PT1043332E - Dipeptídeos contendo ciclopentano-beta-aminoácidos - Google Patents

Description

ΡΕ1043332 1 DESCRIÇÃO "DIPEPTÍDEOS CONTENDO CICLOPENTANO-BETA-AMINOÁCIDOS"

Através das publicações EP-A-571 870, DOS 43 02 155, JP 021 747 53 A2 e J. Antibiot. (1991), 44 (5), 546-9 são conhecidos os ciclo-pentano e -penteno-p-aminoácidos. Estes compostos β-aminoácidos têm uma acção microbicida, em particular, antimicótica, no entanto, eles não estão isentos de efeitos secundários.

Surpreendentemente, descobriu-se agora que di-peptídeos a partir de α-aminoácidos e/ou dos seus derivados e ciclopentano-p-aminoácidos e/ou dos seus derivados não apresentam estes efeitos secundários indesejáveis ou tal só acontece em proporções muito reduzidas e, por conseguinte, consegue-se uma melhor tolerabilidade por parte os animais de sangue quente. A designação "derivados" abrange os compostos que derivam dos aminoácidos correspondentes e apresentam efeitos semelhantes, particularmente os sais correspondentes. 0 objecto do presente invento são dipeptídeos constituídos por um α-aminoácido ou derivado deste e por um ciclopentano-P-aminoácido ou um derivado deste. 2 ΡΕ1043332 O presente invento diz respeito a um a-aminoácido da fórmula geral (Ia),

na qual R3 representa metilo ou um grupo da fórmula -CH(CH3)CH2CH3, R4 e R5 representam hidrogénio ou R3 e R4, em conjunto, formam um radical da fórmula -(CH2)3, R5 representa hidrogénio e X representa a proporção da ligação covalente do a-aminoácido e do ciclopentano-P-aminoácido e de um ciclopentano-p-aminoácido da fórmula geral (Ib), e>1

na qual R1 e R2 representam hidrogénio ou R1 e R, em conjunto, formam um radical da fórmula = CH2, R6 representa hidrogénio e Y representa a proporção da ligação covalente do a-aminoácido e do ciclopentano-p-aminoácido. São particularmente preferidos os seguintes dipeptideos: 3 ΡΕ1043332 Ácido 1,2-CÍS-2-(S)-isoleucil-amino-4-metileno-ciclopen-tano-l-carboxílico e Ácido 1,2-CÍS-2-(S)-alanil-amino-4-metileno-ciclopentano-l-carboxílico.

Os dipeptideos de acordo com o invento podem ser constituídos por estereoisómeros absolutamente puros ou por misturas de estereoisómeros.

Os α-aminoácidos, os ciclopentano-p-aminoácidos e os dipeptideos, atrás descritos, podem também existir sob a forma dos seus sais. Em geral, mencionam-se aqui sais com bases orgânicas ou inorgânicas ou ácidos, assim como os seus sais internos.

Nos ácidos, que podem ser adicionados, incluem-se, de preferência, haletos de hidrogénio, como, por exemplo, o ácido clorídrico e o ácido bromídrico, em particular, o ácido clorídrico, e ainda ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos mono e bifuncionais e ácidos hidroxicarboxílicos, como, por exemplo, ácido acético, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido glucónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido sórbico e ácido láctico, assim como ácidos sulfó-nicos, como, por exemplo, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido 1,5-naftalenodi-sulfónico ou ácido canforo-sulfónico.

Sais fisiologicamente aceitáveis podem ser igualmente os sais de metal ou de amónio dos compostos de 4 ΡΕ1043332 acordo com o invento, que possuem um grupo carboxilo livre. São particularmente preferidos, por exemplo, os sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, assim como os sais de amónio que são derivados do amoníaco ou de aminas orgânicas, como, por exemplo, etilamina, di- ou trietilamina, di- ou trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilamino-etanol, arginina, lisina, etilenodiamina ou fenetilamina.

