[go: up one dir, main page]

FI108434B - Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI108434B
FI108434B FI911936A FI911936A FI108434B FI 108434 B FI108434 B FI 108434B FI 911936 A FI911936 A FI 911936A FI 911936 A FI911936 A FI 911936A FI 108434 B FI108434 B FI 108434B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
compound
formula
biphenyl
benzimidazole
Prior art date
Application number
FI911936A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI911936A (fi
FI911936A0 (fi
Inventor
Kohei Nishikawa
Takehiko Naka
Takeshi Kato
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27526589&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI108434(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI911936A0 publication Critical patent/FI911936A0/fi
Publication of FI911936A publication Critical patent/FI911936A/fi
Priority to FI982761A priority Critical patent/FI114983B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI108434B publication Critical patent/FI108434B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

χ 108434
Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma bens-imidazolderivat
Keksintö kohdistuu menetelmään uusien bensimidatsoli johdannaisten, joilla on voimakas farmakologinen vaikutus, valmistamiseksi. Tarkemmin ilmaistuna keksinnön mukaan valmistetaan yhdisteitä, joilla on tehokas verenpainetta alentava vaikutus ja vahva angiotensiini-II antagonistinen vaikutus, ja jotka ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina verenkiertosairauksien, kuten verenpainetautien, sydänsairauksien (esim. hyperkardia, sydänvika, sydäninfarkti, jne.), halvausten, aivohalvausten, munuaistaudin, jne. hoidossa.
Reniini-angiotensiinijärjestelmä liittyy kehon homeostaatti-seen toimintaan, joka kontrolloi aldosteronijärjestelmään liittyvää koko elimistöön vaikuttavaa verenpainetta, kehon neste-pitoisuutta, elektrolyyttien tasapainoa, jne. Reniini-angio-tensiinijärjestelmän ja kohonneen verenpaineen välinen suhde on selkiintynyt, kun on kehitetty angiotensiinin II muuntavan entsyymin inhibiittoreita (ACE inhibiittori) (tämä muuntava entsyymi tuottaa angiotensiiniä II, jolla on tehokas verisuomi : nia supistava vaikutus). Koska angiotensiini II supistaa veri suonia nostaen verenpainetta angiotensiini II-reseptorien kautta solukalvolla, angiotensiini II :n antagonisteja, kuten ACE-inhibiittoreita, voidaan käyttää angiotensiinin aiheuttaman korkean verenpaineen hoitamisessa.
... Monilla angiotensiini II :n sukuisilla aineilla, kuten sarala- siini, [Sar1, Ile8]Ali ja sen kaltaisilla, on ilmoitettu ole-v van tehokas angiotensiini II-antagonismi.
Kuitenkin näiden peptidiantagonistien on ilmoitettu olevan vaikutukseltaan lyhytkestoisia ruuansulatuskanavan ulkopuoli- • *· sen annostuksen jälkeen ja olevan tehottomia suun kautta an- 2 108434 nettavassa annostuksessa (M. A. Ondetti and D. W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13., 82-91(1978)) .
Olisi hyvin toivottavaa kehittää muuhun kuin peptidiin perustuvia angiotensiini II-antagonisteja näiden ongelmien ratkaisemiseksi. Tämän alan aikaisimpia tutkimuskohteita olivat imidatsolijohdannaiset, joilla on angiotensiini II-antagonis-mia ja jotka on esitetty JP kuulutetuissa patenttijulkaisuissa no. 71073/1981, 71074/1981, 92270/1982, ja 157768/1983, US
patentissa 4,355,040 ja US patentissa 4,340,598 jne. Myöhemmin on parannettuja imidatsolijohdannaisia esitetty julkaisuissa EP 0253310, EP 0291969, EP 0324377, JP kuulutetuissa patenttijulkaisuissa no. 23868/1988 ja 117876/1989. Lisäksi pyrroli-, pyratsoli- ja triatsolijohdannaisia on esitetty EP patentissa 0323841 ja JP kuulutetussa patenttijulkaisussa no. 287071/1989 angiotensiini II-antagonisteina.
US patentissa 4,880,804 esitetään bentsimidatsolijohdannaisia, jotka ovat antagonistisia angiotensiini II-reseptorille ja vaikuttavat in vivo rotissa munuaisen verenpaineeseen suonensisäisesti annettuina. Esimerkkejä tällaisista bentsimidatsoli-johdannaisista ovat seuraavan kaavan (A) mukaiset johdannaiset ismissä substituentit, esimerkiksi 5- ja/tai 6-asemassa, ovat hydroksimetyyli, metoksi, formyyli, kloori tai karboksi. Vaik-ka näistä useimmat esimerkein esitetyt yhdisteet ovat inaktiivisia niitä suun kautta annettaessa, on sanottu vain 6-hydrok-simetyyli- ja 6-klooriyhdisteiden olevan tehokkaita niitä suun kautta annettaessa (100 mg/kg tai vähemmän). Uskotaan kuitenkin, että myös näiden esitettyjen yhdisteiden vaikutus on riittämätön kliiniseen käyttöön.
3 108434
Julkaisuissa EP 392317, EP 420237 ja EP 400835 on esitetty ' keksinnön mukaisia yhdisteitä rakenteellisesti lähellä olevia yhdisteitä. Näillä yhdisteillä ei kuitenkaan ole bentsimidatso-· lirungon 7-asemassa anionista substituenttia R', eikä niillä ole yhtä hyvää angiotensiini II antagonistista vaikutusta.
Keksinnössä aikaansaadaan uusia bentsimidatsolijohdannaisia, joilla on tehokas verenpainetta alentava vaikutus ja vahva angiotensiini-II antagonismi, ja jotka ovat käytännössä arvokkaita kliinisesti käyttökelpoisina terapeuttisina aineina.
Esillä olevan keksinnön keksijät ovat sitä mieltä, että yhdisteiltä, jotka toimivat reniini-angiotensiinijärjestelmän kontrolloimiseksi ja jotka ovat kliinisesti käyttökelpoisia verenkiertosairauksien, kuten korkean verenpainetautien, sydänsairauksien (esim. hypercardia, sydänvika, sydäninfarktinne.) halvausten, aivohalvausten, jne. hoidossa, edellytetään voimakasta angiotensiini II-reseptori-antagonismia ja että niillä tulee esiintyä voimakasta ja kauan kestävää angiotensiini II-antagonismia suun kautta annettavassa annostuksessa. Perinpohjaisia tutkimuksia tehtiin tämän olettamuksen perusteella. Tutkimuksen tuloksena keksijät onnistuivat syntetisoimaan uusia 2-substituoituja bentsimidatsolijohdannaisia (I), joilla V * on korkea angiotensiini II-reseptori-antagonismi sekä joilla '**' on voimakas pitkävaikutteinen angiotensiini II-antagonistinen ja verenpainetta alentava vaikutus, joka ilmenee suun kautta annettuna.
Keksintö kohdistuu menetelmiin kaavan (I)
N=N
< : / V
N^NH
D'-OC fV<2)-(Ö) missä Y on -0-, -S- tai -N(H)-; ja D' on hydroksi, C^-g-alkoksi, joka voi olla valinnaisesti 4 108434 substituoitu 5-metyyli-2-oksi-l,3-dioksolen-4-yylillä, C2-3-alkenyylioksi, joka voi valinnaisesti olla substituoitu fenyy-lillä, tai ryhmä, jonka kaava on -OCH(R7)OCOR8, missä R7 on vety tai C1_g-alkyyli ja R8 on C1_g-alkyyli, C5_7-sykloalkyy-li, fenyyli, C^_g-alkoksi tai C5_7-sykloalkoksi, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
Nämä yhdisteet ovat odottamattoman tehokkaita angiotensiini
Il-antagonisteja, jotka ovat arvokkaita verenkiertojärjestelmän sairauksien, kuten verenpainetautien, sydänsairauksien, halvausten, munuaistaudin, jne. hoidossa.
Näitä yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät tehokkaan määrän kaavan I mukaista bentsimidatsolijohdannaista ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan. Nämä koostumukset ovat käyttökelpoisia verenkierto-järjestelmän sairauksien kuten verenpainetautien, sydänsairauksien, halvausten, munuaisvian, munuaistaudin, jne. hoidosssa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää menetelmässä mainittujen verenkiertojärjestelmän sairauksien hoitamiseksi eläimissä, joka menetelmä käsittää kaavan I mukaisten bentsimidat-solijohdannaisten tai niiden farmaseuttisten koostumusten , . . annostuksen tehokkaana määränä mainitulle eläimelle.
Piirustusten lyhyt kuvaus
Kuvio 1 esittää Koe-esimerkissä 1 saatua röntgensirontakuvio-ta.
• ·« Λ
Kuvio 2 esittää Koe-esimerkissä 1 saatua IR-spektrikaaviota.
Kuvio 3 esittää Koe-esimerkissä 1 saatua differentiaalipyyh-käisyllä saatua kalorimetrikaaviota.
... Keksinnössä aikaansaadaan bentsimidatsoli johdannaisia (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joilla on voimakas angiotensiini II-antagonismi ja jotka ovat arvokkaita 108434 verenkiertosairauksien, kuten verenpainetautien, sydänsairauksien, halvausten, aivosairauksien, munuaistaudin, jne. hoidossa, farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät tehokkaan määrän kaavan I mukaista bentsimidatsolijohdannaista ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa, ja jotka ovat käyttökelpoisia mainittujen verenkiertosairauksien hoidossa, ja menetelmät tällaisten yhdisteiden ja koostumusten valmistamiseksi.
Lisäksi esitetään menetelmä mainittujen verenkiertosairauksien hoitamiseksi eläimissä, joka menetelmä käsittää bentsimidatso-lijohdannaisen (I) tai sen farmaseuttisen koostumuksen tehokkaan annostuksen mainitulle eläimelle.
Kun keksinnön mukaisilla yhdisteillä on useita asymetrisiä hiiliatomeja ne voivat esiintyä useissa stereokemiallisissa muodoissa. Keksintö käsittää isomeerien seokset ja yksittäiset stereoisomeerit. Keksinnön on tarkoitus käsittää geometriset isomeerit, kierretyt isomeerit, enantiomeerit, rasemaatit ja diastereomeerit.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa useilla reak-tiokaavioilla, kuten patenttivaatimuksissa on määritelty. Siten yhdisteet voidaan valmistaa siten, että
(i) kaavan (II) mukainen yhdiste D’ -OC
Jki (II)
Oi -Y-C, ..-alkyyli l-o missä Y ja D' tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, • · < saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa nJ13 (III) z-ch2VoWo) missä Z on halogeeni; 6 108434 (ii) kaavan (IV) mukainen yhdiste D ’ -OC 2~\Q )-\Q/ (oYNH rKl ™ missä D' tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan karbonyloivan tai tiokarbonyloivan reagenssin tai isotiosyanaatin kanssa, (iii) kaavan (V) mukainen yhdiste
NiA
\ NH
D'-°l missä kaikki ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan nukleofiilisen reagenssin kanssa, άν) kaavan (Ia) mukainen yhdiste
CM
" TH2“(Ö}—(Ö) (la) missä kaikki ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan atsidin kanssa; 7 108434 (v) kaavan (Ij) mukainen yhdiste ΓΊ ΝγΝΗ PK®)-® <Ι;” "alkyyli missä R5 on Ci_g-alkyyli ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä määriteltiin, saatetaan hydrolyysiin, jolloin saadaan kaavan (Ik) mukainen yhdiste N^N / \ ΝγΝΗ H0°i
CsX^"Y-ci-ä-*ikyyii missä Y tarkoittaa samaa kuin edellä määriteltiin; tai (vi) kaavan (II) mukainen yhdiste /oV* nvn D'-OC ^2-(0^-(I1> ... 0C -alkyyli missä R on suojaava ryhmä ja muut ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin, saatetaan suojaryhmän poistoreak-tioon, ja haluttaessa ,,, reaktioilla (i) - (vi) saatu yhdiste muunnetaan kaavan (I) mukai seksi yhdisteeksi hydrolyysillä nukleofiilisellä reaktiolla, esteröinnillä ja/tai tetratsolirenkaassa olevan suojaryhmän 8 108434 poistamisella tavanomaisella tavalla, kuten reaktiolla hapen kanssa, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja mahdollisesti, että lopputuote kiteytetään liuottimesta, joka on valittu alempien alkoholien, alempien alkoholien ja veden seosten ja alempien alkyyliketonien ja veden seosten joukosta.
Menetelmävaihtoehdossa (i) kuvattu reaktio on alkylointi käyttäen alkyloivaa ainetta emäksen läsnäollessa. Yhden molaarisen annoksen yhdistettä (II) kanssa käytetään noin 1...3 moolia emästä ja 1...3 moolia alkyloivaa ainetta.
Reaktio suoritetaan tavanomaisesti liuottimissa, joita ovat dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili, tetrahydrofuraani, asetoni, etyylimetyyliketo-ni, ja sen kaltaiset. Näiden emästen esimerkit käsittävät natriumhydridin, kalium-t-butoksidin, kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, ja sen kaltaiset. Tällaisten alkyloivien aineiden esimerkit käsittävät substituoidut halogenidit (esim. kloridit, bromidit, jodidit, ja sen kaltaiset), substituoidut sulfonaattiesterit (esim. p-tolueenisulfonaattiesterit, ja sen kaltaiset), jne. Reaktio-olosuhteet voivat vaihdella riippuen emäksen ja alkyloivan aineen yhdistelmästä. Edullisesti reaktio suoritetaan jäillä jäähdytetyn lämpötilan ja huoneenlämpö- ' . tilan välillä noin 1-10 tunnin aikana.
>*· <
Mainitussa alkyloinnissa saadaan yleensä kahden isomeerin seos riippuen alkyloitavan typpiatomin asemasta. Vaikka isomeerien valmistussuhde vaihtelee riippuen käytettävistä reaktio-olosuhteista ja substituenteista bentsimidatsolirenkaalla, voi-T daan nämä kaksi yhdistettä helposti saada puhtaina tuotteina vastaavasti tavanomaisilla eristys- ja/tai puhdistusmenetelmillä (esim. uudelleenkiteytys, pylväskromatografia ja sen kaltaiset).
Menetelmävaihtoehdossa (ii) 2-alkoksijohdannainen saadaan • •e saattamalla fenyleenidiamiini (IV) reagoimaan alkyyliortokarbo-naatin kanssa. Reaktio suoritetaan hapon läsnäollessa käyttäen S 108434 alkyyliortokarbonaattia noin 1...3 moolia suhteessa yhdisteeseen (IV) . Tällaisten alkyyliortokarbonaattien esimerkit käsittävät esimerkiksi metyylin, etyylin, propyylin, isopropyylin, butyylin, jne. ortokarbonaatit. Ja käyttäen esimerkiksi etikka-happoa tai p-tolueenisulfonihappoa reaktion kiihdyttämiseksi saadaan rengas-suljettu yhdiste hyvällä saannolla. Reaktio-liuottimena voidaan käyttää halogenoituja hiilivetyjä ja eette-reitä, mutta yleensä on edullisempaa suorittaa reaktio ilman liuotinta. Reaktio suoritetaan yleensä noin 70...100 °C:ssa 1...5 tunnin aikana. Tässä reaktiossa valmistuu dialkoksi-iminoyhdistettä reaktiovälituotteena, joka sitten rengas-sulje-taan 2-alkoksiyhdisteeksi hapon läsnäollessa reaktiosysteemis-sä. On myös mahdollista eristää reaktiovälituote, joka sitten saatetaan renkaansulkureaktioon hapon läsnäollessa 2-alkoksi-yhdisteen (Ie) muodostamiseksi.
Menetelmävaihtoehdossa (iii) 2-halogeeniyhdiste (V) saatetaan reagoimaan vaihtelevien nukleofiilisten reagenssien kanssa, jolloin se muodostaa yhdisteen (I). Reaktio voidaan suorittaa tunnetuissa viitteissä (esim. D. Harrison and J.J. Ralph, J. Chem. Soc., 1965. 236) kuvattujen menetelmien mukaan. 2-hydrok-si-yhdiste (If) saatetaan reagoimaan halogenoivan reagenssin (esim. fosforioksikloridi, fosforitrikloridi, jne.) kanssa, jolloin muodostuu 2-halogeeniyhdiste (V), joka saatetaan ... reagoimaan vaihtelevien nukleof iilisten reagenssien (esim.
alkoholit, merkaptaanit, amiinit, jne.) kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste (I) . Reaktio-olosuhteet voivat vaihdella riippuen käytetystä nukleofiili-sesta reagenssista. Reaktiossa alkoholien kanssa käytetään edullisesti alkoholaatteja (esim. natriummetoksidi, natrium- ··« : etoksidi, natriumpropoksidi, jne.), jotka on johdettu alkoho leista, ja natriummetallia. Reaktioliuottimena voidaan käyttää ' alkoholeja, joita sitten käytetään nukleofiilisina reagenssei- na. Suhteessa yhdisteen (V) yhtä moolia kohti käytetään 2...5 moolia alkoholaattia. Edullisesti reaktio yleensä suoritetaan noin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä noin 1...3 tunnin aikana. Reaktiossa amiinien kanssa käytetään noin 3...10 moolia amiinia suhteessa yhdisteen (V) yhtä moolia kohti. Reak- 10 1 08434 tioliuottimena käytetään alkoholeja (esim. etanoli, jne.), mutta voidaan käyttää myös ylimäärä amiineja. Edullisesti reaktio suoritetaan yleensä lämpötiloissa, jotka vaihtelevat noin liuottimen kiehumispisteestä 150 °C:een noin 1...10 tunnin aikana. Reaktiossa merkaptaanien kanssa käytetään noin 2...5 moolia merkaptaania suhteessa yhdisteen (V) yhtä moolia kohti. Reaktio suoritetaan edullisesti, kun läsnä on 1...3 moolia emästä (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, jne.) suhteessa yhdisteeseen (IV). Liuottimien esimerkit käsittävät asetonitriilin, alkoholit, halogenoidut hiilivedyt (esim. kloroformi, dikloorietaani, jne.), etterit (esim. tetra-hydrofuraani, dioksaani, jne.) tai amidit (esim. dimetyyli-formamidi, dimetyyliasetamidi, jne.). Reaktio voidaan suorittaa edullisesti lämpötiloissa, jotka vaihtelevat välillä 50 °C...noin liuottimen kiehumispiste noin 1...5 tunnin aikana.
Menetelmävaihtoehdossa (iv) nitriiliyhdiste (Ia) saatetaan reagoimaan erilaisten atsidien kanssa, jolloin muodostuu tet-ratsoliyhdiste. Yhdisteen (Ia) yhtä mooliosaa käytetään atsi-din 1...5 moolin kanssa. Reaktio suoritetaan tavanomaisesti liuottimissa, joita ovat dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, tolueeni, bentseeni, ja sen kaltaiset. Tällaiset atsidien esimerkit käsittävät trialkyylitina-atsidin (esim. trimetyyli-tina-atsidi, tributyylitina-atsidi, trifenyylitina-atsidi, * jne.), vetyatsidin ja sen ammoniumsuolat, ja niiden kaltaiset.
·. · ·«
Siinä tapauksessa, että käytetään orgaanista tina-atsidia, käytetään atsidia 1...4 moolia yhdisteen (Ia) yhtä moolia kohti ja reaktio suoritetaan tolueenissa tai bentseenissä kuumentamalla ja palautusjäähdyttäen 1-4 päivän ajan. Kun käytetään vetyatsidia tai sen ammoniumsuolaa, yhdistettä ’Ia) *· kohti käytetään 1...5 moolia natriumatsidia ja ammoniumklori - dia tai tertiääristä amiinia (esim. trietyyliamiini, tributyy-liamiini, jne.) ja reaktio suoritetaan dimetyyliformamidissa noin 100-120 °C:ssa noin 1...4 päivän ajan. Reaktion aikana on edullista helpottaa reaktiota lisäämällä sopiva määrä natriumatsidia ja ammoniumkloridia. Tässä tapauksessa parannus voi- daan joskus huomata reaktioajassa ja saannossa lisäämällä • · c X1 108434 atsidiyhdistettä sopivissa fraktioissa.
Menetelmävaihtoehdossa (vi) karboksyylihappo (Ik) muodostetaan karboksyylihappoesteriyhdisteen (Ij) alkalisella hydrolyysillä kuten kaaviossa J on kuvattu. Reaktio suoritetaan käyttämällä noin 1...3 moolia alkalia suhteessa yhdisteen (Ij) yhtä moolia kohti yleensä liuottimessa kuten vesipitoisessa alkoholissa (esim. metanoli, etanoli, metyylisellosolvi, jne.). Tällaisten alkalien esimerkit käsittävät natriumhydroksidin, kaliumhydrok-sidin ja sen kaltaiset. Reaktio suoritetaan lämpötiloissa, jotka vaihtelevat välillä huoneenlämpötila...noin 100 °C noin 1.. . 10 tunnin aikana, edullisesti noin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä noin 3...5 tunnin aikana.
Menetelmävaihtoehdossa (vi) suojattu tetratsolijohdannainen (II) saatetaan suojaryhmän poistoreaktioon. Suojaryhmän poisto-reaktion olosuhteet riippuvat kulloinkin käytettävästä suoja-ryhmästä (R). Kun R on trifenyylimetyyli, 2-tetrahydropyranyy-li, metoksimetyyli, etoksimetyyli tai sen kaltainen, on edullista suorittaa reaktio vesipitoisessa alkoholissa (esim. metanoli, etanoli, jne.), joka sisältää noin 0.5N...2N suolahappoa tai etikkahappoa noin huoneenlämpötilassa noin 1...10 tunnin ajan.
•
Edellä reaktiomenetelmillä (i)...(vi) saadut reaktiotuotteet voidaan helposti eristää ja/tai puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä kuten esimerkiksi haihduttamalla liuotin, uuttamalla vedellä tai orgaanisilla liuottimilla, konsentraatiolla, neutraloinnilla, uudelleenkiteytyksellä, tislauksella, pylväs-.. kromatografiällä ja sen kaltaisilla. Näin tuotetut yhdisteet (I), jotka on saatu reaktiomenetelmillä kuten kaavioissa 1.. .vi on esitetty, voidaan eristää ja/tai puhdistaa reaktio-seoksesta tavanomaisilla menetelmillä kuten esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä ja pyiväskromatografiällä, jolloin saadaan kiteinen tuote.
• · .
12 1 08434
Yllämainituilla reaktiomenetelmillä (i) . . . (vi) saadut yhdisteet voivat olla solvaattien tai suolojen (sisältäen additio-suolat) muodossa, jotka ovat peräisin farmaseuttisesti tai fysiologisesti hyväksyttävistä hapoista tai emäksistä. Nämä suolat käsittävät, mutta eivät rajoitu seuraaviin: suolat epäorgaanisten happojen, kuten suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, kanssa ja mahdollisesti orgaanisten happojen, kuten etikkahappo, oksaalihappo, meripihkahappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, maitohappo, p-tolueenisulfonihappo, metaanisulfonihappo, fumaari-happo, viinihappo ja maleiinihappo, kanssa. Muut suolat käsittävät suolat ammoniakin, alkalimetallin tai maa-alkalimetal-lin, kuten natrium, kalium, kalsium tai magnesium, kanssa tai orgaanisten emästen (esim. trialkyyliamiinit, dibentsyyliamii-ni, etanoliamiini, trietanoliamiini, N-metyylimorfOliini, jne.) kanssa.
