , 2.06-2.15(2H,m), 2.51(3H,ã), 3.20(2H,s br), 3.96(lH,d), 5,76(lH,d), 7.41-7.51(6H,ra), 7.66(lH,dt), 7.47(lH,d). 34g) 6-oiano-l-/T2l-ciano-bifenil-4-il)metil7-5--metil-2-pro pil-tieno/2,3-d7imidazolo

Preparou-se uma solução do composto obtido no Exemplo 34-f) de processamento (1,9 g) numa mistura de ácido clorícrico a 10 %/etanol (55 ial) e aqueceu-se durante 5 dias ao refluxo. Ooncentrou-se a mistura de reacção até à secagem e adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa saturada de MaHOO-, e a seguir extraiu-se com acetato de etilo. Lavou--se 0 extracto com água e secou-se e depois evaporou-se 0 solvente in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para proporcionar um po de cor amarelo tlnue (1,6 g, 89 %), 1111-¼200MHz ,CD015) £ : 1.02(3H,t) , 1.85(2H,m) , 2.70(3H,s), 2.79(2H,t), 5.47(2H,s), 7.21(2H,d), 7.41-7.57(4H,m), 7.65(lH,dt), 7.76(lH,d). 34h) 5-metil-2-propil-6-(lH-tetrazol-5~il)-1-/72^(lH-tetra· zol-5-il)~bife3ail-4-il7metil7tieno/2,5-“d7imidazolo - 79 -

Preparou-se uma mistura do composto obtido no Exemplo 54 g) de processamento (1,2 g) e de azida de tri metil estando (2,9 S) em tolueno (30 ml) e aqueceu-se durante 3 dias ao refluxo, 0 produto xaroposo precipitado foi dissolvido numa mistura de metanol (20 ml) e de H01 1ΒΓ (12 ml) . A-gitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura ambiente. Ajustou-se o pH da mistura da reacção para um valor entre 3 e 4 utilizando FaOH 1H. Extraiu-se a mistura de reacção com clorofórmio. Lavou-se o extracto com água e secou-se e depois evaporou-se o solvente in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para proporcionar cristais. A recristalização a partir de uma mistura de meta-nol/acetato de etilo proporcionou agulhas de cor amarelo tlnue (0,8? g, 62%), p.f. 237-238°C (dec.).

Análise elementar para 0P/1H?JJ, 0S .MeOH: 0(%) H(%) N(%)

Oalcd.: 58.35; 5.09; 27.22

Encontrado; 58.44 4.95» 27.45

SiíiH-1H(200MHz ,DMS0-àg) «Γ: o.92(5H,t), 1.67(2H,m), 2.55(5H,s), 2.73(2H,t), 5.51(2H,s), 6.61(2H,d), 6.90(2H,d), 7.46( 1E,d) , 7.51-7.71(5H,m) . I7(KBr)cm"1; 1570, 1500, 1465, 1445, 1020, 1000, 915, 780 , 760.

Exemplo 35 de processamento Áoido4-metil-2-proρil-l-/72ll-(lH-tetrazol-5-il·)bifenil-4-il7- metil7tieno/ã,4-d7imidazolo-6-carboxílico 35a) 3-amino-4-etoxi-carbonil-5-metil--tiofeno-2-oarboxil.ato de terc-butilo

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 34a) de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de prismas incolores (2,5 g, 17 %) a partir de ciano/acetato de etilo (5,7 g). o.f. 87-88°0 - 80 - M^H^OOMHz, 0D013) 6Í 1.39(3H,s), 1.55(9H,s), 2.62(3H,s), 4.34(2H,q). 55b) 5~batrlrtl-amino-4-etoxi-carbonil-5-metil-tiofeno-2-car- boxilato de terc-butilo

Por um processo Jiráticamente idêntico ao do Exemplo 34b) de processamento obteve-se 0 composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor (2,8 g, quantitativa-ment£ a partir do composto (2,5 g) obtido no Exemplo 35a) de processamento. ΕΜΗ-1!!(2001Hz,σϋσΐ^) Si 1.01(3H,t), 1.33(3H,t), 1.55(9H,S), 1.75(2H,m), 2.38(2H,t), 2.58(3H,s), 4.30(2H,q), 9.58(lE,sbr). 35c) 3 - /JE -but iril -S-( 2* -ciano-bif enil-4-il )metil7amino-4- -etoxi-oarbonil-5-metil-tiofeno-2-carboxilato Ae terc- -butilo

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 34c) de processamento obteve-se 0 composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor (3»8 g, 97 %) a partir do composto (2,8 g) preparado no Exemplo 35b) de processamento , !M-%(200Mz,C:D015) 6: 0.89(3H,t), 1.19(3H,t), 4.41(9H,s), 1.65(2H,m), 2.08(2H,t), 2.66(3H,s), 3.86-4.41(2H,m), 4.52(lH,d), 5.04(lH,d), 7.31(2B,d), 7.38-7.46(4H,m), 7.62(lH,dt), 7.75(¾,d). 35d) ácido 2-terc-butoxi-carb0ni1-3-/7H-bú ti r i 1-N-(2*-ciano -bi feni1-4-il)-metil7amino7-5-metil-4-carboxí1ic o

Dissolveu-se o composto obtido no Exemplo 35c) de processamento (1,9 g) numa mistura de NaOH IN (5,6 ml) e de etanol (20 ml) e depois agitou-se a solução durante 6 boras a uma temperatura compreendida entre 70 e - 81-

80°C. Ooncentrou-se a mistura de reacção até à secagem e acidificou-se o resíduo adicionando-lhe HGl IN para proporcionar cristais. A recristalizaçao a partir de uma mistura de éter isopropílico/acetato de etilo proporcionou agulhas incolores (1,2 g, 67 %), p.f. 157-158°0 (âec.). (2001Hz ,0D01j) /: 0.87(3H,t), 1.51(9H,s), 1.55- 1.75(2H,m), 1.98-2.18(2H,m), 2.64(3H,s), 4.24(lH,d), 5.30(lH,d), 7.30-7.47(6H,m), 7.63(lH,d), 7.73(lH,d). 35®) 4-amino-3-/7^~hu.tiril-lií-(2*-ciano-hifenil-4-il)metil7~ amino7-5-metil-tiofeno-2-carboxilato de terc-hutilo

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 34e) de processamento ohteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um xarope incolor (1,0 g, quantitativamente) a partir do ácido carboxílico (1,2 g) preparado no Exemplo 35d) de processamento. M-1H(2001Hz,0D013) S\ 0.88(3H,t), 1.54(9H,s), 1.63(2H,m), 1.99-2.06(2H,m), 2.l7(3H,s), 4.02(lH,g), 5.75(lH,d), 7.34-7.50(6H,m), 7.65(lH,dt), 7.75(lH,d).