Os dipeptídeos de acordo com o invento podem existir em formas estereoisómeras, por exemplo, ou como imagem e imagem no espelho (enantiómeros), ou que não se comportam como imagem e imagem no espelho (diastereómeros), ou existem sob a forma de mistura de diastereómeros ou como cis- ou trans-isómeros livres. 0 invento diz respeito quer aos antípodas, formas racémicas e misturas de diastereómeros, quer aos isómeros puros. As formas racémicas, tal como os diastereómeros, podem, na forma por todos conhecida, ser separados nos componentes estereoisomericamente uniformes. A separação nos compostos estereoisomericamente uniformes é efectuada, por exemplo, através de uma dissociação racémica cromatográfica de ésteres e amidas diastereómeros ou em fases opticamente activas. Além disso, também é possível uma cristalização de sais diastereómeros.

No âmbito do presente invento, os radicais de aminoácido, definidos através do radical (R5R4-N-CHR3-CO-) , existem sob a forma L.

Objecto do presente invento é também um processo para a preparação dos dipeptídeos de acordo com o invento. 5 ΡΕ1043332

Estes podem ser preparados, ao mesmo tempo que compostos da fórmula geral (II)

<Πλ na qual R1 e R2 têm os significados atrás mencionados, por reacção com aminoácidos protegidos da fórmula geral (III) R3 R10 “NR4 OQ-Rn ^ na qual R3 e R4 têm os significados atrás mencionados, R10 representa um grupo de protecção de amino e R11 representa um grupo protector de activação, habitual na química dos peptídeos, e, de preferência, o radical éster de hidroxi-succinimida ou

/

O R10 e R11, em conjunto, representam o grupo ® são, primeiramente, convertidos nos compostos da fórmula geral (IV)

Ra

r“—nr*A na qual 6 ΡΕ1043332 R1, R2, R3, R4 e R10 têm os significados atrás mencionados, em solventes e em presença de uma base, e, por último, dissocia-se o grupo de protecção de amino

eventualmente, separam-se os estereoisómeros e, no caso, dos ésteres (R6 ^ H,na fórmula (Ib)), fazem-se reagir os ácidos com os álcoois correspondentes, segundo os métodos habituais.

Se necessário, os dipeptideos são convertidos nos sais, segundo os métodos habituais. 0 processo de acordo com o invento pode ser ilustrado, com exemplos, através da seguinte equação:

H 7 ΡΕ1043332

No âmbito do invento, grupos de protecção de amino (R10) são os grupos de protecção de amino habitualmente utilizados na química dos peptídeos.

Nestes, incluem-se, preferencialmente: benziloxi-carbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 3,5-dimetoxi-benziloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, 2-nitro-4,5- dimetoxibenziloxi-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc.-buto-xicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenziloxicarbonilo, ftaloílo, 2,2,2-tricloro-etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-terc.-butoxicarbonilo, men-tiloxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluoroenil-9-metoxicarbonilo (Fmoc), formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 2,2,2-trifluoro-acetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, benzoilo, benzilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, ftalimido, isovaleroil ou benziloximetileno, 4-nitrobenzilo, 2,4-dinitrobenzilo, 4-nitrofenilo ou 2-nitrofenilsulfenilo. É particularmente preferido o grupo Fmoc.

Em geral, como radicais carboxilo (R11) activa-dores são adequados os aductos com carbo-diimidas, por exemplo, N,N'-dietil-, N,N'-di-isopropil-,N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, hidrocloreto de N-(3-dimetilamino-isopropil)-N'-etil-carbodiimida, meto-p-tolueno-sulfonato de N-ciclo-hexil-N'-(2-morfolino-etil)-carbodiimida, ou ΡΕ1043332 compostos carbonilo, como carbonildiimidazole, ou compostos 1,2-oxazólio, como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc.-butil-5-metil-isoxazólio, ou compostos acilamino, como 1,2-di-hidroquinolina de 2-etoxi-1-etoxicarbonilo, ou anidrido de ácido propano-fosfónico ou isobutilcloroformato ou hexafluorofosfato de benzotriazo-liloxi-tris-(dimetilamino)fosfónio, 1-hidroxibenzotriazole ou éster de hidroxi-succinimida. Além disso, o componente α-aminoácido também pode ser utilizado sob a forma de um anidrido de Leuch'schen (na fórmula (III), R10 e R11 em

G conjunto, representam o agrupamento 0 preferido é o éster de hidroxi-succinimida.