Tavanomaisilla menetelmillä yhdisteet (I) voidaan muodostaa suoloiksi ei-toksisten, fysiologisesti tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen tai emästen kanssa, esimerkiksi suolat epäorgaanisten happojen kanssa, kuten hydrokloridi, sulfaatti tai nitraatti, ja riippuen yhdisteistä, suolat orgaanisen hapon kanssa, kuten asetaatti, oksalaatti, sukkinaatti tai ... maleaatti, suolat alkalimetallin kanssa, kuten natrium- tai ·· kaliumsuola, tai suolat maa-alkalimetallin kanssa, kuten kal- siumsuola.
Näiden yhdisteiden (I) synteesiä varten lähtöaineet (II) ja (IV) voidaan syntetisoida esimerkiksi seuraavissa kirjallisuusviitteissä kuvatuilla menetelmillä tai niiden kanssa ana- • · logisilla menetelmillä, nimittäin alla kuvatuilla reaktioilla (M) , (N) , (O) ja (P) .
* ·* ·.
13 1 08434 .(1) P. N. Preston, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 40, ed. by P. N. Preston, John Wiley & Sons Inc., New York (1981), pp. 1-286, (2) E. S. Schipper and A. R. Day, Heterocyclic Compounds, Vol. 5, ed. by R. C. Elderfield, John Wiley & Sons Inc., New York (1965), pp. 194-297 (3) N. J. Leonard, D. Y. Curtin & K. M. Beck, J. Am. Chem. Soc. 69, 2459 (1947), (4) S. Weiss, H. Michaud, H. Prietzel, & H. Kromer, Angew. Chem. 85/ 866 (1973), (5) W. B. Wright, J. Heterocycl. Chem., 2, 41 (1965), (6) A. M. E. Omar, Synthesis, 1974. 41, (7) D. J. Brown & R. K. Lynn, J. Chem. Soc. (Perkin I), 1974. 349, (8) J. A. Van Allan & B. D. Deacon, Org. Syn., 3j0, 56 (1950), (9) S. P. Singh, S. S. Parmar & B. R. Pandey, J. Heterocycl. Chem., 14, 1093 (1977), (10) S. Nakajima, I. Tanaka, T. Seki & T. Anmo,
Yakugaku Zasshi, 78., 1378 (1959) , (11) K. Seno, S. Hagishita, T. Sato & K. Kuriyama, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1984, 2013 (12) D. R. Buckle et al. , J. Med. Chem., 3.0, 2216 (1987), (13) R. P. Gupta, C. A. Larroquette & K. C. Agrawal, J. Med. Chem., 25, 1342 (1982), jne.
>·· < · · .. · . · «1 .
♦ • ·. « 14
Kaavio M
108434 j^COOH -> JLcOCl -^ X^CON, ^•^N02 \^N02 ^-NOz
VI \ VII VIII
^ Ϊ' 1 H
—* [®jl -> f®I -> LXX^N02 ^"N02
IX X
8 k Rl R' CCH2)n-^>— X~KQ) R· (CH2).—X-<^)
r^rNC00R3 riv-NH
®1 -> [®T
LX>-NOa XII XI
_ R· (ch2)o—\Qy~x~^Q>
. rXVNH
-,, i®| ^^MH2 r/ [missä r2 , R', A, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty; ja R^ tarkoittaa alempaa (C1-4)-alkyyliryhmää].
• · « ♦ · I · t · • v
Kaavio M' 15 1 08434 Β· K,N-(CH,).-@-X-^ r A-! Illb ÄjJk' ((Dr -=* (®ΊΓ -> ^-no2 X’ / XII R2
Ay-NCOOR· . Α'ΝΗ, IIIc X" X / o R V-x / z-c-(ch2)b-.-CH-^> * R2 IIId (CH 2) a-H^)~X ^NO. ιχι Ψ
-X^NH -CCH =:). —<^>—X
MHZ jy missä R2, R2, R', A, Z, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty.
Kaaviot M ja M' kuvaavat menetelmää tärkeiden välituotteiden valmistamiseksi, jotka välituotteet ovat käyttökelpoisia keksinnön mukaisen yhdisteen (I) synteesissä.
* .* Nämä yhdisteet voidaan valmistaa yllä mainittujen viitteiden mukaisesti. Yhdiste (VI) muunnetaan Curtius-reaktiolla karbaa-mihappoyhdisteeksi (X) , mitä seuraa alkylointi ja sitten nitron pelkistys, jolloin muodostuu diaminoyhdiste (IV). Yhdisteen (VI) järjestäytyessä uudelleen yhdisteeksi (X), yhdistettä (X) muodostuu suurella saannolla Curtis-muunnoksen tavan- omaisella toimintaperiaatteella: happokloridi (VII) -> happo-
• V
16 108434 atsidi (VIII) -> isosyanaatti (IX) -> yhdiste (X) . Yhdistettä (VI) kuumennetaan edullisesti difenyylifosforyyliatsidin (DPPA) kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa DMF:ssa, jolloin muodostuu isosyanaatti (IX) happoatsidin (VIII) kautta, mitä seuraa alkoholin reaktio, jolloin saadaan yhdiste (X) hyvällä saannolla. Näin saatu yhdiste (X) alkyloidaan samalla tavalla kuin kaaviossa A on esitetty, jolloin muodostuu yhdiste (XI). Reaktiossa on edullista kuumentaa reaktioseosta palautusjäähdyttäen noin 4...6 tuntia kaliumkarbonaatin läsnäollessa emäksenä asetonitriilissä. Yhdistettä (XI) kuumennetaan palautus-jäähdyttäen alkoholissa, joka sisältää mineraalihappoa (esim. suolahappo, rikkihappo, jne.) tai orgaanista happoa (esim. trifluorietikkahappoa, jne.) noin 1...2 tunnin aikana, jolloin saadaan yhdiste (XII). Useita pelkistäviä aineita (esim. raney-nikkeli, tina(II)kloridi, jne.) voidaan käyttää nitro-yhdisteen (XII) pelkistämisessä diaminoyhdisteeksi (IV). Näiden joukossa ferrikloridi ja hydratsiinihydraatti alkoholissa ovat edullisimmat. Lisäksi, yhdiste (IV) voidaan valmistaa useilla muillakin kuin yllämainituilla tekniikoilla.
Yhdiste (X'), joka on kaupallisesti saatavilla tai helposti valmistettavissa alalla tunnetuilla menetelmillä, saatetaan edullisesti reagoimaan amiinin (Illb) kanssa emäksen (esim. kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, amiinit, jne.) läsnä- » · · : ollessa orgaanisessa liuottimessa (esim. alkoholit, eetterit, halogenoidut hiilivedyt, amidit, jne.) lämpötiloissa, jotka vaihteievat välillä noin liuottimen kiehumispiste... 100 °C noin 5...20 tunnin aikana.
Yhdiste (X"), joka saadaan helposti happokäsittelemällä yhdis- » · te (X), saatetaan kondensaatioon vedettömissä olosuhteissa sisältäen veden atseotrooppisen poistamisen (tai vettäpoista-vien aineiden läsnäollessa) orgaanisessa liuottimessa (esim. eetterit, halogenoidut hiilivedyt, aromaattiset hiilivedyt, jne.), mitä seuraa reaktio pelkistävän aineen (esim. NaCNBH3, ... jne.) kanssa, jolloin muodostuu yhdiste (XII). Kondensaatiota • V - 17 108434 vedettömissä olosuhteissa voidaan nopeuttaa käyttäen tavanomaisia happo- tai emäskatalyyttejä.
Yhdiste (X") saatetaan reagoimaan happokloridin (Illd) kanssa, edullisesti emäksen (esim. pyridiini, trietyyliamiini, dime-tyyliaminopyridiini, jne.) läsnäollessa orgaanisessa liuotti-messa (esim. halogenoidut hiilivedyt, pyridiini, jne.) lämpötiloissa, jotka vaihtelevat välillä huoneenlämpötila...noin liuottimen kiehumispiste noin 2...20 tunnin aikana, jolloin saadaan amidi (XI'). Tuloksena oleva amidi (XI') saatetaan reagoimaan pelkistävän aineen (esim. natriumalumiinihydridi, natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridi, jne.) kanssa, jolloin muodostuu diamino (IV) .
Kaavio N
XIV XIII Ila [missä kukin ryhmä tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty] .
Kaavio 0 • # « «' K' o a- -* i(A)i /)— or:
^ Ί'ί 'ήζ ^ N
XIV Ilb . . . [missä kukin ryhmä tarkoittaa samaa kuin edellä on määritel- • « ty] .
Kaavio P
H
—NHz ®! -* i®l //—MHR: NHs XIV Ile 108434 18 [missä kukin ryhmä tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty] .
Lähtöyhdisteiden (III) joukossa yhdiste (III), missä n on 1, toisin sanoen yhdiste (lila) on kaupallisesti saatavissa tai voidaan helposti saada myös saattamalla yhdiste (XV) halogee-nimetylointiin kirjallisuusviitteissä esitettyjen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi: (1) J. R. E. Hoover, A. W. Chow, R. J. Stedman, N. M. Hall, H.
S. Greenberg, M. M. Dolan and R. J. Feriauto, J. Med. Chem., 7, 245 (1964) , (2) R. J. Stedman, J. R. E. Hoover, A. W. Chow, M. M. Dolan, N. M. Hall and R. J. Feriauto, J. Med. Chem., 7, 251 (1964), (3) H. Gilman and R. D. Gorsich, J. Am. Chem. Soc. , 78., 2217 (1956), (4) M. Orchin and E. Oscar Woolfolk, J. Am. Chem. Soc., 67, 122 (1945), jne.
Kaavio Q
R2 R*
v—zV'Sn _* 7PU
Xvy / ' -· * Z t rl 2 \/ X \ v_, ·; XV Ula [missä kukin ryhmä tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty] ·
Yhdiste (lila1) voidaan myös helposti valmistaa julkaisussa L.
. . . N. Pridgen, L. Snyoler and J. Prol, Jr., J. Org. Chem., 54.,
1523 (1989) esitettyjen menetelmien mukaan, kuten kaaviossa R
on kuvattu, mitä seuraa halogenointi (R12=Me) tai halogeeni-metylointi (R12=H).
• v .
19
Kaavio R
108434 H,N-<7> R‘2“C^“Br’ Mg ©C™ ___ ^CH=N-<7) -, 1. NHzOH. HC1 R,,_©~0 --Ac>0—> rii-©~O —»(IIIa,)
XIV XX
[missä R12 on vety tai metyyli].
Edelleen lähtöyhdisteiden (III) joukossa yhdiste (III), missä n on 2, toisin sanoen yhdiste (Illb) voidaan saada yhdisteestä (lila) reaktion (S) mukaisesti.
Kaavio S
-» NC_CH2^^_X_^)
Ilia XVI
X * EtOOC-CHj— * H0H:C-CH;—\^)~X—{(0)
XVII XVIII
R
* Z — (CH 2) 2 (^) X —χΟ) : Illb [missä kukin ryhmä tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty) · Näin valmistetut yhdisteet ja niiden suolat ovat vähemmän *·- myrkyllisiä, niillä on voimakas estovaikutus angiotensiini 20 1 08434 II:n aiheuttamaan verisuonia supistavaan ja verenpainetta korottavaan vaikutukseen, niillä on verenpainetta alentava vaikutus eläimissä, erityisesti nisäkkäissä (esim. ihminen, koira, kani, rotta, jne.) ja siksi ne ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina paitsi verenpainelääkkeinä myös hoidettaessa verenkiertosairauksia, kuten sydämen toiminnanvajaa-vuutta (sydämen suurentuminen, sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti ja sen kaltaiset), halvauksia, aivohalvauksia, munuaissairauksia ja munuaistulehdusta. Keksinnön mukaiset yhdisteet estävät voimakkaasti angiotensiini II:sta johtuvaa verisuonten supistumista ja korkeaa verenpainetta ja niillä on siksi tehokas verenpainetta alentava vaikutus eläimissä, erityisesti imettäväisissä eläimissä (esim. ihmisissä, koirissa, sioissa, kaneissa, rotissa, jne.). Keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) ja niiden suolojen myrkyllisyys on lisäksi suhteellisen alhainen ja yhdisteet ovat kliinisesti käyttökelpoisia hoidettaessa paitsi verenpainesairauksia myös verenkiertojärjestelmän sairauksia kuten sydän- ja aivosairauksia, halvauksia, munuaisten vajaatoimintaa, munuaistulehdusta ja sen kaltaisia .
Terapeuttista käyttöä varten yhdisteet (I) ja niiden suolat voidaan antaa suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, hengitettävinä sumutteina, peräaukon kautta, tai paikallisesti ·.* farmaseuttisina koostumuksina tai formulaatioina (esim. jau heina, rakeina, tabletteina, pillereinä, kapseleina, ruiskeina, siirappeina, emulsioina, eliksiireinä, suspensioina, liuoksina ja sen kaltaisina), jolloin koostumukset sisältävät vähintään yhtä tällaista yhdistettä yksin tai seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien, apuaineiden, välitysaineiden, täyteaineiden ja/tai laimentimien kanssa. Farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä. Termillä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tässä yhteydessä käytettynä tarkoitetaan ihonalaisia ruiskeita, laskimonsisäisiä ruiskeita, lihakseen annettavia ruiskeita, vatsaontelon sisäi-·«' siä ruiskeita tai infuusiotekniikoita. Ruiskevalmisteet, esi- merkiksi steriili injektoitava vesipitoinen tai öljypitoinen 21 1 08434 suspensio voidaan formuloida tunnetuilla tekniikoilla käyttäen sopivia dispergoivia tai kostuttavia aineita ja suspendoivia aineita. Steriili injektoitava valmiste voi myös olla steriilin injektoitavan liuoksen tai suspension muodossa myrkyttömässä, vatsaontelon sisäisesti hyväksyttävässä laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi liuoksena vedessä. Hyväksyttävistä välitysaineista tai liuottimista, joita voidaan käyttää, mainittakoon vesi, Ringer'in liuos, ja isotoninen natriumklori-diliuos. Lisäksi liuottimina tai suspendoivina aineina käytetään tavanomaisesti steriilejä, kovetettuja öljyjä. Tähän tarkoitukseen sopivat mitkä tahansa pehmeät kovetetut öljyt tai rasvahapot, mukaan lukien luonnolliset, synteettiset tai semisynteettiset rasvahappoöljyt tai rasvahapot sekä luonnolliset, synteettiset ja semisynteettiset mono-, di-, tai triglyse-ridit.
Lääkeperäpuikot peräaukon kautta antamista varten voidaan valmistaa sekoittamalla lääkeainetta sopivaan ärsyttämättömään täyteaineeseen kuten kaakaovoihin ja polyetyleeniglykoleihin, jotka ovat kiinteitä tavallisessa lämpötilassa mutta nestemäisiä peräsuolen lämpötilassa siten, että ne sulavat peräsuolessa ja vapauttavat lääkkeen. Suun kautta annettavat kiinteät annosmuodot voivat olla jauheita, rakeita, tabletteja, ... pillereitä ja kapseleita, kuten edellä todettiin. Tällaisissa • · kiinteissä annosmuodoissa aktiivinen yhdiste voi olla sekoitettuna vähintään yhteen lisäaineeseen kuten sakkaroosiin, laktoosiin, selluloosaan, mannitoliin, maltitoliin, dekstraa-niin, tärkkelyksiin, agareihin, alginaatteihin, kitiineihin, pektiineihin, tragakanttikumeihin, arabikumeihin, kollageenei-- ; ‘ hin, kaseiiniin, albumiiniin ja synteettisiin tai semisynteet- tisiin polymeereihin tai glyserideihin. Kuten on tavanomaista, tällaiset annosmuodot voivat myös sisältää muita aineita paitsi inerttejä laimentimia, esim. liukastusaineita kuten magne-siumstearaattia, säilöntäaineita kuten parabenia ja sorbiini-happoa, antioksidantteja kuten askorbiinihappoa, α-tokoferolia ;*“ ja kysteiiniä, hajottavia aineita, sideaineita, paksunnusainei- •« ta, puskuria, makeutusaineita, aromiaineita ja hajusteita.
22 1 08 434
Tabletit ja pillerit voidaan lisäksi valmistaa suolessa sulavilla päällysteillä.
Nestemäisiä annosmuotoja suun kautta annettavaa annostusta varten ovat esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävät emul-sioit, siirapit, eliksiirit, suspensiot, liuokset, jotka sisältävät alalla yleisesti käytettyjä inerttejä liuottimia, kuten vettä.
Tietyn potilaan erityiset annosmäärät riippuvat joukosta tekijöitä, joita ovat esimerkiksi käytetyn yhdisteen aktiivisuus, potilaan ikä, kehonpaino, yleinen terveydentila, sukupuoli, ruokavalio, annostuksen aika, annostustie, ulostusnopeus, lääkeyhdistelmä, sekä hoidettavan potilaan sairauden vakavuus. Annos vaihtelee riippuen hoidettavasta sairaudesta, oireista, kohteista ja annostusteistä riippuen ja on suotavaa, että päivittäinen annos, joka on 1...50 mg suun kautta annettava tai 1...30 mg laskimoruiskeena annettava annostus, voidaan antaa kerralla tai jaettuna 2-3 osaan, kun sitä käytetään aineena aikuisten hoitamiseksi. Esimerkiksi kun sitä käytetään aikuisella varsinaisen verenpaineen hoitamisessa, aktiivista aineosaa annetaan edullisesti sopivana määränä, esimerkiksi noin 10 mg...100 mg päivässä suun kautta ja noin 5 mg...50 mg päivässä suonensisäisesti. Aktiivista aineosaa annetaan edullisesti1 ti yhtä suurina annoksina kaksi tai kolme kertaa päivässä.
Edelläesitetty on ainoastaan keksintöä valaisevaa, eikä sitä ole tarkoitettu rajoittamaan keksintöä siinä esitettyihin yhdisteisiin.
.1 Esimerkit
Seuraavilla muodostusesimerkeillä, suoritusesimerkeillä, koe-esimerkeillä ja viite-esimerkeillä selitetään keksintöä konkreettisemmin, mutta niitä ei pitäisi tulkita keksintöä millään tavalla rajoittavaksi.
• o ·.
« c ·· 23 1 0 8 4 3 4
Selityksessä käytettyjä lyhenteitä ovat esimerkiksi seuraavat: Me: metyyli, Et: etyyli, Tet: tetratsolyyli, cycl: syklo-, Pr: propyyli, Bu: butyyli, Pen: pentyyli, Bu: butyyli, Hex: hek-syyli, Hep: heptyyli, Ph: fenyyli, DMF: dimetyyliformamidi ja THF: tetrahydrofuraani.
Muodostusesimerkit
Kun keksinnön mukaista yhdistettä (I) käytetään terapeuttisena aineena verenkiertosairauksissa kuten verenpainetaudit, sydänsairaudet, halvaukset, munuaistaudit, jne, sitä voidaan käyttää esimerkiksi seuraavien koostumusten mukaan.
1. Kapselit (1) 2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)- bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo 10 mg (2) laktoosi 90 mg (3) hienokiteinen selluloosa 70 mg (4) magnesiumstearaatti 10 mg 1 kapseli 180 mg
Aineet (1), (2), (3) ja puolet aineesta (4) sekoitetaan ja Γ rakeistetaan. Rakeisiin lisätään loput aineesta (4) , ja koko seos täytetään gelatiinikapseleihin.
2. Tabletit (1) 2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)- bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo 10 mg (2) laktoosi 35 mg (3) maissitärkkelys 150 mg (4) hienokiteinen selluloosa 30 mg (5) magnesiumstearaatti 5 mg V· ' 1 tabletti 230 mg 108434 24
Aineet (1), (2), (3), kaksi kolmasosaa ainetta (4) ja puolet aineesta (5) sekoitetaan ja rakeistetaan. Rakeisiin lisätään loput aineista (4) ja (5), mitä seuraa rakeiden saattaminen puristusmuovaukseen.
3. Ruiskeet (1) 2-metyylitio-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)- bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihapon dinatriumsuola 10 mg (2) inositoli 100 mg (3) bentsyylialkoholi 20 mg 1 ampulli 130 mg
Aineet (1) , (2) ja (3) liuotetaan tislattuun veteen ruisketta varten siten, että tilavuudeksi saadaan 2 ml, joka täytetään ampulliin. Koko menetelmä suoritetaan steriileissä olosuhteissa .
4. Kapselit (1) 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli 2-etoksi-l-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)- < · · ί bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7- karboksylaatti 10 mg (2) laktoosi 90 mg (3) hienokiteinen selluloosa 70 mg (4) magnesiumstearaatti 10 mg 1 kapseli 180 mg ♦
Aineet (1) , (2) , (3) ja puolet aineesta (4) sekoitetaan ja rakeistetaan. Rakeisiin lisätään loput aineesta (4) ja koko seos täytetään gelatiinikapseleihin.
• «· - 25 1 08434 5. Tabletit (1) 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli- 2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti 10 mg (2) laktoosi 35 mg (3) maissitärkkelys 150 mg (4) hienokiteinen selluloosa 30 mg (5) magnesiumstearaatti 5 mg 1 tabletti 230 mg
Aineet (1), (2), (3), kaksi kolmasosaa ainetta (4) ja puolet aineesta (5) sekoitetaan ja rakeistetaan. Rakeisiin lisätään loput aineista (4) ja (5), mitä seuraa rakeiden saattaminen puristusmuovaukseen.
6. Ruiskeet (1) 2-etoksi-l-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)- bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihapon dinatriumsuola 10 mg (2) inositoli 100 mg Γ-Λ (3) bentsyylialkoholi 20 mg 1 ‘ yksi ampulli 130 mg
Aineet (1), (2) ja (3) liuotetaan tislattuun veteen ruisketta varten, jolloin saadaan tilavuudeksi 2 ml, joka täytetään ampulliin. Koko menetelmä suoritetaan steriileissä olosuhteissa .
• t
Viite-esimerkki 1 2-propoksibentsimidatsoli -- Liuokseen, jossa oli o-fenyleenidiamiinia (2 g) propyyliorto- ·<ί *·* karbonaatissa (5 ml), lisättiin etikkahappoa (1,1 ml) ja liuos- 26 108434 ta sekoitettiin 80 °C:ssa kolme tuntia. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaattia, ja liuos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, sitten kuivattiin (Na2SC>4) , mitä seurasi konsentroiminen kuivuuteen. Konsentraatti puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-bentseenistä tuotti värittömiä kiteitä (1,54 g, 47%), s.p. 163-164 °C.
Viite-esimerkki 2
Etwli-2-karboksi-3 -nitrobentsoaatti
Seosta, jossa oli 3-nitroftaalihappoa (35 g) etanolissa (300 ml), joka sisälsi kons. rikkihappoa (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Liuotin haihdutettiin vakuumis-sa ja jäännös kaadettiin kylmään veteen (700 ml) . Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja ravistettiin kaliumkarbonaatin vesilioksen kanssa. Vesikerros tehtiin happamaksi suolahapolla ja seos uutettiin metyleeni-kloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, sitten kuivattiin, mitä seurasi liuottimen haihduttaminen. Tuloksena olevaa kiinteää ainetta (29 g, 74%) käytettiin seuraavaan reaktioon ilman puhdistamista.
' ' 1H-NMR (90 MHz, CDCl3) δ: l,43(3H,t), 4,47(2H,q), 7,70(lH,t), 8,40(2H,d), 9,87(lH,br s).
