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KR20010005840A - 신규 피리딘 유도체 및 이를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

신규 피리딘 유도체 및 이를 함유하는 제약 조성물 Download PDF

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KR20010005840A
KR20010005840A KR1019997008914A KR19997008914A KR20010005840A KR 20010005840 A KR20010005840 A KR 20010005840A KR 1019997008914 A KR1019997008914 A KR 1019997008914A KR 19997008914 A KR19997008914 A KR 19997008914A KR 20010005840 A KR20010005840 A KR 20010005840A
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KR
South Korea
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pyridin
hydroxy
phenyl
butoxy
compound
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Application number
KR1019997008914A
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English (en)
Inventor
데이빗 체셔
데이빗 클라딩보엘
마틴 쿠퍼
데이빗 하던
사이몬 허스트
캐롤 만너스
마이클 스톡스
Original Assignee
니콜라스 피터 비가르트 (니크 비가르트), 콜린 레드롭
아스트라 파마슈티칼스 리미티드
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Priority claimed from SE9702200A external-priority patent/SE9702200D0/xx
Priority claimed from SE9704402A external-priority patent/SE9704402D0/xx
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
상기 식 중, X는 O, S 또는 CH2이고, R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬기를 형성한다. 본 발명의 화합물은 알러지성, 염증성, 자기면역, 증식성 및 과증식성 질병의 치료 또는 예방에 사용하는데 제시된다.

Description

신규 피리딘 유도체 및 이를 함유하는 제약 조성물 {Novel Pyridine Derivatives and Pharmaceutical Compositions Containing Them}
본 발명은 신규 피리딜 유도체, 이의 의약으로서의 용도, 이를 포함하는 제약 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
유럽 특허 공개 제0 264 114호 및 동 제0 267 439호에는 특정 페닐알킬- 및 페닐알콕시피리딘 알칸올 유도체 및 이의 혈소판-활성화 인자 (PAF) 길항제로서의 용도가 개시되어 있다.
본 발명자들은 구조적으로 구별되는 일련의 화합물들이 염증성 상태의 조절에 유용한 것을 알게 되었다. 따라서 본 발명의 제1면에서는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식 중, X는 O, S 또는 CH2이고,
R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬기를 형성하고,
Ar1은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 융합 이고리형 고리계, 산소 원자를 임의로 함유하는 융합 삼고리형 고리계이거나, 또는 Ar1은 R3-R4기 (여기서, R3/R4의 하나는 페닐 고리이고, 다른 하나는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로 고리형 고리임)이며, Ar1기는 각각 할로, 니트로, C1-6알킬 (하나 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환됨), CN, -Y-NR6C(O)NR7-R8, -O-Y-C-(O)NR7R8, -O-Y-C(S)NR7R8, -Y-C(O)NR7R8, -Y-C(S)NR7R8, -Y-SO2NR7R8, -Y-NR7R8, SO2NR7R8, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(O)R9, -OC(O)R9, -Y-OR9, -Y-CO2R9, -Y-NR10C(O)NR11-Z-R12, SO2NR10C(O)NR7R8, -Y-SO2NHNR7R8, -Y-C(O)NR11-Z-R12, -Y-C(S)NR11-Z-R12, N(R10)SO2R11, N(R10)C(O)R11또는 N(R10)CO2R11[여기서, Y는 결합, C1-6알킬렌 또는 C2-6알케닐렌이고, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로 고리형 고리를 형성하고, R5, R6, R9, R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬 (하나 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환됨)이고, Z는 C1-6알킬렌이고, R12는 NR10C(O)R11, NR10CO2R11, OR5, NR7R8또는 CO2R13기 (여기서, R5, R7, R8, R10및 R11은 상기 정의된 바와 같고, R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬아릴 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 아릴임)임]에 의해 임의로 치환된다.
단독이거나 또는 또다른 기의 일부인 알킬, 알킬렌 및 알케닐렌기는 직쇄이거나 분지쇄일 수 있고, 하나 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고, 하나 이상의 산소 원자가 임의로 개재할 수 있다.
적합하게는 X는 O, S 또는 CH2이다. 바람직하게는 X는 O이다.
적합하게는 R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬기를 형성한다. 바람직하게는 R1및 R2는 모두 수소이거나, 또는 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸이다.
적합하게는 Ar1은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 융합 이고리형 고리계, 산소 원자를 임의로 함유하는 융합 삼고리형 고리계이거나, 또는 Ar1은 R3-R4기 (여기서, R3/R4의 하나는 페닐 고리이고, 다른 하나는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로 고리형 고리임)이며, Ar1기는 각각 할로, 니트로, C1-6알킬 (하나 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환됨), CN, -Y-NR6C(O)NR7-R8, -O-Y-C(O)NR7R8, -O-Y-C(S)NR7R8, -Y-C(O)NR7R8, -Y-C(S)NR7R8, -Y-SO2NR7R8, -Y-NR7R8, SO2NR7R8, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(O)R9, -OC(O)R9, -Y-OR9, -Y-CO2R9, -Y-NR10C(O)NR11-Z-R12, SO2NR10C(O)NR7R8, -Y-SO2NHNR7R8, -Y-C(O)NR11-Z-R12, -Y-C(S)NR11-Z-R12, N(R10)SO2R11, N(R10)C(O)R11또는 N(R10)CO2R11(여기서, Y는 결합, C1-6알킬렌 또는 C2-6알케닐렌임)에 의해 임의로 치환될 수 있다. 하나 초과의 치환체가 존재할 수 있다. 바람직한 치환체는 본원에 제시되어 있다.
Ar1이 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 융합 이고리형 고리계인 경우 이러한 고리들은 6,6 또는 6,5 고리계일 수 있고, 부분적 포화이거나 포화일 수 있다. 이러한 고리의 예로는 벤조푸란, 벤조티오펜 및 벤조-1,4-디옥산 고리가 있다. 적합한 융합 삼고리형 고리계의 예로는 플루오렌 및 디벤조푸란 고리와 같은 6,5,6 고리계가 있다. Ar1이 R3-R4기인 경우 적합한 헤테로 고리형 고리로는 티오펜, 피리딜, 피리미딘 및 피리돈 고리가 있다. 바람직하게는 Ar1은 R3-R4기이며, 여기서 R3은 페닐이고, R4는 시아노, 할로, 메틸 또는 술폰아미도에 의해 치환된 티오펜이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물은 다음과 같다.
(±)-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
(±)-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일옥시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
(±)-1-([9H]-플루오렌-2-일옥시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
(±)-1-(디벤조푸란-3-일옥시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
(2R)-1-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-페녹시]-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
(±)-1-(벤조푸란-6-일옥시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1,3-디메틸-1H-피리미딘-2,4-디온,
(2R)-1-[4-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페녹시]-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리미딘-2,4-디온,
(2R)-4-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리딘-2-온,
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리딘-2-온,
(2R)-4-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(2R)-1-(4-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일페녹시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
(2S,3R)-2-(4-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)페녹시)-5-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
(1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리딘-2-온,
(1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)페닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
(3R,4S)-4-[4-(6-디메틸아미노피리딘-2-일)-페녹시]-1-피리딘-3-일펜탄-3-올,
(2R)-1-[4-(6-디메틸아미노피리딘-2-일)-페녹시]-4-피리딘-3-일부탄-2-올,
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)페닐]티오펜-2-술폰산 아미드,
(1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-티오펜-2-술폰산 아미드,
(3R,4S)-4-[4-(2-메톡시피리딘-3-일)페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
(3R,4S)-4-[4-(2-디메틸아미노피리딘-3-일)페녹시]-1-피리딘-3-일펜탄-3-올,
(3R,4S)-4-[4-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
(1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐]니코티노니트릴,
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐]니코티노니트릴,
(3R,4S)-4-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
(2R)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
(1S,2R)-4-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐]-(1H)-피리딘-2-온,
(3R,4S)-4-[4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일페녹시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
(2R)-[4-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-(1H)-피리딘-2-온,
(1R,2S)-4-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]피라졸-1-술폰산 디메틸아미드,
(2R)-1-[4-(2-메톡시피리딘-3-일)페녹시]-4-피리딘-3-일부탄-2-올,
(2R)-4-피리딘-3-일-1-(4-피리미딘-5-일-페녹시)부탄-2-올,
(3R,4S)-1-피리딘-3-일-4-(4-피리미딘-5-일-페녹시)펜탄-3-올,
(1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
(3R,4S)-4-[4-(4-클로로-2-메틸아미노-피리미딘-5-일)-페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
(2S)-5(4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐)티오펜-2-술폰산 아미드,
(1S,2R)-5-클로로-3-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리딘-2-온,
(2R)-5(4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부탄티오)페닐)티오펜-2-술폰산 아미드,
(1S,2R)-4-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-티오펜-2-술폰산 아미드.
본 발명의 화합물은 제약적으로 허용되는 용매화물 및 염을 형성할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 산, 예를 들면 종래 제약적으로 허용되는 산, 예를 들면 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산 및 메탄술폰산과의 산부가염을 형성할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 알칼리 금속염, 예를 들면 마그네슘, 나트륨, 칼륨 및 칼슘염을 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 특정 화합물은 거울상 이성질체를 비롯하여 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 이들 각각의 입체 이성질체 형태 및 라세메이트를 비롯하여 이의 혼합물로 확장된다. 상이한 입체 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 다른 하나로부터 분리될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 입체특이적 또는 비대칭 합성법에 의해 얻어질 수 있다. 또한 본 발명은 임의의 호변이성질체 형태 및 이의 혼합물로 확장된다.
또한, 본 발명에 따라 (a) 하기 화학식 (II)의 상응하는 화합물을 환원시키거나,
(b) Ar1이 R3-R4기인 화학식 (I)의 화합물을 위하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 R3-R4결합을 형성하거나, 또는
(c) R1및 R2가 모두 수소인 화학식 (I)의 화합물을 위하여 (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 또는 α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올을 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 하기 화학식 (VI)의 화합물과 염기의 존재하에 반응시키거나, 또는
(d) R1및 R2가 모두 수소이고, X가 O 또는 S를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 위하여 상기 기재한 바와 같은 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물을 4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올의 적합하게 보호되고 활성화된 유도체와 반응시키거나, 또는
(e) 하기 화학식 (VII)의 화합물로부터 Y가 O를 나타내는 화학식 (VI)의 화합물과의 반응에 의해 X가 O를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하고, 임의로 방법 (a) 내지 (e) 후에 임의의 보호기를 제거하고, 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
R4-R18
MYAr1
HYAr1
상기 식 중, R1, R2, R3, R4, X 및 Ar1은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R16은 히드록시 보호기이고, R17/R18중 하나는 트리플레이트 또는 할로이고, 다른 하나는 B(OH)2또는 ZnHal이고, Y는 O, S 또는 CH2이고, M은 Li, Na, K, Cs 또는 MgHal (여기서, Hal은 할로겐임)이다.
화학식 (II)의 화합물의 환원은 적합한 환원제 (예, 수소화붕소나트륨)로 예를 들면 실온에서 적합한 유기 용매 (예, 에탄올)의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 (III) 및 (IV)의 화합물의 반응은 스즈키 반응 (Synthetic Communications 11(7), 513-519, 1981)의 조건하에 예를 들면 100 ℃에서 적합한 촉매 및 염기 [예, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 수성 탄산나트륨]의 존재하에 적합한 용매 (예, 에탄올/톨루엔) 중에서 수행될 수 있다.
(±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 또는 α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올과 화학식 (VI)의 화합물과의 반응은 수성 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
방법 (c)는 주위 온도 또는 감온에서 적합한 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행된다.
방법 (d)는 승온, 예를 들면 약 60 ℃에서, 적합한 염기 (예, 수소화나트륨) 및 적절한 유기 용매 (예, 디메틸포름아미드)의 존재하에 수행된다. 4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올의 적합하게 보호되고 활성화된 유도체는 예를 들면 하기 화학식 (VIII)의 화합물이다.
방법 (e)는 미쯔노브 반응의 조건하에, 예를 들면 약 0 내지 25 ℃에서 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에 적절한 용매 (예, 톨루엔) 중에서 수행된다.
R17이 B(OH)2인 화학식 (III)의 화합물은 R17이 브롬 또는 요오드인 화합물로부터 예를 들면 적절한 용매 (예, 테트라히드로푸란) 중 저온 (예, -78 ℃)에서 n-부틸리튬 및 트리이소프로필보레이트로 처리하여 제조할 수 있다.
별법으로는 X가 O를 나타내는 화학식 (III)의 화합물은 상기 기재한 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물로부터 상기 기재한 바와 같은 미쯔노브 반응의 조건하에 R17이 트리플레이트 또는 할로겐인 하기 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
화학식 (VII)의 화합물은 R1, R2및 R16이 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 (X)의 화합물을 종래 방법, 예를 들면 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매 중 팔라듐 촉매를 사용하는 수소화에 의한 환원에 이어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, T.W. Greene ＆ P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 기재되어 있는 바와 같은 종래 방법을 사용하는 탈벤질화에 의해 제조할 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 R1및 R2가 상기 기재된 바와 같은 하기 화학식 (XI)의 화합물 (문헌 [Reetz 등, Angew. Chem. Suppl., (1983), 1511]에 기재됨)을 M이 리튬, 나트륨, 칼륨, MgX 또는 ZnX (여기서, X는 할로겐임)인 하기 화학식 (XII)의 화합물과 임의로는 삼불화붕소와 같은 첨가제의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 기재된 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있음을 당업자들은 인지할 것이다.
보호할 필요가 있는 관능기로는 히드록시, 아미노 및 카르복실산이 있다. 히드록시에 적합한 보호기로는 오르가노실릴기 (예, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라히드로피라닐이 있다. 아미노에 적합한 보호기로는 t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시 카르보닐이 있다. 카르복실산에 적합한 보호기로는 C1-6알킬 또는 벤질 에스테르가 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전 또는 후에 발생할 수 있다.
보호기의 사용은 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, J.W.F. McOmie편, Plenum Press (1973)] 및 [Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, T.W. Greene ＆ P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)]에 상세히 기재되어 있다.
신규 중간체는 본 발명의 추가되는 일면을 이룬다.
