[go: up one dir, main page]

SK281850B6 - Antimikrobiálne účinné zmesi obsahujúce aminokyseliny, liečivá s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Antimikrobiálne účinné zmesi obsahujúce aminokyseliny, liečivá s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281850B6
SK281850B6 SK947-96A SK94796A SK281850B6 SK 281850 B6 SK281850 B6 SK 281850B6 SK 94796 A SK94796 A SK 94796A SK 281850 B6 SK281850 B6 SK 281850B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cyclopentane
amino
acid
medicaments
acids
Prior art date
Application number
SK947-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK94796A3 (en
Inventor
Michael Matzke
Hans-Christian Militzer
Joachim Mittendorf
Franz Kunisch
Axel Schmidt
Wolfgang Sch�Nfeld
Karl Ziegelbauer
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of SK94796A3 publication Critical patent/SK94796A3/sk
Publication of SK281850B6 publication Critical patent/SK281850B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Zmesi alfa-aminokyseliny a cyklopentán-beta-aminokyseliny zo skupiny zahrnujúcej (S)-izoleucín s kyselinou 2-amino-4- metyléncyklopentán-1-karboxylovou, (S)-alanín s kyselinou 2-amino-4-metylén-cyklopentán-1-karboxylovou a (S)-prolín s kyselinou 1,2-cis-aminocyklopentán-1-karboxylovou, alebo ich izomérne formy, liečivá s ich obsahom a ich použitie na výrobu liečiv na liečenie chorôb, najmä mykóz.ŕ