IR(Nujol)cm”1: 1725, 1535, 1350, 1300, 1270 Viite-esimerkki 3 • ·
Etvvli-2-t-butoksikarbonwliamino-3-nitrobentsoaatti
Seosta, jossa oli etyyli-2-karboksi-3-nitrobentsoaattia (23,9 g) ja tionyylikloridia (12 ml) bentseenissä (150 ml), kuumen-nettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Reaktioseos konsen- • · .· *·" troitiin kuivuuteen. Tuloksena oleva hapon kloridi (26 g, 27 1 08434 kvantitatiivinen) liuotettiin metyleenikloridiin (20 ml) . Liuos lisättiin tipoittaan seokseen, jossa oli natriumatsidia (9,75 g) dimetyyliformamidissa (DMF) (20 ml), voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli eette-ri-heksaania (3:1, 200 ml) ja vettä (250 ml), jolloin erottui kaksi kerrosta. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, sitten kuivattiiin, mitä seurasi liuottimen haihduttaminen. Jäännös liuotettiin t-butanoliin (200 ml) ja liuosta kuumennettiin vähitellen sekoittaen, jota seurasi kuumentaminen palautus-jäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktioseos konsentroitiin vakuumis-sa, jolloin saatiin öljymäinen tuote (30 g) .
^H-NMR (90 MHz, CDCl3) 5: 1,40(3H,t), 1,53(9H,s), 4,43(2H,q), 7,23(1H,t), 8,03-8,27(2H,m), 9,70(lH,br s).
IR(Neat) cm-1: 3320, 2980, 1740, 1585, 1535, 1500, 1440, 1375, 1265, 1155
Suoritusesimerkki 1
Etwli-2- Γ Γ2 1 -svanobifenvvli) amino! -3-nitrobentsoaatti
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-t-butoksikarbonyyliamino-3-nit-robentsoaattia (20 g) tetrahydrofuraanissa (50 ml) , lisättiin ; Y sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen natriumhydridiä (60% disper sio mineraaliöljyssä, 2,8 g). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia ja sitten seokseen lisättiin 4-(2-sya-nofenyyli)bentsyylibromidia (18 g) ja kaliumjodidia (360 mg), mitä seurasi kuumentaminen palautusjäähdyttäen 10 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen ja jäännös eroteltiin veden (250 ml) ja eetterin (200 ml) väliin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin keltaista siirappia. Siirappi liuotettiin seokseen, jossa oli trifluorietikkahappoa (60 ml) ja metyleenikloridia (40 ml) ja liuosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen ja jäännökseen lisättiin etyylieet-teriä (200 ml), jolloin saatiin kiteitä. Kiteet kerättiin 28 1 08434 suodattamalla, pestiin eetterillä, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä (22,1 g, 85%), s.p. 118-119 °C.
^H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: l,37(3H,t), 4,23(2H,s), 4,37(2H,q), 6,37(1H,t), 7,33-7,83(9H,m), 7,97-8,20(2H,m).
IR(Nujol)cm-1: 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255, 1105, 755.
Suoritusesimerkki 2
Etvvli-3 -amino-2- Γ Γ2 1 -svanobifenvl-4-wli) metvvlil amino) bentso-aatti
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-[[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli] amino]nitrobentsoaattia (10,4 g) etanolissa (50 ml), lisättiin tinadiklorididihydraattia (28,1 g) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen. Jäännöksen jäillä jäähdytettyyn seokseen etyyliasetaatissa (300 ml) lisättiin tipoittain 2N NaOH:a (500 ml) sekoittaen. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml x 2) . Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen ja jäännös puhdistettiin . . . pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kitei tä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä kiteitä (7,3 g, 79%), s.p. 104-105 °C.
H-NMR (200 MHz,CDC13) δ: 1,33(3H,t), 4,23(2H,s), 4,27(2H,q), 6,83-6,93(2H,m) , 7,35 - 7,55 (7H,m) , 7,64(lH,dt), 7,76(dd).
• · IR(KBr) cm-1: 3445, 3350, 2220, 1680, 1470, 1280, 1240, 1185, 1160, 1070, 1050, 1020, 805, 750.
Suoritusesimerkki 3 ..T Etvvli-1-Γ(21 -svanobifenvl-4-vvli)metvvlil -2-metoksibentsimi- datsoli-7-karboksvlaatti 29 108434
Etikkahappoa (0,2 g) lisättiin liuokseen, jossa oli etyyli-3-amino-2-[[21-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]amino]bentsoaattia (1,1 g) metyyliortokarbonaatissa (5 ml). Seosta sekoitettiin 80 °C:ssa tunti. Reaktioseos konsentroitiin, ja konsentraatti uutettiin etyyliasetaatilla. Sitten orgaaninen kerros pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleen-kiteytys etyyliasetaatti-bentseenistä tuotti värittömiä kiteitä (1,09 g, 90%), s.p. 160-161 °C.
^H-NMR (200MHz, CDC13) δ: l,23(3H,t), 4,23(2H,q), 4,26(3H,s), 5,72(2H,s), 7,09(2H,d), 7,20(lH,t), 7,38-7,48(4H,m), 7,58-7,66(2H,m), 7,73-7,79 (2H,m) .
IR(KBr)cm-1: 3000, 2220, 1725, 1560, 1465, 1440, 1415, 1285, 1250, 1220, 1040, 760, 750, 740.
Suoritusesimerkki 4
Etwli-1- Γ (2 ' -svanobifenvl-4-wli) metvvlil -2-etoksibentsimi-datsoli-7-karboksvlaatti
Etikkahappoa (0,2 g) lisättiin liuokseen, jossa oli etyyli-3- l * ’ amino-2-N-[2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]aminobentsoaattia (1,0 g) etyyliortokarbonaatissa (5 ml). Seosta sekoitettiin 80 °C:ssa tunti. Reaktioseos konsentroitiin, ja konsentraatti liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-bentseenistä tuotti värittömiä kiteitä (0,79 g, 69%), s.p. 131-132 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H23N3O3: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 73,39; 5,45; 9,88
Havaittu: 73,36; 5,42; 9,83 30 1 08434 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: l,24(3H,t), l,49(3H,t), 4,24(2H,q), 4,68(2H,q), 5,72(2H,s), 7,10(2H,d), 7,19(1H,t), 7,38-7,46(4H,m), 7,56-7,66(2H,m), 7,73-7,77(2H,m).
IR(KBr)crrT^-: 2220, 1720, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245, 1215, 1040, 760, 740
Suoritusesimerkki 5
Etwli-1- [ (2 ' -svanobifenvl-4-wli) metwlil -2-proooksibents-imidatsoli-7-karboksvlaatti
Etikkahappoa (0,2 g) lisättiin liuokseen, jossa oli etyyli-3-amino-2-N[[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]amino]bentsoaattia (0,9 g) propyyliortokarbonaatissa (5 ml) . Seosta sekoitettiin 80 °C:ssa tunti. Reaktioseos konsentroitiin, ja konsentraatti liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuos pestiin natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-bentseenistä tuotti värittömiä kiteitä (0,72 g, 68%), s.p. 90-92 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H25N3O3: C(%) H(%) N(%)
• I
Laskettu: 73,79; 5,73; 9,56
Havaittu: 73,84; 5,79; 9,54 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: l,01(3H,t), l,25(3H,t), 1,80-1,97(2H,m), 4,24(2H,q), 4,57(2H,q), 5,72(2H,s), 7,11 (2H,d) , 7,19(1H,t) , 7,38-7,46(4H,m) , 7,56-7,66(2H,m) , 7,73-7,77(2H,m).
IR(KBr)cm-1: 2220, 1725, 1550, 1480, 1460, 1430, 1370, 1280, 1245, 1210, 1115, 1040, 760, 750, 740.
Suoritusesimerkki 6 • · <. - • · - i 31 1 08434
Etvyli-1- [(21 -svanobifenyl-4-yvli)metyyli] -2-merkaptobents-imidatsoli-7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli etyyli-3-amino-2-N-[[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]amino]bentsoaattia (5,6 g) ja natrium-O-etyyli-ditiokarbonaattia (7,3 g) etanolissa (50 ml), kuumennettiin kahdeksan tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos konsentroitiin ja jäännös liuotettiin veteen. Liuoksen pH asetettiin arvoon 3-4 suolahapolla. Saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, mitä seurasi uudelleenkoteytys etanolista, mikä tuotti keltaisia kiteitä (5,0 g, 80%), s.p. 225-227 °C.
l-H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6: l,08(3H,t), 4,12(2H,q), 5,90(2H,brs) , 7,08(2H,d), 7,27(lH,t), 7,38-7,59(6H,m) , 7,76(1H,dt) , 7,92(lH,dd) .
IR(KBr)cm-1: 2210, 1720, 1460, 1440, 1420, 1375, 1335, 1265, 1180, 1135, 1115, 1100, 985, 760, 740.
Viite-esimerkki 4
Metvvli-2-Γ Γ(21-svanobifenvvli)metvvlilaminol -3-nitrobentso-aatt i f * Γ : ·' Seosta, jossa oli etyyli-2-[[ (2 '-syanobifenyyli) metyyli] ami no] -3-nitrobentsoaattia (5 g) ja natriumhydridiä (60% dispersio mineraaliöljyssä, 1,62 g) metanolissa (50 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi päivä. Reaktioseos konsentroitiin ja jäännös kaadettiin natriumvetykarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen (100 ml) , mitä seurasi uuttaminen kloro-• formilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleen-kiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti vaaleankeltaisia kiteitä (3,98 g, 83%), s.p. 106-108 °C.
... 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,8l(3H,s), 3,97(2H,br s), ‘I·-. 4,23( 2H, S) , 6,40 (1H, br s), 6,88-6,91 (2H, m) , 7,34 - 7,55 (7H, m) , 32 1 08434 7,65(lH,dt,J=l,2, 7,7Hz), 7,77(lH,dd, J=l,4, 8,0Hz) IR(KBr) cm"1: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290, 1200, 780, 760
Suoritusesimerkki 7
Metwli-l- Γ (2 1 -svanobifenvl-4-wli)metwlil -2-etoksibentsimi-datsoli-7-karboksvlaatti
Etikkahappoa (0,37 g) lisättiin liuokseen, jossa oli metyyli- 3-amino-2-[ [ (21-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]amino]bentsoaattia (2,03 g) etyyliortokarbonaatissa (5 ml), ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa tunti. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuos pestiin natrium-vetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä kiteitä (2,01 g, 86%), s.p. 168,5-169,5 °C.
Alkuaineanalyysi: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 72,98; 5,14; 10,21
Havaittu: 72,71; 5,12; 9,97 t t < c · ^H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,42(3H,t,J=7,1Hz), 3,71(3H,s), 4,63(2H,q,J=7,1Hz), 5,59(2H,s), 7,09(2H,d,J=8,4Hz), 7,20 (1H,t,J=7,9Hz) , 7,45-7,59(5H,m) , 7,69-7,80(2H,m) , 7,92(1H,dd,J=1,4, 7,8Hz) v. IRdCBrJcm-1: 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280, 1250, 1040, 760, 750
Viite-esimerkki 5
Etvvli-2- Γ Γ (2 ' -svanobif enyl -4-wli) metyyli! amino] -3- (3-etyyli-tioureido) bentsoaatti 33 108434
Seosta, jossa oli etyyli-3-amino-2-[[(21-syanobifenyl-4-yy-li)metyyli]amino]bentsoaattia (1,61 g), etyyli-isotiosyanaat-tia (1,5 ml) ja etanolia (1 ml), sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa kolme päivää. Reaktioseos liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyli-asetaatti-heksaanista tuotti vaaleankeltaisia kiteitä (1,92 g, 91%), s.p. 108-110 °C.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: l,15(3H,t), l,40(3H,t), 3,50-3,70(2H,brs), 4,37(2H,q), 4,56(2H,d), 6,07(lH,t), 6,78(1H,t) , 7,19-7,24(1H,m), 7,38-7,53(6H,m) , 7,63(lH,dt), 7,72-7,76(1H,m), 7,99(lH,dd), 8,29(1H,br s).
IR(KBr)cm-1: 3375, 3320, 3150, 2975, 2220, 1740, 1680, 1540, 1510, 1450, 1300, 1225, 1180, 1150, 760, 750
Viite-esimerkki 6
Etwli-2- Γ f (2 1 -svanobifenvl-4-wli)metvvlil amino) -3- (3-oro-pvvvlitioureido)bentsoaatti , . , Olennaisesti samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 5 saatiin haluttua vaaleankeltaista siirappia (2,0 g, 98%) etyyli-3-amino-2-[[2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]amino]bentsoaatista (1,6 g), propyyli-isotiosyanaatista (1,5 ml) ja etanolista (1 ml) .
^H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,88(3H,t), l,40(3H,t), 1,48-1,67(2H,m), 3,42-3,68(2H,br s), 4,37(2H,q), 4,56(2H,d), 6,13(1H,t), 6,78(1H,t), 7,21-7,25(1H,m), 7,36-7,53(6H,m), 7,64(1H,dt), 7,73-7,77(1H,m), 7,99(lH,dd), 8,20-8,40(1H,br s).
IR(KBr)cm-1: 3325, 3175, 2960, 2930, 2875, 2220, 1710, 1690, i#;-_ 1590, 1475, 1360, 1175, 1140, 1090, 1020, 760 • - .
34 108434
Suoritusesimerkki 8
Etwli-1- C (2 1 -syanobifenvl-4-wli) metwlil -2-etwliaminobents-imidatsoli-7-karboksvlaatti
Metyylij°didia (4,5 g) lisättiin liuokseen, jossa oli etyyli- 2- [[21-syanobifenyl-4-yyli)metyyli] amino]-3-(etyylitioureido)-bentsoaattia (1,8 g) etanolissa (50 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin lN-HCl:a (60 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen ja konsentraatti liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuos pestiin nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, mikä tuotti keltaista siirappia (0,96 g, 58%).
^H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,23(6H,t), 3,48-3,62(2H,m), 4,09 (1H, t) , 4,23 (2H, q) , 5,57(2H,s), 7,15(lH,t), 7,25(2H,d), 7,40-7,77(8H,m).
IR(Neat)crn-1: 3400, 3225, 2975, 2930, 2210, 1710, 1610, 1570, 1480, 1425, 1365, 1320, 1270, 1250, 1210, 1130, 1100, 1060, 770, 750 < · «
Suoritusesimerkki 9
Etyyli-l- [ (2'-svanobifenvl-4-vvli)metyyli] - 2-oropyyliamino-bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti .. Olennaisesti samalla tavalla kuin suoritusesimerkissä 8 saa tiin haluttua keltaista siirappia (1,2 g, 65%) liuoksesta, jossa oli etyyli-2-[ [2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]amino]- 3- (3-propyylitioureido)bentsoaattia (2,0 g) ja metyylijodidia (4,8 g) etanolissa (50 ml).
• ·. - •. .
35 1 08434 ^•H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,87(3H,t), l,25(6H,t), 1,52-1,70 (2H,m) , 3,42-3,52(2H,m), 4,12(lH,t), 4,25(2H,q), 5,58(2H,s), 7,16(1H,t), 7,29(2H,d), 7,41-7,78(8H,ra).
IR(Neat)cm"1: 3400, 3250, 2975, 2950, 2890, 2225, 1715, 1620, 1590, 1570, 1480, 1430, 1370, 1285, 1220, 1135, 1070, 760
Suoritusesimerkki 10
Metwli-1- [ (2 1 -syanobifenvl-4-wli) metwlil -2-metoksibents-imidatsoli-7-karboksvlaatti
Liuosta, jossa oli 5,2M natriummetoksidia metanolissa (0,5 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli etyyli-l-[(2'-syanobife-nyl-4-yyli)metyyli]-2-metoksibentsimidatsoli-7-karboksylaattia (1,3 g) metanolissa (50 ml). Seosta kuumennettiin neljä tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos konsentroitiin, ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytys metanolista tuotti värittömiä prismoja (1,1 g, 85%), s.p. 149-150 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H19N3O3: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 72,53; 4,82; 10,57
Havaittu: 72,38; 4,93; 10,44 » ♦ « c · 1H-NMR (200MHz, CDCI3) δ: 3,75(3H,s), 4,26(3H,s), 5,69(2H,s), 7,09(2H,d), 7,23(1H,t), 7,37-7,46(3H,m), 7,55-7,65(2H,m), 7,72-7,78 (2H,m) .
Viite-esimerkki 7 ··
Metwli-2- [ f2 ' -syanobifenvl-4-wli) 1 metwlil amino-3- (3-metvv-litioureido)bentsoaatti
Yllä mainittu yhdiste syntetisoitiin (86% saanto) olennaisesti ... samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 5. s.p. 152-155 °C.
··« v •» >· 36 1 08 434 l-H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,05-3,07 (3Η, br s), 3,92(3H,s), 4,58 (2Η,d), 6,04-6,08(lH,br s), 6,77(lH,t), 7,22-7,26(1H,m), 7,39-7,52(6H,m) , 7,63(lH,dt), 7,75(lH,dd), 7,97(lH,dd), 8,28(1H,br s) .
IR(KBr) cm-1: 3375, 3325, 3175, 2220, 1680, 1590, 1540, 1500, 1480, 1450, 1435, 1265, 1230, 1190, 1145, 1050, 830, 760, 740.
Suoritusesimerkki 11
Metwli-1- Γ (2 1 -svanobifenvl-4-wli) metwlil -2-metyyliamino-bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Yllä mainittu yhdiste syntetisoitiin siirappina (42% saanto) olennaisesti samalla tavalla kuin suoritusesimerkissä 8.
iH-NMR (200MHz, CDCI3) δ: 3,ll(3H,d), 3,73(3H,s), 4,22(lH,q), 5,54(2H,s), 7,17(1H,t), 7,27(2H,d), 7,41-7,79(8H,m) IR(Neat)cm'1: 3400, 3250, 3025, 2950, 2220, 1720, 1625, 1610, 1580, 1480, 1410, 1340, 1280, 1240, 1210, 1130, 1060, 750
Viite-esimerkki 8 ( · ^ 2 -propoksi -1 - Γ Γ 2 ' - f 1H-tetrat sol - 5 - wli ) bif envl - 4 -vvlil metyyli) bentsimidatsoli
Natriumhydridiä (60% dispersio mineraaliöljyssä, 0,24 g) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 2-proproksibentsimidat-solia (0,71 g) DMF:ssa (10 ml), jäillä jäähdyttäen. Seosta “ - sekoitettiin 20 minuuttia, johon seokseen lisättiin N-trifenyy- limetyyli-5-[2-(4-bromimetyylibifenyyli]-tetratsolia (2,3 g), mitä seurasi sekoittaminen huoneenlämpötilassa viisi tuntia. Reaktioseokseen lisättiin jäävettä, seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja ... konsentroitiin kuivuuteen. Konsentraatti liuotettiin metano- ··< ··. liin (50 ml), johon lisättiin lN-HCl:a (15 ml), mitä seurasi 37 1 08434 sekoittaminen 60 °C:ssa kaksi tuntia. Reaktioseos konsentroitiin ja seokseen lisättiin vettä (15 ml) ja etyyliasetaattia (15 ml). Seos tehtiin alkaliseksi IN NaOHrlla ja ravistettiin. Vesikerroksen pH asetettiin arvoon 3-4 lN-HCl:lla ja sitten uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen. Konsentraatti puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-metanolista tuotti värittömiä kiteitä (0,58 g, 35 %) s.p. 177-179 °C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H22N60: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 70,23; 5,40; 20,47
Havaittu: 69,93; 5,43; 20,22 iH-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95(3H,t), 1,70-1,88(2H,m), 4,46(2H,t), 5,23(2H,s), 7,04-7,10(4H,m), 7,20(2H,d), 7,38-7,43(2H,m) , 7,48-7,70(4H,m) IR(KBr) cm"1: 1540, 1535, 1485, 1475, 1450, 1425, 1385, 1285, 1270, 1040, 980, 755, 745
Suoritusesimerkki 12 c · T· —· Metwli-2-butwliamino-l- Γ (2 1 -svanobifenvl-4-vvli)metwlil - bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Otsikkoyhdiste valmistettiin metyyli-[[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]amino]-3-(butyyliureido)bentsoaatista olennaisesti samalla tavalla kuin suoritusesimerkissä 8. Saanto oli ‘ ' ' kvantitatiivinen.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,89(3H,t), 1,21-1,39(2H,m), 1,45-1,60(2H,m), 3,50-3,65(3H,brs), 3,92(3H,s), 4,56(2H,d), 6,08(1H,t), 6,78(1H,t), 7,21-7,30(1H,m), 7,39-7,54(6H,m), -V 7,64(lh,dt), 7,75(1H,dd), 7,98(lH,dd), 8,26(1H,brs).
·· ·. V
Suoritusesimerkki 13 38 1 08434
Metwli-2- (N-etwlimetwliamino) -1- Γ (2 1 -svanobifenvl-4-wli) -metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli natriumhydridiä (60% dispersio mineraali-öljyssä, 0,13 g) DMF:ssa (5 ml), sekoitettiin jäillä jäähdyttäen viisi minuuttia ja seokseen lisättiin metyyli-2-etyyli-amino-1-[(21-syanobifenyl-4-yyli)metyyli] bentsimidatsoli-7-kar-boksylaattia (0,95 g), mitä seurasi sekoittaminen 10 minuuttia. Seokseen lisättiin metyylijodidia (0,2 ml) ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuivuuteen. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin raaka-kiteitä, jotka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaa-nista, mikä tuotti värittömiä neulasia (0,88 g, 82%), s.p. 66-69 °C.
'H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: l,25(3H,t), 3,03(3H,s), 3,36(2H,q), 3,73 (3H,s) , 5,60 (2H,s) , 6,88(2H,d), 7,16(lH,t), 7,34-7,49(5H,m), 7,59(lH,dt), 7,73(lH,dd), 7,78(lH,dd).
IR(KBr) cm"1: 2210, 1710, 1540, 1530, 1435, 1420, 1385, 1300, V ' 1275, 1250, 1005, 760.
Viite-esimerkki 9
Metyyli-1- f (2 1 -svanobifenvl-4-wli) metvvlil -2-okso-2,3-dihvd-robentsimidatsoli-7-karboksvlaatti • *
Liuokseen, jossa oli metyyli-2-[(21 -syanobifenyl-4-yyli)metyy-liamino]-3-metoksikarbonyyliaminobentsoaattia (10,5 g) metano-lissa (100 ml), lisättiin NaOMe:a (10 g), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioseos neutraloitiin lN-HCl:lla ja konsentroitiin kuivuuteen. Jäännös uutettiin kloroformi-vedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivat- 39 1 08 434 tiin ja haihdutettiin kuivuuteen. Tuloksena saadut kiteet uudelleenkiteytettiin kloroformi-metanolista, mikä tuotti värittömiä neulasia (8,67 g, 89%), s.p. 250-253 °C.
iH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 3,65(3H,s), 5,35(2H,s), 7,04-7,16(3H,m), 7,24-7,28(2H,m), 7,48-7,59(4H,m), 7,76(lH,dt), 7,92(lH,dd).
IR(KBr) cm-1: 2210, 1720, 1690, 1635, 1430, 1390, 1270, 1255, 760, 750, 730, 690
Viite-esimerkki 10
Metyyli-2-kloori-l- f (2 1 -svanobifenvl-4-wli)metyyli) -bents-imidatsoli-7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli metyyli-1-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-okso-2,3-dihydrobentsimidatsoli-7-karboksylaattia (8,02 g) fosforioksikloridissa (30 ml) , kuumennettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin ja tuloksena oleva jäännös kaadettiin jääveteen. Seos uutettiin kloroformilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin , . . saatiin kiteitä, jotka uudelleenkiteytettiin kloroformi-meta- nolista, mikä tuotti värittömiä neulasia (2,2 g, 28%), s.p. 154-157 °C.