부분입체 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 광학 이성질체는 종래 기술, 예를 들면 분별 결정 또는 HPLC를 사용하여 화합물의 라세미 또는 기타 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 후술되는 시험에서 나타나는 바와 같이 약리학적 활성 및 보다 구체적으로는 염증성 및 알러지성 상태의 조절에 활성을 갖기 때문에 유용하다. 본 발명의 화합물은 유방 세포, 호중구 및 호산구를 비롯하여 조혈 계통으로부터 소정 범위의 세포 형태의 활성화를 억제한다. 따라서, 본 발명의 추가되는 일면에서는 치료법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 알러지성, 염증성, 자기면역, 증식성 및 과증식성 질병의 치료 또는 예방에 사용하는데 제시된다.
또한, 본 발명의 화합물은 천식 (예, 기관지, 알러지성, 내인성 천식, 외인성 및 만성 천식) 및 그 질병의 관련 증상 (후반응, 과반응성)을 포함하는 가역성 폐쇄 기도 질병, 또한 농부폐 및 관련 질병, 섬유조직증식, 특발성 간질성 폐렴, 만성 폐쇄 기도 질병 (COPD), 기관지확장증, 낭종성 섬유조직증식, 호산성 폐렴, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종 및 폐포염, 예를 들면 잠재성 섬유성폐포염을 포함하는 폐의 알러지성, 염증성 또는 자기면역 상태의 치료 및 예방에 제시된다.
또한, 본 발명의 화합물은 급성 비염, 알러지성 비염, 위축성 비염, 만성 비염 (건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 및 건조성 비염을 포함함), 약물성 비염, 막성 비염 (크루프성, 섬유성 및 가막성 비염을 포함함), 선병성 비염, 계절성 비염 [신경성 비염 (고초열)을 포함함) 및 혈관운동성 비염과 같은 비점막의 염증을 특징으로 하는 모든 상태를 포함하여 코의 알러지성, 염증성 또는 자기면역 상태의 치료 또는 예방에 제시된다. 알러지성 비염 및 계절성 비염 [신경성 비염 (고초열)을 포함함]에 특히 관심이 있다. 또한 화합물은 상기 기재된 것 이외에 비용종 및 비인강의 알러지성 증상의 치료에 제시된다.
본 발명의 화합물은 또한 결막염 (알러지성, 급성, 춘계성, 고초열성, 만성), 안검, 각막, 포도막관 및 망막의 염증성 장해와 같은 눈의 알러지성, 염증성 또는 자기면역 상태의 치료 또는 예방에 제시된다.
또한 본 발명의 화합물은 식이성 알러지 및 음식물 불내성, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장질병, 위궤양, 및 위장관으로부터 격리된 증후군 증상, 예를 들면 편두통, 비염 및 습진을 갖는 음식물 관련 알러지성 질병과 같은 위장관의 알러지성, 염증성 및 자기면역 상태의 치료 및 예방에 제시된다.
본 발명의 화합물은 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염/피부염 포진상증, 결절성홍반, 두드러기, 피부 호산증, 여드름, 원형탈모증, 호산성 근막염 피부근염, 광알러지성 민감증 및 치근막 질병과 같은 피부의 알러지성, 염증성 또는 자기면역 상태의 치료 또는 예방에 사용하는데 제시된다.
따라서 본 발명의 화합물은 골관절염, 류마티스성 관절염, 전신계 낭창 홍반성염, 맥관염, 베게너 육아종증, 결절성다발성 관절염, 점액낭염, 건염, 통풍, 베세트 증후군, 강직성 척추염, 라이터 증후군 및 건선성 관절염을 비롯하여 관절 및 연결 조직의 알러지성, 염증성 또는 자기면역 상태의 치료 또는 예방에 사용하는데 제시된다.
본 발명의 화합물은 아테롬, 재관류 장애 (예, 혈관성형술시), 심근경색, 혈전증, 및 허혈성 질병 또는 상해에 의해 유발되는 맥관 및 조직 손상을 비롯하여 순환계의 알러지성, 염증성 및 자기면역 상태의 치료 및 예방에 제시된다.
본 발명의 화합물은 파킨슨병, 알쯔하이머 및 기타 치매, 발작 및 지주막하 출혈을 비롯하여 CNS의 알러지성, 염증성 또는 자기면역 상태의 치료 및 예방에 제시된다. 본 발명의 화합물은 간의 염증성 상태, 예를 들면 간염, 경변증 및 사구체신염의 치료 및 예방에 제시된다.
본 발명의 화합물은 방광염을 비롯하여 방광 및 비뇨성기관의 알러지성, 염증성 또는 자기면역 상태의 치료 및 예방에 제시된다.
본 발명의 화합물은 종양 및 기타 증식성 질병의 치료 및 예방에 제시된다.
상기 제시 사항 중에서 본 발명의 화합물을 가역성 폐쇄 기도 질병, 가장 구체적으로는 천식, 및 특히 편식 및 비염의 치료 및 예방에 사용하는 것에 특히 관심이 있다.
따라서 본 발명의 추가되는 일면에 따라 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 상기 질병, 특히 가역성 폐쇄 기도 질병의 치료를 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물의 투여는 국소 투여일 수 있다 (예를 들면 폐로의 흡입에 의함). 본 발명의 화합물은 가압되거나 가압되지 않을 수 있는 건조 분말로서 흡입될 수 있다.
비가압 분말 조성물에서 미분 형태의 활성 성분은 보다 큰 크기의 제약적으로 허용되는 불활성 담체와 혼합되어 사용될 수 있다.
조성물은 다르게는 가압되고, 압축 기체, 예를 들면 질소, 또는 액상화 기체 추진제를 함유할 수 있다. 이러한 가압 조성물에서 활성 성분은 바람직하게는 미분된다. 또한 가압 조성물은 계면활성제를 함유할 수 있다. 가압 조성물은 종래 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 전신계적으로 투여될 수 있다 (예를 들면 위장관으로의 경구 투여에 의함). 활성 성분은 위장관으로의 경구 투여를 위해 정제 또는 캡슐제를 제조하기 위한 종래 기술을 사용하여 공지된 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화될 수 있다.
정제, 캡슐제 및 당제 형태로 경구 투여하기에 적합한 보조제, 희석제 또는 담체의 예로는 미세결정질 셀룰로오스, 인산칼슘, 규조토, 락토오스, 덱스트로스 또는 만니톨과 같은 당, 활석, 스테아르산, 전분, 중탄산나트륨 및(또는) 젤라틴이 있다.
본 발명의 추가되는 일면에 따라 제약적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
경구 투여에 적합한 투여량은 0.3 내지 30 ㎎㎏-1일-1, 예를 들면 3 ㎎㎏-1일-1이다.
본 발명의 추가되는 일면에 따라 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용되는 유도체의 치료 유효량을 가역성 폐쇄 기도 질병, 특히 천식 환자 또는 상기 질병이 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물에서 특정 관능기가 상기 기재된 바와 같은 적절한 보호기를 사용하여 보호되어 본 발명의 화합물의 "보호된 유도체"를 형성할 수 있음을 당업자들은 인지할 것이다. 또한 이러한 보호된 유도체는 약리학적 활성을 포함하지 않을 수 있으나, 신체에 투여된 후 대사에 의해 변환되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서 이러한 유도체는 "프로드러그"로서 기재될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 보호된 유도체 및 프로드러그는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 하기 실시예에 의해 예시된다.
〈실시예 1〉
(±)-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-피리딘-3-일-펜탄-3-올
a) (±)-5-(피리딘-3-일)-1-펜텐-3-올
비닐 마그네슘 브로마이드 40 ㎖ (테트라히드로푸란 중 1.0 M)를 질소하에 교반시키며 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 3-(피리딘-3-일)-1-프로피온알데히드 2.70 g (국제 특허 공개 제92/19593호의 실시예 3 참고)의 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 첨가를 완결한 후에 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후 포화 수성 염화암모늄에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:아세톤 (4:1)으로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 1.80 g을 오일로서 얻었다.
MS (EI) 162 (M-H)+
1H NMR (CDCl3) 8.55-8.35 (2H, m); 7.53 (1H, d); 7.25-7.15 (1H, m), 6.0-5.8 (1H, m); 5.35-5.05 (2H, m); 4.2-4.05 (1H, m); 2.85-2.6 (2H, m); 2.0-1.65 (3H, m).
b) 1-(벤조-1,4-디옥산-6-일)-5-(피리딘-3-일)-3-펜타논 및 (±)-트랜스-1-(벤조-1,4-디옥산-6-일)-5-(피리딘-3-일)-펜트-1-엔-3-올
아세토니트릴 30 ㎖ 중에서 트리에틸아민 10 ㎖ 중 팔라듐(II) 아세테이트 0.112 g, 트리-o-톨릴포스핀 0.304 g, 3,4-에틸렌디옥시브로모벤젠 1.075 g 및 (±)-5-(피리딘-3-일)-1-펜텐-3-올 0.815 g (실시예 1a)의 혼합물을 80 ℃에서 3시간 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고 용액을 물로 세척한 후 건조 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서 용액을 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산:아세톤 (3:1)에 이어 (2:1)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 먼저 1-(벤조-1,4-디옥산-6-일)-5-(피리딘-3-일)-3-펜타논 0.812 g을 오일로서 얻었고, 다음 (±)-트랜스-1-(벤조-1,4-디옥산-6-일)-5-(피리딘-3-일)-펜트-1-엔-3-올 0.252 g을 오일로서 얻었다.
케톤:
MS (EI) 297 (M)+
1H NMR (CDCl3) 8.43 (2H, d); 7.47 (1H, d); 7.19 (1H, dd); 6.76 (1H, d); 6.66 (1H, s); 6.61 (1H, dd); 4.23 (4H, s); 2.88 (2H, t); 2.85-2.75 (2H, m); 2.75-2.65 (4H, m).
알콜:
MS (EI) 297 (M)+
1H NMR (CDCl3) 8.48 (1H, s); 8.44 (1H, d); 7.53 (1H, d); 7.21 (1H, dd); 6.95-6.75 (3H, m); 6.46 (1H, d); 6.08 (1H, dd); 4.26 (5H, m); 2.8-2.7 (2H, m); 2.05-1.85 (2H, m).
(c) (±)-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-피리딘-3-일-펜탄-3-올
1-(벤조-1,4-디옥산-6-일)-5-(피리딘-3-일)-3-펜타논 0.81 g (부분 b로부터) 및 (±)-트랜스-1-(벤조-1,4-디옥산-6-일)-5-(피리딘-3-일)-펜트-1-엔-3-올 0.25 g (실시예 1b) 및 수소화붕소나트륨 0.156 g의 혼합물을 에탄올 20 ㎖ 중에 용해시키고 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 감압하에 농축한 후 염산 2 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 중성화시켰다. 유기 성분을 에틸 아세테이트로 추출하고 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올 20 ㎖ 중에 용해시키고 촉매로서 탄소 0.1 g 상에 10 % 팔라듐을 사용하여 4시간 동안 1기압하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산:아세톤 (2:1)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.63 g을 오일로서 얻었다.
MS (EI) 299 (M)+
1H NMR (CDCl3) 8.5-8.4 (2H, m); 7.50 (1H, d); 7.20 (1H, dd); 6.77 (1H, d); 6.69 (1H, d); 6.65 (1H, dd); 4.24 (4H, s); 3.7-3.6 (1H, m); 2.85-2.5 (4H, m); 1.85-1.7 (4H, m).
〈실시예 2〉
(±)-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일옥시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올
a) (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올
건조 테트라히드로푸란 중 3-피콜린 19.4 ㎖의 용액을 -10 ℃에서 질소 분위기하에 테트라히드로푸란 중 리튬 디이소프로필아미드의 용액에 첨가하였다 [n-부틸리튬 80 ㎖ (헥산 중 2.5 M)를 건조 테트라히드로푸란 80 ㎖ 중 디이소프로필아민 28 ㎖의 용액에 첨가함으로써 제조됨]. 얻어진 담황색 현탁액을 -10 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 -10 ℃에서 질소하에 테트라히드로푸란 80 ㎖ 중 (±)-에피클로로히드린 15.6 ㎖의 용액에 2중 단부 니들을 통해 이동시켰다. 첨가한 후에 혼합물을 교반시키고 실온으로 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 반응물을 염화암모늄 포화 수용액 200 ㎖의 첨가에 의해 켄칭한 후 염산 (2M)의 첨가에 의해 산성화하며 온도를 20 ℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 고상 중탄산나트륨의 첨가에 의해 재염기성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 한데 합한 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:에탄올 (95:5)로 용출하여 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 9.66 g을 오일로서 얻었다.
MS (EI) 185 (M)+
1H NMR (DMSO) 8.43 (1H, d); 8.4 (1H, dd); 7.63 (1H, dd); 7.35-7.27 (1H, m); 5.22 (1H, d); 3.65-3.5 (3H, m); 2.8-2.55 (2H, m); 1.85-1.6 (2H, m).
b) (±)-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일옥시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올
실온에서 에탄올 20 ㎖ 중 벤조-1,4-디옥산-6-올 0.15 g (Tetrahedron, 1995, 3197)의 용액을 물 5 ㎖ 중 수산화나트륨 0.044 g의 용액으로 처리한 후 환류하에 가열하였다. 에탄올 5 ㎖ 중 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 1.0 g의 용액을 가열시킨 용액에 적가하고 얻어진 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 물을 첨가하였다. 유기 성분을 디클로로메탄으로 추출하고 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일 0.100 g을 얻었다.
MS (EI) 301 (M)+
1H NMR (CDCl3) 8.55-8.45 (2H, m); 7.6-7.55 (1H, m); 7.3-7.2 (1H, m); 6.8-6.75 (1H, m); 7.5-7.35 (2H, m); 4.3-4.2 (4H, bs); 4.0-3.7 (3H, m); 3.0-2.7 (2H, m); 2.45 (1H, bs); 1.95-1.8 (2H, m).
〈실시예 3〉
(±)-1-([9H]-플루오렌-2-일옥시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올
실시예 2b)에 기재된 방법에 따라 2-히드록시플루오렌 1.96 g, 에탄올 30 ㎖, 수산화나트륨 0.43 g, 물 10 ㎖ 및 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 1.0 g (실시예 2a로부터임)으로부터 제조하여 표제 화합물 0.406 g을 베이지색 고상물로서 얻었다.
