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PT984961E - Novos derivados de piridina e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Novos derivados de piridina e composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT984961E
PT984961E PT98914202T PT98914202T PT984961E PT 984961 E PT984961 E PT 984961E PT 98914202 T PT98914202 T PT 98914202T PT 98914202 T PT98914202 T PT 98914202T PT 984961 E PT984961 E PT 984961E
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PT
Portugal
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pyridin
hydroxy
phenyl
butoxy
methyl
Prior art date
Application number
PT98914202T
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English (en)
Inventor
Martin Cooper
David Cheshire
David Cladingboel
David Hardern
Simon Hirst
Carol Manners
Michael Stocks
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Publication date
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Priority claimed from SE9702200A external-priority patent/SE9702200D0/xx
Priority claimed from SE9704402A external-priority patent/SE9704402D0/xx
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Description

DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE PIRIDINA E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"
Esta invenção relaciona-se com novos derivados de piridilo, com a sua utilização com medicamentos, com formulações farmacêuticas que os contêm e com métodos para a sua preparação.
Os Pedidos de Patente Europeia EP-A-0 264 114 e EP-A-0 267 439 descrevem certos derivados de fenilalquil- e fenilalcoxipiridino alcanóis e a sua utilização como antagonistas do factor activador de plaquetas (PAF).
Verificou-se agora que uma série de compostos estruturalmente distintos são úteis para a modulação de estados inflamatórios. Num primeiro aspecto a presente invenção proporciona portanto um composto de fórmula I:
OH
(I) em que: X é 0, S ou CH2; R1 e R2 são independentemente hidrogénio, Ci_6 alquilo ou C3-6 cicloalquilo ou R1 e R2 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C3-6 cicloalquilo; 1 r
Ar1 é um sistema anelar bicíclico fundido contendo um ou mais heteroátomos, um sistema anelar tricíclico fundido contendo opcionalmente um átomo de oxigénio, ou Ar1 é um grupo R3-R4 em que um de R3/R4 é um anel fenilo e o outro é um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos, sendo cada grupo Ar^ opcionalmente substituído por halogéneo, nitro, Ci_6 alquilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor), CN, -Y-NR8C(0)NR7-R8, -0-Y- C(0)NR7R8, -0-Y-C(S)NR7R8, -Y-C(0)NR7R8, -Y-C(S)NR7R8, -y- S02NR7R8, -Y-NR7R8, S02NR7R8, c(o)nr7r8, c(s)nr7r8, C(0)R9, - 0C(0)R9, -Y-OR9, -Y-CO2R9, -Y-NRÍOcíOJNRÍÍ-Z-R12, SO2NR10C(O)NR7R8, -Y-S02NHNR7R8, -Y-C(0)NR1]-Z-R12, -Y- C(S)NR1:l-Z-R12, N(R10) SO2R11, N(R10)C(O)R1:L ou N(R10)C02R1;L em que: Y é uma ligação, C±-ç alcileno ou C2-6 alcenileno; R7 e R8 são independentemente hidrogénio ou C1-6 alquilo ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 até 7 membros opcionalmente substituído contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de azoto, oxigénio ou enxofre, R5, R6, R9, R10 e R11 são independentemente hidrogénio ou C1-10 alquilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor); Z é C1-6 alcileno; e R12 é um grupo NR10C (O) R11, NR10CO2R1;L, 0R5, NR7R8 ou CO2R13 em que r5, r7, r8, rIO e r11 s§0 como definidos acima e R13 é hidrogénio, C1-6 alquilo, Ci-6 alquilarilo ou arilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ou um seu sal ou solvato. 2
Grupos alquilo, alcileno e alcenileno, quer sós quer como parte de outro grupo, podem ser de cadeia linear ou ramificada e podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor e opcionalmente interrompidos por um ou mais átomos de oxigénio.
Adequadamente X é O, S ou CH2. Preferencialmente X é O.
Adequadamente R1 e R2 são independentemente hidrogénio, Ci_6 alquilo ou C3-6 cicloalquilo ou R1 e R2 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C3-6 cicloalquilo. Preferencialmente R1 e R2 são ambos hidrogénio ou um é hidrogénio e o outro é metilo.
Adequadamente Ar1 é um sistema anelar bicíclico fundido contendo um ou mais heteroátomos, um sistema anelar tricíclico fundido contendo opcionalmente um átomo de oxigénio, ou Ar1 é um grupo R3-R4 em que um de R3/R4 é um anel fenilo e o outro é um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos, sendo cada grupo Ar1 opcionalmente substituído por halogéneo, nitro, Ci_6 alquilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor), CN, -Y-NR8C (0)NR7-R8, -0-Y-C(0)NR7R8, -0-Y-C(S)NR7R8, -Y-C(0)NR7R8, -Y-C(S)NR7R8, -Y-S02NR7R8, -Y-NR7R8, S02NR7R8, C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, C(0)R9, -0C(0)R9, -Y-OR9, -Y-CO2R9, -Y-NR18C(O)NR11-Z-R12, SO2NR10C(O)NR7R8, -Y-S02NHNR7R8, -Y-C(0)NRi:l-Z-R12, -y-C(S)NR1:l-Z-R12, N(R10) SO2R11, N(R10)C(O)Ri;l ou N(R10)CO2R11 em que Y é uma ligação, Ci_6 alcileno ou C2-6 alcenileno. Pode estar presente mais do que um substituinte. Substituintes preferidos são os aqui exemplificados.
Quando Ar1 é um sistema anelar bicíclico fundido contendo um ou mais heteroátomos esses sistemas podem ser sistemas anelares 6,6 ou 6,5 e podem ser parcialmente saturados ou saturados. Exemplos desses anéis incluem os anéis de 3 Γ benzofurano, benzotiofeno e benzo-1,4-dioxano. Exemplos de sistemas anelares tricíclicos fundidos adequados incluem sistemas anelares 6,5,6 tais como os anéis de fluoreno e dibenzofurano. Quando Ar^ é um grupo R3-R4 anéis heterocíclicos adequados incluem os anéis de tiofeno, piridilo, pirimidina e piridona. Preferencialmente Ar1 é um grupo R3-R4 em que R3 é fenilo e R4 é tiofeno substituído por ciano, halogéneo, metilo ou sulfonamido.
Compostos particularmente preferidos da invenção incluem: (±)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-piridin-3-il-pentan-3-ol, (±) -1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol, (±) -1-([9H] -Fluoren-2-iloxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol, (±)-1-(Dibenzofuran-3-iloxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol, (2R)-1-[4-(5-Cloro-tiofen-2-il)-fenoxi]-4-piridin-3-il-butan-2- ol, (±)-1-(Benzofuran-6-iloxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol, (2R)-5-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-1,3-dimetil-líí-pirimidino-2,4-diona, (2R)-1-[4-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenoxi]-4-piridin-3-il-butan-2-ol, (2R)-5-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-1H-pirimidino-2,4-diona, (2R)-4-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-lH-piridin-2-ona, (2R)-5-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-lH-piridin-2-ona, (2R) -4- [4- (2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi) -fenil] -1-metil-lfí-piridin-2-ona, (2R)-5-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-1-metil-lH-piridin-2-ona, (2R)-1-(4-[1,3,4]-Oxadiazol-2-ilfenoxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol, 4 (2S,3R)-2-(4-(2,4-Dimetoxipiridin-5-il)fenoxi)-5-piridin-3-il-pentan-3-ol, (IS,2R)-5-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-lH-piridin-2-ona, (IS,2R)-5-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-lH-piridin-2-ona, (3J?,4S) -4- [4- (6-Dimetilaminopiridin-2-il) -fenoxi] -l-piridin-3-ilpentan-3-ol, (2R) -1- [4- (6-Dimetilaminopiridin-2-il) -fenoxi] -4-piridin-3-ilbutan-2-ol,
Amida do ácido (2R) -5- [4-(2-hidroxi-4-piridin-3-ilbutoxi) fenil]tiofeno-2-sulfónico,
Amida do ácido (IS,2R)-5-[4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il butoxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfónico, (3J?,4S) -4- [4- (2-Metoxipiridin-3-il) -fenoxi] -l-piridin-3-il-pentan-3-ol, (3J?,4S) -4- [4- (2-Dimetilaminopiridin-3-il) -fenoxi] -l-piridin-3-ilpentan-3-ol, (3R,4S)-4-[4-(2-Metoxipiridin-4-il)-fenoxi]-l-piridin-3-il-pentan-3-ol, (1S,2R)-5-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)fenil]-nicotinonitrilo, (2J?) -5- [4- (2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi) fenil] -nicotinonitrilo, (3J?,4S) -4 - [4- (6-Metoxi-piridin-2-il) - fenoxi] -l-piridin-3-il-pentan-3-ol, (2R)-1-[4-(6-Metoxi-piridin-2-il)-fenoxi]-4-piridin-3-il-butan 2 -ol, (1S,2R)-4-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-(1H) -piridin-2-ona, (3-R,4S) -4 - (4 - [1,3,4] Oxadiazol-2-ilfenoxi) -l-piridin-3-il-pentan-3-ol, (2R)-4-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-(1H) -piridin-2-ona, 5 tf
Dimetilamida do ácido (li?, 2S)-4-[4-(2-hidroxi-l-metil-4- piridin-3-il-butoxi)-fenil]pirazole-1-sulfónico, (2R)-1-[4-(2-Metoxipiridin-3-il)fenoxi]-4-piridin-3-ilbutan-2- ol, (2J?) -4-Piridin-3-il-l- (4-pirimidin-5-il-fenoxi) butan-2-ol, (3i?,4S) -l-Piridin-3-il-4- (4-pirimidin-5-il-f enoxi) pentan-3 -ol, (1S,2J?) -5- [4- (2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi) -fenil] -1-metil-3-trifluorometil-lH-piridin-2-ona, (2J?) -5- [4- (2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi) -fenil] -l-metil-3-trifluorometil-lH-piridin-2-ona, (3S,4i?) -4- [4- (4-Cloro-2-metilamino-pirimidin-5-il) -fenoxi] -1-piridin-3-il-pentan-3-ol,
Amida do ácido (2S)-5-(4-(2-hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil)tiofeno-2-sulfónico, {1S,2R)-5-Cloro-3-[4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-lfí-piridin-2-ona,
Amida do ácido (2J?) -5-(4-(2-hidroxi-4-piridin-3-il-butanotio) -fenil)tiofeno-2-sulfónico,
Amida do ácido (IS, 2J?) -4-[4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfónico, ou os seus sais e solvatos.
Os compostos da invenção podem formar solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido com ácidos, tais como ácidos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo ácidos maleico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, trifluoroacético e metanossulfónico. Os compostos da invenção também podem formar sais com metais alcalinos tais como sais de magnésio, sódio, potássio e cálcio.
Certos compostos de fórmula (I) podem existir em formas estereoisoméricas incluindo enantiómeros e a invenção abrange 6 r cada uma destas formas estereoisoméricas e suas misturas incluindo racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas umas das outras pelos métodos correntes, ou um qualquer isómero particular pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica. A invenção também abrange quaisquer formas tautoméricas e suas misturas.
De acordo com a invenção também é proporcionado um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) tal como aqui definidos anteriormente que compreende: (a) redução de um correspondente composto de fórmula (II) =
em que R1, R2, Xe Ar1 são como definidos na fórmula (I); (b) para compostos de fórmula (I) , em que Ar1 é um grupo r3-R4, formação da ligação R3-R4 por reacção de um composto de
com um composto de fórmula (IV): 7
u
r4-r18 (IV) em que R1, R2, R2, R4 são como definidos na fórmula (I), R16 é um grupo protector de hidroxilo, e um de rI7/rI8 é triflato ou halogéneo e o outro é B(0H)2» ou ZnHal, ou (c) para compostos de fórmula (I) em que R1 e R2 são ambos hidrogénio, reacção de (±)-3-(2-oxiraniletil)piridina ou de a-(clorometil)-3-piridinopropanol ou com um composto de fórmula (V): MYAr1 (V) em que Y é O, S, ou CH2, M é Li, Na, K, Cs ou MgHal em que Hal é halogéneo e Ar1 é como definido na fórmula (I); ou com um composto de fórmula (VI): HYAr1 (VI) em que Y é como definido na fórmula (V) na presença de uma base; ou (d) para compostos de fórmula (I) em que R1 e R2 são ambos hidrogénio, e X representa O ou S, reacção de um composto de fórmula (V) ou (VI) , tal como aqui definidas anteriormente, com um derivado activado e adequadamente protegido de 4-(3-piridil)-1,2-butanodiol; ou (e) preparação de compostos de fórmula (I) em que X representa 0, a partir de um composto de fórmula (VII): 8 Γ t
OH em que R3, R4, e R16 são como definidos no processo (b) por reacção de um composto de fórmula (VI) em que Y representa O, e opcionalmente em seguida ao processo (a) a (e): • remoção de quaisquer grupos protectores • formação de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. A redução de um composto de fórmula (II) pode ser realizada com um agente redutor adequado (e.g. borohidreto de sódio) por exemplo à temperatura ambiente na presença de um solvente orgânico adequado (e.g. etanol). A reacção de compostos de fórmulas (III) e (IV) pode ser realizada nas condições da reacção de Suzuki (Synthetic Cormunications 11(7), 513-519, 1981) por exemplo a 100°C na presença de um catalisador e base adequados (e.g. tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e carbonato de sódio aquoso) num solvente adequado (e.g. etanol/tolueno). A reacção de (±)-3-(2-oxiraniletil)piridina ou de a-(clorometil)-3-piridinopropanol com um composto de fórmula (VI) pode ser realizada na presença de uma base tal como hidróxido de sódio num solvente adequado tal como etanol aquoso. O processo (c) é realizado à temperatura ambiente ou mais baixa num solvente adequado tal como dimetilformamida ou tetrahidrofurano. 9 0 processo (d) é realizado a uma temperatura elevada, por exemplo a cerca de 60°C, na presença de uma base adequada (e.g. hidreto de sódio) e de um solvente orgânico apropriado (e.g. dimetilformamida). Um derivado activado e adequadamente protegido de 4-(3-piridil)-1,2-butanodiol é por exemplo o composto (VIII):
(VIII) 0 processo (e) é realizado nas condições da reacçao de Mitsonobu, por exemplo a aproximadamente 0-25°C na presença de azodicarboxilato de dietilo e trifenilfosfina num solvente apropriado (e.g. tolueno).
Os compostos de fórmula (III) em que R17 é B(0H)2, podem ser preparados a partir de um composto em que R17 é bromo ou iodo, por exemplo, por tratamento com n-butil lítio e borato de triisopropilo num solvente apropriado (e.g. tetrahidrofurano), a baixa temperatura (e.g. -78°C).
Uma preparação alternativa de compostos de fórmula (III) em que X representa O é a partir de compostos de fórmula (VII) tal como definidos acima por reacçao com um composto de fórmula (IX), em que R17 é triflato, ou halogéneo:
(IX) 10 nas condições da reacção de Mitsonobu tal como descrito acima.
Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados por redução de um composto de fórmula (X)
em que R^, R2 e R^·® são como definidos acima utilizando procedimentos convencionais, por exemplo hidrogenação utilizando um catalisador de paládio num solvente inerte tal como acetato de etilo, seguida por desbenzilação utilizando métodos convencionais tais como os descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Os compostos de fórmula (X) podem ser preparados pela reacção do composto (XI): (CR1R2 (XI) descrito por Reetz et al., Angew. Chem. Suppl., (1983), 1511.) em que R1 e R2 são como definidos acima com um composto de fórmula (XII): 11
V v V v
U
Μ (XII ) em que M é lítio, sódio, potássio, MgX ou ZnX, em que X é halogéneo, opcionalmente na presença de aditivos tais como trifluoreto de boro.
Será entendido pelos especialistas na matéria que no processo acima descrito pode ser necessário proteger os grupos funcionais de compostos intermediários com grupos protectores.
Grupos funcionais que é desejável proteger incluem hidroxilo, amino e ácido carboxílico. Grupos protectores adequados para hidroxilo incluem grupos organossililo (e.g. fcerc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo ou trimetil- sililo), benzilo e tetrahidropiranilo. Grupos protectores adequados para amino incluem terc-butoxicarbonilo ou
benziloxicarbonilo. Grupos protectores adequados para ácido carboxílico incluem ésteres C±-s alquílicos ou benzílicos. A protecção e desprotecção de grupos funcionais pode ter lugar antes ou depois de um passo reaccional. A utilização de grupos protectores está amplamente descrita em "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), e "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Intermediários novos constituem um aspecto adicional da invenção.
Os diastereoisómeros podem ser separados utilizando técnicas convencionais, e.g. cromatografia ou cristalização fraccionada. Os vários isómeros ópticos podem ser isolados por 12
V separação de uma mistura racémica ou outra dos compostos utilizando técnicas convencionais, e.g. cristalização fraccionada ou HPLC.
