PT95947A

PT95947A - Processo para a preparacao de derivados de glutaramida substituidos com cicloalquilo

Info

Publication number: PT95947A
Application number: PT95947A
Authority: PT
Inventors: Ian Thompson Barnisch; Keith James
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-11-23
Filing date: 1990-11-21
Publication date: 1991-09-13
Also published as: FI921997A0; JPH0645584B2; CA2067223A1; WO1991008195A1; IE904221A1; US5362902A; EP0602025A1; GB8926512D0; FI921997A; JPH05502023A

Description

Este invento relaciona-se com uma série de derivados da glutaramida substituídos com cicloalquiip qus 5S0 agentes diuréticos apresentando utilidade numa série de áreas terapêuticas incluindo o tratamento de várias perturbações cardiovasculares tais como a hipertensão,, insuficiência cardíaca e insuficiência renal»

De acordo com a Memória Descritiva dos nosso pedido de patente Europeia E P ~ A—D 2/4234 e nosso pedido de patente Europeia pendente No. Θ93€*5180.5, apresentámos e reivindicámos determinados derivados de glutaramida substituídos com cicloalquilo, tendo um anel aminocicloalcano-carbajíilato, como agentes diuréticos» 0 presente invento revela compostos relacionados adicionais, nos quais o anel aminoc icloalcano-carbo*iIato está substituído por um grupo beta-a!anina ou um seu derivado.

Os compostos são inibidores da endopeptidase neutra, dependente do zinco E.C.3.4.24.11. Esta enzima está envolvida na decomposição de várias hormonas peptídicas, incluindo o factor natriurético atrial (ANFÍ, o qual é segregado pelo coração e que apresenta uma potente actividade vasodilatadora, diurética e natriurética. Assim, ao inibirem a endopeptidase neutt· a E.C.3.4.24.11, os compostos podem potencxar os efeitos biológicos do ANF, e, em particular, os compostos são agentes diuréticos que apresentam utilidade no tratamento õ& Ui!i cer^° oõmero ua pei uur bações, incluindo a hipertensão, insuficiência cardiawa, angina, insuficiência renal, síndroma premenstrusâl, edema cíclico, doença de Menière, hiperaldosteronismo (primário e secundário) e hiper calciúria. Além disso, os compostos do presente invento são úteis no tratamento do glaucoma em virtude da sua capacidade de poten ciar os efeitos do ANF» Coma corolário adicional da sua capacidade de inibirem a endo-peptidase noutra E. C» 0.4.^4.11, os compostos do presente invento poderio ter **c !_xv idade em ou ti as

ções, dores, epilepsia, perturbações do foro afectivo, denuncia e estados confusionais geriátricos, obesidade e distúrbios gast.ro-—intestinais (especialmente diarreia e síndroma do intestino ácida gástrica e no,-'trata- f irritável), na modulação da secreção mento da hiper-reninemis e leucemia»

Os compostos do presente invento possuem a fórmulas

R em que A completa um anel carbocíclico de 4 a 7 membros o qual pode ser saturado ou mono-saturado e que pode estar facultativamente condensado com um outro anel carbocí" clico de 5 ou á membros saturado ou insaturado5 cada um de R e é independentemente H, alquilo C, —C, 16' benzilo ou um grupo farmador de éster alternativo biolábilg 4:

é H ou alquilo C,-C R' * R’-‘, e 19

SãO partir de H, al lo C^ , aril quilo quilo alquen e bidrcxi independentemente selecctonados a C»-C,, alcoKi C»-C,, aril-alqui- 1 a · i ò - ilo Co~C^5 aril-alcoKi C^-C^-al--alquilo

xV xV ou

"ΐ 19 2 IS F; e F; são como definido anteriorcnente e R e R 9 em conjunto com o átomo ds carbono ao qual estio ligados? formam um grupo-2-indanilidenos ou R'~‘ é alquilo U, -C, , alquenilo C„~C, , alquinilc 0.-,-0,, ciclcalquilo CT-Cy, ou cicloalquenilo Cy-Cy, 5 R é alquilo 0,-0, substituído por halo, hidroxi, 1 £> alconi 0,-0,, alcoKi C, -C, -alcoxi 0.-,-0, , cicloalqui-1 α · la z. ò · la 0.,.-0-,, cicloalquenilo C^-Cyj arilo, ariloxi, hete—

p -Q rocielilo, -NR°R/, -NR°CQRV, -NRbSCURlw, -C0NR°R/ ou ou

FiÉJR/N-alcDKÍ C.j-C^j R° è a alquilo 0^-0^ substituído por um grupo da fórmula.! . 12 -NR1~C0-a-R13 1,14

R -12

H 1 1 I i <. ou

NR S0„-C-R Fí '14

11„„ i _ 14 -NR S0.-C-R K' em que nA F; e R' s!o cada um deles independsntemente Hs alqu: lo 0,-0.,5 cicloalquilo U-y-C-,, arila, aril-alquilo u, -

i. -J* / ’ X -C, , alcoxialquilo 0.-,-0,, ou heterac:Lc 1 i 1 oq ou os dais "^*67 x w * - grupos R e R' slo tomados em conjunto com o azoto ao qual estio lioados para. formarem um grupo ' ·-. - y § $ \ pirralidinilOj piperidino, morto1ino? piperazinilo ou N~a I qui 1 —C^, —piperas ini 1 o % R^ é H ou. alquilo C'-C„? R* é alquilo C.,“C„, CF_, arilo* aril-alquilo C -Cfl, 14 0· · 1 *rj

aril-alcoKi C1 -C^ = heterocicliio., alcoxi O,.-C„ ou NR R 6 7’ ^ em que R e R são tal como toram anteraorments definidos? R " é alquilo C^L^, cicloalquilo C^.-C7? arilo ou

RioR1/N-<CHL) 1 14 ou. heterocicliio? ou. os dois grupos R ~ e R são ligados um ao outro para formarem5 com o átomo de carbono ao qual estão ligados? um anel carhocíclico de 5 ou 6 membros, o qual pode ser saturada ou mono-s-atu-rado e que pode estar facultativamente substituído por alquilo C1 ~Cou condensado com um outro anel carbocí- X *r clico de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado? ou. he t e r oc i c i i 1 o § R^ é H, alquilo C.,- -C, „ ari ò · R12 é R11CGMR11-5 1 i R“ SOJ K 0-, em que caos 11 , ~ R é atrás? * R1'-’ e R1,'r sgD cada um ino- lo C.-C,? ou R^’“‘ é 1 ‘ u 014 H e R substituído por OH. a1c dkx —a 1 qu x 1 C C ^—uCONH- HW.-.C0 11 è alquilo o qual ou r-=13 =. -.12 r-.14 R e H, e rt e R sao xxgaaos para Tormarem um grupo 2-ÍN-CQR^ i-4-aminopirrolidinilo·) ? r15 é r16r17NC0._^ B11 em que R e como } j 4 4

RxiOCO-, κ uO-t,— ou heterociclilo, ntsriormente definido atrás? 1 é> 1 7 R" e R~ sSo cada um independentemente H ou alquilo C» ~C.. 5 1 fc' e p é €>, ou um número inteiro de 1 a 6? s seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou bioprecursorss para esse fim»

Nas definições anteriores, a não ser que expresso de um modo diferente, os grupos alquilo tendo três ou mais átomos de carbono podem ter uma cadeia linear ou ramificada. A expressão arilo tal como ê aqui utilizada significa um grupo hidrocarboneto aromático tal como fenilo, naftilo ou bifenilo, o qual pode ser substituído facultativamante com, por exemplo, um ou mais grupos OH, CN, CF^, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^ ou átomos de halo. Halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. 0 termo heterociclilo significa um grupa heterocíclxco com 5 ou 6 membros contendo azoto, oxigénio ou enxofre o qual, a não ser que indicado de um modo diferente, pode ser saturado ou não saturado s que pode incluir facultativamente um outro átomo de oxigénio ou um a três átomos de azoto no anel e que pode ser facultativamente benzocondensado ou substituído com por exemplo, um ou. mais grupos halo, alquilo 0χ-04, hidroxi, carbamoilo, hertzilo, oxo, amino ou mono ou di-<alquil Cj-G^amino ou. <alca~ noil lamina. Exemplos particulares de heterociclos incluem pirxdilo, pírazxnilo, pirimidinilo, piridazinílo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 'triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranílo, dioxanilo, tienilo, oxazolilo, isQxazolilo, tiazolila, indolilo, isaindalilo. € quinolila, quinoxalinilo, quinazalinila e bencimidâzolila, senda cada um deles substituído facultativamente tal como foi ante— riormente definida.