융점 115-117 ℃
MS (EI) 331 (M)+
1H NMR (DMSO) 8.45 (1H, s); 8.40 (1H, d); 7.77 (2H, d); 7.65 (1H, d); 7.53 (1H, d); 7.37-7.29 (2H, m); 7.25-7.15 (2H, m); 6.95 (1H, d); 5.08 (1H, d); 3.95 (2H, d); 3.85 (2H, s); 3.83-3.75 (1H, m); 2.88-2.64 (2H, m); 1.93-1.67 (2H, m).
〈실시예 4〉
(±)-1-(디벤조푸란-3-일옥시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올
실시예 2b)에 기재된 방법에 따라 2-히드록시디벤조푸란 0.80 g, 에탄올 15 ㎖, 수산화나트륨 0.21 g, 물 2.5 ㎖ 및 (±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 0.70 g (실시예 2a로부터임)으로부터 제조하여 조생성물을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 물질을 얻었고, 이를 디클로로메탄:테트라히드로푸란 (4:1)으로 용출하며 표준상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 0.46 g을 고상물로서 얻었다.
융점 119-120 ℃
MS (APCI) 334 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.48 (1H, d); 8.40 (1H, dd); 8.13 (1H, d); 7.72 (1H, d); 7.70-7.65 (2H, m); 7.59 (1H, d); 7.51 (1H, td); 7.41-7.29 (2H, m); 7.10 (1H, dd); 5.10 (1H, d); 4.00 (2H, d); 3.9-3.75 (1H, m); 2.9-2.65 (2H, m); 1.95-1.65 (2H, m).
〈실시예 5〉
(2R)-1-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-페녹시]-4-피리딘-3-일-부탄-2-올, 트리플루오로아세트산염
a) (2R,3E/Z)-4-(피리딘-3-일)-1,2-O-이소프로필리덴부트-3-엔-1,2-디올
n-부틸리튬 100.8 ㎖ (헥산 중 2.5 M)의 용액을 -40 ℃에서 테트라히드로푸탄 50 ㎖ 중 피리딘-3-일메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 히드로클로라이드 53.39 g (J. Med. Chem. 1986, 29, 1461)의 교반 현탁액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후 -70 ℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중 2,3-O-(S)-이소프로필리덴-L-글리세르알데히드 15.2 g의 용액 [Organic Synthesis (1995) 72, 1의 방법에 의해 제조함)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반시키고 3시간에 걸쳐 실온으로 하였다. 혼합물을 염수 500 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 21.2 g을 오일로서 얻었다.
MS (EI) 205 (M)+
1H NMR (CDCl3) 주요 Z-부분입체 이성질체 8.53 (2H, d); 7.61 (1H, dt); 7.29 (1H, dd); 6.67 (1H, d); 5.85 (1H, dd); 4.83 (1H, q); 4.16 (1H, t); 3.71 (1H, t); 1.49 (3H, s); 1.39 (3H, s).
b) (2R)-4-(피리딘-3-일)-1,2-O-이소프로필리덴부탄-1,2-디올
에틸 아세테이트 200 ㎖ 중 (2R,3E/Z)-4-(피리딘-3-일)-1,2-O-이소프로필리덴부트-3-엔-1,2-디올 21.2 g (실시예 5a로부터임)의 용액을 2시간 동안 3 대기압하에서 촉매로서 탄소 0.5 g 상에 10 % 팔라듐을 사용하여 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 한데 합한 여액 및 세척액을 감압하에 농축하고 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 20.5 g을 오일로서 얻었다.
MS (ESI) 208 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.48-8.45 (2H, m); 7.52 (1H, dt); 7.23 (1H, dd); 4.10 (1H, quintet); 4.04 (1H, t); 3.55 (1H, t); 2.84-2.64 (2H, m); 1.94-1.80 (2H, m); 1.44 (3H, s); 1.36 (3H, s).
c) (2R)-4-(피리딘-3-일)-1,2-부탄디올
(2R)-4-(피리딘-3-일)-1,2-O-이소프로필리덴부탄-1,2-디올 20.4 g (실시예 5b)을 2M 염산 100 ㎖에 용해시키고 40분 동안 교반시켰다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중성화시키고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄시키고 여과시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고 한데 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올 (9:1)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 16.4 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 168 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.44-8.40 (2H, m); 7.54 (1H, d); 7.22 (1H, dd); 3.73-3.67 (1H, m); 3.65 (1H, dd); 3.48 (1H, dd); 2.90-2.70 (2H, m); 2.87-2.68 (2H, m); 1.84-1.67 (2H, m).
d) (2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(피리딘-3-일)-1-부틸파라-톨루엔술포네이트
(2R)-4-(피리딘-3-일)-1,2-부탄디올 10.00 g (실시예 5c)을 피리딘 60 ㎖ 및 디클로로메탄 60 ㎖ 중에 용해시키고 고상 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 17.2 g을 0 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시킨 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 오일을 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중에 용해시키고 이미다졸 10.5 g에 이어 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 6.8 g을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반시킨 후 물 200 ㎖에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 한데 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 14.08 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 436 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.40 (1H, d); 8.35 (1H, s); 7.73 (2H, d); 7.40 (1H, d); 7.29 (2H, d); 7.16 (1H, dd); 3.90-3.83 (1H, m); 3.86 (2H, s); 2.64-2.48 (2H, m); 2.40 (3H, s); 1.82-1.65 (2H, m); 0.82 (9H, s); 0.01 (3H, s); -0.19 (3H, s).
e) (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(피리딘-3-일)-2-부탄올
고상 4-브로모페놀 2.08 g을 디메틸포름아미드 30 ㎖ 중 수소화나트륨 0.48 g (60 %)의 교반 현탁액에 첨가하고 얻어진 용액을 30분 동안 교반시켰다. (2R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-(피리딘-3-일)-1-부틸 파라-톨루엔술포네이트 4.35 g (실시예 5d)을 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후에혼합물을 물 50 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 20 ㎖ 중에 용해시키고 염산 5 ㎖ (물 중 40 %, 주의)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 탄산수소나트륨 포화 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 한데 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세톤:헥산 (1:1)으로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 2.65 g을 고상물로서 얻었다.
융점 65-66 ℃
MS (APCI) 323 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.53 (1H, d); 8.4 (1H, d); 7.58 (1H, dt); 7.38 (2H, d); 7.24 (1H, dd); 6.80 (2H, d); 4.2-3.94 (1H, m); 3.92 (1H, dd); 3.82 (1H, dd); 2.9-2.84 (1H, m); 2.82-2.72 (1H, m); 2.46 (1H, br); 1.96-1.80 (2H, m).
f) (2R)-1-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-페녹시]-4-피리딘-3-일-부탄-2-올, 트리플루오로아세트산염
탄산나트륨 수용액 0.7 ㎖ (2M)를 에탄올 0.8 ㎖ 및 톨루엔 3 ㎖ 중에 용액 (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-(피리딘-3-일)-2-부탄올 0.197 g (실시예 5e), 5-클로로티오펜-2-붕소산 0.126 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.018 g에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 2시간 동안 환류하에 가열한 후 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (19:1)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.18 g의 유리 염기를 고상물로서 얻었다. 이를 수성 트리플루오로아세트산 (0.1 %) 및 메탄올로 용출하며 마이크로본다팩 (μBondapak) 칼럼 상에서 정제 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 용액을 감압하에 농축하여 메탄올을 제거하고 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 0.048 g을 고상물로서 얻었다.
융점 94-98 ℃
MS (APCI) 360.2/362.2 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.49 (1H, d); 8.42 (1H, dd); 7.57 (1H, dt); 7.41 (2H, d); 7.23 (1H, dd); 6.98 (1H, d); 6.92 (2H, d); 6.87 (1H, d); 4.58 (1H, br); 3.98-3.92 (3H, m); 2.98-2.84 (1H, m); 2.81-2.71 (1H, m); 1.97-1.84 (2H, m).
〈실시예 6〉
(±)-1-(벤조푸란-6-일옥시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올
(±)-α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올 0.339 g (실시예 2a)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖ 중에 용해시키고 1시간 동안 120 ℃에서 미리 가열시킨 무수 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖ 중에 6-히드록시벤조푸란 0.245 g (Bull. Soc. Chim. Fr., 1973, 2355) 및 탄산세슘 0.596 g의 현탁액에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 120 ℃에서 7시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 이어서 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:에탄올 (19:1)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 0.129 g을 얻었다.
융점 102-103 ℃
MS (APCI) 284 (M + H)+
1H NMR (DMSO); 8.46 (1H, d); 8.40 (1H, d); 7.85 (1H, d); 7.60 (1H, d); 7.48 (1H, d); 7.30 (1H, m); 7.10 (1H, d); 6.90 (2H, m); 5.00 (1H, d); 3.90 (2H, d); 3.79 (1H, m); 2.73 (2H, m); 1.74 (2H, m).
〈실시예 7〉
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1,3-디메틸-1H-피리미딘-2,4-디온, 옥살산염
a) (2R)-2-(4-브로모페녹시)-3-t-부틸디메틸실라닐옥시-4-피리딘-3-일부탄
t-부틸디메틸실릴 클로라이드 17.73 g에 이어 이미다졸 7.99 g을 불활성 분위기하에 무수 디클로로메탄 500 ㎖ 중 (2R)-1-(4-브로모페녹시)-4-피리딘-3-일부탄-2-올 18.91 g (실시예 5e)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (5:1)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 25.55 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 438 (M + 2)+
1H NMR (DMSO) 8.48 (1H, d); 8.44 (1H, dd); 7.67 (1H, d); 7.49 (2H, d); 7.36 (1H, dd); 6.94 (2H, d); 4.08-4.01 (2H, m); 3.93-3.89 (1H, m); 2.77-2.73 (2H, m); 2.02-1.85 (2H, m); 0.91 (9H, s); 0.13 (3H, s); 0.9 (3H, s).
b) (2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산
t-부틸리튬 9.7 ㎖ (펜탄 중 1.7 M)의 용액을 -78 ℃에서 테트라히드로푸란 150 ㎖ 중 (2R)-2-(4-브로모페녹시)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-(피리딘-3-일)부탄 6.0 g (실시예 7a) 및 트리-이소프로필보레이트 4.9 ㎖의 용액에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 물 50 ㎖ 중 염화암모늄 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 물 50 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트 50 ㎖씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트:메탄올 (5:1)로 용출하며 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 3.88 g을 발포체로서 얻었다.
MS (APCI) 402 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.62-8.57 (2H, m); 7.96 (2H, d); 7.62-7.59 (1H, m); 7.31-7.27 (1H, m); 6.88 (2H, d); 4.16-4.08 (1H, m); 3.96-3.81 (2H, m); 2.85-2.71 (2H, m); 1.99-1.85 (2H, m); 0.91 (9H, s); 0.10 (6H, s).
c) (2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1,3-디메틸-1H-피리미딘-2,4-디온, 옥살산염
톨루엔 10 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 1 ㎖, (2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산 (실시예 7b) 0.526 g, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.03 g을 에탄올 4 ㎖ 중 5-브로모-1,3-디메틸우라실 0.438 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 2M 염산 수용액 5 ㎖의 첨가에 의해 산성화하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 20 ㎖로 추출하였다. 수성층을 수성 수산화나트륨 (2M)의 첨가에 의해 염기성으로 하고 에틸 아세테이트 50 ㎖씩으로 3회 추출하였다. 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:아세톤 (1:2)으로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었고, 이를 에테르 중 옥살산 (과량)으로 처리하며 옥살레이트 염으로 전환시켜 표제 화합물 0.407 g을 고상물로서 얻었다.
융점 152-154 ℃
MS (APCI) 382 [(M-옥살산) + H]+
1H NMR (DMSO) 8.50 (1H, d); 8.44 (1H, dd); 7.95 (1H, s); 7.71-7.67 (1H, m); 7.52 (2H, d); 7.37-7.33 (1H, m); 6.98 (2H, d); 4.07 (2H, q); 3.90-3.81 (1H, m); 3.42 (3H, s); 3.28 (3H, s); 2.93-2.65 (2H, m); 1.95-1.67 (2H, m).
〈실시예 8〉
(2R)-1-[4-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페녹시]-4-피리딘-3-일-부탄-2-올, 옥살산염
실시예 7c)에 기재된 방법에 따라 5-브로모-2,4-디메톡시피리미딘 0.438 g, 에탄올 4 ㎖, 톨루엔 10 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 1 ㎖, (2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산 (실시예 7b) 0.526 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.003 g으로부터 제조하였다. 마무리처리 후에 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었고, 이를 에테르 중 옥살산 (과량)으로 처리하며 옥살레이트염으로 전환시켜 표제 화합물 0.526 g을 고상물로서 얻었다.
융점 150-153 ℃
MS (APCI) 382 [(M-옥살산) + H]+
1H NMR (DMSO) 8.48 (1H, d); 8.42 (1H, d); 8.32 (1H, s); 7.70 (1H, d); 7.43 (2H, d); 7.37-7.33 (1H, m); 6.99 (2H, d); 3.93 (6H, s); 3.92 (2H, d); 3.81-3.75 (1H, m); 2.85-2.64 (2H, m); 1.88-1.70 (2H, m).
〈실시예 9〉
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리미딘-2,4-디온
염산 수용액 (5M) 3 ㎖를 메탄올 3 ㎖ 중에 용해된 (2R)-1-[5-(2,4-디메톡시피리미딜]페닐-4-일옥시)-4-(피리딘-3-일)-2-부탄올 (실시예 8) 0.237 g에 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 2M 수산화나트륨 수용액의 첨가에 중성화하였다. 에틸 아세테이트 10 ㎖씩으로 3회 추출하고 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (95:5)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고상물을 얻었고, 이를 메탄올:이소-헥산 혼합물 중에서 재결정하여 표제 화합물 0.033 g을 고상물로서 얻었다.
융점 245-246 ℃
MS (APCI) 354 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 11.18 (1H, br); 11.02 (1H, bs); 8.45 (1H, d); 8.39 (1H, dd); 7.65 (1H, d); 7.52 (1H, s); 7.44 (2H, d); 7.33-7.28 (1H, m); 6.91 (2H, d); 5.05 (1H, d); 3.88 (2H, d); 3.79-3.75 (1H, m); 2.78-2.66 (2H, m); 1.85-1.68 (2H, m).
