PT917462E - Inibidores de adesão celular - Google Patents

Description

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Descrição “Inibidores da adesão celular” A presente invenção diz respeito a novos compostos que são úteis para a inibição, alteração ou prevenção da adesão celular e de patologias mediadas pela adesão celular. A presente invenção também diz respeito a métodos para a identificação de novos compostos suplementares que possuam a actividade desejada, bem como a formulações farmacêuticas que compreendem estes compostos, e descreve ainda métodos para a sua utilização para a inibição e prevenção da adesão celular e de patologias mediadas pela adesão celular. Os compostos e as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser utilizados como agentes terapêuticos e profilácticos. São particularmente adequados para o tratamento de diversas doenças de natureza inflamatória e autoimunitáría. A adesão celular é um processo através do qual as células se associam entre si, migram na direcção de um alvo específico ou se encontram localizadas dentro da matriz extracelular. Como tal, a adesão celular constitui um dos mecanismos fundamentais subjacentes a inúmeros fenómenos biológicos. Por exemplo, a adesão celular é responsável pela adesão de células hematopoiéticas a células endoteliais e pela subsequente migração de tais células hematopoiéticas para fora dos vasos sanguíneos e para o local da lesão inflamatória. Assim, a adesão celular desempenha uma função em inúmeras patologias, tais como, por exemplo, a inflamação e as reacções imunitárias em mamíferos.

Investigações efectuadas sobre a base molecular da adesão celular revelaram que há diversas macromoléculas da superfície celular - designadas colectivamente por moléculas ou receptores de adesão celular - que fazem a mediação das interacções entre célula-célula e célula-matriz. Por exemplo, as proteínas pertencentes à superfamília designada por “integrínas” são mediadores fundamentais das interacções de adesão entre células hematopoiéticas e o seu 2 microambiente (M.E. Hemler “VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on LeukocytesAnn. Rev. Irmunol., 8, pág. 365 (1390)). As integrinas são complexos hetero-dimérícos não covalentes constituídos por duas subunidades designadas por cx e β. Há pelo menos 16 subunidades α diferentes (al-a9, α-L, α-Μ, α-D, α-Χ, αΙΙΒ, α-V e α-Ε) e pelo menos 9 subunidades β diferentes (β1-β9) que foram identificadas até ao momento presente. Com base no tipo dos seus componentes subunitãrios α e β, é possível classificar cada molécula de integrina numa subfamília. A α4β1, também conhecida como antigénio 4 muito retardado de activação (“A-4MR”, em inglês “VLA-4”) ou CD49d/CD29, é um receptor de superfície celular dos leucócitos que participa numa grande variedade de interacções de adesão entre célula-célula e célula--matriz (M.E. Hemler, Ann. Rev. Irmunol., 8, pág. 365 (1990)). Actua como um receptor para a molécula 1 de adesão celular vascular (“M-1ACM”, em inglês “VCAM-1”) , que é uma proteína da superfície das células endoteliais índuzível por citoquinas, bem como da fibronectina (“FN”) , que é uma proteína da matriz extracelular (Ruegg et al., J. Cell Biol., 177, pág. 179 (1991); Wayner et al., J. Cell Biol., 105, pág. 1873 (1987); Kramer et al., J. Biol. Chem., 264, pág. 4684 (1989); Gehlsen et al., Science, 24, pág. 1228 (1988)). Foi já demonstrado que os anticorpos monoclonais (“Acm”, em inglês “mAb”) anti-A-4MR inibem as interacções de adesão dependentes de A-4MR, tanto in vitro como in vivo (Ferguson et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 88, pág. 8072 (1991); Ferguson et al., J. Irmunol., 150, pág. 1172 (1993)). Os resultados de experiências in vivo sugerem que a inibição da adesão celular dependente de A-4MR pode evitar, inibir ou alterar diversas patologias de natureza inflamatória ou autoimunitária (R.L. Lobb et al., “The Pathophysiologic Role of a4 Integrins In Vivo”, J. Clín. Invest., 94, págs. 1722-28 (1994)). Há outra integrina, a integrina allbpllla (“Ilb/lIIa”) , que é a integrina mais abundante existente na superfície membranar de plaquetas normais. Jennings, et al., J. Biol. Chem., 257, pág. 3 10458 (1982). As plaquetas dependem das interacções de adesão das glicoproteínas, tais como a integrina allbpllla, para funcionarem convenientemente. J. Hawiger, Atherosclerosis Reviews, 21, págs. 165-86 (1990). Assim, a inibição desta interacção constitui um método para regular a formação ou agregação de trombos de plaquetas. Sabe-se que há diversos compostos que inibem a ligação das integrinas allbpilla aos seus ligandos naturais e que, por tal motivo, podem regular distúrbios humanos associados a um estado hipertrombótico. Como compostos sobre os quais se sabe que inibem a Ilb/IIIa refere-se os que se encontram descritos nas patentes de invenção e nos pedidos de patente de invenção seguintes: GB 2 271 567 A; GB 2 292 558 A; EP 0 645 376 AI; EP 0 668 278 AI; EP 0 608 759 A2; EP 0 635 492 AI; WO 94/22820; US 5 340 798 e WO 94/09029; US 5 256 812; EP 0 381 033 e US 5 084 466; WO 94/18981; WO 94/01396 e US 5 272 162; WO 94/21602; WO 94/22444; WO 94/29273; WO 95/18111; WO 95/18619; WO 95/25091; WO 94/18162; US 5 220 050 e WO 93/16038; US 4 879 313 e EP 0 352 249 Bl; WO 93/16697; US 5 227 490; EP 0 478 363 A2; US 5 229 616 e WO 94/12181; US 5 258 398 e WO 93/11759; WO 93/08181 e EP 0 537 980 AI; WO 93/09133; EP 0 530 505 Bl; EP 0 566 919 Al; EP 0 540 334 Bl; EP 0 560 730 A2; WO 93/10091; EP 0 542 363 A2 e WO 93/14077; EP 0 505 868 Bl; EP 0 614 664 Al; US 5 358 956; US 5 334 596 e WO 94/26745; WO 94/12478; WO 94/14776; WO 93/00095; WO 93/18058; WO 93/07867; US 5 239 113; US 5 344 957 e EP 0 542 708 Al; WO 94/22825; US 5 250 679 e WO 93/08174; US 5 084 466; EP 0 668 278 Al; US 5 264 420; WO 94/08962; EP 0 529 858; US 5 389 631; WO 94/08577; EP 0 632 016; EP 0 503 548; EP 0 512 831 e WO 92/19595; WO 93/22303; EP 0 525 629; EP 0 604 800; EP 0 587 134; EP 0 623 615; EP 0 655 439; US 5 446 056 e WO 95/14682; US 5 399 585; WO 93/12074; EP 0 512 829; EP 0 372 486 e US 5 039 805; EP 0 632 020 e US 5 494 922; US 5 403 836; WO 94/22834; WO 94/21599; EP 0 478 328; WO 94/17034; WO 96/20192, WO 96/19223, WO 96/19221, WO 96/19222, EP 727425, EP 478362, EP 478363, US 5 272 158, US 5 227 490, US 5 294 616, US 5 334 596, EP 645376, EP 711770, US 5 314 902, WO 94/00424, US 5 523 302, 4 ΕΡ 718287, DE 4446301, WO 96/22288, WO 96/29309, EP 719775, EP 635492, WO 96/16947, US 5 602 155, WO 96/38426, EP 712844, US 5 292 756, WO 96/37482, WO 96/38416, WO 96/41803 e WO 97/11940.

Para se identificar a sequência de aminoãcidos activa mínima que é necessária para ligação ao A-4MR. Komoriya et ai. sintetizaram uma multiplicidade de péptidos sobrepostos com base na sequência de aminoácidos da região CS-1 (o domínio de ligação a A4-MR) de uma espécie particular de fibronectina. (“The Minimal Essential Sequence for a Major Cell Type-Specific Adhesion Site(CSl) Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine”, J. Biol. Chem., 266 (23), págs. 15075-79 (1991)). Identificaram um péptido com 8 aminoãcidos, Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr, e também dois pentapeptidos sobrepostos mais pequenos, o Glu-Ile--Leu-Asp-Val e o Leu-Asp-Val-Pro-Ser, que possuíam actividade inibitória da adesão celular dependente de FN. Estes resultados sugeriram que o tripeptido Leu-Asp-Val era a sequência mínima para a actividade de adesão celular. Posteriormente, foi demonstrado que o Leu-Asp-Val se liga apenas a linfócitos que expressam uma forma activada de A-4MR, criando assim dúvidas sobre a utilidade de um tal péptido in vivo (E.A. Wayner et al., “Activation-Dependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Region of Fibronectin”, J. Cell. Biol., 116(2), págs. 489-497 (1992)). No entanto, demonstrou-se subsequentemente que determinados péptidos maiores, que compreendem a sequência de LDV, eram activos in vivo (Ί.Ά. Ferguson et al., “Two Integrin Binding Peptides Abrogate T-cell-Mediated Immune Responses In Vivo”, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 88, págs. 8072-76 (1991) e S.M. Wahl et al., “Synthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment”, J. Clin. Invest., 94, págs. 655-62 (1994)).

Também foi já descrito um pentapeptído cíclico, Ârg-Cis-Asp--TPro-Cis (em que o termo TPro designa 4-tioprolina), que pode inibir a adesão de A-4MR e de A-5MR a FN. (Ver, v.g., D.M. Nowlin et al. “A Novel Cyclic Pentapeptide Inhibits α4β1 and α.5βΐ Integrin- 5 mediated Cell Adhesion”, J. Biol. Chem., 268(27), págs. 20352-59 (1993 e o pedido de patente de invenção PCT com o n° PCT/US91/04862). Este pentapeptido tem por base a sequência tripeptídica Arg-Gli-Asp de FN, a qual era conhecida como sendo um motivo comum no local de reconhecimento para diversas proteínas da matriz extracelular.

Foram já descritos exemplos de outros inibidores de A-4MR, por exemplo, no pedido cc-pendente de patente de invenção norte--americana n° 08/376,372, que aqui se considera especifieamente incorporado por referência. O documento USSN 376 372 descreve compostos peptidílicos lineares que contêm b-aminoãcidos que possuem actividade inibitória da adesão celular.

Nos pedidos de patente de invenção internacional n— WO 94/15958 e WO 92/00995 encontram-se descritos péptidos cíclicos e simulacros peptídicos que possuem actividade inibitória da adesão celular. Nos pedidos de patente de invenção internacional n— WO 93/08823 e WO 92/08464 (que aqui se consideram especifieamente incorporados por referência) encontra-se descritos compostos que contêm guanidinilo, ureia e tioureia e que são inibitórios da adesão celular. Na patente de invenção norte-americana n° 5 260 277 encontram-se descritos compostos guanidílicos para a modulação da adesão celular, documento este que também aqui se considera incorporado especifieamente.