Os compostos com a fórmula (II) podem conter vários centros assimétricos e assim eles podem existir como enantiómeros e como diastereómeros, 0 invento inclui tanto os isémeros individuais separados cama as misturas de isómeros. Os substituintes .2 ib 19 R-’", R“ e R", R , respectivamente podem apresentar a configuração relativa treo ou eritro, um em relação ao outro» Como o âtoma de carbono ao qual R está ligado constitui um centro quiral, os compostos podem existir como formas R e S relativamente a este centra» Os termos eritro e treo são como definidos na artigo por D~C Ha, D. J» Hart e T~K Yang» J, Ara» Chem» Soc. 1984 1Φ6 4819.

Os sais farmaceuticamen-te aceitáveis dos compostos com a fórmula (I) contendo um centro acidico são os formados com bases que formam sais não tóxicos» Exemplos incluem sais metálicos tais como sais de sódio, potássio ou cálcio ou sais com aminas tais como d.i.etilamina» Os compostos tendo um centro básico podem também formar sais de adição de ácido com ácidos farmacêu— ticamente aceitáveis» Exemplos incluem os sais hidrocloreto, hidrofarometo, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, citrato, fumarato-, gluconato, lactato, maleato, succi-nato e tartarato. 0 termo bioprecursor na definição anterior significa um derivado do compasco com a fórmula (I) biologicamente degradável farmaceuticamente aceitável, D quai após administração a um animal ou ser humano, e convertido no organismo a fim de produzir um composto com a fórmula <I)a 1 t

preferido de compostos são aqueles nos quais A completando A, deste modo, um anel ciclopen- ·? Tt io _ 19

Exemplos de R^ » R~', R e R são H, estirilo, metilo, etilo, isopropilo e metoxi, Num grupo preferido de compostos, R*~ iq _rç 19

é aril-alquenilo C^-C., tal como estirilo, R é H e ou K" e R ° 19 Ο-'· Uíu grupo é {CH^), e R* é Hh *t tano. são ambos meti Io ou um de R~ e R é hidrogénio e o outro é meti lo, metoxi ou isopropilo. Quando cada um de R^, R e R^‘, R~ ' ê H e o outro é um suhsiituinte diferente de H, estes substituí n tes estão, de preferência, na configuração eritro relativamente um ao outro. São também preferidos aqueles compostos de fórmula Π) 4 em que R e R são ambos H ídiàcidos) bem como seus derivados mono & e di-éster biolâbeis, em que um ou ambos de R e Ré um grupo formador de ésteres biolábil, 0 termo grupa formador de éster biolãbil é bem compreendida na técnica como significando um grupo que proporciona um éster α qual pode ser rapidamente clivada no organismo a fim de libertar o correspondente diácido com a fórmula (I) em que R e são ambos H, Um série destes grupos éster ê bem conhecida, por exemplo na área da penicilina ou no caso dos agentes anti-hiper— tensivos inibidores de ACE,

No caso dos compostos de fórmula <I>, estes ésteres pró-droga biolâbeis são especialmente vantajosos na medida em que fornecem compostos de fórmula íl) apropriados para a administração por '/ia oral, A adequafailidade de qualquer formador de ésteres particular pode ser avaliada através de ensaios habi tuais, em animais ou irj vitro. Assim, para se obter um efeito para a hidrólise enaimética, desejadamente óptimo, o éster

conseguinte, ο éster deveria mostrar-se resistente è hidrólise antes de ser absorvido pelas enzimas digestivas, mas deveria sofrer pronta hidrólise, por exemplo, pelas enzimas hepáticas. Desta maneira, o diâcido activo será libertado na corrente sanguínea a seguir à absorçlo oral.

Para além dos ésteres de alquila inferior <em especial os ésteres de etilo}, e dos ésteres de benzilo, ésteres biolábeis apropriados incluem ésteres de alcanoiloxialquilo, inclusive os seus derivados substituídos por alquilo, cicloslquilo e arilo, ésteres de ariloxialquilo, ésteres de aroiloxialquilo, ésteres de aralquiloxialquilo, ésteres de arilo, ésteres de aralquilo e ésteres de haloalquilo, em que os referidos grupos alcanoílo ou alquilo contlm entre I e B átomos de carbono e apresentam uma cadeia linear ou ramificada, e os referidas grupos arila representam fenilo, naftilo ou indanilo, eventualmente substituídos por um ou mais grupos alquilo C1-C^ ou alcoxi C.-C^ ou átomos de halo.

biolábeis formadores de ésteres, com eíícepçSo de etilo e benzilo, inc1uems 1-(2,2-dieti1butirilo i-í 2-et i1propioni1οκ i)e ti1o, >etilo, 2-etilpropioniloííimetilo, 1-<2,4-d imeti1ben zoi1okí)eti1o, 1 - í ben ζα i1oh i > ben z i 1 a, 1 - < ben zoi 1 o>: i > e t i 1 a, '^-rne t i 1 - i -prop i on i 1 -okípropilo, 2,4,ó-trimetilbenzoilOKimetilo, 1—(2,4,6-trimetilben- O O O—. X. q &L. % X» zHokí)etilo, pivalailoKimstilo, fenstila, fenopropilo. —trifluoroetilc, 1— ou 2-naftilo, 2,4—dimetilfenilo, 4—t—butil—

R4 sSc

Ds compostos de fórmula <I> um ou ambos de em que R e alquilo Cj-C^, particularmente etilo, t-butílo ou benziio, s N»

são com postos intermediários valiosas para a preparação dos diácidos em que Fí e Fí^ representam ambos H.

Num outro grupo preferido de compostos, R’"í representa meti leno substituído por um grupo de fórmula em especial 5 em que Ri2 representa NH^, R^CONH- ou R^SO^NH-, R^""‘ representa hidrogénio e R 4 representa ~ÍCH^>aNH^» Preferem-se especialmente aqueles grupos que derivam da S-lisina? assim, suhstituintes RJ especialmente preferidos deste tipo, incluem

•r-t O N^-acetil-B-lisil-aminometilo, N^-metano-suIfonil-S-lisil—amino- meti lo, N^-fenilsulfonil-S-lisil-aminometilo, N^-ciclobutilcarbo- 2 nil-B-1isil-aminometilo, N -t-butoxicarboni1-S-lisi1—aminometilo e S-lisil-aminometilo, 5

Em outros grupos de compostos preferidos, R representa alquilo substituído por _alcoxí C^-C^, em especial metoxi— atilo? ou em que R*~ representa alquila C,-C, substituído por í is alcoxi C,~C-,~alcoxi C_,-C, „ em especial 2-metoxietoximetilo i O j£ £> r .

