SI22127A

SI22127A - Postopek za pripravo kandesartan cileksetila

Info

Publication number: SI22127A
Application number: SI200600041A
Authority: SI
Inventors: Silvo Zupancic
Original assignee: Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority date: 2005-10-07
Filing date: 2006-03-03
Publication date: 2007-04-30
Also published as: EP1945629A1; SI1945629T1; NO20082140L; ATE543812T1; US20090318706A1; EA015727B1; US20100197933A1; US7884212B2; US20120029201A1; EA200800706A1; EP1945629B1; WO2007042161A1

Abstract

Pri predlozenem izumu gre za izboljsano sintezo za pripravo kandesartana ter njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli in estrov kot aktivnih sestavin zdravila za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj, ki obsega odstranitev tetrazolilne zascitne skupine v organskem topilu in v prisotnosti Lewisove kisline.

Description

POSTOPEK ZA PRIPRAVO KANDESARTAN CILEKSETILA

Področje izuma

Predloženi izum se nanaša na izboljšan postopek za pripravo kandesartana ter njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli in estrov kot aktivnih sestavin zdravila za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj.

Tehnični problem

Kandesartan cileksetil s formulo (I) je kemično opisan kot (+/-)-1[[(cikloheksiloksi)karbonil]oksi]etil-2-etoksi-l-[[2'-(l//-tetrazol-5-il)-l,r-bifenil-4iljmetil]-l//-benzimidazol-7-karboksilat. Zaradi svoje sposobnosti, da inhibira encim, ki pretvori angiotenzin, se na široko uporablja za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj. Z kandesartan cileksetilom kot angiotenzin II receptorskim antagonistom se izognemo stranskim učinkom kalcijevih antagonistov, ima pa visoko stabilnost in očitne kurativne učinke. Trenutno se prodaja kot racemna zmes. Pripravijo ga po objavljenih patentih, npr. EP 0 720 982 BI in EP 0 459 136.

Kot je tukaj spodaj navedeno, bi bilo zelo koristno, da zagotovimo učinkovitejši in bolj ekonomičen tehnološki postopek za pridobivanje kandesartan cileksetila.

Ozadje izuma

V EP 0 720 982 BI je opisana priprava kandesartan cileksetila z deprotekcijo trifenilmetilnega (tritilnega) dela v metanolu in v prisotnosti klorovodikove kisline. Slabe strani tega postopka so zelo nizki izkoristki in produkt je treba čistiti s kromatografijo. V EP 0 668 272 je nadalje opisan izboljšan postopek odstranitve zaščitne skupine ob uporabi brezvodnega vodikovega klorida v metanolu. Izkoristki so rahlo izboljšani glede na EP 0 720 982 BI, vendar je delež razpadnih produktov še vedno precej visok. Slabe strani zgoraj omenjenih postopkov so, da vključujejo uporabo močno korozivnih kislin in je tudi potrebno, da se reakcijska zmes obdeluje s kompleksnimi ekstrakcijami ali kromatografskim čiščenjem.

V WO 2005/021535 je opisana priprava kandesartan cileksetila z deprotekcijo tritilnega dela s solvolizo pri temperaturah refluksa v brezvodnem Cl do C5 alkoholu ob nevtralnih ali rahlo bazičnih pogojih. Pretvorba v kandesartan cileksetil je med 76 % in 91 %, kar še vedno ni optimalno v industrijski proizvodnji, in reakcijski čas je 24 ur, kar je še ena slaba stran s stališča uporabe v industriji. Nadalje daljši reakcijski časi pri temperaturah refluksa običajno vodijo do višjih nivojev razpadnih produktov.

V WO 2005/037821 je opisana deprotekcija tetrazolilne skupine s (+/-)-1[[(cikloheksiloksi)karbonil]oksi]etil-2-etoksi-1-[[2'-(A'-tri feni lmetiltetr azol-5-il)-1,1'bifenil-4-il]metil]-lH-benzimidazol-7-karboksilata (tritil kandesartan cileksetila) z uporabo metansulfonske, /»-toluensulfonske, mravljične in trifluoroocetne kisline ali preprosto z refluktiranjem tritil kandesartan cileksetila v zmesi toluena, metanola in vode. Slabe strani teh postopkov so, da reakcija odstranitve zaščitne skupine ni končana in da produkt večinoma izolirajo v obliki viskoznega olja zaradi prisotnih nečistot.