Apesar destes avanços, continua a haver necessidade de inibidores pequenos e potentes da adesão celular e em particular de inibidores potentes da adesão celular de A-4MR ou Ilb/IIIa. Idealmente, tais inibidores seriam pequenos para que pudessem ser administrados por via oral. Tais compostos constituiriam agentes úteis para o tratamento, a modificação, a prevenção ou a supressão de diversas patologias mediadas pela adesão celular e pela ligação a A-4MR ou Ilb/IIIa. 0 documento US-A-5 403 836 proporciona um derivado de benzazepina sobre o qual se admite que actua como um inibidor da agregação plaquetãria não perridílico, o qual inibe de uma forma potente a ligação do fibrinogénio ao receptor GPIIbnia. Este inibidor é apresentado em composições terapêuticas para o tratamento de doenças 6 para o tratamento das quais o bloqueio da agregação plaquetária é indicado. A presente invenção resolve o problema descrito ao proporcionar novos compostos que inibem a adesão celular e de uma forma específica a ligação de ligandos a A4-MR. Estes compostos são úteis para a inibição, a prevenção e a supressão da adesão celular mediada por A-4MR e de patologias associadas a tal adesão, tais como a inflamação e as reacções de natureza imunitária. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados por si sós ou em combinação com outros agentes terapêuticos ou profilácticos para inibir, modificar, evitar ou suprimir a adesão celular.

Assim, a presente invenção proporcionar novos compostos, formulações e métodos que podem ser utilizados para o estudo, diagnóstico, tratamento ou prevenção de doenças e estados patológicos associados à adesão celular, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, artrite, asma, alergias, síndroma das dificuldades respiratórias dos adultos, doença cardiovascular, trombose ou agregação plaquetária prejudicial, rejeição de aloenxerto, doença neoplásica, psoríase, esclerose múltipla, inflamação do SNC, doença de Crohn, colite ulcerativa, nefrite glomerular e doença renal inflamatória associada, diabetes, inflamação ocular (tal como uveíte) , aterosclerose, doenças inflamatórias e doenças de natureza auto-imunitãria. A presente invenção também proporciona formulações farmacêuticas que contêm estes inibidores da adesão celular mediada por A-4MR e descreve métodos para a utilização dos compostos e das composições da invenção para inibir a adesão celular.

De acordo com uma variante da presente invenção, estes novos compostos, composições e métodos são utilizados vantajosamente para a preparação de um medicamento para tratar doenças inflamatórias e doenças de natureza autoimunitária. A presente invenção também proporciona métodos para a preparação dos compostos da presente invenção e de intermediários úteis em tais métodos.

Em consequência, a presente invenção diz respeito a inibidores da adesão celular, tais como definidos nas reivindicações, os quais compreendem um composto que satisfaz a fórmula estrutural (I) 7 Α-Β (I) em que o substituinte A compreende um determinante da especificidade que não confere uma actividade de Ilb/IIIa significativa e o substituinte B compreende um complemento de integrina. Dito de uma forma mais especifica, a presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural (I) que possui actividade inibitória de A-4MR e um complemento de integrina obtido a partir de um composto que possui actividade de Ilb/IIIa.

De acordo com outras variantes, a invenção reivindicada diz respeito a inibidores de A-4MR preferidos, em que o substituinte B é seleccionado entre os complementos de integrina dos compostos indicados no quadro 2 ou mais preferencialmente entre os complementos identificados nos compostos apresentados no quadro 1. Além disso, os compostos mais preferidos estão apresentados no quadro 3 e os complementos de determinante preferidos, bem como os determinantes de especificidade preferidos, são os que se obtêm a partir dos compostos exemplificados nos quadros 1, 2 e 3.

Além disso, a presente invenção diz respeito a métodos para a preparação de inibidores de adesão celular, de um modo geral, removendo o determinante da especificidade de Ilb/IIIa de um inibidor de Ilb/IIIa e substituindo o referido determinante da especificidade por um determinante da especificidade de A-4MR, criando assim um novo inibidor de A-4MR que até ao momento presente nunca tinha sido descrito.

Dito de uma forma mais específica, os métodos para a preparação de inibidores da adesão celular da presente invenção compreendem os passos que consistem em proporcionar um primeiro composto que possui actividade inibitória de Ilb/IIIa. 0 primeiro composto compreende um determinante da especificidade de IIB/IIIa que incorpora uma funcionalidade azotada básica, a qual pode ser, por exemplo, um radical fenilamidina, e um complemento de integrina. Remove-se o radical fenilamidina ou, se não estiver nenhum presente, tal como sucede, por exemplo, no caso de a funcionalidade azotada ser uma piperidina ou uma benzilamina, criando para tal um radical fenilamidina “fantasma” por criação de ligações fantasma em orientação para e removendo as ligações desnecessárias, conforme adiante descrito mais minuciosamente, e removendo depois o radical “fantasma”. A seguir substitui-se o radical fenilamidina por um determinante da especificidade de A-4MR, dando assim origem a um segundo composto que possui o determinante da especificidade de A-4MR e um complemento de integrina, o qual possui actividade de A-4MR. De acordo com determinadas variantes, pode ser preferível inserir um grupo suplementar no ponto de ligação entre o complemento de integrina e o determinante da especificidade, ou num local adjacente a este, para se conferir as características desejadas ao composto. Tais características desejáveis são facilmente determinadas pelos especialistas na matéria e podem, por exemplo, incluir características tais como flexibilidade ou modificações estruturais concebidas para alterar as actividades do composto. É possível utilizar quaisquer grupos suplementares adequados, os quais são conhecidos pelos especialistas na matéria. Como grupos preferidos é possível referir, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os seleccionados entre carbonilo, carboxamída, éter, azoto, oxigénio, sulfureto, sulfuramida e metileno.

Ainda de acordo com outras variantes, o método descrito antes pode ser utilizado para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de um estado patológico associado â adesão celular. Procede-se em conformidade com os métodos descritos antes para a preparação dos inibidores de A-4MR, sendo possível adicionar subsequentemente veículos, excipientes, aditivos, estabilizadores, etc., farmaceuticamente aceitáveis adequados. A invenção reivindicada também abrange composições “mescladas”, ou seja, aquelas que contêm os compostos da invenção e outros reagentes actívos. Tais composições são adiante descritas mais minuciosamente. Há determinadas variantes que dizem respeito a métodos para o tratamento de estados patológicos associados à adesão celular em mamíferos por meio da administração de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de uma composição. Os métodos 9 reivindicados de tratamento são mais adequados para utilização em seres humanos, embora haja outros mamíferos que podem constituir pacientes adequados. De uma forma vantajosa, devido ao tamanho relativamente pequeno dos compostos da invenção, as composições são particularmente adequadas para administração oral sob a forma de um sólido, de um líquido ou de uma suspensão.

Na descrição subsequente serão apresentadas outras características e vantagens da invenção, as quais serão em parte evidentes a partir da descrição ou então podem ser compreendidas pela prática da invenção. Os métodos e as composições particularmente indicados na memória descritiva e nas reivindicações irão permitir realizar e atingir os objectivos e outras vantagens da invenção. A. Definições

Na memória descritiva são utilizadas as abreviaturas seguintes:

Designação Reagente ou fragmento Ac acetilo Bn benzilo Boc terc-butoxicarbonilo Bu butilo Cbz carbobenziloxi Cy ciclo-hexilo CyM ciclo-hexilmetilo DIPEA diisopropiletilamina EDC 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazole I-amilo isoamilo I-Pn isopentilo I-Pr isopropilo Me metilo 2-MPUBA 4-(N=-(2-metilfenil)-ureia) -fenilmetilamino 2-MPUPA 4-(N=-(2-metilfenil)-ureia)-fenilacetilo NMP N-metilpirrolidinona 10 10 ΝΜΜ

Ph

PUPA

Su

TBTU

TEA

ATF

THAM N-metilmorfolina fenilo 4-(N-fenilureia)-fenilacetilo succinimidilo tetrafluoroborato de 2-(IH-benzotriazole-l-il)- -1,1,3,3-tetrametilurónium trietilamína ácido trifluoroacêtico tris(hidroxi)-metilaminometano

Definições

Tal como aqui utilizado, o termo “alquilo”, por si sõ ou em combinação, designa um radical alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada que contêm entre 1 e 10, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 4 átomos de carbono. Como exemplos de tais radicais refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, decilo e semelhantes. 0 termo “alcenilo”, por si só ou em combinação, designa um radical alcenilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada que contém entre 2 e 10, de preferência entre 2 e 6 e mais preferencialmente entre 2 e 4 átomos de carbono. Como exemplos de tais radicais refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, etenilo, E-propenilo e Z-propenilo, isopropenilo, E-butenilo e Z-butenilo, E--ísobutenilo e Z-isobutenilo, E-pentenilo e Z-pentenilo, decenilo e quejandos. O termo “alquínilo”, por si só ou em combinação, designa um radical alquinilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada que contém entre 2 e 10, de preferência entre 2 e 6 e mais preferencíalmente 2 e 4 átomos de carbono. Como exemplos de tais radicais refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, etinilo (acetilenilo), propinilo, propargilo, butinilo, hexinilo, decinilo e outros que tais. 11 0 termo “cieloalquilo”, por si só ou em combinação, designa um radical alquilo cíclico que contém entre 3 e 12, de preferência entre 3 e 8 e mais preferencialmente entre 3 e 6 átomos de carbono e pode ser facultativamente fundido com arílo. Como exemplos de tais radicais refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes. 0 termo “cicloalcenilo”, por si só ou em combinação, designa um carbociclo cíclico que contém entre 4 e 8 e de preferência 5 ou 6 átomos de carbono e uma ou várias ligações duplas. Como exemplos de tais radicais cicloalcenilo refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclopentadienilo e quejandos. 0 termo “arilo” designa um grupo carbocíclico aromático seleccionado entre o conjunto constituído por fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo e antracenilo; ou um grupo heterocíclico aromático seleccionado entre o conjunto constituído por furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5--tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, benzo-[b]tiof enilo, ΙΗ-indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolínilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, pirazolo[1,5-c]triazinilo e semelhantes.