Particularmente preferidas sla aqueles compostos nos 14 . o " — quais R, R“ e R são Η, A é CCH^K, R*- é estirilo, R_ é meti lo, 2 ^ ** ig 19 estando R e R" na configuração relativa eritro, R e R são H, 5 m e R é S-lisil—aminometilo, N^-aceti1-S-lisil-aminometilo e 2 N —metano—sulfónil—S—Iisil—aminometilo e seus derivados éster biolábeis* Estes compostos podem existir nas formas R ou S, ou de

ET uma sua mistura, relativamente ao centra quiral ao qual R" está ligado, No caso do derivado N^-metano-sulfonil-S-lisil-aminome-tilo, é preferida a forma S,

Us compostos com a fórmula < Σ) são preparados por meio de uma série de processos diferentes, 0 processo básico envolve a síntese de um derivada da ácido glutárico geminalmente di-subs-tituido com ciclopentilo parcialmente protegido que é acoplado

com uma amina de modo a obter-se a glutaramída desejada» 0 grupo ácido carboxilico na aminaj se livre, ou quaisquer grupos rsacti-vos em R~', podem requerer protecçao durante o passo de acopla mento e esses grupos protectores sSo removidos na etapa final do , 1 processo» fi via sintética é ilustrada no Esquema l em qu.e A, /R", *| r-\ ££ e f £5 t— r—\;r.í~i ·,*·.i-; v ·“. .-4 *«·*. Ά ή ι·ι A fm'i

Rf, R'"', R"1·w e R·4 J sSo como previamente definidos, B'~' á tal como cr foi definido para Rw com qualquer grupa reaciivo nele protegido, vft R01 se necessário, e R""" e ^ sáo tal como foram definidos para R e Λ R' excluindo H, ou s3o grupos protectores convencionais de ácido uai uO/i x 1 ii—O»

Esquema 1

(IV) 13 -

conseguida utilizando técnicas convencionais de acoplamento amidico. Assim, num processo, a. reacção é conseguida com os reagentes dissolvidos num solvente orgânico, por exemplo diclo— roiBetanoj usando um agente de condensação di—iroida, por exemplo i-etil-3~(dimetilaminopropil/-carbodi-imida, ou N,N -diciclo-he- xilcarbodi-imida, vantajosamente na presença de l-hidroxibenzo-

triazole e de uma base orgânica tal como N-metiImortalina» A reacção fica geralmenta completa após um periodo que vai de 12 a 24 horas à temperatura ambiente e o produto é então isolado por meio de processos convencionais, isto é, por lavagem com água ou filtração a fim de remover o subproduto ureia e evaporação da solvente» 0 produto pode ainda ser purificado por cristalização ou cromatografia, se necessário. Os compostos de fórmula <IV) 4 incluem compostos de fórmula íl) em que R e R são alquil C4~C, J. ‘ίου benzilo.

Em alguns casos o produto acoplado, na forma protegida, pode ser sujeito a reacçSes de transformação química convencionais a fim de permitir a preparação de outros compostos de fórmula (IV). Deste modo, por exemplo compostos de fórmula (IV) S? t em que RJ contem um grupo éster podem ser hidrolisados ou hidrogenados para gerar o ácido carboxílico o qual é posterior— mente feito reagir, por exemplo com uma amina, de modo a obterem--se derivados amina» £*· *

De modo semelhante, compostos em que R-* contem ucn grupo amina substituído ou protegido (por exemplo um qrupo benzilamino, dibenzilamino, benziloxicarbonilamino ou t-butiloxi— carbonilamino) podem ser convertidos nas aminas livres por meio de, por exemplo, hidrogenação ou hidrólise, conforme apropriado» k

As aminas produzidas podem ser poosteriormente feitas reagir? deste modo, por exemplo, a reacção com um haieto de sulfonilo i « 14

Λ um produz as sulfonamidas correspondentes, a acilâção com um cloreto ou anidrido de ácido produz as amidas correspondentes, a reacção com um isacianato produz derivados de ureia e a reacção com um cloroformato produz o carbamato, respectivamente» Todas estas transformações são inteiraments convencionais e as condições e reagentes apropriados para a sua execução devem ser bem conhecidas dos especialistas nesta técnica? bem como outras variações e possi bi1 idades»

Os diêsteres com a fórmula <V> podem ainda ser feitos reagir para dar origem ao monoéster de derivados diácidos com a 4 fórmula (I) em que um ou ambas de entre R e R são H» As condi- 2| çSes usadas vão depender da natureza precisa dos grupos R‘wv e R*-presentes no composto com a fórmula <IV) sendo possível uma série de variações» Assim? por exemplo, quando ambos R-" e ΓΓ" são benzilo, a hidrogenação do produto irá proporcionar o diáeido com a fórmula (1) em que Re R' são ambos H. Alternativamente se oft 21 de R4"" e R for benzilo, a hidrogenação irá produzir um produto monoéster» Este pode então ser hidrolisado, se desejado, de novo 21 para dar origem ao produto diáeido» Quando um de entre Re E""” é t-butilo, o tratamento do composto com a fórmula iXV) com ácido trifluoroacâtico proporciona o monoácido correspondente» 0 2 A 21 produto di-éster -em que R e R são benzilo ou alquilo inferior podem também ser tratados com iodeto de trimetilsililo de modo a originar o produto ácido dicarboxí1ico» Se se utilizar qualquer outra grupo pratector de ácido carboxilico para R4^' ou R4" , então terão de escolher-se claramente as condições mais adequadas para a sua remoção no passo final, de modo a formar o éster ou o diáeido final de fórmula íl>» No caso do anel A ou do substi-tuinte R estiverem insaturades, a desprotecção deverá realizar -se mediante métodos não-redutores? assim, por exemplo, se ,Λ qualquer um de R e R for benzilo, eles podem ser removidos mediante tratamento com iodeto de trimetilsililo»

Para além da remoção de quaisquer grupai proiectores eventual mente presentes em R’"5 , ainda se podem realizar uma se-ris de reacçSes de transformação química nos produtos finais mono" -éster ou di~ácido5 como previamente descrito» Em qualquer um dos casos, o produto poderá obter-se sob a forma do ácido carbox.il ico livre, ou este pode ser neutralizado com uma base apropriada e ser isolado sob a forma do seu sal» O·"'

De acordo com uma variante do processo atrás referido, 5 preparam-se compostos de fórmula <X>, em que R representa alquilo C.,-0^ substituído por S o -Nk COR'. ,.!pb-c.n ρίΦ -ish bu„í‘. -NR11COCR12Rr'“’R14 ou -NR11S0^CR12RliRi4? através de um processo que implica aeilação ou sulfonilação de um composto de fórmulai 22 R NH - γ

A, RJ

,18 R3 R20o2c

CHCH2 ySC Η I ' \C/B\r/C~C02R» ÍX9 (V)

em que R*··4· é tal como se define em Ru ou R como atrás se define e Y mediante reseção com um ,-12,.13,- 1,, _ 12_ 13_.14 RR R CCOpH, ou R R R A. activados. Caso seja necess 11 R20 e Ff sao tal reoresenta um grupo alquilo C-j-CaP O 1 Λ* ° ácido de fórmula k'C0oH, R SOvH, CSO^H, ou com um dos seus derivadas ário, o produto resultante amida nu sulfortamida é sai seguida desprotegida e o produto di-éster hitirolisado de modo a obterem-se os ácidos carboxilicos de ·_ , rr representam cada um H, tal como atrás 4 fórmula ÍI>, em que R e R se indica,

Os compostos de fórmula (V) são preparados de acordo com os processas indicados no Esquema 1, mas utilizando um 5' composta de fórmula <III> tendo R como derivado amino protegi- ET * do, Assim, por exemplo, Rw poderá conter um substituinte bis--C(iS)-fenxletillaminometilo, A hidrogenação do produto acoplado dá origem k correspondente amima livre de fórmula (IV), em que R"1"4· representa hidrogénio e Y significa CH^, Esta via de síntese adquire especial importância na preparação de compostos que apresentam a configuração estereoquímica 2(3) na sua estrutura de base g1utaramida,

Os compostos de partida mono-ésteres de ácido glutárico espiro-substituídos de fórmula (II) podem ser preparados tal como se descreve nos nossos pedidos de patente Europeias EP-A-0274234 e 89305180.S.