Como solventes, sao adequados os solventes orgânicos habituais que não se alteram com as condições de reacção. Nestes, incluem-se, de preferência, os éteres como éter dietilico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimetilico, dimetoxi-etano ou hidrocarbonetos, como benze-no, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo bruto ou dimetilformamida. Também é possível utilizar misturas dos solventes mencionados. Os preferidos são o tetra-hidrofurano, éter dietilico e dimetoxi-etano. Além disso, também é possível utilizar água ou misturas dos solventes mencionados com água.

Além disso, podem, por exemplo, ser utilizados carbonatos alcalinos, por exemplo, carbonato de sódio ou 9 ΡΕ1043332 potássio ou bases orgânicas, como, trialquilamina, por exemplo, trietilamina, etil-di-isopropilamina, N-etil-morfolina, N-metilpiperidina ou N-metilmorfolina. Prefere-se a N-metilmorfolina.

As substâncias auxiliares e as bases são utilizadas numa quantidade de 1,0 mole a 3,0 moles, de preferência, 1,0 mole a 1,2 moles, relativamente a 1 mole dos compostos da fórmula geral (III).

As reacções são efectuadas numa gama de temperaturas de 0°C a 100°C, de preferência, entre 0°C a 30°C e com pressão normal.

As reacções podem ser efectuadas quer com pressão normal, quer com pressão elevada ou reduzida (por exemplo, 0,5 a 5 bar), de preferência, com pressão normal. A dissociação do grupo de protecção de amino pode, geralmente, ser efectuada na forma por todos conhecida, em condições ácidas ou básicas, ou por redução por hidrogenação catalítica, por exemplo, com Pd/C em solventes orgânicos, como éteres, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano, ou álcoois, por exemplo, metano, etanol ou isopropanol.

Em geral, a hidrogenação é efectuada numa gama de temperaturas de 0°C a 80°C, de preferência, entre 0°C e 40 °C. 10 ΡΕ1043332

Geralmente, a hidrogenação é efectuada com pressão elevada de 2 bar a 8 bar, de preferência, entre 3 e 5 bar.

Para a dissociação do grupo de protecção de amino (R10= Fmoc) são adequadas bases, como, por exemplo, pipe-ridina, morfolina, diciclo-hexilamina, p-dimetilaminopi-ridina, di-isopropiletilamina ou piperazina. Prefere-se a piperidina.

As substâncias auxiliares e as bases são utilizadas numa quantidade de 1,0 mole a 3,0 moles, de preferência, 1,0 mole a 1,2 moles, relativamente a 1 mole dos compostos da fórmula geral (IV).

As reacções são efectuadas numa gama de temperaturas de 0°C a 100°C, de preferência, entre 0°C e 30°C e com pressão normal.

As reacções podem ser efectuadas quer com pressão normal, quer com pressão elevada ou reduzida (por exemplo, 0,5 a 5 bar), de preferência, com pressão normal.

Os compostos da fórmula geral (II) são conhecidos .