• · v H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 3,78(3H,s), 5,95(2H,s), 7,06(2H,d), 7,31(1H,t), 7,39-7,48(4H,m), 7,58-7,66(1H,m), 7,71-7,77(2H,m), 7,93(1H,dd) • · IR(KBr) cm'1: 2240, 1720, 1480, 1450, 1440, 1425, 1370, 1350, 1290, 1270, 1200, 1150, 1120, 1000, 775, 760, 750
Viite-esimerkki 11 108434 40
Metwli-2-Γ (2 ' -svanobif envl - 4 - wli) metyyli amino 1 -3-metoksi-karbonyyliaminobentsoaatti
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyyli-3-amino-2-[(2'-sya-nobifenyl-4-yyli)metyyliamino]bentsoaattia (10 g) pyridiinissä (50 ml), lisättiin tipoittain metyylikloroformaattia (9,0 ml) jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja konsentroitiin. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-heksaanista, mikä tuotti vaaleankeltaisia neulasia (10,5 g, 90%), s.p. 113-115 °C.
iH-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 3,80(3H,s), 3,83(3H,s), 4,ll(2H,d), 6,29 (lH,brs) , 7,09(lH,t), 7,40-7,80(10H,m) , 8,19(lH,d)
Suoritus-esimerkki 14
Metwli-1- Γ (2 ' -svanobifenvl-4-wli) metvvlil -2-morfolino-bents-imidatsoli-7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli metyyli-2-kloori-l-[(2'-syanobifenyl-4-. .. yyli)-metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (0,8 g) mor- foliinissa (15 ml), sekoitettiin 100 °C:ssa 2 tuntia ja reak-tioseos konsentroitiin kuivuuteen. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Tuloksena saadut kiteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, mikä tuotti värittömiä prismoja (0,69 g, 77%).
« « I
iH-NMR (200MHz, CDCI3) δ: 3,38(4H,t), 3,72(3H,s), 3,90(4H,t), 5,63 (2H,s) , 6,89(2H,d) , 7,20(lH,t), 7,37-7,65(6H,m) , 7,74 (1H,dd) , 7,82(lH,dd) IR(KBr) cm-1: 2225, 1715, 1520, 1440, 1415, 1280, 1260, 1220, 1130, 1120, 1010, 860, 770, 760, 750
Suoritusesimerkki 15 108434
Metwli-1- Γ (2' -svanobifenvl-4-wli)metvyli1 -2-piperidino-bents-imidatsoli-7-karboksvlaatti
Otsikkoyhdistetta valmistettiin olennaisesti samalla tavalla kuin suoritusesimerkissä 14. Saanto: 81%, s.p. 119-121 °C
iH-NMR (200MHz, CDC13) δ: 1,62-1,77(6H,m), 3,31-3,36(4H,m), 3,73(3H,s), 5,58(2H,s), 6,88(2H,d), 7,15(lH,t), 7,35-7,49(5H,m) , 7,56-7,64 (1H,m) , 7,73(lH,dd), 7,79(lH,dd) IR(KBr) cm"1: 2225, 1720, 1530, 1445, 1410, 1385, 1305, 1285, 1265, 1250, 1130, 1110, 770, 750
Viite-esimerkki 12
Metwli-2- Γ (2 1 -metoksikarbonwlibifenvl-4-wli)metyvliaminol - 3-nitrobentsoaatti
Liuokseen, jossa oli metyyli-2-tert-butoksikarbonyyliamino-3-nitrobentsoaattia (1,84 g) asetonitriilissä (10 ml), lisättiin liuosta, jossa oli 4-(2 ' -metoksikarbonyylibifenyl-4-yyli)me-" tyylibromidia (1,9 g) asetonitriilissä (5 ml) ja kaliumkar bonaattia (0,86 g), ja reaktioseosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen ja tuloksena saatu jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä h, silikageelillä, jolloin saatiin vaaleankeltaista siirappia.
Siirappi liuotettiin etanoliin (10 ml), ja 20% suolahappoa etanolissa (4 ml) lisättiin liuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 22 tuntia ja konsentroitiin kuivuuteen. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ·· · 42 1 08434 ja haihdutettiin, mikä tuotti keltaista siirappia (1,39 g, 53%) .
iH-NMR (200MHz, CHC13) δ: 3,61(3H,s), 3,89(3H,s), 4,21(2H,d), 6,72( 1H, t) , 7,30 (4H, d) , 7,36(lH,dd), 7,42(lH,dd), 7,53(lH,dd), 7,82(1H,dd), 8,00(1H,dd), 8,10(lH,dd)
Viite-esimerkki 13
Metwli-3-amino-2- Γ (2 1-metoksikarbonwlibifenvl-4-yvli) metyy-liaminol bentsoaatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin vaaleankeltaisena siirappina metyyli-2-[(2'-metoksikarbonyylibifenyl-4-yyli)metyyliamino)- 3-nitrobentsoaatista olennaisesti samalla tavalla kuin suori-tusesimerkissä 2. Saanto: 79%.
iH-NMR (200MHz, CHCI3) δ: 3,63(3H,s), 3,80(3H,s), 3,97(2H,brs), 4,22(2H,d), 6,40(1H,brs), 6,82-6,92(2H,m), 7,23-7,44(7H,m) , 7,53(lH,dt), 7,79-7,83(1H,m) IR(Neat)cm _1: 3450, 3360, 2970, 1730, 1700, 1470, 1460, 1450, 1440, 1290, 1250, 1200, 770, 750 * * ·
Suoritusesimerkki 16
Metwli-2-etoksi-l-Γ(21-metoksikarbonvvlibifenvl-4-vvli)-metyyli 1-bentsmidatsoli-7-karboksvlaatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä laattoina metyyli- * * « 3-amino-2-[(21-metoksikarbonyylibifenyl-4-yyli)metyyliamino]-bentsoaatista olennaisesti samalla tavalla kuin suoritusesi-merkissä 4.
Saanto: 72%, s.p. 112-113 °C.
1-H-NMR (200MHz, CHCI3) 6: l,50(3H,t), 3,55(3H,s), 3,77(3H,s), 4,68(2H,q), 5,65(2H,s), 6,99(2H,d), 7,17(2H,d), 7,17(lH,t), 43 1 08434 7,31-7,55 (4H,m) , 7,73(lH,dd), 7,77(lH,dd) IR(Neat)cm -1: 1730, 1710, 1545, 1470, 1430, 1380, 1340, 1320, 1270, 1250, 1235, 1210, 1120, 1080, 1030, 750, 740, 710
Suoritusesimerkki 17
Metwli-2-butoksi-l- Γ (2 1 -svanobifenvl-4-wli) metwlil bents-imidatsoli-7-karboksvlaatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä neulasina olennaisesti samalla tavalla kuin suoritusesimerkissä 7.
Saanto: 75%, s.p. 74-75 °C.
^H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 0,95(3H,t), 1,35-1,54 (2H,m) , 1,77-1,90(2H,m) , 3,76(3H,s) , 4,60(2H,t), 5,69(2H,s), 7,10(2H,d), 7,17(1H,t), 7,43(4H,d), 7,54-7,65(2H,m), 7,74(2H,dd) IR(KBr) cm"1: 2220, 1725, 1560, 1490, 1470, 1440, 1395, 1320, 1295, 1265, 1245, 1120, 1050, 1020, 770
Suoritusesimerkki 18 1 Metyyli-2-allwlioksi-l- f (2 1 -svanobifenvl-4-wli) metwlil bents- imidatsoli-7-karboksvlaatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä laattoina olennaisesti samalla tavalla kuin suoritusesimerkissä 7.
Saanto: 73%, s.p. 118-119 °C.
1·» 1H-NMR (200MHz,CDCI3) δ: 3,76(3H,s), 5,12(2H,m), 5,33(lH,m), 5,43(lH,m), 5,72(2H,s), 6,02 - 6,21(1H,m) , 7,ll(2H,d), 7,19(1H,t), 7,44(4H,d), 7,56-7,66(2H,m), 7,75(2H,dd) 44 108434 IR(KBr) cm-1: 2220, 1705, 1540, 1470, 1460, 1425, 1410, 1400, 1330, 1300, 1270, 1250, 1225, 1205, 1100, 1015, 995, 760, 750, 740, 730
Suoritusesimerkki 19
Metvvli-2-etvvliamino-l- Γ (2 1 -svanobifenvl-4-wli)metwlil -bentsimidatsoli- 7-karboksvlaatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä kiteinä (3,2 g, 32%) suoritusesimerkin 8 menetelmän mukaisesti metyyli-2-[[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]amino]-3-(3-etyyli-tioureido)bentsoaatista (10,5 g), joka syntetisoitiin metyyli-3-amino-2-[[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]amino]-bentsoaatista olennaisesti samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 5.
1H-NMR (200MHz, CDC13) δ: l,24(3H,t), 3,49-3,63(2H,m), 4,0 6 (1H, t) , 5,55 (2H, s) , 7,16(lH,t), 7,27(2H,d), 7,41-7,79(8H,m) IR(KBr) cm-1: 3275, 2225, 1720, 1620, 1610, 1580, 1570, 1480, 1350, 1275, 1240, 1215, 1100, 1070, 770, 760.
Suoritusesimerkki 20 2-svano-4'-metvvlibifenvvli 2 0a) N- (2-metoksifenwli) metvlideenisvkloheksvvliamiini . Liuosta, jossa oli anisaldehydiä (21 g) ja sykloheksyyliamii- * ♦ nia (15 g) kloroformissa (100 ml), sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa kaksi tuntia ja haihdutettiin, mikä tuotti ruskeaa siirappia (35 g, kvantitatiivisesti).
iH-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,21-1,87(10H,m) , 3,14-3,28(1H,m) , ..... 3,86 (3H, s) , 6,88-7,00 (2H,m) , 7,36(lH,m), 7,95(2H,dd), 8,75(1H,s) 45 108434 20b) 4 ' -metvyli-2-bifenwlikarbaldehydi
Suspensioon, jossa oli magnesiummetallia (1,1 g) THF:ssa (3 ml) , lisättiin tipoittain liuosta, jossa oli 4-bromitolueenia (7,5 g) THFrssa (10 ml) varovasti palautusjäähdyttäen. Tuloksena saatu liuos, jossa oli Grignardin reagenssia, lisättiin tipoittain jäillä jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-(2-metoksifenyyli)metylideenisykloheksyyliamiinia (4,3 g) THF:ssa (30 ml) . Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 1,5 tuntia, mitä seurasi kuumentaminen palautusjäähdyttäen 7 tunnin ajan. Kun oli lisätty jäävettä, reaktioseos hapotettiin kons. suolahapolla. Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin IN-suolahapolla ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuivuuteen. Jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin vaaleankeltaista siirappia (2,0 g, 51 %).
iH-NMR (200MHz, CDCl3) 5: 2,43(3H,s), 7,28(4H,s), 7,42-7,51 (2H,m), 7,63(lH,t), 8,02(1H,d), 10,00(lH,s) 20c) 2-svano-41-metyylibifenyyli
Seosta, jossa oli 41-metyyli-2-bifenyylikarbaldehydiä (2,0 g) ·.· ’ ja hydroksiamiinihydrokloridia (1,0 g) pyridiinissä (10 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 min., mitä seurasi etikka-happoanhydridin (4,1 g) lisäys. Reaktioseosta sekoitettiin 90...100 °C-.ssa 1 tunti ja konsentroitiin kuivuuteen. Kun jäännökseen oli lisätty vettä, saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytys heksaanista tuotti värittömiä neulasia (1,5 g, 79%).
!h-NMR (90MHz, CDCl3) δ: 2,40(3H,s), 7,2-7,8(8H,m)
Otsikkoyhdiste voidaan helposti muuntaa yhdisteeksi (lila') yllämainittujen tunnettujen viitteiden mukaisesti.
·· c
Suoritusesimerkki 21 108434
Metyvli-2-karboksi-3-nitrobentsoaatti
Suspensioon, jossa oli 3-nitroftaalihappoa (211 g) ja metyyli-ortoformaattia (127 g) metanolissa (420 ml), lisättiin kons. rikkihappoa (20 ml) tipottain sekoittaen. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia ja konsentroitiin kuivuuteen. Kun jäännökseen oli lisätty vettä (30 ml) , seosta sekoitettiin 3...10 °C:ssa tunnin ajan. Saostuneet kiteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin vaaleankeltaisia prismoja (185 g, 82%), s.p. 166-168 °C.
l-H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 4,03(3H,s), 7,74(lH,t), 8,39(1H,dd), 8,42(lH,dd)
Suoritusesimerkki 22
Metwli-2-tert-butoksikarbonvvliamino-3-nitrobentsoaatti
Liuokseen, jossa oli metyyli-2-karboksi-3-nitrobentsoaattia (7,23 g) DMF:ssa (50 ml), lisättiin difenyylifosforyyliatsidia (11,3 g) huoneenlämpötilassa ja sitten trietyyliamiinia (6,7 } ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun reaktioseokseen. Kun oli sekoitettu kolme tuntia huoneenlämpötilassa, tert-butanolia (54 ml) lisättiin sekoitettuun reaktioseokseen. Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 30 min., reaktioseosta lämmitettiin vähitellen, sitten kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan ja haihdutettiin kuivuuteen. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin laimennetulla suolahapolla, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ja vedellä ja sitten kuivattiin. Kun liuotin oli haihdutettu, metanolia lisättiin tuloksena saatuun jäännökseen ja seos jäähdytettiin, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (6,7 g, 70%).
»«« 47 1 08434 ^H-NMR (200MH, CDC13) δ: l,50(9H,s), 3,96(3H,s), 7,23(lH,t), 8,10(1H,dd), 8,17(1H,dd) IR(KBr) cm"1: 3360, 1730, 1705, 1580, 1520, 1490, 1440, 1365, 1355, 1310, 1270, 1240, 1150, 870, 835, 770, 725, 705
Suoritusesimerkki 23
Metwli-2- f iN-tert-butoksikarbonwli-N- (2 1 -svanobifenvl-4-wli) metyyli] aminol -3-nitrobentsoaatti
Liuosta, jossa oli metyyli-2-tert-butoksikarbonyyliamino-3-nitro-bentsoaattia (0,6 g), 2-(4-bromimetyylifenyyli)bentso- nitriiliä (0,54 g) ja K2C03:a (0,28 g) asetonitriilissä (10 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja konsentroitiin kuivuuteen. Tuloksena saatuun jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuivuuteen. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä prismoja (0,83 g, 85%), S.p. 153-154 °C.
1H-NMR (200MHz, CDCI3) δ: l,35(9H,s), 3,70(3H,s), 4,63(lH,d), 4,80(1H,d), 7,23-7,29(3H,m), 7,39-7,53(6H,m), 7,59-7,67(lH,m), ·: 7,75(1H,dd), 7,93(1H,dd), 7,99(lH,dd), 8,05(lH,dd), 8,11(1H,dd) IR(KBr) cm-1: 2220, 1700, 1530, 1390, 1315, 1290, 1160, 765 Suoritusesimerkki 24 ψ m m
Metyyli - 2 - Γ Γ2 ' -svanobifenvl-4-wli) metyyli) aminol -3-nitrobentsoaatti
Seosta, jossa oli metyyli-2-[[N-tert-butoksikarbonyyli-N-(2'-syano-bifenyl-4-yyli)metyyli]amino]-3-nitrobentsoaattia (0,49 g) 20% HC1-etanolissa (3 ml) ja etyyliasetaattia (3 ml) sekoi- 48 1 08434 tettiin huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännökseen lisättiin metanolia ja kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin klo-roformi-metanolista, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä (0,3 g, 77%), s.p. 140-141 °C.
1H-NMR (200MHz, DMSO-dg) δ: 3,84(3H,s), 4,2δ(2H,m), 6,86( 1H, t) , 7,46 (2H, d) , 7,54 - 7,65 (4H, m) , 7,79(lH,d), 7,95(dd), 8,05-8,11(2H,m), 8,67(1H,t)
Suoritusesimerkki 25
Metwli-3-amino-2- Γ Γ (2 1 -svanobif envl-4-wli) metwlil amino) -bentsoaatti
Seosta, jossa oli metyyli-2-[[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli] amino]-3-nitrobentsoaattia (10 g), FeCl3 · 6H2O (0,1 g), aktivoitua puuhiiltä (1 g) seoksessa, jossa oli metanolia (100 ml) ja THF:a (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 min. Hydratsiinihydraattia (7,2 ml) lisättiin tipoittain reak-tioseokseen ja sitten seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 14 tuntia. Liukenematon aine poistettiin reaktioseoksesta - . . suodattamalla ja suodos konsentroitiin kuivuuteen. Natriumbi karbonaatin vesiliuosta lisättiin tuloksena saatuun jäännökseen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuivuuteen. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys isopropyylieetteristä tuotti vaa- „ leankeltaisia neulasia (6,0 g, 64%), s.p. 110-111 °C.
* ·» l-H-NMR (200MHz, CDCI3) δ: 3,81(3H,s), 3,97(2H,brs), 4,23(2H,d) , 6,39(1H,t) , 6,84 - 6,93(2H,m) , 7,26-7,55 (8H, m) , 7,64 (1H,dt) , 7,77(lH.dd) • · <.
49 1 08434
Suoritusesimerkki 26
Metyyli-1- Γ (2 1 -svanobifenvl-4-wli) metyyli 1 -2- (2,2,2-trifluori-etoksi)bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin vaaleankeltaisina kiteinä me-tyyli-3-amino-2-[[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]amino]bentso-aatista ja 2,2,2-trifluorietyyliortokarbonaatista suoritus-esimerkin 3 menetelmän mukaisesti. Saanto: 25%, s.p. 143-145 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H18F3N3°3: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,52; 3,90; 9,03 Havaittu: 64,35; 3,95; 8,98 l-H-NMR (200MHz, CDCI3) δ: 3,80(3H,s), 5,01(2H,q), 5,74(2H,s), 7,13(2H,d) , 7,23(1H,t), 7,38-7.47 (4H,m) , 7,58-7,66 (2H,m) , 7,72-7,78(2H,m) IR(KBr) Cm-1: 2225, 1735, 1550, 1465, 1430, 1305, 1280, 1270, 1250, 1170, 1060, 770, 750, 745
Suoritusesimerkki 27 ♦ »
Etvvli-1- f (2 ' -svanobifenwli-4-wli) metvvlil -2-etoksibents-imidatsoli-7-karboksvlaatti
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-kloori-l-[(2'-syanobifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (1,0 g) etano-'·' lissa (30 ml), lisättiin NaOEt:a (0,17 g) ja seosta kuumen nettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin vedellä ja sitten kuivattiin. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografialla silikageelillä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä värittöminä kiteinä (0,37 g, 70%).
108434 ^-NMR- ja IR-spektrit osoittavat, että tämän suoritusesimer-kin mukainen tuote on täysin identtinen suoritusesimerkissä 4 saadun tuotteen kanssa.
Viite-esimerkki 14 2- (4-formwlifenyvli) bentsonitriili
Seosta, jossa oli 2-(4-bromimetyylifenyyli)bentsonitriiliä (12 g) ja natriumbikarbonaattia (26 g) dimetyylisulfoksidissa (150 ml), kuumennettiin 120 °C:ssa viisi tuntia sekoittaen. Kun oli lisätty vettä, seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys kloroformi-isopropyylieet-teristä tuotti värittömiä neulasia (5,77 g, 63%).
iH-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,49-7,58(2H,m), 7,67-7,84(4H,m), 8,00-8,05(2H,m), 10,10(lH,s)
Viite-esimerkki 15 2- (4-aminometwlifenwli) bentsonitriili
Seosta, jossa oli 2-(4-bromimetyylifenyyli)bentsonitriiliä (12 g) ja kaliumftalidia (15 g) DMF:ssa (200 ml), sekoitettiin 70 °C:ssa viisi tuntia. Kun oli lisätty vettä, seos uutettiin metyleenikloridilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleen-.. kiteytys etyyliasetaatti-isopropyylieetteristä tuotti värittö miä kiteitä. Suspensioon, jossa oli kiteitä metanolissa (500 ml), lisättiin hydratsiinihydraattia (10 ml) ja seosta palautus j äähdytettiin 12 tuntia. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin lN-NaOH:lla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja konsentroitiin ’·· kuivuuteen, jolloin saatiin kiteitä (14,2 g, 93%).
51 1 08434 iH-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,56(2Hfbrs), 3,88(2H,s), 7,27-7,78(8H,m)
Suoritusesimerkki 28
Etvyli-2-etoksi-l - Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil -metwlil bentsimidatsoli-7-karboksylaatti
Seosta, jossa oli etyyli-1-[(21-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-etoksibentsimidatsoli-7-karboksylaattia (0,7 g) ja trimetyy-litina-atsidia (0,7 g) tolueenissa (15 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 vuorokautta. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen ja jäännökseen lisättiin metanolia (20 ml) ja lH-HCl:a (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja pH asetettiin arvoon 3-4 IN NaOH:lla. Kun liuotin oli poistettu, jäännös erotettiin kloroformin ja veden väliin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin siirappia. Siirappi puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-bentseenis-tä tuotti värittömiä kiteitä (0,35 g, 45%), s.p. 158-159 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H24N5O3: V ’ C(%) H (%) N(%)
Laskettu: 56,65; 5,16; 17,94 Havaittu: 66,61; 5,05; 17,84 iH-NMR (200MHz, CDCI3) δ: l,09(3H,t), l,43(3K,t), 4,02(2H,q;, 4,30(2H,q), 5,57(2H,s), 6,71(2H,d), 6,83-6,96(4H,m), .♦ 7,27-7,31 (1H,m) , 7,40(lH,dd), 7,55 - 7,66 (2H, m) , 8,04-8,09 (lH,m) IR(KBr) cm"1: 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250, 1040, 750 • ·.
• t ·.