Description

Vynález sa týka zmesí z α-aminokyselín a/alebo ich derivátov a cyklopentán-p-aminokyselín, liečiv tieto látky obsahujúcich a ich použitia v medicíne.
Doterajší stav techniky
Z publikácií EP-A-571 871, DOS 43 02 155, JP 021 747 53 A2 a J. Antibiot (1991), 44, (5), 546 - 549 sú známe cyklopentán-β-aminokyseliny a cyklopentén-p-aminokyseliny. Takéto β-aminokyselinové zlúčeniny pôsobia antimikrobiálne, obzvlášť antimykoticky. Nie sú však zbavené vedľajších účinkov.
Podstata vynálezu
V súčasnosti bolo s prekvapením zistené, žc zmesi z a-amino-kyselín a cyklopentán-p-aminokyselín a/alebo nemajú tieto vedľajšie účinky vôbec, alebo ich majú iba v nepatrnej miere, čím sa dosiahne zlepšená znášanlivosť pre teplokrvné živočíchy.
Predmetom predloženého vynálezu sú teda antimikrobiálne účinné zmesi, obsahujúce α-aminokyseliny a cyklopentán^-aminokyseliny zo skupiny zahrnujúcej „(S)-izoleucín s kyselinou 2-amino-4-metyléncyklopentán-l -karboxylovou, (S)-alanín s kyselinou 2-amino-4-metylén-cyklopentán-1-karboxylovou a (S)-prolín s kyselinou 1,2-cis-aminocyklopentán-1-karboxylovou“, alebo ich izoméme formy a prípadne jeden, alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov.
V prípade zmesí je molámy pomer zmesi α-aminokyseliny a/alebo jej derivátu k cyklopentán-p-aminokyseline a/alebo jej derivátu v rozmedzí 1 : 99 až 99 : 1, výhodne 1 : 10 až 10 : 1, obzvlášť výhodne 1 : 5 až 5 : 1 a celkom obzvlášť výhodne 1 : 3 až 3 : 1.
Zmesi podľa predloženého vynálezu sa zvyčajne získajú zmiešaním, výhodne jemne práškovitých jednotlivých komponentov.
Zmesi podľa predloženého vynálezu môžu pozostávať z v podstate čistých stereoizomérov alebo zo stereoizomérnych zmesí.
Opísané α-aminokyseliny, cyklopentán-P-aminokyscliny sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami, ako i vnútorné soli.
Ku kyselinám, ktoré sa môžu adovať, patria výhodne halogénovodíkové kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, obzvlášť kyselina chlorovodíková, ďalej kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, monofunkčné a bifunkčné karboxylové kyseliny a hydroxykarboxylové kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina malónová, kyselina šťaveľová, kyselina glukónová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina sorbová a kyselina mliečna, ako i sulfónové kyseliny, ako je napríklad kyselina p-toluénsulfónová, kyselina 1,5-naftaléndisulfónová alebo kyselina camfersulfónová.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť tak kovové soli, ako tiež amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré majú voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, alebo soli amónne, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etyla mín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo fenetylamín.
Zlúčeniny v zmesi podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomémych formách, napríklad buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry), prípadne ako zmesi diastereomérov alebo ako čisté cis-izoméry alebo trans-izoméry. Vynález sa týka tak antipódov, racemických foriem, zmesí diastereomérov, aok tiež čistých izomérov. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry rozdeliť pomocou známych spôsobov na stereoméme jednotné súčasti. Delenie na stereoméme jednotné zlúčeniny sa vykonáva napríklad cez chromatografické štiepenie racemátov diastereomémych esterov a amidov alebo na opticky aktívnych fázach. Okrem toho je možná kryštalizácia diastereomémych solí.
Východiskovým bodom pre predložený vynález bolo objasnenie nasledujúceho mechanizmu.
Tu opisované cyklopentán-p-aminokyseliny všeobecného vzorca (II) sú akumulované rôznymi druhmi kvasiniek transportérom aminokyselín. Transport β-aminokyselín môže byť potláčaný alifatickými aminokyselinami, obzvlášť L-izoleucinom, L-leucínom, L-alanínom, L-metionínom a L-valínom. β-aminokyseliny inhibujú biosyntézu proteínov. Táto inhibíeia môže byť antagonizovaná niektorou z alifatických aminokyselín, obzvlášť L-izoleucínom alebo L-alanínom. Súčasné podanie β-aminokyseliny a antagonizujúcej prírodnej aminokyseliny ako zmesi a/alebo kovalentne viazaných ako dipeptid, vedie k zníženiu vedľajších účinkov vyskytujúcich sa u teplokrvných živočíchov, pri súčasnom dosiahnutí antimykotického účinku in vivo.
Zmesi podľa predloženého vynálezu alebo ich zmesi majú teda nepredpokladateľné cenné spektrum farmakologického účinku.
Zmesi podľa predloženého vynálezu alebo ich zmesi všeobecných vzorcov (la) a (Ib) a ich adičné soli s kyselinami majú in vivo antimikrobiálny, obzvlášť silný antimykotický účinok. Súčasne spôsobuje ich nižšia toxicita lepšiu znášanlivosť. Majú široké antimykotické spektrum účinku proti Dermatofytom, ako je Trichophyton mentagrophytes a Microsporum canis, proti pučiacim hubám, ako je Candida albicans, Candida glabrata a Epidermophyton floccosum a proti plesniam, ako je Aspergillus niger a Aspergillus fumigatus. Výpočet týchto mikroorganizmov nepredstavuje v žiadnom prípade obmedzenie potláčania kmeňov, ale má iba objasňujúci charakter. Tieto zlúčeniny sú teda vhodné na ošetrenie dermatomykóz a systemmykóz.
Skúška účinku in vivo
Ako testovací model na skúšku antimykotického účinku in vivo sa použije systemická myšia candidóza: Samčie myši CGWj s hmotnosťou 20 g sa infikujú injekciou do chvostovej vény 3 x 105 KBE Candida albicans na zviera.
Neošetrené kontrolné zvieratá pôjdu úplne počas jedného týždňa po infekcii (p.i.) na generalizovanú candidózu s tvorbou granulómu v ľadvinách. Kvôli skúške účinnosti sa infikovaným zvieratám aplikujú dvakrát denne preparáty, rozpustené v 0,2 % vodnom glukózo-agarovom roztoku orálne cez pažerákovú sondu.
Denná dávka je 2 x 25 mg/kg telesnej hmotnosti a 2 x 50 mg/kg telesnej hmotnosti, čas terapie je 5 dní.
Hodnoty prežitia u ošetrených zvierat sa zaznamenávajú denne až do 10. dňa po infikovaní. K tomuto dňu neprežíva z neošetrených kontrolných zvierat žiadne.
Na preparáty sa pre ošetrenú i neošetrenú kontrolnú skupinu použije vždy 10 zvierat,
Výsledky pokusu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.