I'7(puro)cm“'1; 3430, 3350, 2220, 1710, 1660. 35£) 4-metil-2-propil-l-/r2>-ciano-hifenil-4-il)metil7tieno7 /3.4-d7imidazolo-6-carboxilato de etilo

Dissolveu-se o composto obtido no Exemplo 35e) de processamento (1,0 g) numa mistura de ácido clorídrico a 10 %/etanol (16 ml). Aqueceu-se a solução durante 63 horas ao refluxo. Ooncentrou-se a mistura de reacção ate à secagem e adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa de hidrogêno-car-bonato de sódio e a seguir extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se 0 extracto com água e secou-se e depois evaporou-se o solvente in vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatogra-fia em coluna sobre gel de sílica para proporcionar um produto xaroposo de cor amarelo ténue (0,14 g, 14 %). - 82 -

EífflSr-HC200MHz·ΟΟΟΧ3) <f: 0.99(3H,t), 1.27(3H,t), 1.78(22 ,m), 2.66(2H,t), 2.67(3H, s) , 4.23(211, q) , 5.86(22),s), 7.18(22,d), 7.39-7*53(4H,m), 7.63(lH,at), 7*75(1Η,ά). IV(puroícm*"1: 2210, 1685, 1W, 1480, 1440, 1405, 1360, 1325, 1230, 1195, 1090, 755, 730. 35g) 4-metil-2-propil-l-/7l2l-(lH-tetrazol-5-il)'bifenil-4-il7 metil7tieno/5,4-&7imiaazolo-6--carboxilato de etilo

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 23d) de processamento otteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de prismas incolores (0,9 g, 56 %) a partir do composto (0,14 g) preparado no Exemplo 35f) de processamento. p.f. 214-215°C

Análise elementar para ^26^26^6^2^ *0 ·2Η20 í 006) H(%) N(%)

Oalcd.: 63.71; 5-43; 17.14

Encontrado: 67.07; 5.50; 16.75 ΒΜΕΓ-½(200MHz ,ΟΒΟΙ^) é : 0 .97(3H,t) , 1.29(3H ,t) , 1.76(2H,m), 2.56(3H,s), 2.59(22,t), $.23(22,q),

5.78(22,s), 7.08(22,d), 7.18(22,d), 7.37-7.43(lH,m), 7.55-7.61(22,m), 8.13-8,18(1H,m) . IY(KBr)om“1: 1690, 1540, 1325, 1230, 1095, 750. 35&) ácido 4-metil-2-propil-l-/72T-(lH-tetrazol-5-il)Mfenil--4-il7metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxílioo

Utilizando um procedimento práticamente idêntioo ao do Exemplo 14 de processamento oPteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de prismas incolores (0,063 g, 76 °/o) a partir do composto (0,08 g) preparado no Exemplo 35 g) de processamento, p.f. 206-207°0 (dec.).

Análise elementar para 024H22H602S*0 ,2H2° ** 006) H(%) N06) . Oalcd.: 62.38; 4.88; 18.18 • Encontrado: 62.42; 4.73; 17.94 - 83 -

Mí-1^200MHz ,DMS0-&6) $ : 0 .88(3H ,t) , 1.62(2S ,m) , 2.55(3H,s), 2.56(2H,t), 5.79(2H,s), 7.03(4H,m), 7.49-7.71(^,21).

Hr(KBr)om“1í 1690-1600, 1540, 1470, 1360, 1230, 1200, 770.

Exemplo 36 de processamento 2-metoxi-4-metil-l-/7St-(lH-tetrazol-5-ll)'bl£enil-4--il7metil7-tieno/3,4-d7imidazolo-6-oarboxilato de acetoxi-metilo

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 5 de processamento efectuou-se a síntese do composto em epígrafe. 36a) Ácido 2-metoxi-4-metil-l-/72l-(N-tritil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il7metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxílico

Por um processo práticamente idêntico ao Exemplo 5a) de processamento obteve-se o composto em epígrafe com 0 aspecto de cristais incolores (0,65 g, 41 %) a partir do composto do grupo tetrazol (1,0 g) preparado no Exemplo 28 de processamento, p.f. 178-180°0.

M^( 200MHz ,DMS0-d6)éT j 2.48(3H,s), 3.95(3H,s), 5.47(2H,s), 6.82-6.87(6H,m), 6.99-7.08(4H,m), 7.25-7.63(lblí,m), 7.67-7.80(lH.m). IY(HBr)cm“1: 1675, 1570, 1530, 1450, 1395, 1220, 750, 710, 690. 36b) 2-metoxi-4-metil-l-/72t-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7-metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de aoetoxi--metilo

Por um processo-práticamente idêntico ao descrito no Exemplo 5b) de processamento obteve-se 0 composto em epígrafe com 0 aspecto de cristais incolores (0,156 g, 60 %) a partir do composto (0,51 g) preparado no Exemplo 36a) , de processamento, utilizando também acetato de cloro-metilo 1 (0,2 g). p.f. 156-158°C (dec.). - 84 -

Análise elementar para 0 0(« 25H22%° H(%) PS: H(%) Galcd.: 57.91; 4.28; 16.21 Encontrado: 57.83; 4.28; 16.14 KMN-^aOOMHzCDOl^) S : 2.05(3H,s), 2.49(3H,m), 4.06(3H,m), 5.54(2H,s), 5.81(2EÍ,s), 7.14-7.23(4-H,m), 7.40-7.44(111 ,m) , 7.51-7.65(2H,m) , 8.15-8.19(1H,m) . IVCEBr^m"1: 1750, 1700, 1610, 1570, 1455, 14-50, 1400, 1580, 1365, 133Q, 1240, 1200, 1000, 980,

Exemplo 37 de processamento

Acido 2-etil-5-metil-l-/72t-(’lB-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7-metil7tieno/%,3-d7imidazolo-6-carboxilioo

Utilizando um processo práticamente idêntico ao dos Exemplos 34 e 35 de processamento efecbuou-se a síntese do composto em epígrafe. 37a) 4-etoxi-carbonil-5-metil-3-propionil-amino-tiofeno-2--carboxilato de terc-butilo

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 34b) de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um produto xaroposo de cor :amarela (3,29 g, 92 %) a partir do composto (3,0 g) preparado no Exemplo 35a) de processamento e utilizando também cloreto de propionilo (1,1 ml) . 200MHz ,0D013 ) $ : 1.24(3H,t) , 1.3 2(3H, t) , 1.55(9H,s), 2.43(2H,q), 2.58(3H,s), 4.29(2H,q), 9.56(lH,sbr). IY(puro)cm“1: 3325, 1720, 1690, 1670, 1570, 1410, 1360, 1240, 1160, 1050. 37b) 3-/7^-(2t-ciano-bifenil-4-il)metil-U-propionil7amino7--4-etoxi-carbonil-5-metil-tiofeno-2-carboxilato de terc-butilo - 85 -

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 34c) de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um produto xaroposo de cor amarelo tênue (4,3 g, 84 %) a partir do composto preparado no Exemplo 37a) de processamento, M-^2QQMz ,01)01^) 5 i 1.10(3H,t), 1.19(311,t), 1.46(9H,s), 2.13(2H,q), 2.65(3H,s), 3 .81-4.10(2H.m) , 4.50(lH,d), 5.04(lH,d), 7.30(2H,d), 7.38-7.45(4H,m), 7.58-7.66(lH,m), 7«73-7.77(lH,m). 37b) Ácido 3-/H~(2,-ciano-tiifenil-4-il)metil-Iir-propionil7-amino-4-etoxi-oarbonil-5--metil-tiofeno-2-carboxílico

Por um processo práticamente idêntico ao do Exemplo 34d) de processamento obteve-se o compostos em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores (3,27 g, 85 %) a partir do composto (4,3 g) preparado no Exemplo 37b) de proces sarnento, p.f. 120-122°0.