De uma maneira geral, as ansinss de fórmula (II15 são compostos novos (em especial quando os substituintes apresentem uma configuração estereoquímica definida) e podem ser preparados por meio de apropriadas processos de síntese de acordo com os ensinamentos contidos na bibliografia correspondente. Assim, segundo um dos processos, seguindo o método de D. J. Hart, K, Kanai, D, B, Thomas e T-K. Yang, J, Drg» Chem,, 1983, 48, 289, o propanoato de etilo apropriado ê tratado com n-bufcil—lítio na presença de di-isopropilamina e o produto tratado com a W-(trime-tilsilil)imina apropriada, seguido de hidrólise para se obter a amina desejada, A N-(trimetilsililJimina pode ser obtida por meio de reacçãa do aldeído apropriado com bis(trimetilsilil)ameto de lítio» Estes processos são ilustrados nas Preparações apresentadas mais adiante»

Métodos de acoplamento e de protecção apropriados para todos os passos anteriormente referidos e variações e processos alternativos serão bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica tendo como referência os livros de texto padrão e os exemplos proporcionados aqui a seguir» /*_^

Tal como foi anteriormenete mencionado, os compostos do invento são potentes inihidores das endopeptidases neutras CE«C»3»4»24*11>« Esta enzima está envolvida na decomposição de uma série de hormonas peptídicas e, em particular está envolvida ^—' na decomposição do factor natriurètico atrial <ANF>» Esta hormona consiste numa família de peptídeos natriuréticos relacionados, segregados pelo coração, dos quais a forma de circulação mais importante em seres humanos é conhecida por apresentar o peptídeo de 2B amino-ácidos referido como -hAMP. Deste modo, ao evitar a degradação de ANF, por meio da endopeptidase E»C»3»4»24„11, os compostos do invento podem potenciar os seus efeitos biológicos e os compostos são assim agentes diuréticos e natriuréticos com utilidade numa série de perturbações tais como as descritas anteriormente« A actividade contra a endopeptidase E»C»3»4«24»11 é avaliada usando um processo tendo como base o ensaio descrito por ·* J» T» Bafford, R» A« Skidgsl, E* S« Erdos and L. B» Hersh, Biochemistry« 1983, 32., 3205—32/1» U método envolve a determinação da concentração do composto requerida para redusir em 50% a taxa de libertação do ácido hipúrico marcado com rádio a partir de hipuril-L-fenilaianii-L-arginina por meio de uma preparação de ^ endopeptidase neutra a partir do rim do rato» A actividade dos compostos como agentes diuréticos é determinada medindo a sua capacidade para aumentar a eliminação de urina e a excreção do ião sódio em ratinhos conscientes carregados com solução salina» Neste teste, ratinhos machos (Charles River CDí, 22-28 g) são aclimatizados e submetidos a jejum em recipientes metálicos» Os ratinhos são injectados intravenosamente· pela veia caudal, sendo o composto do teste dissolvido num volume de solução salina equivalente a 235% do peso corporal« As amostras· de urina são recolhidas de uma em uma hora durante duas horas em tubos préviamente pesados e analisadas quanto à concentração electroiitica» 0 volume de urina e a concentração do ião sódio dos animais do teste são comparados com um grupo de controlo o qual apenas recebeu a solução salina»

Para administração a seres humanos no tratamento curativo ou profilático da hipertensão,, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência renal, as dosagens orais dos compostos variarão geralmente entre 4—8®© mg por dia para um doente adulto médio <7© kg»>» Assim para um doente adulta típico, comprimidos ou cápsulas individuais contêm de 2 a 4©© mg do composto activo, num veículo ou exeipiente farmaceuticamente apropriado para administração única,, ou em doses múltiplas, uma ou várias vezes por dia» As dosagens para administração intravenosa variarão tipicamente entre 1 e 4©© mg por dose simples conforme requerido» Na prática o médico assistente determinará, a dosagem real que será mais apropriada para um determinado indivídua e ela variará com a idade, peso e resposta desse indivíduo em particular» As dosagens anteriormente indicadas constituem exemplas dos casos médios mas podem, evidentemente, existir casos em que seja necessário administrar doses mais ou menos elevadas, e esses casos situam-se no âmbito deste invento»

Para utilização humana, os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas em geral serão administrados misturados com um veículo farmacêutico seleccionado de acordo com a via de administração pretendida e com a prática 19

farmacêutica padrão, mente sob a forma de amido ou a lactose. Quer em mistura com suspensões contendo injectados parenter

Por exemplo, podem ser administrados oral-comprimidos contendo sxcipientes tais como o ou em cápsulas ou óvulos quer isoladamente excipientes, ou sob a forma de elixires ou agentes aromatizantes ou corantes, podem ser icemente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Para administração parsn-térica, são melhor usados sob a forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outras substâncias, por exempla, sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue.

Os compostos podem ser administrados isoladamente mas podem também ser administrados juntemente com outros agentes indicados pelo médico a fim de optimizar o controlo da pressão sanguínea ou para tratar a insuficiência cardíaca congestiva, a insuficiência renal ou outras perturbações em qualquer doente em particular de acordo com a prática médica estabelecida. Deste modo os compostos podem ser co—administrados com uma variedade de agentes cardiovasculares, pos exemplo com um inibidor de ACE tal como captopril ou enalapril para facilitar o controlo da pressão sanguínea no tratamento da hipertensão; ou com digitalis ou outro estimulante cardíaco, ou com Lfm inibidor de ACE, para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Outras possibilidades incluem a co-administração com um antagonista de cálcio (por exemplo nifedipina, amlodopina ou diltiazem), um bloquedor beta (por exemplo atenolol) ou um hloqueador alfa (por exemplo pra-zosina ou doxazosina) consoante for determinado pelo médico conforme apropriado para o tratamento do doente e situado particulares envolvidos. ser

Para além do anteriormente exposto, os compostos podem também administrados em conjunção com ANF exógeno, ou um seu derivado, ou petídeo ou fragmento de peptideo relacionados tendo actividade diurêtica/natriurética ou com outro peptídeos relacionados com gene de ANF (por exemplo como descrito por D, L, Vesely et a_i =,, Blochem, Biophys = Res, CoíTiítí. ? 1987, 145, 1B6)„

Assim num outro aspecto o invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto com a férmula (11), ou um seu. sal farmacêuticamente aceitável ou um bioprecur-sor para esse fim, juntemente com um diluente ou veículo farma-ceuticamente aceitável, 0 invento também inclui um composto com a fórmula (II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um bioprecursor para esse fim, para utilização em medicina, em particular no tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência renal num ser humano. 0 presente inventa inclui ainda a utilização de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca, angina, insuficiência renal, síndroma pré-menstrual, edema cíclico, doença de Menière, hiperaldosteronisíno, edema pulmonar, ascite, hipercalciúria, glaucoma, asma, inflamações, estados dolorosos, epilepsia, perturbações do foro afeciivo, demência e estados confusionais na idade avançada, obesidade, distúrbios gastrointestinais (inclusive diarreia), hipef—reninemia, leucemia, e modulação da secreção ácida gástrica. A preparação dos compostos do presente inventa vai ser agora ilustrada em mais pormenor através dos seguintes exemplos práticos, em que os Exemplos 1 a 3Θ descrevem preparações de compostos de fórmula (I) e as Preparações 1 a 12 descrevem preparações de aminas de partida de fórmula (III), A pureza dos

a em Os ados em compostos foi avaliada rotineiramente através de cromatografi<: camada fina, utilizando placas de Merck Kieselqel 6@ F_____ X ' A°4 espectros da ressonância magnética nuclear de ' H foram regist-: mediante um espectrómetro Micolet QE-3®0? e revelaram-se* todos os casos5 consistentes com as estruturas propostas»

Exemplo í Ò éster de t-butilo do ácido 5 (R „ S ? - (N -t-butoxicarbon11: -N^-metano-sulfoni1-5-1ísi1aminometi1>-3-Ei-C1-carboxicic ionen" tii)Iproganoica (a) Sal de 4~ffietilmorfolina do éster de t-butilo do ácido 2 (R»S )"-aminometi1 (1—carboMiciclopentil?propanoico

Uma mistura de hidrocloreto do éster de t-butilo do ácido 2íR?S)—dibenzilaminometil—3-íi~carboxipentiI>propanoica <1,46 g, 3 mmol) e 4-metilmorfolina (3 ml) em etanol (3® ml) foi hidrogenada sobre paládio (a partir de PdCOH)0 a 20%/C5 2,Θ q) a 60 psi (4,1 bar)»

Depois de IS horas a misturai foi filtrada através de Arbicel, o solvente evaporado e o resíduo seco azeotropicarnente com toluenbo» Foi obtido o sal de 4-metilmorfolina de amino-écido primário requerida contenda um equivalente molar de hidrocloreto de 4-metilmorfolina» (b? éster de t-butilo do ácido 2<R*S)-(N^-fc-butoKicar.... bonil-M^-metaríO-sulfonil-S-lisilaffiinomatil)--3--C!-( l-carboaicicv oentil)Ipropanoico 0 hidrocloreto da 1—(3—dimetilaminopropil>-3-etilc^r bodi—imxda (€>,57 g, 3 mmol) foi adicionada a uma L r·, de Ν'-t--butox icarbon 11 -N^-me tarso-sul fonil-S-1 i 3 mmol), l-hidroxibenzotriaaole (0,4 g, 3 mmol) lina (0,66 ml, 6 mmol) em diclorometano seco (2© 6,5 horas, a solução resultante foi adicionada anteriormente descrito e a mistura reaccional foi 16 horas a temperatura ambiente, e em sequida mistura ígits.çj sina (0,97 e 4-metiImorfξ ml). Depois ao sal br agitada durar·^ evaporada % vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato deetilo <25 ml) s a soluçSo foi lavada sue ess i vamen te com ácido clorídrico 1M <2 x 2Θ ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 κ 10 ml)? água (2& ml) s salmoura saturada (2& ml),, em seguida seca (fiqSO*) e evaporada sob vácuo» 0 material bruto <25Ô g) foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando um gradiente de eluiçât* de acetato de etilo-metanol-dietilamina <99alsí - 9&sí&?l)f de modo a obter-se o produto requerido (0,68 g)» Rf 0,35 (sílicap acetato de etilo-raetanal—isopropilami-n a / Síí & zw sr*.