Os compostos da invenção são úteis porque possuem actividade farmacológica e mais particularmente actividade na modulação de estados inflamatórios e alérgicos, por exemplo tal como ilustrado no ensaio descrito adiante. Os compostos da invenção inibem a activação de uma gama de tipos de células da linhagem hematopoiética, incluindo células mastóides, neutrófilos e eosinófilos. Num aspecto adicional a invenção proporciona portanto um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para utilização em terapêutica.
Os compostos da invenção estão indicados para utilização no tratamento ou prevenção de doenças alérgicas, inflamatórias, auto-imunes, proliferativas e hiper-proliferativas.
Os compostos da invenção também estão indicados para utilização no tratamento ou prevenção de estados alérgicos, inflamatórios ou auto-imunes do pulmão, incluindo doenças obstrutivas reversíveis das vias respiratórias que incluem asma (e.g. asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca e crónica), e manifestações associadas à doença (respostas tardias, hiper-responsividade), também pulmão de agricultor e doenças relacionadas, fibrose, pneumonia intersticial ideopática, doença obstrutiva crónica das vias respiratórias (COPD), bronquectasia, fibrose quística, pneumonias eosinofílicas, síndroma da insuficiência respiratória no adulto (ARDS), enfisema e periodontite, por exemplo periodontite fibrosante criptogénica.
Além disso, os compostos da invenção estão indicados no tratamento ou prevenção de patologias alérgicas, inflamatórias 13 ou auto-imunes no nariz incluindo todas as patologias caracterizadas pela inflamação da membrana mucosa nasal tais como rinite aguda, rinite alérgica, rinite atrófica, rinite crónica incluindo rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite purulenta e rinite seca, rinite medicamentosa, rinite membranosa incluindo rinite crupal, fibrinosa e pseudomembranosa, rinite escrofulosa, rinite sazonal incluindo rinite nervosa (febre dos fenos) e rinite vasomotora. São de interesse particular a rinite alérgica e a rinite sazonal incluindo a rinite nervosa (febre dos fenos). Os compostos também são indicados para o tratamento de polipos nasais e manifestações alérgicas da nasofaringe além das aqui descritas anteriormente.
Os compostos da invenção também estão indicados no tratamento ou prevenção de patologias alérgicas, inflamatórias ou auto-imunes do olho tais como conjuntivite (alérgica, aguda, vernal, de febre dos fenos, crónica), doenças inflamatórias das pálpebras, córnea, tracto uveal e retina.
Os compostos da invenção também estão indicados no tratamento e prevenção de patologias alérgicas, inflamatórias ou auto-imunes do tracto gastrointestinal tais como alergia alimentar e intolerância alimentar, colite ulcerosa, doença de Crohn, doença inflamatória dos intestinos, úlceras gástricas, e doenças alérgicas relacionadas com alimentos que têm manifestações sintomáticas afastadas do tracto gastrointestinal, por exemplo enxaqueca, rinite e eczema.
Os compostos da invenção estão indicados para utilização no tratamento ou prevenção de patologias alérgicas, inflamatórias ou auto-imunes da pele tais como psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto/dermatite herpetiforme, eritema nodoso, urticária, eosinifilias cutâneas, 14 j- U, acne, Alopecia areata, dermatomiosite fascitis eosinófila, sensibilidade foto-alérgica e doença periodontal.
Os compostos da invenção estão portanto indicados para utilização no tratamento ou prevenção de patologias alérgicas, inflamatórias ou auto-imunes das articulações e tecido conectivo, incluindo osteoartrite, artrite reumatóide, lupus eritematoso sistémico, vasculite, granulomatose de Wegener, poliartrite nodosa, bursite, tendinite, gota, síndroma de Behcet, espondilite anquilosante, síndroma de Reiter e artrite psoriática.
Os compostos da invenção estão indicados no tratamento e prevenção de patologias alérgicas, inflamatórias ou auto-imunes do sistema circulatório incluindo ateroma, lesão de reperfusão (e.g. na angioplastia), enfarte do miocárdio, trombose e lesões vasculares e de tecidos provocadas por doença ou lesão isquémica.
Os compostos da invenção estão indicados no tratamento e prevenção de patologias alérgicas, inflamatórias ou auto-imunes do SNC incluindo doença de Parkinson, Alzheimers e outras demências, derrame e hemorragia subaracnoideia. Os compostos da invenção estão indicados no tratamento e prevenção de estados inflamatórios do fígado por exemplo hepatite, cirrose e glomerulonefrite.
Os compostos da invenção estão indicados no tratamento e prevenção de patologias alérgicas, inflamatórias ou auto-imunes da bexiga e tracto uro-genital incluindo cistite.
Os compostos da invenção estão indicados no tratamento e prevenção de tumores e outras doenças proliferativas. 15 r
De interesse particular entre as indicações acima referidas é a utilização dos compostos da invenção numa doença obstrutiva reversível das vias respiratórias, mais particularmente asma e especialmente o tratamento e profilaxia de asma e rinite.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é assim proporcionada a utilização de um composto de fórmula I, tal como aqui anteriormente definido, ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento das doenças acima referidas, em particular doença obstrutiva reversível das vias respiratórias. A administração dos compostos da invenção pode ser tópica (por exemplo por inalação para o pulmão). Os compostos da invenção podem ser inalados como um pó seco que pode ser pressurizado ou não-pressurizado.
Em composições em pó não-pressurizadas, o princípio activo numa forma finamente dividida pode ser utilizado em mistura com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável com maiores dimensões.
Alternativamente a composição pode ser pressurizada e conter um gás comprimido, e.g. azoto, ou um propulsor gás liquefeito. Nessas composições pressurizadas, o princípio activo está preferencialmente finamente dividido. A composição pressurizada também pode conter um agente tensoactivo. As composições pressurizadas podem ser feitas por métodos convencionais. Os compostos da invenção podem ser administrados sistemicamente (por exemplo por administração oral ao tracto gastrointestinal). O princípio activo pode ser formulado conjuntamente com adjuvantes, diluentes ou veículos conhecidos utilizando técnicas convencionais para produzir comprimidos ou cápsulas para administração oral ao tracto gastrointestinal. 16
V
U t
Exemplos de adjuvantes, diluentes ou veículos para administração oral na forma de comprimidos, cápsulas e drageias incluem celulose microcristalina, fosfato de cálcio, terra de diatomáceas, um açúcar tal como lactose, dextrose ou manitol, talco, ácido esteárico, amido, bicarbonato de sódio e/ou gelatina.
De acordo com um aspecto adicional da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica incluindo um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato como aqui anteriormente definidos em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Doses adequadas para essa administração oral estão na gama desde 0,3 até 30 mg kg-1 dia"1, por exemplo 3 mg kg-1 dia" 1.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é proporcionado um método para o tratamento ou profilaxia de uma doença obstrutiva reversível das vias respiratórias, em particular asma, método esse que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I tal como aqui anteriormente definido, um de um seu derivado farmaceuticamente aceitável, a uma pessoa que sofre da, ou é susceptível à, doença.
Será entendido pelos especialistas na matéria que certos grupos funcionais nos compostos da invenção podem ser protegidos utilizando grupos protectores apropriados tal como aqui descrito anteriormente para formar "derivados protegidos" de compostos da invenção. Entender-se-á também que, embora esses derivados protegidos possam não ter actividade farmacológica como tais, podem ser administrados e posteriormente metabolizados no organismo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente activos. Esses derivados 17
podem portanto ser descritos como "pró-fármacos". Todos os derivados protegidos e pró-fármacos dos compostos de fórmula I estão incluídos no âmbito da invenção. A invenção é ilustrada pelos Exemplos seguintes.
Exemplo 1 (±)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-piridin-3-il-pentan-3-ol
a) (±)-5-(Piridin-3-il)-l-penten-3-ol
Adicionou-se brometo de vinil magnésio (1,0 M em tetrahidrofurano, 40 mL) gota a gota com agitação sob azoto, a uma solução de 3-(piridin-3-il)-1-propionaldeído (2,70 g; ver Exemplo 3 do Pedido de Patente Internacional WO-A-92/19593) em tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C. Uma vez completada a adição a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser vertida em cloreto de amónio aquoso saturado. A mistura foi extraída com diclorometano, e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano:acetona (4:1) para dar o álcool em epígrafe como um óleo (1,80 g). MS (EI) 162 (M-H)+ iH RMN (CDCI3) 8,55-8,35 (2H, m); 7,53 (1H, d); 7,25-7,15 (1H, m) ; 6,0-5,8 (1H, m) ; 5,35-5,05 (2H, m); 4,2-4,05 (1H, m) ; 2,85-2,6 (2H, m); 2,0-1,65 (3H, m). 18 u Γ b) 1-(Benzo-1,4-dioxan-6-il)-5-(piridin-3-il)-3-pentanona e (±)-trans-1-(Benzo-1,4-dioxan-6-il)-5-(piridin-3-il)-pent-l-en- 3-ol
Uma mistura de acetato de paládio(II) (0,112 g), tri-o-tolilfosfina (0,304 g) , 3,4-etilenodioxibromobenzeno (1,075 g) e (±)-5-(piridin-3-il)-l-penten-3-ol (0,815 g, Exemplo la)) em trietilamina (10 mL) e acetonitrilo (30 mL) foi aquecida a 80°C durante 3 horas e 30 minutos. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em acetato de etilo e a solução foi lavada com água depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. A solução foi então filtrada e concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com hexano:acetona (3:1) depois (2:1) para dar primeiramente 1-(benzo-1,4-dioxan-6-il)-5-(piridin-3-il)-3-pentanona como um óleo (0,812 g) e em segundo lugar (+)-trans-1-(benzo-1,4-dioxan-6-il)-5-(piridin-3- il)-pent-l-en-3-ol como um óleo (0,252 g).
Cetona: MS (EI) 297 (M) + 1H RMN (CDCI3) 8,43 (2H, d); 7,47 (1H, d); 7,19 (1H, dd); 6,76 (1H, d); 6,66 (1H, s) ; 6,61 (1H, dd) ; 4,23 (4H, s) ; 2,88 (2H, t); 2,85-2,75 (2H, m); 2,75-2,65 (4H, m). Álcool: MS (EI) 297 (M) + lH RMN (CDCI3) 8,48 (1H, s) ; 8,44 (1H, d); 7,53 (1H, d); 7,21 (1H, dd); 6,95-6,75 (3H, m); 6,46 (1H, d); 6,08 (1H, dd); 4,26 (5H, m) ; 2,8-2,7 (2H, m) ; 2,05-1,85 (2H, m) . c) (±)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-piridin-3-il-pentan-3-ol 19 p U, ^
Uma mistura de 1-(benzo-1,4-dioxan-6-il)-5-(piridin-3-il)-3-pentanona (0,81 g, da parte b) e (±)-trans-1-(benzo-1,4- dioxan-6-il)-5-(piridin-3-il)-pent-l-en-3-ol (0,25 g. Exemplo lb)) e borohidreto de sódio (0,156 g) foi dissolvida em etanol (20 mL) e agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A solução foi concentrada a pressão reduzida e depois adicionou-se ácido clorídrico 2 M (2 mL). Adicionou-se água à solução e a mistura foi neutralizada pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. 0 componente orgânico foi extraído com acetato de etilo e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (20 mL) e foi hidrogenado a 1 atmosfera de pressão durante 4 horas utilizando 10% de paládio sobre carvão (0,1 g) como catalisador. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com hexano:acetona (2:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,63 g). MS (EI) 299 (M) + iH RMN (CDCI3) 8,5-8,4 (2H, m) ; 7,50 (1H, d); 7,20 (1H, dd) ; 6,77 (1H, d); 6,69 (1H, d); 6,65 (1H, dd) ; 4,24 (4H, s) ; 3,7- 3,6 (1H, m) ; 2,85-2,5 (4H, m) ; 1,85-1,7 (4H, m) .
Exemplo 2 (±)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-piridin-3-il-butan-2-ol
OH
a) (±)-a-(Clorometil)-3-piridinopropanol 20
V
Adicionou-se uma solução de 3-picolina (19,4 mL) em tetrahidrofurano seco a uma solução de diisopropilamida de lítio em tetrahidrofurano a -10°C sob atmosfera de azoto (preparada por adição de n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 80 mL) a uma solução de diisopropilamina (28 mL) em tetrahidrofurano seco (80 mL)). A suspensão amarela viva resultante foi agitada a -10°C durante 1 hora, e foi então transferida através de uma agulha de ponta dupla para uma solução de (±)-epicloridrina (15,6 mL) em tetrahidrofurano (80 mL) a -10°C sob azoto. Após a adição a mistura foi agitada e deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. A reacção foi desactivada por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (200 mL) e foi então tornada ácida por adição de ácido clorídrico (2 M) enquanto se mantinha a temperatura abaixo dos 20°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e depois foi re-basifiçada pela adição de bicarbonato de sódio sólido. O produto foi extraído com acetato de etilo, os extractos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano:etanol (95:5) para dar o composto em sub-título como um óleo (9,66 g). MS (EI) 185 (M)+ l-H RMN (DMSO) 8,43 (1H, d); 8,4 (1H, dd) ; 7,63 (1H, dd) ; 7,35- 7,27 (1H, m); 5,22 (1H, d); 3,65-3,5 (3H, m); 2,8-2,55 (2H, m); 1,85-1,6 (2H, m). b) (+)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol
Uma solução de benzo-1,4-dioxan-6-ol (0,15 g; Tetrahedron, 1995, 3197) em etanol (20 mL) à temperatura ambiente foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio (0,044 g) em água (5 mL) e foi então aquecida a refluxo. A esta 21 última adicionou-se uma solução de (±)-a-(clorometil)-3-piridinopropanol (1,0 g) em etanol (5 mL) gota à gota e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida e então adicionou-se água. 0 componente orgânico foi extraído com diclorometano, os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com acetato de etilo para dar um óleo (0,100 g). MS (EI) 301 (M) + 1H RMN (CDCI3) 8,55-8,45 (2H, m) ; 7,6-7,55 (1H, m) ; 7,3-7,2 (1H, m) ; 6,8-6,75 (1H, m) ; 7,5-7,35 (2H, m) ; 4,3-4,2 (4H, s largo); 4,0-3,7 (3H, m) ; 3,0-2,7 (2H, m) ; 2,45 (1H, s largo); 1,95-1,8 (2H, m).
Exemplo 3 (±)-1-([9H]-Fluoren-2-iloxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 2b) a partir de 2-hidroxifluoreno (1,96 g), etanol (30 mL), hidróxido de sódio (0,43 g), água (10 mL) e (±)-a-(clorometil)-3-piridinopropanol (1,0 g, do Exemplo 2a) para dar o composto em epígrafe como um sólido bege (0,406 g). p.f. 115-117°C MS (EI) 331 (M) + 1h RMN (DMSO) 8,45 (1H, s) ; 8,40 (1H, d); 7,77 (2H, d); 7,65 (1H, d); 7,53 (1H, d); 7,37-7,29 (2H, m) ; 7,25-7,15 (2H, m) ; 22 | L-Zj ^^ 6,95 (1H, d); 5,08 (1H, d); 3,95 (2H, d); 3,85 (2H, s) ; 3,83-3,75 (1H, ra) ; 2,88-2,64 (2H, m) ; 1,93-1,67 (2H, m) .