Tabuľka A
Pr. Dávka (mg/kg, 2x denne) Aplikácia Počet prežívajúcich zvierat
kontrola 0/10
2 25 p. 0. 6/10
2 50 _ 10/10
Alternatívne sa môže tiež testovať účinnosť in vivo na krysách Wistar. Tu sú potrebné nižšie denné dávky v mg/kg telesnej hmotnosti, aby sa dosiahol porovnateľný terapeutický efekt. Test sa v tomto prípade vykonáva nasledujúcim spôsobom:
Osem týždňov staré, špecificky nepatogénne samčie krysy Wistar s hmotnosťou 200 g sa infikujú 5 x 106 KBE Candida albicans v 0,5 ml PBS cez laterálnu chvostovú vénu. Toto vedie k 100 % mortalite v priebehu 8 dní. U zvierat sa ukazuje už jeden deň po infekcii krvácanie v mediálnych očných kútikoch; okrem ľadvín sú napadnuté tiež iné systémy orgánov, ako je mozog, srdce, pečeň, slezina, pľúca a retina. Aplikácia substancie sa vykonáva dvakrát denne počas 5 dní perorálne vždy v 1 ml roztoku glukózy (5 %) a agaru (0,2 %), začínajúc dňom infekcie.
Lepšia prijateľnosť dipeptidov podľa predloženého vynálezu alebo zmesí je testovaná nasledujúcim spôsobom:
Krysy Wistar sa denne nakŕmia zodpovedajúcimi substanciami a protokoluje sa priebeh hmotnosti. Aplikuje sa buď β-aminokyselina samotná alebo ekvimoláme množstvo zodpovedajúcej zmesi alebo dipeptidu s a-aminokyselinou. Po 5 dňoch ošetrenia telesná hmotnosť krýs pri podávaní dipeptidov, prípadne zmesí podľa predloženého vynálezu zostáva rovnaká alebo ľahko stúpne, zatiaľ čo pri ošetrení samotnou β-aminokyselinou sa zníži o asi 5 až 10 %.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež liečivá obsahujúce zmesi a/alebo dipeptidy podľa predloženého vynálezu, ako i netoxické, inertné farmaceutické nosiče a pomocné látky, na aplikáciu pri chorobách, najmä pri mykózach.
Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať prípadne v jednom alebo niekoľkých z uvedených nosičov tiež v mikroenkapsulovanej forme.
Ako výhodné farmaceutické prípravky je možné uviesť tabletky, dražé, kapsuly, pilulky, granuláty, čapíky, roztoky, suspenzie, emulzie, pasty, masti, želé, krémy, vody, púdre a spreje.
Terapeuticky účinné zlúčeniny, prípadne zmesi a/alebo dipeptidy by mali byť v uvedených prípravkoch prítomné výhodne v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, obzvlášť asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Uvedené farmaceutické prípravky môžu obsahovať okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu tiež ďalšie farmaceutické účinné látky.
Účinné látky alebo liečivá sa môžu aplikovať orálne a parenterálne.
Všeobecne je výhodné tak v humánnej, ako tiež vo veterinárnej medicíne aplikovať kvôli dosiahnutiu požadovaných výsledkov, účinné látky podľa predloženého vynálezu v celkovom množstve asi 0,5 až asi 500 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu výhodne v množstve asi 1 až asi 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti.
Pri liečivách podľa predloženého vynálezu ide zvyčajne o kombinačné preparáty pre súčasné, oddelené alebo časovo odstupňované použitie pri ošetrení chorôb.
Pri kombinačných preparátoch na súčasné použitie ide o výrobky, v ktorých sa jednotlivé komponenty zmesí podľa predloženého vynálezu vyskytujú ako fyzikálne zmesi. K týmto sa počítajú obzvlášť tabletky, dražé, kapsuly, pilulky, čapíky a ampulky. Rovnako tak je možné použitie takýchto zmesí vo forme roztokov, suspenzii alebo emulzií. K jednotlivým komponentom zmesí podľa predloženého vynálezu sa počítajú jednak α-aminokyseliny a/alebo ich deriváty, v nasledujúcom uvádzané ako α-aminokyselinové komponenty a jednak cyklopentán^-aminokyseliny a/alebo ich deriváty, v nasledujúcom uvádzané ako β-aminokyselinové komponenty.
Pri kombinačných preparátoch na oddelené použitie ide o výrobky, v ktorých sa jednotlivé komponenty zmesí podľa predloženého vynálezu vyskytujú navzájom priestorovo oddelené. Na toto sú vhodné obzvlášť tabletky, dražé, kapsuly, pilulky a čapíky, ktoré tieto požiadavky spĺňajú.
Rovnako tak sú možné kombinačné preparáty na časovo odstupňované použitie. Tieto umožňujú prijímanie jednotlivých komponentov zmesí podľa predloženého vynálezu v časovej postupnosti. Pri časovo odstupňovanom použití takýchto kombinačných preparátov je možné prijímanie α-aminokyselinového komponentu určitým spôsobom v závislosti od prijímania β-ammokyselinového komponentu. α-Aminokyselinový komponent sa môže pritom prijímať v rovnakej alebo v inej zvyčajne aplikačnej forme ako β-aminokyselinový komponent, napríklad sa môže β-aminokyselinový komponent aplikovať intravenózne a a-aminokyselinový komponent oproti tomu perorálne alebo intravenózne.
Pri časovo odstupňovanom použití je možné tiež postupovať tak, že sa môže aplikovať iba čiastočná dávka a-aminokyselinového komponentu vo vopred danej časovej relácii na aplikáciu β-aminokyselinového komponentu a zvyškové množstvo celkovej dávky α-aminokyselinového komponentu sa aplikuje v jednej alebo niekoľkých čiastkových dávkach počas určitého časového obdobia po aplikácii β-aminokyselinového komponentu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina (1 R, 1 S)-2-amino-4-metylén-cyklopentán-1 -karboxylová x (S)-izoleucin
Kyselina (-)-lR,2S)-2-amino-4-metylén-cyklopentán-l-karboxylová (25,0 g, 177 mmól) a (S)-izoleucín (23,2 g, 177 mmól sa za varu rozpustí vo vode (250 ml) a etylalkoholu (100 ml). Získaný roztok sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa oddestiluje za vákua pri teplote 60 °C.
Výťažok: 48,2 g (100 % teórie)
1.1.: 230 °C (rozkl.) 'H-NMR (D2O): δ = 0,95 (t, 3H),1,00 (d, 3H), 1,18 - 1,35, 1,40 - 1,56 (2m, 2H), 1,99 (cm, 1H), 2,52 - 2,67, 2,73
SK 281850 Β6
- 2,88 (2m, 4H), 3,09 (cm, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,88 (cm, 1H), 5,09 (cm, 2H).
C13H24N2O4 (272,3)
Príklad 2
Kyselina (-)-(1 R,2S)-2-amino-4-metylén-cyklopentán-1-karboxylová (14,1 g, 100 mmól) a (S)-izoleucín (26,2 g, 200 mmól) sa jemne rozomelú a potom sa v práškovitej forme zmiešajú.
Príklad 3
Zmes kyseliny (-)-(lR,2S)-2-amino-4-metylén-cyklopentán-1-karboxylovej (14,1 g, 100 mmól) a (S)-izoleucín (65,5 g, 500 mmól) sa vyrobia analogicky, ako je opísané v príklade 4.