〈실시예 10〉
(2R)-4-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐)-1H-피리딘-2-온
실시예 7c)에 기재된 방법에 따라 4-브로모-피리딘-2-온 0.125 g, 에탄올 4 ㎖, 톨루엔 10 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 0.36 ㎖, (1S,2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산 (실시예 7b) 0.292 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.03 g으로부터 제조하였다. 마무리처리 후에 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (95:5)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고상물을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트:이소-헥산 혼합물 중에서 재결정하여 표제 화합물 0.058 g을 고상물로서 얻었다.
융점 138-141 ℃
MS (APCI) 337 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.5 (1H, d); 8.44 (1H, dd); 7.58 (1H, d); 7.53 (2H, d); 7.31 (1H, d); 7.23 (1H, dd); 6.98 (2H, d); 6.68 (1H, d); 6.45 (1H, dd); 3.98 (2H, bs); 3.83 (1H, bs); 2.97-2.72 (2H, m); 1.91 (2H, q).
〈실시예 11〉
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리딘-2-온, 옥살산염
실시예 7c)에 기재된 방법에 따라 5-요오도-피리딘-2-온 0.250 g, 에탄올 4 ㎖, 톨루엔 10 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 0.6 ㎖, (2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산 (실시예 7b) 0.378 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.03 g으로부터 제조하였다. 마무리처리 후에 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (95:5)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었고, 이를 에테르 중 옥살산 (과량)으로 처리하며 옥살레이트 염으로 전환시켜 표제 화합물 0.094 g을 고상물로서 얻었다.
융점 98-101 ℃
MS (APCI) 337 [(M-옥살산) + H]+
1H NMR (DMSO) 8.49 (1H, s); 8.43 (1H, d); 7.79-7.72 (2H, m); 7.59 (1H, d); 7.45 (2H, d); 7.40-7.35 (1H, m); 6.96 (2H, d); 6.40 (1H, d); 3.89 (2H, d); 3.82-3.70 (1H, m); 3.92-3.65 (2H, m); 2.93-2.64 (2H, m).
〈실시예 12〉
(2R)-4-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
a) 4-브로모-1-메틸피리딘-2-온
몇몇의 갓 절단된 나트륨 금속 0.016 g을 건조 에탄올 42 ㎖에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후 4-브로모피리딘-2-온 0.125 g을 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후 용매를 감압하에 증발시켰다. 혼합물을 디메틸포름아미드 25 ㎖ 중에 재용해시키고 요오드화메틸 0.09 ㎖를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물 10 ㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎖씩으로 3회 추출하였다. 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 부표제 화합물 0.128 g을 갈색 고상물로서 얻었다.
융점 73-75 ℃
MS (APCI) 188 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 7.68 (1H, d); 6.70 (1H, d); 6.44 (1H, dd); 3.37 (3H, s).
b) (2R)-4-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 7c)에 기재된 방법에 따라 4-브로모-N-메틸피리딘-2-온 (실시예 12a) 0.128 g, 에탄올 4 ㎖, 톨루엔 10 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 0.34 ㎖, (2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠붕소산 (실시예 7c) 0.273 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.03 g으로부터 제조하였다. 마무리처리 후에 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (95:5)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.116 g을 고상물로서 얻었다.
융점 114-115 ℃
MS (APCI) 351 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.46 (1H, s); 8.40 (1H, d); 7.72 (1H, d); 7.68-7.64 (3H, m); 7.31 (1H, dd); 7.02 (2H, d); 6.61 (1H, d); 6.55 (1H, dd); 5.07 (1H, bs); 3.94 (2H, d); 3.78 (1H, bs); 3.42 (3H, s); 2.86-2.62 (2H, m); 1.92-1.67 (2H, m).
〈실시예 13〉
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
a) 5-요오도-1-메틸피리딘-2-온
실시예 12a)에 기재된 방법에 따라 나트륨 금속 0.026 g, 에탄올 66 ㎖, 5-요오도피리딘-2-온 0.250 g, 디메틸포름아미드 25 ㎖ 및 요오드화메틸 0.141 ㎖로부터 제조하여 마무리처리하여 부표제 화합물 0.252 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 236 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.02 (1H, d); 7.54 (1H, dd); 6.24 (1H, d); 3.38 (1H, s).
b) (2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 7c)에 기재된 방법에 따라 5-요오도-N-메틸피리딘-2-온 (실시예 13a) 0.276 g, 에탄올 4 ㎖, 톨루엔 10 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 0.58 ㎖, (2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산 (실시예 7b) 0.471 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.03 g으로부터 제조하였다. 마무리처리 후에 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (95:5)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.191 g을 발포체로서 얻었다.
MS (APCI) 351 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.48 (1H, s); 8.41 (1H, d); 8.02 (1H, d); 7.76 (1H, dd); 7.69 (1H, d); 7.47 (2H, d); 7.34 (1H, dd); 6.98 (2H, d); 6.45 (1H, d); 3.90 (2H, d); 3.80-3.75 (1H, m); 3.49 (3H, s); 2.84-2.63 (2H, m), 1.86-1.65 (2H, m).
〈실시예 14〉
(2R)-1-(4-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일페녹시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올
a) (4R)-4-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1,3-디옥신-2-온
클로로포름 15 ㎖ 중 (2R)-4-(피리딘-3-일)-1,2-부탄디올 0.42 g (실시예 5c) 및 1,1'-카르보닐디-이미다졸 0.49 g의 용액을 환류하에 20분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올:디클로로메탄 (1:19)으로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 0.35 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 194 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52-8.49 (2H, m); 7.53 (1H, d); 7.26 (1H, dd); 4.73-4.66 (1H, m); 4.54 (1H, dd); 4.09 (1H, dd); 2.94-2.88 (1H, m); 2.86-2.72 (1H, m); 2.17-2.09 (1H, m); 2.02-1.97 (1H, m).
b) (2R)-1-(4-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일페녹시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올
탄산세슘 0.72 g 및 4-(1,3,4)-옥사디아졸-2-일-페놀 0.54 g을 건조 디메틸포름아미드 75 ㎖ 중 (4R)-4-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1,3-디옥신-2-온 1.20 g (실시예 14a)의 용액에 첨가하고 90 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 물 50 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 2M 염산으로 2회 추출하였다. 한데 합한 수성 추출물을 2M 수성 수산화나트륨의 적가에 의해 염기성화한 후 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 한데 합하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 25 % 에탄올로 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.19 g을 고상물로서 얻었다.
융점 130-133 ℃
MS (APCI) 312 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 9.27 (1H, s); 8.47 (1H, m); 8.40 (1H, dd); 7.95 (2H, m); 7.66 (1H, m); 7.32 (1H, dd); 7.13 (2H, m); 5.10 (1H, d); 3.99 (2H, m); 3.81 (1H, m); 2.75 (2H, m); 1.79 (2H, m).
〈실시예 15〉
(2S,3R)-2-(4-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)페녹시)-5-피리딘-3-일-펜탄-3-올
a) (2S)-2-(4-브로모페녹시)프로판산, 에틸 에스테르
건조 테트라히드로푸란 25 ㎖ 중 디에틸아조디카르복실레이트 6.74 ㎖를 건조 테트라히드로푸란 125 ㎖ 중 트리페닐포스핀 13.11 g, (R)-(+)-에틸 락테이트 5.67 ㎖ 및 4-브로모페놀 8.65 g의 교반 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후 감압하에 농축하였다. 이소헥산:에테르 (9:1)의 혼합물 200 ㎖를 잔류물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 용액을 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 이소헥산:디클로로메탄 (2:3)으로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 12.2 g을 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.36 (2H, d); 6.75 (2H, d); 4.69 (1H, q); 4.20 (2H, q); 1.61 (3H, d); 1.25 (3H, t).
b) (2S)-2-(4-브로모페녹시)-1-프로판올
수소화붕소나트륨 1.15 g을 에탄올 20 ㎖ 중 (2S)-2-(4-브로모페녹시)프로판산, 에틸 에스테르 7.5 g (실시예 15a)의 용액에 5 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온으로 가온하고 10시간 동안 교반시킨 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ㎖ 및 2N 염산 50 ㎖ 사이에 분배하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않으며 다음 단계에서 사용하였다 (6.32 g).
MS (EI) 230, 232 (M)+
1H NMR (CDCl3) 7.39 (2H, d); 6.83 (2H, d); 4.50-4.41 (1H, m); 3.77-3.70 (2H, m); 1,93 (1H, br); 1.26 (3H, d).
c) (2S,3RS)-2-(4-브로모페녹시)-5-피리딘-3-일-펜트-4-인-3-올
염화옥살릴 4.38 ㎖를 건조 디클로로메탄 250 ㎖ 중 디메틸술폭시드 4.4 ㎖의 용액에 -60 ℃에서 적가하였다. 얻어진 용액을 20분 동안 교반시킨 후 건조 디클로메탄 75 ㎖ 중 (2S)-2-(4-브로모페녹시)-1-프로판올 9.24 g (실시예 15b)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 추가로 교반한 후 트리에틸아민 22.4 ㎖를 적가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 교반하며 실온으로 하였다. 혼합물을 무수 에테르 100 ㎖로 희석하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 건조 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중에 용해시키고 1-리티오-2-(피리딘-3-일)아세틸렌의 용액 [-60 ℃에서 20분 동안 교반시키며 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 (피리딘-3-일)아세틸렌 6.3 g의 용액 (J. Amer. Chem. Soc. 1935, 57, 1284)의 용액에 n-부틸리튬 24 ㎖ (헥산 중 2.5 M)를 첨가하여 제조함]에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -60 ℃에서 교반시킨 후 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 100 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트 100 ㎖씩으로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:4)으로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 8.31 g을 오일 및 부분입체 이성질체의 4:1 혼합물로서 얻었다.
MS (APCI) 332, 334 (M + H)+
1H NMR (CDCl3, 주요 부분입체 이성질체) 8.73 (1H, d); 8.53 (1H, dd); 7.74-7.70 (1H, m); 7.39 (2H, d); 7.29-7.24 (1H, m); 8.67 (2H, d); 4.82-4.78 (1H, m); 4.57-4.53 (1H, m); 3.43 (1H, br); 1.45 (3H, d).
d) (2S,3RS)-2-(4-브로모페녹시)-5-피리딘-3-일펜탄-3-올
(2S,3RS)-2-(4-브로모페녹시)-5-피리딘-3-일펜트-4-인-3-올 5.93 g (실시예 15c)을 에탈 아세테이트 100 ㎖ 중에 용해시키고 촉매로서 목탄 2.0 g 상에 5 % 로듐을 사용하여 5 대기압에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 부표제 화합물 5.6 g을 오일 및 부분입체 이성질체의 4:1 혼합물로서 얻었다. 부분입체 이성질체를 디클로로메탄 중 3 % 이소프로필 알콜로 용출하며 표준상 HPLC를 사용하여 분리하여 (2S,3R)-2-(4-브로모페녹시)-5-(피리딘-3-일)-3-펜탄올 3.21 g을 주요 부분입체 이성질체로서 및 (2S,3S)-2-(4-브로모페녹시)-5-(피리딘-3-일)-3-펜탄올 0.71 g을 부 부분입체 이성질체로서 얻었다.
MS (APCI) 336/338 (M + H)+
1H NMR (CDCl3, 주요 부분입체 이성질체) 8.50 (1H, d); 8.45 (1H, dd); 7.54 (1H, dt); 7.37 (2H, d); 7.22 (1H, dd); 6.76 (2H, d); 4.30-4.27 (1H, m); 3.82 (1H, p); 2.94-2.89 (1H, m); 2.77-2.70 (1H, m); 2.18 (1H, br); 1.86-1.78 (2H, m); 1.26 (3H, d).
e) (3R,4S)-3-[4-(4-브로모-페녹시)-3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)펜틸]-피리딘
건조 디클로로메탄 50 ㎖ 중에 (2S,3R)-2-(4-브로모페녹시)-5-피리딘-3-일펜탄-3-올 2.01 g (실시예 15d)의 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.81 g 및 이미다졸 0.814 g을 첨가하고 얻어진 용액을 24시간 동안 교반시키고 농축하고 잔류물을 디클로로메탄:디에틸 에테르 (1:1)로 용출하며 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 2.52 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 450.1/452.1 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.45-8.42 (2H, m); 7.4 (1H, dt); 7.35 (2H, d); 7.22-7.18 (1H, m); 6.73 (2H, d); 4.23-4.20 (1H, m); 3.82-3.78 (1H, m), 2.84-2.62 (2H, m); 1.96-1.88 (1H, m); 1.82-1.78 (1H, m); 1.27 (3H, d); 0.94 (9H, s); 0.12 (3H, s); 0.09 (3H, s).
f) (1S,2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산
t-부틸리튬 3.95 ㎖ (헥산 중 1.7 M)의 용액을 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중 (2S,3R)-2-(4-브로모페녹시)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-5-피리딘-3-일펜탄 2.518 g (실시예 15e) 및 트리-이소프로필보레이트 1.68 ㎖의 용액에 1시간에 걸쳐 -78 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 물 50 ㎖ 중 염화암모늄 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 물 50 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트 50 ㎖씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트:메탄올 (4:1)로 용출하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 1.22 g을 발포체로서 얻었다.
MS (APCI) 416 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.60-8.53 (2H, m); 7.95 (2H, d); 7.6-7.54 (1H, m) 7.26-7.22 (1H, m); 6.86 (2H, d); 4.33-4.27 (1H, m); 3.93-3.86 (1H, m); 2.82-2.62 (2H, m); 1.98-1.75 (2H, m); 1.28 (3H, d); 0.94 (9H, s); 0.08 (6H, s).
g) 4-[4-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
톨루엔 4 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 0.5 ㎖, (1S,2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠붕소산 0.200 g (실시예 15f) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.020 g을 에탄올 1 ㎖ 중 5-브로모-2,4-디메톡시피리미딘 0.209 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 4시간 동안 가열하였다.
냉각한 후 용액을 감압하에 농축하였다. 농축 염산 1 ㎖를 메탄올 4 ㎖ 중 잔류물의 용액에 첨가하고 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하고 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 0 내지 25 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.168 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 396 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.44 (1H, d); 8.38 (1H, d); 8.31 (1H, s); 7.62 (1H, d); 7.41 (2H, d); 7.32-7.27 (1H, m); 7.96 (2H, d); 5.00 (1H, d); 4.35-4.28 (1H, m); 3.92 (6H, s); 3.59-3.32 (1H, m); 2.85-2.75 (1H, m); 2.69-2.60 (1H, m); 1.91-1.80 (1H, m); 1.69-1.57 (1H, m); 1.23 (3H, d).