V WO 2005/051928 so opisani postopki za pripravo tetrazolilnih spojin, ki vključujejo odstranitev zaščitnih skupin z A-zaščitene tetrazolilne spojine, zlasti kandesartan cileksetila, z organskimi kislinami. Ker uporabijo nizke reakcijske temperature, od 30 °C do 35 °C, izkoristki niso višji kot 60 % in uporabijo dodatne ekstrakcije in čiščenja z aktivnim ogljem in s pomočjo celita, kar je jasen znak za prisotnost neželenih stranskih produktov in/ali prisotnost izhodnega materiala.

Povzetek izuma

Pri predloženem izumu gre za izboljšano sintezo za pripravo kandesartana ter njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli in estrov kot aktivnih sestavin zdravila za zdravljenje hipertenzije ter sorodnih bolezni in stanj, ki obsega odstranitev tetrazolilne zaščitne skupine v organskem topilu in v prisotnosti Levvisove kisline. Kot Levvisove kisline so mišljene normalno vse vrste, ki imajo prazno orbitalo in/ali dostopno LUMO ter vse vrste s popolnim ali delnim pozitivnim nabojem. Običajno uporabimo Levvisove kisline, kot borov trifluorid, aluminijev trihalid in/ali cinkov dihalid.

Pri prednostni izvedbi predloženega izuma gre za izboljšano deprotekcijsko reakcijo, ki vodi do kandesartana ter njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli in estrov, ki obsega odstranitev trifenilmetilne (tritilne) zaščitne skupine s tetrazolilnega dela v polarnem organskem topilu in v prisotnosti Lewisove kisline. Kot Levvisovo kislino prednostno uporabimo cinkov dihalid, vključno cinkov difluorid, diklorid, dibromid ali dijodid. Najbolj prednostno uporabimo cinkov diklorid.

Nepričakovano smo ugotovili, da pri pripravi kandesartana ter njegovih farmacevtsko aktivnih estrov in soli, prednostno kandesartan cileksetila, deprotekcijska reakcija tetrazolilne zaščitne skupine, zlasti kadar je tetrazolilna zaščitna skupina tritil, vodi do mnogo višjih dobitkov, če jo izvajamo v polarnem organskem topilu in v prisotnosti Levvisove kisline. Reakcijski časi so krajši v primerjavi z deprotekcijskimi postopki iz znanega stanja tehnike in torej pripravimo kandesartan cileksetil z nižjimi nivoji nečistot.

Pri nadaljnjem vidiku gre pri predloženem izumu za kandesartan cileksetil, v bistvu brez 2-okso nečistot, s strukturno formulo (II)

H kjer je Rj alkil ali alkilaril, kot metil, etil, benzil itd.; in je R₂ H ali tetrazolilna zaščitna skupina, kot npr. trifenilmetilna (tritilna) zaščitna skupina.

V nadaljevanju so opisane prednostne izvedbe izuma.

Podroben opis izuma

Pri predloženem izumu gre za izboljšano sintezo za pripravo kandesartan cileksetila, ki obsega odstranitev trifenilmetilne (tritilne) zaščitne skupine v organskem topilu in v prisotnosti Levvisove kisline.

Izhodni material, ki je derivat kandesartana ali njegova prosta kislina, prednostno kandesartan ester, najbolj prednostno (+/-)- l-[[(cikloheksiloksi)karbonil]oksi]etil-2etoksi-1 -[[2'-(7V-trifenilmetiltetrazol-5-il)-1, r-bifenil-4-il]metil]-1 /f-benzimidazol-7karboksilat (tritil kandesartan cileksetil) lahko pripravimo, kot je opisano npr. v J. Med. Chem. 1993, 36, 2343-2349 ali po katerikoli drugi metodi priprave, znani v stroki, in ga lahko uporabimo v njegovi trdni ali raztopljeni obliki. Torej lahko tritil kandesartan cileksetil uporabimo kot izolirano spojino, v obliki raztopine ali kot neizolirano reakcijsko zmes.

Pri prvi izvedbi predloženega izuma gre za izboljšano deprotekcijsko reakcijo, ki vodi do kandesartana ter njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli in estrov, ki obsega odstranitev zaščitne skupine s tetrazolilnega dela v polarnem organskem topilu in v prisotnosti Levvisove kisline, ki je klasična vrsta s pomanjkanjem elektronov, kot npr. borov trifluorid, aluminijev trihalid, cinkov dihalid itd. Prednostno uporabimo cinkov dihalid in najbolj prednostno cinkov diklorid. Pri prednostni izvedbi je tetrazolilna zaščitna skupina trifenilmetilna (tritilna) zaščitna skupina.