Os grupos “arilo”, “acicloalquilo” e “acicloalcenilo”, tal como definidos na presente memória descritiva, podem conter independentemente até três substituintes, os quais são seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por halogénio, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcenilo, alquinilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilo 12 substituído com Ar’, alcenilo ou alquinilo substituído com Ar’, 1,2-dioximetileno, 1,2-dioxietoleno, alcoxi, alcenoxi ou alquinoxi, alcoxi substituído com Ar’, alcenoxi ou alquinoxi substituído com Ar’, alquilamino, alcenilamino ou alquinilamino, alquilamino substituído com Ar’, alcenilamino ou alquinilamino substituído com Ar’, carboniloxi substituído com Ar’, alquilcarboniloxi, acilo alifãtico ou aromático, acilo substituído com Ar’, alquilcarboniloxi substituído com Ar’, carbonilamino substituído com Ar’, amino substituído com Ar’, oxi substituído com Ar’, carbonilo substituído com Ar’, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilamino substituído com Ar’, alcoxi-carbonilamino, alcoxicarbonil-amino substituído com Ar’, Ar’-oxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, mono- ou bis-(Ar’--sulfonil)-amino, alquil-sulfonilamino substituído com Ar’, morfolinocarbonilamino, tiomorfolinocarbonilamino, N-alquil-guanidino, N-Ar’-guanidino, N-N-(Ar’,alquil) -guanidino, N,N- (Ar’,Ar’) -guanidino, Ν,Ν-dialquil-guanidino, Ν,Ν,Ν-tríalquil-guanidino, N-alquil-ureia, Ν,Ν-dialquil-ureia, N-Ar’-ureia, N,N- (Ar’,alquil) -ureia, N,M-(Ar’)2--ureía, alquilo substituído com aralquiloxicarbonilo, aralquil-aminocarbonilo, tioariloxi e quejandos; em que o substituinte “Ar”’ é um grupo análogo a arilo, mas contém até três substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por halogénio, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcenilo, alquinilo, 1,2-dioximetileno, 1,2-dioxietileno, alcoxi, alcenoxi, alquinoxi, alquilamino, alcenilamino ou alquinilamino, alquilcarboniloxi, acilo alifático ou aromático, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, N-alquil-ureia ou N,N--dialquil-ureia. 0 termo “aralquilo”, por si só ou em combinação, designa um radical alquilo substituído com arilo, em que os termos “alquilo” e “arilo” possuem as significações definidas antes. Como exemplos de radicais aralquilo adequados refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, fenilmetilo, fenetilo, fenil-hexilo, difenilmetilo, piridilmetilo, tetrazolilmetiio, furilmetilo, imidazolil-metilo, indolilmetilo, tienilpropilo e outros que tais. 13 0 termo “alcoxi”, por si só ou em combinação, designa um radical éter de alquilo, em que o termo “alquilo” possui as significações definidas antes. Como exemplos de radicais éter de alquilo adequados refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso--butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi e semelhantes. 0 termo “alcenoxi”, por si só ou em combinação, designa um radical de fórmula geral alcenil-O-, em que o termo “alcenilo” possui as significações definidas antes, desde que o radical não seja um éter enólico. Como exemplos de radicais alcenoxi adequados refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, aliloxi, E-3-metil-2-propenoxi e Z-3-metíl-2-propenoxi e quejandos. 0 termo “alquiniloxi”, por si só ou em combinação, designa um radical de fórmula geral alquínil-O-, em que o termo “alquinilo” possui as significações definidas antes, desde que o radical não seja um éter inólico. Como exemplos de radicais alquinoxi adequados refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, propargiloxi, 2--butiniloxi e outros que tais. 0 termo “tioalquilo” designa um radical tioêter de fórmula geral alquil-S-, em que o termo “alquilo” possui as significações definidas antes. 0 termo “alquilamino”, por si só ou em combinação com outros substituintes, designa um radical amino substituído com monoalquilo ou dialquilo (isto é, um radical de fórmula geral alquil-NH- ou (alquil)2-N-) , em que o termo “alquilo” possui as significações definidas antes. Como exemplos de radicais alquilamino adequados refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, t-butilamino, N,N-dietilamino e semelhantes. 0 termo “alcenilamino”, por si só ou em combinação, designa um radical de fórmula geral alcenil-NH- ou (alcenil)2-N-, em que o termo “alcenilo” possui as significações definidas antes, desde que o radical não seja uma enamina. Como exemplo de tais radicais alcenilamino refere-se o radical alilamino. 14 0 termo “alquinilamino”, por si só ou em combinação, designa um radical de fórmula geral alquinil-NH- ou (alquinil)2-W-, em que o termo “alquinilo” possui as significações definidas antes, desde que o radical não seja uma amina. Como exemplo de tais radicais alquinilamino refere-se o radical propargilamino. 0 termo “ariloxi”, por sí só ou em combinação, designa um radical de fórmula geral aril-O-, em que o termo “arilo” possui as significações definidas antes. Como exemplos de radicais ariloxi refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, fenoxi, naftoxi, piridiloxi e quejandos. 0 termo “arilamino”, por sí só ou em combinação, designa um radical de fórmula geral aril-NH-, em que o termo “arilo” possui as significações definidas antes. Como exemplos de radicais arilamino refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, fenilamino (anilido), naftilamino, 2-piridilamino, 3-piridilamino, 4-piridilamino e outros que tais. 0 termo “biarilo”, por si só ou em combinação, designa um radical de fórmula geral aril-arilo-, em que o termo “arilo” possui as significações definidas antes. 0 termo “tioarilo”, por si só ou em combinação, designa um radical de fórmula geral aril-S-, em que o termo “arilo” possui as significações definidas antes. Como exemplo de um tal radical tioarilo refere-se o radical tiofenilo. 0 termo “cicloalquilo fundido com arilo”, por si só ou em combinação, designa um radical cicloalquilo que partilha dois átomos adjacentes com um radical arilo, em que os termos “cicloalquilo” e “arilo” possuem as significações definidas antes. Como exemplo de um tal radical cicloalquilo fundido com arilo refere-se o radical ciclobutilo fundido com benzo. 0 termo “acilo alifático”, por si só ou em combinação, designa radicais de fórmulas gerais alquil-CO-, alcenil-CO- e alquinil-C0 provenientes de um ácido alcanocarboxílico, alcenocarboxílico ou alcinocarboxílico, em que os termos “alquilo”, “alcenilo” e “alquinilo” possuem as significações definidas antes. Como exemplos desses radicais 15 acilo alifáticos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo, acriloílo, crotilo, propiolilo, metilpropiolilo e semelhantes.

Os termos “acilo aromático” e “aroílo”, por si sós ou em combinação, designam um radical, de fórmula geral aril-CO-, em que o termo “arilo” possui as significações definidas antes. Como exemplos de radicais acilo aromáticos adequados refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, benzoilo, 4-halobenzoílo, 4-carboxi-benzoílo, naftoílo, piridilcarbonilo e quejandos. 0 termo “heterocicloílo”, por si só ou em combinação, designa radicais de fórmula geral heterociclo-CO-, em que o termo “heterociclo” possui as definições a seguir apresentadas. Como exemplos de radicais heterocicloílo adequados refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, tetra-hidrofuranilcarbonilo, píperidinilcarbonilo, tetra-hidrotiofenocarbonilo e outros que tais.

Os termos “morfolinocarbonilo” e tíomorfolinocarbonilo”, por si sós ou em combinação com outros termos, designam respectivamente um radical morfolino carbonilado em N e um radical tiomorfolino carbonilado em N. 0 termo “alquilcarbonilamino”, por si só ou em combinação, designa um radical de fórmula geral alquil-CONH, em que o termo “alquil” possui as significações definidas antes. 0 termo “alcoxicarbonilamino”, por si só ou em combinação, designa um radical de fórmula geral alquil-OCONH-, em que o termo “alquilo” possui as significações definidas antes. 0 termo “alquilsulfonilamino”, por si só ou em combinação, designa um radical de fórmula geral alquil-S02NH~, em que o termo “alquilo” possui as significações definidas antes. 0 termo “arilsulfonilamino”, por si só ou em combinação, designa um radical de fórmula geral aril-S02NH-, em que o termo “arilo” possui as significações definidas antes. 0 termo “N-alquilureia”, por si só ou em combinação, designa um radical, de fórmula geral alquil-NH-CO-NH-, em que o termo “alquilo” possui as significações definidas antes. 16 0 termo “N-arilureia”, por si só ou em combinação, designa um radical de fórmula geral aril-NH-CO-NH-, em que o termo “arilo” possui as significações definidas antes. 0 termo “halogénio” designa átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.

Os termos “heterociclo” e “anel heterociclo”, por si sós ou em combinação, designam um anel não aromático com 3 a 10 membros que contém pelo menos um átomo de N, O ou S endocíclico. O heterociclo pode ser facultativamente fundido com arilo. O heterociclo também pode ser facultativamente substituído com um a três substituintes, os quais são seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogénio, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, aralquilo, alcenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilo substituído com Ar’, alcenilo ou alquinilo substituído com Ar’, 1,2-dioximetileno, 1,2-dioxietileno, alcoxi, alcenoxi ou alquinoxi, alcoxi substituído com Ar’, alcenoxi ou alquinoxi substituído com Ar’, alquilamino, alcenilamino ou alquinilamino, alquilamino substituído com Ar’( alcenilamino ou alquinilamino substituído com Ar’, carboniloxi substituído com Ar’, alquilcarboniloxi, acilo alifático ou aromático, acilo substituído com Ar’, alquilcarboniloxi substituído com Ar’, carbonilamino substituído com Ar’, amino substituído com Ar’, oxi substituído com Ar’, carbonilo substituído com Ar’, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilamino substituído com Ar’, alcoxi-carbonilamino, alcoxicarbonil-amino substituído com Ar’, Ar’-oxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, mono- ou bis- (Ar’-sulfonil) -amino, alquilsulfonil-amino substituído com Ar’, morfolinocarbonilamino, tiomorfolino-carbonilamino, N-alquil-guanidino, N-Ar’-guanidino, N-N-(Ar’,alquil)--guanidino, N,M- (Ar’,Ar’) -guanídino, Ν,Ν-dialquil-guanídino, Ν,Ν,Ν--trialquil-guanidíno, N-alquil-ureía, Ν,Ν-dialquil-ureia, N-Ar’--ureia, N,N- (Ar’, alquil) -ureia, N,N- (Ar’) 2-ureia, alquilo substituído com aralcoxicarbonilo, carboxialquilo, oxo, arilsulfonilo e aralquilaminocarbonilo. 0 temo “grupo removível” designa grupos facilmente deslocáveis por um nucleõfilo, tal como um nucleófilo amina, álcool ou tiol. 17

Tais grupos removíveis são bem conhecidos na especialidade e compreendem carbcxilatos, N-hidroxissuccinimida, N-hidroxi-benzotriazole, halogénio (halogenetos), triflatos, tosilatos, mesílatos, alcoxi, tioalcoxi e semelhantes. 0 termo “grupo hidrofóbico” designa um grupo que seja resistente à ligação com água ou à absorção por parte desta. Como exemplos de tais grupos hidrofóbicos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo, benzilo, naftilo, N-benzilimidazolilo, metiltioetilo e quejandos. 0 termo “grupo funcional acídico” designa um grupo que possui um átomo de hidrogénio acídico. Como exemplo de tais grupos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, ácido carboxílico, tetrazole, imidazole, hidroxilo, mercapto, hidroxil-aminocarbonilo, ácido sulfónico, ácido sulfínico, ácido fosfórico e ácido fosfónico.