StóíH-1H(200Mz jODOlj) <§ : 1,09(3H,t) , 1,28(3H ,t) , 2.03- 2.27(2E,m), £.72(3H,s), 4.06-4.25(2E,m), 4.44(lH,d),

5.13(lH,d), 7·27-7·47(6E,m), 7.58-7.66(lH,m), 7.7I-7.74(lH,m). 37a·) 2-amino-3~/7^-(2t-ciano-bifenil-4-il)metil-F-propionil7-amino7-5-^etil-tiofeno-4-carboxilato de etilo

Por um processo práticamente idêntico ao descrito nos Exemplos 34e) e 34f) de processamento obteve-se o composto em epígrafe com 0 aspecto de um xarope de cor amare lo tênue (1,56 g, 53 %) a partir do composto (3,14 g) preparado no Exemplo 37c). de processamento. RMH~^H(200íyIHz,0D01^) $ : 1.03(3H,t), 1.33(3H,t), 2.07- 2.18(2H,m) , 2.58(3H,s), 3.83(111,d), 4.25(2H,q), 5.67(lH,d), 7.41-7.50(6E,m), 7.61-7.69(lH,m), 7-72-. 7.76(lH,m). - 86 - i

IV(puro)cnΓ1: -3420, 5325, 2200, 1700, 1650, 1650, 1380, 1510, 1295, 1215, 1050, 760, 750. 57e) /XC2t-ciano-t)ifenil~4^il)met:il7-2~e,bll--5~Metil~tieno-/2,5-d7imidazolo-6-carboxilato de etilo

Por um processo práticamente idêntico ao descrito no Exemplo 34g) de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores (0,5 0, 20 %) a partir do composto (1,56 g) preparado no Exemplo 37 d) de processamento. p.£. 136-138°0 EESN^(200MEz ,ΟΒΟΙ^) S ι 1.22(3H,t) , 1.37(3H,t) , 2.75(3H,s), 2.77(2H,q), 4.23(2H,q), 5.79(23,a), 7.09(2H,d) , 7.40-7.51(43 ,m) , 7.59-7.68(13 ,m) , 7.74-7.78(lH,m). IT(EBr)cm""1 s2220 , 1705, 1475, 1400, 1375, 1365, 1325, 1290, 1235. 3?f) 2-etil-5-metil-1-/72*-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7-metil7tieno/2,5-d7imidazolo-6-carboxilato de etilo

Por um processo práticamente idêntico ao descrito no Exeaiplo 34b.) de processamento obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores (0,23 g, 71 °/o) a partir do composto preparado no Exemplo 37 e) de proces sarnento, p.f. 114-116°0.

Análise elementar para °25H24%°2S *° -5¾%¾1 0(°/o) H (%) K(%)

Oalcd.: 62.77; 5.46; 16.27

Encontrado: 62.65; 5»41; 16.29 200MHz,0D013) $ ϊ 1.14(3H,t) , 1.18(3E,t) , 2.51(2H,q), 2.62(3H,s), 4.14(2H,q), 5.61(2H,s), 6.72(2H,d), 6.97(2H,d), 7-35-7.41(1H,m), 7*56-7.65(2H,m), 7.95-8.02(lH,m). - 87 -

IY(EBr)cm' 1705, 1500, 1410, 1325, 1300, 1240, 1210, 1043, 755. 37S) Ácido 2-etil-5-metil-1-/721-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4- -il7metil7iiQno/2,3-d7imidazolo-6-carboxílico

J

Por um processo práticamente idêntico ao descrito no Exemplo 14 de processamento obteve-se o composto em epígrafe com 0 aspecto de cristais incolores (0,09 g, 80 %) a partir do composto (0,13 g) preparado no Exemplo 37f) de processamento, p.f. 272-274°C (dec.).

Análise elementar para °23H20H602S *° *^H2° : * C(%) R(%) H%)

Oalcd: 61.40; 4.61; 18.68

Encontrado: 61.43 j 4,61; 18.52 μΛ(200Μζ ,DMS0-d5) 3 : 1 .l7(3H,t) , 2.67(2S,q) , 2.69(3H,s), 5.76(2H,s), 6.91(2H,d), 7.04(20,d), 7*49-7.71(40.m) . IV(KEJr)cm”1: 1680, 1490, 1480, 1405, 1575, 1325, 1300, 1240, 1205, 1070, 750, 705.

Exemplo 38 de processamento 2-etil-5-metil-l-/72t~(lH-tetrazol-5-il)foifenil-4--il7metil7- tieno/2,3-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Preparou-se nma solução do éster etílico (0,057 g) obtido no Exemplo 37^) de processamento em metanol (2 ml) contendo metóxido de sódio (50 mg) e aqueceu-se ao refluxo. Ooncentrou-se a mistura de reacção até à secagem e depois dissolveu-se em éter e a^ustou-se 0 pH para um valor próximo de 4 utilizando HC1 10 tendo-se obtido cristais. A recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo/ /metanol proporcionou cristais incolores (0,037 S, 73 %), p.f. 242-245°0 (dec.). - 88 -

Análise elementar para C24H ®6° 2s .0 ,1H20; C(%) H(Íf Π%) Galcd.: 62.62; 4.86; 18.26 Enc ontrado: 62.55» 4.945 17-95 M-1!^200MHz ,DM0S-d6) S : 1.19(3H ,t) , 2.67(32,s) , 2.70(2H,q), 3.63(32,8), 5.63(2H,s), 6.88(2H,d), 7.04(2H,d), 7.48-7.70(4H,m). IVCKB^chT1: 1710, 1500, 1450, 1440, 1410, 1300, 1230, 1060, 770.

Exemplo 39 de processamento 2-etil-tio-4-fenil-l-/72>--(~fe®trazol-5-il)bi£enil-4-il7metil7-tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo 39a) 3,4-diamno-5-fenil-tiofeno-2-oarboxiàato de metilo

Preparou-se 0 composto em epígrafe utilizando 0 processo descrito por K. Hartke et al., /E Hartke and B. Seib, Pharmazie, 25, 517 (1970)_7. p.f. 148-150°G (lit, 118°0)

ΜΓ-1^200MHz,PlS0-d5) Si 3.76(3H,s), 7.38-7-53(32,m), 7.58-7.64(2H,m), 7.69(4H, br) . 59¾) 2-mercapto-4-fenil-tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Preparou-se uma solução de 3,4-diamino-5--fenil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,5 g) © de tio-carbo-nil-di-imidazol (1,1 g) em DMF (5 ml) e agitou-se à temperatura de 50°0 durante 1 hora. k essa mistura de reacçao adicio nou-se água para proporcionar cristais os quais recristaliza-ram depois a partir de uma mistura de DMP/HgO para proporcionar cristais de cor amarelo tlnue (1,7 g, quantitativamente), p.f. 294-296°G (d) - 89 - c

Análise elementar para 613¾}½1½1½5 C(%) H(%) ®(%)

Calcd.; 53.77» 3.4?; 9.65

Encontrado; 53.72; 3.4-9; 9.67 EMN-^H(200MHz}DMB0-d6) S ; 3.82(3H,s), 7.34-7.51(3H,m), 7.72-7.77(2H,m) I7(KBr)cm“'L; 1685, 1640, 1575, 1550, 1500, 1475, 1440, 1410, 1280, 1195, 1170, 1140, 1015, 955, 830, 750, 720, 680 . 39o) 2-etil-tio-4-fenil-tieno/5,4-d7imidazolo-6".oarboxilato âe metilo

Preparou-se uma solução de 2-mercapto-4--fenil-tieno/3,4-&7imidazolo-6-carboxilato de metilo (1,7 §) » de iodeto de etilo de HaOH 2ΕΓ (3 ml) em metanol (30 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 6,5 horas. Concentrou -se a mistura de reacção ate à secagem e triturou-se o resíduo com água para proporcionar um produto cristalino. A recrista-lização a partir de MeOH/EtoAc proporcionou agulhas de cor amarelo ténue (1,3 g, 68 %), p.f. 214-215°C

Análise elementar para °15H141J202S2í C(%) H(%) H(%)

Oalcd.; 56.58; 4.43; 8.80

Encontrado; 56.55? 4.63; 8.84 EMN-^2D0iffiz,DMS0-a6)$ : 1.43(3H,t), 3.33(2H,q), 3.83(3H,s), 7.31-7.39(lH,m), 7.44-7.52(2H,m), 8.05-8.09( 2H,m). ΤΨίΣΒ&ονΓ1: 1640, 1610, 1485, 1455, 1435, 1320, 1280, 1255, 1195, 1125, 1020, 755. 39d) 2-etil~tio-4-fenil-l-/72t-(lH-tetrazol-5-ll)bifenil-4-il7- metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-oarboxilato de metilo ?endo

Preparou-se o composto em epígrafe recor-ao mesmo processo descrito no Exemplo 1 de processamento - 90 -

tendo-se obtido agulhas incolores (1,4 g, 61 %) a partir de 2-etil-tio-4-£enil-tieno/3,4-^Imidazolo-6-oarboxilato de metilo (1,3 g). p.f. 214-216“0 (d) ímálise elementar para c,29H2^rÍ2S2^-2H^)t 0(%) H (%) l%%)

Galcd.: 62.62; 4.42; 15.11

Encontrado: 62.54; 4.22; 15.03 ΒΜΐΛ( 200MHz ,DMS0-dg) S : 1.41 ( 3H, t) , 3 ·35(2H, q) ,

3 .73(53*8), 5.67(2E,s), 7.05(2H,d), 7.11(211,d) , 7.34-7.71(73»®)» 8.07-8.13(2H,m). I7(KBr )0111-1: 1680, 1595» 1^5» 1440, 1^0, 1320, 1300, 1280, 1255, 1235, 1180, 1170, 1110, 1045, 960, 915, 750.