Exemplo 4 (±)-1-(Dibenzofuran-3-iloxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 2b) a partir de 2-hidroxidibenzofurano (0,80 g) , etanol (15 mL) , hidróxido de sódio (0,21 g) , água (2,5 mL) e (±)-a-(clorometil)-3-piridinopropanol (0,70 g, do Exemplo 2a)) para dar o produto em bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com acetato de etilo para dar material que foi adicionalmente purificado por HPLC de fase normal eluindo com diclorometano:tetrahidrofurano (4:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,46 g). p.f. 119-120°C MS (APCI) 334 (M+H)+ ΧΗ RMN (DMSO) 8,48 (1H, d); 8,40 (1H, dd) ; 8,13 (1H, d); 7,72 (1H, d); 7,70-7,65 (2H, m); 7,59 (1H, d); 7,51 (1H, td); 7,41-7,29 (2H, m) ; 7,10 (1H, dd) ; 5,10 (1H, d); 4,00 (2H, d); 3,9-3,75 (1H, m); 2,9-2,65 (2H, m) ; 1,95-1,65 (2H, m) . 23 (ί
Exemplo 5 (2R)-1-[4-(5-Cloro-tiofen-2-il)-fenoxi]-4-piridin-3-il-butan-2-ol, sal do ácido trifluoroacético
Cl a) (2R, 3E/Z)-4-(Piridin-3-il)-1,2-0-isopropilidenobut-3-eno- 1,2-diol
Uma solução de n-butil lítio (2,5 M em hexanos; 100,8 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução com agitação de cloridrato de cloreto de piridin-3-ilmetiltrifenilfosfónio (53,39 g, J. Med. Chem., 1986, 29, 1461) em tetrahidrofurano (50 mL) a -40°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois foi arrefecida a -70°C. Adicionou-se uma solução de 2,3-0-(S)-isopropilideno-L-gliceraldeído (15,2 g) (preparada pelo método de Organic Synthesis (1955) 72, 1) em tetrahidrofurano (10 mL). A mistura resultante foi agitada e deixada atingir a temperatura ambiente ao longo de 3 horas. A mistura foi vertida em solução saturada de cloreto de sódio (500 mL) e extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com éter dietílico para dar o composto em sub-título como um óleo (21,2 g). MS (EI) 205 (M) + RMN (CDCI3) diastereómero Z maioritário 8,53 (2H, d); 7,61 (1H, dt); 7,29 (1H, dd); 6,67 (1H, d); 5,85 (1H, dd); 4,83 (1H, q); 4,16 (1H, t); 3,71 (1H, t); 1,49 (3H, s); 1,39 (3H, s). 24 L-ij b) (2R)-4-(Piridin-3-il)-1,2-0-isopropilidenobutano-l,2-diol
Uma solução de (2i?, 3E/Z) -4-(piridin-3-il)-1,2-0-isopropilidenobut-3-eno-l,2-diol (21,2 g, Exemplo 5a)) em acetato de etilo (200 mL) foi hidrogenada durante 2 horas a 3 atmosferas de pressão utilizando 10% de paládio sobre carvão (0,5 g) como o catalisador. A reacção foi filtrada através de Celite® e o resíduo foi lavado com acetato de etilo. 0 filtrado e lavagens combinados foram concentrados a pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com éter dietílico para dar o composto em subtítulo como um óleo (20,5 g). MS (ESI) 208 (M+H) + RMN (CDCI3) 8,48-8,45 (2H, m); 7,52 (1H, dt); 7,23 (1H, dd) ; 4,10 (1H, quinteto); 4,04 (1H, t); 3,55 (1H, t); 2,84-2,64 (2H, m) ; 1,94-1,80 (2H, m) ; 1,44 (3H, s); 1,36 (3H, s) . c) (2R)-4-(Piridin-3-il)-1,2-butanodiol
Dissolveu-se (21?) -4- (piridin-3-il) -1,2-O-isopropilideno-butano-l, 2-diol (20,4 g, Exemplo 5b)) em ácido clorídrico 2 M (100 mL) e agitou-se durante 40 minutos. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com acetato de etilo e filtrado. O resíduo foi lavado com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com acetato de etilo:metanol (9:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (16,4 g). MS (APCI) 168 (M+H)+ ΧΗ RMN (CDCI3) 8,44-8,40 (2H, m); 7,54 (1H, d); 7,22 (1H, dd) ; 3,73-3,67 (1H, m); 3,65 (1H, dd); 3,48 (1H, dd); 2,90-2,70 (2H, m) ; 2,87-2,68 (2H, m) ; 1,84-1,67 (2H, m) . 25 J ~ ^ ^ d) para-Toluenossulfonato de (2R) -2-(terc- butildimetilsililoxi)-4-(piridin-3-il)-1-butilo
Dissolveu-se (2i?)-4-(piridin-3-il)-1,2-butanodiol (10,00 g, Exemplo 5c)) em piridina (60 mL) e diclorometano (60 mL) e adicionou-se cloreto de para-toluenossulfonilo sólido (17,2 g) a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas e depois foi concentrada a pressão reduzida, o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. 0 extracto orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado a pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em dimetilformamida (50 mL) e adicionou-se imidazole (10,5 g) seguido por cloreto de terc-butildimetilsililo (6,8 g). A mistura foi agitada durante 20 horas e foi depois vertida em água (200 mL). A mistura foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com éter dietílico para dar o composto em epígrafe como um óleo (14,08 g). MS (APCI) 436 (M+H)+ XH RMN (CDC13) 8,40 (1H, d); 8,35 (1H, s) ; 7,73 (2H, d); 7,40 (1H, d) ; 7,29 (2H, d); 7,16 (1H, dd)/ 3,90-3,83 (1H, m); 3,86 (2H, s) ; 2,64- 2,48 (2H, m) ; 2,40 (3H, s) ; 1,82- 1,65 (2H, m) ; 0,82 (9H, S); 0,01 (3H, s); -0,19 (3H, s). e) (21?) -1- (4-Bromofenoxi) -4- (piridin-3-il) -2-butanol
Adicionou-se 4-bromofenol sólido (2,08 g) a uma suspensão com agitação de hidreto de sódio (60%, 0,48 g) em dimetilformamida (30 mL) e a solução resultante foi agitada durante 30 minutos. Adicionou-se para-toluenossulfonato de (2R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(piridin-3-il)-1-butilo (4,35 g, Exemplo 5d)) e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 26 VΓ u
horas. Após arrefecimento a mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetonitrilo (20 mL) e adicionou-se ácido fluorídrico (40% em água; 5 mL, CUIDADO). A mistura foi agitada durante 1 hora e depois vertida numa solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com acetona .-hexano (1:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido (2,65 g). p.f. 65-66°C MS (APCI) 323 (M+H)+ ^-H RMN (CDCI3) 8,53 (1H, d); 8,4 (1H, d); 7,58 (1H, dt) ; 7,38 (2H, d); 7,24 (1H, dd) ; 6,80 (2H, d); 4,2-3,94 (1H, m) ; 3,92 (1H, dd) ; 3,82 (1H, dd) ; 2,9-2,84 (1H, m) ; 2,82-2,72 (1H, m) ; 2,46 (1H, largo); 1,96-1,80 (2H, m) . f) (2R)-1-[4-(5-Cloro-tiofen-2-il)-fenoxi]-4-piridin-3-il- butan-2-ol, sal do ácido trifluoroacético.
Adicionou-se solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 0,7 mL) a uma solução de (2J2)-1-(4-bromofenoxi)-4-(piridin-3- il)-2-butanol (0,197 g, Exemplo 5e)), ácido 5-clorotiofeno-2-borónico (0,126 g) e tetraguis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,018 g) em etanol (0,8 mL) e tolueno (3 mL) . A mistura foi aquecida a refluxo sob atmosfera de azoto durante 2 horas e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo 27
com diclorometano:metanol (19:1) para dar a base livre do composto em epígrafe (0,18 g) como um sólido. Este foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa preparativa numa coluna /xBondapak eluindo com ácido trifluoroacético aquoso (0,1%) e metanol. A solução foi concentrada a pressão reduzida para remover o metanol e adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e
concentrados a pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com éter para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,048 g). p.f. 94-98°C MS (APCI) 360,2/362,2 (M+H)+ ifí RMN (DMSO) 8,49 (1H, d); 8,42 (1H, dd); 7,57 (1H, dt); 7,41 (2H, d); 7,23 (1H, dd) ; 6,98 (1H, d); 6,92 (2H, d); 6,87 (1H, d); 4,58 (1H, largo); 3,98-3,92 (3H, m) ; 2,98-2,84 (1H, m) ; 2,81-2,71 (1H, m); 1,97-1,84 (2H, m).
Exemplo 6 (±)-1-(Benzofuran-6-iloxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol.
OH
Dissolveu-se (±)-a-(clorometil)-3-piridinopropanol (0,339 g, Exemplo 2a)) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL) e adicionou-se a uma suspensão de 6-hidroxibenzofurano (0,245 g, Buli. Soc. Chim. Fr., 1973, 2355) e carbonato de césio (0,596 g) em Ν,Ν-dimetilformamida anidra (5 mL) que tinha sido previamente aquecida durante uma hora a 120°C. A mistura foi então aquecida a 120°C durante 7 horas antes de ser arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi então vertida em água 28 V Γ u
e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometanoretanol (19:1) e recristalizado de acetato de etilorhexano para dar o composto em epígrafe (0,129 g). p.f. 102-103°C MS (APCI) 284 (M+H)+ ^ RMN (DMSO) 8,46 (1H, d); 8,40 (1H, d); 7,85 (1H, d); 7,60 (1H, d); 7,48 (1H, d); 7,30 (1H, m) ; 7,10 (1H, d); 6,90 (2H, m) ; 5,00 (1H, d); 3,90 (2H, d); 3,79 (1H, m) ; 2,73 (2H, m) ; 1,74 (2H, m).
Exemplo 7 (2R)-5-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-1,3-dimetil-lH-pirimidino-2,4-diona, sal de ácido oxãlico
OH
a) (2R) -2- (4-Bromofenoxi) -3-terc-butildimetilsilaniloxi-4-piridin-3 -ilbutano
Adicionou-se cloreto de terc-butildimetilsililo (17,73 g) , seguido por imidazole (7,99 g) a uma solução de (2J2)-l-(4-bromofenoxi)-4-piridin-3-ilbutan-2-ol (18,91 g, Exemplo 5e)) em diclorometano anidro (500 mL) , sob uma atmosfera inerte. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura 29 f U, ^ ambiente. 0 precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano:acetato de etilo (5:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (25,55 g). MS (APCI) 438 (M+2)+ iH RMN (DMSO) 8,48 (1H, d); 8,44 (1H, dd) ; 7,67 (1H, d); 7,49 (2H, d); 7,36 (1H, dd); 6,94 (2H, d); 4,08-4,01 (2H, m); 3,93- 3,89 (1H, m) ; 2,77-2,73 (2H, m) ; 2,02-1,85 (2H, m) ; 0,91 (9H, S); 0,13 (3H, s); 0,9 (3H, s). b) Ácido (2i?)-4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-piridin-3-il-butoxi]benzenoborónico.
Adicionou-se uma solução de terc-butil lítio (9,7 mL, 1,7 M em pentano) ao longo de um período de 1 hora a uma solução de (2J?) -2- (4-bromofenoxi) -3-terc-butildimetilsililoxi-4- (piridin-3-il)butano (6,0 g, Exemplo 7a)) e borato de tri-isopropilo (4,9 mL) em tetrahidrofurano (150 mL) a -78°C. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 2 horas e foi então desactivada pela adição de uma solução saturada de cloreto de amónio em água (50 mL). A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com acetato de etilo e depois com acetato de etilo:metanol (5:1) para dar o composto em epígrafe como uma espuma (3,88 g). MS (APCI) 402 (M+H)+ χΗ RMN (CDCI3) 8,62-8,57 (2H, m); 7,96 (2H, d); 7,62-7,59 (1H, m) ; 7,31-7,27 (1H, m) ; 6,88 (2H, d); 4,16-4,08 (1H, m) ; 3,96- 3,81 (2H, m) ; 2,85-2,71 (2H, m) ; 1,99-1,85 (2H, m) / 0,91 (9H, S); 0,10 (6H, s). 30
V
c) {2R)-5-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-1,3-dimetil-lH-pirimidino-2,4-diona, sal de ácido oxálico
Adicionou-se tolueno (10 mL), carbonato de sódio aquoso 2 Μ (1 mL) , ácido (21?)-4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4- piridin-3-il-butoxi]benzenoborónico (Exemplo 7b), 0,526 g) , e tetraguis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,03 g) a uma solução de 5-bromo-l,3-dimetiluracilo (0,438 g) em etanol (4 mL). A mistura foi aquecida a 110°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e tornada ácida por adição de solução aquosa de ácido clorídrico 2 M (5 mL) . A mistura foi extraída com éter dietílico (20 mL) . A camada aquosa foi basificada por adição de hidróxido de sódio aquoso (2 M) , e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano: acetona (1:2) para dar um óleo, que foi convertido no sal oxalato por tratamento com ácido oxálico (excesso) em éter para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,407 g).
p.f. 152-154°C MS (APCI) 382 ((M-ácido oxálico)+H)+ !η RMN (DMSO) 8,50 (1H, d); 8,44 (1H, dd); 7,95 (1H, s); 7,71- 7,67 (1H, m) ; 7,52 (2H, d); 7,37 -7,33 (1H, m) ; 6,98 (2H, d) ; 4,07 (2H, q); 3,90-3,81 (1H , m) ; 3,42 (3H, S) ; 3,28 (3H, s) ; 2,93-2,65 (2H, m) ; 1,95-1,67 (2H, m) . 31 Γ
Exemplo 8 (2R)-1-[4-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenoxi]-4-piridin-3-il-butan-2-ol, sal do ácido oxálico.
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 7c) a partir de 5-bromo-2,4-dimetoxipirimidina (0,438 g), etanol (4 mL) , tolueno (10 mL) , carbonato de sódio aquoso 2 Μ (1 mL) , ácido (2J?) -4- [2- (terc-butildimetilsilaniloxi) -l-metil-4- piridin-3-il-butoxi]benzenoborónico (Exemplo 7b), 0,526 g) , e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,03 g). Após processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com acetato de etilo para dar um óleo, que foi convertido no sal oxalato por tratamento com ácido oxálico (excesso) em éter para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,526 g).
p.f. 150-153°C MS (APCI) 382 ((M-ácido oxálico)+H)+ 1H RMN (DMSO) 8,48 (1H, d); 8,42 (1H, d); 8,32 (1H, s) ; 7,70 (1H, d) ; 7,43 (2H, d) ; 7,37-7,33 (1H, rn) ; 6,99 (2H, d) ; 3,93 (6H, s) ; 3,92 (2H, d) ; 3,81-3,75 (1H, rn) ; 2,85 -2,64 (2H, m) ; 1,88- 1, 70 (2H, m) . 32
Exemplo 9 (2R)-5-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-1H-pirimidino-2,4-diona
Adicionou-se solução aquosa de ácido clorídrico (5 M, 3 mL) a (2i?)-1-(5-[2,4-dimetoxipirimidil] fenil-4-iloxi)-4- (piridin-3-il)-2-butanol (Exemplo 8, 0,237 g) dissolvido em metanol (3 mL) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 22 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e neutralizada por adição de solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M. Foi extraída com acetato de etilo (3 x 10 mL) e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano:metanol (95:5) para dar um sólido, que recristalizou numa mistura de metanol:iso-hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,033 g). p.f. 245-246°C MS (APCI) 354 (M+H)+ ΧΗ RMN (DMSO) 11,18 (1H, s largo); 11,02 (1H, s largo); 8,45 (1H, d); 8,39 (1H, dd) ; 7,65 (1H, d); 7,52 (1H, s) ; 7,44 (2H, d); 7,33-7,28 (1H, m) ; 6,91 (2H, d); 5,05 (1H, d); 3,88 (2H, d); 3,79-3,75 (1H, m); 2,78-2,66 (2H, m); 1,85-1,68 (2H, m). 33 f-"
Exemplo 10 (222) -4- [4- (2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi) fenil] -lH-piridin-2-ona
OH
0
Preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 7c) a partir de 4-bromo-piridin-2-ona (0,125 g) , etanol (4 mL), tolueno (10 mL), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,36 mL), ácido (IS,2R)-4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-l-metil-4-piridin-3- il-butoxi]benzenoborónico (Exemplo 7b), 0,292 g) , e tetraguis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,03 g). Após processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano:metanol (95:5) para dar um sólido branco que foi recristalizado numa mistura de acetato de etilo:iso-hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,058 g).
p.f. 138-141°C MS (APCI) 337 (M+H)+ l-H RMN (DMSO) 8,5 (1H, d); 8,44 (2H, d); 7,31 (1H, d); 7,23 (1H, d); 6,45 (1H, dd) ; 3,98 (2H, s 2,97-2,72 (2H, m); 1,91 (2H, q). (1H, dd) ; 7,58 (2H, d); 7,53 dd) ; 6,98 (2H, d); 6,68 (1H, largo); 3,83 (1H, s largo); 34
Exemplo 11 (2R)-5-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-lH-piridin-2-ona, sal do ácido oxálico.