Claims (4)

1. Antimikrobiálne účinné zmesi, obsahujúce a-aminokyseliny a cyklopentán-p-aminokyseliny zo skupiny zahrnujúcej „(S)-izoleucín s kyselinou 2-amino-4-metyléncyklopentán-l-karboxylovou, (S)-alanín s kyselinou 2-amino4-metylén-cyklopentán-l-karboxylovou a (S)-prolín s kyselinou 1,2-cis-aminocyklopentán-l -karboxylovou“, alebo ich izoméme formy a prípadne jeden alebo viac farmaceutický prijateľných nosičov.
2. Zmesi podľa nároku 1 na použitie na ošetrenie chorôb, najmä mykóz.
3. Liečivá, obsahujúce zmesi podľa nároku 1, na použitie na liečenie chorôb, najmä mykóz.
4. Použitie zmesí podľa nároku 1 na výrobu liečiv.
SK947-96A 1995-07-19 1996-07-18 Antimikrobiálne účinné zmesi obsahujúce aminokyseliny, liečivá s ich obsahom a ich použitie SK281850B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19526274A DE19526274A1 (de) 1995-07-19 1995-07-19 Verbesserung der Verträglichkeit von pharmazeutisch wirksamen beta-Aminosäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK94796A3 SK94796A3 (en) 1997-02-05
SK281850B6 true SK281850B6 (sk) 2001-08-06