Os compostos da fórmula geral (III) são parcialmente conhecidos ou podem ser preparados segundo métodos habituais. 11 ΡΕ1043332

Os processos de preparação atrás mencionados são apenas indicados a titulo elucidativo. A preparação dos compostos de acordo com o invento das fórmulas gerais (la) e (Ib), nas quais X e Y representam uma ligação covalente, não está limitada a estes métodos; qualquer modificação destes métodos pode aplicar-se do mesmo modo à preparação. 0 ponto de partida para o presente invento foi o esclarecimento do seguinte mecanismo:

Os ciclopentano-p-aminoácidos da fórmula geral (II), aqui descritos, são acumulados por diversas espécies de fermentos através de transportadores de aminoácido. 0 transporte dos β-aminoácidos pode ser inibido através de aminoácidos alifáticos, em particular, através de L-isoleu-cina, L-leucina, L-alanina, L-metionina e L-valina. Os β-aminoácidos inibem a biossintese das proteínas. Esta inibição pode ser contrariada através de um dos aminoácidos alifáticos, em particular, através da L-isoleucina ou através da L-alanina. A toma simultânea de β-aminoácido e do aminoácido natural com acção antagonista, como peptídeo associado de forma covalente, provoca a redução dos efeitos secundários que se verificam nos animais de sangue quente, mantendo-se ao mesmo tempo a acção antimicótica in vivo.

Os compostos de acordo com o invento apresentam, por conseguinte, um imprevisível valioso espectro de actuação farmacológico. 12 ΡΕ1043332

In vivo, os compostos de acordo com o invento e os seus sais de adição de ácidos apresentam efeitos antimicrobianos, em particular efeitos antimicóticos fortes. Ao mesmo tempo, a sua muito reduzida toxicidade propicia uma melhor tolerabilidade. Possuem um largo espectro de acção antimicótico contra dermatófitos, como Trichophyton mentagrophytes e Microsporum canis, contra blastomicetas como Candida albicans, Candida glabrata, Epidermophyton floccosum e contra penicilos como Asper-gillus niger e Aspergillus fumigatus. A enumeração destes microorganismos não representa de modo algum uma limitação dos germes que podem ser combatidos; ela tem apenas um carácter elucidativo. Assim, eles são adequados para o tratamento de dermatomicoses e micoses sistémicas.

Ensaio da eficácia in vivo

Como modelo para testar os efeitos antimicóticos in vivo foi usada a candidiase sistémica do rato:

Ratos machos CFWi com 20 gr de peso foram infectados na veia da cauda através de uma injecção de 3 x 105 KBE de C. albicans por animal.

Animais de controlo não tratados morreram todos, no espaço de uma semana após a infecção (p.i.), em consequência de uma candidiase generalizada com formação de gra-nuloma no rim. A fim de se verificar a eficácia, os 13 ΡΕ1043332 preparados, dissolvidos numa solução aquosa de gluco-se/ágar, a 0,2%, foram administrados nos animais infectados, 2 vezes por dia, por via oral através de sonda naso-gástrica.

As doses diárias foram de 2 x 25 mg/kg e 2 x 50 mg/kg de peso corporal, tendo a duração da terapia sido de 5 dias.

As taxas de sobrevivência dos animais tratados foram registadas diariamente, até ao décimo dia pós-infecção. Nesta data, não tinham sobrevivido quaisquer animais dos animais de controlo não tratados.

Para os preparados foram utilizados 10 animais por cada dose e por cada grupo de controlo.

Os resultados estão mencionados na Tabela A

Tabela A

Exfi na Dose [mg/kg, 2 vezes/ dia] Administração Número dos animais s obrevivent e s Controlo 0/10 2 25 p.o. 6/10 2 50 p.o. 10 /10

Em alternativa, a eficácia in vivo também pode ser testada em ratazanas Wistar. Estas necessitariam de 14 ΡΕ1043332 doses diárias mais baixas, relativamente a mg/kg de peso corporal, para se obter um efeito terapêutico semelhante. Neste caso, o teste foi executado da forma seguinte:

Ratazanas macho Wistar com o peso de 200 g, oito semanas de idade, especificamente isentas de agentes patogénicos, sao infectadas com 5 x PO O \—1 KBE de Candida albicans em 0,5 ml de PBS, através da veia lateral da cauda. Esta situação provocou uma mortalidade que se situou em 100% no espaço de 8 dias.