OH
H
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 7c) a partir de 5-iodo-piridin-2-ona (0,250 g) , etanol (4 mL) , tolueno (10 mL) , carbonato de sódio aquoso 2 M (0,6 mL) , ácido (2R)-4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-piridin-3-il- butoxi]benzeno-borónico (Exemplo 7b), 0,378 g), e tetraguis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,03 g) . Após processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com dic1orometano:metanol (95:5) para dar um óleo que foi convertido no sal oxalato por tratamento com ácido oxálico (excesso) em éter para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,094 g).
p.f. 98-101°C MS (APCI) 337 ((M-ácido oxálico)+H) + !h RMN (DMSO) 8, ,49 (1H, s) ; 8,43 (1H, d) ; 7,79 -7,72 (2H, m) ; 7, 59 (1H, d); 7, ,45 (2H, d) ; 7,40 -7,35 (1H, m) ; 6,96 (2H, d) ; 6, 40 (1H, d) ; 3, 89 (2H, d) ; 3,82- 3,70 (1H, m) ; 3,92- 3,65 (2H, m) ; 2,93-2,64 (2H, m) . 35
Exemplo 12 (2R)-4-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-1-metil-lH-piridin-2-ona
OH
O a) 4-Bromo-l-metilpiridin-2-ona
Adicionou-se algum sódio metálico cortado de fresco (0,016 g) a etanol seco (42 mL) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante meia hora antes de se adicionar 4-bromopiridin-2-ona (0,125 g) . Após agitação de um dia para o outro os solventes foram evaporados a pressão reduzida. A mistura foi redissolvida em dimetilformamida (25 mL) e adicionou-se iodeto de metilo (0,09 mL) à solução. A mistura foi agitada â temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água (10 mL) e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (0,128 g). p.f. 73-75°C MS (APCI) 188 (M+H)+ ÍH RMN (DMSO) 7,68 (1H, d); 6,70 (1H, d); 6,44 (1H, dd) ; 3,37 (3H, S) . b) (212) -4- [4- (2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi) -fenil] -1-metil-lfí-piridin-2-ona. 36
O r
Preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 7c) a partir de 4-bromo-N-metilpiridin-2-ona (Exemplo 12a), 0,128 g), etanol (4 mL), tolueno (10 mL), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,34 mL) , ácido (2R)-4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4- piridin-3-il-butoxi]benzenoborónico (Exemplo 7c), 0,273 g) , e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,03 g). Após processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano:metanol (95:5) para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,116 g). p.f. 114-115°C MS (APCI) 351 (M+H)+ iH RMN (DMSO) 8,46 (1H, s) ; 8,40 (1H, d); 7,72 (1H, d); 7,68- 7,64 (3H, m) ; 7,31 (1H, dd) ; 7,02 (2H, d); 6,61 (1H, d); 6,55 (1H, dd); 5,07 (1H, s largo); 3,94 (2H, d); 3,78 (1H, s largo); 3,42 (3H, s) ; 2,86-2,62 (2H, m); 1,92-1,67 (2H, m) .
Exemplo 13 (2J?) -5- [4- (2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi) fenil] -1-metil-lH-piridin-2-ona.
OH
a) 5-Iodo-l-metilpiridin-2-ona
Preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 12a) a partir de sódio metálico (0,026 g) , etanol (66 mL) , 5- iodopiridin-2-ona (0,250 g) , dimetilformamida (25 mL) e iodeto
37
de metilo (0,141 mL) para dar, após processamento, o composto em epígrafe como um óleo (0,252 g). MS (APCI) 236 (M+H)+ l-H RMN (DMSO) 8,02 (1H, d); 7,54 (1H, dd) ; 6,24 (1H, d); 3,38 (1H, s). b) (2R) -5- [4- (2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi) fenil] -1-metil-lH-piridin-2-ona.
Preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 7c) a partir de 5-iodo-N-metilpiridin-2-ona (Exemplo 13a), 0,276 g), etanol (4 mL), tolueno (10 mL), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,58 mL) , ácido (2R)-4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4- piridin-3-il-butoxi]benzenoborónico (Exemplo 7b), 0,471 g) , e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,03 g). Após processamento, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano:metanol (95:5) para dar o composto em epígrafe como uma espuma (0,191 g). MS (APCI) 351 (M+H)+ lH RMN (DMSO) 8,48 (1H, s) ; 8,41 (1H, d); 8,02 (1H, d); 7,76 (1H, dd) ; 7,69 (1H, d); 7,47 (2H, d); 7,34 (1H, dd) ; 6,98 (2H, d); 6,45 (2H, d); 3,90 (2H, d); 3,80-3,75 (1H, m) ; 3,49 (3H, s) ; 2,84-2,63 (2H, m) ; 1,86-1,65 (2H, m) .
Exemplo 14 (2R)-1-(4-[1,3,4]-Oxadiazol-2-ilfenoxi)-4-piridin-3-il-butan-2 -ol.
a) (4R)-4-[2-Piridin-3-il)etil]-1,3-dioxin-2-ona 38
Uma solução de (2R)-4-(piridin-3-il)-1,2-butanodiol (0,42 g, Exemplo 5c)) e 1,1'-carbonildiimidazole (0,49 g) em clorofórmio (15 mL) foi aquecida a refluxo durante 20 minutos. A reacção foi arrefecida e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com metanol:diclorometano (1:19) para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,35 g). MS (APCI) 194 (M+H)+ !η RMN (CDCI3) 8,52-8,49 (2H, m); 7,53 (1H, d); 7,26 (1H, dd) ; 4,73-4,66 (1H, m); 4,54 (1H, dd); 4,09 (1H, dd); 2,94-2,88 (1H, m) ; 2,86-2,72 (1H, m) ; 2,17-2,09 (1H, m) ; 2,02-1,97 (1H, m) . b) (2R)-1-(4-[1,3,4]-Oxadiazol-2-ilfenoxi)-4-piridin-3-il- butan-2-ol.
Adicionou-se carbonato de césio (0,72 g) e 4-(1,3,4)-oxadiazol-2-il-fenol (0,54 g) a uma solução de (4R)-4-[2-(piridin-3-il)etil]-1,3-dioxin-2-ona (1,20 g, Exemplo 14a)) em dimetilformamida seca (75 mL) e aqueceu-se a 90°C durante 14 horas. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi vertida em água (50 mL) e extraída por três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram extraídas por duas vezes com ácido clorídrico 2 M. Os extractos aquosos combinados foram basificados por adição gota a gota de hidróxido de sódio aquoso 2 M e a solução aquosa foi então extraída por três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados e secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com 0 até 25% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,19 g). p.f. 130-133°C MS (APCI) 312 (M+H)+ 39
1Η RMN (DMSO) 9,27 (1Η, s) ; 8,47 (1Η, m) ; 8,40 (1H, dd) ; 7,95 (2H, m) ; 7,66 (1H, m) ; 7,32 (1H, dd) ; 7,13 (2H, m) ; 5,10 (1H, d); 3,99 (2H, m) ; 3,81 (1H, m) ; 2,75 (2H, m) ; 1,79 (2H, m) .
Exemplo 15 (2S,3R) -2- (4- (2,4-Dimetoxipirlmidiii-5-il) fenoxi) -5-piridin-3-il-pentan-3-ol.
a) Ácido (2S)-2-(4-bromofenoxi)propanóico, éster etílico
Adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (6,74 mL) em tetrahidrofurano seco (25 mL) gota a gota ao longo de 30 minutos a uma solução com agitação de trifenilfosfina (13,11 g), {R)-(+)-lactato de etilo (5,67 mL) e 4-bromofenol (8,65 g) em tetrahidrofurano seco (125 mL) . A solução resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 18 horas depois concentrada a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo uma mistura de isohexano: éter (9:1) (200 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com isohexano:diclorometano (2:3) para dar o composto em epígrafe como um óleo (12,2 g). iH RMN (CDCI3) 7,36 (2H, d); 6,75 (2H, d); 4,69 (1H, q) ; 4,20 (2H, q); 1,61 (3H, d); 1,25 (3H, t). 40 Γ I I ^ b) (2S)-2-(4-Bromofenoxi)-1-propanol
Adicionou-se borohidreto de sódio (1,15 g) a uma solução de ácido (2S)-2-(4-bromofenoxi)propanóico, éster etílico (7,5 g, Exemplo 15a)) em etanol (20 mL) a 5°C. A solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 10 horas antes de ser concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (100 mL) e ácido clorídrico 2 N (50 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O produto foi utilizado directamente no passo seguinte sem purificação adicional (6,32 g). MS (EI) 230, 232 (M)+ l-H RMN (CDCI3) 7,39 (2H, d); 6,83 (2H, d); 4,50-4,41 (1H, m) ; 3,77-3,70 (2H, m); 1,93 (1H, largo); 1,26 (3H, d). c) (2S,3RS)-2-(4-Bromofenoxi)-5-piridin-3-il-pent-4-in-3-ol
Adicionou-se cloreto de oxalilo (4,38 mL) gota a gota a uma solução de sulfóxido de dimetilo (4,4 mL) em diclorometano seco (250 mL) a -60°C. A solução resultante foi agitada durante 20 minutos e em seguida adicionou-se gota a gota uma solução de (2S)-2-(4-bromofenoxi)-1-propanol (9,24 g, Exemplo 15b)) em diclorometano seco (75 mL) . A mistura foi agitada durante mais 30 minutos e depois adicionou-se trietilamina (22,4 mL) gota a gota. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente com agitação ao longo de 1 hora. A mistura foi diluída com éter anidro (100 mL) , filtrada e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano seco (20 mL) e adicionado a uma solução de l-lítio-2-(piridin-3-il)acetileno [produzido pela adição de n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 24 mL) a uma solução de (piridin-3-il) acetileno (6,3 g) (J. Amer. Chem. Soc., 1935, 57, 1284) em tetrahidrofurano (40 mL) a -60°C com agitação durante 20 minutos]. A mistura foi agitada durante 41
1 hora a -60°C e depois foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas. A mistura foi vertida em solução saturada de cloreto de amónio (100 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (1:4) e depois com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe como um óleo e como uma mistura 4:1 de diastereómeros (8,31 g). MS (APCI) 332, 334 (M+H)+ RMN (CDCI3, diastereómero maioritário) 8,73 (1H, d); 8,53 (1H, dd) ; 7,74-7,70 (1H, m) ; 7,39 (2H, d); 7,29-7,24 (1H, m) ; 8,67 (2H, d); 4,82-4,78 (1H, m) ; 4,57-4,53 (1H, m) ; 3,43 (1H, largo); 1,45 (3H, d). d) (2S, 3 RS)-2-(4-Bromofenoxi)-5-piridin-3-ilpentan-3-ol
Dissolveu-se {2S,3RS)-2-(4-bromofenoxi)-5-piridin-3- ilpent-4-in-3-ol (5,93 g, Exemplo 15c)) em acetato de etilo (100 mL) e hidrogenou-se a 5 atmosferas utilizando 5% de ródio sobre carvão (2,0 g) como catalisador. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo e como uma mistura 4:1 de diastereómeros (5,6 g) . Os diastereómeros foram separados utilizando HPLC de fase normal eluindo com 3% de álcool isopropílico em diclorometano para dar (2S, 3J?)-2-(4- bromofenoxi)-5-(piridin-3-il)-3-pentanol como o diastereómero maioritário (3,21 g) e (2S,3S)-2-(4-bromofenoxi)-5-(piridin-3- il)-3-pentanol como o diastereómero minoritário (0,71 g). MS (APCI) 336/338 (M+H)+ 1H RMN (CDCI3, diastereómero maioritário) 8,50 (1H, d); 8,45 (1H, dd); 7,54 (1H, dt); 7,37 (2H, d); 7,22 (1H, dd); 6,76 (2H, d); 4,30-4,27 (1H, m) ; 3,82 (1H, p) ; 2,94-2,89 (1H, m) ; 2,77- 42 j - 2,70 (1H, m) ; 2,18 (1H, largo); 1,86-1,78 (2H, m) ; 1,26 (3H, d) . e) (3J?,4S) -3- [4- (4-Bromo-fenoxi) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pentil]-piridina A uma solução de (2S, 3i?) -2-(4-bromofenoxi)-5-piridin-3- ilpentan-3-ol (2,01 g, Exemplo 15 d)) em diclorometano seco (50 mL) adicionou-se cloreto de terc-butildimetilsililo (1,81 g) e imidazole (0,814 g) e a solução resultante foi agitada durante 24 horas, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com diclorometano:éter dietílico (1:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (2,52 g). MS (APCI) 450,1/452,1 (M+H)+ iH RMN (CDC13) 8,45-8,42 (2H, m) ; 7,4 (1H, dt) ; 7,35 (2H, d); 7,22-7,18 (1H, m) ; 6,73 (2H, d); 4,23-4,20 (1H, m) ; 3,82-3,78 (1H, m) ; 2,84-2,62 (2H, m) ; 1,96-1,88 (1H, m) ; 1,82-1,78 (1H, m) ; 1,27 (3H, d); 0,94 (9H, s) ; 0,12 (3H, s) ; 0,09 (3H, s) . f) Ácido (IS,2i?)-4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-l-metil-4-piridin-3 -i1-butoxi]benzenoborónico.
Adicionou-se uma solução de terc-butil lítio (3,95 mL, 1,7 M em hexanos) ao longo de um período de 1 hora a uma solução de (2S, 3J?) -2-(4-bromofenoxi)-3-terc- butildimetilsililoxi)-5-piridin-3-ilpentano (2,518 g, Exemplo 15e) ) e borato de tri-isopropilo (1,68 mL) em tetrahidrofurano (20 mL) a -78°C. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 2 horas e depois foi desactivada pela adição de uma solução saturada de cloreto de amónio em água (50 mL) . A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com 43 t
V
u κ acetato de etilo e depois com acetato de etilormetanol (4:1) para dar o composto em epígrafe como uma espuma (1,22 g). MS (APCI) 416 (M+H)+ iH RMN (CDCI3) 8,60-8,53 (2H, m) ; 7,95 (2H, d); 7,6-7,54 (1H, m) ; 7,26-7,22 (1H, m) ; 6,86 (2H, d); 4,33-4,27 (1H, m) ; 3,93-3,86 (1H, m) ; 2,82-2,62 (2H, m) ; 1,98-1,75 (2H, m) ; 1,28 (3H, d); 0,94 (9H, s); 0,08 (6H, s). g) 4-[4-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenoxi]-l-piridin-3-il-pentan-3-ol.
Tolueno (4 mL) , carbonato de sódio aquoso 2 M (0,5 mL) , ácido {1S,2R)-4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-l-metil-4- piridin-3-il-butoxi]benzenoborónico (0,200 g, Exemplo 15f)), e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,020 g) foram adicionados a uma solução de 5-bromo-2,4-dimetoxipirimidina (0,209 g) em etanol (1 mL) . A mistura foi aquecida a 120°C durante 4 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada a pressão reduzida. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (1 mL) a uma solução do resíduo em metanol (4 mL) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre éter dietílico e água. A camada aquosa foi basifiçada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e a solução aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com um gradiente de 0-25% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,168 g). MS (APCI) 396 (M+H)+ ÍH RMN (DMSO) 8,44 (1H, d) ; 8,38 (1H, d); 8,31 (1H, S); 7,62 (1H, d) / 7,41 (2H, d); 7,32 -7,27 (1H, m); 7,96 (2H, d); 5,00 (1H, d) ; 4,35 -4,28 (1H, m) ; 3,92 (6H, s); 3,59- 3,32 (1H, m); 44
V r u 2,85-2,75 (1H, m) ; 2,69-2,60 (1H, m); 1,91-1,80 (1H, m); 1,69- 1,57 (1H, m); 1,23 (3H, d).
Exemplo 16 (1S,2£)-5- [4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-lff-piridin-2-ona.
Preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 15g) a partir de tolueno (4 mL), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,5 mL), ácido (IS,2R)-4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-metil- 4-piridin-3-il-butoxi]benzenoborónico (0,200 g, Exemplo 15f)), etanol (1 mL) , 5-bromopiridin-2-ona (0,221 g) e tetraquis- (trifenilfosfina)paládio(0) (0,020 g) com aquecimento a 120°C durante 8 horas. O produto foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com um gradiente de 0-25% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como uma espuma (0,041 g). p.f. 70-73°C MS (APCI) 351 (M+H)+ 1h RMN (DMSO) 11,73 (1H, s largo); r 8,43 (1H, d); 8,38 • (1H, d) ; 7,75 (1H, dd) j ? 7,62 (1H, d); 7,58 (1H, d) ; 7,42 (2H, d) ; 7,31- 7,28 (1H, rn) ; 6,93 (2H, d); 6,40 (1H, d) ; 4,98 (1H, d) ; 4,30- 4,27 (1H, m) ; 3,58- 3,48 (1H, m) ; 2,85 -2,75 (1H, m) ; 2,69-2,59 (1H, m) ; 1 ,92- •1,78 (1H, m); 1,71-1 ,56 (1H, m) ; 1, ,21 (3H, d). 45 VExemplo 17 f u
(IS,2R)-5-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-ilbutoxi)-fenil]-l-metil-lH-piridin-2-ona.
Preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 15g) a partir de tolueno (4 mL) , carbonato de sódio aquoso 2 M (0,5 mL) , ácido (IS,2R)-4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-metil- 4-piridin-3-il-butoxi]benzenoborónico (0,200 g, Exemplo 15f)), etanol (1 mL) , 5-bromo-l-metilpiridin-2-ona (0,235 g, Exemplo 13a)) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,020 g) com aquecimento a 120°C durante 8 horas. 0 produto foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com um gradiente de 0-25% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como uma espuma higroscópica (0,173 g). MS (APCI) 365 (M+H) + 1H RMN (DMSO) 8,43 (1H , s) ; 8,38 (1H, d) ; 8,01 (1H, d) ; 7,74 (1H, d) ; 7,63 (1H, d) ; 7,44 (2H, d); 7,32 -7,27 (1H, m) ; 6,95 (2H, d) ; 6,44 (1H, d) ; 4,98 (1H, d) ; 4,33- 4,25 (1H, rn) ; : 3,58- 3,48 (1H, m) ; 3,46 (3H , s) ; 2,83- -2,73 (1H, m) ; 2,69- 2,59 (1H, m) ; 1,91- 1,77 (1H, m) ; 1,70-2 .,55 ( :iH, m) ; 1, .22 (3H, d) 46 v
U
Exemplo 18 (3R,4S)-4-[4-(6-Dimetilaminopiridin-2-il)-fenoxi]-l-piridin-3-ilpentan-3-ol
OH a) 6-Bromo-2-N,N-dimetilaminopiridina
Dissolveu-se 2,6-dibromopiridina (20 g) em etanol (250 mL). Adicionou-se dimetilamina (solução em água a 40%, 21,2 mL) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 24 horas. Após arrefecimento, a solução foi concentrada a pressão reduzida. Adicionou-se água (50 mL) e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um óleo (16,1 g). MS (APCI) 201 (M+H)+ !h RMN (DMSO) 7,39 (1H, t) ; 6,70 (1H, d); 6,59 (1H, d); 2,99 (6H, s) . b) (3R,4S)-4-[4-(6-Dimetilaminopiridin-2-il)fenoxi]-1-piridin- 3- ilpentan-3-ol
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 15g) a partir de tolueno (4 mL), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,5 mL), ácido (IS,2R)-4-(2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-metil- 4- piridin-3-il-butoxi]benzenoborónico (0,200 g, Exemplo 15f)), etanol (1 mL) , 6-bromo-2-N,N-dimetilaminopiridina (0,201 g, 47 y • u t
Exemplo 18a)) e tetraguis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,020 g) com aquecimento a 120°C durante 4 horas. 0 produto foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com um gradiente de 0- 25% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,091 g). MS (APCI) 378 (M+H)+ 1- H RMN (DMSO) 8,43 (1H, s) ; 8,38 (1H, d); 7,95 (2H, d); 7,63 (1H, d); 7,52 (1H, t) ; 7,32-7,27 (1H, m) ; 7,04 (1H, d); 6,95 (2H, d); 6,52 (1H, d); 4,98 (1H, d); 4,37-4,29 (1H, m); 3,60- 3,51 (1H, m) ; 3,08 (6H, s); 2,84-2,76 (1H, m); 2,69-2,61 (1H, m) / 1,91-1,81 (1H, m) / 1,69-1,58 (1H, m); 1,24 (3H, d).
Exemplo 19 (2 R)-1-[4-(6-Dimetilaminopiridin-2-il)-fenoxi]-4-piridin-3-ilbutan-2-ol
OH
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 7c) a partir de 6-bromo-2-N,N-dimetilaminopiridina (Exemplo 18a) , 0,201 g) , etanol (1 mL) , tolueno (4 mL) , carbonato de sódio aquoso 2 M (0,5 mL) , ácido (22?)-4-[2-(terc- butildimetilsilaniloxi)-4-piridin-3-il-butoxi]benzenoborónico (Exemplo 7b), 0,200 g) , e tetraguis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,02 g) com aquecimento a 120°C durante 4 horas. Após processamento, o produto foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com um gradiente de 0-25% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,091 g). MS (APCI) 364 (M+H)+ 48 Γ L-Cj l-H RMN (DMSO) 8,46 (1H, S) ; 8,40 (1H, (1H, d); 7,53 (1H, t); 7,33-7,29 (1H, (2H, d) ; 6,54 (1H, d); 5,07 (1H, d) ; 2 (1H, m) ; 3,08 (6H, s) ; 2,83-2,63 ( [2H, m)
Exemplo 20
Amida do ácido (2R)-5-[4-(2-hidroxi-4-piridin-3-il- butoxi)fenil]tiofeno-2-sulfónico
Adicionou-se carbonato de sódio aquoso 2 M (2,5 mL) , ácido (2J?) -4- [2- (terc-butildimetilsilaniloxi) -4-piridin-3-il- butoxi]-benzenoborónico (Exemplo 7b), 1,0 g) , e tetraquis(trifenil-fosfina)paládio(0) (0,1 g) a uma solução de
amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (1,21 g) em etanol (25 mL) . A mistura foi aquecida a 90°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados a pressão reduzida. A mistura reaccional foi triturada com acetona (10 mL) e filtrada através de uma coluna de sílica gel curta. A coluna foi eluída com mais 10 ml de acetona. O filtrado foi evaporado antes da purificação por HPLC de fase normal eluindo com um gradiente de 0-10% de etanol em diclorometano. 0 óleo obtido foi dissolvido em metanol (25 mL) , adicionou-se ácido clorídrico 2 M (10 mL) e a solução foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. 0 sólido foi separado por filtração, lavado com metanol, água, e depois com éter dietílico. O produto foi libertado do seu sal cloridrato por agitação em hidrogeno carbonato de sódio 2 M durante 30 minutos. O sólido resultante 49 foi recolhido por filtração e lavado sequencialmente com água e éter dietílico para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,56 g). p.f. 197-198°C MS (APCI) 405 (M+H)+ lH RMN (DMSO) 8,46 (1H, s) ; 8,40 (1H, d); 7,66-7,61 (5H, m) ; 7,50 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,32-7,29 (1H, m) ; 7,02 (2H, d); 5,08 (1H, s largo); 3,93 (2H, d); 3,79-3,78 (1H, m); 2,82-2,77 (1H, m) ; 2,71-2,66 (1H, m) ; 1,86-1,81 (1H, m) ; 1,74-1,70 (1H, m) .
Exemplo 21
Amida do ácido (IS,2R)-5-[4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfónico.
OH a) Ácido (IS,2R)-4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi]-benzenoborónico
Agitou-se ácido (1S,2R)-4-[2-(terc-butildimetil- silaniloxi)-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi]benzenoborónico (10 g, Exemplo 15f)) durante 16 horas à temperatura ambiente numa solução de metanol (150 mL) e ácido clorídrico aquoso 2 M (2 5 mL). A solução foi concentrada para dar um resíduo aquoso ácido que foi lavado com éter dietílico. A camada aquosa foi basifiçada com bicarbonato de sódio saturado, o produto foi extraído com acetato de etilo, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar o composto em epígrafe como uma espuma (6,97 g). 50
V
MS (APCI) 302 (M+H)+ 1H RMN (DMSO/D2O) 8,42 (1H, s) ; 8,39 (1H, s) ; 7,70-7,64 (3H, m) ; 7,33 (1H, dd) ; 6,85 (2H, d); 4,32 (1H, m) ; 3,53 (1H, m) ; 2,79 (1H, m) ; 2,66 (1H, m) ; 1,84 (1H, m) ; 1,65 (1H, m) ; 1,21 (3H, d). b) Amida do ácido (IS,2i?)-5-[4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfónico
Adicionou-se carbonato de sódio aquoso 2 M (0,75 mL) , ácido (1S,2R)-4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi]- benzenoborónico (Exemplo 21a), 0,19 g) , e tetraquis- (trifenilfosfina)paládio(0) (0,025 g) a uma solução de amida do ácido 5-bromotiofeno-2-sulfónico (0,242 g) em etanol (2 mL) . A mistura foi aquecida a 90°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados a pressão reduzida. A mistura reaccional foi triturada com acetona (10 mL) e filtrada através de uma coluna de sílica gel curta. A coluna foi eluída com acetona e o filtrado resultante foi evaporado para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,064 g) . p.f. 184-186°C MS (APCI) 419 (M+H)+ 1H RMN (DMSO) 8,44 (1H, s) ; 8,38 (1H, d) ; 7,67- -7,58 (5H, m) ; 7,49 (1H, d) ; 7,36 (1H, d); 7,29 (1H, dd) ; 6,98 (2H, d); 5,01 (1H, d) ; 4,35 (1H, p) ; 3,58 -52 (1H, m) ; 2,85- 2,73 (1H, m) ; 2,69- 2,59 (1H, m) ; 1,86- 1,80 (1H, m) ; 1,69- -1,61 (1H, m) ; 1,23 (3H, d) . 51 Γ
Exemplo 22 (3J2, 4S) -4- [4- (2-Metoxipiridin-3-il) fenoxi] -l-piridin-3-il-pentan-3-ol.
OH
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 21b) a partir de carbonato de sódio aquoso 2 M (2,0 mL) , ácido (IS,2R)-4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi]benzeno- borónico (Exemplo 21a), 0,508 g) , 3-iodo-2-metoxipiridina (0,730 g, J. Org. Chem., 1988, 53(12), 2740), e tetraquis-
(trifenilfosfina)paládio(0) (0,216 g) em etanol (10 mL) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com acetato de etilo para dar um óleo, que foi adicionalmente purificado por HPLC de fase normal eluindo com 2-propanol:diclorometano (3:97) para dar o composto em epígrafe como um óleo. MS (APCI) 365 (M+H)+ 1H RMN (DMSO) 8,45 (1H, d); 8,39 (1H, dd); 8,13 (1H, dd); 7,69 (1H, dd); 7,63 (1H, d); 7,45 (2H, d); 7,30 (1H, dd); 7,06 (1H, dd); 6,96 (2H, d); 5,01 (1H, d); 4,32 (1H, quinteto); 3,87 (3H, s); 3,6-3,5 (1H, m); 2,85-2,75 (1H, m); 2,7-2,6 (1H, m); 1,95-1,8 (1H, m); 1,7-1,6 (1H, m); 1,24 (3H, d). 52
Exemplo 23 (3J2,4S) -4- [4- (2-Dimetilaminopiridin-3-il) fenoxi] -l-piridin-3-ilpentan-3-ol.
OH a) 3-Iodo-2-dimetilaminopiridina
Esta foi preparada de acordo com o procedimento experimental descrito em J. Org. Chem., 1988, 53(12), 2740 por Estel, L. et al. a partir de 2-fluoro-3-iodopiridina (4,5 g) e de dimetilamina aquosa a 40% (170 mL). Esta deu após destilação num Kugelrohr (bomba de óleo) o composto em epígrafe (4,18 g) como um óleo. GC-MS (ESI) 248 (M)+ ÍH RMN (DMSO) 8,22 (1H, dd); 8,15 (1H, dd); 6,71 (1H, dd); 2,84 (6H, S). b) (312,45)-4-[4-(2-Dimetilaminopiridin-3-il)fenoxi]-1-piridin-3 -ilpentan-3 -ol
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 21b) a partir de 3-iodo-2-dimetilaminopiridina (Exemplo 23a), 0,253 g) ; etanol (3 mL) , carbonato de sódio aquoso 2 M (0,5 mL) , ácido (IS,2R)-4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il- butoxi]benzeno-borónico (Exemplo 21a), 0,200 g) , e tetraquis(trifenil-fosfina)paládio(0) (0,02 g) com aquecimento a 90°C durante 3 horas. Após processamento, o produto foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com um gradiente de 53 VΓ u
0-25% de etanol em diclorometano seguida por HPLC de fase reversa eluindo com um gradiente de 40% até 90% de acetonitrilo/O,1% de acetato de amónio para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,089 g). MS (APCI) 378 (M+H) + :Η RMN (DMSO) 8,44 (d, 1H) ; 8,37 (dd, 1H) ; 8,09 (dd, 1H) ; 7,63 (dt, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,36 (d largo, 2H); 7,30 (dd, 1H); 6,98 d largo, 2H); 6,87 (dd, 1H); 5,00 (d, 1H); 4,31 (p, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,70-2,90 (m, 1H); 2,60-2,70 (m, 1H); 2,61 (s, 6H); 1,80-1,90 (m, 1H); 1,60-1,70 (m, 1H); 1,23 & 1,25- (d, 3H).
Exemplo 24 (3R,4S)-4-[4-(2-Metoxipiridin-4-il)fenoxi]-l-piridin-3-il-pentan-3-ol.
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 21b) a partir de ácido (IS,2R)-4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il- butoxi]benzenoborónico (0,150 g, Exemplo 21a), 4-iodo-2- metoxipiridina (0,235 g, Liebigs Annalen der Chemie (1992)
Issue 9, 953-9), etanol (3 mL) , carbonato de sódio aquoso 2 M (0,5 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,025 g) com aquecimento a 90°C durante 4 horas. Após processamento, o resíduo foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com um gradiente de 0-25% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,069 g). MS (APCI) 365 (M+H)+ 54 RMN (CDCI3) 8 ,51 (1H, rn) ; 8,45 (1H, m) ; <J\ i—1 00 (1H, d) ; 7,56 (3H, d) ; 7,25- -7,20 (1H, m); 7,07 (1H, m) ; 6,95 (2H, d) ; 6,91 (1H, s) ; 4,45- -4,35 (1H, m) ; 3,96 (3H, s) ; 3,90- -3,83 (1H, m) ; 3,00 -2,90 (1H, m) ; 2,80 -2,70 (1H, m) ; 2,10 (1H, d) ; 1,90- -1,80 (2H, m) ; 1,31 (3H, d) .
Exemplo 25 (1S,2R)-5-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]nicotinonitrilo
CN
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 21b) a partir de ácido (IS,2R)-4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il- butoxi]benzenoborónico (0,15 g, Exemplo 21a)), 5-bromopiridino-3-carbonitrilo (0,18 g) , carbonato de sódio aquoso (2 M, 0,57 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,014 g) em etanol (5 mL) com aquecimento a 90 °C durante 4 horas. Após processamento, o resíduo foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com um gradiente de 0-10% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,073 g) . MS (APCI) 360 (M+H)+ ÍH RMN (CDCI3) 8,99 (1H, d); 8,81 (1H, d); 8,51 (1H, d); 8,45 (1H, dd) ; 8,08-8,06 (1H, m) ; 7,58-7,54 (1H, m) ; 7,48 (2H, d); 7,23-7,21 (1H, m) ; 7,01 (2H, d); 4,43-4,40 (1H, m) ; 3,86 (1H, 55 V Γ u
m) ; 2,96-2,91 (1H, m) ; 2,80-2,72 (1H, m) ; 2,15 (1H, m) ; 1,90- 1,83 (2H, m) ; 1,32 (3H, d).
Exemplo 26 (222) -5- [4- (2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi) fenil] -nicotinonitrilo
CN
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 21b) a partir de ácido (22?) -4-(2-hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi] - benzenoborónico (0,15 g, Exemplo 28a)), 5-bromopiridino-3-carbonitrilo (0,19 g) , carbonato de sódio aquoso 2 M (0,60 mL) e tetraguis(trifenilfosfina)paládío(0) (0,014 g) com aquecimento a 90°C durante 4 horas. Após processamento, o resíduo foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com um gradiente de 0-10% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,10 g). MS (APCI) 346 (M+H)+ 1H RMN (CDCI3) 8,99 (1H, d) ; 8,81 (1H, d) ; 8,53 (1H, d); 8,47 (1H, dd) ; 8,08 (1H, t) ; 7,59- -7,54 (1H, rn) ; 7,52 (2H, d); 7,26- 7,22 (1H, m) ; 7,03 (2H, d) ; 0 1 4,0 (2H, m) ; 3,96-3,90 (1H, m); 2,98-2,78 (2H, m); 2,39 (1H, d); 1,97-1,90 (2H, m). 56 Γ u
Exemplo 27 (3E,4S)-4-[4-(6-Metoxi-piridin-2-il)fenoxi]-l-piridin-3-il-pentan-3-ol
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 21b) a partir de carbonato de sóido aquoso 2 M (0,66 mL) , ácido (1S, 2J?) -4- (2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-ilbutoxi]benzeno-borónico (Exemplo 21a), 0,200 g) , 6-bromo-2-metoxipiridina (J.