Exemplo 40 de processamento Ácido 2-etil-tio-4-fenxl-l-/72t-(lH-tetrazol--5-“il)'bl£Qnll-4-il/> metil7tieno/5,4-fl7i®idazolo-6-carboxílioo

Obteve-se 0 composto em epígrafe com o aspecto de agulhas amarelas (0,64 g, 73 %) a partir de 2-etil--tio-4-£enil-l-/7^l-(lH-tetrazol-5-il)bi£enil-4-il7metil7tieno β ,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo (0,9 g) utilizando 0 mesmo procedimento descrito no Exemplo 2 de processamento, p.f. 229-230°0 (d)

Análise elementar para CpoHppKL-OpSp.Q ,5Hp0 : C(%) H(%) H(%)

Galcd.: 61.41; 4.23; 15*35

Encontrado: 61.69; 3 .95; 15.31 EMH^(200MSz,DMSO-d6) * : 1.40(3H,t), 3-34(2H,q), 5.71(2H,s), 7«06(2H,d), 7.13(2H,d), 7.32-7.71(73,®), 8.08-8.12( 2H ,m) I7(KBr)cm-1: 1635, 1585, 1525, 1485, 1450, 1320, 1310, 1280, 1165, 770, 760 - 91 -

Exemplo 41 de processamento 2-etil-tio-4-propil-l-/721 -( lH-tetrazol-5-il )bifenil-4-il7me-til7tieno/3,4-d7imidazolo-6-oarboxilato âe metilo 41a) 3,4-diamino-5-propil-tiofeno-2-carboxilato de metilo

Preparou-se o composto em epígrafe utilizando o mesmo processamento descrito por K. Hartke et al., Hartke and B. Seib, Pharmazie, 2£, 517(1970^7 p.f. 185°0 (d) BBDSr^(90MEz,DMS0-d6) S s 0 .97(3H ,t) , 1.43-1.83(2H ,m) , 2.80(2H,t), 3.73(3H,s), 8.33(511, sbr.) I7(Nuáol)cm”1: 3400, 3310, 2?30, 2540, 1695, 1630, 1495, 1320 41b) 2-merç apto -4-p r opi 1 -t i e no /3,4-d7imi daz ol 0 -6 -0 arb oxi 1 at 0 de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de prismas de cor amarelo ténue com um rendimento de 95 % utilizando 0 mesmo procedimento descrito no Exemplo 39b). de processamento, p.f. 255-260°0 (d) M-V 90MHz ,DMS0-d6) è : 0,90(3H,t), 1.43-1,83(2H ,m) , 2.73(3H,t), 3.20(lH,s), 4.77(3H,s), 12.5I(lH,sbr.) IV(Nujol)cm“1: 3160, 3100, 1670, 1575, 14-35, 1330, 1310, 1205, 1110 41c) 2-etil-tio-4-propil-tieno/5,4-d7imidazolo-6-oarboxilato de metilo

Obteve-se 0 composto em epígrafe com 0 aspecto de agulbas incolores com um rendimento de 93 % utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 39c) de processamento. p.f. 135-136°0 EM-1H(90MHz ,0D015) $ : 1 .Q0(3H,t) , 1.43(3H,t) , 1.60- . 1.93(2H,m), 2.97(2H,t), 330(2Η,ς), 3.87(3H,s),9.30(lH,sbr) - - 92 - IV (líu j ol)cm -1

3220, 1665, 1613, 1W, 1315, 1210, 1105

Aid) 2-etil-tio-4-propil-l-/72t-(lH-tetrazol-5-il)frifeni1-4·--il7metil7~tieno/5 ,4-d7imidazolo-6-oarboxilato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores com um rendimento de 50% utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 de processamento. p,f. 162-163°0.

Análise elementar para G26H263ÍÍ602S2,H20í C(%) H (%) N(%)

Oalad.í 58.19; 5.26; 15.66

Encontrado: 58.47; 5.20; 15-65 RMH^OOMz ,0D0Í5) ^ ; 1.00(3H,t), 1.40(3E,t) , 1.60- 2.00(2Ií,a), 2.93(25,t), 3.27(2H,t), 3.73(3H,s), 5.70(2H,s), 7.07-7.67(TH,m), 8.07-8.23(lH,m) IV(Iujol)cm“1: 3360, 2720, 1685, 1600, 1450, 1430, 1325, 1245, 1170

Exemplo 42 de processamento

Acido 2-etil-tio-4-propil-l-/721-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4- -il7metil7tieno/3 »4-d7imidazolo-6-carboxilico

Obtesre-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores com 82 %) de rendimento utilizan-ào o mesmo procedimento descrito no Exemplo 2 de processamento, p.f. 187-188°0 (d) ânálise elementar para σ25Η24Η6°2325 C(%) H(%) E(%)

Jalcd.í 59-50; 4.79; 16.65

Encontrado: 59»35; 4.56; 16.69 Β3ϊΒτΛ(90ΙΗζ ,D.iS0-a6) S i 1,00(3H,t) , 1.40(3H,t) , U.63-2.03(3H,m), 2.97(2H,t), 3.27(2H(g), 5.T0(2H,a), 7.07(2H,ã), 7.17(25,d), ?Λ3-7.73(4Η,βΟ -93 - IY(imjol)oa -1

2720, 1635, 1590, 1550, 1450, 1385, 1520, 1260, 1160 , 755

Exemplo 43 de processamento 4-metil-2-pentafluoro-etil-l-/72,-(13-tetrazol-5-il)bifenil--4-il7metil7tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo 43 a) 4~metil-2-pentafluoro-etil-tieno/5,4-d7imidazolo-6-car-boxilato de metilo

Preparou-se uma mistura de 3,4--diamino-5-metil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (1,0 g) em ácido pentafluoro-propiónico (8,9 g) © agitou-se à temperatu ra de 100°C durante 6 horas. Concentrou-se a mistura de reac-ção até à secagem e com. o resíduo preparou-se uma suspensão em água. Alcalinizou-se a mistura utilizando uma solução de aquosa de K«00z e depois extraiu-se com acetato de etilo. La-vou-se a camada orgânica com água secou-se e concentrou-se ate à secagem. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica para proporcionar cristais, â recristalisaçãc a partir de uma mistura de éter isopropílico/hexano proporcionou lâminas incolores (0,86 g, 51 %)· p.f* 156-157°C

Análise elementar para O-^qS.^^: C(%) H(%) H(%)

Oalcd.: 38.22; 2.25; 8.91

Encontrados 38.23; 2.45; 8.87 IY(KBr)cm"~^: 1695, 1620, 1560, 1440, 1375, 1330, 1300, 1280, 1220, II50, 1110, 1030 , 840 , 755 , 750 , 735 4-3 b) 4-metil-2-pentafluoro-etil-l-/72t-(lli-tetrazol-5-il')bifg,“ nil-4-il7ffi©til7tieno/5,4-d7imidazol0-6-carboxilat0 de metilo