Suoritusesimerkki 29 52 1 0 8 4 3 4 2-etoksi-l - Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) bifenwli-4-wli] metwlil -bent s imidat soli-7-karboksvy1iharnoo
Liuosta, jossa oli etyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (0,24 g) ja IN NaOH.-a (1,5 ml) etanolissa (4 ml), sekoitettiin 80 °C:ssa yksi tunti. Reaktioseos konsentroitiin ja konsentraatti uutettiin vedellä ja etyyliasetaatilla. Vesiker-roksen pH asetettiin arvoon 3-4 lN-HCl:lla, jolloin saatiin kiteitä. Kiteiden uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-metanolis-ta tuotti värittömiä kiteitä (0,15 g, 67%), s.p. 183-185 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H2oN6°3·1/5H2°: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 64,91/ 4,63; 18,93 Havaittu: 65,04; 4,51; 18,77 1H-N1V1R (200MHz, DMSO-dg) δ: l,38(3H,t), 4,S8(2H,q), 5,63 (2H,s) , 6,97(4H,q) , 7,17(lH,t), 7,47-7,68(6H,m) IR(KBr) cm-1: 1710, 1550, 1480, 1430, 1280, 1240, 1040, 760 • <
Suoritusesimerkki 30
Etvvli-2-propoksi-l- Γ Γ2 ’ - (lH-tetratsol-5-vvli) bifenvl-4-wli] -metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli etyyli-1[2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2- **· · propoksibentsimidatsoli-7-karboksylaattia (0,69 g) ja trime- tyylitina-atsidia (0,7 g) tolueenissa (15 ml), kuumennettiin 4 vuorokautta palautusjäähdyttäen. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen ja seokseen lisättiin metanolia (20 ml) ja lN-HCl:a (10 ml) . Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, ; seoksen pH asetettiin arvoon 3-4 IN NaOH:lla. Kun liuotin • ( oli poistettu, jäännös uutettiin kloroformi-vedellä. Orgaani- 53 1 08434 nen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin ja liuotin haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin siirappia. Siirappi puhdistettiin pyiväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-bentseenistä tuotti värittömiä kiteitä (0,31 g, 43%), s.p. 157-159 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H26N5O3: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 67,21; 5,43; 17,42 Havaittu: 67,26; 5,45; 17,28 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: l,03(3H,t), l,13(3H,t), 1,75-1,92 (2H,m) , 4,05(2H,q), 4,23(2H,q), 5,57(2H,s), 6,75(2H,d), 6,90(2H,d) , 6,96(2H,d), 7,28-7,33 (1H,m) , 7,39-7,44 (2H,m), 7,57-7,62(2H,m) , 8,07-8,11(1H,m) IR(KBr) cm-1: 1720, 1540, 1470, 1430, 1280, 1250, 1130, 1020, 750
Suoritusesimerkki 31 2-protoksi-l-Γ Γ2'-(1H-tetratsoi-5-vvli)bifenvl-4-vvlilmetvv-1 i 1 -bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo « Γ · • · ' . Liuosta, jossa oli etyyli-2-propoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5- yyli)-bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia' (0,23 g) etanolissa (4 ml), joka sisälsi ΙΝ-NaOH:a (1,5 ml), kuumennettiin 80 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen ja jäännös uutettiin vedellä ja etyyliasetaatilla. Vesikerroksen pH asetettiin arvoon 3-4 lN-HCl:lla, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-metanolista tuotti värittömiä kiteitä (0,15 g, 69%), s.p. 174-175 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2sH22N603·0< 3H2°: C(%) H (%) N (%) ; Laskettu: 65,29; 4,95; 18,27
Havaittu: 65,41; 4,92; 18,20 108434 1H-NMR (200MHz, DMSO-dg) δ: 0,92(3H,t), 1,70-1,87(2H,m), 4,47 (2H, q) , 5,63(2H,s), 6,96(4H,dd), 7,16(lH,t), 7,42 - 7,67(6H,m) IR(KBr) cm'1: 1700, 1550, 1430, 1290, 1240, 765 Suoritusesimerkki 32
Etwli-2-merkapto-l- Γ Γ2 1 - (1H-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil -metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli etyyli-[1-(2 '-syanobifenyl-4-yyli) metyyli] -2-merkaptobentsimidatsoli-7-karboksylaattia (4,1 g) ja tri-metyylitina-atsidia (8,0 g) tolueenissa (100 ml), kuumennettiin 4 vuorokautta palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen ja jäännöstä sekoitettiin seoksessa, jossa oli kons. suolahappoa (2 ml) ja metanolia (20 ml) huoneenlämpö-tilassa 20 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin lN-NaOH:a pH:n säätämiseksi arvoon noin 4, ja sitten seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleen-kiteytys kloroformista tuotti värittömiä kiteitä (5,0 g, 89%), s.p. 263-264 (hajoaa).
• · · • «
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H2oN6°2s·1/2H2° C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 61,92; 4,55; 18,05
Havaittu: 61,99; 4,30; 17,86 • 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6 δ: l,10(3H,t), 4,09(2H,q), 5,82(2H,br s), 6,87(2H,d) , 7,00(2H,d) , 7,26(lH,t), 7,37-7,69(6H,m) IR(KBr) cm'1: 1720, 1460, 1440, 1365, 1340, 1260, 1180, 1145, 1150, 1110, 990, 745 • t ·,
Suoritusesimerkki 33 55 1 08434
Etyvli-2-metyvlitio-l-Γ Γ21 -(lH-tetratsol-5-wli)bifenvl-4-vylil metyyli! bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-merkapto-l-[[2'-(ΙΗ-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (0,68 g) etanolissa (10 ml), joka sisälsi lN-NaÖH:a (3,0 ml), lisättiin metyylijodidia (0,24 g), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos neutraloitiin laimealla suolahapolla, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä prismoja (0,31 g, 44%), s.p 207-208 °C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H22N6O2S: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 63,81; 4,71; 17,86
Havaittu: 63,55; 4,81; 17,50 iH-NMR (200 MHZ, DMSO-dg) δ: l,13(3H,t), 2,77(3H,s), 4,14(2H,q), 5,62(2H,s), 6,84(2H,d), 7,26(lH,t), 7,46-7,70(5H,m) • t 0 • i IR(KBr) cm"1: 1705, 1480, 1450, 1420, 1360, 1340, 1275, 1255, 1190, 1140, 1100, 1025, 990, 770, 750.
Suoritusesimerkki 34 . Etyyli-2-etvvlitio-1- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-vv- •« ' ' lii metyyli!bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-merkapto-l-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaat-tia (0,91 g) etanolissa (13 ml), joka sisälsi lN-NaOH:a ( 4 : ml), lisättiin etyylijodidia (0,34 g), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseoksen pH asetettiin 56 1 08434 arvoon 4 laimealla suolahapolla, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet kerättiin suodattamalla ja puhdistettiin pylväskromato-grafiällä silikageelillä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä prismoja (0,55 g, 57%), s.p. 153-154 °C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H24N6O2S: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 64,44; 4,99; 17,34 Havaittu: 64,37; 5,05; 17,20 l-H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: l,19(3H,t), l,37(3H,t), 3,20(2H,q), 4,12( 2H, q) , 5,67(2H,s), 6,75(2H,d), 6,92(2H,d), 7,05(lH,t), 7,26-7,34(2H,m) , 7,50(lH,dd), 7,53-7,63(2H,m) , 8,05 - 8,11(1H,m) IR(KBr) cm-1: 1715, 1450, 1420, 1365, 1345, 1280, 1195, 1145, 1110, 1035, 1015, 990, 760, 745
Suoritusesimerkki 35
Etwli-2-propwlitio-l- [ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-vvlilmetvvlilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Propyylijodidia (0,37 g) lisättiin liuokseen, jossa oli etyy- * . li-2-merkapto-l-[[2(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]me tyyli] bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (0,91 g) etanolissa (13 ml), joka sisälsi IN NaOH:a (4,0 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa viisi tuntia. Reaktioseoksen pH asetettiin arvoon noin 4 laimealla suolahapolla, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet kerättiin suodattamalla ja puhdistettiin pyl- väskromatografiällä silikageelillä. Uudelleenkiteytys etyyli- asetaatti-heksaanista tuotti värittömiä prismoja (0,4 g, 40%), s.p. 177-178 °C (hajoaa). 1 e·.
57 1 08434
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 65,04; 5,26; 16,85 Havaittu: 64,88; 5,25; 16,78 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: l,04(3H,t), l,19(3H,t), l,76(2H,m), 3,18 (2H, t) , 4,12 (2H, q) , 5,69(2H,s), 6,75(2H,d), 6,93(2H,d), 7,05(1H,t), 7,27-7,34 (2H,m) , 7,50(lH,dd), 7,54-7,63(2H,m) , 8,07-8,12(1H,m) IR(KBr) cm-1: 1715, 1450, 1420, 1380, 1365, 1350, 1280, 1260, 1190, 1145, 1035, 1020, 990, 760, 745
Suoritusesimerkki 36 2-metwlitio-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli)bifenvl-4-wlilmetw-1i 1 bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Liuosta, jossa oli etyyli-2-metyylitio-l-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli] bentsimidatsoli-7-karboksylaat-tia (0,2 g) metanoliliuoksessa (5 ml), joka sisälsi IN NaOH:a (1,3 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia.' Reaktioseoksen pH asetettiin arvoon noin 4 laimealla suolahapolla, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet kerättiin suodatta- • c maila, ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (0,17 g, 81%), s.p. 223-225 °C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23Hi8N6°2s·1/2C4H8°2: C(%) H (%) N (%) ' 2 Laskettu: 61,72; 4,56; 17,27
Havaittu: 61,59; 4,54; 17,54 Φ H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 2,75(3H,s), 5,76(2H,s), 6,88(2H,d), 7,01(2H,d), 7,25(1H,t), 7,47-7,66(5H,m), 7,82(lH,d) • •ν' • i v 2 58 1 08 434 IR(KBr) cm-1: 1710, 1485, 1450, 1420, 1370, 1345, 1320, 1280, 1245, 1195, 1150, 990, 780, 760
Suoritusesimerkki 37
2 -etwlitio -1- Γ Γ2 ' - (1H- tetrat sol - 5 -wli) bif envl-4 -wlil metyyli! bentsimidatsoli-7-karbokswlihaDOQ
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-etyylitio-l-[[2'-(ΙΗ-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaat-tia (0,35 g) metanoliliuoksessa (7 ml), joka sisälsi IN NaOHra (2,2 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Kun liuotin oli haihdutettu, vesipitoisen jäännöksen pH asetettiin arvoon 3-4 lN-HCl:lla, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytys etyyliase-taatti-metanolista tuotti värittömiä kiteitä (0,21 g, 64%), s.p. 209-210 °C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H20N6°2S: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 63,14; 4,42; 18,41
Havaittu: 62,89; 4,35; 18,15 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: l,39(3H,t), 3,36(2H,q), . < 5,76 (2H., s) , 6,87 (2H, d) , 7,01(2H,d), 7,25(lH,t), ♦ 4 :: 7,47-7,69(5H,m), 7,82(lH,dd) IR(KBr) cm"1: 1695, 1450, 1415, 1350, 1275, 1225, 1190, 1180, 1145, 755, 740
Suoritusesimerkki 38 2-orooyylit io-1- Γ Γ 2 ' - (1H-tetrat sol-5-wli) bif envl-4 - wlil metyyli] bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-propyylitio-l-[[2'-(lH-tetratsol-V. 5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaat- 59 108434 tia (0,25 g) metanolissa (5ml), joka sisälsi lN-NaOH:a (1,5 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Kun liuotin oli poistettu, vesipitoisen jäännöksen pH asetettiin arvoon 3-4 lN-HCl:lla, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä kiteitä (0,21 g, 91%), s.p. 222-223 °C (hajoaa) .
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H21N5O2S: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 63,95; 4,51; 17,90
Havaittu: 63,78; 4,85; 17,59 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 0,99(3H,t), 1,67-1,85(2H,m) , 3,35(2H,t), 5,77(2H,s), 6,87(2H,d), 7,01(2H,d), 7,25(lH,t), 7,46-7,70(5H,m), 7,82(lH,dd).
IR(KBr) cm-1: 1700, 1450, 1280, 1240, 1195, 1145, 755, 740 Suoritusesimerkki 39
Metvvli-2-etoksi-l- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli)bifenvl-4-wlil -metyyli1bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti • * • <
Seosta, jossa oli metyyli-1-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]- 2-etoksibentsimidatsoli-7-karboksylaattia (1,85 g) ja trime-tyylitina-atsidia (2,80 g) tolueenissa (15 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi päivä. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen. Jäännökseen lisättiin metanolia (50 ml) ja 1N-HC1:a (20 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseoksen pH säädettiin arvoon noin 3-4 lN-NaOH:lla. Kun liuotin oli poistettu, tuloksena saatu siirappi puhdistettiin pyiväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-bentseenistä tuotti värittömiä kiteitä (1,16 g, 56%), s.p. ···· 191-193 °C (hajoaa) .
so 108434
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H22N6°3·!/5Η20: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 65,58; 4,75; 18,53
Havaittu: 65,55; 4,93; 18,35 -1-H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ: 1,43 (3H, t, J=7,0Hz) , 3,57(3H,s), 4,30 (2H,q,J=7, 0Hz) , 5,54(2H,s), 6,72(2H,d,J=8,2) , 6,84-6,97(4H,m), 7,28-7,33 (1H,m) , 7,40 (1H,dd,J=1.8,7.OHz) , 7,57-7,62(2H,m), 8,03-8,07(1H,m) IR(KBr) cm-1: 1720, 1550, 1475, 1430, 1280, 1250, 1040, 755, 735
Suoritusesimerkki 40
Etwli-2-etwliatnino-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil metyyli! bentsimidatsoli-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli etyyli-1-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-etyyliaminobentsimidatsoli-7-karboksylaattia (1,23 g) ja trimetyylitina-atsidia (2,80 g) tolueenissa (15 ml), kuumennettiin 40 tuntia palautusjäähdyttäen. Saostumat kerättiin suodattamalla ja suspendoitiin metanoliin (50 ml). Suspensioon lisättiin lN-HCl:a (15 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen- . - lämpötilassa 10 minuuttia. Reaktioseoksen pH asetettiin arvoon • < •‘ noin 5 lN-NaOH:lla, mitä seurasi uuttaminen kloroformilla.
Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys metanoli-etyyliasetaatissa tuotti värittömiä kiteitä (0,83 g, . , , 61%) , s.p. 166-168 °C.
• > !h-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: l,13(3H,t), l,21(3H,t), 343(2H,q), 4,13 (2H,q) , 5,48(2H,s), 6,78(2H,d), 6,99(2H,d), 7,07(lH,t), 7,22 (1H,dd) , 7,42-7,49(2H,m) , 7,54-7,69(3H,m) IR(KBr) cm"1: 1720, 1650, 1310, 1285, 765, 755, 750
Suoritusesimerkki 41 61 1 08434
Etyyli-2-propyyliamino-l-Γ Γ21 -(lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4 -yvlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Liuosta, jossa oli etyyli-1-[(21-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-propyyliaminobentsimidatsoli-7-karboksylaattia (1,20 g) ja trimetyylitina-atsidia (2,7 g) tolueenissa (15 ml), kuumennettiin 50 tuntia palautusjäähdyttäen. Saostumat kerättiin suodattamalla ja suspendoitiin metanoliin (20 ml). Kun oli lisätty lN-HCl:a (15 ml), reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Seoksen pH asetettiin arvoon noin 5 lN-NaOH:lla, mitä seurasi uuttaminen kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen. Konsentraatti puhdistettiin pylväskromatografiällä sili-kageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys meta-noli-etyyliasetaatista tuotti värittömiä kiteitä (10 g, 77%) , s.p. 170-172 °C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δι 0,89(3H,t), l,14(3H,t), 1,52-1,70(2H,m) , 3,35 (2H,t) , 4,14(2H,q), 5,49(2H,s), 6,77(2H,d), 6,99 (2H, d) , 7,05(lH,t), 7,21(lH,dd), 7,39-7,47(2H,m) , 7,50-7,65(3H,m) • » • I · IR(KBr) cm"1: 1720, 1670, 1660, 1290, 1270, 760 Suoritusesimerkki 42 2-etoksi-l-ΓΓ21 -(N-trifenvvlimetvvlitetratsol- 5 -vvli)-bifenvl- • < 4 -vvlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvvlihappo
Liuokseen, jossa oli 2-etoksi-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bi-fenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappoa (2,07 g) metyleenikloridissa (10 ml) lisättiin trityylikloridia (1,59 g) ja trietyyliamiinia (0,8 ml). Seosta sekoitettiin • l ·. 1 1 huoneenlämpötilassa yksi tunti. Reaktioseos pestiin vedellä, 62 1 08434 kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Näin saatujen raakakiteiden uudelleenkiteytys etyyliase-taatti-bentseenistä tuotti värittömiä kiteitä (2,12 g, 66%), s.p. 168-170 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C43H34N6O3: C{%) H(%) N(%)
Laskettu: 75,64; 5,02; 12,31
Havaittu: 75,37; 4,96; 12,20 iH-NMR (200MHz, CDCI3) 5: l,40(3H,t), 4,61(2H,q), 5,58(2H,s), 6,76(2H,d), 6,91-6,96(8H,m), 7,12(lH,t), 7,17-7,41(12H,m), 7,60(1H,dd), 7,73-7,82(2H,m).
Suoritusesimerkki 43
Pivalovylioksimetwli-2-etoksi-l- f C2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) -bifenvl-4-wli) bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Liuokseen, jossa oli 2-etoksi-l-[[2'-(N-trifenyylimetyylitet-ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karbok-syylihappoa (2,2 g) DMF:ssa (10 ml), lisättiin kaliumkarbonaattia (0,53 g) ja pivaloyylioksimetyylijodidia (0,94 g), ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun liuotin oli poistettu, jäännös liuotettiin metanoliin (30 ml) ja lN-HCl:iin (6ml). Seosta sekoitettiin tunti huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin väliin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun liuotin oli poistettu, jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet uudelleenkiteytettiin etyyli-asetaatti-heksaanista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (1,13 g, 63%), s.p. 104-106 °C.
63 1 08434
Alkuaineanalyysi yhdisteelle θ30Η30Ν6θ5.l/5C4H802.l/5C6H14: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 65,06; 5,90; 14,32
Havaittu: 64,79; 5,85; 14,43 1-H-NMR (200 MHz, CDC13) 5: l,13(9H,s), l,44(3H,t), 4,37(2H,q), 5,61 (2H, s) , 5,68 (2H, s) , 6,80(2H,d), 6,93(2H,d), 6,99-7,11(2H,m), 7,33-7,37(1H,m), 7,49-7,54(1H,m), 7,59-7,62(2H,m), 8,03-8,07(lH,m).
Suoritusesimerkki 44 1-(svkloheksvvlioksikarbonvvlioksi)etvvli-2-etoksi-1Γ Γ21 -(1H-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil metvvlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Liuokseen, jossa oli 2-etoksi-l-[[2'-(N-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-kar-boksyylihappoa (0,5 g) DMF:ssa (5 ml), lisättiin kaliumkarbonaattia (0,12 g) ja sykloheksyyli-1-jodietyylikarbonaattia (0,26 g). Seosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa. Reak-tioseokseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun . - liuotin oli poistettu, jäännös liuotettiin metanoliin (10 ml) • 1 :: ja liuokseen lisättiin lN-HCl:a (2 ml) . Seosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden väliin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun liuotin oli poistettu, jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin väritöntä jauhetta (0,21 g, • ► 47%), s.p. 103-106 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ¢33^4^05: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,91; 5,61; 13,76
Havaittu: 64,94; 5,71; 13,66 • ·.
64 1 0 8 434
Ylläesitetyllä tavalla saatuun jauheeseen (1 g) lisättiin etanolia (6 ml) . Seosta sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpö-tilassa ja sen annettiin seistä jäillä jäähdyttäen. Sitten seosta sekoitettiin tunti lämpötiloissa, jotka eivät olleet korkeampia kuin 10 °C. Tuloksena saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin kylmällä etanolilla. Kiteitä kuivattiin 25 °C:ssa yhdeksän tuntia alennetussa paineessa, sitten 35 °C:ssa edelleen 18 tuntia, jolloin saatiin valkoisia jauhemaisia kiteitä (0,94 g), s.p. 158-166 °C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C33H34N6O6: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,91; 5,61; 13,76
Havaittu: 64,73; 5,66; 13,64 ^-H-NMR (200 MHz) δ: 1,13 -1,84 (16H, m) , 4,28-4,55 (3H, m) , 5,65 (2H, d) , 6,72 (1H, q) , 6,81(2H,d), 6,93(2H,d), 7,03(lH,t), 7,22-7,23(1H,m), 7,31-7,36(1H,m), 7,52-7,60(3H,m), 8,02-8,07(1H,m) IR(KBr) cm-1: 2942, 1754, 1717, 1549, 1476, 1431, 1076, 1034, 750 MS(m/z): 611 [M+H]+ • Suoritusesimerkki 45
Metyyli-2-metoksi-1-Γ Γ2'-(1H-tetratsoi-5-vvli)bifenvl-4-vvlil -metyyli)bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Metyyli-[1-(21-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]2-metoksi-bents- * imidatsoli-7-karboksylaattia (0,60 g) ja trimetyylitina-atsi-dia (1,5 g) tolueenissa (15 ml) kuumennettiin 40 tuntia palautus jäähdyttäen. Saostuneet kiteet liuotettiin metanoliin (10 ml) ja liuokseen lisättiin lN-HCl:a (3 ml). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneenlämpötilassa ja metanoli haihdutettiin. Vesipitoisen jäännöksen pH asetettiin arvoon 3-4 • <· lN-NaOH:lla, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaa- 65 1 08434 ninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun liuotin oli poistettu, jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä sili-kageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet uudelleenkiteytet-tiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä prismoja (0,65 g, 65%), s.p. 165-166 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H20N6O3.I/IOH2O: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 65,18; 4,60; 19,00
Havaittu: 64,91; 4,49; 18,99 1- H-NMR (200 MHz, CDCI3) 6: 3,64(3H,s), 3,93(3H,s), 5,55(2H,s), 6,75(2H,d), 6,90-7,01(4H, m) , 7,31-7,36(lH,m), 7,49(lH,dd), 7,55-7,64 (2H,m), 8,03-8,07 (1H,m)
Suoritusesimerkki 46 2- metoksi-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil metvvlil -bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Liuokseen, jossa oli metyyli-2-metoksi-l-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli] bentsimidatsoli-7-karboksylaat-tia (0,22 g) metanolissa (10 ml), lisättiin ΙΝ-NaOH:a (1,5 . . ml) . Seosta sekoitettiin kuusi tuntia palautusjäähdyttäen.
• 4 - · Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen ja jäännökseen lisättiin vettä. Seoksen pH asetettiin arvoon 3-4 lN-HCl:lla, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys metanoli-kloroformista tuotti värittömiä neulasia (0,17 g, 77%), s.p. 208-209 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H]_gNg03.0,7H2O: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 62,92; 4,45; 19,14
Havaittu: 62,81; 4,08; 19,19 l-H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,l5(3H,s), 5,63(2H,s), 6,90 (2H, d) , 7,00(2H,d), 7,18(lH,t), 7,46 - 7,70 (6H, m)
Suoritusesimerkki 47 66 1 08434
2-etwliamino-1- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-will -metwlil bentsimidatsoli-7-karbokswlihaOPO
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-etyyliamino-l-[[2'-(ΙΗ-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksy-laattia (0,52 g) etanolissa (5 ml), lisättiin lN-NaOH:a (4 ml), ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia 80 °C:ssa. Reaktio-seos konsentroitiin kuivuuteen ja vesipitoisen jäännöksen pH asetettiin arvoon 4-5 lN-HCl:lla, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin meta-noli-kloroformista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (0,3 g, 63,4%), s.p. 240-242 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H21N7O2.1,IH2O: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 62,76; 5,09; 21,35
Havaittu: 62,65; 5,15; 21,23 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 1,20(3H,t), 3,43(2H,q), 5,62(2H,s), 6,85(2H,d), 6,99(2H,d), 7,10(lH,t), 7,34(lH,d), 7,44-7,68(5H,m) *.,* Suoritusesimerkki 48 • « • « 2-propwliamino-l·- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-vvli) bi£envl-4-wli] -metyyli) bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Olennaisesti samalla tavalla kuin suoritusesimerkissä 47 saa-:: tiin yllä mainittu yhdiste 73% saantona, s.p. 244-246 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H23N7O2·I/2H2O: C (%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,92; 5,23; 21,20
Havaittu: 64,79; 5,27; 21,08 • <· - 67 1 0 8 4 3 4
Olennaisesti samalla tavalla kuin suoritusesimerkissä 43 syntetisoitiin seuraavat yhdisteet (Suoritusesimerkit 49-53).