Postopek za pripravo (+/-)- l-[[(cikloheksiloksi)karbonil]oksi]etil-2-etoksi- l-[[2'-(l/Ytetrazol-5-il)-l,T-bifenil-4-il]metil]-l/7-benzimidazol-7-karboksilata (kandesartan cileksetila) obsega:

i. transesterifikacijo ali esterifikacijo tetrazolilno zaščitenega kandesartanskega derivata ali tetrazolilno zaščitenega kandesartana v njegovi kislinski obliki v tetrazolilno zaščiteni kandesartan cileksetil, ii. obdelavo tetrazolilno zaščitenega kandesartan cileksetila z Levvisovo kislino v primernem organskem topilu ali v zmesi primernih organskih topil, iii. dodatek drugega topila, prednostno vode, in segrevanje reakcijske zmesi, iv. izolacijo dobljenega kandesartan cileksetila.

Če transesterifikacijo stopnje (i) izvedemo na tetrazolilno zaščitenem kandesartanskem derivatu, npr. na etil estru tritilno zaščitenega kandesartana, je zelo pomembno, daje po koncu stopnje (i) vsebnost uporabljenega tetrazolilno zaščitenega kandesartanskega derivata, npr. etil estra tritilno zaščitenega kandesartana, manj kot 0,5%, ker lahko sicer vodi do neželenih nečistot, npr etil estra kandesartana, ki jih je težko odstraniti v stopnji (iv). Če zaestrenje tetrazolilno zaščitenega kandesartana v njegovi kislinski obliki izvedemo v stopnji (i), je treba paziti na vsebnost tetrazolilno zaščitenih kandesartanskih derivatov, npr etil estra tritilno zaščitenega kandesartana. Prednostno je vsebnost tetrazolilno zaščitenih kandesartanskih derivatov, npr. etil estra tritilno zaščitenega kandesartana, manj kot 0,4%.

Pri prednostni izvedbi obsega postopek za pripravo (+/-)-1[[(cikloheksiloksi)karbonil]oksi]etil-2-etoksi-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)-l,r-bifenil-4il]metil]-l//-benzimidazol-7-karboksilata (kandesartan cileksetila):

ii. obdelavo (+/-)- l-[[(cikloheksiloksi)karbonil]oksi]etil-2-etoksi-l-[[(2'-(/Vtrifenilmetiltetrazol-5-il)-1,1 '-bifenil-4-il]metil]- lH-benzimidazol-7karboksilata (tritil kandesartan cileksetila) z Lewisovo kislino v primernem organskem topilu, iii. dodatek drugega topila, prednostno vode, in segrevanje reakcijske zmesi, iv. izolacijo dobljenega kandesartan cileksetila.

Prednosten postopek za pripravo kandesartan cileksetila je tisti, pri katerem je Lewisova kislina cinkov dihalid, prednostno cinkov diklorid. Lewisovo kislino dodamo v količini med 0,4 in 1,5 ekvivalenti, prednostno v količini med 0,6 in 1,2 ekvivalenti, najbolj prednostno v količini med 0,7 in 1,0 ekvivalenti.

Drugo topilo v stopnji (iii), prednostno vodo, lahko dodamo v količini med 0 % (v/v) in 10 % (v/v), prednostno med 1 in 5 %.

Kot drugo topilo lahko dodamo polama topila, pred ali med segrevanjem. Prednostno je drugo topilo voda.

Reakcijsko zmes v stopnji (III) segrevamo pri temperaturi med 0 °C in 120 °C, prednostno pri temperaturi refluksa, 0,5 do 10 ur, prednostno 2 do 5 ur.

V prvi izvedbeni obliki lahko kot primerna organska topila za reakcijo v stopnji (ii) uporabimo alkohole, acetate, etre, amide, nitrile, halogenirane ogljikovodike, ketone, alkane, cikloalkane, aromatske ogljikovodike ali organske karbonate. Prednostno je organsko topilo alkohol in najbolj prednostno je organsko topilo metanol.