Obteve-se 0 composto em epígrafe com 0 aspecto de agulhas incolores com um rendimento de 26 % utilizando 0 mesmo procedimento descrito no Exemplo 39d) de processamento . - 94 -

.análise elementar para 024¾ ^5®6G231 0(.%) Η(έ) -(%)

Oalcd.: 52.56; 3.12; 15*32

Encontrad.0 : 52 .4-2; 2.89 ; 15 *06 EI«N-1H( 200ΪΪ-Η2- ,0D013 ) Ô % 2.75 ( 3H, s ) , 3.80 ( 3H, s ) , 6,QQ(2H,s), ?.10(2H,d), 7.20(23,d), 7.39-7*44(11I,m), 7.51-7.63(2H,m) , 8.21-8.26(lH,m)

IY(KBr)cm"1j 1705, 1600, 1550, 1480, 1450, 1440, 1420, 1345, 1320, 1360, 1240, 1225, 1200, 1190, 1140, 1110, 1095, 1045 , 960 , 940, 755, 735

Exemplo 44 de processamento Ácido 4-metil-2-pentafluoro-etil-l-/72l-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il?metil7tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxílico

Gbteve-se 0 composto em epígrafe sob a forma de cristais incolores com um rendimento de 32 % utilizando 0 mesmo procedimento descrito no Exemplo 2 de processa· mento. p.f. 201-202°G (d)

C23K15“5S6023*° ,2H20 5 H(#) 4(%) 2.88; 15.62 2.92; 15.48

Análise elementar para 0(%)

Calca.: 51.34;

Encontrado: 51*29; ruJT-%(200iIHz,DiiSO-á6) í s 2.69(3H,s), 6.00(2H,s), 6.96(211,d), 7.04(211,d), 7.50-7-67(411 ,m) IY(EBr) cm""1: 1645, 1540, 1260, 1210, 1140, 1110 , 960, 940 , 745

Exemplo 45 de processamento 2-3aeOta£luoro-propil~4-metil-l-/7g,-(lH-tetrazol~5-il)bifenil--4—il7sietil7tieno/5,4-d7imidazolo~6-carboxilato de metilo -95 -

45a) 2-heptafluoro-propil-4-metil -tieno /5 ,4-â7imi dazolo -6--carboxilato de me tilo

Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de prismas incolores e com um rendimento de 53 % utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 43a) de processamento, p.f. 147-148°0

Análise elementar para ! 0(%) H(%) E(%)

Oalcd.! 36.27; 1.94; 7.69

Encontrado: 36.38; 1.83; 7.99 KSr-^200miz,0DGl3) s. 2.76(3H,s), 3.92(3H,s), 9.8Q(lH,sbr) . IVCKB^om”1: 1700, 1620, 1560, 1440, 1375, 1350, 1330, 1280, 1220, 1200, 1180, 1150, 1105, 980, 910, 865, 760, 745, 730. 45b) 2-heptafluoro-propil-l-//2l-(lH-tetrazol-5-il)bifenil- -4-il7metil7tíeno/^,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe com 0 aspecto de agulhas incolores e com um rendimento de 33 % utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 39b) de processamento. p.f. 144-145°C

Análise elementar para G25Hi -By*6°2S! O0Ó) H(^7 H(S0 Oalcd.: 50.17; 2.86; 14.04

Encontrado: 50 .03 ; 2.95 5 13.84 rnm-hl(200MHz ,CD015) í ; 2.76(3H,s) , 3.81 (3H,s) , 5.99(2H,s), 7.09(211,d), 7«20(2H,d) , 7.39-7.44(15,m) , 7.51-7.63(2H,m), 8.23-8.27((1H,m) IY(EBr)cm“1: 1700, 1600, 1545, 1480, 1435, 1330, 1235, 1205, 1130, 1120, 1090, 905, 860, 755, 735 - 96 -

Exemplo 46 de processamento

Acido 2-heptafluoro-propil^-metil-l-/?^11 -(Hi-tetrazol-5-il) ~ bifenil~4~il7metil7tieno/3 ,4-d7im.idazolo-6-carboxílica

Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores e com um rendimento de 54 % utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 2 de processamento. p.f. 204-205°0 (d)

Análise elementar para 15F7H6°2Sí C(%) H(%) I(%)

Calcd.i 49.52; 2.59; 14.38

Encontrado,* 49.01; 2.88; 14.28 ΕΜϊΤ-3Ή(200MHz ,DMS0-d6) 6 : 2.69(3H,s), 5.99(2H,s), 6.93(2H>d) , ?.04(2H,d), ?.49-?.70(4H,m) IY(KBr)cm’ 1645, 1540, 1335» 1220, 1120, 870, 850 -1 emplo 47 de processamento 2-etil-tio-4-metil-tio-l-/72 *-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7““ metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de raetilo 47a) 5,4-diamino-5--metil-tio-tiofeno-2-carboxilato de me tilo

Preparou-se 0 composto em epígrafe recorrendo a ua procedimento idêntico ao descrito por K. Hertke et al., /Ê*.Hartke andB. Seib, Pharmaaie, 25, 517(1970).7 ·

p.f. 95-97°C ΕΙ®Λ(90ΜΗζ ,01)01,,) 6 : 2.33(3H,s) , 3 .60(2H,sbr) , 3.80(3H,s), 5.27(233, sbr) IV(Eujol)cm“1; 3450, 3400, 3350, I67O, 1620, 1495, 1450, 1425, 1320, 1250, 1130 47b ) 2-mercapto-4-metil-tio-tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilar to de Eietilo - 97 -

Obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de prismas amarelos e com ma rendimento de 77 °/0 utilizando 0 mesmo procedimento descrito no Exemplo 39b) de processamento. p.f. 240-242°0 (d) otA(90KEz,DSES0-a6) ã : 2.53(3H,s), 3.27(11-1,sbr.) 3 .77(3íl js), 12·77(1Η , sbr.) IY(iíugol)cm~1: 3200 , 3125 , 3075 , 3020, 1680, 1625, 1555, 1490, 1430, 1330, 1290, 1190, 1070 47c) 2-etil-tio-4-metil-tio-tiofeno/3,4-d7imiAazolo-6-car-boxilato de metilo

Obteve-se 0 composto em epígrafe com 0 aspecto de agulhas incolores e com um rendimento de 93 % utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 39b) de processamento, p.f. 170-172°C

Em^(90iíHz,0D015) 1.43(31-1,t), 2.67(3H,s), 3.33(2Fi,q) , 3 .87(31! ,s), 9.23(lH,sbr.)