Family

ID=7767189

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1421-2000A SK284733B6 (sk) 1995-07-19 1996-07-18 Dipeptid, spôsob jeho výroby, liečivo túto látku obsahujúce a jej použitie
SK947-96A SK281850B6 (sk) 1995-07-19 1996-07-18 Antimikrobiálne účinné zmesi obsahujúce aminokyseliny, liečivá s ich obsahom a ich použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1421-2000A SK284733B6 (sk) 1995-07-19 1996-07-18 Dipeptid, spôsob jeho výroby, liečivo túto látku obsahujúce a jej použitie

Country Status (45)

Country Link
US (1) US5935988A (sk)
EP (2) EP1043332B1 (sk)
JP (2) JP3891503B2 (sk)
KR (1) KR100433968B1 (sk)
CN (1) CN1115145C (sk)
AR (1) AR003465A1 (sk)
AT (2) ATE344274T1 (sk)
AU (1) AU713555B2 (sk)
BG (1) BG62134B1 (sk)
BR (1) BR9603124A (sk)
CA (1) CA2181308A1 (sk)
CO (1) CO4700525A1 (sk)
CU (1) CU22820A3 (sk)
CZ (2) CZ287896B6 (sk)
DE (3) DE19526274A1 (sk)
DK (2) DK1043332T3 (sk)
DZ (1) DZ2073A1 (sk)
EE (1) EE03803B1 (sk)
ES (2) ES2154761T3 (sk)
GR (1) GR3035601T3 (sk)
HK (1) HK1005131A1 (sk)
HR (1) HRP960303B1 (sk)
HU (1) HUP9601977A3 (sk)
IL (1) IL118869A (sk)
MA (1) MA23940A1 (sk)
MX (1) MX9602836A (sk)
NO (1) NO315926B1 (sk)
NZ (1) NZ299008A (sk)
PE (1) PE9398A1 (sk)
PL (1) PL184861B1 (sk)
PT (2) PT754678E (sk)
RO (1) RO118656B1 (sk)
RS (1) RS49520B (sk)
RU (1) RU2181123C2 (sk)
SA (1) SA96170491B1 (sk)
SG (1) SG47158A1 (sk)
SI (2) SI1043332T1 (sk)
SK (2) SK284733B6 (sk)
SV (1) SV1996000062A (sk)
TN (1) TNSN96100A1 (sk)
TR (1) TR199600583A2 (sk)
TW (1) TW496737B (sk)
UA (1) UA46725C2 (sk)
YU (1) YU20050685A (sk)
ZA (1) ZA966111B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191306B1 (en) * 1999-08-03 2001-02-20 Eastman Chemical Company Process for the preparation of cyclopropylglycine
KR20010073441A (ko) * 2000-01-14 2001-08-01 최인도 패류종묘 착상판의 제조방법
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7659253B2 (en) * 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
EA010295B1 (ru) * 2003-05-29 2008-08-29 ШАЙЕ ЭлЭлСи Соединения амфетамина с пониженной способностью вызывать злоупотребление ими

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8716278D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
JPH02174753A (ja) * 1988-08-25 1990-07-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd シス―２―アミノシクロペンタンカルボン酸誘導体およびその製法ならびに抗菌剤
DE4302155A1 (de) * 1993-01-27 1994-07-28 Bayer Ag Verwendung von Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
US5631291A (en) * 1992-05-29 1997-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
GB9216441D0 (en) * 1992-08-03 1992-09-16 Ici Plc Fungicidal process
WO1995007022A1 (en) * 1993-09-07 1995-03-16 Zeneca Limited Fungicides
DE19548825C2 (de) * 1995-12-27 1999-03-25 Rolf Dr Hermann Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19604225A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Stoffzusammensetzungen aus alpha-Aminosäuren und Cyclohexen-beta-aminosäuren