Os termos “derivado activado de um aminoácido adequadamente protegido” e “derivado activado de ácido fenilacêtico substituído” designam os derivados de ácidos carboxílicos em que o grupo -OH é substituído por um grupo removível superior. Como exemplos de derivados activados de ácidos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os halogenetos de acilo correspondentes (v.g., fluoreto do ácido, cloreto do ácido e brometo do ácido), os ésteres activados correspondentes (v.g., o éster nitrofenílico, o éster de l-hidroxibenzotriazole, HOBT, ou o éster de hidroxi-succinimida, HOSu) e outros derivados convencionais que são do conhecimento dos especialistas na matéria. 0 termo “cadeia lateral de aminoácidos” designa a cadeia lateral ligada ao carbono α de um aminoácido. Como exemplos de cadeias laterais de aminoácidos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metilo, isopropilo, benzilo e carboximetilo para os grupos alanina, valina, fenileiamna e ácido aspártico, respectivamente. 0 termo “protegido ou grupo protector” designa um grupo químico adequado que pode estar ligado a um grupo funcional de 18 uma molécula, o qual é removido num passo subsequente para revelar o grupo funcional e a molécula intactos. Como exemplos de grupos protectores adequados para diversos grupos funcionais refere-se os descritos por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) ; L. Paquette, ed. Encyclopedía of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

Os compostos da presente invenção podem conter um ou vários átomos de carbono assimétricos e por tal motivo podem ocorrer sob a forma de racematos e misturas racémicas, enantiómeros individuais, misturas diastereoméricas e diastereómeros individuais. Todas estas formas isoméricas destes compostos estão expressamente incluídas na presente invenção. Cada um dos átomos de carbono estereogénico pode estar na configuração R ou S. Embora os compostos específicos exemplificados no presente pedido de patente de invenção possam ser representados numa configuração estereoquímica particular, os compostos que possuam a estereoquímica oposta num determinado centro quiral, ou suas misturas, também são considerados como parte integrante da presente invenção. Embora os aminoácidos e as cadeias laterais de aminoácidos possam ser representados numa determinada configuração, também se considera as suas formas natural e não natural como parte integrante da presente invenção. À luz das definições anteriores, os especialistas na matéria irão compreender facilmente os outros termos químicos que são utilizados ao longo do presente pedido de patente de invenção. Os termos podem ser utilizados por si sós ou numa sua combinação qualquer. Em todas essas combinações serão aplicados os comprimentos de cadeia preferido e mais preferido dos radicais. B. Descrição

Os compostos da presente invenção resultam das descobertas de que os compostos inibitórios da integrina Ilb/lIIa existentes podem ser convertidos em compostos inibitórios de A-4MR e de que 19 os compostos inibitórios de Ilb/lIIa podem ser preparados por combinação de um único complemento de integrina de A-4MR com um determinante da especificidade de Ilb/lIIa. Os inibidores de Ilb/IIIa conhecidos podem ser descritos sob o ponto de vista estrutural como sendo possuidores de “determinante da especificidade” e um “complemento de integrina”. Um “determinante da especificidade” é a porção de um composto que confere a esse composto uma selectividade desejada em relação a um agente auxiliar de ligação. 0 “complemento de integrina” é a porção restante do referido composto. Assim, por exemplo, um determinante da especificidade de Ilb/IIIa típico pode conter uma funcionalidade azotada básica e o complemento de integrina pode designar a porção com uma funcionalidade acídica.

Assim, os novos compostos da invenção compreendem os compostos de fórmula estrutural (I), tal como definida nas reivindicações. Dito de uma forma mais específica, para os objectivos da presente invenção, o composto de fórmula estrutural (I) possui actividade inibitória de A-4MR e o sub A compreende um determinante da especificidade que não confere uma actividade de Ilb/IIIa significativa ao composto e o substituinte B é obtido a partir de um inibidor de Ilb/IIIa. Tal como aqui utilizado, o termo “actividade significativa” designa um valor de CIS0 inferior a cerca de 50 μΜ.

Inibidores de A-4MR que compreendem um determinante da especificidade de A-4MR e um complemento de Ilb/IIIa O composto de fórmula estrutural (I) é um inibidor da adesão celular, em que o substituinte A é um determinante da especificidade de A-4MR que não confere actividade de Ilb/IIIa significativa e o substituinte B é um complemento de integrina obtido a partir de uma molécula que possui actividade de Ilb/IIIa. De acordo com uma variante mais preferida, o substituinte B é um complemento de integrina proveniente de qualquer um dos inibidores Ilb/IIIa descritos no quadro 2. No entanto, faz-se observar que, com base na invenção da requerente e utilizando os métodos reivindicados, é possível converter praticamente qualquer composto que possua 20 actividade de Ilb/IIIa num inibidor de A-4MR por remoção do determinante da especificidade de Ilb/IIIa e substituindo-o por um determinante da especificidade de A-4MR. Os métodos para a conversão estão adiante descritos mais minuciosamente.

De uma forma surpreendente, no caso de haver um complemento de integrina de um inibidor de Ilb/IIIa ligado a um determinante da especificidade de A-4MR, então forma-se um composto com actividade inibitória de A-4MR. Além do mais, os inibidores de A-4MR resultantes, enquanto classe, não exibem nenhuma actividade inibitória de Ilb/IIIa significativa em relação aos inibidores de Ilb/IIIa a partir dos quais se obtém o complemento. Assim, a invenção proporciona inibidores de A-4MR que compreendem qualquer complemento de integrina obtido a partir de um composto que possua actividade inibitória de Ilb/IIIa e qualquer determinante da especificidade de A-4MR. A invenção reivindicada também abrange os métodos para a preparação destes compostos que possuem actividade inibitória da adesão celular e mais preferencialmente actividade inibitória de A-4MR. Também são aqui descritos métodos para a preparação de composições farmacêuticas que compreendem estes compostos.

Na presente invenção, a requerente proporciona métodos para a identificação de compostos que possuem actividade inibitória de Ilb/IIIa e métodos para a identificação de compostos que possuem actividade inibitória de A-4MR. Além disso, a requerente descreve métodos para a identificação do “complemento” existente em qualquer composto que possua actividade de Ilb/IIIa e métodos para a identificação do determinante da especificidade existente em qualquer composto que possua actividade inibitória de A-4MR. São ainda descritos métodos para combinar o “complemento” com um determinante da especificidade de A-4MR para se criar um novo inibidor de A-4MR.

Métodos para converter compostos que possuem actividade inibitória de Ilb/IIIa em novos compostos que possuem actividade inibitória de A-4MR

De um modo geral, a presente invenção proporciona métodos para converter compostos que possuem actividade inibitória de 21

Ilb/IIIa em novos compostos que possuem actividade inibitória de A-4MR e que não retêm actividade de Ilb/IIIa significativa. Geralmente, os métodos consistem em identificar um complemento de integrina num inibidor de Ilb/IIIa e identificar um determinante da especificidade de A-4MR. O determinante da especificidade é aquela porção do composto que confere actividade de ligação à molécula. Logo que estas estruturas sejam identificadas, é possível combinar o complemento de integrina de Ilb/IIIa com o determinante da especificidade de um composto que possui actividade inibitória de A-4MR e obter assim um novo inibidor de A-4MR.

Sendo assim, de acordo com uma variante básica, um especialista na matéria identifica em primeiro lugar um composto que possua actividade inibitória de Ilb/IIIa. Os compostos que possuem actividade inibitória de Ilb/IIIa são bem conhecidos pelos especialistas na matéria e encontram-se facilmente disponíveis; ver, v.g., o quadro 2 e as referências aqui incorporadas na secção dos antecedentes da invenção. Para os objectivos da presente invenção, os especialistas na matéria podem utilizar qualquer um destes compostos conhecidos. Em alternativa, é possível determinar se um determinado composto possui actividade de Ilb/IIIa por meio de ensaios conhecidos pelos especialistas na matéria. No caso de o ensaio ser positivo, então o complemento irá ser útil na presente invenção. Os ensaios sobre a actividade inibitória de Ilb/IIIa são bem conhecidos na especialidade. Assim, por exemplo, é possível demonstrar a actividade de Ilb/IIIa determinando a aptidão dos compostos para inibir a ligação do receptor Ilb/IIIa, por exemplo, a um ligando Ilb/IIIa conhecido, tal como fibrinogénio ou fibronectina, ou, em alternativa, a um antagonista conhecido. (W093/00095). Além disso, os especialistas na matéria podem determinar a ligação a lígandos supramencionada por meio de um ensaio de agregação de plaquetas.

Muitos dos inibidores da gp IIB/lIIa existentes contêm um determinante da especificidade que compreende um radical de fenilamidina, o qual, para os objectivos da invenção, actua como um ponto de orientação para a conversão do referido inibidor 22

Ilb/lIIa num inibidor de A-4MR. No caso dos inibidores que não possuem um radical fenilamidina, a funcionalidade básica existente é convertida num radical fenilamidina “fantasma”, conforme adiante se ensina mais minuciosamente. Assim, de acordo com os ensinamentos aqui apresentados, é possível converter praticamente qualquer composto que possua actividade de Ilb/IIIa num inibidor de A-4MR por meio da substituição do determinante da especificidade de IIB/lIIa. A descrição subsequente irá permitir que os especialistas na matéria prepararem um inibidor de A-4MR reivindicado, utilizando como material de partida qualquer composto que possua actividade inibitória de Ilb/IIIa. Assim, com base nas descrições subsequentes, com base na estrutura química de qualquer composto Ilb/IIIa é possível prever a estrutura de um composto que possua actividade inibitória de A-4MR. A requerente aplicou com êxito estes ensinamentos a inúmeros compostos e concluiu que os compostos assim identificados possuem realmente actividade inibitória de A-4MR.

Ensinamento 1

De acordo com determinadas variantes, o especialista identifica a estrutura química de um composto que possui actividade inibitória de Ilb/IIIa, tal como, por exemplo, o composto seguinte: 0

NH

Conforme se descreveu antes, para se converter esta estrutura Ilb/IIIa numa estrutura que possua actividade inibitória de A-4MR, é necessário substituir o determinante da especificidade de Ilb/IIIa por um determinante da especificidade de A-4MR.