Iv(2fuaol)cm”1: 3200, 1655» 1516, 1510, 1440, 1315, 1150 47a) 2-etil-tio-4—metil-tio-l-/72l-(lH-tetrazol--5-il)bifenil--4-il7metil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Obteve-se 0 composto em epígrafe com 0 aspecto de agulhas incolores e com um rendimento de 79 % utilizando 0 mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 de processamento. p.f. 200 -201°0 24^22^6? 2¾ ! H(9ó) b(%) 4.24; 16.08 4.14; 15.95

Análise elementar para 0 0(96)

Oalcd.i 55.15;

Encontrado: 55 «08; BM-^90Mz,ai)013) & : 1.43(3H,t), 3.13(3H,s), 3-30 (2II,q), 3.33(311,S), 5*67(25,s), 7*97-7.63(7*1 ,m), 7.93-8.07 (lH,m) i IY(Ku3*ol)cm"1: 2?.50, 1680, 1590, 1510 , 1445, 1425, 1330, 1 1320, 1235, 1170 , 755 - 98 -

Exemolo 48 de processamento ácido 2~etil-tio~4~metil-tio~l-/72t~ClH--tetrazol"5--il)bifeail. -4-il7metil7tieno/3,4-â7imidazolo-6-carboxílico

Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores e com o rendimento de 29 % utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 2 de processamento. p.f. 176-178°C (d)

Análise elementar para 0 23S20^6'; 3^ .0 » c(%) H(%) Calcd.i 53.37; 4.09; 16.23 Encontrados 53.67; 3.845 16.52 1

M^(90HHz,GD01,) 1.33(3H,t), 2.67(3H,s), 3 .27(23,q) , 5.67(22-1 ,s) , 7.07(4*1,s) , 7.43-7-73(44 ,m) , IY(huoQl)cm-1: 1630, 1575, 1500, 1450, 1320, 1165, 655 Exemplo 49 de processamento

2-isopPophxi-4-metil-l-/72t-(lH-tetrazol-5--ll)bifenil~4-il7-raetil7tieno/5,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo 49a) 2-isopropoxi-l-/r2t-ciano-bifenil-4-il)metil7-4-metil--tieno/3,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de cristais incolores e com um rendimento de 45 % utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 23c) de processamento partindo de l-_(/'C2,-ciano-bifenil-4-il)metil7-2--etil-sulfinil-4-metil-tieno/3 »4-d7imidazolo-6-carboxilato de me uilo. SM^(200mz,0D01x) éi 1.39(6H,d), 2.56(3H,s), 3.81(3fí,s), 5.25-5^40(lH,m), 5-62(211 ,s), 7-35- 7.51(6E,m), 7.59-7.67(111 ,m) , 7.73-7.?7(lH,m) . - 99 - 49b 5 2-isopropo^i-4-metil-l-/7g,-(lH-tetrazol-S-il)bi£enil-4- il7metil7tieno/3 ,4-e7tffl.idazolo-6-carbo%ilato de metilo

Obteve-se o composto em eoís1*31^ c0m 0 a£ pecto de cristais de cor amarelo tênue e com um rendimento de 48 % utilizando o mesmo procedimento descrito no emplo 2pd) de processamento, p.f. 170-173°0 (d) ar para 0 ΓΟ ígO^B .0 .5H20 í C(%) H(%) E(%) 60.35; 5-06; 16.89 60.13; 5.02; 16.93

Oalcd.: Encontrado:

PadT-1H(2002.iEz,0D01^) $ : 1.39(63,d), 2.52(33,s), 3.80(33,s), 5.21-5.34(lH,m), 5-58(23,s), 7.16(23,a), 7.31(23,d), 7-34-7.41 (1H,m) , 7.50-7.63(25,m), 8.l7-8.22(lH,m) . I? (KBr) cm-1 s 1690, 1615, 1570, 1530, 1440, 1380, 1370, 1330, 1320, 1240, 1100, 755-

Exemplo 50 de processamento

Acido 2-isopropoxi-4-metil-l-/r2t-(lH-tetrazol-5--il)bi£er!Íl~ -4-il7raetil7tieno/3 >4-â7imidazolo-6-carboxílico

Obteve-se 0 composto em epígra.fe com 0 aspecto d.e cristais incolores e com um rendimento de 46 % utilizando 0 mesmo procedimento descrito no Exemplo 14 de processamento, p.f. 184-188°0 (d)

Análise elementar para °24H221%033*H20: G(%) H(%) N(%)

Calcd.i 59-49 ; 4.99; 17.34

Encontrado; 59-19; 4.68; 17.21 HJsAc20011Hz ,DE80-d5) 5 ; 1.27(63 ,d) , 2.38(3H ,s) , 5.04- 5.17(Hi,m), 5.70(25,3), 7.01(23,d), 7.08(23,d), 7.23-7.36(33.m), 7.48-7.53(lH,m) I¥(KBr)cm“1; 1620, 1570, 1540, 1450, 1445, 1420, 1410, 1380, 1330, 1250, 750. - 100

Exemplo 51 de processamento 2-trifluQro-metil-4-metil-l-/72<-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-· -il?metil7tieno/5 ,4-d7imidazolo-6-carboxilato de metilo 51a) 4-metil--2-trifluoro-metil-tierio/3,4-d7imidazolo-6~carbo~ xilato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe cora o aspecto de lâminas incolores e com um rendimento áe 55 % utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 43 a) de processamento, p.f. 192-193°0

Análise elementar para 0(%) 0 rp-zpçp 2^ ' H(/j) H(%)

Oalcd.j 40.91; 2.67; 10.60

Encontrado: 40.80 ; 2.63; 10.55 2.?4(3H,s), 3.92(3H,s), 10.l(lH,sbr.) iY(KBr)cm 1700, 1620, 1560, 1435? 1370, 1345, 1290, 1220, 1180 , 970 , 755 , 730.

51b) 2-trifluoro-metil-4-metil-l-/72,-ClH-tetrazol-5-il)bife-nil-Zi-il7raetil75,4-d7imidazolo--6-carboxilato de metilo

Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores e com um rendimento de 46 % utilizando 0 mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 de processamento. p.f. 229-230°0 (d) 23H17T?3n6°2Sí H(%; H(#) 3 .44; 16.86 3.51; 17.13

Análise elementar para 0 0(%)

Oalcd.; 55.42;

Encontrado: 55 *36; EJkA(200MHz,CDC15)Í: 2.75(3H,s), 3.81(3H,s), 5.96(2H,s), ?.13(2H,d), 7.21(211,d), 7.39-7.44(lH,m) , 7.51-7.63(2H ,m) , 8.22-8.26(1H ,m) . I?(l03r)cm"1Í 1700,1560, 1450, 1415, 1290, 1250, 1195, ; 1140, 1125, 755. - 101 -

Exemplo 52 de processamento ácido 2~tri£luoro-metil-4-metil-l--/72<-(lH-tetrazol-5-il)'bi£e-nil7ffletil7tieno/3.4-d7imidazolo-6-oarboxílico

Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de agulhas incolores e com um rendimento de 21% utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 14 de processamento, p.f. 226-228°0 (d)

Análise elementar para C(%) H(%) K(%)

Oalcd.: 54-54; 3-12; 17.35

Encontrado; 54-43; 2.99» 17 -40 μΛ(200ϊ®ξ ,DMS0-d6) S : 2.69(3H,s), 5.96(2H,s), 6.98(2H,d), 7.05(2E,d), 7.50-7.7l(4H ,m) IVCKBrJcm-1: 1645, 1550, 1200, 1145 , 760 , 750

Exemplo 1 Experimental

Efeito inibidor da ligaçao da Angiotensina II ao receptor da Angiotensina método

Efectuou-se uma experiência de inibição de ligação ao receptor da Angiotensina II (i-II) modificando o método descrito por Douglas et al. Endocrinology, 102, 685-696 (1978). Preparou-se uma fracção da membrana de receptor da A-II a partir de córtex adrenal de bovino.

Adicionou-se um composto da presente invenção (10“% ou 10“%) e 12h-angiotensina II (125I-Â-II) (1,85 KBq/50 1) à fracção da membrana do receptor e depois procedeu-se à incubação da mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Efectuou-se a separação do ^2%-Α-ΙΙ livre e ligado ao receptor através de um filtro (filtro Eliatman GF/B), e mediu-se a radioactividade do ~2%-A“II ligado ao receptor. - 102

Resultados

Os resultados obtidos com os compostos da presente invenção encontram-se resumidos no Quadro I.