〈실시예 16〉
(1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리딘-2-온
실시예 15g)에 기재된 방법에 따라 톨루엔 4 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 0.5 ㎖, (1S,2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산 0.200 g (실시예 15f), 에탄올 1 ㎖, 5-브로모피리딘-2-온 0.221 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 0.020 g으로부터 120 ℃에서 8시간 동안 가열하며 제조하였다.
생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 25 % 에탄올로 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.041 g을 발포체로서 얻었다.
융점 70-73 ℃
MS (APCI) 351 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 11.73 (1H, bs); 8.43 (1H, d); 8.38 (1H, d); 7.75 (1H, dd); 7.62 (1H, d); 7.58 (1H, d); 7.42 (2H, d); 7.31-7.28 (1H, m); 6.93 (2H, d); 6.40 (1H, d); 4.98 (1H, d); 4.30-4.27 (1H, m); 3.58-3.48 (1H, m); 2.85-2.75 (1H, m); 2.69-2.59 (1H, m); 1.92-1.78 (1H, m); 1.71-1.56 (1H, m); 1.21 (3H, d).
〈실시예 17〉
(1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)페닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 15g)의 기재된 방법에 따라 톨루엔 4 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 0.5 ㎖, (1S,2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산 0.200 g (실시예 15f), 에탄올 1 ㎖, 5-브로모-1-메틸피리딘-2-온 0.235 g (실시예 13a) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.020 g으로부터 120 ℃에서 8시간 동안 가열하며 제조하였다. 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 25 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.173 g을 흡수 발포체로서 얻었다.
MS (APCI) 365 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.43 (1H, s); 8.38 (1H, d); 8.01 (1H, d); 7.74 (1H, d); 7.63 (1H, d); 7.44 (2H, d); 7.32-7.27 (1H, m); 6.95 (2H, d); 6.44 (1H, d); 4.98 (1H, d); 4.33-4.25 (1H, m); 3.58-3.48 (1H, m); 3.46 (3H, s); 2.83-2.73 (1H, m); 2.69-2.59 (1H, m); 1.91-1.77 (1H, m); 1.70-1.55 (1H, m); 1.22 (3H, d).
〈실시예 18〉
(3R,4S)-4-[4-(6-디메틸아미노피리딘-2-일)-페녹시]-1-피리딘-3-일펜탄-3-올
a) 6-브로모-2-N,N-디메틸아미노피리딘
2,6-디브로모피리딘 20 g을 에탄올 250 ㎖ 중에 용해시켰다. 디메틸아민 (물 중 40 % 용액) 21.2 ㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열하였다.
냉각한 후에 용액을 감압하에 농축하였다. 물 50 ㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 합한 유기물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 부표제 화합물 16.1 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 201 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 7.39 (1H, t); 6.70 (1H, d); 6.59 (1H, d); 2.99 (6H, s).
b) (3R,4S)-4-[4-(6-디메틸아미노피리딘-2-일)페녹시]-1-피리딘-3-일펜탄-3-올
실시예 15g)의 기재된 방법에 따라 톨루엔 4 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 0.5 ㎖, (1S,2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산 0.200 g (실시예 15f), 에탄올 1 ㎖, 6-브로모-2-N,N-디메틸아미노피리딘 0.201 g (실시예 18a) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.020 g으로부터 120 ℃에서 4시간 동안 가열하며 제조하였다. 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 25 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.091 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 378 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.43 (1H, s); 8.38 (1H, d); 7.95 (2H, d); 7.63 (1H, d); 7.52 (1H, t); 7.32-7.27 (1H, m); 7.04 (1H, d); 6.95 (2H, d); 6.52 (1H, d); 4.98 (1H, d); 4.37-4.29 (1H, m); 3.60-3.51 (1H, m); 3.08 (6H, s); 2.84-2.76 (1H, m); 2.69-2.61 (1H, m); 1.91-1.81 (1H, m); 1.69-1.58 (1H, m); 1.24 (3H, d).
〈실시예 19〉
(2R)-1-[4-(6-디메틸아미노피리딘-2-일)-페녹시]-4-피리딘-3-일부탄-2-올
실시예 7c)에 기재된 방법에 따라 6-브로모-2-N,N-디메틸아미노피리딘 (실시예 18a) 0.201 g, 에탄올 1 ㎖, 톨루엔 4 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 0.5 ㎖, (2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산 (실시예 7b) 0.200 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.02 g으로부터 120 ℃에서 4시간 동안 가열하며 제조하였다. 마무리처리 후에 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 25 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.091 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 364 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.46 (1H, d); 8.40 (1H, d); 7.98 (2H, d); 7.65 (1H, d); 7.53 (1H, t); 7.33-7.29 (1H, m); 7.07 (1H, d); 6.99 (2H, d); 6.54 (1H, d); 5.07 (1H, d); 3.93 (2H, d); 3.82-3.76 (1H, m); 3.08 (6H, s); 2.83-2.63 (2H, m); 1.88-1.70 (2H, m).
〈실시예 20〉
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)페닐]티오펜-2-술폰산 아미드
2M 수성 탄산나트륨 2.5 ㎖, (2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산 (실시예 7b) 1.0 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 0.1 g을 에탄올 25 ㎖ 중 5-브로모-티오펜-2-술폰산 아미드 1.21 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 아세톤 10 ㎖로 분쇄하고 짧은 실리카 겔 칼럼을 통해 여과시켰다. 칼럼을 또다른 아세톤 10 ㎖로 용출하였다. 여액을 증발시킨 후 디클로로메탄 중 0 내지 10 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하였다. 얻어진 오일을 메탄올 25 ㎖ 중에 용해시키고 2M 염산 10 ㎖를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고상물을 여과하고 메탄올, 물에 이어 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물을 30분 동안 2M 탄산수소나트륨 중에서 교반시킴으로써 히드로클로라이드 염으로부터 유리시켰다. 얻어진 고상물을 여과에 의해 수거하고 물 및 디에틸 에테르로 순서대로 세척하여 표제 화합물 0.56 g을 고상물로서 얻었다.
융점 197-198 ℃
MS (APCI) 405 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.46 (1H, s); 8.40 (1H, d); 7.66-7.61 (5H, m); 7.50 (1H, d); 7.38 (1H, d); 7.32-7.29 (1H, m); 7.02 (2H, d); 5.08 (1H, bs); 3.93 (2H, d); 3.79-3.78 (1H, m); 2.82-2.77 (1H, m); 2.71-2.66 (1H, m); 1.86-1.82 (1H, m); 1.74-1.70 (1H, m).
〈실시예 21〉
(1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-티오펜-2-술폰산 아미드
a) (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)벤젠붕소산
(1S,2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠붕소산 10 g (실시예 15f)을 메탄올 150 ㎖ 및 2M 수성 염산 25 ㎖의 용액 중에서 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 농축하여 산성 수성 잔류물을 얻었고, 이를 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 포화 중탄산나트륨으로 염기성화하였고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 부표제 화합물 6.97 g을 발포체로서 얻었다.
MS (APCI) 302 (M + H)+
1H NMR (DMSO/D2O) 8.42 (1H, s); 8.39 (1H, s); 7.70-7.64 (3H, m); 7.33 (1H, dd); 6.85 (2H, d); 4.32 (1H, m); 3.53 (1H, m); 2.79 (1H, m); 2.66 (1H, m); 1.84 (1H, m); 1.65 (1H, m); 1.21 (3H, d).
b) (1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-티오펜-2-술폰산 아미드
2M 수성 탄산나트륨 0.75 ㎖, (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 (실시예 21a) 0.19 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.025 g을 에탄올 2 ㎖ 중 5-브로모티오펜-2-술폰산 아미드 0.242 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 아세톤 10 ㎖로 분쇄시키고 짧은 실리카 겔 칼럼을 통해 여과하였다. 칼럼을 아세톤으로 용출하고 얻어진 여액을 증발시켜 표제 화합물 0.064 g을 고상물로서 얻었다.
융점 184-186 ℃
MS (APCI) 419 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.44 (1H, s); 8.38 (1H, d); 7.67-7.58 (5H, m); 7.49 (1H, d); 7.36 (1H, d); 7.29 (1H, dd); 6.98 (2H, d); 5.01 (1H, d); 4.35 (1H, p); 3.58-3.52 (1H, m); 2.85-2.73 (1H, m); 2.69-2.59 (1H, m); 1.86-1.80 (1H, m); 1.69-1.61 (1H, m); 1.23 (3H, d).
〈실시예 22〉
(3R,4S)-4-[4-(2-메톡시피리딘-3-일)페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
실시예 21b)에 기재된 방법에 따라 에탄올 10 ㎖ 중 2M 수성 탄산나트륨 2.0 ㎖, (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 (실시예 21a) 0.508 g, 3-요오도-2-메톡시피리딘 0.730 g (J. Org. Chem., 1988, 53 (12), 2740) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.216 g으로부터 제조하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었고, 이를 2-프로판올:디클로로메탄 (3:97)으로 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 365 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.45 (1H, d); 8.39 (1H, dd); 8.13 (1H, dd); 7.69 (1H, dd); 7.63 (1H, d); 7.45 (2H, d); 7.30 (1H, dd); 7.06 (1H, dd); 6.96 (2H, d); 5.01 (1H, d); 4.32 (1H, quintet); 3.87 (3H, s); 3.6-3.5 (1H, m); 2.85-2.75 (1H, m); 2.7-2.6 (1H, m); 1.95-1.8 (1H, m); 1.7-1.6 (1H, m); 1.24 (3H, d).
〈실시예 23〉
(3R,4S)-4-[4-(2-디메틸아미노피리딘-3-일)페녹시]-1-피리딘-3-일펜탄-3-올
a) 3-요오도-2-디메틸아미노피리딘
문헌 [J. Org. Chem. 1988, 53 (12), 2740, Estel, L. 등]에 기재된 실험 방법에 따라 2-플루오로-3-요오도피리딘 4.5 g 및 40 % 수성 디메틸아민 170 ㎖로부터 제조하였다. 쿠겔로르 증류 (오일 펌프) 후에 부표제 화합물 4.18 g을 오일로서 얻었다.
GC-MS (ESI) 248 (M)+
1H NMR (DMSO) 8.22 (1H, dd); 8.15 (1H, dd); 6.71 (1H, dd); 2.84 (6H, s)
b) (3R,4S)-4-[4-(2-디메틸아미노피리딘-3-일)페녹시]-1-피리딘-3-일펜탄-3-올
실시예 21b)에 기재된 방법에 따라 3-요오도-2-디메틸아미노피리딘 (실시예 23a) 0.253 g, 에탄올 3 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 0.5 ㎖, (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠붕소산 (실시예 21a) 0.200 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.02 g으로부터 90 ℃에서 30분 동안 가열하며 제조하였다.
마무리처리 후에 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 25 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 이어 40 내지 90 % 아세토니트릴/0.1 % 암모늄 아세테이트로 기울기 용출하며 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.089 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 378 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.44 (d, 1H); 8.37 (dd, 1H); 8.09 (dd, 1H); 7.63 (dt, 1H), 7.43 (dd, 1H); 7.36 (bd, 2H); 7.30 (dd, 1H), 6.98 (bd, 2H); 6.87 (dd, 1H); 5.00 (d, 1H); 4.31 (p, 1H); 3.55 (m, 1H); 2.70-2.90 (m, 1H); 2.60-2.70 (m, 1H); 2.61 (s, 6H); 1.80-1.90 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H); 1.23 및 1.25 (d, 3H).
〈실시예 24〉
(3R,4S)-4-[4-(2-메톡시피리딘-4-일)페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
실시예 21b)에 기재된 방법에 따라 (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시) 벤젠붕소산 0.150 g (실시예 21a), 4-요오도-2-메톡시피리딘 0.235 g (Liebigs Annalen der Chemie (1992) Issue 9, 953-9), 에탄올 3 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 0.5 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.025 g으로부터 90 ℃에서 4시간 동안 가열하며 제조하였다. 마무리처리 후에 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 25 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.069 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 365 (M + H)+
NMR (CDCl3) 8.51 (1H, m); 8.45 (1H, m); 8.19 (1H, d); 7.56 (3H, d); 7.25-7.20 (1H, m); 7.07 (1H, m); 6.95 (2H, d); 6.91 (1H, s); 4.45-4.35 (1H, m); 3.96 (3H, s); 3.90-3.83 (1H, m); 3.00-2.90 (1H, m); 2.80-2.70 (1H, m); 2.10 (1H, d); 1.90-1.80 (2H, m); 1.31 (3H, d).
〈실시예 25〉
(1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐]니코티노니트릴
실시예 21b)에 기재된 방법에 따라 (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 0.150 g (실시예 21a), 5-브로모피리딘-3-카르보니트릴 0.18 g, 수성 탄산나트륨 (2M) 0.57 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.014 g으로부터 90 ℃에서 4시간 동안 가열하며 제조하였다. 마무리처리 후에 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 10 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.073 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 360 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.99 (1H, d); 8.81 (1H, d); 8.51 (1H, d); 8.45 (1H, dd); 8.08-8.06 (1H, m); 7.58-7.54 (1H, m); 7.48 (2H, d); 7.23-7.21 (1H, m); 7.01 (2H, d); 4.43-4.40 (1H, m); 3.86 (1H, m); 2.96-2.91 (1H, m); 2.80-2.72 (1H, m); 2.15 (1H, m); 1.90-1.83 (2H, m); 1.32 (3H, d).
〈실시예 26〉
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐]니코티노니트릴
실시예 21b)에 기재된 방법에 따라(2R)-4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 0.15 g (실시예 28a), 5-브로모피리딘-3-카르보니트릴 0.19 g, 2M 수성 탄산나트륨 0.60 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.014 g으로부터 90 ℃에서 4시간 동안 가열하며 제조하였다. 마무리처리 후에 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 10 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.10 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 346 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.99 (1H, d); 8.81 (1H, d); 8.53 (1H, d); 8.47 (1H, dd); 8.08 (1H, t); 7.59-7.54 (1H, m); 7.52 (2H, d); 7.26-7.22 (1H, m); 7.03 (2H, d); 4.04-4.0 (2H, m); 3.96-3.90 (1H, m); 2.98-2.78 (2H, m); 2.39 (1H, d); 1.97-1.90 (2H, m).