Os inibidores de Ilb/IIIa conhecidos possuem frequentemente determinantes da especificidade que compreendem um radical fenilamidina ou outra funcionalidade básica. Assim, por exemplo, no inibidor de Ilb/IIIa anterior (documento US 5 239 113, aqui 23 reivindicado por referência), o determinante da especificidade compreende um radical fenilamidina. Para se converter este composto num composto inibitório de A-4MR, a fenilamidina é “removida” e há um determinante da especificidade de A-4MR que ê anexado.

No primeiro passo desta conversão, por exemplo, é possível utilizar o anel fenilo do radical fenilamidina do composto anterior como sendo o anel fenilo interno de uma difenil-ureia. No segundo passo, a funcionalidade amidina ê removida e a parte restante da ureia é anexada. Neste exemplo, a ligação que une o determinante da especificidade ao complemento de integrina é a ligação amida adjacente ao anel fenilo interno da ureia. Os passos deste ensinamento não se limitam a anéis de fenilo que suportam grupos amidina. É possível aplicá-los de um modo idêntico, por exemplo, a anéis de piperizina e piperidina que suportem uma funcionalidade amidina.

O

0 composto criado à luz deste ensinamento é um novo composto que possui activídade inibitória de A-4MR. De um modo geral, este composto ê constituído pelo complemento de integrina de um inibidor de Ilb/lIIa e por um determinante da especificidade de A-4MR, isto é, uma ureia. Este composto não possui uma activídade inibitória de A-4MR significativa.

Ensinamento II

Nem todos os inibidores de Ilb/lIIa possuem um radical fenilamidina. Assim, para se converter um composto Ilb/IIIa que não possui um radical fenilamidina num inibidor de A-4MR, é possível utilizar a funcionalidade básica como ponto de referência. Por exemplo, no inibidor de Ilb/IIIa a seguir apresentado (documento WO 92/19595, aqui reivindicado por referência), o especialista 24 deveria utilizar a funcionalidade básica, isto é, o átomo de azoto da piperidina, do determinante da especificidade como ponto de referência para criar, teoricamente, um radical fenilamidina “fantasma”.

Tal terá lugar através da criação de ligações “fantasma” entre a posição 3 do grupo piperidina e o átomo de carbono α do átomo de azoto da lactama. As ligações “fantasma” estão representadas a traço interrompido na estrutura seguinte. De preferência, no anel “fantasma” os grupos possuem a orientação para.

0 segundo passo para a criação deste radical fenilamidina “fantasma” consiste em remover as ligações e os átomos desnecessários para se gerar uma estrutura que possui um radical fenilamidina “fantasma” substituído em para, tal como a seguir representado.

Em terceiro lugar, visto que o determinante da especificidade “fantasma” é constituído por um radical fenilamidina, é possível projectar a estrutura de um composto que possui actividade de A--4MR em conformidade com os passos descritos no ensinamento I. Neste exemplo, a ligação de união entre o determinante de especificidade e o complemento de integrina ê a que faz a ligação entre o anel fenilo interno da ureia e o átomo de azoto de lactama. 25 25

Me

^s^C02H

Ensinamento III

De acordo com outras variantes, o composto Ilb/lIIa original pode possuir um determinante da especificidade que compreenda um grupo guanidina. Tal como sucedia no ensinamento II, é possível utilizar a funcionalidade básica como ponto de referência para a conversão do inibidor de Ilb/IIIa num inibidor de A-4MR.

Mfi

Na estrutura anterior (documento WO 93/08174, aqui reivindicado por referência), constrói-se o radical fenilamidina “fantasma” a partir do átomo de azoto da guanidina interna e do átomo de carbono α do grupo carbonilo da amida. Esta construção é feita de tal forma que os grupos existentes no anel “fantasma” possuam a orientação para, que é a orientação preferida. As ligações “fantasma” estão representadas a traço interrompido na estrutura seguinte.

NH

Conforme se descreveu antes de uma forma minuciosa, a funcionalidade amidina é removida e substituída pela parte restante do radical ureia. A ligação que faz a união neste exemplo é a ligação amida. De acordo com algumas variantes, pode ser desejável adicionar 26 a funcionalidade à ligação de união ou próximo desta. Assim, neste exemplo, insere-se um grupo metileno facultativo entre o anel fenilo interno da ureia e o grupo carbonilo da amída. Deste modo, o composto que satisfaz a estrutura seguinte possui actividade inibitória de A-4MR, sem exibir uma actividade de Ilb/lIIa significativa.

Ensinamento IV

De acordo com outra variante, há determinados compostos Ilb/lIIa originais que possuem um radical 4,4’-bispiperidilo enquanto determinante da especificidade, conforme se ilustra na estrutura seguinte (documento WO 94/14776).

Este exemplo é semelhante ao Ensinamento II; forma-se um anel “fantasma” entre os átomos de carbono 3 e 3’ do sistema bís-piperidilo, conforme a seguir se indica:

27

Tal como sucedia nos ensinamentos anteriores, os átomos desnecessários são removidos de tal forma que o anel “fantasma” resultante seja substituído em para.

A função amidina é removida e a ureia é construída tal como descrito no ensinamento I. Neste exemplo, a ligação de união é a ligação amida. De acordo com algumas variantes, pode ser desejável modificar a funcionalidade na ligação de união. Assim, neste caso, seria possível inverter a ligação amida destacada. 0(s) composto(s) resultante(s) desta conversão possui(em) actividade inibitória de A-4MR, sem exibir(em) uma actividade de Ilb/IIIa significativa.

Os passos descritos no ensinamento IV podem ser aplicados a estruturas que possuam determinantes da especificidade de Ilb/IIIa semelhantes, os quais são exemplificados, mas sem que isso constitua qualquer limitação, por 4-piperazinilfenilo, 4~piridilpiperazinilo, 4-piperidinilpiperazinilo, 4-piperidinilfenilo e 4-vinilpiperidinilo. É possível aplicar um processo semelhante ao descrito nos ensinamentos I a IV para a identificação de novos compostos 28 inibitórios de A-4MR aos inibidores de Ilb/IIIa que contêm grupos funcionais nos seus determinantes da especificidade, tais como, por exemplo, aminofenilo, bispiperidilo, piperidilo, benzilamino, piridinilo, aminopiridílo, alquilamino, amidinopiperazinilo, guanidino e semelhantes. Assim, estas análises são semelhantes às que foram especificamente ilustradas antes. Além do mais, por meio da aplicação dos ensinamentos anteriores não é apenas possível identificar os determinantes de especificidade e os complementos de integrina, mas também, por defeito, a ligação de união entre os dois radicais. Sendo assim, a porção do determinante da especificidade de um inibidor de Ilb/IIIa é claramente distinguível do complemento de integrina, de tal forma que se irão obter compostos inibitórios de A-4MR a partir da permuta adequada de determinantes da especificidade. Os inibidores de A-4MR resultantes da análise aqui realizada podem ainda ser aperfeiçoados por meio de um aumento do tamanho, de uma redução do tamanho, de uma inversão ou de uma substituição da funcionalidade, no local da ligação de união entre os determinantes da especificidade e os complementos de integrina de A-4MR ou num local imediatamente adjacente. Tal funcionalidade ligadora compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os grupos alquilo(C1-C3) , alcenilo (C1-C3) , alquinilo (C1-C3) , amida, éster, éter e tioéter. No entanto, para os especialistas na matéria tais alterações seriam óbvias e quaisquer alterações seriam efectuadas com base nas características desejadas para o composto. Além do mais, embora os ensinamentos I a IV compreendam a introdução de um radical o-metilfenilureidofenilo para constituição do determinante da especificidade de A-4MR, faz-se observar que é possível fazer permutas entre qualquer determinante da especificidade de A-4MR e qualquer outro, tal como descrito minuciosamente noutro local do presente pedido de patente de invenção. Assim, os ensinamentos anteriores permitem aos especialistas na matéria converter praticamente qualquer composto que possua actividade inibitória de Ilb/IIIa num inibidor de A-4MR. 29

Εηsinamento V

De acordo com outra variante, é possível efectuar a permuta entre qualquer determinante da especificidade de A-4MR, logo que seja identificado, e qualquer outro, de tal forma que se obtenha um novo compostos que possua activídade inibitória de A-4MR. Por exemplo, o composto seguinte é um inibidor de A-4MR obtido tal como descrito antes.

A ligação de união é uma ligação amida. Assim, o determinante da especificidade de A-4MR é o radical o-metilfenilureido-fenilacetilo. Este radical pode ser substituído, na sua totalidade, por um determinante da especificidade de A-4MR diferente, tal como, por exemplo, o radical indolilcarbonilaminofenilacetilo, tal como adiante ilustrado. Este composto possui activídade inibitória de A-4MR.

ΛΛ U vwgn

Ensinamento VI

Ainda de acordo com outra variante, é possível substituir o determinante da especificidade de A-4MR e também é possível modificar a ligação de união, conforme descrito no ensinamento IV anterior. Por exemplo, é possível substituído o radical o-metilfenilureido-fenilacetilo do ensinamento V por um determinante da especificidade de A-4MR de o-hidroxifeniletinilfenilacetilo, conforme adiante ilustrado. Este determinante da especificidade de A-4MR alternativo está descrito em qualquer outro local do presente pedido de patente de invenção. Este novo composto possui activídade inibitória de A-4MR. 30 30 Ο

C02H

No segundo passo, é possível substituir a ligação amida de união, por exemplo, por uma ligação éter, conforme ilustrado.

O

,co2h

Visto que tal permuta de funcionalidade pode ter lugar no local da ligação de união, ou num local imediatamente adjacente, o átomo de oxigénio da ligação éter poderia por sua vez ficar na posição ocupada por qualquer um dos átomos de carbono destacados. 0(s) composto(s) resultante(s) desta conversão possui(em) actividade inibitória de A-4MR. Assim, os ensinamentos V e VI permitem a um especialista na matéria fazer previsões das permutas entre determinantes da especificidade de A-4MR e também lhe permitem modificar a funcionalidade no local da ligação de união, mantendo no entanto uma actividade inibitória de A-4MR selectiva.

Composições da invenção A presente invenção proporciona uma classe ampla de novos compostos que são capazes de inibir a adesão celular mediada por A-4MR, inibindo a ligação de ligandos aquele receptor. Estes compostos são representados pela fórmula estrutural (I), tal como definida nas reivindicações.