Also Published As

Publication number Publication date
CO4700525A1 (es) 1998-12-29
AU713555B2 (en) 1999-12-02
NO963000L (no) 1997-01-20
HK1005131A1 (en) 1998-12-24
YU41796A (sh) 1999-06-15
SI0754678T1 (en) 2001-04-30
PT754678E (pt) 2001-04-30
DE19526274A1 (de) 1997-01-23
DZ2073A1 (fr) 2002-07-22
HU9601977D0 (en) 1996-09-30
CZ287896B6 (cs) 2001-03-14
AU5948896A (en) 1997-01-23
BR9603124A (pt) 1998-04-22
EE9600109A (et) 1997-02-17
ES2154761T3 (es) 2001-04-16
SI1043332T1 (sl) 2007-04-30
DK1043332T3 (da) 2007-03-12
TW496737B (en) 2002-08-01
BG100716A (bg) 1997-04-30
SG47158A1 (en) 1998-03-20
KR100433968B1 (ko) 2004-08-30
SA96170491B1 (ar) 2006-09-20
KR970006312A (ko) 1997-02-19
CU22820A3 (es) 2003-01-29
CZ288204B6 (en) 2001-05-16
MX9602836A (es) 1997-01-31
ATE344274T1 (de) 2006-11-15
GR3035601T3 (en) 2001-06-29
MA23940A1 (fr) 1997-04-01
HRP960303A2 (en) 1998-02-28
PL184861B1 (pl) 2003-01-31
DE59611398D1 (de) 2006-12-14
IL118869A0 (en) 1996-10-31
DE59606266D1 (de) 2001-02-08
EP0754678A2 (de) 1997-01-22
CN1115145C (zh) 2003-07-23
HUP9601977A2 (en) 1997-05-28
EP0754678A3 (de) 1997-12-17
TR199600583A2 (tr) 1997-02-21
ATE198469T1 (de) 2001-01-15
BG62134B1 (bg) 1999-03-31
CA2181308A1 (en) 1997-01-20
US5935988A (en) 1999-08-10
PL315330A1 (en) 1997-01-20
EP1043332A1 (de) 2000-10-11
EE03803B1 (et) 2002-08-15
TNSN96100A1 (fr) 2005-03-15
SK94796A3 (en) 1997-02-05
HRP960303B1 (en) 2001-08-31
ES2275460T3 (es) 2007-06-16
SV1996000062A (es) 1997-06-26
EP1043332B1 (de) 2006-11-02
JP2007056026A (ja) 2007-03-08
UA46725C2 (uk) 2002-06-17
JPH09202761A (ja) 1997-08-05
NO963000D0 (no) 1996-07-18
JP3891503B2 (ja) 2007-03-14
IL118869A (en) 2002-03-10
RO118656B1 (ro) 2003-08-29
CZ214396A3 (en) 1997-02-12
NZ299008A (en) 1998-05-27
AR003465A1 (es) 1998-08-05
NO315926B1 (no) 2003-11-17
EP0754678B1 (de) 2001-01-03
PT1043332E (pt) 2007-01-31
RS49520B (sr) 2006-10-27
HUP9601977A3 (en) 1998-04-28
DK0754678T3 (da) 2001-02-05
CN1143496A (zh) 1997-02-26
SK284733B6 (sk) 2005-10-06
YU20050685A (sh) 2006-08-17
ZA966111B (en) 1997-02-03
RU2181123C2 (ru) 2002-04-10
PE9398A1 (es) 1998-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2124550B1 (en) Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
CS208663B2 (en) Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines
EP3992177B1 (en) Derivative compound introducing biphenyl group into novel aminoalkanoic acid and antifungal pharmaceutical composition comprising same
WO2019089902A1 (en) Compounds, compositions, and methods for treating diseases
SK281850B6 (sk) Antimikrobiálne účinné zmesi obsahujúce aminokyseliny, liečivá s ich obsahom a ich použitie
JP2022512652A (ja) Ｐ２ｘ３拮抗薬での皮膚掻痒症の治療
CA2872733C (en) Fluorosubstituted (3r,4r,5s)-5-guanidino-4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy)cyclohexene-1-carboxylic acids, their esters and use thereof
EP2094675B1 (en) A salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one
SU655280A3 (ru) Фунгицидное средство
JP2009533428A (ja) 筋肉内抗ウイルス処置
US8058468B2 (en) Carbamate antibiotics
US20220016051A1 (en) Nucleophilic chemicals useful in the treatment of cisplatin-induced sensory neuropathy and ototoxicity
CN106977500A (zh) 一种用于治疗脑梗塞的药物及其制备方法
WO2004024755A2 (de) Sarcolysyl-derivate und verfahren zu deren herstellung
DD244976A5 (de) Neue o-acylhydroxamsaeurenderivate
ZA202304845B (en) Pharmaceutical composition comprising an antimicrobial agent and method for the preparation thereof