Suoritusesimerkki 49 (5-metwli-2-okso-l. 3-dioksolen-4-wli) metyyli-2-etoksi-1-Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli)bifenvl-4-wli1 metyyli)bentsimidat-soli-7-karboksvlaatti
Saanto: 55%, s.p. 122-125 °C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C29H24N5O6.CHCI3: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 53,63; 3,75; 12,51
Havaittu: 53,32; 3,58; 12,24 1H-NMR (200MHz, CDCI3) Ö: l,43(3H,t), 2,ll(3H,s), 4,40(2H,q), 4,80(2H,s), 5,58(2H,s), 6,79(2H,d), 6,94(2H,d), 7,02(lH,t), 7,15(1H,dd), 7,35-7,39(1H,m), 7,49-7,63(3H,m), 8,00-8,04(1H,m)
Suoritusesimerkki 50
Asetoksimetwli-2-etoksi-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl- • - 4-wli1 metvvlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti ·· > Ί · ·2 ·
Saanto: 38%, s.p. 152-154 °C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H24N5O5: C(%) H (%) N(%)
Laskettu: 63,27; 4,72; 16,40 , · «
Havaittu: 63,55; 4,70; 16,18 « • i .
H-NMR (200MHz, CDCI3) δ: l,43(3H,t), 2,0l(3H,s), 4,33(2H,q), 5,61(2H,s), 5,69(2H,s), 6,81(2H,d), 6,93(2H,d), 7,01(lH,t), 7,13(1H,d) , 7,33-7,38(1H,m) , 7,53-7,62(3H,m) , 8,03-8,07(1H,m) 2 108434 68
Suoritusesimerkki 51
Propionwlioksimetwli-2-etoksi-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli)-bifenvl-4-wlil metyyli! bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Saanto: 60%, s.p. 145-150 °C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H26N5O5.0.2C7H8: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,79; 5,10; 15,42
Havaittu: 64,70; 5,10; 15,44 iH-NMR (200MHz, CDCI3) δ: l,04(3H,t), l,44(3H,t), 2,29(2H,q), 4,40 (2H, q) , 5,61(2H,s), 5,71(2H,s), 6,82(2H,d), 6,92-7,14(3H,m), 7,20(lH,m), 7,33-7,38(1H,m), 7,53-7,61(3H,m), 8,03-8,08(lH,m).
Suoritusesimerkki 52
Butvrwlioksimetwli-2-etoksi-l- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-yyli) -bifenvl-4-wlil metyyli] bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Saanto: 36%, s.p. 96-100 °C
« ** • · ** Alkuaineanalyysi yhdisteelle C29H28Ng05.0,4C7H8: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 66,15; 5,45; 14,55
Havaittu: 66,11; 5,44; 14,65 iH-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,85(3H,t), l,44(3H,t), l,55(2H,m), • < 2,24(2H,q), 4,38(2H,q), 5,61(2H,s), 5,70(2H,s), 6,81(2H,d), 6,93(2H,d), 7,00(1H,t) , 7,20(lH,m), 7,33 - 7,38(1H,m) , 7,52-7,61(3H,m), 8,01-8,10(1H,m). 2 i 2 <
Suoritusesimerkki 53 1 08434 69
Isobutvrwlioksimetwli-2-etoksi-l - f Γ2 ' - (1H-tetratsol -5-wliL·* bifenvl-4-wlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Saanto: 53%, s.p. 143-145 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C29H28N6°5·0·1C7H8: C(%) H (%) N(%)
Laskettu: 64,88; 5,28 15,29
Havaittu: 65,04; 5,25; 15,18 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: l,09(6H,d), l,44(3H,t), 2,50(lH,m), 4,38(2H,q), 5,61(2H,s), 5,70(2H,s), 6,81(2H,d), 6,91-7,00(3H,m), 7,19(1H,m), 7,33-7,37(lH,m), 7,51-7,63(3H,m), 8.02- 8,07(lH,m)
Olennaisesti samalla tavalla kuin suoritusesimerkissä 44 syntetisoitiin seuraavat yhdisteet (Suoritusesimerkit 54-56).
Suoritusesimerkki 54 1-(etoksikarbonyvlioksi)etyvli-2-etoksi-l-Γ Γ2'-(lH-tetratsol-5-wli) bi£envl-4 -vvlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
• P
« «
Saanto: 44%, s.p. 85-87 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C29H28NgOg.0.3H2O: C(%) H (%) N(%)
Laskettu: 61,98; 5,13; 14,95
Havaittu: 62,11; 5,02; 14,69 1 ♦ H-NMR (200MHZ, CDCI3) δ: l,20(3H,t), l,30(3H,d), l,41(3H,t), 4.03- 4,22(3H,m), 4,31-4,47(1H,m), 5,61(2H,s), 6,62-6,72(3H,m), 6,80-6,95(4H,m), 7,29-7,32(1H,m), 7,47(lh,dd), 7,54-7,64(2H,m), 7,97-8,01(1H,m) • >.
108434 70
Suoritusesimerkki 55 l-asetoksietvyli-2-etoksi-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli)bife-nvl-4-vyiil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Saanto: 31%, s.p. 105-107 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H26N605·0·5H2°: C(%) H (%) N(%)
Laskettu: 62,80; 5,08; 15,69
Havaittu: 62,77; 4,69; 15,85 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: l,46(3H,t), l,49(3H,d), 4,47-4,62 (2H,m) , 5,59(lH,d), 5,83(lH,d), 6,84(lH,q), 6,90(2H,d), 7,03(2H,d), 7,ll(lH,t), 7,34-7,39(1H,m), 7,4 9(1H,d) , 7,53-7,61(3H,m) , 8,07 - 8,11(1H,m) .
Suoritusesimerkki 56 l-isopropoksikarbonwlioksi) etwli-2-etoksi-l- f Γ2 ' - (lH-tetrat-sol-5-wli) bifenvl-4-wlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksv-laatti
. - Saanto: 33%, s.p. 74-76 °C
• 4 « I
• I
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C30H30N5O5.1,5H2O: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 61,95; 5,72; 14,45
Havaittu: 62,02; 5,43; 14,20 • • ( iH-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: l,20(3H,d), l,21(3H,d), l,30(3H,d), 1,42(3H,t), 4,08-4,24(lH,m), 4,34-4,50(1H,m), 4,79(lH,m), 5,61 ( 2H,s) , 6,62-6,75(3H,m) , 7,27-7,32(1H,m) , 7,48(lH,dd), 7,54-7,64(2H,m) , 7,98 - 8,03(1H,m) 71
Suoritusesimerkki 57 108434 2-metwliamino-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil -metwlil bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Yllä mainittu yhdiste syntetisoitiin olennaisesti samalla tavalla kuin suoritusesimerkeissä 40 ja 47.
Saanto: 40%, s.p. 247-250 °C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H19N7°2·2'0H2O: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 59,86 5,02; 21,25
Havaittu: 59,99; 4,89; 21,36 1-H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 2,94(3H,s), 5,64(2H,s), 6,82(2H,d), 6,99(2H,d), 7,02(1H,t), 7,31(lH,d), 7,42-7,63(5H,m)
Olennaisesti samalla tavalla kuin suoritusesimerkissä 43 syntetisoitiin seuraavat yhdisteet (suoritusesimerkit 58-60) .
Suoritusesimerkki 58 - . Svklohekswlikarbonwlioksimetwli-2-etoksi-l- Γ (2 ' - (lH-tetrat- ·· • sol-5-vvli)bifenvl-4-wlilmetvvlil bentsimidatsoli-7-karboksv- laatti
Saanto: 54%, s.p. 140-142 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C32H32Ng05: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 66,19; 5,55; 14,47
Havaittu: 65,93; 5,46; 14,39 l-H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,21-1,87 (13H,m) , 2,20-2,32 (1H,m) , 4,47 (2H, q) , 5,60(2H,s), 5,73(2H,s), 6,86(2H,d), 7,07(lH,t), 7,27-7,40(3H,m) , 7,54-7,61(2H,m) , 8,05-8,09(1H,m) 72
Suoritusesimerkki 59 108434
Bentsowlioksimetwli-2-etoksi-l- Γ Γ2 1 -lH-tetratsol-5-wli) -bifenvl-4 -wlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Saanto: 47%, s.p. 138-142 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle €32^6^05.0,5^0.0,104^02: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 65,67; 4,76; 14,18
Havaittu: 65,71; 4,66; 13,96 1H-NMR (200MHz, CDCI3) δ: l,43(3H,t), 4,36(2H,q), 5,60(2H,s), 5,98(2H,s), 6,74(4H,s), 6,99(lH,t), 7,09-7,14(1H,m), 7,21-7,36(3H,m), 7,50-7,59(4H,m), 7,90(2H,d), 8,02-8,06(1H,m)
Suoritusesimerkki 60 (E) -sinnamowlioksimetwli-2-etoksi-l- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) bif enyl-4-wlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Saanto: 56%, s.p. 146-147 °C
' *; Alkuaineanalyysi yhdisteelle 034^8^05.0,4C4HgC>2 : C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 67,16; 5,07; 13,20
Havaittu: 66,97; 4,86; 13,28 iH-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: l,44(3H,t), 4,45(2H,q), 5,61(2H,s), '** 5 , 8 7 (2H, s) , 6,33 (1H, d) , 6,84(2H,d), 6,96(2H,d), 7,05(lH,t), 7,31-7,57 (ΙΟΗ,τη) , 7,65(lH,d), 8,00-8,04 (1H, m)
Olennaisesti samalla tavalla kuin suoritusesimerkeissä 43 ja 44 syntetisoitiin seuraavat yhdisteet (suoritusesimerkit 61-63).
V · · L « · 108434 73
Suoritusesimerkki 61
Svklopentwlikarbonwlioksimetwli-2-etoksi-l- Γ Γ2 1 - (lH-tet-ratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil metwlil bentsimidatsoli-7-kar-boksvlaatti
Saanto: 54%, s.p. 136-138 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C32.H30N6O5: C (*) H(%) N (%)
Laskettu: 65,71; 5,34; 14,83
Havaittu: 65,59; 5,33.; 14,67 l-H-NMR (200 MHZ, CDCI3) δ: 1,14-1,84 (11H, m) , 2,61-2,76 (lH,m) , 4,43 (2H, q) , 5,61(2H,s), 5,72(2H,s), 6,84(2H,d), 6,96(2H,d), 7,05(1H,t), 7,22-7,26(lH,m), 7,35-7,39(lH,m), 7,53-7,61(3H,m), 8,03-8,08(lH,m)
Suoritusesimerkki 62
Pivalowlioksimetwli-2-etvyliamino-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-yvli) bifenvl-4-wlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Saanto: 59%, s.p. 130-135 °C
( ) · < ·
Alkuaineanalyysi yhdisteelle 03(^33^7()4.0,4CHCI3.0,2H2O: C(%) H (%) N(%)
Laskettu: 60,36; 5,30; 16,21
Havaittu: 60,20; 5,20; 16,08 n · ^H-NMR (200MHz, CDCI3) δ: l,12(9H,s), l,20(3H,t), 3,43(2H,q), 5,52(2H,s), 5,81(2H,s), 6,80(2H,d), 6,99(2H,d), 7,08(lH,t), 7,24(1H,dd), 7,43-7,68(5H,m) w · · . · *
Suoritusesimerkki 63 74 1 0 8 4 3 4 1- (svkloheksyylioksikarbonwlioksi) etwli-2-etwliamino-l- Γ Γ 2 1 - (1H - tetrat sol - 5 -wli) bifenvl-4-wlil metwlil bentsimidat-soli-7-karboksvlaatti
Saanto: 76%, s.p. 149-152 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C33H35N7O5.0,5H2O C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 64,06; 5,86; 15,85
Havaittu: 64,27; 6,02; 15,86 iH-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 1,12-1,88(16H,m), 3,38-3,47(2H,m), 4,48-4,59(1H,m), 5,51(2H,s), 6,75-6,88(5H,m), 7,04(lH,t), 7,29-7,40(2H,m) , 7,47-7,51(3H,m) , 7,91-7,95(1H,m)
Suoritusesimerkki 64
Metwli-2-allwlioksi-l- Γ Γ2 ' — (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä kiteinä metyyli- 2- allyylioksi-l-[(21-syanobifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatso-li-7-karboksylaatista suoritusesimerkin 28 menetelmän mukaan.
Saanto: 30%, s.p. 154-156 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2gH22N603·0> 5H2O • ; ; C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 65,67; 4,88; 17,67
Havaittu: 65,63; 4,71; 17,68 ^H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,75(3H,d), 4,58-4,61(1H,m), 4,92-4,95(1H,m) , 5,18-5,48(2H,m), 5,52(2H,d), 5,83-6,15(1H,m) , 6,98-7,05(2H,m), 7,09-7,17(2H,m), 7,35-7,44(2H,m), 7,47-7,60(3H,m), 8,09-8,19(1H,m) 75 1 0 8 4 3 4 IR(KBr) cm'1: 1720, 1670, 1550, 1470, 1430, 1280, 1250, 1025, 760, 735
Suoritusesimerkki 65
Metwli-2-butoksi-l- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil -metvylilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä neulasina metyyli-2-butoksi-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatista suoritusesimerkin 28 menetelmän mukaan.
Saanto: 91%, s.p. 146-148 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H26N6O3: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 67,21; 5,43; 17,42
Havaittu: 67,00; 5,45; 17,49 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,99(3H,t), 1,37-1,55(2H,m), 1,74-1,88 (2H,m) , 3,61(3H,s), 4,27(2H,t), 5,53(2H,s), 6,75(2H,d), 6,90(2H,d), 6,97(2H,d), 7,30-7,34(1H,m), 7,41(2H,dd) , 7,57-7,61(2H,m) , 8,04-8,09(1H,m) > · · 1 ·
t I
IR(KBr) cm-1: 1720, 1600, 1540, 1470, 1430, 1270, 1250, 1020, 750
Suoritusesimerkki 66 * ' Metyyli-2-butwliamino-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4- vvlil metvvlilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä kiteinä metyyli-2-butyyliamino-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidat-soli-7-karboksylaatista suoritusesimerkin 41 menetelmän mu- ♦ ♦♦ - kaan.
·♦* 76 1 08434
Saanto: 42%, s.p. 216-218 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H27N7O2.H2O C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,91; 5,85; 19,63
Havaittu: 64,86; 5,68; 19,41 1- H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 0,91(3H,t), 1,25-1,43 (2H, m) , 1,52-1,67(2H,m) , 3,65(3H,s), 5,47(2H,s), 6,79(2H,d), 6,98-7,05(3H,m), 7,18(lH,dd), 7,42-7,64(5H,m) IR(KBr) cm"1: 1720, 1665, 1660, 1650, 1430, 1260, 745
Suoritusesimerkki 67
Metyyli-1- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-yyli) bif envl-4-wlil metvvlil - 2- mor£olinobentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä kiteinä metyyli-1-((2'-syanobifenyl-4-yyli]metyyli]-2-morfolinobentsimidatsoli-7-karboksylaatista suoritusesimerkin 41 menetelmän mukaan.
Saanto: 62%, s.p. 163-167 °C
< ' · , c ·
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H25N7O3.0,6HCI3: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 58,45; 4,55; 17,29
Havaittu: 58,66; 4,36; 17,54 · ; ^-H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,33(4H,t), 3,73(3H,s), 3,90(4H,t), 5,44( 2H, s) , 6,62 (2H, d) , 6,97(2H,d), 7,17(lH,t), 7,33-7,38(1H,m) , 7,43-7,50(2H,m) , 7,55-7,61(2H,m) , 8,08-8,13(1H,m) IR(KBr) cm-1: 1730, 1600, 1530, 1455, 1420, 1405, 1280, 1260, 1120, 1110, 1000, 760, 750, 740 · «
Suoritusesimerkki 68 77 1 08434
Metyyli-1- [ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil metwlil -2-piperidinobentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä kiteinä metyyli-1-[(21-syanobifenyl-4-yyli]metyyli]-2-piperidinobentsimidatsoli-7-karboksylaatista suoritusesimerkin 41 menetelmän mukaan.
Saanto: 47%, s.p. 146-150 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H27N7O2.0,8CHCI3: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 58,72; 4,76; 16,64
Havaittu: 58,69; 4,66; 16,75 iH-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,72(6H,brs), 3,ll(4H,m), 3,61 (3H, s) , 5,38 (2H, s) , 6,45{2H,d), 6,80(2H,d), 6,89-6,96(2H,m), 7,28-7,37(2H,m), 7,56-7,64(2H,m), 8,01-8,06(1H,m) IR(KBr) cm'1: 1715, 1600, 1530, 1450, 1420, 1415, 1405, 1300, 1280, 1260, 1240, 1215, 1130, 770, 760, 750 *
Suoritusesimerkki 69
Metvvli-2-etwlimetwliamino-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli )hi -fenvl-4-vvlilmetvvlilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti a ·
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä kiteinä metyyli-2-etyylimetyyliamino-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli]metyyli]bents-imidatsoli-7-karboksylaatista suoritusesimerkin 41 menetelmän mukaan.
t Saanto: 54%, s.p. 130-136 °C (hajoaa) · · 78 1 08434
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H25N702·0,6H2O C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 59,26; 4,79; 18,19
Havaittu: 59,04; 4,95; 18,05 1- H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: l,19(3H,t), 2,57(3H,s), 3,22(2H,m), 3,62(3H,s) , 5,40(2H,s) , 6,43(2H,d), 6,78-6,94 (4H, m) , 7,30-7,34(1H,m) , 7,57(lH,dd), 7,59-7,63 (2H,m) , 7,99-8,04 (1H, m) IR(KBr) cm"1: 1720, 1600, 1540, 1435, 1400, 1300, 1280, 1255, 1015, 750, 740
Suoritusesimerkki 70
2- pjperidino-l- Γ f (2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenyl-4-vvlil metyyli 1 bentsimidatsoli-7-karbokswlihaDPO
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä kiteinä metyyli-1-[[2'-(1H-tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]-2-piperidino-bentsimidatsoli-7-karboksylaatista suoritusesimerkin 29 menetelmän mukaan.
Saanto: 91%, s.p. 215-218 °C (hajoaa) ; : Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H25N7O2·0,5CHCI3 C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 61,25; 4,77; 18,18
Havaittu: 60,95; 4,70; 17,90 iH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 1,65(6H,brs), 3,24(4H,brs), 5,48 (2H,s) , 6,71(2H,d) , 6,92(2H,d), 7,17(lH,t), 7,42-7,48(2H,m) , 7,54-7,67(2H,m) IR(KBr) cm'1: 1685, 1530, 1450, 1440, 1420, 1400, 1285, 1270, 1245, 750, 730 o ·· • · ·
Suoritusesimerkki 71 79 1 08434 2-mor£olino-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil metw-lil bentsimidatsoli-7-karboksvylihappo
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä kiteinä metyyli-2-morfolino-1-[ [21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]-bentsimidatsoli-7-karboksylaatista suoritusesimerkin 29 menetelmän mukaan.
Saanto: 59%, s.p. 202-206 °C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H23N7O3.0,6HCI3: C{%) H(%) N(%)
Laskettu: 57,76; 4,30; 17,73
Havaittu: 57,55; 4,25; 17,66 iH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 3,24(4H,brs), 3,76(4H,brs), 5,56 (2H, s) , 6,72 (2H, d) , 6,93(2H,d), 7,16(lH,t), 7,41-7,70(6H,m) IR(KBr) cm-1: 1690, 1535, 1460, 1450, 1420, 1410, 1290, 1260, 1245, 1120, 760, 740 < f, · < · '·' 1 Suoritusesimerkki 72 2- (N-etwlimetwliamino) - l- f \2 1 - (iH-tetratsol-5-wli) bif envl - 4-yylil metvvlilbentsimidatsoli-7-karboksvvlihappo
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä kiteinä metyyli-2-(N-etyylimetyyliamino)-1-[[21 -(1H-tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatista suoritusesimerkin 47 menetelmän mukaan.
Saanto: 66%, s.p. 204-206 °C (hajoaa) ··· »- · · bo 1 08434
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H23N7O2.0,5H2O C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,92; 5,23; 21,20
Havaittu: 65,22; 5,31; 21,11 1- H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: l,13(3H,t), 2,93(3H,s), 3,27(2H,m), 5,54 (2H, s) , 6,68 (2H, d) , 6,92(2H,d), 7,13(lH,t), 7,43-7,48(2H,m), 7,53-7,67(2H,m) IR(KBr) cm-1: 1725, 1620, 1550, 1540, 1460, 1440, 1420, 1300, 1250, 775
Suoritusesimerkki 73 2- butwliamino-l- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil -metvvlilbentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä kiteinä metyyli-2-butyyliamino-1-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli] bentsimidatsoli-7-karboksylaatista suoritusesimerkin 47 mukaan.
Saanto: 67%, s.p. 213-216 °C (hajoaa) ( < · : : Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H25N7°2·H2° C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,32; 5,60; 20,19
Havaittu: 64,07; 5,77; 20,16 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 0,89(3H,t), 1,22-1,41(2H,m), 1,51-1,66(2H,m), 3,34-3,43(2H,m), 5,65(2H,s), 6,83(2H,d), 6,97-7,05(3H,m), 7,29(lH,dd), 7,40-7,67(5H,m) IR(KBr) cirT1: 1660, 1580, 1540, 1485, 1440, 1380, 1340, 1215, 850, 810, 780, 760, 750 t ··
Suoritusesimerkki 74 si 1 08 434 2-etoksi-l- Γ (2 1 -karboksibifenvl-4-wlil metwlil bentsimidatso-li-7-karbokswlihappo
Liuokseen, jossa oli metyyli-2-etoksi-l-[(21-metoksikarbonyyli-bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (0,7 g) metanolissa (10 ml), lisättiin IN NaoH:a (5 ml) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa kolme tuntia. Kun metanoli oli haihdutettu, vesipitoinen jäännös neutraloitiin IN suolahapolla, jolloin saatiin kiteitä. Kiteet uudelleenkiteytettiin metano-li-kloroformista, mikä tuotti värittömiä kiteitä (0,54 g, 83%), s.p. 213-215 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H20N2°5: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 69,22; 4,84; 6,73
Havaittu: 68,98; 4,89; 6,71 l-H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: l,42(3H,t), 4,61(2H,q), 5,68(2H,s), 7,01(2H,d), 7,13-7,56(7H,m), 7,64-7,71(2H,m) IR(Neat)cm-1: 1725, 1545, 1460, 1420, 1380, 1280, 1260, 1230, 1205, 1120, 1030, 750 < » ♦ t « vt*
Suoritusesimerkki 75
Metvvli-2-etvvliamino-l-f\2 '-(1H-tetratsol-5-vvli)bifenvl-4-vvlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksylaatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä kiteinä metyyli-2-etyyliamino-1-[(2'-syanobifenyl-4-yyli] metyyli] bentsimidatsoli-7-karboksylaatista suoritusesimerkin 41 menetelmän mukaan.