V drugi izvedbeni obliki uporabimo kot primerna organska topila za reakcijo v stopnji (ii) zmesi organskih topil iz prve izvedbene oblike. Prednostno uporabimo zmesi alkohola in nepolamega organskega topila, kot so npr. halogenirani ogljikovodiki, alkani, cikloalkani, aromatski ogljikovodiki ali organski karbonati, bolj prednostno uporabimo zmesi alkohola s halogeniranim ogljikovodikom in najbolj prednostno so zmesi, uporabljene kot reakcijsko topilo v stopnji (ii), zmesi metanola in merilen klorida.

Pretvorba izhodnega materiala je skoraj popolna, ker manj kot 2 % izhodnega materiala (tritil kandesartan cileksetila) ostane v reakcijski zmesi. Količina stranskega produkta 2-okso-kandesartan cileksetila v reakcijski zmesi je manjša kot 2 %.

Izolacija dobljenega kandesartan cileksetila vključuje kristalizacijo, obarjanje, liofilizacijo, ekstrakcijo, vključno ekstrakcije pri super-kritičnih pogojih, ali uporabo komprimiranih plinov, razpršilno sušenje ali katerikoli drug postopek, znan strokovnjaku.

Pri prvi izvedbeni obliki, kadar za reakcijo v stopnji (ii) uporabimo sama organska topila, v izolacijski stopnji (iv) ohladimo reakcijsko zmes na temperaturo pod 30 °C, nevtraliziramo na vrednost pH med 5 in 8, prednostno na vrednost pH med 6 in 7, z raztopino baze, ki je lahko anorganska baza, kot NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)₂, Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, KHCO₃, anorganski fosfati, ali organska baza, kot amini. Prednostno uporabimo karbonate in fosfate ter najbolj prednostno uporabimo hidrogenkarbonate kot baze za nevtralizacijo reakcijske zmesi.

Po nevtralizaciji uparimo hlapne komponente reakcijske zmesi v vakuumu, reakcijski zmesi dodamo topilo, ki se ne meša z vodo, skupaj z nekaj vode in kandesartan cileksetil ekstrahiramo v organsko fazo. Organske frakcije zberemo, izperemo z vodo ali slanico in sušimo nad desikantom, npr. brezvodnim natrijevim ali magnezijevim sulfatom (VI). Ekstrakcije izvedemo pri temperaturi pod 50 °C, prednostno pod 30 °C in najbolj prednostno pod 20 °C.

Kot topila za ekstrakcijo, ki se ne mešajo z vodo, lahko uporabimo acetate (npr. etil acetat, metil acetat, izopropil acetat, propil acetat, butil acetat, izobutil acetat), etre (npr. dietil eter, diizopropil eter, terc.-butil metil eter), halogenirane ogljikovodike (kot metilen klorid), toluen in ogljikovodike (heptan, heksan, cikloheksan).

Organsko fazo delno uparimo v vakuumu, dokler v posodi ne ostane med 1/2 in 1/5 izhodnega volumna, in koncentratu dodamo nepolamo topilo. Kot nepolama topila lahko dodamo ogljikovodike (heptan, heksan, cikloheksan), toluen in etre. Po dodatku nepolamega topila zmes mešamo in hladimo pod 20 °C 2 do 24 ur.

Pri drugi izvedbeni obliki, kadar za reakcijo v stopnji (ii) uporabimo kot primerna organska topila zmesi organskih topil, v izolacijski stopnji (iv) ohladimo reakcijsko zmes na temperaturo pod 30 °C, razredčimo z nepolamim organskim topilom (npr. kot so halogenirani ogljikovodiki, alkani, cikloalkani, aromatski ogljikovodiki, organski karbonati) ter izperemo z vodo ali slanico. Organsko fazo sušimo nad desikantom, npr. brezvodnim natrijevim ali magnezijevim sulfatom (VI). Ekstrakcije izvedemo pri temperaturi pod 50 °C, prednostno pod 30 °C in najbolj prednostno pod 20 °C. Organsko fazo delno ali popolnoma uparimo v vakuumu, preostanek razredčimo z nepolamim organskim topilom in nato dodamo drugo organsko topilo. Prednostno prvo topilo za razredčenje reakcijske zmesi je metilen klorid in kot drugo topilo, ki ga je treba dodati po uparjenju, lahko uporabimo etre in estre (kot dietil eter, etil metil eter, diizopropil eter, terc.-butil metil eter, metil ciklopentil eter, THF, metil acetat, etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat, terc.-butil acetat in butil acetat), toluen, ksilen in cikloheksan.