Logo um dia após a infecção, os animais apresentavam hemorragias no centro do ângulo ocular; além dos rins, também outros órgãos como o cérebro, coração, fígado, baço, retina e pulmões foram afectados. A administração da substância, que teve início no dia da infecção, foi efectuada durante cinco dias, duas vezes ao dia, por via oral, numa solução de 1 ml de cada vez, constituída respectivamente por glucose (5%) e ágar (0,2%). A melhor tolerabilidade dos dipeptídeos de acordo com o invento foi testada da forma seguinte:

As ratazanas Wistar foram alimentadas diariamente com as substâncias correspondentes e procedeu-se ao registo da evolução do peso. Administrou-se ou apenas ο β-aminoácido ou uma quantidade equimolecular do dipeptídeo correspondente com um α-aminoácido. Após um período de tratamento de 5 dias, o peso corporal das ratazanas 15 ΡΕ1043332 manteve-se o mesmo ou subiu ligeiramente, quando da toma dos dipeptideos de acordo com o invento, enquanto que, durante o tratamento com o β-aminoácido, teve uma redução de cerca de 5 a 10%.

Do presente invento fazem também parte medicamentos, que contêm os dipeptideos de acordo com o invento, assim como excipientes e substâncias auxiliares farmacêuticos inertes para combater doenças, em particular, micoses. A ou a(s)substâncias activas podem, eventualmente, existir num ou em vários dos excipientes atrás mencionados também sob a forma de micro-cápsulas.

Como preparados farmacêuticos preferidos, mencionam-se comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, granulados, supositórios, soluções, suspensões e emulsões, pastas, pomadas, geles, cremes, loções, pós e pulverizações .

Os compostos eficazes de um ponto de vista terapêutico devem existir nos preparados farmacêuticos atrás mencionados, de preferência, numa concentração de cerca de 0,1 a 99,5, de preferência, de cerca de 0,5 a 95%, em peso, da mistura total.

Além dos compostos de acordo com o invento, os preparados farmacêuticos atrás mencionados também podem conter outras substâncias activas farmacêuticas. 16 ΡΕ1043332

As substâncias activas ou os medicamentos podem ser administrados por via oral e parentérica.

Em geral, tanto na Medicina Humana como na Medicina Veterinária, provou-se ser vantajoso administrar as substâncias activas de acordo com o invento em quantidades totais de cerca de 0,5 a cerca de 500, de preferência, de 5 a 100 mg/kg de peso corporal, de 24 em 24 horas, eventualmente, sob a forma de várias doses individuais, a fim de se obterem os resultados pretendidos. Uma dose individual contém a ou a(s) substância(s) activa(s) de acordo com o invento, de preferência, em quantidades de cerca de 1 a cerca de 80, em particular, 3 a 30 mg/kg de peso corporal.

No caso dos medicamentos de acordo com o invento, trata-se habitualmente de preparados combinados para aplicação simultânea, em separado, ou escalonada temporalmente.

Quanto aos preparados de combinação para administração simultânea, trata-se de produtos nos quais os vários componentes das misturas de acordo com o invento existem sob a forma de mistura fisica. Nestes, incluem-se particularmente comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, supositórios e ampolas. É igualmente concebível a utilização de misturas deste tipo, sob a forma de soluções, suspensões ou emulsões. 17 ΡΕ1043332

Quanto aos preparados de combinação para administração em separado, trata-se de produtos nos quais os vários componentes das misturas de acordo com o invento existem separados uns dos outros em termos de espaço. Nestes, incluem-se particularmente comprimidos, drageias, cápsulas, pilulas e supositórios que satisfazem esta exigência. É igualmente concebível a administraçao de preparados de combinação de forma escalonada temporalmente.