Exemplo II Experimental

Efeito inibidor de um composto da presente invenção sobre a acçao pressora da angiotensina

Eétodo

Utilizou-se ratazanas da estirpe Jcl: BD (com 9 semanas de idade, machos). Ho dia anterior ao da experiência os animais foram entubados com uma cânula através da artéria e da veia femurais com anestesia com pentobarbital de sódio. Os animais foram mantidos em jejum mas foi-lhes permitido o acesso livre à água de beber até ao início da experiência. Ho próprio dia em que se efectuou a experiência li gou-se a cânula arterial a um transdutor da pressão sanguínea e registou-se um valor médio da |)ressão sanguínea por meio de um polígrafo. Antes da administração do fármaco mediu-se a ao ção pressora originada pela administração intravenosa de angio tensina II (A-II) (100 ng/Kg) como controlo. Os fármacos foram administrados oralmente e depois, para cada ponto de medição, administrou-se intravenosamente A-II e mediu-se identicamente a acção pressora. Fazendo a comparação da acção pressora antes e após a administração do fármaco avaliou-se o valor percentual, de inibição proporcionado pelo fármaco sobre a acção pressora induzida pela A-II.

Resultados

Os resultados relativos aos compostos da presente invenção encontam-se resumidos no Quadro I. - 103 -

jzj.í£ e^ipl 0 de pro-cessaraentc ^ 1 j-L 2 T) Xt Jt* 4 E Ensaio • radiarre-ceptor Resposta pressora ") -t,- J» ux 10-¾ • 1 x 10-¾ 1 mg/kg (p.o.) 1 ojjt Pet CQOMe He 68 91 +a^ 2 SEt Pet. 00 OH Me 18 64 •!>+v 5 r-rpJ. OibO Pet 0 ‘" t ' G000H200uBu Me 59 89 ++ + 6 SEt 3? et 9, C0QCH0C0 /ΊΓ 1 \Zj He Me 46 84' +++ 7 SUe Pet COuMe 1ϊΑ0 55 7? 4 15 31.1 e Pet GOOH Me 14 50 +++ 1? 3iPr Pet 000H ilB 26 64 +·!-+ 18 S3u Pet 000H 33 66 4· 22 -TTtf OJ-0 L> Pet GOOH H 45 84 44 28 G,..e Pet GOOH He 19 65 29 GEt Pet GOOH «tifie 39 67 HP^ 30 OPr Pet GOOH ίίβ 33 72 IP 31 HEbt Pet GOOH Me 26 75 EP - /· pb Oke Pet 0 C0GGH20GGH5 Me 73 92 *++ % > - a) +-!-> p> 70 % > +-¾1 _> 50 % 7 * ^ 30 b) Ιΐ.Ι. = náo testado - 104

Claims (1)

1. de fórmula gerai (I): Processo para a preparação de um composto

   em que o anel A é um anel ti o feno o qual pode conter facultati· vaia ente uma. substituição era adição ao grupo V?; o radical representa o átomo de hidrogénio ou um resíduo hidrocarboneto facultativamente substituído o qual pode estar ligado através / 2-5 de um heteroatomo; os radicais Π e P/ representam independentemente um grupo suseeptível de formar um anião ou um grupo ne le convertível; o símbolo X representa uma ligação directa ou um separador que possui um comprimento atómico correspondente a dois ou inferior, entre o grupo fenileno e o grupo fenilo; e o símbolo n representa o inteiro 1 ou 2; ou de um seu sal; caracterisado por se fazer reagir um composto de fórmula (II): E3

   R em que os símbolos , B? e a possuem as significações anterior mente, definidas, com um composto de fórmula (III): - 105 -

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o resíduo hidroc arbonet o ser um grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo ou aralquilo facultativamente substituído. - 5^ - Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado pelo facto de o resíduo hidrocarboneto ser ma grupo alquilo, alquenilo, alquinilo ou cicloalquilo o qual pode ser substituído com um grupo iiidroxilo, ma grupo amino facultativamente substituído, um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono. - 41 — Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical R1 representar um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono ou um grupo alquenilo inferior possuindo entre 2 e 5 átomos de carbo no o qual pode ser facultativamente substituído com um grupo hidroxilo, um grupo amino, um átomo de halo gene o ou um grupo alcéxi inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono e o . qual pode estar ligado através de um heteroátomo. - 106 -

   - 5ft - Processo de acordo cora a reivindicação 3 caracterizado pelo facto de o grupo alquilo ser um grupo alqui lo inferior possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono, podendo ser de cadeia linear ou raniifiçada. - - Processo de acordo com a reivinâicaçao 5 caracterizado pelo facto de o,grupo alquilo inferior ser in~ substituído ou substituído com um grupo hidroxilo, um grupo amino facultativamente substituído, um átomo de halogêneo ou um grupo alcoxi inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono . - 7â - processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical E^ representar um grupo alquenilo inferior possuindo entre 2 e 8 átomos de carbono, podendo ser de cadeia linear ou ramificada.

   - 8ã - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo facto de o grupo arilo representar o grupo fenilo o qual pode ser substituído com um átomo de balogáneo, um grupo nitro, um grupo alcoxi inferior possuindo entre 1 e “!- átomos 6.e carbono ou um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono. _ 9â - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelo facto de o grupo araiquilo ser um grupo fe- - 107 - nil-alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono 0 qual pode ser substituido com um átomo de halogeneo, um-grupo nitro, um grupo alcoxi inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono. - 10 a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o heteroátomo ser -0-, -3(0). - em que o simbolo m representa 0, 1 ou 2 ou -H(rO- em que o radiei t t cal Ir representa o atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior facultativamente substituido contendo entre 1 e 4 átomos de carbono. lia - processo de acordo com a reivindicação 1 '•V' >*!*· A ·Λ caracterizado pelo facto de os radicais R- e ii" representarem independentemente um grupo carboxilo, tetrazolilo, amida tri-fluoro-metano-sulfónica, ácido fosfórico, ácido sulfónico, ciano, ou alcoxi(0-^-0^)-carbonilo, o qual pode ser protegido com um grupo alquilo inferior facultativamente substituido ou com um grupo acilo. - 12a - Processo de acordo com a reivindicação 1 2 3 caracterizado pelo facto de os radicais £ e 3r representarem independentemente um grupo tetrazolilo protegido facultativamente com um grupo acilo ou alquilo inferior facultativamente substituido, um grupo carboxilo facultativamente protegido com um grupo acilo ou alquilo inferior facultativamente substitui-d,o, ou amida trifluoro-metano-sulfónlca. - 13a - - 108 -

   Processo de acordo com a reivindicação 1 2 representar um grupo c ar ac t e r i zado pelo facto de o radical R tetraaolilo. - 14-a - Processo de acordo com a reivindicação 1 % earacterisado pelo facto de o radical ir representar um grupo de formula -GO-D* em que o simbolo D* representa ura grupo hldroxilo, amino facultativamente substituído ou alcoxi facultativamente substituido. - 156 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical R' representar um grupo de fórmula -00-131 em que o simbolo D* representa um grupo hi-droxilo ou alcoxi facultativamente substituido. — 16s — Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo facto de o simbolo D* representar um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi inferior possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono facultativamente substituido com um grupo bidro silo, amino facultativamente substituido, um átomo de balogenec um grupo alcoxi inferior possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono , um grupo alquil(C^-Cg)-tio ou um grupo dioxolenilo facultativamente substituido no radical alquilo, ou um grupo de fórmu-la -00H(R^)000R em que o radical R' representa o átomo de hidj) génio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, ou um grupo cicloalquilo pos-suindo entre 5 e 7 átomos de carbono e o radical R representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, um grupo alquenilo inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 2 e S átomos de carbono, um grupo cicloalquilo possuindo entre 5 e 7 - 109 -