Po dodatku drugega topila zmes mešamo in hladimo pod 20 °C 2 do 24 ur.

Pri prvi in drugi izvedbeni obliki po dokončanji izolacijski stopnji (iv) oborjen ali kristaliziran produkt (surovi kandesartan cileksetil) zberemo in sušimo 10 ur pri temperaturi med 10 °C in 50 °C, dokler ne dobimo kandesartan cileksetila, ki vsebuje manj kot okoli 5000 ppm rezidualnih topil. Za sušenje dobljenega kandesartan cileksetila lahko uporabimo vse sušilne metode, znane povprečnemu strokovnjaku, kot npr. sušenje na zraku, vakuumsko sušenje, sušenje v fluidizirani blazini, vključno sušenje v fluidizirani blazini z vlažnim zrakom ali inertnim plinom, in razpršilno sušenje. Prednostno uporabimo vakuumsko sušenje.

Surov produkt lahko prekristaliziramo iz organskih topil, kot alkoholov, ketonov, estrov in nitrilov in/ali njihovih zmesi. Uporabimo lahko tudi zmesi gornjih topil z etri, estri, halogeniranimi ogljikovodiki in ogljikovodiki. Surov produkt lahko tudi suspendiramo v organskem topilu, kot so etri (dietil eter, etil metil eter, diizopropil eter, terc.-butil metil eter, metil ciklopentil eter, THF), estri (metil acetat, etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, izobutil acetat, terc.-butil acetat in butil acetat), alkani (heksan, heptan, petroleter cikloheksan), toluen in ksilen. Kristalne oblike produktov, kristaliziranih iz gornjih topil, so bile enake, kot je opisano v Chem. Pharm. Buli. 47(2) 182-186 (1999).

Med kristalizacij skim postopkom in med filtracijo se lahko tvorijo solvati kandesartan cileksetila.

Pomembno je, da kontroliramo velikost delcev kandesartan cileksetila med njegovo pripravo. Povprečna velikost delcev, uporabljenih pri našem delu, je 10 do 100 pm, prednostno pod 50 pm, ki jih običajno dobimo s kristalizacijo kandesartan cileksetila iz organskih topil ali njihovih zmesi z vodo ob mešanju. Če ni mešanja, lahko s kristalizacijo iz organskih topil ali njihovih zmesi z vodo tudi dobimo večje delce, npr. s povprečnim premerom nad 100 pm, ki jih je treba mleti ali predelati na kakršenkoli drug način, ki zmanjša velikost delcev, pred njihovo uporabo v farmacevtskih formulacijah. Pri mletju lahko proizvedemo delce s povprečnim premerom manj kot 3 pm. Za ta namen kot opremo za mletje običajno uporabljamo mline z zračnim curkom, kroglične mline ali mline kladivarje. Vendar ni dovolj kontrolirati le povprečne velikosti delcev, ampak tudi porazdelitev velikosti delcev.

Povprečna velikost delcev in porazdelitev velikosti delcev sta pomembni, da zagotovimo, da je tehnološki postopek industrijsko primeren, t.j., da ne povzroči segregacije sestavin zmesi za tabletiranje, če je ne tabletiramo/komprimiramo takoj po pripravi zmesi za tabletiranje.

Druga izvedba predloženega izuma se nanaša na kandesartan cileksetil, v bistvu brez 2-okso nečistot, s strukturno formulo (II)

H

I

(ll) kjer je R, alkil ali alkilaril, kot metil, etil, benzil itd.; in je R2 H ali tetrazolilna zaščitna skupina, kot npr. trifenilmetilna zaščitna skupina, in/ali v bistvu brez tetrazolilno zaščitenega ali nezaščitenega kandesartansekga derivata, npr. etil estra tritilno zaščitenega kandesartana ali etil estra kandesartana s formulama (III) in (IV)

(lil)

(IV)

Prednostno gre pri predloženem izumu za kandesartan cileksetil, v bistvu brez 2-okso nečistot kot tudi v bistvu brez tetrazolilno zaščitenega ali nezaščitenega kandesartansekga derivata, npr. etil estra tritilno zaščitenega kandesartana ali etil estra kandesartana. Pri predloženem izumu gre tudi za postopek za sintetiziranje kandesartan cileksetila, ki obsega količino 2-okso nečistot ne večjo kot 0,10 %, prednostno ne večjo kot 0,05 %, in količino tetrazolilno zaščitenega ali nezaščitenega kandesartanskega derivata, npr. etil estra tritilno zaščitenega kandesartana ali etil estra kandesartana ne večjo kot 0,15 %, prednostno ne večjo kot 0,10 %.