〈실시예 27〉
(3R,4S)-4-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
실시예 21b)에 기재된 방법에 따라 에탄올 3 ㎖ 중 2M 수성 탄산나트륨 0.66 ㎖, (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 0.200 g (실시예 21a), 6-브로모-2-메톡시피리딘 0.250 g (J. Org. Chem., 55, 1, 1990, 69-73) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.020 g으로부터 90 ℃에서 2시간 동안 가열하며 제조하였다.
마무리처리 후에 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 10 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 오일을 얻었고, 이를 디클로로메탄:아세톤 (2:1)으로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 0.145 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 365 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.44 (1H, d); 8.38 (1H, dd); 8.01 (2H, d); 7.72 (1H, t); 7.63 (1H, dt); 7.45 (1H, d); 7.32-7.28 (1H, m); 6.99 (2H, d); 6.69 (1H, d); 5.01 (1H, d); 4.40-4.32 (1H, m); 3.93 (3H, s); 3.59-3.54 (1H, m); 2.85-2.73 (1H, m); 2.72-2.60 (1H, m); 1.91-1.80 (1H, m); 1.71-1.59 (1H, m); 1.24 (3H, d).
〈실시예 28〉
(2R)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-4-피리딘-3-일-부탄-2-올
a) (2R)-4-[2-히드록시-4-피리딘-3-일부탄-2-옥시]벤젠붕소산
2M 염산 용액 5.6 ㎖를 메탄올 40 ㎖ 중 (1S,2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산 (실시예 7b) 1.5 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨 후 감압하에 농축하였다. 2M 염산 용액 3 ㎖를 첨가하고 수성층을 디에틸 에테르 5 ㎖씩으로 3회 세척하였다. 수성층을 2M 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트 15 ㎖씩으로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과시키고 감압하에 농축하여 부표제 화합물 0.68 g을 백색 발포체로서 얻었다.
MS (APCI) 288 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.45 (1H, s); 8.40 (1H, d); 7.83 (1H, s); 7.72-7.64 (2H, m); 7.32-7.18 (1H, m); 6.93-6.72 (2H, m); 5.04 (1H, d); 4.07-4.00 (1H, m); 3.92-3.75 (2H, m); 2.92-2.63 (2H, m); 1.83-1.66 (2H, m).
b) (2R)-1-[4-(6-메톡시피리딘-2-일)페녹시]-4-피리딘-3-일-부탄-2-올
2M 수성 탄산나트륨 0.66 ㎖, (2R)-4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 (실시예 28b) 0.19 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.02 g을 에탄올 3 ㎖ 중 6-브로모-2-메톡시피리딘 (J. Org. Chem., 55, 1, 1990, 69-73) 0.248 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 마무리처리 후에 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 10 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.127 g을 고상물로서 얻었다.
융점 87 ℃
MS (APCI) 351 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.47 (1H, s); 8.40 (1H, d); 8.03 (2H, d); 7.73 (1H, t); 7.66 (1H, d); 7.47 (1H, d); 7.32 (1H, t); 7.03 (2H, d); 6.69 (1H, d); 5.09 (1H, d); 3.94 (5H, m); 3.80 (1H, br s); 2.90-2.74 (1H, m); 2.72-2.65 (1H, m); 1.93-1.82 (1H, m); 1.79-1.68 (1H, m).
〈실시예 29〉
(1S,2R)-4-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐]-(1H)-피리딘-2-온
a) 3-요오도-2-피리돈
에탄올 60 ㎖ 중 3-요오도-2-플루오로피리딘 2.5 g [J. Org. Chem., 1988 53 (12), 2740]의 용액을 농축 염산 30 ㎖로 처리한 후 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서 용액을 감압하여 농축하여 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 2M 수성 수산화나트륨으로 중성화하고 수용액을 염화나트륨으로 포화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 이어 에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고상물을 얻었고, 이를 2-프로판올/헥산으로부터 결정화하여 황색 고상물 1.08 g을 얻었다.
MS (APCI) 222 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 11.94 (1H, br s); 8.10 (1H, dd); 7.45 (1H, dd); 5.99 (1H, t).
b) (1S,2R)-4-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐]-(1H)-피리딘-2-온
실시예 21b)에 기재된 방법에 따라 에탄올 3 ㎖ 중 2M 수성 탄산나트륨 0.5 ㎖, (2R)-4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 (실시예 21a) 0.204 g, 3-요오도-2-피리돈 0.293 g (실시예 29a), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.050 g으로부터 제조하였다. 혼합물을 90 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:에탄올 (4:1)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었고, 이를 디클로로메탄 중 0 내지 25 % 에탄올로 용출하며 표준상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 오일을 얻었다. 이어서 0.1 w/v 암모늄 아세테이트 수용액 중 25 내지 100 % 아세토니트릴로 기울기 용출하며 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 이에 의해 오일을 얻었고, 이를 에테르로 분쇄하여 고상물 0.054 g을 얻었다.
융점 154-157 ℃
MS (APCI) 351 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 11.71 (1H, br s); 8.5-8.3 (2H, m); 7.7-7.6 (3H, m); 7.56 (1H, dd); 7.35-7.25 (2H, m); 6.91 (2H, d), 6.26 (1H, t); 4.99 (1H, d); 4.35-4.25 (1H, m); 3.6-3.5 (1H, m); 2.9-2.7 (1H, m); 2.7-2.6 (1H, m); 1.95-1.8 (1H, m); 1.7-1.55 (1H, m); 1.23 (3H, d).
〈실시예 30〉
(3R,4S)-4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일페녹시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
a) (3RS,4R)-4-벤질옥시-1-피리딘-3-일-펜트-1-인-3-올
부틸리튬 8.88 ㎖ (헥산 중 2.5 M)를 0 ℃에서 디에틸 에테르 50 ㎖ 중 3-피리딜아세틸렌 (Synthesis, 1996, 589-590의 방법에 의해 제조함)의 용액에 적가하였다. 디에틸 에테르 (발열 용해) 30 ㎖ 중 무수 브롬화아연 5 g의 용액을 0 ℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 무수 디에틸 에테르 25 ㎖ 중 (2R)-2-벤질옥시-프로피온알데히드 (Aust. J. Chem., 1995, 48, 1775 및 참고의 방법에 의해 제조함) 3.65 g을 -78 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 0.5시간 동안 교반시킨 후 실온으로 가온하였다. 3시간 후 물을 첨가하고 반응 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 이소헥산:에틸 아세테이트 1:1로 용출하며 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 1.745 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 268.1 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) (주요 부분입체 이성질체) 8.68 (1H, m); 8.53 (1H, m); 7.20 (1H, m); 7.37-7.22 (6H, m); 4.76-4.59 (2H, dd); 4.49 (1H, m); 3.79-3.73 (1H, m); 3.10 (1H, br.d); 1.36 (3H, d).
HPLC (키랄팩 AD, 이소헥산/이소프로판올 9:1)는 부분입체 이성질체 비 5.3:1을 나타낸다.
b) (3RS,4R)-3-[4-벤질옥시-3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-펜트-1-이닐]피리딘
(3RS,4R)-4-벤질옥시-1-피리딘-3-일-펜트-1-인-3-올 (실시예 30b) 1.745 g을 실온에서 22시간 동안 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.18 g 및 이미다졸 0.89 g과 함께 디메틸포름아미드 20 ㎖ 중에서 교반시켰다. 물을 첨가하고 반응물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 한데 합하고 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 4:1 이소헥산/에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 2.014 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 382.2 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) (주요 부분입체 이성질체) 8.66 (1H, br s); 8.52 (1H, br d); 7.70 (1H, m); 7.39-7.22 (6H, m); 4.69 (2H, s); 4.63 (1H, d); 3.64 (1H, m); 1.28 (3H, d); 0.94 (9H, m); 0.18-0.14 (6H, d).
c) (3RS,4R)-3-[4-히드록시-3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)펜틸]피리딘
(3RS,4R)-3-[4-벤질옥시-3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-펜트-1-이닐]-피리딘 (실시예 30b) 1.87 g을 수산화팔라듐 0.75 g과 함께 1:1 시클로헥센/에탄올 60 ㎖ 중에서 50시간 동안 환류시켰다. 또다른 촉매 0.50 g을 첨가하고 반응물을 24시간 동안 환류시키고 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성물을 1,4-시클로헥사디엔 6 ㎖, 에탄올 10 ㎖ 중에 용해시키고 수산화팔라듐 1.6 g과 함께 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축하였다. 1:2 이소헥산/에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 0.71 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 296.2/297.2/298.2 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.44 (2H, br s); 7.50 (1H, m); 7.21 (1H, m); 3.77 (1H, m); 3.56 (1H, q); 2.67 (2H, m); 2.19 (1H, br d); 2.00-1.65 (2H, m); 1.15 (3H, d); 0.93 (9H, m); 0.10 (6H, m).
HPLC (키랄팩 AD, 이소헥산/이소프로판올 9:1) 부분입체 이성질체 비 5.4:1
d) (3RS,4S)-3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)펜틸]-피리딘
디에틸아조디카르복실레이트 0.355 ㎖를 0 ℃에서 톨루엔 중 (3RS,4R)-3-[4-히드록시-3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)펜틸]피리딘 (실시예 30c) 0.606 g, 4-(1,3,4)-옥사디아졸-2-일-페놀 0.333 g 및 트리페닐포스핀 0.538 g의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 0.1M 암모늄 아세테이트 중 25 내지 95 % 아세토니트릴로 기울기 용출하며 역상 HPLC에 의해 정제하여 부표제 화합물 0.300 g을 오렌지색 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 440.2 (M + H)+
e) (3RS,4S)-4-(4-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일-페녹시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
(3RS,4S)-3-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-페녹시)펜틸]피리딘 (실시예 30d) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 0.751 ㎖ (테트라히드로푸란 중 1.0M)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공하에 농축하고 잔류물을 0.1M 암모늄 아세테이트 중 15 내지 95 % 아세토니트릴로 기울기 용출하며 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 이어서 디클로로메탄 중 0 내지 10 % 에탄올로 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.070 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 326.1 (M + H)+
NMR (CDCl3) 8.51 (1H, m); 8.46 (1H, d); 8.42 (1H, s); 8.01 (2H, m); 7.53 (1H, d); 7.25 (1H, m); 6.99 (2H, m); 4.45 (1H, m); 3.87 (1H, m); 2.96 (1H, m); 2.78 (1H, m); 1.84 (2H, m); 1.33 (3H, d).
HPLC (키랄팩 AD, 이소헥산/이소프로판올 9:1) 부분입체 이성질체 비 4.4:1
〈실시예 31〉
(2R)-4-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-(1H)-피리딘-2-온
실시예 28b)에 기재된 방법에 따라 에탄올 3 ㎖ 중 2M 수성 탄산나트륨 1.0 ㎖, (2R)-4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 0.170 g (실시예 28a), 3-요오도-2-피리돈 0.221 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.034 g으로부터 제조하였다. 혼합물을 100 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄:에탄올 (4:1)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고상물을 얻었고, 이를 0.1 w/v 암모늄 아세테이트 수용액 중 25 내지 100 % 아세토니트릴로 기울기 용출하며 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 이에 의해 생성물을 얻었고, 이를 최소량의 메탄올 중에 용해시킨 후 에테르로 분쇄하여 고상물 0.070 g을 얻었다.
융점 151-154 ℃
MS (APCI) 337 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 11.72 (1H, br s); 8.46 (1H, d); 8.39 (1H, dd); 7.7-7.65 (3H, m); 7.58 (1H, dd); 7.35-7.3 (2H, m); 6.93 (2H, d); 6.26 (1H, t); 5.06 (1H, d); 3.90 (2H, d); 3.85-3.75 (1H, m); 2.85-2.75 (1H, m); 2.75-2.65 (1H, m); 1.95-1.8 (1H, m); 1.8-1.65 (1H, m).
〈실시예 32〉
(1R,2S)-4-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]피라졸-1-술폰산 디메틸아미드
a) 4-브로모-피라졸-1-술폰산 디메틸 아미드
수소화나트륨 1.1 g (광물유 중 60 %)을 질소 분위기하에 건조 테트라히드로푸란 25 ㎖ 중 4-브로모피라졸 3.7 g의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 디메틸술파모일 클로라이드를 첨가한 후 가열하고 2시간 동안 환류하에 교반시켰다. 반응물을 물 20 ㎖의 첨가에 의해 켄칭하고 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 한데 합한 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 오일을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트:이소헥산 (1:9)으로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 6 g을 오일로서 얻었다.
MS (EI) 255 (M + H)+
1H NMR 8.58 (1H, s); 8.04 (1H, s); 2.87 (6H, s).
b) (1R,2S)-4-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]피라졸-1-술폰산 디메틸아미드
실시예 21b)에 기재된 방법에 따라 (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 0.2 g (실시예 21a), 4-브로모-피라졸-1-술폰산 디메틸 아미드 0.17 g (실시예 32a), 에탄올 3 ㎖, 수성 탄산나트륨 (2M) 0.7 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.03 g으로부터 80 ℃에서 4시간 동안 가열하며 제조하였다. 마무리 처리한 후 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 25 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.12 g을 백색 발포체로서 얻었다.
MS (APCI) 431 (M + H)+
NMR (CDCl3) 8.50 (1H, d); 8.46 (1H, dd); 8.11 (1H, d); 7.94 (1H, d); 7.56 (1H, dt); 7.42 (2H, dt); 7.24-7.21 (1H, m); 6.92 (2H, dt); 4.39-4.34 (1H, m); 3.87-3.83 (1H, m); 2.98-2.91 (7H, m); 2.77-2.72 (1H, m); 2.26 (1H, br s); 1.92-1.78 (2H, m); 1.30 (3H, d).