Em particular, a presente invenção proporciona inibidores da adesão celular que satisfazem a fórmula estrutural (I) (I)

A-B 31 em que o substituínte A compreende um determinante da especificidade do A-4MR que não confere uma actividade significativa de Ilb/IIIa e o substituínte B compreende um complemento de integrina obtido a partir de um composto que possui actividade de Ilb/IIIa, em que o substituínte B é um composto seleccionado entre compostos de fórmulas estruturais Ilb e IIc 31

em que o substituínte A1 é seleccionado entre átomos de 0 e S e grupos NR1, (CRlR2)r e N [ (CR1R2) m (CY) A2R1] ; o substituínte A2 é seleccionado entre átomos de 0 e S e grupos NR2 e (CR1R2) r ; o substituínte A3 é seleccionado entre átomos de 0 e S e grupos NR1 e (CR1R2) r; o substituínte X é seleccionado entre átomos de 0 e S e o grupo CH2; o símbolo Y representa H2 ou 0; o símbolo r representa 0 ou 1; o símbolo n representa um número entre 0 e 5; o símbolo m representa um número entre 1 e 4,- o substituínte W é seleccionado entre grupos C02H, S03H, PO4H2, tetrazole e átomos de H; o símbolo Z representa um grupo CO ou (CR^Jn; o substituínte U ê seleccionado entre grupos COR12, (CRiR2)nR12 e S02R1] ; os substituintes R1 e R* são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, ciclo-alquilo, cícloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos 32 alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxí, carboxi, alccxicarbonilo ou carboxamida; o símbolo R3 representa um grupo definido por R1 ou cadeias laterais de aminoácidos; os substituintes R5 e Rê são seleccionados independentemente entre átomos de H ou de halogénio e grupos OR1, alquilo, SR1, NZR12 e NR1R2 ; o substituinte R11 é seleccionado entre grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxí, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida e o substituinte R12 é seleccionado entre átomos de H e grupos alquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, heterociclo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxí, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida ou aralcoxi, ou em que o substituinte B compreende um complemento seleccionado entre compostos de fórmula estrutural IIIa, fórmula estrutural Illb e fórmula estrutural IIIc jjjí fjí O R7

Illa

(CRWilW

y ITT> 'jm· nito em que o símbolo n representa um número entre 0 e 5,- 33 o símbolo m representa um número entre 1 e 4; o símbolo q representa 1 ou 2; o símbolo r representa 0 ou 1; o símbolo Y representa H2 ou 0; o substituinte W é seleccíonado entre grupos C02H, S03H, P04H2, tetrazole e átomos de H; o símbolo Z representa um grupo C0 ou (013.¾2)^ os substituintes R1 e R2 são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, ciclo-alquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida; o substituinte R7 é seleccíonado entre átomos de H e grupos arilo, arilo substituído, aralquilo, alquilo, alcenilo e grupos alquilo substituídos com heterociclo, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi ou halogénio; o substituinte R10 é seleccíonado entre os grupos representados por R2 e grupos NHS02Ru, NH2, 0R2 e NHZR12 ; o substituinte R12 é seleccíonado entre átomos de H e grupos alquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, heterociclo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida ou aralcoxi; o símbolo R13 representa um átomo de H ou um grupo -CH2 (CH2) mCH2 - ; os substituintes R2 e R' podem ser considerados em conjunto para formar grupos - (CH2) m- ; os substituintes R2 e R10 podem ser considerados em conjunto para formar grupos -(CH2)ra-; o substituinte Ru é seleccíonado entre grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida; 34 o símbolo Q representa um grupo (CR1#1) t ou NR12, ou em que o substituinte B compreende um complemento seleccionado entre compostos de fórmula estrutural IVa, fórmula estrutural IVb e fórmula estrutural IVc

IVa

IVb IVC em que o substituinte A4 é seleccionado entre átomos de 0 ou S e grupos (CRXR2) n, NR1, S02NR\ CONR1, CH2NRu, NR1S02, CH20, CH2NCORn e CH2CONR1 ; o símbolo n representa um número entre 0 e 5; o símbolo m representa um número entre 1 e 4; o substituinte W é seleccionado entre grupos C02H, S03H, P04H2, tetrazole e átomos de H; o símbolo Z representa CO ou (CR1R2)n; os substituintes R1 e R2 são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, ciclo- alquílo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida; o substituinte R4 é seleccionado entre átomos de H e grupos OR1, SR1, NR1R2, alquilo, NZR1, NSOzRu e COzR1; os substituintes R5 e R6 são seleccionados independentemente entre átomos de H ou de halogénio e grupos OR1, alquilo e NR1R2 e 35 o substituinte R11 é seleccionado entre grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cícloalquilo, cicloalcenílo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cícloalquilo, cicloalcenílo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hídroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxícarbonilo ou carboxamída, ou em que o substituinte B compreende um complemento que satisfaz as fórmulas estruturais Va ou Vb

em que o substituinte A3 é seleccionado entre átomos e 0 ou S e grupos NR1 e (CR1R2) r ; o substituinte A5 é seleccionado entre grupos SO2R11, COR7 e (CR1R2)I1R1; o símbolo n representa um número entre 0 e 5; o símbolo m representa um número entre 1 e 4; o símbolo r representa 0 ou 1; o substituinte W é seleccionado entre grupos C02H, S03H, P04H2, tetrazole e átomos de H; o símbolo P representa CO ou S02; os substituíntes R1 e R2 são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, ciclo-alquilo, cicloalcenílo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cícloalquilo, cicloalcenílo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxícarbonilo ou carboxamída; o substituinte R7 é seleccionado entre átomos de H e grupos arilo, arilo substituído, aralquilo, alquilo, alcenilo e alquilo facultativamente substituído com heterociclo, tioalcoxi, carboxi, alcoxícarbonilo, alcoxi e halogénio; 36 no caso de o símbolo R8 representar um átomo de H, então o símbolo R9 representa um grupo definido por R7 ou então os substituintes R8 e R9 podem ser considerados em conjunto para formar um anel com 4 a 7 membros facultativamente substituído com hidroxilo, -0R1, -N1R1R2, -SR1, -SO2R11 ou -SOR11 e o substituinte R11 ê seleccionado entre grupos alquilo, alcenilo, alquinílo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida, e em que o substituinte A ê seleccionado entre grupos acilo alifático facultativamente substituído com N-alquilamido ou N-arilamido; aroílo; heterocicloílo; aralquilcarbonilo facultativamente substituído com arilo; heterocicloalquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aralquiloxi-carbonilo; cicloalquilcarbonilo facultativamente fundido com arilo; heterocícloalcoxicarbonilo; alquilaminocarbonilo facultativamente substituído com bis(alquilsulfonil)-amino, alcoxicarbonilamino ou alcenilo; arilaminocarbonilo facultativamente substituído com bis(alquilsulfonil)-amino, alcoxicarbonilamino ou alcenilo; aralquilaminocarbonilo facultativamente substituído com bis(alquilsulfonil) -amino, alcoxicarbonilamino ou alcenilo; alquilsulfonilo; aralquilsulfonilo; arilsulfonilo; cicloalquilsulfonilo facultativamente fundido com arilo; heterociclilsulfonilo; heterociclilalquilsulfonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; cicloalquiloxicarbonilo; heterocicliloxicarbonilo; heterociclilalcoxicarbonilo; mono- ou di-alquilaminocarbonilo facultativamente substituído com arilo; (alquil)(aralquil)-aminocarbonilo; mono- ou di-arilalquilamino-carbonilo; mono- ou di-arilaminocarbonilo; (aril)(alquil)-aminocarbonilo; mono- ou di-cicloalquilaminocarbonilo; heterociclil-aminocarbonilo; heterociclilalquilaminocarbonilo; (alquil)(hetero-ciclil)-aminocarbonilo; (alquil)(heterociclilalquil)-aminocarbonilo; (aralquil) (heterociclil)-aminocarbonilo; (aralquil) (heterociclilalquil) -aminocarbonilo; alcenoílo facultativamente substituído com arilo; alcenilsulfonilo facultativamente substituído com arilo; 37 alquinoílo facultativamente substituído com arilo; alcenilsulfonilo facultativamente substituído com arilo; cicloalcenilcarbonilo; cicloalcenilsulfonilo; cicloalquilalcanoílo; cicloalquilalquil-sulfonilo; arilaroílo; biarilsulfonilo; alcoxi-sulfonilo; araleoxi-sulfonilo; alquilamino-sulfonilo; ariloxi-sulfonilo; arilamino--sulfonilo; alcanoílo substituído com N-arilureia; alquilsulfonilo substituído com N-arilureia; carbonilo substituído com cicloalcenilo; sulfonilo substituído com cicloalcenilo; alcenoxicarbonilo facultativamente substituído com arilo; alcenoxi-sulfonilo facultativamente substituído com arilo; alquinoxicarbonilo facultativamente substituído com arilo; alquinoxi-sulfonilo facultativamente substituído com arilo; alcenil- ou alquinil--aminocarbonilo facultativamente substituído com arilo; alcenil-ou alquiníl-amíno-sulfonilo facultativamente substituído com arilo; alcanoílo substituído com acilamino; alquilsulfonilo substituído com acilamino; alcanoílo substituído com aminocarbonilo; alcanoílo substituído com carbamoílo; alquilsulfonilo substituído com carbamoílo; heterociclilalcanoílo; heterociclilamino-sulfonilo; aralcoxi substituído com carboxialquilo; aralquilsulfonilo substituído com carboxialquilo; aroílo fundido com oxocarbociclilo; aril-sulfonilo fundido com oxocarbociclilo; heterociclilalcanoílo; N’,N’-alquil,aril-hidrazinocarbonilo; alcanoílo substituído com ariloxi e heterociclilalquilsulfonilo; alcenilo; alquinilo; cicloalquilo? cicloalquilo fundido com arilo; cicloalcenilo; arilo; alquilo substituído com arilo; alcenilo substituído com arilo; alquinilo substituído com arilo; alquilo substituído com cicloalquilo; cicloalquilo substituído com cicloalcenilo; biarilo; alcoxí; alcenoxi; alquinoxi; alcoxi substituído com arilo; alquilamino; alcenilamino; alquinilamino; alquilamino substituído com arilo; alcenilamino substituído com arilo; alquinilamino substituído com arilo; ariloxi; arilamino; alquilo substituído com N-alquil-ureía; alquilo substituído com N-arilureia; alquilo substituído com alquilcarbcnilamino; heterociclilo; amino substituído com heteroeiclilo; aralquilo substituído com carboxialquilo; arilo 38 fundido com oxocarbociclilo; arilalquilcarbonilamino substituído com arilureia; arilalquilcarbonilamino substituído com heteroarilamino e arilureia substituída com arilureia.