Saanto: 63%, s.p. 256-258 °C
«·· e (. 1 82 1 08434
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H23N7O2·H20 C(%) H (%) N(%)
Laskettu: 63,85; 5,34; 20,79
Havaittu: 63,99; 5,09,-20,68 -LH-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: l,21(3H,t), 3,40-3,60 (2H, m) , 3,63(3H,s), 5,47(2H,s), 6,78(2H,d), 6,98-7,05(3H,m), 7,18(1H,dd), 7,42-7,66(5H,m) IR(Neat)cm'1: 1710, 1660, 1650, 1645, 1430, 1340, 1300, 1280, 1250, 1050, 740
Suoritusesimerkki 76
Metyyli-1- Γ f2 1 - (lH-tetratsol-5-yvli) bifenvl-4 -vylil metwlil -2-(2,2.2-trifluorietoksi)bentsimidatsoli-7-karboksylaatti
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä neulasina (0,37 g, 77%) metyyli-1-[(2'-syanobifenyl-4-yyli]metyyli]-2(2,2.2-tri-fluorietoksi)bentsimidatsoli-7-karboksylaatista (0,48 g) suori-tusesimerkin 28 menetelmän mukaan.
s.p. 210-212 °C
' ' 1 Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H19F3N6O3: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 59,06; 3,77; 16,53
Havaittu: 59,02; 3,71; 16,36 ... iH-NMR (200MHz, CDCI3) δ: 3,82(3H,s), 5,01(2H,q), 5,64(2H,s), 6,99(2H,d) , 7,14(2H,d) , 7,25(lH,t), 7,37-7,41(1H,m) , 7,51-7,63(3H,m), 7,71(lH,dd), 8,17-8,22(1H,m) IR(KBr)cm"1: 1710, 1550, 1425, 1275, 1240, 1180, 1160, 1055, 750 1 »1 >. · · 4
Suoritusesimerkki 77 83 108434 1 - Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli)bi£envl-4-wli1 metyyli! -2-(2,2.2-trifluorletoksi)bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Otsikkoyhdistettä valmistettiin värittöminä kiteinä (0,23 g, 88%) metyyli-1[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli] -2-(2,2.2-trifluorietoksi)bentsimidatsoli-7-karboksylaatis-ta (0,27 g) suoritusesimerkin 47 menetelmän mukaan.
s.p. 204-206 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24Hi7F3NgC>3 .H2O: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 57,26; 3,60; 16,69
Havaittu: 57,09; 3,59; 16,72 -lH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 5,28(2H,q), 5,66(2H,s), 6,98(4H,d), 7,23(1H,t), 7,44-7,68(5H,m), 7,72(lH,dd) IR(KBr) cm-1: 1690, 1540, 1470, 1430, 1270, 1225, 1210, 1160, 1050, 740
Seuraavat yhdisteet kuten Taulukossa 1 on lueteltu on valmis- < · tettu niissä esitettyjen viite- ja suoritusesimerkkien menetelmien mukaisesti. 1 .11· 4« - · 84 R2. 1 08434 ^Xk/R3* Taulukko 1
r“—^ jC
r^Y^N?4* R6* R5.
Yhdiste Ri* R** R3- R4a rs. R6.
No · 78 OEt Me H H Tet COOH ~
79 OEt Ote H H Tet COOH
80 OEt NHMe H H Tet COOH
81 OEt F H H Tet COOH
82 OEt Cl H H Tet COOH
83 OEt Br H H Tet CCOH
84 OEt CF3 H H Tet COOH
85 OEt H Me H Tet CCOH
86 OEt H OMe H Tet COOH
87 OEt H NHMe H Tet COOH
88 OEt H F H Tet CCOH
89 OEt H Cl H Tet COOH
90 OEt H Br H Tet CCOH
91 OEt H CF3 H Tet CCOH
92 0Et H H Me Tet CCOH
M «
93 OEt H H OMe Tet COOH
^ OEt H H NHMe Tet CCOH
95 OEt H H F Tet COOH
96 OEt H H Cl Tet CCOH
97 CEt H H Br Tet CCOH
98 OEt H H CF3 Tet CCOH
99 OEt Me H H COOH COOH
1°0 OEt H Me H CCOH COOH
101 OEt H H Me COOH COOH
102 OEt H H H COOH COOH
103 _°Et Cl H H CCOH COOH
85 1 08434
Taulukko 1 (jatkuu)
Yhdiste Ri. R*» R*· R*· R»· R«.
No.
iöu OEt H Cl H CCOH cÖÖH
105 OEt H Cl H CCOH CCOH
106 SEt Me H H Tet CCOH
107 NHMe H Me H Tet CCOH
1 OS CMe H H Me Tet CCOH
109 OPr H H H Tet CCOH
Π0 Site Me H H Tet CCOH
m CMe H H H Tet Tet 112 OEt H H H Tet Tet 113 OEt Me H H Tet Tet
m OEt H Ng/ Tet CCOH
115 0Et: <C2> H Tet CCOH
116 OEt H H H Tet CCCCH 2 OCC-cyc lo-Pr 117 OEt H H H Tet CCOCHzCCO-sec-Bu n8 OEt H H H Tet COCCHzOCO-n-Bu no OEt H H H Tet CCOCH2OCO-cyclc^Bu 20 OEt H H H Tet COOCHjCCO-r-Pen '21 OEt H H H Tet COCCHjCCO-i-Pen 122 OEt H H H Tet COOCHiCCC-sec-Pen <. o · :: : ’ 23 CEt H H H Tet COCCfaOCO-n-Hex 13:1 CEt H H H Tet COOCH2CCO-sec-Hex '25 CEt H H H Tet COOCHjCCC-p.-Hep '26 CEt H H H Tet CCCCH 2 CCCCH 2?h '2C CEt H H H Tet CCCCH (Me )-OCCEt 123 OEt H H H Tet CCCCH(Me;-CCO-n-?r • « '29 OEt H H H Tet OOCCH(Me)-OCO-i-Pr ’20 CEt H H H Tet CGOCH(ffe}-CXX>-cycio-?r '21 OEt H H H Tet OOCCH(Me)-OCO-n-Bu 132 OEt H H H Tet COCCH(Me)-OCO-i-Bu :33 OEt H H H Tet CCCCH (Me i-OCO-sec-Bu ,' · \ __°Et H_H_H_Tet COCCH (Me} -OCO-tert-Bu •j · ' -- - 86 1 08434
Taulukko 1(jatkuu)
Yhdiste R'* R2* R3* R3* R5* R6‘
No.
135 OEt H H H Tet CCCCH(Ms)-OCO^yclo-Bu 136 OEt H H H Tet CCCCH(Me)-CCO-n-Pen 137 OEt H H H Tet CCCCH(Me)-CCO-i-Pen 138 OEt H H H Tet CCOCH(Me)-CCOsec-Pen 139 OEt H H H Tet CCCCH (Me) -OCO-cyclo-Pen IHO OEt H H H Tet CCCCH (Me) -CCO-n-Hex 1«1 OEt H H H Tet COOCH(Ms)-OCO-i-Hex 1½ OEt H H H Tet CCCCH (Ms)-CCO-sec-Hex 1«3 OEt H H H Tet CCCCH (Ms )-OCO-cyclo-Hex OEt H H H Tet COCCH(Me)-CCO-n-Hep 1U5 OEt H H H Tet COOCH(Et)-OCCPn-Pr 1½ OEt H H H Tet CCOCH(Pr)-CCO-n-Bu 1U7 OEt H H H Tet COOCH(iPr)^CO-n-Pr 1«8 OEt H H H Tet CCCCH (Me )-CCCHOfe 1«9 OEt H H H Tet COOCH(Me)-OCCH>n-Pr 150 OEt H H H Tet CCCCH(Me)-0C0-O-i-Bu 151 OEt H H H Tet CCCCH (Ms )-OCCH>sec-3u 152 OEt H H H Tet CCCCH(Me)-OCCH>n~Pen 153 OEt H H H Tet CCCCH (Me) -OCO-Q-i-Pen 1¾ OEt H H H Tet CCCCH(Me)HXO-0-cycio-?en 155 OEt H H H Tet OOOCH(Me)-OCH>-n-Hex 156 CEt H H H Tet CCCCH (Me) -CCO-O-cyclcrHex 157 CEt H H H Tet COCCH (Me) -OCO-O-cyclo-Hep 158 Ote H H H Tet COOCHjCCO-tert-Bu 159 OPr H H H Tet (XCCH!(XO-tert-3u 160 Ote H H H Tet CCXrH(Ms)-CO>-(>-cyclo-Hex 161 OPr H H H Tet CCCCH (Me) -OCO-O-cyc lo-Hex 162 NHEt H H H Tet CCOCKjOCC-tert-äj •63 NHEt H H H Tet CCCCHjCCO-C-cyclo-Hex ψ ·· « < - · ·
Koe-esimerkki 1 87 1 08434
Stabiili C-tyyppiä oleva kiteinen 1-(sykloheksyylioksikarbo-nyylioksi)etyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- 4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti ja sen valmistus 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-2-etoksi-l- [ [2 ' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia puhdistetaan yleensä pylväskromatografiällä silikageelillä ja eluoitu fraktio konsentroidaan kuivuuteen, jolloin saadaan amorfisia jauheita. Jauhe on lämmössä pysymä-töntä ja sen valmistus on epäkäytännöllinen. Tämän ongelman ratkaisemiseksi keksinnön keksijät tekivät laajoja kokeita yhdisteen kiteytymisellä ja keksivät C-tyyppiä olevan kiteisen muodon. C-tyyppiä oleva kide on odottamattoman stabiili lämmössä ja hyvin käyttökelpoinen valmistettavaksi. Otsikkoyhdis-teen C-tyyppiä olevalla kiteellä on lähimain seuraavat hila-välit : 3.5 Ä; kohtalainen 3.7 Ä; heikko 3.8 Ä; kohtalainen 4.0 Ä; kohtalainen 4.1 Ä; heikko c · < 4.3 Ä; heikko 4.4 Ä; kohtalainen 4.6 Ä; kohtalainen 4.8 Ä; kohtalainen 5.1 Ä; kohtalainen 5.2 Ä; heikko *v- 6,9 Ä; heikko 7.6 Ä; heikko 8.8 Ä; kohtalainen 9,0 Ä; vahva 15,9 Ä; heikko • · · - 88 1 08434 C-tyyppiä olevan kiteen IR-spektri (KBr-tabletti) on esitetty kuviossa 2, jolloin merkittävät absorptiomaksimit esiintyvät kohdissa 2942, 1754, 1717, 1615, 1549, 1476 ja 750 cm"1, ja sen sulamispiste on 158-166°C (hajoaa). Kuvioissa 1-3 on esitetty edustavat röntgensädekaaviot (jauhemenetelmä), IR-spektri (KBr-tabletti) ja differentiaalipyyhkäisykalorimetrillä saadut kaaviot.
1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-2-etoksi-l-[ [2'- (1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevalla kiteellä on selviä etuja, kuten esimerkiksi: 1. Se parantaa lämpöstabiilisuutta ja käytännön soveltuvuutta.
2. Jäänösliuottimen määrä voidaan minimoida kiteissä.
3. Se voi johtaa teollisiin ja kliinisiin kehitystuloksiin ja tuottaa taloudellista etua.
Tuotteen konsentroidut jäännökset, amorfiset jauheet ja/tai muut kiteet, paitsi C-tyyppiä olevat kiteet, sekoitetaan sopivaan liuottimeen halutun C-tyyppiä olevan kiteen saamiseksi. Mikäli C-tyyppiä olevaa kidettä ei muodostu, liuokseen voidaan lisätä pieni määrä C-tyyppiä olevaa kidettä kidealkioksi kitey-, , tymisen helpottamiseksi. Käytettäviä liuottimia ovat alemmat ‘ alkoholit (esim. metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi, jne.) alempien alkoholien ja veden seokset, sekä alempien alkyyli-ketonien (esim. asetoni, jne.) ja veden seokset, mutta liuottimet eivät rajoitu näihin, kunhan vain liuottimena saadaan C-tyyppiä olevia kiteitä. Käytetyn liuottimen määrä on käytännössä 2...30-kertainen verrattuna kiteen painoon, vaikka se ei ole rajoittunut tähän. Alemman alkoholin ja veden sekä alemman alkyyliketonin ja veden välinen suhde on edullisesti 4:1...1:1, vaikka se ei rajoitu tähän. Sekoituslämpötila on sopivasti välillä -5...40°, edullisesti 0...25°C, vaikka se ei rajoitu tähän.
• ♦» -
Koe-esimerkki 2 89 1 0 8 4 3 4
Angiot ensi ini II 1.n angiotensiinireseptoriin sitoutumisen estyminen
Menetelmä
Kokeessa pyrittiin estämään angiotensiini II :n (Ali) sitoutuminen All-reseptoriin. Koe suoritettiin muuntamalla menetelmää, jonka Douglas et ai. ovat esittäneet julkaisussa Endocrinology, 102, 685-696 (1978). ΑΙΙ-reseptorimembraani valmis-tettin naudan lisämunuaiskuoresta.
Keksinnön mukaista yhdistettä (10-6M tai 10-7M) ja 125I-angio-tensiini II :a (12^I-AII) (1,85 kBq/50/il) lisättiin reseptori- membraanifraktioon ja seosta inkuboitiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reseptoriin sitoutunut ja vapaa 125I-AII erotettiin suodattimena (Whatman GF/B suodatin) ja reseptoriin sitoutuneen ^-2^I-AII:n radioaktiivisuus mitattiin.
Tulokset
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset on esitetty taulukossa 2.
Koe-esimerkki 3 t · « 4 • . · Λ
Keksinnön mukaisen yhdisteen estävä vaikutus AII:n verenpainetta kohottavaan vaikutukseen
Menetelmä
Kokeessa käytettiin Jcl:SD-rottia (9 viikon ikäiset urokset). *:v Koetta edeltävänä päivänä näille eläimille asetettiin natrium- pentobarbitaalinukutuksessa kanyyli reisivaltimoon ja -laskimoon. Eläimille ei annettu ruokaa, mutta niille annettiin vapaasti juomavettä kunnes koe aloitettiin. Koepäivänä valti-mokanyyli kytkettiin verenpainemittariin ja keskimääräinen verenpaine taltioitiin piirturilla. Ennen lääkkeen antamista **- annettiin vertailuksi AII:ta (100 ng/kg) laskimoon ja AII:sta go 1 08434 johtuva kohonnut verenpaine mitattiin. Lääkkeitä annettiin suun kautta ja sitten, kunkin mittauksen kohdalla, Ali:ta annettiin laskimonsisäisesti, ja kohonnut verenpaine mitattiin vastaavalla tavalla. Vertaamalla verenpaineen kohoamista ennen annostusta ja lääkkeen annostuksen jälkeen, laskettiin lääkkeen inhibitioprosentti Allin aiheuttamaan verenpaineen kohoamiseen .
Tulokset
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset ilmenevät taulukosta 2.
. · · • ·« 1 · « - • < · 91 1 08434 k’ \_ Taulukko 2 R- CH^-(O) uTV'''Ri
Suoritus- Radioresepton- Allista aiheutuva ko- esim. R1 Y R} R’ määritys honnut paine (p.o.)
No. 1x10 '1M 1x10 ~6Μ 3mg/kg 28 Et 0 Tet COOEt 46 82 *++ a) 29 Et 0 Tet COOH 61 91 +++ 30 Pr O Tet COOEt 16 U8 +++ 31 Pr 0 Tet COOH 40 79 +++ i 33 Me S Tet COOEt j 2 26 34 Et S Tet COOEt i 17 54 ! I i !
35 i Pr S Tet COOEt j 7 32 i NT
i 1 ! 36 i Me S Tet COOH j 51 82 1 37 Et S Tet COOH 41 80 ++* 38 Pr S Tet COOH 6 50 +-+ 39 Et 0 Tet COOMe 58 89 +-+ 40 ! Et NH Tet COOEt 54 83 +++ * '.· i ! 41 ! Pr NH Tet COOEt ! 45 57 NT b, c ; ; n ; 43 Et O Tet CCCCH >CCt3u 74 Q4 CH i 0 i
!! „ ! I
44 -t 0 Tet C00CH-CC0-<Q> | 32 77 j 45 | Me O Tet COOMe i 17 67 i
46 | Me O Tet COOH | 66 88 I
47 i Et NH Tet COOH 84 96 j *++ • · < 92 1 08434 1aulukko 2 (jatkuu ) -1-1--
Suoritus- Radioreseptor.i- Allista aiheutuva ko- esim. R' Y R2 R' määritys honnut paine (p.o.)
No. 1x10 '7M 1x10 '5M 3mg/kg 48 Pr NH Tet COOH 67 92 ++ 0 49 Et 0 Tet 66 91 +++ COOCHj Z±=( CHs 50 Et 0 Tet COOCHjOCOCH, 63 92 +++ 51 Et 0 Tet COOCH2OCOEt 44 84 +++ 52 Et 0 Tet COOCH jOCOPr 48 84 +++ 53 Et 0 Tet COOCHjOCOiPr 55 85 CH, 0 54 Et 0 Tet ! Il 42 81 +·++ COOCH-OCOEt CH, 0 55 Et 0 Tet | Il 63 91 +++ COOCH-OCCH, CH, 0 56 Et 0 Tet I II 31 76 +++ COOCH-OCOiPr |
57 Me NH Tet COOH j 41 79 j NT
58 Et O Tet COOCHzOCO-Q> ! 55 54 | I ; ! : V 59 Et 0 Tet CCOCHzOCO-^) ! 37 69 j +++ 60 Et 0 Tet C00CH=CH-<2> 44 81 +++ 61 Et 0 Tet COOCHjOCO 54 89 62 Et NH Tet CCOCHjOCOtBu 48 87 +·++ CH, 0 ! Il ! 63 Et NH Tet COCCH-QCO -Q> : 19 61 +++ _|_i__ a) i 70? > > 50? ä + > 30? > - b) NT, ei. testattu > · 1 .
« « - 93 1 08434
On ymmärrettävä, että alan ammattimies voi vaihdella edellä esitettyjä esimerkkejä keksinnön piirissä ja saavuttaa olennaisesti samanlaisia tuloksia.
Koska tämän keksinnön ajatuksen ja suojapiirin sisään kuuluu useita erilaisia suoritusmuotoja, on ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu erityisiin suoritusmuotoihin paitsi seuraa-vassa esitettävien vaatimusten määrittelemissä puitteissa. 1 « « • · ♦ *··> #··- ^

Claims (4)

108434 94
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen N=N / \ N^NH D'-OC —(ö) (I) missä Y on -O-, -S- tai -N(H)-; ja D' on hydroksi, C]__g-alkoksi, joka voi olla valinnaisesti substituoitu 5-metyyli-2-oksi-l,3-dioksolen-4-yylillä, C2-3-alkenyylioksi, joka voi valinnaisesti olla substituoitu fenyy-lillä, tai ryhmä, jonka kaava on -OCH(R7)OCOR8, missä R7 on vety tai C]__g-alkyyli ja R8 on C^.g-alkyyli, C5_7~sykloalkyy-li, fenyyli, C]__g-alkoksi tai C5_7-sykloalkoksi, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että (i) kaavan (II) mukainen yhdiste D' -OC (ϊϊ) v: fory-* _c -alkyyli * 1 ~ ^ missi Y ja D' tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan '-.aavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa nJ1*1 (III) missä Z on halogeeni; (ii) kaavan (IV) mukainen yhdiste 108434 95 D'-OC S*2-(o)-(oS . NH2 n**n missä D' tarkoittaa samaa kuin edellä on‘määritelty, saatetaan reagoimaan alkyyliortokarbonaatin, karbonyloivan tai tiokarbo-nyloivan reagenssin tai isotiosyanaatin kanssa, (iii) kaavan (V) mukainen yhdiste rv K" (V) D'-OC CH2^ÖHÖ) missä kaikki ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan nukleofiilisen reagenssin kanssa, m r f (iv) kaavan (Ia) mukainen yhdiste CN D’-OC (Ia) • CP ' —γ-c, _£-alkyyli missä kaikki ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan atsidin kanssa; ..... (v) kaavan (Ij) mukainen yhdiste 96 108434 N=N / \ R5o^f2Hjo)-^ (I3) missä R5 on C]__g-alkyyli ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä määriteltiin, saatetaan hydrolyysiin, jolloin saadaan kaavan (Ik) mukainen yhdiste N=N “V” dk) “1 pwö) missä Y tarkoittaa samaa kuin edellä määriteltiin; tai (vi) kaavan (II) mukainen yhdiste N-* I o*—R 3'-°c f2-(o)—<Q> <I1) -aikyyli missä R on suojaava ryhmä ja muut ryhmät tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin, saatetaan suojaryhmän poistoreak- tioon, ja haluttaessa reaktioilla (i)-(vi) saatu yhdiste muunnetaan kaavan (I) mukai-seksi yhdisteeksi hydrolyysillä, nukleofiilisellä reaktiolla, 97 1 08434 esteröinnillä ja/tai tetratsolirenkaassa olevan suojaryhmän poistamisella tavanomaisella tavalla, kuten reaktiolla hapon kanssa, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, ja mahdollisesti, että lopputuote kiteytetään liuottimesta, joka on valittu alempien alkoholien, alempien alkoholien ja veden seosten ja alempien alkyyliketonien ja veden seosten joukosta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on erityisesti 2-etoksil-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]-metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2-prop-oksi-1- [ [2'- (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bents-imidatsoli-7-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on metyyli-2-etoksi-l-[[2'-(1H-tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli]-metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai : että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on pivalo- yylioksimetyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2-met- ♦ oksi-1- [ [2'-(1H-tetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bents-imidatsoli-7-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväk-' syttävä suola, tai 98 1 084 34 että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on (5-me-tyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-2-etoksi-1-[[2'-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-kar-boksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on l-(syk-loheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksy-laatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on etyyli-2-etoksi-l-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli] bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on etyyli-2-propoksi-l-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]-bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on etyyli-2-metyylitio-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli] bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti * hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on etyyli-2-etyylitio-l-[ [21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli] bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on etyyli -2-propyylitio-l-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli] bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai 99 1 08434 että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2-metyy-litio-1-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bents-imidatsoli-7-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2-etyy-litio-1-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bents-imidatsoli-7-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2-pro-pyylitio-1-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]-bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on etyyli -2-etyyliamino-l- [ [2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli] bentsimidatsoli-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on etyyli-2-propyyliamino-l- [ [21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli] bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai « < » · että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on metyyli-2-metoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]-bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai , \ että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2-etyy liamino-l- [[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli] metyyli]-bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai a 100 1 08434 että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2-pro-. pyyliamino-1-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]-bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on aset-oksimetyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yy-li]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on propio-nyylioksimetyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- 4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on buty-ryylioksimetyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- 4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on iso-butyryylioksimetyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bi-fenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai • I r että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-(etok-sikarbonyylioksi)etyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-aset-oksietyyli-2-etoksi-1-[[2'-(1H-tetratsol- 5-yyli)bifenyl-4-yyli] metyyli] bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai ιοί 108434 että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on l-(iso-propoksikarbonyylioksi)etyyli-2-etoksi-1-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on syklo-heksyylikarbonyylioksimetyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on bentso-yylioksimetyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl- 4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on (E)-sinnamoyylioksimetyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on syklo-pentyylikarbonyylioksimetyyli-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai •- * että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on pivalo-yylioksimetyyli-2-etyyliamino-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bi-fenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-(syk-loheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-2-etyyliamino-l-[ [21 -(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-kar-boksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. • •li 102 1 08434
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-2-etoksi-l-[[2'-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-kar-boksylaatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. • · -* ( 108434 103
FI911936A 1990-04-27 1991-04-22 Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi FI108434B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI982761A FI114983B (fi) 1990-04-27 1998-12-21 Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11314890 1990-04-27
JP11314890 1990-04-27
JP14194290 1990-05-30
JP14194290 1990-05-30
JP20866290 1990-08-06
JP20866290 1990-08-06
JP26457990 1990-10-01
JP26457990 1990-10-01
JP41367990 1990-12-24
JP41367990 1990-12-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI911936A0 FI911936A0 (fi) 1991-04-22
FI911936A FI911936A (fi) 1991-10-28
FI108434B true FI108434B (fi) 2002-01-31

Family

ID=27526589

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI911936A FI108434B (fi) 1990-04-27 1991-04-22 Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
FI982761A FI114983B (fi) 1990-04-27 1998-12-21 Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI982761A FI114983B (fi) 1990-04-27 1998-12-21 Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi

Country Status (22)

Country Link
US (4) US5196444A (fi)
EP (2) EP0459136B1 (fi)
JP (2) JP2514282B2 (fi)
KR (1) KR100200541B1 (fi)
CN (2) CN1048486C (fi)
AT (2) ATE146779T1 (fi)
CA (2) CA2040955C (fi)
CY (1) CY2150B1 (fi)
DE (3) DE69133149T2 (fi)
DK (2) DK0720982T3 (fi)
ES (2) ES2095266T3 (fi)
FI (2) FI108434B (fi)
GR (1) GR3022172T3 (fi)
HK (1) HK1000803A1 (fi)
HU (2) HU213266B (fi)
IE (1) IE911317A1 (fi)
LU (1) LU90224I2 (fi)
LV (1) LV10258B (fi)
NL (1) NL970044I2 (fi)
NO (3) NO300923B1 (fi)
NZ (1) NZ237949A (fi)
PT (1) PT97451B (fi)

Families Citing this family (228)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223499A (en) * 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) * 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
SI9210098B (sl) * 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
TW274551B (fi) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
GB9201789D0 (en) * 1992-01-28 1992-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic derivatives
US5354759A (en) * 1991-09-12 1994-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotenin II antagonizing heterocyclic compounds
TW284688B (fi) 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP2682353B2 (ja) * 1991-11-20 1997-11-26 武田薬品工業株式会社 経口用医薬組成物およびその製造法
DE4203872A1 (de) * 1992-02-11 1993-08-12 Thomae Gmbh Dr K Imidazo(1,2-a)pyridine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1993018030A1 (en) * 1992-03-03 1993-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives as angiotensin ii antagonists
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
US5266583A (en) * 1992-09-01 1993-11-30 Merck & Co., Inc. Angitotensin II antagonist
DK154092D0 (da) * 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5605919A (en) * 1993-02-26 1997-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Treatment for viral diseases
CA2115985A1 (en) * 1993-02-25 1994-08-26 Kohei Nishikawa Vascular hypertrophy suppressor
JP3810020B2 (ja) * 1993-04-22 2006-08-16 武田薬品工業株式会社 腎疾患の予防または治療剤
JP2003306432A (ja) * 1993-04-22 2003-10-28 Takeda Chem Ind Ltd 腎疾患の予防または治療剤
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
JP3057471B2 (ja) * 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
CA2125251C (en) * 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
CZ154994A3 (en) * 1993-07-02 1995-09-13 Senju Pharma Co Visual hypotensive agent
US5391566A (en) * 1993-07-20 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Benzimidazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
ZA945190B (en) * 1993-07-30 1995-02-24 Kotobuki Seiyaku Co Ltd Carboxymethylidenecycloheptimidazole derivatives method or manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds
US5824696A (en) * 1993-09-01 1998-10-20 Smithkline Beecham Corporation Medicaments
US6676967B1 (en) * 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
PT668272E (pt) * 1994-01-28 2000-10-31 Takeda Chemical Industries Ltd Processo para a producao de compostos de tetrazolilo
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100211446B1 (ko) * 1994-03-16 1999-08-02 가와무라 요시부미 안압 저하제
AU677702B2 (en) * 1994-10-13 1997-05-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited A prophylactic or therapeutic drug for renal diseases
SE9501881D0 (sv) * 1995-05-19 1995-05-19 Astra Ab New pharmacological use of AII-receptor antagonists
SE9502219D0 (sv) * 1995-06-19 1995-06-19 Astra Ab Novel medical use
MY119312A (en) * 1995-10-06 2005-05-31 Novartis Ag At 1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
JP3063162B2 (ja) * 1995-12-28 2000-07-12 藤沢薬品工業株式会社 ベンズイミダゾール誘導体
ES2189940T3 (es) 1996-02-29 2003-07-16 Novartis Ag Antagonista de receptor at1 para la estimulacion de la apoptosis.