2-okso nečistote in tetrazolilno zaščiten ali nezaščiten kandesartanski derivat smo določili s pomočjo HPLC metode, ki obsega:

Oprema

HPLC: AgilentllOO

Ovrednotenje podatkov: ChemStation

Kromatografski pogoji:

Zorbax Eclipse XDB C-18, 1,8 pm, 50 x 4,6 mm topilo A: 0,0IM natrijev dihidrogenfosfat, pH 2,5 topilo B: acetonitril

Kolona:

Mobilna faza:

Gradient:

čas (min)	%A	%B
0	55	45
16	5	95
18	5	95
19	55	45

Naknadni potek:	2 min
Temperatura kolone: Hitrost tečenja:	30 °C 1,0 ml/min
Detekcija:	UV, 225 nm
Injekcija:	10 μΐ

Referenčna raztopina (RS)

RS1: Raztopiti 5 mg standarda kandasartan cileksetila in 5 mg vsakega od kandesartanskih intermediatov tritil kandesartan cileksetila in tritil kandesartana v acetonitrilu in razredčiti na 10,0 ml. RS2: Razredčiti 1,0 ml te raztopine na 100,0 ml z acetonitrilom.

Testne raztopine (TS)

TS 1: Razredčiti 20,0 pl reakcijske raztopine na 20,0 ml z acetonitrilom.

TS2: Raztopiti okoli 10 mg snovi, ki jo je treba preiskati, v acetonitrilu in razredčiti na 25,0 ml z acetonitrilom.

Kadar kromatograme snemamo ob predpisanih pogojih, je retencijski čas kandesartana okoli 7 minut, relativni retencijski čas tritil kandesartan cileksetila je okoli 1,2, relativni retencijski čas tritil kandesartana je okoli 2,1 in relativni retencijski časi 2-okso kandesartan cileksetila, Ph₃COH, Ph₃COMe, Ph₃COEt so okoli 0,6, 0,8, 1,3, 1,4. Relativni retencijski čas etil estra tritil kandesartana je okoli 1,8 in relativni retencijski čas etil estra kandesartana je okoli 0,5. Postopek ovrednotenja so površinski %.

Predloženi izum ilustrirajo naslednji primeri, ne da bi bil nanje omejen.

Tališča smo posneli na Kofflerjevem aparatu za tališča in IR spektre smo posneli na Paragon 100 Perkin-Elmer FT-IR spektrometru.

Primeri

Primerjalni primer (WQ 2005/021535, primer 12)

Zmes tritil kandesartan cileksetila (0,43 g) in metanola (8,6 ml) mešamo in refluktiramo 24 ur. Po tem času reakcijsko zmes analiziramo s HPLC.

Kandesartan cileksetil: 64,9 %

Tritil kandesartan cileksetil: 0,64 %

2-okso kandesartan cileksetil: 8,0 %.

Zmes uparimo na 1/4 in po ohlajenju filtriramo oborjene kristale. Filtrat uparimo in kristaliziramo iz cikloheksana. Dobimo bele kristale (HPLC površinski %: kandesartan cileksetil: 76,1 %, tritil kandesartan cileksetil: 1,2 %, 2-okso kandesartan cileksetil: 10,9 %.

Primerjalni primer (WQ 2005/037821, primer 5)

Raztopino tritil kandesartan cileksetila (0,43 g), mravljične kisline (0,38 ml), metilen klorida (1,7 ml) in metanola (0,9 ml) mešamo 5 ur pri 25 °C. Po tem času analiziramo reakcijsko zmes:

HPLC površinski %, 5h: kandesartan cileksetil: 68,1 %, tritil kandesartan cileksetil:

12.4 %, 2-okso kandesartan cileksetil: 0,5 %

HPLC površinski %, 7h: kandesartan cileksetil: 64,6 %, tritil kandesartan cileksetil: 14,9 %, 2-okso kandesartan cileksetil: 1,7 %

HPLC površinski %, 23h: kandesartan cileksetil: 61,6 %, tritil kandesartan cileksetil:

18.4 %, 2-okso kandesartan cileksetil: 2,2 %.