De acordo com outra variante, o presente pedido de patente de invenção proporciona um inibidor da adesão celular que satisfaz a fórmula estrutural (I) A-B (I) em que o substituinte A compreende um determinante da especificidade do A-4MR que não confere uma actividade significativa de Ilb/IIIa e o substituinte B compreende um complemento de integrina obtido a partir de um composto que possui actividade de Ilb/IIIa, em que o substituinte B é um composto de fórmula estrutural lia

em que o substituinte A1 é seleccionado entre átomos de 0 e S e grupos NR1, (CrV)*: e N [ (CR1R2) m (CY) A2R1] ; o substituinte A2 é seleccionado entre átomos de 0 e S e grupos NR2 e (CRVK; o substituinte X é seleccionado entre átomos de 0 e S e grupos CH2; o símbolo Y representa H2 ou 0; o símbolo r representa 0 ou 1; o símbolo n representa um número entre 0 e 5; o símbolo m representa um número entre 1 e 4; o substituinte W é seleccionado entre grupos C02H, SOsH, P04H2, tetrazole e átomos de H; o símbolo Z representa um grupo C0 ou (0Ρ.^2)η; os substituintes R1 e R2 são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, ciclo- 39 alquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenílo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida; o símbolo R3 representa um grupo definido por R1 ou cadeias laterais de aminoácidos; os substituintes R5 e Rs são seleccionados independentemente entre átomos de H ou de halogénio e grupos OR1, alquilo, SR1, NZR12 e NR1R2 e em que o substituinte A ê seleccionado entre grupos acilo alifático facultativamente substituído com N-alquilamido ou N-arilamido; aroílo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquílcarbonilo facultativamente substituído com arilo; alcoxicarbonilo; aralquiloxi-carbonilo; cicloalquilcarbonilo facultativamente fundido com arilo; alquilsulfonilo; alquilsulfonilo; aralquilsulfonilo; arilsulfonilo; cicloalquilsulfonilo facultativamente fundido com arilo; aralcoxi-carbonilo; ariloxicarbonilo; cicloalquiloxicarbonilo; alcenoílo facultativamente substituído com arilo; alquínoílo facultativamente substituído com arilo; alcenilsulfonilo facultativamente substituído com arilo; alquinilsulfonilo facultativamente substituído com arilo; cicloalcenílcarbonilo; cicloalcenilsulfonilo; cicloalquil-alcanoílo; cicloalquilalquilsulfonilo; arilaroílo; biarilsulfonilo; alcoxi-sulfonilo; aralcoxi-sulfonilo; ariloxi-sulfonilo; alcanoílo substituído com N-arilureia; alquilsulfonilo substituído com N~ -arilureia; carbonílo substituído com cicloalcenilo; sulfonilo substituído com cicloalcenilo; alcenoxicarbonilo facultativamente substituído com arilo; alcenoxi-sulfonilo facultativamente substituído com arilo,· alquinoxicarbonilo facultativamente substituído com arilo; alquinoxi-sulfonilo facultativamente substituído com arilo; alcanoílo substituído com acilamíno; alquilsulfonilo substituído com acilamino; alcanoílo substituído com aminocarbonilo; alcanoílo substituído com carbamoílo; alquilsulfonilo substituído com carbamoílo; aralcoílo substituído com carboxialquilo; aralquilsulfonilo substituído com carboxialquilo; aroílo fundido com oxocarbociclilo; 40 arílsulfonilo fundido com oxocarbocíclílo; Ν’,Ν’-alquil,aril--hidrazinocarbonilo; aicanoílo substituído com ariloxi; alcenilo; alquinílo; cicloalquilo; cicloalquilo fundido com arilo; ciclo-alcenilo; arilo; alquilo substituído com arilo; alcenilo substituído com arilo; alquinilo substituído com arilo; alquilo substituído com cicloalquilo; cicloalquilo substituído com cicloalcenílo; biarilo; alcoxí; alcenoxi; alquinoxi; alcoxi substituído com arilo; alquilamino; alcenilamino; alquinilamino; alquilamino substituído com arilo; alcenilamino substituído com arilo; alquinilamino substituído com arilo; ariloxi; arilamino; alquilo substituído com N-alquilureia; alquilo substituído com N-arilureia; alquilo substituído com alquilcarbonilamino; aralquilo substituído com carboxialquilo; arilo fundido com oxocarbocíclílo; arilalquil-carbonilamino substituído com arilureia; arilalquilcarbonilamino substituído com heteroarílamino e arilureia substituída com arilureia.

Nas reivindicações em anexo encontram-se descritas outras variantes da presente invenção.

Os grupos químicos definidos pelo termo “A” na fórmula estrutural I constituem exemplos do “determinante da especificidade” supramencionado. Os grupos químicos definidos pelo termo “B” na fórmula estrutural I constituem exemplos do “complemento de integrina” supramencionado. Embora sejam apresentados exemplos específicos de “complementos de integrina” obtidos a partir de inibidores Ilb/lIIa conhecidos, é do conhecimento dos especialistas na matéria o facto de os derivados químicos estruturais destes inibidores Ilb/IIIa possuírem uma actívidade inibitória de Ilb/IIIa semelhante. Também se pretende que seja possível incorporar os “complementos de integrina” de tais derivados de Ilb/IIIa, ou de qualquer composto que demonstre possuir actívidade de Ilb/IIIa, em inibidores de A-4MR da presente invenção.

0 termo “derivado farmaceuticamente aceitável” designa qualquer sal, éster, sal de tal éster, amída ou sal de tal amida farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção. A 41 invenção também abrange qualquer outro composto que ao ser administrado a um paciente seja capaz de proporcionar (directa ou indirectamente) um composto da presente invenção (v.g., um pró-fãrmaco). A invenção também compreende os metabolitos ou resíduos de um composto da presente invenção caracterizado pela aptidão para inibir, evitar ou suprimir a adesão celular e as patologias mediadas pela adesão celular.

De acordo com outra variante preferida, o substituinte A é seleccionado entre grupos alquilo, acilo alifático facultativamente substituído com N-alquil-amido ou N-aril-amido, aroílo, hetero-cicloílo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilcarbonilo facultativamente substituído com arilo, heterocicloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo facultativamente fundido com arilo, heterocicloalcoxicarbonilo, alquilamínocarbonilo, arilaminocarbonilo e aralquilaminocarbonilo facultativamente substituído com bis(alquilsulfonil)-amino, alcoxi-carbonílamino e alcenilo.

Mais preferencialmente, o substituinte A é seleccionado entre grupos acilo alifático, aroílo, aralquilcarbonilo, heterocicloílo, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo e heterocicloalquilcarbonilo. De acordo com outras variantes, o substituinte A é preferencialmente seleccionado entre o conjunto constituído por grupos aralquilcarbonilo substituído em para com (N-Ar’-ureia) , aralquilo substituído em para com (N-Ar’-ureia) e arilo substituído em para com (N-Ar’--ureia). Mais preferencialmente, o substituinte A é seleccionado entre o conjunto constituído por fenilmetilcarbonilo substituído em para com (N-Ar’-ureia) , fenilmetilo substituído em para com (N-Ar’-ureia) e fenilo substituído em para com (N-Ar’-ureia) .

Como exemplos de compostos específicos preferidos da presente invenção refere-se os que estão apresentados no quadro 2.

Coiro exemplos de compostos mais preferidos refere-se os compostos descritos no quadro 1.

Os compostos mais preferidos encontram-se descritos no quadro 3.

Além disso, os compostos preferidos possuem um valor de CI50 compreendido entre cerca de 1 pM e cerca de 10 μΜ, conforme 42 determinado por meio de um ensaio de ligação de A-4MR. Os inibidores mais preferidos possuem um valor de IC50 inferior a cerca de 100 nM, mais preferencialmente um valor compreendido entre cerca de 1 pM e cerca de 100 nM e ainda mais preferencialmente um valor compreendido entre cerca de 1 pM e cerca de 10 nM.

Novos inibidores de Ilb/IIIa e métodos para a sua preparação

De acordo com outras variantes, a requerente concluiu que é possível converter com êxito novos inibidores de A-4MR que possuam um complemento de integrina, para os quais não existe nenhum precedente de Ilb/IIIa, em novos inibidores de Ilb/IIIa. Assim, a requerente demonstrou ainda a portabilidade dos complementos de Ilb/IIIa e A-4MR para a criação de novos inibidores de Ilb/IIIa, substituindo o determinante da especificidade de um novo inibidor de A-4MR por um determinante da especificidade de Ilb/IIIa. Dito de uma forma específica, é possível converter os inibidores de A-4MR que possuem novos complementos, tais como os complementos peptóides, em novos inibidores de Ilb/IIIa por substituição do determinante da especificidade de A-4MR por um determinante da especificidade de Ilb/IIIa. Assim, por exemplo, obtém-se um composto de fórmula estrutural I, em que o substituinte A é um determinante da especificidade de A-4MR e o substituinte B é um complemento de A-4MR, que compreende de preferência um peptóide. Depois substitui-se o substituinte A original por um determinante da especificidade que possua actividade de Ilb/IIIa, criando assim um novo composto que possui actividade inibitória de Ilb/IIIa.

Este conceito é demonstrado pelo composto A, cuja estrutura é a seguir apresentada:

GCOH

Composto A 43 0 composto A, que ê um composto que possui actividade inibitória de A-4MR, compreende um determinante da especificidade que não confere actividade de Ilb/lIIa significativa e um complemento de integrina, conforme ilustrado. Nas referências literárias sobre Ilb/IIIa não se encontram descritos nenhuns exemplos deste complemento de integrina. Por substituição do determinante da especificidade de A-4MR por um determinante da especificidade de Ilb/IIIa, tal como bis-piperidinilo, obtém-se um composto tal como o composto B,

Composto B o qual é um inibidor Ilb/IIIa poderoso.

Assim, de acordo com uma variante preferida, também se reivindica os compostos representados por PB-1 e PB-2 como sendo novos inibidores Ilb/IIIa obtidos por combinação de novos complementos de A-4MR com determinantes da especificidade de Ilb/IIIa conhecidos.

em que o substituinte A é qualquer determinante da especificidade de Ilb/IIIa, tais como os que estão exemplificados no quadro 2; o substituinte A3 é seleccionado entre átomos de 0 e S e grupos NR1 e (CR1R2) r; o substituinte A5 é seleccionado entre grupos SC^R1', COR7 e (CR1R2)aR7; o símbolo n representa um número entre 0 e 5; o símbolo m representa um número entre 1 e 4; 44 o símbolo r representa 0 ou 1; o substituinte W ê seleccionado entre grupos C02H, S03H, P04H2, tetra r.ole e átomos de H; o substituinte P é seleccionado entre grupos CO e S02; os substituintes R1 e R2 são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, ciclo-alquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo facultativamente substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénío, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida; o substituinte R7 é seleccionado entre átomos de H e grupos arilo; arilo substituído; aralquilo; alquilo; alcenilo e grupos alquilo facultativamente substituídos com heterociclo, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi ou halogénio; os substituintes R15 e R16 são independentemente átomos de H ou grupos metilo; o substituinte R11 é seleccionado entre grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida.