Compostos de partida

Exemplo I Ácido(-)-1,2-cis-2-((N-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-(S)-isoleucil)-amino-4-metilen-ciclopentano-l-carboxílico

A uma solução de ácido(-)-1,2-cis-2-amino-4-metilen-ciclopentano-l-carboxílico (35,1 g, 0,198 moles) e hidrogenocarbonato de sódio (33,36 g, 0,397 moles) em 480 ml de água é, à temperatura ambiente, adicionada, gota a gota, uma solução de éster de hidroxi-succinimida de N-(9- 18 ΡΕ1043332 fluorenilmetiloxicarbonil)-(S)-isoleucina (89,2 g, 0,198 moles) em 600 ml de dimetoxi-etano. Agita-se durante a noite à temperatura ambiente. O preparado de reacção é, em seguida, acidificado com ácido clorídrico diluído para o pH 2 e extraído várias vezes com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas são secas através de sulfato de sódio e concentradas no vácuo. 0 produto é cristalizado a partir de éter dietílico/éter de petróleo.

Rendimento: 70 g (74% do valor teórico) Ponto de fusão: 207°C [a] 20d=24, 1 (c=l,15 em clorofórmio) 1H-NMR (250 MHz, CDCI3 );δ =0,88 (cm, 6H); 0, 98-1, 15, 1, 40,- 1,51, 1,52 -1,80 (3m, . 3H) ; 2, 40-2, 48 (m, 4H) ; 3, 12 (cm, 1H) ; 4,10 - 4,48 (m, 4H) ; 4,61 (cm, 1H) ; 4, 90 (cm, 2H) ; 5,84 (d, 1H) ; 7, 20 - 7, 80 (3m, 9H) . C28H32N2O5 (476,6)

Exemplo II Ácido-1,2-cis-2-(N-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)- (S) -alanil)-amino-4-metilen-ciclopentano-l-carboxílico

19 ΡΕ1043332 O composto de titulação é preparado à semelhança das instruções para o Exemplo 1 a partir de ácido(-)-1,2-cis-2-amino-4-metilen-ciclopentano-l-carboxílico (2,27 g, 16,1 moles) e éster de hidroxi-succinimida de N-(9-fluorenilmetiloxicarbonil)-(S)-alanina (7,0 g, 17,7 moles) e hidrogenocarbonato de sódio (1,49 g, 17,7 moles). O produto em bruto é purificado por cromatografia de coluna (tolueno/etanol, 9:1).

Rendimento: 5,7 g (81% do valor teórico) 1H-NMR (500 MHz, CD3OD);ô =1,30 (d, 3H) ; 2, 43 -2, 79 (m, 4H); 3,10 (cm, 1H); 4,12, 4,21, 4,34, 4,50 (4 cm, 5H); 4,91 (br., s. , 2 H) ; 7.39, 7.3, 7.66, 7.79 (4cm, 8H) . C25H26N2O5 (434, 5)

Exemplos de preparação Exemplo 1 Ácido(+)-1,2-CÍS-2-(S)-isoleucil)-amino-4-metileno-ciclopentano-l-carboxílico

co2h

Uma solução do composto do Exemplo I (24,0 g, 0,050 moles) em piperidina (200 ml) é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois de a reacção estar 20 ΡΕ1043332 concluída, a piperidina é destilada no vácuo. O resíduo é colocado em água. Depois de extraída várias vezes com éter dietílico, a fase aquosa é concentrada sob adição de tolueno no vácuo. 0 produto é cristalizado a partir de isopropanol/éter dietílico.