   átomos de carbono, um grupo alquilo inferior possuindo entx^e 1 e 3 átomos de carbono o qual ê substituído com um grupo arilo ou cicloalquilo facultativamente substituído possuindo entre 5 e 7 átomos de carbono, um grupo alquenilo inferior possuindo 2 ou 3 átomos de carbono o qual I substituído com um grupo arilo ou cicloalquilo facultativamente substituído possuindo entre 5 e 7 átomos de carbono, um grupo arilo facultativamente substituído, um grupo alcosi inferior de cadeia linear ou rqmi.fi.cada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, um grupo alqueniloxi inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 2 e 8 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquil-omi possuindo entre 5 e 7 átomos de carbono, um grupo alcoxi inferior possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono o qual e substituído com um grupo arilo ou cicloalquilo facultativamente substituído possuindo entre 5 © 7 átomos de carbono, um grupo alquenilosi inferior possuindo 2 ou 3 átomos de carbono o qual ê substituído com um grupo arilo ou cicloalquilo facultativamente substituído possuindo entre 5 © 7 átomos de carbono, ou um grupo ariloxi facultativamente substituído. - 1Γ7£ --í. { —

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical I? representar um grupo susceptível de formar um anião ou nele convertível quer quimicamente quer sob condições biológicas e/ou fisiológicas. - 18S - Processo de. acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o radical B? representar um grupo susceptível de formar um resíduo -000” ou nele convertível. - 19a - Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado pelo facto de 0 radical '£? representar um grupo - 110 -

   de fórmula -GG-D ’ em que o símbolo D1 representa um grupo liidro xilo , amino, f-alquil (C·^-CZ!) -amino , 11, lí-dialquil(G^-0^,) -amino ou alcosi facultativamente substituído com um grupo iii- droxilo , amino, balogéneo , alcanoilCCg-Cg) -oxi , l-alcoxi(0-pGgV carbonil-oxi ou alcoxi (0-^-0^) no radical alquilo; ou um grupo tetrasolilo facultativamente protegido com um grupo acilo ou alquilo(0η-GZl) facultativamente substituído. - 20ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado oelo facto de o anel â de fórmula: L

   ser um anel tiofeno de fórmula:

   o qual pode conter facultativamente uma substituição em adição ao grupo Έ?. - 212- - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o anel A poder conter, em adição ao grupo Η"*·, um substituinte seleccionado entre o grupo constituído por halogeneo, nitro, ciano, amino facultativamente substituído, um grupo de formula: -r;-E em que o simbolo Π representa uma ligação química, -0-, -5-, ou -0-, II 0 - 111

   e ο radical 11° representa ο átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior facult ativam ente substituído, um grupo de formula: -(GlU^-OO-D em que 0 símbolo D representa 0 átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo amino facultativamente substituído ou um grupo alcoxi facultativamente substituído, e 0 sirabolo 1 representa 0 ou 1, um grupo tetrazolilo facultativa mente protegido com um grupo alquilo inferior ou acilo faculta-tivaaente substituído, uma amida trifluoro-metano-sulionica, ácido fosfórico ou ácido sulfonico, - 22£- - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o anel A não conter qualquer substituição em adição ao grupo R-'. - 23& - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de 0 simbolo X representar uma ligação química, uru grupo alquileno inferior possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, ou um grupo de fórmulas Η 1 t 1 -0-, -0-, -3-, -xT-, -0-1-, -0-0-, -S-0-, ou -0=0-. tt I K t t I I I 0 E 0 Η Η Η Η H - 24ê - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de 0 simbolo X representar uma ligação quimica entre 0 grupo fenileno e 0 grupo fenilo. - 25a - Processo de acordo com a reivindicação 1 * caracterizado pelo facto de o simbolo n representar 0 inteiro 1, - 112 - - 26δ- - processo de acordo com a reivindicação χ caracterizado pelo facto de o resíduo hidrocarboneto estar ligado através de um lieteroátomo. 27S - Processo de acordo cora a reivindicação i caracterizado pelo facto de se obter um composto de forramε (1-1):

   (1-1) era que o radical ír* representa um grupo alquilo (G-^-Og) faculta tivamente ligado através de um heteroátomo; o radical Bp repre sentar ura grupo de fórmula -CQ-D* em que o simbolo D' represen· ta um grupo hidroxilo, amino , 2?-alqui 1 (G-^-CZl) -amino , E ,S-dial-quil-(0^-0^)“araino, ou alcoxi(0^-GZj>) facultativamente substitui do com um grupo hidroxilo, amino, halogéneo, alcoxi (0-^-0^) , al canoil(G 2*G g} ox.3. ou l-alcoxi(O^-C0)carbonil-oxi no radical alquilo , ou um grupo tetrazolilo facultativamente protegido com um grupo acilo ou alquilo(0^-0^)facultativamente substituído; o radical K2 representa um grupo tetrazolilo ou carboxilo facull tativamente protegido com um grupo acilo ou al quilo (C, -G,.)facul £1 “ · "T tativamente substituído; o radical E representa hidrogénio, halogéneo, alquilo(G^-G^), alcoxi(O^-C^), nitro, -0Q-B" em que o símbolo DÊ; representa um grupo hidroxilo ou alcoxiCC^-Gg) 011 - 113 - a.

   um grupo amino facultativamente substituído com um grupo alquí· lo (C^-0^); ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 281 Processo de acordo com a reivindicação 29 caracterizado pelo facto de o heteroátomo ser seleccionado eni tre -0-, -a- ou -M-. - 29^ - Processo de acordo com a reivindicação 29 caracterizado pelo facto de o radical B? representar‘-GO-D * em que o simbolo D* representa um grupo hidroxilo ou alcoxi facultativamente substituído com uni grupo hidroxilo, alcoxi-alcanoil (0-^-0^) oxi ou l-alcoxi(0^-Og)oarbonil-oxi no radical alquilo. - 30& - Processo de acordo com a reivindicação 29 2 caracterizado pelo facto de o radical li representar o grupo tetrazolilo. - 31â - Processo de acordo com a reivindicação 29 caracterizado pelo facto de o radical ρΛ representar hidrogénic alquilo(0^-0z,) ou lialogéneo. - 32S Processo de acordo com a reivindicação 29 caracterizado pelo facto de 0 radical ih" representar 0 átomo de hidrogénio. _ _ 114 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obter o ácido 2-etil-tio-4—:meti.L -1-/72*-(lII-tetrazol-B-il^bifenil-^- Il7metil7tie-o.o /^T4»â7iEiida·-· zolo-6-earboxílico, - 54ê - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obter 2-metoxi-4-metil-l-//2*~ -(lK-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7metil7tieno/5,4-d7ia.idazolo-6--carboxilato de acetoxi-metilo. - 35* - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obter o ácido 2-metoxi-4-metil--1-/72 * -(IH-te trazol-5-il)Mfenil-4-il7iaetil7"bieno/3 zol-6-carboxílico. - 36S - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obter o ácido 2-βΐοχχ-4-1-/^2,“ -(lIí-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7metil7tieno^3 j4-dJ7imidazol-6--carboxílico. - 37a - Processo áe acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se obter o ácido 2-propoxi-4-metil -l-ZZ2,-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il7metil7tiena/3 ,4-d7- imidazol-6-carboxílico. _ 38a Processo para a preparação de uma composx çao farmacêutica para antagonizar a angiotensina II caracteri- - 115 - I J. zado pelo facto de se incorporar uma quantidade terapeutica&en te eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo, excipien te ou diluente farmaceuticamente aceitável. á requerente reivindica as prioridades dos pedidos Japoneses apresentados em 30 de Outubro de 1990, 23 de Abril de 1991, e em 21 de Junho de 1991j sob os HQs. 294655-1990 , 092081-1991 e 150643-1991» resgectivamente . J Lisboa, 29 de Outubro de 1991 d ΛΡΜΪΓΡ 'ίίίί'ΓΙΛΣ, 3P ~Ρ§ίΓ?':3Γ:-ΏΡ

   - 116 -