Org. Chem., 55, 1, 1990, 69-73; 0,250 g) e tetraquis- (trifenilfosfina)paládio(0) (0,020 g) em etanol (3 mL) . A mistura foi aquecida a 90 °C durante 2 horas. Após processamento, o produto foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com um gradiente de 0-10% de etanol em diclorometano para dar um óleo, que foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano:acetona (2:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,145 g). MS (APCI) 365 (M+H)+ iH RMN (DMSO) 8,44 (1H, d) ; 8,38 (1H, dd); 8,01 (2H, d) ; 7,72 (1H, t) ; 7,63 (1H, dt) ; 7,45 (1H, d) ; 7,32-7,28 (1H, m) ; 6,99 (2H, d); 6,69 (1H, d); 5,01 (1H, d) ; 4,40-4,32 (1H, m) ; 3,93 (3H, s); 3,59- 3,54 (1H, m) ; 2,85-2,73 (1H, m) ; 2,72-2,60 (1H, m) ; 1,91-1,80 (1H, m) ; 1,71-1,59 (1H, m); 1,24 (3H, d). 57
Exemplo 28
V
(2B)-1-[4-(6-Metoxi-piridin-2-il)fenoxi]-4-piridin-3-il-butan-2-ol
a) Ácido (2J?) -4- [2-hidroxi-4-piridin-3-ilbutan-2-oxi]benzeno-borónico
Adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 2 M (5,6 mL) a uma solução de ácido (IS,2J?)-4-[2-(terc-butil- dimetilsilaniloxi)-l-metil-4-piridin-3-il- butoxi]benzenoborónico (Exemplo 7b), 1,5 g) em metanol (40 mL). A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, depois foi concentrada a pressão reduzida. Adicionou-se solução aquosa de ácido clorídrico 2 M (3 mL) e a camada aquosa foi lavada com éter dietílico (3x5 mL). A camada aquosa foi basificada com solução de hidróxido de sódio 2 M e extraída com acetato de etilo (3 x 15 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como uma espuma branca (0,68 g) · MS (APCI) 288 (M+H)+ 1H RMN (DMSO) 8,45 (1H, s) ; 8,40 (1H, d); 7,83 (1H, s) ; 7,72-7,64 (2H, m) ; 7,32-7,18 (1H, m) ; 6,93-6,72 (2H, m) ; 5,04 (1H, d); 4,07-4,00 (1H, m) ; 3,92-3,75 (2H, m) ; 2,92-2,63 (2H, m) ; 1,83-1,66 (2H, m). 58 \
L~Cj b) (2R) -1- [4- (6-Metoxi-piridin-2-il) fenoxi] -4-piridin-3-il-butan-2-ol
Adicionou-se carbonato de sódio aquoso 2 M (0,66 mL) , ácido (2R)-4-(2-hidroxi-4-piridin-3-ilbutoxi)benzenoborónico
(Exemplo 28b), 0,19 g), e tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (0,02 g) a uma solução de 6-bromo-2-metoxipiridina (J. Org. Chem., 55, 1, 1990, 69-73; 0,248 g) em etanol (3 mL). A mistura foi aquecida a 90°C durante 5 horas. Após processamento, o resíduo foi purificado por HPLC de fase normal, eluindo com um gradiente de 0-10% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,127 g). p.f. 87°C MS (APCI) 351 (M+H)+ ÍH RMN (DMSO) 8,47 (1H, s) ; 8,40 (1H, d); 8,03 (2H, d); 7,73 (1H, t) ; 7,66 (1H, d); 7,47 (1H, d); 7,32 (1H, t) ; 7,03 (2H, d); 6,69 (1H, d); 5,09 (1H, d); 3,94 (5H, m) ; 3,80 (1H, s largo); 2,90-2,74 (1H, m) ; 2,72-2,65 (1H, m) ; 1,93-1,82 (1H, m); 1,79-1,68 (1H, m).
Exemplo 29 {1S,2R)-4-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-(1H)-piridin-2-ona.
a) 3-Iodo-2-piridona 59 Γ u
Tratou-se uma solução de 3-iodo-2-fluoropiridina (2,5 g, J. Org. Chem., 1988 53(12), 2740) em etanol (60 mL) com ácido clorídrico concentrado (30 mL) e depois aqueceu-se a refluxo durante 5 horas. A solução foi então concentrada a pressão reduzida para remover o etanol. O resíduo foi neutralizado com hidróxido de sódio aquoso 2 M e a solução aquosa foi saturada com cloreto de sódio. A solução foi extraída com acetato de etilo, os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com diclorometano e depois com acetato de etilo para dar um sólido que cristalizou de 2-propanol/hexano para dar um sólido amarelo (1,08 g). MS (APCI) 222 (M+H)+ !h RMN (DMSO) 11,94 (1H, S largo); 8,10 (1H, dd) ; 7,45 (1H, dd); 5,99 (1H, t). b) (1S,2R)-4-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)fenil]-(1H)-piridin-2-ona
Preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 21b) a partir de carbonato de sódio aquoso 2 M (0,5 mL) , ácido (21?) - 4-(2-hidroxi-4-piridin-3-ilbutoxi]benzenoborónico (Exemplo 21a), 0,204 g) , 3-iodo-2-piridona (0,293 g, Exemplo 29a)), e tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (0,050 g) em etanol (3 mL) . A mistura foi aquecida a 90°C durante 4 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com acetato de etilo:etanol (4:1) para dar um óleo, que foi adicionalmente purificado por HPLC de fase normal eluindo com 0 até 25% de etanol em diclorometano para dar um óleo. Este foi então purificado adicionalmente por HPLC de fase reversa eluindo com um gradiente de 25-100% de acetonitrilo em solução aquosa de 60
acetato de amónio a 0,1 p/v. Esta deu um óleo que foi triturado com éter para dar um sólido (0,054 g). p.f. 154-157°C MS (APCI) 351 (M+H)+ 1H RMN (DMSO) 11,71 (1H, S largo); 8,5-8,3 (2H, m) ; 7,7-7,6 (3H, m) ; 7,56 (1H, dd) ; 7,35-7,25 (2H, m) ; 6,91 (2H, d); 6,26 (1H, t); 4,99 (1H, d); 4,35-4,25 (1H, m); 3,6-3,5 (1H, m); 2,9-2,7 (1H, m) ; 2,7-2,6 (1H, m) ; 1,95-1,8 (1H, m) ; 1,7-1,55 (1H, m); 1,23 (3H, d).
Exemplo 30 (3J?,4S) -4- (4- [1,3,4] Oxadiazol-2-ilfenoxi) -l-piridin-3-il-pentan-3-ol.
OH a) (3RS,4R)-4-Benziloxi-l-piridin-3-il-pent-l-in-3-ol
Adicionou-se butil lítio (2,5 M em hexanos, 8,88 mL) gota a gota a 0°C a uma solução com agitação mecânica de 3-piridilacetileno (preparado pelo método de Synthesis, 1996, 589-590) em 50 mL de éter dietílico. Adicionou-se uma solução de brometo de zinco anidro (5 g) em 30 mL de éter dietílico (dissolução exotérmica) gota a gota à mistura reaccional a 0°C. Adicionou-se (2R)-2-benziloxi-propionaldeído (preparado pelo método de Aust. J. Chem., 1995, 48, 1775 e referências aí citadas, 3,65 g) em 25 mL de éter dietílico anidro à mistura reaccional a -78°C e agitou-se durante 0,5 horas antes de se deixar aquecer até à temperatura ambiente. Após 3 horas adicionou-se água e os produtos da reacção foram extraídos com 61 p L·, ^^ acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, e solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" sobre sílica gel, eluindo com isohexano:acetato de etilo 1:1 para dar o composto em epígrafe como um óleo (1,745 g). MS (APCI) 268,1 (M+H)+ RMN (CDCI3) (diastereómero maioritário) 8,68 (1H, m) ; 8,53 (1H, m) ; 7,20 (1H, m) ; 7,37-7,22 (6H, m) ; 4,76-4,59 (2H, dd) ; 4,49 (1H, m); 3,79-3,73 (1H, m); 3,10 (1H, d largo); 1,36 (3H, d) . HPLC (Chiralpak AD, isohexano/isopropanol 9:1) mostra uma proporção de 53:1 de diastereómeros. b) (3J?S,4J2) -3- [4-Benziloxi-3- (terc-butildimetilsilaniloxi) -pent-l-inil]piridina
Agitou-se (3J?S,4J?) -4-benziloxi-l-piridin-3-il-pent-l-in- 3-ol (Exemplo 30b), 1,745 g) em dimetilformamida (20 mL) com cloreto de terc-butildimetilsililo (1,18 g) e imidazole (0,89 g) à temperatura ambiente durante 22 horas. Adicionou-se água e a reacção foi extraída com éter dietílico. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. Purificação por cromatografia "flash" sobre sílica gel, eluindo com isohexano/acetato de etilo 4:1 deu o composto em epígrafe como um óleo (2,014 g). MS (APCI) 382,2 (M+H)+ !h RMN (CDCI3) (diastereómero maioritário) 8,66 (1H, s largo); 8,52 (1H, d largo); 7,70 (1H, m); 7,39-7,22 (6H, m); 4,69 (2H, s) ; 4,63 (1H, d); 3,64 (1H, m) ; 1,28 (3H, d); 0,94 (9H, m) ; 0,18-0,14 (6H, d). c) {3RS,4R)-3-[4-Hidroxi-3-(terc-butildimetilsilaniloxi) pentil]-piridina 62
u
Aqueceu-se a refluxo (3RS,4R)-3-[4-benziloxi-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-pent-l-inil]piridina (Exemplo 30b), 1,87 g) durante 50 horas em ciclohexeno/etanol 1:1 (60 mL) com hidróxido de paládio (0,75 g) . Adicionou-se mais 0,50 g de catalisador e a reacção foi aquecida a refluxo durante 24 horas, filtrada através de Celite® e concentrada sob vácuo. 0 produto foi dissolvido em 1,4-ciclohexadieno (6 mL), etanol (10 mL) e aquecido a refluxo durante 48 horas com hidróxido de paládio (1,6 g) . A mistura reaccional foi filtrada através de Celite® e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia "flash" sobre sílica gel, eluindo com isohexano/acetato de etilo 1:2 deu o composto em epígrafe como um óleo (0,71 g). MS (APCI) 296,2/297,2/298,2 (M+H)+ . ÍH RMN (CDCI3) 8,44 (1H, S largo); 7,50 (1H, m); 7,21 (1H, m); 3,77 (1H, m) ; 3,56 (1H, q) ; 2,67 (2H, m) ; 2,19 (1H, d largo); 2,00-1,65 (2H, m); 1,15 (3H, d); 0,93 (9H, m); 0,10 (6H, m). HPLC (Chiralpak AD, isohexano/isopropranol 9:1) proporção de diasterómeros de 5,4:1. d) (3RS, 4i?) -3- (terc-Butildimetilsilaniloxi) -4- (4- [1,3,4] -oxadiazol-2 -il-fenoxi)pentil]piridina
Adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (0,355 mL) a uma solução com agitação de (3RS,AR)-3-[4-hidroxi-3-(terc- butildimetilsilaniloxi)pentil]piridina (Exemplo 30c), 0,606 g), 4-(1,3,4)-oxadiazol-2-il-fenol (0,333 g), e trifenilfosfina (0,538 g) em tolueno a 0°C. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 16 joras. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e purificada por HPLC de fase reversa, eluindo com um gradiente de 25% até 95% de acetonitrilo em acetato de amónio 0,1 M para dar o composto em epígrafe como um óleo cor de laranja (0,300 g). MS (APCI) 440,2 (M+H) + 63 e) (3RS,4S)-4-(4-[1,3,4]Oxadiazol-2-il-fenoxi)-l-piridin-3-il-pentan-3-ol
Uma solução com agitação de (3RS,4J?)-3-(terc- butildimetilsilaniloxi)-4-(4-[1,3,4]-oxadiazol-2-il-fenoxi)-pentil]piridina (Exemplo 30d), 0,300 g) e fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 M em tetrahidrofurano, 0,751 mL) foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A reacção foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com um gradiente de 15% até 95% de acetonitrilo em acetato de amónio 0,1 M. Purificação subsequente por HPLC de fase normal, eluindo com 0-10% de etanol em diclorometano deu o composto em epígrafe como um óleo (0,070 g). MS (APCI) 326,1 (M+H)+ RMN (CDCI3) 8,51 (1H, s); 8,46 (1H, d); 8,42 (1H, s); 8,01 (2H, m) ; 7,53 (1H, d); 7,25 (1H, m) ; 6,99 (2H, m) ; 4,45 (1H, m) ; 3,87 (1H, m) ; 2,96 (1H, m) ; 2,78 (1H, m) ; 1,84 (2H, m) ; 1,33 (3H, d). HPLC (Chiralpak AD, isohexano/isopropranol 9:1) proporção de diasterómeros de 4,4:1.
Exemplo 31 (2R)-4-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-(1H)-piridin-2-ona
NH OH 64
V L—l ^^
Preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 28b) a partir de carbonato de sódio aquoso 2 M (1,0 mL) , ácido (2R)- 4-(2-hidroxi-4-piridin-3-ilbutoxi)benzenoborónico (Exemplo 28a), 0,170 g), 3-iodo-2-piridona (0,221 g), e tetraguis-
(trifenilfosfina)paládio(0) (0,034 g) em etanol (3 mL) . A mistura foi aquecida a 100°C durante 14 horas. Após
arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano depois com diclorometano:etanol (4:1) para dar um sólido, que foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa eluindo com um gradiente de 25-100% de acetonitrilo em solução aquosa de acetato de amónio a 0,1 p/v. Esta deu um produto que foi dissolvido numa quantidade mínima de metanol e depois triturado com éter para dar um sólido (0,070 g) . p.f. 151-154°C MS (APCI) 337 (M+H) + lH RMN (DMSO) 11,72 (1H, s largo); 8,46 (1H, d) ; 8,39 (1H, dd) ; 7,7 -7,65 (3H, m) ; 7 ,58 (1H, dd) ; 7,35- '7,3 (2H, m) ; 6,93 (2H, d) ; 6,26 (1H, t) ; 5 , 06 (1H, d) ; : 3,90 (2H, d); 3,85- 3,75 (1H, m) ; 2,85- 2,75 (1H, m) ; 2,75 -2,65 (1H, m) ; 1,95-1,8 (1H, m) ; 1,8 -1,65 (1H, m) .
Exemplo 32
Dimetilamida do ácido (IR,2S)-4-[4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3 -il-butoxi)-fenil]pirazole-1-sulfónico
a) Dimetil amida do ácido 4-bromo-pirazole-l-sulfónico 65
Adicionou-se hidreto de sódio (1,1 g, 60% em óleo mineral) em porções a uma solução com agitação de 4-bromopirazole (3,7 g) em tetrahidrofurano seco (25 mL) sob atmosfera de azoto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta adicionou-se então cloreto de dimetilsulfamoílo, e em seguida aqueceu-se e agitou-se a refluxo durante 2 horas. A reacção foi desactivada pela adição de água (20 mL) , e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida para dar um óleo, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica, eluindo com acetato de etilo:isohexano (1:9) para dar o composto em epígrafe como um óleo (6 g) . MS (EI) 255 (M+H)+ ΧΗ RMN 8,58 (1H, s); 8,04 (1H, s); 2,87 (6H, s). b) Dimetilamida do ácido (IR,2S)-4-[4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]pirazole-1-sulfónico
Preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 21b) a partir de ácido (1S,2J?) -4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3- ilbutoxi)benzenoborónico (0,2 g, Exemplo 21a)), dimetilamida do ácido 4-bromo-pirazole-l-sulfónico (0,17 g, Exemplo 32a)), etanol (3 mL) , carbonato de sódio aquoso (2 M, 0,7 mL) e tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (0,03 g) com aquecimento a 80°C durante 4 horas. Após processamento, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa eluindo com um gradiente de 0-25% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como uma espuma branca (0,12 g). MS (APCI) 431 (M+H)+ RMN (CDCI3) 8,50 (1H, d); 8,46 (1H, dd) ; 8,11 (1H, d); 7,94 (1H, d); 7,56 (1H, dt); 7,42 (2H, dt); 7,24-7,21 (1H, m); 6,92 (2H, dt); 4,39-4,34 (1H, m); 3,87-3,83 (1H, m); 2,98-2,91 (7H, 66
m) ; 2,77-2,72 (1H, m) ; 2,26 (1H, s largo); 1,92-1,78 (2H, m) ; 1,30 (3H, d).
Exemplo 33 (22?) -1- [4- (2 -Metoxipiridin-3 -il) fenoxl] -4-piridin-3 -il-butan-2 -ol
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 28b) a partir de carbonato de sódio aquoso 2 M (1,0 mL) , ácido (22?)- 4-(2-hidroxi-4-piridin-3-ilbutoxi)benzenoborónico (Exemplo 28a), 0,166 g), 3-iodo-2-metoxipiridina (0,271 g, J. Org.
Chem., 1988, 53(12), 2740) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,034 g) em etanol (3 mL) . A mistura foi aquecida a 100°C durante 14 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com acetato de etilo para dar um óleo, que foi adicionalmente purificado por HPLC de fase normal eluindo 0-25% de etanol em diclorometano para dar um óleo. Este foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa eluindo com um gradiente de 25-100% de acetonitrilo em solução aquosa de acetato de amónio a 0,1 p/v para dar o composto em epígrafe como um óleo. MS (APCI) 351 (M+H)+ 1H RMN (DMSO) 8,46 (1H, d); 8,40 (1H, dd); 8,12 (1H, dd); 7,70 (1H, dd); 7,65 (1H, dt); 7,48 (2H, d); 7,31 (1H, dd); 7,06 (1H, 67
dd) ; 6,99 (2H, d); 5,07 (1H, d); 3,92 (2H, d); 3,87 (3H, s) ; 3,85-3,75 (1H, m) ; 2,9-2,6 (2H, m); 1,95-1,65 (2H, m) .