Exemplos 2-4

Os compostos da Tabela 1 foram obtidos pelo método geral do Exemplo i „ utilizando o derivado S—lisina apropriado. 0 composto 4, o enantiómero S5S do composta da Exempla 15 foi sintetizado de t-buiilo propanoico, de maneira análoga a partir do ácido 2(S)-aminometil descrito na EP 89308740.3- do sal de sódio do éster 3—<1-carbox icic1openti1) —

Eí-ísmpio Λ t i Análise % í teórica entre parfnteses) gu dados TLC ícromatografia de camada fina) C Η N CQJ?tBu R,S R f 0 ? 47 e & 3 54 (si 1 icai EtQAc-lieOH-^PrNH^/S® s 2© s 1 ) COMs RgS 59,27 8,81 7,72 C 59 5 37 8?77 7?á>8) 4 SG.-,Me .£» s 54s71 89Θ8 7 5 6é < 54 „ 06 8«20 7,27 > • 1__i__I_i

templo 5 Éster de metilo da N~CXrl?iR-5)-benziloxicarbonilpen- ti 13 c ic 1 opsn tile ar bon i lj--eritro-2rJ?gtil-3-^tiri,l-β-alanina 0 hidrocloreto da i-(3-dimetilaminopropil)-3~etilcar-bodi-imida (1,73 g, 9,2 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de ácido l-C2<R,S)-benziloxicarbonilpentilIciclopentano--carboxíllco (EP 0274234, Exemplo 13) (1,46 g, 4,6 mmol), í-hi-droxibenzotríasole (Θ,62 g, 4,6 mmol), éster de metilo da eritro--2~metil“3-estiril-|3“alanina (1,0 g, 4,é mmol) e 4-metilmorfolina < 1,'3 ml, 9,2 mmol) em diclorometano seco (5Θ ml)« Depois de íé horas á temperatura ambiente, a mistura reaccional foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 ml)» Esta solução foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico 1M (2 x 25 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 25 ml), água (25 ml) e salmoura saturada (25 ml), em seguida seca (ng-30^) e evaporada sob vácuo» 0 material bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de diclorometano-hexano <1s2 — 2 ? 1), de modo a obter-se o produto requerido soba forma de um óleo incolor (1,7 g).

Encontrados C, 73,72? H, 8,14? M, 2,86. C-^H^jNOg requer? C, 73,9ó? H, 7,85? N, 2,78%„

Exemplos fe-15

Os compostos da Tabela 2 foram obtidos pelo método geral do Exemplo 5, a partir dos ácidos ciclopentano-carboxílicos 1-substituídos e derivados ésteres de β-alanina apropriados»

Tabela v

Caa- pQStO R R5 1 K1 R59 Análise l (teórica entre parintesesl ou dados TLC C H H 6 4Bu CH2DCH?CH90He R,S He H He 68=28 8,42 2,35 (67,77 8,53 2,63} 7 CH2Ph CH2CH2H8 R,3 CHWe2 H He 73,08 8,31 2,88 (73,35 8,33 2,521 (al 8 CH,Ph ch2ch2ms R,S H OHe Re 71,35 7,68 2,31 (71,75 7,72 2,621 ? CH2Ph CH?CH?He R?S OHe H He 72,18 8,18 2,83 (71,75 7,72 2M 10 CHjPh _ CH2CH?Hs _ R,S _ He He He 78,24 7,28 3,64 (68,38 7,38 2,bZ) (bl 1

Tabela 2 (continuação)

Coa- posto R R5 t R3 R1’ nsf CfcS Análise l íteórica entre parfnteses) ou dados TLC C Η N íl CH2Ph QH?CH?Qfls R,S Re Re Re 73,84 7,94 2,78 (74,26 7,33 2,621 Í2 lBu s CHJHCOCHÍCH 1JHBOC ‘ 1 HHBQC R,S He H Et Rf Θ,5Θ (sílica? EtDfic-hexano/Isíl 13 ha S CH-NHCDCHÍCH-Í JtHBOC 2 | 2 4 IftCQHs R,B He Ή Ei 64,08 8,37 7,27 (64,29 8,55 7,321 (a) 14 ha r· •j CHJHCQCHÍCHJ.IMQC 2 2 4 NHSOjKe R,5 Me H Et 59,74 8,δ9 6,92 (59,98 8,17 6,991 (a! 15 1Βη 3 CHJHC0EH(CHn5 NH80C i , £ i HHS0?He S Ne H- Et 69,11 8,95 6,68 (59,9θ 8,17 6,993 (al ía) 1/2 H20

(b) 1 1/2 H2Q BOC = t-butoxicarbonilo

££ m ÍJ j boni1/-eritro- Ν~·[ 1-C2:< R „ S)~CerbQKÍpen ti 1 Jdc lopen t i Ica -2-metii-3-esfciriI-β-a1anina

Uma mistura agitada de iodo í6 ,6 g , 26 mmol) e hexame-tildl-silano <4,3 g, 29,3 mmol) foi aquecida a 70 °C sob asoto seco durante 1,5 horas, e em seguida diluída com ciclo-hexeno= A esta mistura foi adicionada uma solução do produto em epígrafe do Exemplo 5 <1,7 g, 3,3 mmol) em ciclo—hexeno <5Θ ml), e em seguida a mistura resultante foi agitada a 75°C durante 4 horas. A maior parte do ciclo—hexeno foi removida sob vácuo e o res íduo foi par tilhado entre éter e solução aquosa •1 X Vt de hidró xido de sódio. A fase aquosa foi separada, acidificada com ácido clorídrico 2M e extraída com éter (2x). A evaporaçí Io SGu vácuo dos extractos de éter combinados e secos CMqSO„) deu *“ *1. or i qem ao produto requerido sob a forma de uma espuma bege <0,9 g).

Encontrados C H NQ

Xix OO c c, tg « uD j Ju .j_ H3 M, 3,26. /4I-U0 requers C, 685 63 s H 3 S 5 $ N, 3,34%. t:: κ emTi p 1 ub 1 / ? i

Os compostos da Tabela 3 foram obtidos pelo método geral do Exemplo 16, a partir dos produtos dos Exemplos 7—11 r es pec ti vamen te»