CN1215338A (zh) * 1996-04-05 1999-04-28 武田药品工业株式会社 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物
US5771604A (en) * 1997-04-07 1998-06-30 Maytag Corporation Clothes dryer air inlet arrangement
US6177587B1 (en) 1997-05-26 2001-01-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production method of aminobenzene compound
TW453999B (en) 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
AU742506B2 (en) 1997-10-17 2002-01-03 Eurogene Limited The use of inhibitors of the renin-angiotensin system
AU745838B2 (en) 1998-02-23 2002-04-11 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Benzimidazole derivative
DE19820151A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Candesartan
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
AU758789B2 (en) 1998-07-15 2003-03-27 Teijin Limited Thiobenzimidazole derivatives
CN1636561A (zh) 1998-12-23 2005-07-13 诺瓦提斯公司 At－1受体拮抗剂在治疗与at－1受体增加有关的疾病中的应用
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US7378108B1 (en) 1999-02-19 2008-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Percutaneous absorption preparation of compound having angiotensin II antagonistic activity
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
PL352430A1 (en) * 1999-06-10 2003-08-25 Warner Lambert Co Method of inhibiting agreggation of amyloid proteins and visualising amyloid deposits
US6972287B1 (en) 1999-06-10 2005-12-06 Pfizer Inc. Method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits
US6852743B1 (en) 1999-07-21 2005-02-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives for the recurrence of cerebrovascular failure and agents for ameliorating troubles following cerebrovascular failure and inhibiting progress thereof
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
IL148127A0 (en) * 1999-08-30 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
EP1262180A4 (en) * 2000-02-18 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical TNF-ALPHA INHIBITORS
SE0002353D0 (sv) * 2000-06-22 2000-06-22 Astrazeneca Ab New use
DE60132702T2 (de) * 2000-08-11 2009-03-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterozyklische verbindungen als inhibitoren von tyrosin-kinasen
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
CA2420844A1 (en) * 2000-08-30 2003-02-28 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
EP1329218A4 (en) * 2000-10-25 2007-04-04 Takeda Pharmaceutical PREVENTIVE / REMEDY AGENTS FOR PORTAL HYPERTENSION
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
CA2430934C (en) 2000-12-01 2011-06-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas
WO2003014112A1 (fr) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cristal et procede de fabrication correspondant
CA2459017A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-13 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing angiotensin ii receptor antagonist
US7107198B2 (en) * 2001-11-02 2006-09-12 Sun Microsystems, Inc. Automatic generation of reduced-size circuit models including inductive interaction
WO2003041739A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anticaner agents
DE10205335A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-21 Bdd Group Holding Ag Zug Deuterierte biphenylsubstituierte Benzimidazole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU2003218056A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Merck & Co., Inc. Aminoalkylphosphonates and related compounds as edg receptor agonists
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
OA12905A (en) 2002-08-19 2006-10-13 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
CA2519490A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Polymorphis of valsartan
WO2004085426A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of candesartan cilexetil
SE0300988D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab New use
EP1556363A2 (en) * 2003-04-21 2005-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of valsartan and intermediates thereof
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) * 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
US20060287537A1 (en) * 2003-08-27 2006-12-21 Stanislav Radl Method of removing the triphenylmethane protecting group
GB0322552D0 (en) * 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
WO2005030202A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Novartis Ag Use of angiotensin ii receptor antagonists for treating cerebrovascular disorders
CA2542499A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of candesartan cilexetil
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US7829552B2 (en) 2003-11-19 2010-11-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyromimetics
WO2005051928A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for production of tetrazolyl compounds
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
JP2005206603A (ja) * 2004-01-21 2005-08-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチルの調製
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
EP1713795A2 (en) * 2004-02-11 2006-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Candesartan cilexetil polymorphs
US7157584B2 (en) * 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
NZ549535A (en) 2004-03-17 2010-11-26 Novartis Ag Use of aliskiren for treating renal and other disorders
MXPA06011820A (es) * 2004-04-16 2006-12-15 Santarus Inc Combinacion de inhibidor de bomba de proton, agente regulador del ph y agente procinetico.
KR20090029310A (ko) * 2004-05-05 2009-03-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 순도가 높은 칸데사르탄 실렉세틸의 제조
JP2005330277A (ja) * 2004-05-19 2005-12-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチル多形体
JP2009185060A (ja) * 2004-05-19 2009-08-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチル多形体
US7588779B2 (en) * 2004-05-28 2009-09-15 Andrx Labs, Llc Pharmaceutical formulation containing a biguanide and an angiotensin antagonist
WO2005123720A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Fine particles of the angiotensin ii antagonist candesartan cilexetil and process for production thereof
AU2005277137A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as PAI-1 inhibitors
WO2006023866A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
US7754747B2 (en) 2004-08-23 2010-07-13 Wyeth Llc Oxazolo-naphthyl acids
JP2008515903A (ja) 2004-10-08 2008-05-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 拡張機能障害または拡張期心不全の予防または処置のためのレニン阻害剤の使用
WO2006046593A1 (ja) 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
EP1806137A4 (en) * 2004-10-29 2011-03-30 Kowa Co THERAPEUTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF GLOMERULAR DISEASE
EP1655298A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel polymorph forms of candesartan cilexetil
EP1812423A1 (en) * 2004-11-11 2007-08-01 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the synthesis of tetrazoles
AU2005308575A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
DE102004060699A1 (de) * 2004-12-16 2006-06-22 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Candesartan
EP1833801B9 (en) * 2004-12-22 2009-02-25 Algry Quimica, S.L Intermediate compounds for the preparation of angiotensin ii receptor antagonists
MX2007008212A (es) * 2005-01-06 2007-08-16 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de candesartan en nanoparticulas.
CA2590894A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of crude candesartan cilexetil
WO2006079496A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Lek Pharmaceuticals D.D. New pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil as lipophilic crystalline substance
RS20080510A (en) * 2005-03-30 2009-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited, Benzimidazole derivative and use as angiotensin ii antagonist
TW200719896A (en) * 2005-04-18 2007-06-01 Astrazeneca Ab Combination product
CN100400536C (zh) * 2005-04-30 2008-07-09 重庆圣华曦药业有限公司 坎地沙坦酯c-型晶体的制备方法
US20070082055A1 (en) * 2005-05-10 2007-04-12 Ziv Kurgan Stable micronized candesartan cilexetil and methods for preparing thereof
EP1896455A2 (en) 2005-06-06 2008-03-12 Medichem, S.A. Process for the preparation of tetrazolyl compounds
ES2264641B1 (es) * 2005-06-17 2008-03-01 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de derivados de bencimidazol y sus intermedios.
MX2008000411A (es) 2005-07-13 2008-03-10 Hoffmann La Roche Derivados de bencimidazol como 5-ht6, 5-ht2a.
SI22127A (sl) * 2005-10-07 2007-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo kandesartan cileksetila
CZ299265B6 (cs) * 2005-10-20 2008-05-28 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CN100344625C (zh) * 2005-12-22 2007-10-24 浙江天宇药业有限公司 一种制备坎地沙坦的方法
EP1984356B1 (en) * 2006-02-15 2012-11-14 Mylan Laboratories Limited An improved process for the preparation of candesartan cilexetil
CN101024643A (zh) 2006-02-20 2007-08-29 上海艾力斯医药科技有限公司 咪唑－5－羧酸类衍生物、制备方法及其应用
WO2008035360A2 (en) * 2006-06-13 2008-03-27 Alembic Limited Novel crystalline forms of candesartan cilexetil, candesartan, tritylated candesartan and tritylated candesartan cilexetil
WO2008012372A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of candesartan cilexetil form i
NZ574954A (en) 2006-08-10 2011-11-25 Takeda Pharmaceutical Pharmaceutical composition comprising 2-ethoxy-1-{ [2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl} -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid
GB2459393B (en) 2006-10-05 2010-09-08 Santarus Inc Novel capsule formulation for the proton pump inhibitor omeprazole
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
US8143435B2 (en) * 2006-10-10 2012-03-27 Mylan Laboratories Ltd. One pot process for the preparation of candesartan
CA2667682A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
ES2315141B1 (es) * 2006-11-23 2009-12-22 Quimica Sintetica, S.A Procedimiento para la preparacion de cardesartan cilexetilo en forma cristalina.
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
WO2008067687A1 (fr) * 2006-12-06 2008-06-12 Shanghai Allist Pharmaceutical., Inc. Sels de dérivés d'acide imidazol-5-carboxylique, procédés de préparation et utilisation
CN101214242A (zh) 2007-01-05 2008-07-09 上海艾力斯医药科技有限公司 新的药用组合物
EP1952806A1 (en) 2007-02-01 2008-08-06 Helm AG Process for the preparation of adsorbates of candesartan
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
US8242151B2 (en) 2007-02-07 2012-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
MX2009009234A (es) 2007-03-01 2009-12-01 Probiodrug Ag Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo.
DE602008002371D1 (de) * 2007-03-08 2010-10-14 Teva Pharma Pharmazeutische zusammensetzung mit candesartan-cilexetil
PE20090550A1 (es) * 2007-03-28 2009-06-01 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida que comprende un derivado de bencimidazol y un agente de control de ph
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
SI22488A (sl) * 2007-04-24 2008-10-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalni 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil 1-((2'-cianobifenil-4-il)metil) - 2-etoksi-1h-benz(d)imidazol -7-karboksilat in proces za njegovo pripravo
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
DE202008018063U1 (de) 2007-04-25 2011-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmazeutischer Hilfsstoffkomplex
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
US20100210852A1 (en) * 2007-07-11 2010-08-19 Alembic Limited Process for the preparation of candesartan cilexetil
US7834041B2 (en) * 2007-09-07 2010-11-16 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
CA2705921A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole derivatives and their use as antihypertensive agents
WO2009105568A1 (en) 2008-02-20 2009-08-27 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
EP2297113A1 (en) 2008-04-29 2011-03-23 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
EP2303870A4 (en) * 2008-06-24 2011-07-20 Hetero Research Foundation PROCESS FOR THE PREPARATION OF CANDESARTAN CILEXETIL
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
US7863309B2 (en) 2008-07-24 2011-01-04 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
CN101648918B (zh) * 2008-08-15 2013-01-09 联化科技股份有限公司 坎地沙坦酯的中间体化合物及其合成方法
SI2165702T1 (sl) 2008-09-17 2012-05-31 Helm Ag Stabilni in z lahkoto raztopljeni sestavki kandesartan cileksetila pripravljeni z vlažno granulacijo
KR20110069140A (ko) * 2008-10-10 2011-06-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 안지오텐신 수용체 차단제 및 바소프레신 수용체 길항제를 포함하는 병용 요법
KR100995755B1 (ko) 2008-10-31 2010-11-19 일동제약주식회사 트리틸 칸데사르탄 실렉세틸의 개선된 제조방법
DE102008059206A1 (de) 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
US9387249B2 (en) 2008-12-23 2016-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
WO2011005674A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Theravance, Inc. Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
JP2012533626A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用オキサゾール降圧剤
US8486940B2 (en) 2009-09-11 2013-07-16 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011080684A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of candesartan cilexetil
EP2526095A1 (en) 2010-01-19 2012-11-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
WO2011092666A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of candesartan cilexetil, polymorphic forms of n-trityl candesartan and their uses thereof
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2789440C (en) 2010-03-10 2020-03-24 Probiodrug Ag Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
CN101880241B (zh) * 2010-07-14 2013-04-17 浙江美诺华药物化学有限公司 一锅法制备2-(取代苯基)甲氨基-3-硝基苯甲酸甲酯的方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR101251741B1 (ko) * 2010-12-16 2013-04-05 동화약품주식회사 칸데사르탄실렉세틸의 개선된 제조방법
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
CN102198129B (zh) * 2011-03-22 2016-03-30 浙江华海药业股份有限公司 含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的口服片剂
CN102206186A (zh) * 2011-04-18 2011-10-05 张家港市信谊化工有限公司 坎地沙坦环合物的制备方法
AU2012303683B2 (en) 2011-08-26 2016-09-08 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
WO2013041944A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of micronized candesartan cilexetil
JP5850697B2 (ja) * 2011-10-18 2016-02-03 株式会社トクヤマ カンデサルタンシレキセチルの製造方法
BR112014014527A2 (pt) 2011-12-15 2017-06-13 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc combinações de azilsartan e clorotalidona para tratar hipertensão em pacientes negros
CN102391254B (zh) * 2011-12-16 2013-03-13 珠海润都制药股份有限公司 一种坎地沙坦的制备方法
CN103304543A (zh) * 2012-03-12 2013-09-18 邓俐丽 一种坎地沙坦酯的制备方法
CN102633816A (zh) * 2012-03-30 2012-08-15 李莎 头孢西丁酯化前体药物化合物及口服制剂
JP2015523546A (ja) 2012-05-01 2015-08-13 トランスレイタム メディカス インコーポレイテッド 失明性疾患を処置および診断するための方法
CA2872542A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for manufacturing a pharmaceutical dosage form comprising nifedipine and candesartan cilexetil
US20140134187A1 (en) 2012-06-25 2014-05-15 The Johns Hopkins University Therapeutic and diagnostic methods for autism spectrum disorders and other conditions
US9486503B2 (en) 2012-10-04 2016-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal agent for suppressing malignant tumor metastasis
CN102952040A (zh) * 2012-11-20 2013-03-06 峨眉山天梁星制药有限公司 一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法
PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9339542B2 (en) * 2013-04-16 2016-05-17 John L Couvaras Hypertension reducing composition
RU2618628C1 (ru) 2013-04-17 2017-05-05 Пфайзер Инк. Производные N-пиперидин-3-илбензамида для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
ES2847904T3 (es) 2013-07-23 2021-08-04 Daiichi Sankyo Co Ltd Medicamento para la prevención o el tratamiento de la hipertensión
CN104098550A (zh) * 2014-07-17 2014-10-15 浙江华海药业股份有限公司 一种精制三苯甲基坎地沙坦的方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US20180155326A1 (en) * 2015-06-05 2018-06-07 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing trityl candesartan
CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
EP3219309A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 K.H.S. Pharma Holding GmbH Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
JP6934859B2 (ja) 2016-03-24 2021-09-15 第一三共株式会社 腎疾患の治療のための医薬
CN106432201B (zh) * 2016-09-14 2019-04-23 威海迪素制药有限公司 一种坎地沙坦酯结晶的制备方法
KR20250007040A (ko) 2017-07-07 2025-01-13 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료를 위한 안지오텐신 ii 수용체 길항제
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP3773671A4 (en) 2018-04-11 2022-03-09 Ohio State Innovation Foundation METHODS AND COMPOSITIONS FOR RETARDED MICROPARTICLES FOR EYE DRUG DELIVERY
WO2020140193A1 (zh) 2019-01-02 2020-07-09 临海市华南化工有限公司 一种坎地沙坦酯中间体的合成方法
CA3125765A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
CN110514758A (zh) * 2019-08-21 2019-11-29 天地恒一制药股份有限公司 一种坎地沙坦酯有关物质的检测方法
US20230000812A1 (en) * 2020-08-13 2023-01-05 Nanjing Heron Pharmaceutical Science And Technology Co., Ltd. Ibuprofen ester prodrug, pharmaceutical composition, preparation method and application
US11655220B2 (en) 2020-10-22 2023-05-23 Hetero Labs Limited Process for the preparation of angiotensin II receptor blockers
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil
EP4370101A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 Adamed Pharma S.A. A pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
CN114149414B (zh) * 2021-12-23 2023-08-04 浙江永宁药业股份有限公司 一种利用微反应器连续流制备坎地沙坦的方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification
EP4374855A1 (en) 2022-11-22 2024-05-29 KRKA, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical dosage form of candesartan and indapamide
US20240390332A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more SGLT-2 inhibitors and telmisartan

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4526896A (en) * 1978-12-26 1985-07-02 Riker Laboratories, Inc. Tetrazol-5-yl 2-nitro-3-phenylbenzofurans and antimicrobial use thereof
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4775679A (en) * 1985-04-25 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Certain heterocyclic-ethyl-2,3-dihydrobenzofurans useful as anti-inflammatory agents
US4812462A (en) * 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4764623A (en) * 1987-06-15 1988-08-16 American Home Products Corporation N-(1H-tetrazol-5-yl-alkylphenyl)polyfluoroalkanamides
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5250554A (en) * 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HU213266B (en) 1997-04-28
HU210871A9 (en) 1995-08-28
CN1147515A (zh) 1997-04-16
CA2040955A1 (en) 1991-10-28
AU647469B2 (en) 1994-03-24
JP2514282B2 (ja) 1996-07-10
CA2204290C (en) 2001-12-18
ATE146779T1 (de) 1997-01-15
CA2204290A1 (en) 1991-10-28
DE69133149D1 (de) 2002-12-19
LU90224I2 (fr) 1998-05-11
NO970195L (no) 1997-01-16
CA2040955C (en) 1998-02-03
FI982761A (fi) 1998-12-21
AU7533191A (en) 1991-11-21
IE911317A1 (en) 1991-11-06
DE69133149T2 (de) 2003-03-13
HK1000803A1 (en) 1998-05-01
LV10258A (lv) 1994-10-20
NO970195D0 (no) 1997-01-16
KR100200541B1 (ko) 1999-06-15
US5705517A (en) 1998-01-06
US5401764A (en) 1995-03-28
CY2150B1 (en) 2002-08-23
GR3022172T3 (en) 1997-03-31
JPH0899960A (ja) 1996-04-16
FI114983B (fi) 2005-02-15
DE69123784D1 (de) 1997-02-06
DE19875004I2 (de) 2002-03-28
ES2095266T3 (es) 1997-02-16
CN1055927A (zh) 1991-11-06
NO1998018I1 (no) 1998-06-25
FI911936A (fi) 1991-10-28
NL970044I2 (nl) 1998-06-02
KR910018359A (ko) 1991-11-30
EP0720982A1 (en) 1996-07-10
DE69123784T2 (de) 1997-04-17
EP0720982B1 (en) 2002-11-13
US5196444A (en) 1993-03-23
HUT57736A (en) 1991-12-30
CN1048486C (zh) 2000-01-19
DK0459136T3 (da) 1997-04-01
FI982761A0 (fi) 1998-12-21
PT97451A (pt) 1992-01-31
JPH04364171A (ja) 1992-12-16
NZ237949A (en) 1995-07-26
CN1058966C (zh) 2000-11-29
US5328919A (en) 1994-07-12
NO911586L (no) 1991-10-28
LV10258B (en) 1995-04-20
DK0720982T3 (da) 2003-03-17
NO300923B1 (no) 1997-08-18
JP2853611B2 (ja) 1999-02-03
EP0459136B1 (en) 1996-12-27
ATE227709T1 (de) 2002-11-15
NO911586D0 (no) 1991-04-22
ES2181742T3 (es) 2003-03-01
EP0459136A1 (en) 1991-12-04
HU911347D0 (en) 1991-10-28
NO302752B1 (no) 1998-04-20
PT97451B (pt) 1997-01-31
NL970044I1 (nl) 1998-03-02
FI911936A0 (fi) 1991-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108434B (fi) Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5962491A (en) Benzimidazole derivatives and use thereof
US7538133B2 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
US5128356A (en) Benzimidazole derivatives and their use
US5463073A (en) Thienoimidazole derivatives, their production and use
RU2052455C1 (ru) Производные бензимидазола их фармацевтически приемлемые соли стабильный кристалл и композиция для ингибирования ангиотензина ii
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu
IL97882A (en) History of N-Aralkyl Benzimidazole, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
RU2144022C1 (ru) Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения
LT3246B (en) Benzimidazole derivatives, their production and use in pharmaceutical compositions
PL169116B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu
JPH0559062A (ja) チエノイミダゾール誘導体
IE83797B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use and use as angiotensin II antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20020013

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L206

Extension date: 20120429