Primer 1

Zmes 0,43 g (0,5 mmol) tritil kandesartan cileksetila, 15 ml metanola, ZnCl₂ (0,05 g; 0,37 mmol) in vode (0,4 ml) mešamo pri temperaturi refluksa 2,5 ure. Reakcijsko zmes analiziramo (površinski % HPLC: kandesartan cileksetil: 75,5 %, tritil kandesartan cileksetil: 1,2 %, 2-okso kandesartan cileksetil: 1,6 %) in ohladimo na sobno temperaturo. Nato zmes nevtraliziramo do pH 6,11 z dodatkom nasičene raztopine NaHCO₃ in metanol uparimo. Dodamo etil acetat (15 ml) in vodo (10 ml) in zmes mešamo. Po ločenju faz izperemo organsko fazo z vodo (10 ml). Organsko fazo sušimo nad Na₂SO₄, filtriramo in uparimo na 1/4 izhodnega volumna. Oljnatemu ostanku dodamo heptan (10 ml) in ohladimo pod 0 °C. Oborjeni produkt zberemo s filtracijo in posušimo.

Primer 2

Zmes 1,55 g (1,8 mmol) tritil kandesartan cileksetila, 5,4 ml metanola, 22 ml metilen klorida, ZnCl₂ (0,22 g; 1,61 mmol) in vode (0,5 ml) mešamo pri temperaturi refluksa 5 ur. Reakcijsko zmes analiziramo (površinski % HPLC: kandesartan cileksetil: 76,3 %, tritil kandesartan cileksetil: 1,8 %, 2-okso kandesartan cileksetil: 0,7 %, etil ester kandesartana 0,09%) in ohladimo na sobno temperaturo. Nato zmesi dodamo 36 ml metilen klorida in 55 ml vode. Faze ločimo in organsko fazo izperemo z 2 x 55 ml vode. Organsko fazo sušimo nad Na₂SO₄, filtriramo in uparimo do oljnatega ostanka. Ta ostanek raztopimo v 1,6 ml metilen klorida in nato dodamo 16 ml izopropil acetata. Zmes mešamo 24 ur pri 0 °C. Oborjeni produkt zberemo s filtracijo in posušimo. Po tem produkt suspendiramo v 5 ml terc.-butil metil etra. Zmes mešamo dve uri. Produkt zberemo s filtracijo in sušimo 2 uri pri 40 °C v vakuumskem sušilniku (0,7 g). Površinski % HPLC: kandesartan cileksetil: 99,6 %, 2-okso kandesartan cileksetil: 0,00 %, etil ester kandesartana 0,08%.

Claims

Patentni zahtevki

1. Postopek za pripravo kandesartan cileksetila, ki obsega odstranitev tetrazolilne zaščitne skupine v organskem topilu in v prisotnosti Levvisove kisline.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, daje tetrazolilna zaščitna skupina trifenilmetilna (tritilna) zaščitna skupina.
3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, daje organsko topilo topilo ali zmes topil, izbrano iz skupine alkoholov, acetatov, etrov, amidov, nitrilov, halogeniranih ogljikovodikov, ketonov, alkanov, cikloalkanov, aromatskih ogljikovodikov in organskih karbonatov.
4. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da zmes topil obstoji iz polarnega topila in nepolamega topila.
5. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da polarno topilo izberemo iz skupine alkoholov, amidov, ketonov in nitrilov.
6. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da so nepolama topila halogenirani ogljikkovodiki, alkani, cikloalkani, aromatski ogljikovodiki in organski karbonati.
7. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, daje polarno organsko topilo metanol.
8. Postopek po zahtevku 5, označen s tem, da je nepolamo organsko topilo metilen klorid.
9. Postopek po zahtevku 5, označen s tem, da reakcijo izvedemo pri temperaturi med 20 °C in 100 °C.
10. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, daje Lewisova kislina borov trifluorid, aluminijev trihalid in/ali cinkov dihalid.
11. Postopek po zahtevku 10, označen s tem, daje Lewisova kislina cinkov diklorid.
12. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da Lewisovo kislino dodamo v količini med 0,4 in 1,5 ekvivalenti, prednostno v količini med 0,6 in 1,2 ekvivalenti, najbolj prednostno v količini med 0,7 in 1,0 ekvivalenti.
13. Postopek za pripravo kandesartan cileksetila, ki obsega:

i. transesterifikacijo ali esterifikacijo tetrazolilno zaščitenega kandesartanskega derivata ali tetrazolilno zaščitenega kandesartana v njegovi kislinski obliki v tetrazolilno zaščiteni kandesartan cileksetil, ii. obdelavo tetrazolilno zaščitenega kandesartan cileksetila z Lewisovo kislino v primernem organskem topilu ali zmesi primernih organskih topil, iii. dodatek drugega topila, prednostno vode, in segrevanje reakcijske zmesi, iv. izolacijo dobljenega kandesartan cileksetila.
14. Postopek za pripravo kandesartan cileksetila, ki obsega:

ii. obdelavo (+/-)-l-[[(cikloheksiloksi)karbonil]oksi]etil-2-etoksi-l-[[(2'-(/Vtrifenilmetiltetrazol-5-il)-1,1 '-bifenil-4-il]metil]- lH-benzimidazol-7karboksilata (tritil kandesartan cileksetila) z Lewisovo kislino v primernem organskem topilu ali v zmesi organskih topil, iii. dodatek drugega topila, prednostno vode, in segrevanje reakcijske zmesi, iv. izolacijo dobljenega kandesartan cileksetila.
15. Postopek po zahtevkih 13 in 14, označen s tem, da dodamo drugo topilo stopnje (iii), prednostno vodo, v količini med 0 % (v/v) in 10 % (v/v), prednostno med 1 in 5 %.
16. Postopek po zahtevkih 13 in 14, označen s tem, da reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi med 0 °C in 120 °C, prednostno pri temperaturi refluksa, 0,5 do 10 ur, prednostno 2 do 5 ur.
17. Postopek po zahtevkih 1, 13 in 14, označen s tem, da kot primerna organska reakcijska topila uporabimo alkohole, acetate, etre, amide, nitrile in njihove zmesi.
18. Postopek po zahtevku 17, označen s tem, da kot reakcijsko topilo v stopnji (ii) uporabimo metanol.
19. Postopek po zahtevkih 1, 13 in 14, označen s tem, da izolacija dobljenega kandesartan cileksetila vključuje kristalizacijo, obarjanje, liofilizacijo, ekstrakcijo, vključno ekstrakcije pri super-kritičnih pogojih, ali uporabo komprimiranih plinov, razprŠilnega sušenja ali kateregakoli drugega postopka, znanega strokovnjaku.
20. Postopek po zahtevkih 1, 13 in 14, označen s tem, da dobimo kandesartan cileksetil, ki vsebuje manj kot okoli 5000 ppm rezidualnih topil.
21. Kandesartan cileksetil, pripravljen po postopkih po zahtevkih 1 do 14, v bistvu brez 2-okso nečistot, s strukturno formulo (II) kjer je Ri alkil ali alkilaril, kot metil, etil, benzil itd.; in je R₂ H ali tetrazolilna zaščitna skupina, kot npr. trifenilmetilna zaščitna skupina.
22. Kandesartan cileksetil po zahtevkih 1 do 14, označen s tem, da obsega količino 2okso nečistot ne večjo kot 0,10 %, prednostno ne večjo kot 0,05 %.
23. Postopek po zahtevkih 1 do 14, označen s tem, daje količina 2-okso kandesartan cileksetila v reakcijski zmesi manjša kot 2 %.
24. Kandesartan cileksetil, pripravljen po postopkih po zahtevkih 1 do 14, v bistvu brez tetrazolilno zaščitenega ali nezaščitenega kandesartanskega derivata.
25. Kandesartan cileksetil po zahtevku 24, kjer je tetrazolilno nezaščiten kandesartanski derivat etil ester kandesartana s formulo (IV).
26. Kandesartan cileksetil po zahtevku 25, označen s tem, da obsega količino etil estra kandesartana s formulo (IV) ne večjo kot 0,15 %, prednostno ne večjo kot 0,10 %.
27. Postopek za pripravo kandesartan cileksetila, označen s tem, da obsega količino etil estra kandesartana s formulo (IV) ne večjo kot 0,15 %, prednostno ne večjo kot 0,10 %, ki obsega stopnjo zaestrenja tritil kandesartana, ki vsebuje manj kot 0,5% etil estra tritilno zaščitenega kandesartana s formulo (III).