Composto 5 R K ' R19 An ( teérica C ál ise entre H ; em % I 3 parfnteses) N 17 CH.-5CH.-5He CHMe.7 H 70,72 ( 7Θ s 40 8,50 8,41 7 1 v 3,16) 18 CH^CH^Me H O-He 66 , 05 (06,11 ~7 /0 / Q QQ 7,74 3,30 3,21) (s) 19 CH.-CH-.Me Oiie H 65,76 (66,11 7.73 7.74 1:1!) (a) 1 20 CH^CH^Ms H H 68,16 <68 >4 7 576 7 9 82 3* * 64 3,45) 1 C a) 21 i i_ CHoCH-Me ifm ; Me Me ' 68,81 (69,18 i 8,21 8,24 3·, 34 •j* 1 *—* tj 4.*_( /" t a) ; __ ia; ./4 Η«0 *

fc-xeroplo N—£ 1-E2<R tilcarbonil)-eritro » S > -Carbox i—5- < 2-mstoK ietox í > -2-metil—3-estiri1-β-a1an xna prooilIciclopgn- 0 ácido trifluoroacético (4 ml> foi adicionado a uma solução agitada do produto do Exemplo & \O,30 g, ©?56 mmol) em diclorometano saco \4 ml)» Depois de 2 horas à temperatura ambiente a mistura reaccional foi evaporada sob vácuo, e em seguida a maior parte do ácido trifluoroacético residual foi removida azeotropicamente utilizando diclorometano <3x> = 0 resíduo foi partilhado entre éter s água, em seguida a fase aquosa foi ajustada até pH 4 com solução aquosa iil de bicarbonato de amónio e posteriormente foi efectuado o chocaihamento conjunto das fases de éter e aquosa» A fase de éter foi separada e extraída com solução aquosa ®,5M de hidróxido de sódio (8 ml), em seguida a fase aquosa foi separada e deixada repousar â temperatura ambiente durante ió horas» A solução de hidróxido de sódio foi acidificada até pH 1 com ácido clorídrico 1?1» e em seguida extraída com éter Í2x>, A evaporação sob vácuo dos extractos de éter sacos íhgSQ^) forneceu o produto requerido sob a forma de um Q"eD incolor i0h15 q ) s

N*~t 1—C2(S) —^butaxicarboni 1—3—(N^—metano-sulf ρπ.-ί1_5' 11. — silairiinol-prppiiicicippentilcarbonil >-gritro-:2-tnetil-3-estiril~g~ -alanina A uma solução agitada do diéster do exemplo 15 (0,39 g, ©,5 mmol) em dioxano (5 ml) á temperatura ambiente fai adicionada hidróxido de sódio aquoso <ô,0ó mg em i ml) e a mistura reaccio-nal foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. 0 solvente foi removida sob pressão reduzida, e a goma resultante foi partilhada entre acetato de atilo (5© ml) e água (25 ml). A fase orgânica foi lavada com água (3 x 1© ml), seca ÍMgSO^)., filtrada, e evaporada da modo a produzir—se um sólido incolor (0,33 g). A cromatografia sobre gel de sílica (€*,5 g) eluindo com acetato de etilo/hexano (lsl), com adição até 2% de metanol, produziu depois de combinação e evaporação das fracçoes apropriadas, o composta em epígrafe sob a forma de um sólido (19© mg).

Encontrados c, 58,85? H$ R Φ2 n W c *w* ·*— JJ N, 7,19. C3SHè0N4QiaS requer·. c, 58,92? H, *7 Qnr B / 5 Ύ w 3 N, 7,15%. l Exemplo àster de 1-benzolloxietilo N—EÍ-C2(S)~ubutoxicarbonil-

O -3-(N^-metano-su1fon i1~5~1isi1amino)-orosi13c ic1opentiIcarbon i 1) --eri tro-2-meti1-3-estiril-fí-alan ina A uma solução do ácido obtido a partir do Exemplo 23 í©,5 g, ©,ó5 mmol) em acetonitrilo (5 ml) foi adicionado carbonato de césio aquoso (Θ,1@ό g em 2 ml) e a solução foi evaporada até à secura, destilada azeotropicamente com tolueno e

, ϊί η \ ‘.ΐ>- * “ }» Λ „·0 retomada com Ν,N-dimetiacetamida <5 ml). ff^-ifâreto de 1-benzi-loxi-etilo (0, 12 g) foi adicionado e a mistura reaccional foi adicionada è. temperatura ambiente de um dia para o outro, Foi adicionado um suplemento de >S,©S g do cloreto e a mistura foi submetida a ultra-sons durante 2 h (a temperatura subiu até 40°C)„ ft mistura reaccional foi evaporada sob- pressão reduzida, partilhada entre acetato de etilo CÍ5€s ml) e água <2© ml), e acidificada com HCi diluído» A fase orgânica foi lavada com água., seca (MgSQ„), filtrada e evaporada de modo a obter-se u.m óleo (0,6 g>« A cromatografia sobre gel de sílica (6® g) em hexa— no/acetato de etilo C2si> e a combinação e evaporação das f rasgões desejadas produziu o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (0,32 o, 54%)*

Encontrados 4/ &8 4 1^: c. 61,66 ρ H, 7,59; 1^ 5 àj ti a requer= c, 61,825 H, 7,515 N3 Ò314%« E κ em p1os 20-28

Os compostos da Tabela 4 foram preparados pelo método geral do EKemplo 24, substituindo o cloreto de 1—benzoil—etilo pelo clorato apropriada»

•Exemplo R ( Análise ·"% ν’··' (teórica entre parêntesis) C Η N 25 C'V\ ©OJ . 64i79 7.28 5,89 (65r02 7r 57 6.19) 2G (C,l2>3-^7 63.52 8,70 6.24 (63'.49 8.61 6.30) 27 C11H23 64.33 8.88 6,18 (64,03 8r99 6.10) 28 (CHp^-O—/O) 64.26 7.43 5,80 (64.84 7,74 5.82) vi vi

Ε κ em pio 2? éster de 5-indaniiο Μ-·í 1 -£2(S) - ~butoxicarboni i-5- (isT •Μ tano- su I f on i 1 -S— 1 i s i 1 am i no) -- pr o g i 13 c i c 1 o pen t i 1 c a r bon i 1) —er i -tro-2-meti1-5—estiri1-β-alanina

Uma mistura do ácido obtido a partir do Exemplo lidroxiben- (0,5 g, 0,65 fflfríoD, 5-indanol <0,22 g, 1,6 mmoI> f iltr ada e evaporada a fim de foi cromatagrafado sobre gel de ; to de etilo í2si), e depois de j adas, a evaporação produziu o i a de um óleo <0,3 q > » 831 H , 7,7©f N, 6,25» 06 % H , 7,78? N, 6,36% zotriazole (0, 11 g, €^,72 mmol), N-metilmorfolina <0,08 g, 0,85 mmol) e hidrocloreto da i—(3—dimetilaminaprapil )-3—etilcar— bodi-imida <0,16 g, 0,85 mmol) em cloreto de metileno (15 ml) foi agitada à temperatura durante 3 dias» A mistura reaccional foi concentrada por evaporação in vácuo., retomada dentro de acetato de etilo (200 ml), lavada com NaHC-LU aquoso <3 x 40 ml) a salmoura (40 ml), seca <MqSO„; produzir um óleo <0,7 g)« E; sílica (14 g) em he :< ano s ac * combinação das fracções dt

Exemplo 30

Hidrocloreto do éster de etilo da N—Cl-C2(S)-carboxi-3--(N^-metano-su1foni1-S-1isilamino)-progi13cic1ppenti1carboni1)-~er1tro-2-met i1-5-estir11-β-a1an ina produto do <2© ml)foi o banho de

Uma solução agitada, arrefecida por gelo do Exemplo 15 (0,95 g, 1,2 mmol) em diclorometano seca saturada com cloreto de hidrogénio seco, e em seguida arrefecimento foi removido. Depois- de um período de tempo adicionai de 1 hora? a mistura reaccional foi evaporada sob vácuo de modo a obter-se o produto requerido sota a forma de uma espuma beae C Θ * 8C> a) »

Encontrados c, 53 s d=4 5 H j 7 5 28 5 Μ? 7 5 72. C,, H , 0N , 0oS HC1»1 /4H._s0 reauer: OI ao *·: · c, 53=,525 H, 7,465 N, 8.,05%. Exemplos 3 í - 33 Os compostos da Tabela 5 foram obtidos pe Io método geral do Exemplo a partir dos produtos dos Exemplos 14 5 respectivamente. i 5 -afag I a ti

Exemplo V j Π Análise em C teórica en trs par C H 7 /a ®n teses 5 N : 31 H Só,3d 7368 8, &ò (56 3 34 7' 3 69 B j Si ) V Ci / 79 COMe -í λ 58,59 7,65 8,47 (58366 7385 tá g JD r (b) /· ":y 30-,Me i 53,37 7,09 8,00 (56,52 7,46 :f 05 ) (c) i

(a) 1/4 H.-sO í b) H-0

Cc) í 1/4 H-0 :