Rendimento: 8,5 g (67% do valor teórico)

Ponto de fusão: 198°C

[a]20D= +23,9 (c= 1,08 em água) ^-NMR (250 MHz, ϋ20);δ =0, 70-0, 88 (m, 6H) ; 0,91-1,18, 1,19-1,43, 1,53-1,72 (3m, 3H); 2,23-2,67 (m, 4H); 2,88 (cm, 1H); 3,28 (d, 1H); 4,30(cm, 1H); 4,85 (cm,2H). C13H22N2O3 (254, 3)

Exemplo 2 Ácido+1,2-CÍS-2-(S)-alanil)-amino-4-metileno-ciclopentano-1-carboxílico

O composto de titulação é preparado à semelhança da especificação do Exemplo 1 a partir do Exemplo II (5,7 g, 13,1 mmol). O produto é purificado por cromatografia de coluna, através de gel de silica (diclorometano/metanol, 1:1) e cristalizado a partir de metanol/isopropanol/acetona. 21 ΡΕ1043332

Rendimento: 0,7 g (25% do valor teórico)

Ponto de fusão: 218°C [a]20D = +5,4 (c= 0,64 em metanol) 1H-NMR (500 MHz, ϋ)20);δ =1,49 (d, 3H) ; 2,45 (cm, 1H) ; 3,10 (cm, 1H); 2.55-2.75(m, 3H); 3,04 (cm,1H) 4,01 (q,1H), 4,49(cm, 1H); 5,00 (br, d, 2H) C19H16N203 (212,3).

Lisboa, 3 de Janeiro de 2007

Claims (6)

1. ΡΕ1043332 1 REIVINDICAÇÕES 1. Dipeptídeo constituído por um a-aminoácido da fórmula geral (Ia) R* X íía> r5r4n cox e por um ciclopentano-p-aminoácido da fórmula geral (Ib)

   em que R3 representa metilo ou um grupo da fórmula -CH(CH3)CH2CH3, R4 e R5 representam hidrogénio ou R3 e R4, em conjunto, formam um radical da fórmula -(CH2)3, R5 representa hidrogénio e X representa a proporção da ligação covalente do a-aminoácido e do ciclopentano-p-aminoácido, R1 e R2 representam hidrogénio ou R1 e R, em conjunto, formam um radical da fórmula = CH2, R6 representa hidrogénio e 2 ΡΕ1043332 Y representa a proporção da ligaçao covalente do a-aminoácido e do ciclopentano-p-aminoácido e dos seus sais.
2. 2. Dipeptídeo de acordo com a reivindicação 1, escolhido do grupo constituído por: (a) ácido 1,2-CÍS-2-(S)-isoleucil-amino-4—metileno-ciclo-pentano-l-carboxílico e (b) ácido 1, 2-cis-2-(S)-alanil-amino-4—metileno-ciclopen-tano-1-carboxilico e pelos seus sais.
3. 3. Processo de preparação de dipeptídeos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizando-se pelo facto de, compostos da fórmula geral (II)

   na qual R1 e R2 têm os por reacção geral (III) significados com aminoácidos atrás mencionados, protegidos da fórmula 3 ΡΕ1043332 Λ

   COR11 na qual R3 e R4 têm os significados atrás mencionados, R10 representa um grupo de protecção de amino e R11 representa um grupo protector de activação, habitual na química dos peptídeos, e, de preferência, o radical éster de hidroxi-succinimida ou, / 0 Q R10 e R11, em conjunto, representam o grupo serem, primeiramente, convertidos nos compostos da fórmula geral (IV)

   na qual R1, R2, R3, R4 e R10 têm os significados atrás mencionados, em solventes e em presença de uma base, e, por último, se dissociar o grupo de protecção de amino (R10) , eventualmente, se separar os estereoisómeros e, no caso, dos ésteres (R6 H, na fórmula (Ib)),segundo os métodos habituais, se fazer reagir os ácidos com os álcoois correspondentes e, ainda, eventualmente, os dipeptídeos serem convertidos nos seus sais. 4 ΡΕ1043332
4. 4. Dipeptídeos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 para tratamento de doenças, em particular de micoses.
5. 5. Medicamentos, contendo dipeptídeos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 para combater doenças, em particular micoses.
6. 6. Utilização de dipeptídeos, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, para preparação de medicamentos, particularmente para combater micoses. Lisboa, 3 de Janeiro de 2007