〈실시예 33〉
(2R)-1-[4-(2-메톡시피리딘-3-일)페녹시]-4-피리딘-3-일부탄-2-올
실시예 28b)에 기재된 방법에 따라 에탄올 3 ㎖ 중 2M 수성 탄산나트륨 1.0 ㎖, (2R)-4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시]벤젠붕소산 (실시예 28a) 0.166 g, 3-요오도-2-메톡시피리딘 0.271 g (J. Org. Chem., 1988 53(12), 2740), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.034 g으로부터 제조하였다. 혼합물을 100 ℃에서 14시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일을 얻었고, 이를 디클로로메탄 중 0 내지 25 % 에탄올로 용출하며 표준상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 오일을 얻었다. 이를 0.1 w/v 암모늄 아세테이트 수용액 중 25 내지 100 % 아세토니트릴로 기울기 용출하며 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 351 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.46 (1H, d); 8.40 (1H, dd); 8.12 (1H, dd); 7.70 (1H, dd); 7.65 (1H, dt); 7.48 (2H, d); 7.31 (1H, dd); 7.06 (1H, dd); 6.99 (2H, d); 5.07 (1H, d); 3.92 (2H, d); 3.87 (3H, s); 3.85-3.75 (1H, m); 2.9-2.6 (2H, m); 1.95-1.65 (2H, m).
〈실시예 34〉
(2R)-4-피리딘-3-일-1-(4-피리미딘-5-일-페녹시)부탄-2-올
실시예 28b)에 기재된 방법에 따라 5-브로모피리미딘 0.228 g, 에탄올 3 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 0.5 ㎖, (2R)-4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 (실시예 28a) 0.200 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.05 g으로부터 100 ℃에서 5시간 동안 가열하며 제조하였다. 마무리처리 후에 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 10 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.080 g을 연황색 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 322 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 9.12 (1H, s); 9.10 (2H, s); 8.46 (1H, s); 8.40 (1H, d); 7.75 (2H, d); 7.65 (1H, d); 7.33-7.29 (1H, m); 7.09 (2H, d), 5.09 (1H, d); 3.96 (2H, d); 3.83-3.77 (1H, m); 2.86-2.63 (2H, m); 1.87-1.67 (2H, m).
〈실시예 35〉
(3R,4S)-1-피리딘-3-일-4-(4-피리미딘-5-일-페녹시)펜탄-3-올
실시예 21b)에 기재된 방법에 따라 (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 0.200 g (실시예 21a), 5-브로모피리미딘 0.159 g, 에탄올 3 ㎖, 2M 수성 탄산나트륨 0.67 ㎖ 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0) 0.030 g으로부터 90 ℃에서 4시간 동안 가열하며 제조하였다. 마무리 처리한 후 잔류물을 0.1M 암모늄 아세테이트 중 15:85 내지 95:5 아세토니트릴로 기울기 용출하며 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 이어서 화합물을 1:1 이소헥산/아세톤으로 용출하며 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.070 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 336.2 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 9.16 (1H, s); 8.91 (2H, s); 8.52 (1H, br s); 8.46 (1H, d); 7.57 (1H, d); 7.50 (2H, d); 7.27 (CHCl3); 7.23 (1H, m); 7.03 (2H, d); 4.42 (1H, m); 3.87 (1H, m); 2.96 (1H, m); 2.75 (1H, m); 2.35 (1H, brs); 1.86 (2H, m); 1.72 (1H, brs); 1.33 (3H, d).
〈실시예 36〉
(1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온
a) 3-(트리플루오로메틸)-5-브로모-2-[1H]메틸피리돈
나트륨 0.076 g을 질소하에 실온에서 건조 에탄올 25 ㎖에 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 교반시켰다. 에탄올 30 ㎖ 중 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)-2-(1H)-피리돈 0.80 g (일본 특허 제79-32068 790319호)의 용액을 적가하고 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 요오도메탄 0.25 ㎖를 반응 혼합물에 5 ℃에서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 22시간 동안 교반시킨 후 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ㎖ 중에 용해시키고 물 25 ㎖씩으로 2회 세척하엿다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 부표제 화합물 0.77 g을 고상물로서 얻었다.
융점 109-113 ℃
MS (GC) 255/257 (M)+
1H NMR (CDCl3) 7.83 (1H, d); 7.65 (1H, d); 3.60 (3H, s).
b) (1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 21b)에 기재된 방법에 따라 에탄올 5 ㎖ 중 (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 0.20 g (실시예 21a), 3-(트리플루오로메틸)-5-브로모-2(1H)-메틸피리돈 0.26 g (실시예 36a), 2M 수성 탄산나트륨 0.76 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.019 g으로부터 90 ℃에서 6시간 동안 가열하며 제조하였다. 마무리처리 후에 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 25 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.20 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 433 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.50 (1H, d); 8.46 (1H, dd); 7.96 (1H, d); 7.63 (1H, d); 7.57-7.54 (1H, m); 7.30 (2H, d); 7.26-7.21 (1H, m); 6.94 (2H, d); 4.39-4.36 (1H, m); 3.87-3.83 (1H, m); 3.66 (3H, s); 2.95-2.90 (1H, m); 2.79-2.71 (1H, m); 2.25 (1H, d); 1.89-1.81 (2H, m); 1.30 (3H, d).
〈실시예 37〉
(2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온
실시예 28b)에 기재된 방법에 따라 에탄올 5 ㎖ 중 (2R)-4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 0.20 g (실시예 28a), 3-(트리플루오로메틸)-5-브로모 -2-(1H)-메틸피리돈 0.27 g (실시예 36a), 2M 수성 탄산나트륨 0.76 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.039 g으로부터 90 ℃에서 6시간 동안 가열하며 제조하였다. 마무리처리 후에 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 25 % 에탄올로 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.10 g을 발포체로서 얻었다.
MS (APCI) 419 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.52 (1H, d); 8.46 (1H, dd); 7.96 (1H, d); 7.63 (1H, d); 7.57 (1H, d); 7.31 (2H, d); 7.25-7.22 (1H, m); 6.96 (2H, d); 4.01-3.98 (2H, m); 3.92-3.88 (1H, m); 3.66 (3H, s); 2.96-2.90 (1H, m); 2.84-2.78 (1H, m); 2.57 (1H, brs); 1.99-1.84 (2H, m).
〈실시예 38〉
(3R,4S)-4-[4-(4-클로로-2-메틸아미노-피리미딘-5-일)-페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
a) (5-브로모-4-클로로피리미딘-2-일)메틸아민
메틸아민 3.90 ㎖ (테트라히드로푸란 중 2M 용액)를 실온에서 20시간 동안 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 1.0 ㎖의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 마무리처리하고 에틸 아세테이트 25 ㎖씩으로 3회 추출하였다. 유기상을 한데 합하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 6:1 이소헥산:에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 0.700 g을 고상물로서 얻었다.
융점 150.5-151.6 ℃
MS (APCI) 222/224/226 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.11 (1H, s); 5.61 (1H, brs); 3.10 (3H, d).
b) (3R,4S)-4-[4-(4-클로로-2-메틸아미노-피리미딘-5-일)-페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올
실시예 21b)에 기재된 방법에 따라 (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)벤젠붕소산 0.200 g (실시예 21a), (5-브로모-4-클로로피리미딘-2-일)메틸아민 (실시예 38a) 0.159 g, 에탄올 3 ㎖, 2M 탄산나트륨 0.67 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.030 g으로부터 90 ℃에서 4시간 동안 가열하며 제조하였다. 마무리처리 후에 잔류물을 디클로로메탄 중 0 내지 10 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.040 g을 발포체로서 얻었다.
MS (APCI) 399.2 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.46 (2H, m); 7.81 (1H, s); 7.56 (1H, d); 7.22 (3H, m); 6.96 (2H, d); 5.24 (1H, br.m); 4.37 (1H, m); 3.84 (1H, m); 3.00 (3H, d); 2.93 (1H, m); 2.74 (1H, m); 2.40 (1H, brs); 1.87 (2H, m); 1.32 (3H, d).
〈실시예 39〉
(2S)-5-(4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐)티오펜-2-술폰산 아미드
a) (2S,3E/Z)-4-(3-피리딜)-1,2-O-이소프로필리덴부트-3-엔-1,2-디올
n-부틸리튬 12 ㎖ (헥산 중 2.5M)의 용액을 -40 ℃에서 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중 3-피리딜메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 히드로클로라이드 6.39 g (J. Med. Chem. 1986, 29, 1461의 방법에 의해 제조함)의 교반 현탁액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후 -70 ℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중 2,3-O-(R)-이소프로필리덴-D-글리세르알데히드 [Organic Synthesis (1995) 72, 6의 방법에 의해 제조함] 1.82 g의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반시키고 3시간에 걸쳐 실온이 되게 하였다. 혼합물을 염수 200 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 2.24 g을 오일로서 얻었다.
MS (EI) 205 (M)+
1H NMR (CDCl3) 주요 Z-부분입체 이성질체 8.53 (2H, d); 7.61 (1H, dt); 7.29 (1H, dd); 6.67 (1H, d); 5.85 (1H, dd); 4.83 (1H, q); 4.16 (1H, t); 3.71 (1H, t); 1.49 (3H, s); 1.39 (3H, s).
b) (2S)-4-(3-피리딜)-1,2-O-이소프로필리덴부탄-1,2-디올
실시예 39a)로부터의 화합물 2.2 g을 에틸 아세테이트 30 ㎖ 중에 용해시키고 촉매로서 탄소 20 ㎎ 상의 10 % 팔라듐을 사용하여 3 대기압하에 2시간 동안 수소화하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 한데 합한 여액 및 세척액을 감압하에 농축하고 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 2.14 g을 오일로서 얻었다.
MS (ESI) 208 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.48-8.45 (2H, m); 7.52 (1H, dt); 7.23 (1H, dd); 4.10 (1H, quintet); 4.04 (1H, t); 3.55 (1H, t); 2.84-2.64 (2H, m); 1.94-1.80 (2H, m); 1.44 (3H, s); 1.36 (3H, s).
c) (2S)-4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올
실시예 39b)로부터의 화합물 19.6 g을 2N 염산 100 ㎖ 중에 용해시키고 40분 동안 교반시켰다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 포화시키고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고 한데 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올 (9:1)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 13.21 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 168 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.44-8.40 (2H, m); 7.54 (1H, d); 7.22 (1H, dd); 3.73-3.67 (1H, m); 3.65 (1H, dd); 3.48 (1H, dd); 2.90-2.70 (2H, bm); 2.87-2.68 (2H, m); 1.84-1.67 (2H, m).
d) (2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-(피리딘-3-일)부탄
클로로포름 250 ㎖ 중 (2S)-4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올 (실시예 39c) 10.0 g 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 12 g의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 감압하에 농축한 후 실리카 플러그에 통과시킴으로써 정제하여 기준선 물질을 제거하였다. 감압하에 농축한 후의 잔류물 10 g을 디메틸포름아미드 100 ㎖ 중에 용해시켰다. 고상 4-브로모페놀 11.6 g 및 탄산세슘 16.6 g을 첨가하고 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 염산 (2M) 150 ㎖로 산성화한 후 에테르 150 ㎖로 추출하였다. 이어서 수성상을 수성 수산화나트륨 (2M)으로 염기성화하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 200 ㎖로 3회 추출하고 한데 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중에 용해시킨 후 이미다졸 6 g에 이어 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 8.4 g을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후 반응물을 물 200 ㎖로 희석하고 에테르:이소헥산 (1:1) 150 ㎖씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르:이소헥산 (1:1)으로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 13.27 g을 얻었다.
MS (APCI) 436, 438 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.47 (1H, d); 8.44 (1H, dd); 7.51 (1H, dt); 7.37 (2H, d); 7.20 (1H, dd); 6.76 (2H, d); 4.07 (1H, quintet); 3.9-3.75 (2H, m); 2.9-2.6 (2H, m); 2.0-1.8 (2H, m); 0.92 (9H, s); 0.13 (3H, s); 0.09 (3H, s).
e) (2S)-5-(4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐)티오펜-2-술폰산 아미드
t-부틸리튬 15 ㎖ (펜탄 중 1.7M)의 용액을 45분에 걸쳐 -78 ℃에서 테트라히드로푸란 75 ㎖ 중 (2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-(피리딘-3-일)부탄 (실시예 39d) 5.0 g 및 트리이소프로필보레이트 6.5 ㎖의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 물 100 ㎖ 중 염화암모늄 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성상을 염화나트륨으로 포화시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트:메탄올 (5:1)로 용출하며 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1S,2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산 4.06 g을 얻었다. 붕소산 2.0 g, 2M 수성 탄산나트륨 5 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.21 g을 에탄올 30 ㎖ 중 5-브로모티오펜-2-술폰산 아미드 1.80 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압하에 농축하였다. 반응 혼합물을 아세톤으로 용출하며 짧은 실리카 칼럼을 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하며 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일 3.13 g을 얻었다. 이를 메탄올 50 ㎖ 중에 용해시키고 2M 염산 20 ㎖를 첨가하고 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 고상물이 침전되었다. 용액을 고상 탄산수소나트륨으로 중성화한 후 감압하에 농축하였다. 에탄올 50 ㎖를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 고상물을 물 100 ㎖ 및 에테르 200 ㎖로 세척하여 고상물 1.60 g을 얻었다. 고상물을 에탄올 150 ㎖ 중에서 20분 동안 비등시켰다. 냉각시킨 후 불용성 물질을 여과에 의해 수거하여 표제 화합물 1.37 g을 고상물로서 얻었다.
융점 197-199 ℃
MS (APCI) 405 (M + H)+
1H NMR (DMSO) 8.46 (1H, s); 8.40 (1H, d); 7.66-7.61 (5H, m); 7.50 (1H, d); 7.38 (1H, d); 7.32-7.29 (1H, m); 7.02 (2H, d); 5.08 (1H, bs); 3.93 (2H, d); 3.79-3.78 (1H, m); 2.82-2.77 (1H, m); 2.71-2.66 (1H, m); 1.86-1.82 (1H, m); 1.74-1.70 (1H, m).
〈실시예 40〉
(1S,2R)-5-클로로-3-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리딘-2-온
실시예 21b)에 기재된 방법에 따라 2M 수성 탄산나트륨 0.75 ㎖, (1S,2R)-4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)-벤젠붕소산 (실시예 21a) 0.20 g, 3-브로모-5-클로로피리드-2-온 0.208 g (J. Org. Chem., 1992, 57(6), 1930) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.025 g으로부터 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 0 내지 25 % 에탄올로 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 0.108 g을 유리로서 얻었다.
MS (APCI) 385 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.51 (1H, d); 8.46 (1H, dd); 7.64 (2H, d); 7.56 (1H, d); 7.50 (1H, d); 7.34 (1H, d); 7.23 (1H, dd); 6.95 (2H, d); 4.43-4.36 (1H, m); 3.89-3.83 (1H, m); 3.00-2.91 (1H, m); 2.79-2.68 (1H, m); 2.29 (1H, br); 1.89-1.82 (2H, m); 1.30 (3H, d).