Os compostos da Tabela & foram obtidos pelo método geral do Exemplo 3ô a partir dos produtos apropriados dos Eh em— pios 24-29» Tabela 6 y f h2n

Exemplo R Análise % (tegrico entrg parente^is) 34 ch2 ©O) 60r62 (60.48 1 6,74 6.85 6.85 7.05) 35 Ί§0 59.25 (59.25 6.92 7.06 7.13 7.27) 36 Me O 57.21 (56.88 6.75 6.78 6.81 6.98) 37 ClA3 60.24 (60.09 8.37 8.45 6.48 7.01) 38 ÍCM2>4-°~~\Q/ (õ) 58.87 (58.79 6.90 7.12 6.15 6.36) 39 (CH2)3—^ 59.55 (59.32 8.40 7.99 7.40 7.28)

•Ô-UM M-C 1 ~ l 2 (S) -Ca r bo x i · -me tano—sulf on i 1 —S —lisilam i na)· -propi13c icIppentii carboni1)-sritro-2-flteti1-5-estiriΙ-β-a1anina

Uma mistura, do produto do Exemplo 30 (0,80 q, 1,15 iTifisO.1) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M (6,9 ml, 6,9 mmol) foi agitada, à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida a solução resultante foi lavada com éter <2 x 5 ml) e carregada, sobre uma coluna de permuta iónica fortemente acídica. A coluna foi lavada até è neutralidade utilizando água destilada, e em seguida, eiuída com piridina aquosa a 57 =, A evaporação sob vácuo das fracçSes apropriadas deu origem a um vidro, o qual foi dissolvido em água destilada? a secagem por congelação desta solução aquosa forneceu o produto desejado sob a forma de uma espuma branca (€>,59 g) = c, 53,64 3 H, 7,59? N, 8,4: C, 53,65 ? H, 7,53; N, 8,6:

Encontrado; C29H44N4°SS*2 í/4H2Q requers 0, 53,65?

Exemplos 41-43

Os compostos da Tabela 7 foram obtidos pelo método geral do Exemplo 4€> a partir dos produtos dos Exemplos 31, 3Ξ e 33, nsspec tivamen te,

ΝΗ2

Exemplo V ,A, -! 1 Análise em % ; <teórica entre parênteses) C Η M 41 H 57 ? 91 (57 g 96 7,83- 9,6β 8525 9,66) <a) 42 COfle 6®?75 í 60 .= 53 7980 9549 7 R"7 Q <0.1 ^ í j M i r ç s í * íb> \ 43 SO-Me 53 · 98 7„34 9,03 I \___ ! (54 902 L 7,50 8,69) (C) ; 1 1 í __ (a)

/4 H^D < b) í /4

Ho0 (c >

H.-.D

Preparação i cis"-5~Hetii~4~isstiril-2-azetldinona CMethodoIpqy of D.J. Hart et al„ „ J. Qrq. Chenu. 1955, 48,, 289) A uma solução agitada de di-isopropilamina (1,19 g, 11,9 mmol) em tetra-hidrofurano seca <20 mi) a -40*C sob azoto seco foi adicionada uma solução de n-butil-Iltio em hexa.no i2,5Ms 4,76 ml5 í1,9 mmoi>= A solução resultante foi agitada durante Θ„5 horas, enquanto que era deixada aquecer até à temperatura ambiente, em seguida arrefecida até -7©°C antes da adição gota a gota de uma solução da propanoato de elilo <1,19 mi , 16? mmol) em tetra~hitírofu.rano seco (2Θ ml), a uma velocidade tai que a temperatura não exceda -65°C. Depois de um período adicional de tempo de 10 minutos, foi adicionada uma solução de N-<trimetil-silil)cinamaldimina [preparada pela adição de trans-cinama1deido <1,32 g, 1€3 mmol) a uma solução de bisítrimetilsilil)ameto de 11tio em tetra-hidrofurano (IM? 1Φ ml, 10 mmol) sob azoto seco à temperatura amientel, mantendo novamente a temperatura interna a < 65°C, a agitação foi continuada durante 15 minutos a -7S°C antes da remoção do banho de arrefecimento» A mistura reaccional tempo adicional de 16 horas à diluída com éter <2© ml) e foi agitada durante um período de temperatura ambiente, em seguida lavada sucessivamente com ácido clorídrico 1M de sódio <25 r 2Θ ml), solução aquosa saturada de bicarbonato e salmoura saturada (2Θ ml), A evaporação sob vácuo da solução orgânica seca CHg30&) deu origem a um óleo castanho <2,ê> g), o qual foi purificado por cromatografia sobre X.Xso^ gel de sílica utilizando um gradiente de eluiçâo de éter-hexano Cls8 -· 2sl) de modo a obter-se o produto requerido (®?41 g}*

Encc sn trados P W TA A4. * H / „ 1 0* • 3 Λ V J N 5 6 5 97 » C .j Ί ^ _j.NO requer; c, *7 L QO v Li t Õ *i / ci »j Π ^ 7 5 ©Θ ϊ 'ri , / 5 4tí Λ. 0O<5.í" dC;õS‘r- 2** -è predomina

Os compostos da Ta.bela 8 foram obtidos pelo método geral da Preparação 1 utilizando o éster de et.ilD apropriado» No caso do metoxiacetato de etiXo a trans-R-1 actsma (Preparação 3) foi o produto principal,, em contraste com as outras preparações onde o isómero cis

y) í' U yXOTSr,?»·»'.’

Tabela 8

_. - Preparação — R" FT ' Análise em % (teórica entre parênteses) C Η N jL. CHile.-j H 77,3Θ (77?29 788 7,99 6 77 6,44) C a) 7, H OMe 7Θ , 45 C 70 , 92 L £Q O ? oo 6 ? 45 6,75 689) 4 OMe H 69,66 ( 68 , 38 6,46 6,55 5,96 6,74) í b) 5 H H 75,71 '75 5 69 6.54 6,77 7,03 7,67) C c) 6 l_ Me Me 77,36 {77,58 ............................. 7,61 7,51 6,96) <c) ' < a) 1/8 H.-iU (b) 1/4 H„0 <c) 1/4 Et^O

Preparação 7 éster metálico da srliro-~2-ffletli-5-estirii-B-alanina

Uma mistura da produto da Preparação 1 ¢3,,8 g, 18,9 mmol) e cloreto de hidrogénio sm metanol C2H§ 75 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida evaporada sob vácuo. 0 resíduo foi partilhado entre entre acetato de etila e solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio, em seguida a fase orgânica foi separada, seca \HqSO^ >, e evaporada sob vácuo para fornecer o produto requerido sob a forma de um 61eo c astan ho í3,9 g).

Encontrado s C, 71,78? H, /, 98 ? N, 5,72- C, ~J-i, _M0„ requer s 1 j. 1 / 2 ^ C, 71,20? B, 7,82? M, 6,39% Prepa.ra.c3es B- 12

Os compostos da Tabela geral da Preparação 7 a partir dos respectivamente. 9 foram obtidos pela método produtos das Preparações 2-6, f

Ph Γ Composto •-i» K . 4 Q R·1 " Análise (teórica entre partn teses) ou dados TLC C Η N 8 w CHMe.-, H 71=,96 8,94 5,75 (72,18 8,58 5,61) <a> 9 H OMs Ζ,ετ Q1 "7 1 *7 á. Λ.Τ Cj-uJ jjOÍ /«!-_* uí>_* C 66 , 36 7,28 5,95) 10 Orle H 66, €57 7, €58 4,98 (66,36 7,28 5,95) 11 H Γ H i Rf ô,l (sílicaf acetato de etilo) 12 i l Me 1 Me 1 1 i 1 72,07 8,28 5,77 (72, €57 8,21 6,00) l__í_i__i_;______________j i/8 H_t0 {&}

Claims

46 a *

Reivindicações íi„ - Processo para a preparaç-lo de um composto tendo a fórmula <I) ro2 c