Exemplo 34 (2J2) -4-Piridin-3-il-l- (4-pirimidin-5-il-fenoxi)butan-2-ol
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 28b) a partir de 5-bromopirimidina (0,228 g), etanol (3 mL), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,5 mL) , ácido (2i?)-4-(2- hidroxi-4-piridin-3-ilbutoxi)benzenoborónico (Exemplo 28a), 0,200 g) , e tetraquis-(trifenilfosfina)paládio(0) (0,05 g) com aquecimento a 100°C durante 5 horas. Após processamento, o produto foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com um gradiente de 0-10% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (0,080 g). MS (APCI) 322 (M+H)+ ÍH RMN (DMSO) 9,12 (1H, s) ; 9,10 (2H, s) ; 8,46 (1H, d) ; 7,75 (2H, d) ; 7,65 (1H, d); 7,33-7,29 (1H, m) ; 7,09 (2H, d) ; 5,09 (1H, d) ; 3,96 (2H, d) ; 3,83-3,77 (1H, m) ; 2,86 -2,63 (2H, m) ; 1,87 -1, 67 (2H, m) . 68
V
Ui t
Exemplo 3 5 (3R,4S)-l-Piridin-3-il-4-(4-pirimidin-5-il-fenoxi)-pentan-3-ol.
0' OH
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 21b) a partir de ácido {IS, 2R) -4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3- ilbutoxi)-benzenoborónico (0,200 g, Exemplo 21a)), 5- bromopirimidina (0,159 g) , etanol (3 mL) , carbonato de sódio aquoso 2 M (0,67 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,030 g) com aquecimento a 90°C durante 4 horas. Após processamento, o produto foi purificado por HPLC de fase reversa, eluindo com um gradiente de 15:85 até 95:5 de acetonitrilo em acetato de amónio 0,1 M. 0 composto foi subsequentemente purificado por cromatografia "flash" sobre sílica gel, eluindo com isohexano:acetona 1:1 para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,070 g). MS (APCI) 336,2 (M+H)+ ÍH RMN (CDCI3) 9,16 (1H, s); 8,91 (2H, s); 8,52 (1H, s largo); 8,46 (1H, d); 7,57 (1H, d); 7,50 (2H, d); 7,27 (CHCI3) ; 7,23 (1H, m) ; 7,03 (2H, d); 4,42 (1H, m) ; 3,87 (1H, m) ; 2,96 (1H, m); 2,75 (1H, m); 2,35 (1H, s largo); 1,86 (2H, m); 1,72 (1H, s largo); 1,33 (3H, d). 69
Exemplo 3 6 (1S,2R)-5-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-l-metil-3-trifluorometil-lJí-piridin-2-ona. cf3
0 ch3 0' OH a) 3-(Trifluorometil)-5-bromo-2-[1H]-metilpiridona.
Adicionou-se sódio (0,076 g) a etanol seco (25 mL) à temperatura ambiente sob azoto e agitou-se até a solução se tornar límpida. Adicionou-se gota a gota uma solução de 5-bromo-3-(trifluorometil)-2-(1H)-piridona (0,80 g, Patente JP 79-32068 790319) em etanol (30 mL) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se iodometano (0,25 mL) gota a gota à mistura reaccional a 5°C. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas depois foi aquecida a refluxo durante 4 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) e lavado com água (2 x 25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,77 g). p.f. 109-113°C MS (GC) 255/257(M+) ΧΗ RMN (CDCI3) 7,83 (1H, d); 7,65 (1H, d); 3,60 (3H, s). 70 \
U, b) (1S,2R)-5-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-l-metil-3-trifluorometil-lH-piridin-2-ona.
Preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 21b) a partir de ácido (IS,2R)-4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3- ilbutoxi)-benzenoborónico (0,20 g, Exemplo 21a)), 3- (trifluorometil)-5-bromo-2(ltf)-metilpiridona (0,26 g, Exemplo 36a)), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,76 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,019 g) em etanol (5 mL) com aquecimento a 90°C durante 6 horas. Após processamento, o resíduo foi purificado por HPLC de fase normal, eluindo com um gradiente de 0-25% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,20 g). MS (APCI) 433 (M+H)+ l-H RMN (CDC13) 8,50 (1H, d); 8,46 (1H, dd) ; 7,96 (1H, d); 7,63 (1H, d); 7,57-7,54 (1H, m) ; 7,30 (2H, d); 7,26-7,21 (1H, m) ; 6,94 (2H, d); 4,39-4,36 (1H, m) ; 3,87-3,83 (1H, m) ; 3,66 (3H, s); 2,95-2,90 (1H, m); 2,79-2,71 (1H, m); 2,25 (1H, d); 1,89-1,81 (2H, m).
Exemplo 37 (2R)-5-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-l-metil-3-trifluorometil-lff-piridin-2-ona.
0 CH 3 71 Γ L-w
Preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 28b) a partir de ácido (2i?)-4-(2-hidroxi-4-piridin-3-ilbutoxi) - benzenoborónico (0,20 g. Exemplo 28a)), 3-(trifluorometil)-5-
bromo-2-(1H)-metilpiridona (0,27 g, Exemplo 36a)), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,76 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,039 g) em etanol (5 mL) com aquecimento a 90°C durante 6 horas. Após processamento, o resíduo foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com 0-25% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como uma espuma (0,10 g). MS (APCI) 419 (M+H)+ iH RMN (CDCI3) 8,52 (1H, d); 8,46 (1H, dd); 7,96 (1H, d); 7,63 (1H, d); 7,57 (1H, d); 7,31 (2H, d); 7,25-7,22 (1H, m) ; 6,96 (2H, d); 4,01-3,98 (2H, m) ; 3,92-3,88 (1H, m) ; 3,66 (3H, s) ; 2,96-2,90 (1H, m) ; 2,84-2,78 (1H, tn) ; 2,57 (1H, s largo); 1,99-1,84 (2H, m).
Exemplo 38 (3J?,4S) -4- [4- (4-Cloro-2-metilamino-pirimidin-5-il) -fenoxi] -1-piridin-3-il-pentan-3-ol.
a) (5-Bromo-4-cloropirimidin-2-il)metilamina
Adicionou-se metilamina (solução 2 M em tetrahidrofurano, 3,90 mL) a uma solução com agitação de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (1,0 mL) em tetrahidrofurano (40 mL) à temperatura ambiente durante 20 horas. A reacção foi processada 72
por adição de água e extracção com acetato de etilo (3 x 25 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" sobre sílica gel, eluindo com isohexano: acetato de etilo 6:1 para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,700 g). p.f. 150,5-151,6°C MS (APCI) 222/224/226 (M+H)+ ÍH RMN (CDCI3) 8,11 (1H, s); 5,61 (1H, s largo); 3,10 (3H, d). b) (3R,4S)-4-[4-(4-Cloro-2-metilamino-pirimidin-5-il)-fenoxi]-l-piridin-3-il-pentan-3-ol.
Preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 21b) a partir de ácido (IS,2R)-4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3- ilbutoxi)benzenoborónico (0,200 g, Exemplo 21a)), (5-bromo-4- cloropirimidin-2-il)metilamina (Exemplo 38a), 0,159 g), etanol (3 mL) , carbonato de sódio aquoso 2 M (0,67 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,030 g) com aquecimento a 90 °C durante 4 horas. Após processamento, o produto foi purificado por HPLC de fase normal, eluindo com um gradiente de 0-10% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como uma espuma (0,040 g). MS (APCI) 399,2 (M+H)+ !h RMN (CDCI3) 8,46 (2H, m) ; 7,81 (1H, s) ; 7,56 (1H, d); 7,22 (3H, m) ; 6,96 (2H, d); 5,24 (1H, m largo); 4,37 (1H, m) ; 3,84 (1H, m) ; 3,00 (3H, d); 2,93 (1H, m) ; 2,74 (1H, m) ; 2,40 (1H, s largo); 1,87 (2H, m); 1,32 (3H, d). 73
V
ΐ
Exemplo 39
Amida do ácido (2S)-5-(4-(2-hidroxi-4-piridin-3-il- butoxi)fenil)tiofeno-2-sulfónico
a) (2S, 3E/Z) -4 -(3-Piridil)-1,2-O-isopropilidenobut-3-eno-1,2-diol
Adicionou-se uma solução de n-butil lítio (2,5 M em hexanos; 12 mL) gota a gota a uma suspensão com agitação de cloridrato de cloreto de 3-piridilmetiltrifenilfosfónio (6,39 g, preparado pelo método de J. Med. Chem. , 1986, 29, 1461) em tetrahidrofurano (50 mL) a -40°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e foi então arrefecida a -70°C. Adicionou-se uma solução de 2,3-0-(R)- isopropilideno-D-gliceraldeído (1,82 g) (preparado pelo método de Organic Synthesis (1995) 72, 6) em tetrahidrofurano (10 mL). A mistura resultante foi agitada e deixada atingir a temperatura ambiente ao longo de 3 horas. A mistura foi vertida em solução saturada de cloreto de sódio (200 mL) e extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com éter dietílico para dar o composto em epígrafe como um óleo (2,24 g) . MS (EI) 205 (M)+ RMN (CDCI3) diastereómero Z maioritário 8,53 (2H, d); 7,61 (1H, dt); 7,29 (1H, dd); 6,67 (1H, d); 5,85 (1H, dd); 4,83 (1H, q); 4,16 (1H, t); 3,71 (1H, t); 1,49 (3H, s); 1,39 (3H, s). 74 p Lc, ^^ b) (2S) -4-(3-Piridil)-1,2-0-isopropilidenobutano-l,2-diol O composto do Exemplo 39a) (2,2 g) foi dissolvido em acetato de etilo (30 mL) e hidrogenado durante 2 horas a 3 atmosferas de pressão utilizando 10% de paládio sobre carvão (20 mg) como catalisador. A reacção foi filtrada através de Celite® e o resíduo foi lavado com acetato de etilo. 0 filtrado e as lavagens combinados foram concentrados a pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com éter dietílico para dar o composto em epígrafe como um óleo (2,14 g). MS (ESI) 208 (M+H)+ 1H RMN (CDCI3) 8,48-8,45 (2H, m) ; 7,52 (1H, dt) ; 7,23 (1H, dd) ; 4,10 (1H, quinteto); 4,04 (1H, t); 3,55 (1H, t); 2,84-2,64 (2H, m) ; 1,94-1,80 (2H, m) ; 1,44 (3H, s) ; 1,36 (3H, s) . c) (2S)-4-(3-Piridil)-1,2-butanodiol O composto do Exemplo 39b) (19,6 g) foi dissolvido em ácido clorídrico 2 N (100 mL) e foi agitado durante 40 minutos. A mistura foi neutralizada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo obtido foi triturado com acetato de etilo e filtrado. O resíduo foi lavado com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com acetato de etilo:metanol (9:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (13,21 g). MS (APCI) 168 (M+H)+ ÍH RMN (CDCI3) 8,44-8,40 (2H, m); 7,54 (1H, d); 7,22 (1H, dd); 3,73-3,67 (1H, m) ; 3,65 (1H, dd) ; 3,48 (1H, dd) ; 2,90-2,70 (2H, m largo); 2,87-2,68 (2H, m) ; 1,84-1,67 (2H, m) . 75
d) (2S)-2-(4-Bromofenoxi)-3-terc-butildimetilsililoxi-4 -(piridin-3-il)butano
Uma solução de (2S)-4-(3-piridil)-1,2-butanodiol (Exemplo 39c), 10,0 g) e 1,11-carbonildiimidazole (12 g) em clorofórmio (250 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção foi concentrada a pressão reduzida e depois purificada através da passagem por uma camada de sílica para retirar material da linha de base. O resíduo após concentração a pressão reduzida (10 g) foi dissolvido em dimetilformamida (100 mL) . Adicionou-se 4-bromofenol (11,6 g) e carbonato de césio (16,6 g) sólidos e a mistura foi aquecida a 100°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico aquoso (2 M, 150 mL) e depois extraída com éter (150 mL). A fase aquosa foi então basificada (até pH 9) com hidróxido de sódio aquoso (2 M). A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 200 mL) , os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato. de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL) e adicionou-se então imidazole (6 g) seguido por cloreto de terc-butildimetilsililo (8,4 g). Após agitação a temperatura ambiente de um dia para o outro a reacção foi diluída com água (200 mL) e extraída com éter:isohexano (1:1) (2 x 150 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com éter: isohexano (1:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (13,27 g). MS (APCI) 436,438 (M+H)+ !h RMN (CDCI3) 8,47 (1H, d); 8,44 (1H, dd); 7,51 (1H, dt); 7,37 (2H, d); 7,20 (1H, dd); 6,76 (2H, d); 4,07 (1H, quinteto); 3,9-3,75 (2H, m) ; 2,9-2,6 (2H, m) ; 2,0-1,8 (2H, m) ; 0,92 (9H, s) ; 0,13 (3H, S); 0,09 (3H, s). 76 p U, ^^ e) Amida do ácido (2S)-5-(4-(2-hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil)tiofeno-2-sulfónico
Adicionou-se uma solução de terc-butil lítio (15 mL, 1,7 M em pentano) ao longo de 45 minutos a uma solução de (2S)-2-(4-bromofenoxi)-3-terc-butildimetilsililoxi-4-(piridin-3-il)butano (Exemplo 39d), 5,0 g) e borato de triisopropilo (6,5 mL) em tetrahidrofurano (75 mL) a -78°C. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora e foi então desactivada pela adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio em água (100 mL). A fase aquosa foi saturada com cloreto de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com acetato de etilo e depois com acetato de etilo:metanol (5:1) para dar ácido (1S,2R)-4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-l-metil-4- piridín-3-il-butoxi]benzenoborónico (4,06 g) . 0 ácido borónico (2,0 g) , carbonato de sódio aquoso 2 M (5 mL) e tetraquis- (trifenilfosfina)paládio(0) (0,21 g) foram adicionados a uma solução de amida do ácido 5-bromotiofeno-2-sulfónico (1,80 g) em etanol (30 mL) . A mistura foi aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois concentrada a pressão reduzida. A mistura reaccional foi filtrada através de uma coluna de sílica curta eluindo com acetona. 0 filtrado foi concentrado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilo para dar um óleo (3,13 g). Este foi dissolvido em metanol (50 mL), adicionou-se ácido clorídrico 2 M (20 mL) e a solução foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Tinha precipitado um sólido. A solução foi neutralizada com hidrogeno carbonato de sódio sólido e depois concentrada a pressão reduzida. Adicionou-se etanol (50 mL) e fltrou-se a mistura. O sólido foi lavado com água (100 mL) e éter (200 mL) para deixar um sólido (1,60 g). Este sólido foi 77
U, aquecido à ebulição em etanol (150 mL) durante 20 minutos. Após arrefecimento o material insolúvel foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido (1,37 g). p.f. 197-199°C MS (APCI) 405 (M+H)+ !h RMN (DMSO) 8,46 (1H, s) ; 8,40 (1H, d); 7,66-7,61 (5H, m) ; 7,50 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,32-7,29 (1H, m) ; 7,02 (2H, d); 5,08 (1H, s largo); 3,93 (2H, d); 3,79-3,78 (1H, m); 2,81-2,77 (1H, m) ; 2,71-2,66 (1H, m) ; 1,86-1,82 (1H, m) ; 1,74-1,70 (1H, m) .
Exemplo 40 (1S,2J2) -5-Cloro-3- [4- (2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)fenil]-UT-piridin-2-ona.
H
Preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 21b) a partir de carbonato de sódio aquoso 2 M (0,75 mL) , ácido (1S,2J?) -4- (2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-ilbutoxi) benzeno- borónico (Exemplo 21a), 0,20 g) , 3-bromo-5-cloropirid-2-ona (0,208 g, J. Org. Chem., 1992, 57(6), 1930) e tetraquis- (trifenilfosfina)paládio(0) (0,025 g) . O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com 0-25% de etanol em diclorometano para dar o composto em epígrafe como um vidro (0,108 g). MS (APCI) 385 (M+H)+ 78
iH RMN (CDCI3) 8,51 (1H, d) ; 8,46 (1H, dd) ; 7,64 (2H, d) ; (1H, d) ; 7, 50 (1H, d); ' 7,34 (1H, d); ' 7,23 (1H, dd) ; 6,95 d) ; 4,43-4, 36 (1H, m) ; UI 00 vo -3,83 (1H, m) ; 3,00 -2,91 (1H, 2,79 -2, 68 ( 1H, m) ; 2,29 (1H, largo) ,- 1,89· -1,82 (2H, m) ; 7,56 (2H, m) ; 1,30 (3Η, d).