〈실시예 41〉
(2R)-5-(4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부탄티오)페닐)티오펜-2-술폰산 아미드 히드로클로라이드
a) (2R)-1-(4-브로모티오페녹시)-4-(피리딘-3-일)-2-부탄올
탄산세슘 1.3 g 및 4-브로모티오페놀 0.756 g을 건조 디메틸포름아미드 5 ㎖ 중 (4R)-4-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1,3-디옥신-2-온 0.772 g (실시예 14a)의 용액에 첨가하고 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 20 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 한데 합한 유기상을 2M 염산으로 2회 추출하였다. 한데 합한 수성 추출물을 2M 수성 수산화나트륨의 적가에 의해 염기성화한 후 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 한데 합하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하여 부표제 화합물 0.67 g을 얻었다.
MS (APCI) 340, 342 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.45 (1H, d); 8.44 (1H, d); 7.48 (1H, dt); 7.41 (2H, d); 7.26-7.18 (3H, m); 3.71-3.62 (1H, m); 3.11 (1H, dd), 2.87 (1H, dd); 2.84-2.79 (1H, m); 2.74-2.64 (1H, m); 2.49 (1H, d); 1.84 (2H, dt).
b) (2R)-2-(4-브로모티오페녹시)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-(피리딘-3-일)부탄-t-부틸디메틸실릴 클로라이드 0.452 g에 이어 이미다졸 0.408 g을 무수 디클로로메탄 20 ㎖ 중 (2R)-1-(4-브로모티오페녹시)-4-(피리딘-3-일)-2-부탄올 (실시예 41a) 0.67 g의 용액에 불활성 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:9 내지 1:1)로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 0.76 g을 오일로서 얻었다.
MS (APCI) 453, 454 (M + H)+
1H NMR (CDCl3) 8.45 (1H, d); 8.43 (1H, dd); 7.46 (1H, dt); 7.40 (2H, d); 7.22-7.17 (3H, m); 3.89-3.86 (1H, m); 3.02 (2H, dq); 2.78-2.58 (2H, m); 2.01-1.94 (1H, m); 1.92-1.78 (1H, m); 0.91 (9H, s); 0.05 (3H, s); 0.04 (3H, s).
c) (2R)-4-(2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4-피리딘-3-일부탄-2-티옥시]벤젠붕소산
t-부틸리튬 2.21 ㎖ (펜탄 중 1.7M)의 용액을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중 (2R)-2-(4-브로모티오페녹시)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-4-피리딘-3-일부탄 0.76 g (실시예 41b) 및 트리-이소프로필보레이트 0.91 ㎖의 용액에 30분에 걸쳐 -78 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 물 50 ㎖ 중 염화암모늄 포화 용액으로 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 물 50 ㎖에 붓고 에틸 아세테이트 50 ㎖씩으로 2회 추출하였다. 한데 합한 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트:메탄올 (5:1)로 용출하며 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 부표제 화합물 0.11 g을 발포체로서 얻었다.
MS (APCI) 418 (M + H)+
1H NMR (DMSO-D6+D2O) 8.42-8.38 (2H, m); 7.70 (2H, d); 7.59 (1H, dt); 7.34 (1H, dt); 7.28 (2H, d); 3.90 (1H, p); 3.15 (2H, dq); 2.71-2.60 (2H, m); 1.95-1.82 (2H, m); 0.87 (9H, s); 0.02 (3H, s); 0.00 (3H, s).
d) (2R)-5-(4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부탄티오)페닐)티오펜-2-술폰산 아미드 히드로클로라이드
2 M 수성 탄산나트륨 0.24 ㎖, (2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-4-피리딘-3-일부탄-2-티옥시]벤젠붕소산 (실시예 41c) 0.10 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.01 g을 에탄올 3 ㎖ 중 5-브로모-티오펜-2-술폰산 아미드 0.087 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 아세톤 10 ㎖로 분쇄하고 짧은 실리카 겔 칼럼을 통해 여과하였다. 칼럼을 또다른 아세톤 10 ㎖로 용출하였다. 여액을 증발시킨 후 디클로로메탄 중 0 내지 10 % 에탄올로 기울기 용출하며 표준상 HPLC에 의해 정제하였다. 얻어진 무색 오일을 메탄올 3 ㎖ 중에 용해시키고 농축 염산 0.2 ㎖를 첨가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에테르 10 ㎖로 희석하고 생성물을 여과하여 표제 화합물 0.075 g을 고상물로서 얻었다.
융점 208-211 ℃
MS (APCI) 421 ((M-HCl) + H)+
1H NMR (DMSO) 8.76 (1H, d); 8.70 (1H, d); 8.33 (1H, d); 7.87 (1H, dd); 7.73 (2H, s); 7.62 (2H, d); 7.51 (2H, dd); 7.38 (2H, d); 3.65-3.60 (1H, m); 3.08 (2H, d); 2.99-2.84 (2H, m); 1.98-1.93 (1H, m); 1.82-1.73 (1H, m).
〈실시예 42〉
(1S,2R)-4-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-티오펜-2-술폰산 아미드
a) 4-브로모티오펜-2-술폰아미드
아연 분말 0.98 g을 아세트산 3 ㎖ 및 물 8 ㎖ 중 4,5-디브로모티오펜-2-술폰아미드 (문헌 [J. Med. Chem., 1981, 24(8), 959]의 제조예)의 교반 현탁액에 첨가하고 얻어진 현탁액을 100 ℃에서 30분 동안 교반시켰다. 얻어진 용액을 냉각하고 물 20 ㎖로 희석하고 여과하였다. 얻어진 고상물을 에틸 아세테이트 30 ㎖ 중에 재용해시키고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 부표제 화합물 1.61 g을 고상물로서 얻었다.
융점 128-130 ℃
MS (APCI) 240, 242 (M - H)+
1H NMR (DMSO) 7.97 (1H, d); 7.81 (2H, s); 7.54 (2H, s).
b) (1S,2R)-4-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-티오펜-2-술폰산 아미드
실시예 15g)에 기재된 방법에 따라 에탄올 3 ㎖ 중 (1S,2R)-4-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시]벤젠붕소산 0.200 g (실시예 15f), 4-브로모티오펜-2-술폰산 아미드 0.145 g (실시예 42a), 2M 수성 탄산나트륨 0.5 ㎖ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.025 g으로부터 제조하였다. 혼합물을 90 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하며 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.134 g을 고상물로서 얻었다.
융점 151-152.5 ℃
MS (APCI) 419 (M + H)+
1H NMR (DMSO-D6) 8.44 (1H, d); 8.38 (1H, dd); 7.99 (1H, d); 7.86 (1H, d); 7.69 (2H, s); 7.65-7.62 (1H, m); 7.59 (2H, d); 7.29 (1H, dd); 6.97 (2H, d); 4.99 (1H, d); 4.32 (1H, dq); 3.59-3.52 (1H, m); 2.84-2.78 (1H, m); 2.74-2.60 (1H, m); 1.88-1.79 (1H, m); 1.72-1.58 (1H, m); 1.23 (3H, d).
〈약리학적 활성〉
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 문헌 [E. Wells 등, 'Characterization of primate bronchoalveolar mast cells: II-inhibition of histamine, LTC4 and PGD2release from primate bronchoalveolar mast cells and a comparison with rat peritoneal mast cells', J. Immunol., vol. 137, 3941, 1986]에 의한 방법에 의해 시험할 수 있다.
실시예 1 내지 42의 화합물을 시험하였고, 10-5M 미만의 농도(IC50)에서 히스타민 방출을 억제함을 알게 되었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물.
    〈화학식 I〉
    상기 식 중, X는 O, S 또는 CH2이고,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-6시클로알킬기를 형성하고,
    Ar1은 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 융합 이고리형 고리계, 산소 원자를 임의로 함유하는 융합 삼고리형 고리계이거나, 또는 Ar1은 R3-R4기 (여기서, R3/R4의 하나는 페닐 고리이고, 다른 하나는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로 고리형 고리임)이며, Ar1기는 각각 할로, 니트로, C1-6알킬 (하나 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환됨), CN, -Y-NR6C(O)NR7-R8, -O-Y-C-(O)NR7R8, -O-Y-C(S)NR7R8, -Y-C(O)NR7R8, -Y-C(S)NR7R8, -Y-SO2NR7R8, -Y-NR7R8, SO2NR7R8, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(O)R9, -OC(O)R9, -Y-OR9, -Y-CO2R9, -Y-NR10C(O)NR11-Z-R12, SO2NR10C(O)NR7R8, -Y-SO2NHNR7R8, -Y-C(O)NR11-Z-R12, -Y-C(S)NR11-Z-R12, N(R10)SO2R11, N(R10)C(O)R11또는 N(R10)CO2R11[여기서, Y는 결합, C1-6알킬렌 또는 C2-6알케닐렌이고, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로 고리형 고리를 형성하고, R5, R6, R9, R10및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-10알킬 (하나 이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환됨)이고, Z는 C1-6알킬렌이고, R12는 NR10C(O)R11, NR10CO2R11, OR5, NR7R8또는 CO2R13기 (여기서 R5, R7, R8, R10및 R11은 상기 정의된 바와 같고, R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬아릴 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 아릴임)임]에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2가 모두 수소이거나, 또는 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1이 R3-R4기인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3이 페닐이고, R4가 시아노, 할로, 술폰아미도 또는 메틸에 의해 치환된 티오펜인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물.
    (±)-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (±)-1-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일옥시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    (±)-1-([9H]-플루오렌-2-일옥시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    (±)-1-(디벤조푸란-3-일옥시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    (2R)-1-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-페녹시]-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    (±)-1-(벤조푸란-6-일옥시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    (2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1,3-디메틸-1H-피리미딘-2,4-디온,
    (2R)-1-[4-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페녹시]-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    (2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리미딘-2,4-디온,
    (2R)-4-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리딘-2-온,
    (2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리딘-2-온,
    (2R)-4-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (2R)-1-(4-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일페녹시)-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    (2S,3R)-2-(4-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)페녹시)-5-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리딘-2-온,
    (1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일부톡시)페닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온,
    (3R,4S)-4-[4-(6-디메틸아미노피리딘-2-일)-페녹시]-1-피리딘-3-일펜탄-3-올,
    (2R)-1-[4-(6-디메틸아미노피리딘-2-일)-페녹시]-4-피리딘-3-일부탄-2-올,
    (2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일부톡시)페닐]티오펜-2-술폰산 아미드,
    (1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-티오펜-2-술폰산 아미드,
    (3R,4S)-4-[4-(2-메톡시피리딘-3-일)페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (3R,4S)-4-[4-(2-디메틸아미노피리딘-3-일)페녹시]-1-피리딘-3-일펜탄-3-올,
    (3R,4S)-4-[4-(2-메톡시피리딘-4-일)-페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐]니코티노니트릴,
    (2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐]니코티노니트릴,
    (3R,4S)-4-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (2R)-1-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-페녹시]-4-피리딘-3-일-부탄-2-올,
    (1S,2R)-4-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐]-(1H)-피리딘-2-온,
    (3R,4S)-4-(4-[1,3,4]옥사디아졸-2-일페녹시)-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (2R)-[4-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-(1H)-피리딘-2-온,
    (1R,2S)-4-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]피라졸-1-술폰산 디메틸아미드,
    (2R)-1-[4-(2-메톡시피리딘-3-일)페녹시]-4-피리딘-3-일부탄-2-올,
    (2R)-4-피리딘-3-일-1-(4-피리미딘-5-일-페녹시)부탄-2-올,
    (3R,4S)-1-피리딘-3-일-4-(4-피리미딘-5-일-페녹시)펜탄-3-올,
    (1S,2R)-5-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
    (2R)-5-[4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피리딘-2-온,
    (3R,4S)-4-[4-(4-클로로-2-메틸아미노-피리미딘-5-일)-페녹시]-1-피리딘-3-일-펜탄-3-올,
    (2S)-5(4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부톡시)페닐)티오펜-2-술폰산 아미드,
    (1S,2R)-5-클로로-3-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-1H-피리딘-2-온,
    (2R)-5(4-(2-히드록시-4-피리딘-3-일-부탄티오)페닐)티오펜-2-술폰산 아미드,
    (1S,2R)-4-[4-(2-히드록시-1-메틸-4-피리딘-3-일-부톡시)-페닐]-티오펜-2-술폰산 아미드.
  7. 치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 기재의 화합물.
  8. 질병이 천식 또는 비염인 제7항 기재 화합물의 용도.
  9. 제약적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 기재의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  10. (a) 하기 화학식 (II)의 상응하는 화합물을 환원시키거나,
    (b) Ar1이 R3-R4기인 화학식 (I)의 화합물을 위하여 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜 R3-R4결합을 형성하거나, 또는
    (c) R1및 R2가 모두 수소인 화학식 (I)의 화합물을 위하여 (±)-3-(2-옥시라닐에틸)피리딘 또는 α-(클로로메틸)-3-피리딘프로판올을 하기 화학식 (V)의 화합물, 또는 하기 화학식 (VI)의 화합물과 염기의 존재하에 반응시키거나, 또는
    (d) R1및 R2가 모두 수소이고, X가 O 또는 S를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 위하여 상기 기재한 바와 같은 화학식 (V) 또는 (VI)의 화합물을 4-(3-피리딜)-1,2-부탄디올의 적합하게 보호되고 활성화된 유도체와 반응시키거나, 또는
    (e) 하기 화학식 (VII)의 화합물로부터 Y가 O를 나타내는 화합물 (VI)의 화합물과의 반응에 의해 X가 O를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 제조하고, 임의로 방법 (a) 내지 (e) 후에 임의의 보호기를 제거하고, 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 II〉
    〈화학식 III〉
    〈화학식 IV〉
    R4-R18
    〈화학식 V〉
    MYAr1
    〈화학식 VI〉
    HYAr1
    〈화학식 VII〉
    상기 식 중, R1, R2, R3, R4, X 및 Ar1은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R16은 히드록시 보호기이고, R17/R18중 하나는 트리플레이트 또는 할로이고, 다른 하나는 B(OH)2또는 ZnHal이고, Y는 O, S 또는 CH2이고, M은 Li, Na, K, Cs 또는 MgHal (여기서, Hal은 할로겐임)이다.
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