II N 18 R3 I II | 1 c 1 / c 1 |l9 ' 2 R R co r em que A completa, um anel carhocíclico de 4 a 7 membros o qual pode ser saturado ou mono-saturado e que pode estar facultativamente condensado com um outro anel carbocíclico de 5 ou 6 membros saturado ou insataradoρ 4 caaa um de R e R é independentemente Hs alquilo CR -LR =, bensilo ou um grupo formador de éster -alternativo biolábilp ,18 .19 R'" s R"e R" ; são Independentemente seleccionados a partir de Hs alquilo. CR-CR, alcoKi CR-C4, aril-alqui-lo C,-C, , ari 1 -a 1 queni 1 o C„—C, « ari 1— alcoxi' CR —C.·,—al~ quilo e hidroxi-alquilo C^-C^j ou em 3 19 -? j_g R~ e R ' são como definido antenoraiente s R e R 5 conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligadoss formam um grupo 2-indani1ideno5 e RJ é alquilo C,-C,, alquenilo C^-C,, alquinilo C^-C,5 Io ia i £3 cicloalquilo LU-U-,, ou cicloalquenilo C-r-C-,, o> / f ou R‘~' έ alquilo C.,-u, substituído por halo, hidroxi» IO alcoKi 0.,-0, , alcoxi 0,- -C.. -alcoxi 0.-,-0., cicloalqui- I o * I c$ i ò * ?,rilog ariloxi, hete- lo C-r~Cyí cicloslquenilo P_—Cy5 «1 ==.1 rociclilo, -NR6R7, -NR8C0R9, -NR^SQ^R1*', -CQNR^r' ou A 7 R R W—alcoxi O-O, ϊ 1 ò * ou R'J é alquilo Ct-C^ substituído por um grupo da fórmula! R ~NR1 ~ CO-Ò-R1ll4 R- ϊ R" ! .11 __ 1 13 -MR bU^-C-R" “ 114 R ou. -1.3 -NRí:LB0, i 14 -C-Ri15 em que A "7 R~ e R' são cada um deles independente-mente H? alquilo 0,-0^., cicloalquilo C^--CT, arilos aríl-alquílo --C_, a. 1 co;·;ia 1 qui 1 o C~-Ci? ou heterociclilos ou os dais ** A ~j — t-1·' grupos R e R' s-So tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados para formarem um grupa “v_ ? Λ \ pirrolidiniloj piperidino^ morfolino, piperasinilo ou N-alquil C«-C^-piperasinila? 8 R é H ou alquilo U., -u„ 5 alquilo Cí-CflS UF^,S arilo,. aril-alquilo C^-C^s aril—alcoxi C.-C,, heterocicliIo, alcoxi 0,-0, ou NR°R' em que R° e n' são tal como foram anteriormente definidos; R é alquilo heterocic1i1o; -4: c 1 c 1 os 1 qui 1 o C-y-C arilo ou p,l 1 _12 Hp.,1 lj atrás R; lo R é H,, alquilo ~cà? é R1C0NR1-, R1 í-, em que cada R^ ^ ISp Í4 e R são i_tída um _13 , ;-l , ?, ou R é 1 &' ill 14 lí Ί já. ί **7 R R" N—(CH_,) — 5 ou P fenremarnzB H ou aiqui-ilquilo C^-C^ o qual é 3* 5 substituído por QH5 alcoxi 0^-0^« SH5 SCH -alquil C^-C^-OuONH-, HtUCQ-;i CQ.-.H, guanidino* arilo,. 13 D·1 ou heteroc ic 1 i 1 o; ou. os dois grupos R e R 14 íSQ ligados um ao outro para formarem.; com o átomo de carbono ao qual estão ligadoss um anel carbocíclico de 5 ou b membros5 o qual pode ser saturado ou mono-satu-rada e que pode estar facultativamente substituída por alquilo Ci-C,, ou condensado com um outro anel carbocí- 1 *T clico de 5 ou 6 membros saturado ou insaturadog ou d13 I M f. i 2 14 . . - R è h, s R e R sao ligados para formarem um grupo 1 2-í.N-COR _~4-aminopirrolidinxlo); 49 - R15 é R16R17NCD- .11

R11 OCO-? R11 och?.^ou heterocic 1 i 1 o, ens que R“ é como anteriormente definido atrás? ló 17 R e R" são cada um indepertden-temer)t& ^ ou alqui-lo C1~C6? p é ©, ou um número inteiro de l a 05 e de seus sais farmaceuticarnente aceitáveis, caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (IV)s R 5 1 A E 1 R 3 CHCH, c R20o2c C u 0

,19 C co2r 21 (IV) em que R^ á tál como foi definido para RJ com quaisquer Λ reactivos nele SKistentes protegidas facultativamente e R^ 4 são tal como foram definidos para Re R excluindo H, grupos protectores convencionais de ácido carboxilico e? grupos Θ e r;.2í e h ou são a uma hidrólise e/ou hidrogenação e/ou outra reacção de despro- ET * lecção a fim de remover qualquer grupo protector presente em R“ ocj 01 e para remover um ou ambos R*"'~ e R-*" para produzir o correspondente ácido dicarboxilico com a fórmula (I) em que R e R4 são ambos H? ou para produzir o correspondente produto mono-éster em que um de entre R e R4 é H e o outro é um grupo formador de éster *s',' .o·''· V.·' V* biolábi1.5 e se formar facultativamente um sal farmaceuticamente aceitável do oroduto» 11 1? 1¾ 14 -MR1 COR R 'R ou í 1 *» I í“t ** ·*· í oreparacão de um c dmposto de rs i v i n d i c aç ão 1 , sjib r-,5, , que R. ê Q O p. (' 1 ft por -NR COR , -NR S0oR ', 13-14 ______ ____5_ caracterizauu μυτ com~ preender a acilaçlo ou a sulfonação de um composto de fórmuli (V> s 22 _ R NH - Y

R ,18 R3 chch2 /c\c/-n '/ c-co2r 21 R20o2c ,19 (V) •70 Q i 2 7Cj 7 2 em que R0-"- é como definido para R ou R~ ? e R*" são tal como 3â. reivindicação Processo de acordo com a reivindicação caracterizado 7P-i por E* ,21 1 ou serem

independentemente seleccionados de entre i—hutilo, etilo e benzilo e os referidos grupos serem removidos com ácido tnfluo— roacético, alcali aquoso ou hidroqertaçãa catalítica respectiva- “ 4 mente5 para produzir o composto com a fórmula (Ií3 em que R e R são ambos Ha 4s. - Processo de acordo com qualquer uma oas reivinox « - 1 cações anteriores, caracterizado por A ser (CH0)^ e R ser H« A~ t 5§. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi- 1R 19 cações anteriores, caracterizado por R e R serem independentemente seleccionados de entre H, aril—alquenilo C^-C^, metilo, etilo, isopropilo e metoKi. Processo de acordo com qualquer uma das reivindi- € R1 IA cações anteriores, caracterizado por hf' ser metileno substituído 1 t ^ iá por um grupo de fórmula -MHCOCR_iR''~’R ’ na qual RUC0NH- ou R11SOrtNH-, R13 é H s 12 é NH?, 14 ^ 0.,.. , n é ou R" é alqui lo C,-C, substituído por alcoxi 0.,-G, ou por alcoxi 0^-0,-alco- i O lo i O >:i C1-C6. 7â. terizado por P Y~ D C S 5 S D CÍ 0 ci C D f“ do com a reivindicação ó„ carac- R' ser N^-aceti1-S-1isi1-aminometilo. -merano- -su 1 f on i 1 -8-1 i si 1 -aminometi 1 oN^-f eni 1 su 1 f on i 1 -S-1 isi 1 -aminome-tilo, M^-t-butonicarbonil-S-lisil-aminometilo ou S-1isi1-aminometi lo, 81- - terizado por R, -, 3 , .. K ser mecilo, , carac-estirilo, eritro, Processo de acordo com a reivindicação 1 R1 e R4 serem Η, A ser (0Η^)Λ, =er 7 <£. ~r * estando R* ε ¥C' na configuração relativa ** r%> 5? àe % í 'V.í % S-'sv,Ti \ '',-ί •Τ'*»' τ · - J.V> rjiS -19 u c>5 R e R serem H e R ni1-S-lisi1-aminometiId r? ser S~ 1 isi 1 aminometi lo, N*"—metano—sul f au um seu derivado biolâbil* Lisboa5 Ll de Novembro de 199Θ

j. pereira da cruz Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.® 1200 USBÚA