Exemplo 41
Cloridrato da amida do ácido (2R)-5-(4-(2-hidroxi-4-piridin-3-il-butanotio)fenil)tiofeno-2-sulfónico
a) (2R)-1-(4-Bromotiofenoxi)-4-(piridin-3-il)-2-butanol
Adicionou-se carbonato de césio (1,3 g) e 4-bromotiofenol (0,756 g) a uma solução de (4J2) -4-[2-(piridin-3-il) etil]-1,3- dioxin-2-ona (0,772 g, Exemplo 14a)) em dimetilformamida seca (5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reaccional foi vertida em água (20 mL) e extraída por três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram extraída por duas vezes com ácido clorídrico 2 M. Os extractos aquosos combinados foram basificados por adição gota a gota de hidróxido de sódio aquoso 2 M e a solução aquosa foi então extraída por três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados e secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por HPLC de fase normal eluindo com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe (0,67 g). MS (APCI) 340, 342 (M+H)+ 79
χΗ RMN (CDCI3) 8,45 (1Η, d); 8,44 (1H, d); 7,48 (1H, dt); 7,41 (2H, d); 7,26-7,18 (3H, m) ; 3,71-3,62 (1H, tn) ; 3,11 (1H, dd) ; 2,87 (1H, dd) ; 2,84-2,79 (1H, m) ; 2,74-2,64 (1H, m) ; 2,49 (1H, d); 1,84 (2H, dt). b) (2R)-2-(4-Broraotiofenoxi)-3-terc-butildimetilsililoxi-4-(piridin-3-il)butano
Adicionou-se cloreto de terc-butildimetilsililo (0,452 g) seguido por imidazole (0,408 g) a uma solução de (2R)-1-(4-bromotiofenoxi)-4-(piridin-3-il)-2-butanol (Exemplo 41a), 0,67 g) em diclorometano anidro (20 mL), sob uma atmosfera inerte. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O precipitado foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com hexano: acetato de etilo (1:9 até 1:1) para dar o composto em epígrafe como um óleo (0,76 g). MS (APCI) 453, 454 (M+H)+ !η RMN (CDCI3) 8,45 (1H, d); 8,43 (1H, dd); 7,46 (1H, dt); 7,40 (2H, d); 7,22-7,17 (3H, m) ; 3,89-3,86 (1H, m) ; 3,02 (2H, dq) ; 2,78-2,58 (2H, m) ; 2,0-1,94 (1H, m) ; 1,92-1,78 (1H, m) ; 0,91 (9H, s); 0,05 (3H, s); 0,04 (3H, s). c) Ácido (2R)-4-[2-terc-butildimetilsilaniloxi)-4-piridin-3-ilbutan-2 -1 ioxi]benzenoborónico.
Adicionou-se uma solução de terc-butil lítio (2,21 mL, 1,7 M em pentano) ao longo de um período de 3 0 minutos a uma solução de (2i?) -2-(4-bromotiofenoxi)-3-terc-butildimetil- sililoxi-4-piridin-3-ilbutano (Exemplo 41b), 0,76 g) e borato de triisopropilo (0,91 mL) em tetrahidrofurano (10 mL) a -78°C. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora e foi então desactivada pela adição de uma solução saturada de cloreto de amónio em água (50 mL) . A mistura foi vertida em 80 água (50 mL) e extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica eluindo com acetato de etilo e depois com acetato de etilo:metanol (5:1) para dar o composto em epígrafe como uma espuma (0,11 g). MS (APCI) 418 (M+H) + 1H RMN (DMSO-D6+D2O) 8,42-8,38 (2H, m); 7,70 (2H, d); 7,59 (1H, dt); 7,34 (1H, dt); 7,28 (2H, d); 3,90 (1H, p); 3,15 (2H, dq); 2,71-2,60 (2H, m) ; 1,95-1,82 (2H, m) ; 0,87 (9H, s) ; 0,02 (3H, s); 0,00 (3H, s). d) Cloridrato da amida do ácido (2i?) -5- (4-(2-hidroxi-4-piridin-3-il-butanotio)fenil)tiofeno-2-sulfónico
Adicionou-se carbonato de sódio aquoso 2 M (0,24 mL) , ácido (2R)-4-(2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-4-piridin-3-il- butano-2-tioxi]benzenoborónico (Exemplo 41c), 0,10 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,01 g) a uma solução de amida do ácido 5-bromo-tiofeno-2-sulfónico (0,087 g) em etanol (3 mL) . A mistura foi aquecida a 90°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados a pressão reduzida. A mistura reaccional foi triturada com acetona (10 mL) e filtrada através de uma coluna de sílica gel curta. A coluna foi eluída com mais 10 mL de acetona. O filtrado foi evaporado antes de purificação por HPLC de fase normal, eluindo com um gradiente de 0-10% de etanol em diclorometano. O óleo incolor obtido foi dissolvido em metanol (3 mL) , adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,2 mL) e a solução foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com éter (10 mL) e o produto foi separado por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,075 g). p.f. 208-211°C MS (APCI) 421 ((M-HCl)+H)+ 81 l-H RMN (DMSO) 8,76 (1H, d) ; 8,70 (1H, d); 7,87 (1H, dd) ; 7,73 (2H, s) ; 7,62 (2H, d) ; 7,51 (2H, dd) ; 7,38 (2H, d) ; 3,65- -3,60 (1H, m) ; 3,08 (2H, d) ; 2,99 -2,84 (2H, m) ; 1,98 -1,93 (1H, m) ; 1,82 -i, 73 (1H, m) .
Exemplo 42
Amida do ácido (IS,2R)-4-[4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfónico
a) 4-Bromotiofeno-2-sulfonamida
Adicionou-se zinco em pó (0,98 g) a uma suspensão com agitação de 4,5-dibromotiofeno-2-sulfonamida (para a preparação ver: J. Med. Chem., 1981, 24(8), 959) em ácido acético (3 mL) e água (8 mL) e a suspensão resultante foi agitada a 100°C durante 30 minutos. A solução resultante foi arrefecida, diluída com água (20 mL) e filtrada. 0 sólido resultante foi redissolvido em acetato de etilo (30 mL), seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar o composto em epígrafe como um sólido (1,61 g). p.f. 128-130°C MS (APCI) 240, 242 ((M-H)+ 1H RMN (DMSO) 7,97 (1H, d); 7,81 (2H, s); 7,54 (2H, s). b) Amida do ácido (IS, 2R) -4-[4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfónico. 82
Preparada pelo método descrito no Exemplo 15g) a partir de ácido (IS, 2J?)-4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-l-metil-4- piridin-3-il-butoxi]benzenoborónico (0,200 g, Exemplo 15f)), amida do ácido 4-bromotiofeno-2-sulfónico (0,145 g, Exemplo 42a)), carbonato de sódio aquoso 2 M (0,5 mL) e tetraquis- (trifenilfosfina)paládio (0) (0,025 g) em etanol (3 mL) . A mistura foi aquecida a 90°C durante 4 horas e após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com acetato de etilo para dar o composto em epígrafe como um sólido (0,134 g). p.f. 151-152,5°C MS (APCI) 419 (M+H) + l-H RMN (DMSO-D6) 8,44 (1H, d); 8,38 (1H, dd) ; 7,99 (1H, d); 7,86 (1H, d); 7,69 (2H, s) ; 7,65-7,62 (1H, m) ; 7,59 (2H, d); 7,29 (1H, dd); 6,97 (2H, d); 4,99 (1H, d); 4,32 (1H, dq); 3,59- 3,52 (1H, m) ; 2,84-2,78 (1H, m) ; 2,74-2,60 (1H, m) ; 1,88-1,79 (1H, m); 1,72-1,58 (1H, m); 1,23 (3H, d).
Actividade farmacológica A actividade farmacológica dos compostos da invenção pode ser testada pelo método de E. Wells et al., "Characterization of primate bronchoalveolar mast cells: II - inhibition of histamine, LTC4 and PGD2 release from primate bronchoalveolar mast cells and a comparison with rat peritoneal mast cells", J. Immunol., vol. 137, 3941, 1986.
Os compostos dos Exemplos 1 a 42 foram testados e verificou-se que inibiam a libertação de histamina a uma concentração inferior a 10“^ m (IC50).
Lisboa, 23 de Agosto de 2001
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
83

Claims (10)

  1. \
    REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I:
    em que: X é O, S ou CH2 ; r1 e R2 são independentemente hidrogénio, Ci-6 alquilo ou C3-6 cicloalquilo ou RÍ e R2 conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo C3-6 cicloalquilo; Ar1 é um sistema anelar bicíclico fundido contendo um ou mais heteroátomos, um sistema anelar tricíclico fundido contendo opcionalmente um átomo de oxigénio, ou Ar1 é um grupo R3-R4 em que um de R3/R4 é um anel fenilo e o outro é um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos, sendo cada grupo Ar1 opcionalmente substituído por halogéneo, nitro, Ci-g alquilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor), CN, -Y-NR6C(0)NR7-R8, -O-Y-C(0)NR7R8, -0-Y- C(S)NR7R8, -Y-C(0)NR7R8, -Y-C(S)NR7R8, -Y-S02NR7R8, -y- NR7R8, S02NR7R8, C(0)NR7R8, C(S)NR7R8, C(0)R9, -0C(0)R9, -Y-0R9, -Y-CO2R9, -Y-NR10C(0)NR11-Z-R12, SO2NR10C(O)NR7R8, -Y-S02NHNR7R8, -Y-C(O)NR11-Z-R12, -Y- C(S)NR11-Z-R12, N(R10)SO2R11, N(R10)C(0)R11 ou N(R10)CO2Ri;L em que: 1 a Y é uma ligação, Ci-6 alcileno ou C2-6 alcenileno; R7 e R8 são independentemente hidrogénio ou C1-6 alquilo ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 5 até 7 membros opcionalmente substituído contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de azoto, oxigénio ou enxofre, R1, R2, R9, R10 e R11 são independentemente hidrogénio ou Ci-10 alquilo (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor); Z é Ci_6 alcileno; e R12 é um grupo NR10C(O)R11, NR10CO2R1:L, OR5, NR7R8 OU CO2R13 em que R1, R7, R8, R10 e R11 são como definidos acima e R13 é hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-β alquilarilo ou arilo opcionalmente substituído por hidroxilo, ou um seu sal ou solvato.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que X é O.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R1 e r2 são ambos hidrogénio ou um é hidrogénio e o outro é metilo.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 em que Ar1 é um grupo R3-R4. 2 1 Composto de acordo com a reivindicação 4 em que R3 é fenilo e R4 é tiofeno substituído por ciano, halogéneo, 2 sulfonamido ou metilo.
  5. V
    Ui t
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é: (±)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-5-piridin-3-il-pentan-3-ol, (±)-1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol, (±)-1"([9H]-Fluoren-2-iloxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol, (±)-1-(Dibenzofuran-3-iloxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol, (2R)-1-[4-(5-Cloro-tiofen-2-il)-fenoxi]-4-piridin-3-il- butan-2-ol, (±)-1-(Benzofuran-6-iloxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol, (2R)-5-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-1,3-dimetil-lH-pirimidino-2,4-diona, (2R)-1-[4-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-fenoxi]-4-piridin-3-il-butan-2-ol, (2J?) -5- [4- (2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi) -fenil] -1H-pirimidino-2,4-diona, (2R)-4-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-1H-piridin-2-ona, (2R)-5-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-1H-piridin-2-ona, (2R)-4-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-1-metil-lH-piridin-2-ona, (2J?) -5- [4- (2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi) -fenil] -1-metil-lH-piridin-2-ona, (2R)-1-(4 - [1,3,4]-Oxadiazol-2-ilfenoxi)-4-piridin-3-il-butan-2-ol, (2S,3R)-2-(4-(2,4-Dimetoxipiridin-5-il)fenoxi)-5-piridin-3-il-pentan-3-ol, (IS,2R)-5-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-lH-piridin-2-ona, (1S,2R)-5-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-lH-piridin-2-ona, (3J?,4S) -4- [4- (6-Dimetilaminopiridin-2-il) -fenoxi] -1-piridin-3-ilpentan-3-ol, 3 u, (2R)-1-[4-(6-Dimetilaminopiridin-2-il)-fenoxi]-4-piridin 3-ilbutan-2-ol, Amida do ácido (212) -5- [4- (2-hidroxi-4-piridin-3 ilbutoxi)-fenil]tiofeno-2-sulfónico, Amida do ácido (IS, 212)-5-[4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin 3-il-butoxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfónico, (3R, 4S)-4-[4-(2-Metoxipiridin-3-il)-fenoxi]-l-piridin-3-il-pentan-3-ol, (312.45) -4- [4- (2-Dimetilaminopiridin-3-il) -fenoxi] -1-piridin-3-ilpentan-3-ol, (312.45) -4-[4-(2-Metoxipiridin-4-il)-fenoxi]-1-piridin-3-il-pentan-3-ol, {1S,2R)-5-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)fenil]-nicotinonitrilo, (2R)-5-[4-(2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi)fenil]-nicotinonitrilo, (3J?,4S) -4- [4- (6-Metoxi-piridin-2-il) -fenoxi] -l-piridin-3 il-pentan-3-ol, (2J?) -1- [4- (6-Metoxi-piridin-2-il) -fenoxi] -4-piridin-3-il butan-2-ol, (1S,2R)-4-[4-(2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-(1H) -piridin-2-ona, (3R,4S)-4-(4-[1,3,4]Oxadiazol-2-ilfenoxi)-l-piridin-3-il pentan-3-ol, (212) -4- [4- (2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi) -fenil] - (1H) -piridin-2-ona, Dimetilamida do ácido (112, 2S)-4-[4-(2-hidroxi-l-metil-4 piridin-3-il-butoxi)-fenil]pirazole-1-sulfónico, (212) -1- [4- (2-Metoxipiridin-3-il) fenoxi] -4-piridin-3- ilbutan-2-ol, (212) -4-Piridin-3-il-l- (4-pirimidin-5-il-fenoxi)butan-2-ol, (312.45) -l-Piridin-3-il-4- (4-pirimidin-5-il-fenoxi) pentan 3-ol, 4 (1S,2J?) -5- [4- (2-Hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi) -fenil]-l-metil-3-trifluorometil-lH-piridin-2-ona, (2J?) -5- [4- (2-Hidroxi-4-piridin-3-il-butoxi) -fenil] -1-metil-3-trifluorometil-lH-piridin-2-ona, (3S,4R)-4-[4-(4-Cloro-2-metilamino-pirimidin-5-il)-fenoxi]-l-piridin-3-il-pentan-3-ol, Amida do ácido (2S)-5-(4-(2-hidroxi-4-piridin-3-il- butoxi)-fenil)tiofeno-2-sulfónico, (IS,2R)-5-Cloro-3-[4-(2-hidroxi-1-metil-4-piridin-3 -il-butoxi)-fenil]-lH-piridin-2-ona, Amida do ácido (2J?)-5-(4-(2-hidroxi-4-piridin-3-il- butanotio)-fenil)tiofeno-2-sulfónico, Amida do ácido (IS, 2R)-4-[4-(2-hidroxi-l-metil-4-piridin-3-il-butoxi)-fenil]-tiofeno-2-sulfónico, ou os seus sais ou solvatos.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 para utilização em terapêutica.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 para utilização em terapêutica de asma ou rinite.
  9. 9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Processo para a preparação de compostos de fórmula I que compreende: (a) redução de um correspondente composto de fórmula (II) : 5
    em que R1, R2, Xe Ar1 são como definidos na fórmula (I); (b) para compostos de fórmula (I) em que Ar^ é um grupo R3-R4, formação da ligação R3-R4 por reacção de um composto de fórmula (III) : OR16
    RJ R 17 com um composto de fórmula (IV): R4-R18 (IV) em que R1, R2, R3, R4 são como definidos na fórmula (I) , R18 é um grupo protector de hidroxilo, e um de R17/R18 é triflato ou halogéneo e o outro é B(0H)2/ ou ZnHal, ou (c) para compostos de fórmula (I) em que R^· e R^ são ambos hidrogénio, reacção de (±)-3-(2- oxiraniletil)piridina ou de a-(clorometil)-3 - piridinopropanol ou com um composto de fórmula (V): MYAr1 (V) 6 em que Y é 0, S, ou CH2, M é Li, Na, K, Cs ou MgHal em que Hal é halogéneo e Ar1 é como definido na fórmula (I); ou com um composto de fórmula (VI): HYAr1 (VI) em que Y é como definido na fórmula (V) na presença de uma base; ou (d) para compostos de fórmula (I) em que βΛ e são ambos hidrogénio, e X representa O ou S, reacção de um composto de fórmula (V) ou (VI) , tal como aqui definidos anteriormente, com um derivado activado e adequadamente protegido de 4-(3-piridil)-1,2-butanodiol; ou (e) preparação de compostos de fórmula (I) em que X representa 0, a partir de um composto de fórmula (VII):
    em que R^, R4, e R1^ são como definidos no processo (b) por reacção de um composto de fórmula (VI) em que Y representa 0, e opcionalmente em seguida ao processo (a) a (e) : • remoção de quaisquer grupos protectores 7 • formação de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 23 de Agosto de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL V
    u
    8
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