Esta conversão demonstra que os novos inibidores Ilb/IIIa podem agora ser concebidos e projectados com base nos complementos de integrina descobertos a partir dos inibidores de A-4MR, Assim, os inibidores de A-4MR da invenção constituem uma nova fonte de complementos de integrina úteis para a criação de novos inibidores Ilb/IIIa.

Por razões de facilidade de descrição, a requerente exemplificou as preparações farmacêuticas e os métodos de tratamento aqui descritos como se se tratasse dos inibidores de A-4MR da invenção. No entanto, a invenção reivindicada peia requerente pretende abranger as mesmas preparações e os mesmos métodos de tratamento aqui descritos utilizando novos inibidores Ilb/IIIa em vez dos inibidores de A-4MR reivindicados ou para além destes. 45 45 216 Compostos

Actividade estrutural 9 Quadro 1 / ^jUgr^T@T>^ ' ' 1 r1 *». * ®yêrt-tr ’ Μκηκ SXM *ct; Nasw sxet jíxt a*« *c< MBM / f y i í L /~^ yj ^ ^ ? - í N Wr* SXS3 ~^Π·ΒΒ N«m*,· BXM ,í-r Ηριίκι: 9XM ÍAet; fMBgg / -¾ ^§ηκτ§0 '•-Λ, 1 i Í ;A< V,. ir ^ »,-V ''vK \ ΝΪη« BXC6 f*W ttW: 8X97 iAd KU 1»mt: 8XÍ1 |ACt ilMtt 46 Actividade estrutural 9

Quadro 1 216 Compostos

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56 Actividade estrutural 9

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Quadro 1 216 Compostos

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Actividade estrutural 9 Quadro 1 63 216 Compostos

64 Actividade estrutural 9

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Actividade estrutural 9 Quadro 1 68 216 Compostos

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Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por qualquer técnica convencional. De preferência estes compostos são sintetizados por via química a partir de materiais de partida facilmente disponíveis, tais como α-aminoãcidos e seus equivalentes funcionais. Também são preferíveis os métodos modulares e convergentes para a síntese destes compostos. De acordo com uma abordagem convergente, por exemplo, nas últimas fases da síntese unem-se secções grandes do produto final, em vez de se ir acrescentando peças pequenas a uma cadeia molecular em crescimento.

Os compostos da presente invenção também podem ser modificados anexando-lhes funcionalidades adequadas para melhorar propriedades biológicas selectivas. Taís modificações são conhecidas na especialidade e compreendem as que têm por objectivo aumentar a capacidade de penetração biológica num determinado sistema biológico (v.gr., sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentar a disponibilidade oral, aumentar a solubilidade para permitir a administração por injecção, alterar o metabolismo e alterar a taxa de excreção. Como exemplos de tais modificações refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, a esterificação com polietileno-glicóis, a transformação com pivolatos ou substituintes de ácidos gordos, a conversão em carbamatos, a hidroxílação de anéis aromáticos e a substituição de heteroátomos em anéis aromáticos.

Tal como utilizado ao longo do presente pedido de patente de invenção, o termo “paciente” designa mamíferos, incluindo os seres humanos. 0 termo “célula” designa células de mamíferos, incluindo as células de seres humanos.

Após a sua síntese, é possível determinar e/ou confirmar as actividades e as especificidades para A-4MR ou Ilb/IIIa dos compostos de acordo com a presente invenção, utilizando para tal ensaios in vitro e in vivo.

Por exemplo, ê possível medir a actividade inibitória da adesão celular destes compostos, determinando para tal a concentração de inibidor necessária para bloquear a ligação de células que 70 expressam A-4MR a placas revestidas com fibronectina ou GS1. Neste ensaio, reveste-se cavidades de microtitulação com fibronectina (que contenha a sequência de CS-1) ou CS-1. no caso de se utilizar CS-1, este deve ser conjugado com uma proteína transportadora, tal como albumina do soro de bovino, para se ligar às cavidades. Logo que as cavidades estejam revestidas, adiciona-se concentrações variáveis do composto de ensaio em conjunto com células que expressam A-4MR adequadamente marcadas.

Em alternativa, é possível adicionar o composto de ensaio em primeiro lugar e mantê-lo a incubar com as cavidades revestidas, antes da adição das células. Mantém-se as células a incubar nas cavidades pelo menos durante 30 minutos. Após a incubação, esvazia-se as cavidades e lava-se. Mede-se a inibição da ligação quantificando a fluorescência ou a radioactividade ligada â placa para cada uma das varias concentrações de composto de ensaio e também para as contraprovas que não contêm nenhum composto de ensaio.

Como células que expressam A-4MR utilizáveis neste ensaio refere-se as células de Ramos, as células de Jurkat, as células e melanoma A375 e ainda os linfócitos do sangue periférico humano (LSP, em inglês PBL). Estas células estão disponíveis nos circuitos comerciais e podem ser marcadas por via fluorescente ou radioactiva, se desejado.

Também é possível utilizar um ensaio de ligação directa para se quantificar a actividade inibitória dos compostos da presente invenção (“ELD”, em inglês “DBA”) . Nos ensaios de ligação directa, por exemplo, efectua-se a conjugação de uma proteína de fusão MACV-IgG (em inglês VCAM-IgG), que contém os primeiros dois domínios de imunoglobulina da MACV (D1D2) ligados por cima da região de charneira de uma molécula de IgGl (“MACV 2D-IgG”, em inglês VCAM 2D-IgG”) , com uma enzima marcadora, tal como a fosfatase alcalina (“FA”, em inglês “AP”) . A síntese deste produto de fusão MACV-IgG encontra-se descrita no documento PCT publicado com o n° WO 90/13300. A conjugação de tal produto de fusão com uma enzima marcadora pode ser efectuada por métodos de reticulação bem conhecidos na especialidade. 71

Depois coloca-se o conjugado enzimático de MACV-IgG nas cavidades de uma placa de filtração de cavidades múltiplas, tal como a que vem incorporada no sistema de ensaio ‘Multiscreen’ de Millipore (Millipore Corp., Bedford, MA). A seguir adiciona-se às cavidades concentrações variáveis do composto inibitório, seguindo-se a adição de células que expressam A-4MR. Mistura-se bem as células, o composto e o conjugado enzimático de MACV-IgG e mantém-se a incubar à temperatura ambiente.

Após a incubação, drena-se as cavidades por aplicação de uma pressão hipobárica, deixando as células e qualquer MACV ligada. A quantificação da MACV ligada é efectuada por adição de um substrato colorimêtrico adequado para a enzima conjugada com MACV-IgG e determinação da quantidade de produto de reacção. Uma diminuição de produto de reacção é indicativa de um aumento da actividade inibitória da ligação. 0 protocolo encontra-se a seguir descrito de um modo maís específico. A. Preparação da placa para o ensaio 1. Bloqueia-se uma placa de filtração do sistema de ensaios ‘Multiscreen’ da Millipore1 com 200 |iL/cavidade de tampão de bloqueio (soluto salino tamponado com fosfato lx, ‘Tween 20’ a 0,1%, ASB a 1%) pelo menos durante 1 hora à temperatura ambiente. 2. Faz-se a drenagem da placa com o injector de vácuo e lava-se com 200 pL/cavidade de tampão de ensaio (soluto salino tamponado com Tris, ASB a 0,1%, glicose 2 mM, HEPES 10 mM, pH 7,5), drenando a placa no entretanto. Repete-se duas vezes. Depois seca-se o fundo da placa sobre papel para se remover o tampão em excesso. 1

Sistema de ensaio ‘Multiscreen’ da Millipore (Millipore Coporation, Bedford, MA) .

Placa de filtração de 96 cavidades (n° MAHV N45 50 de catálogo)

Fonte de vácuo (n° XX55 000 00 de catálogo)

Injector de vácuo (n° MAVM 096 01 de catálogo) 72 Β. Adição de reagentes de ensaio à placa 3 . Prepara-se uma solução de MACVIg-FA (fosfatase alcalina acoplada a MACVIg) à razão de 4 μg/mL· em tampão de ensaio e filtra-se com um filtro de seringa de baixa ligação proteica, com 0,2 μιη (Gelman Sciences n° 4454) . A partir desta solução de reserva, prepara-se uma solução experimental, à razão de 0,4 μg/mL, de MACVIg-FA em tampão de ensaio. A cada cavidade adiciona-se 25 μ]3 de MACVIg-FA à razão de 0,4 μ9/τα5. 5. Prepara-se diluições dos compostos que se pretende testar em tampão de ensaio. As concentrações devem ser 4x a concentração final desejada e os ensaios devem ser feitos em triplicado. Adiciona-se 25 μΕ das diluições de composto às cavidades indicadas. 6. Adiciona-se 25 μΙ. de tampão de ensaio (em vez de composto de ensaio) às cavidades de ligação total (LT) e 75 μΕ de tampão de ensaio às cavidades de ligação não específica (LNE), nas quais, além disso, também não se introduz células. 7. Centrifuga-se as células de Jurkat para se remover os meios de cultura celular e lava-se uma vez com tampão de ensaio. Coloca-se novamente em suspensão as células de Jurkat lavadas, numa concentração de 8 x 106/mL, em tampão de ensaio que contém MnCl2 2 mM. Adiciona-se a mistura com o auxílio de uma pipeta, em movimentos ascendentes e descendentes, para se garantir que a suspensão celular fica uniforme. Adiciona-se 50 μ!3 de suspensão celular a cada cavidade, com excepção das cavidades de LNE.

Manual de funcionamento e manutenção (Opera ting and Maintenance Manual) do sistema de ensaio ‘Multiscreen’ da Millipore. 73 8. Bate-se suavemente nos lados da placa para se misturar bem os conteúdos. Mantém-se a placa a incubar durante 60 minutos â temperatura ambiente (TA). C. Revelação da coloração do ensaio 9. Coloca-se a placa no dispositivo de vácuo para se drenar o conteúdo das cavidades. Lava—se duas vezes com 100 μύ/θ3νίά3άθ de tampão de lavagem (tampão de ensaio que contém MnCl2 1 mM). Faz-se a drenagem da placa e seca-se sobre lenços de papel. 10. Adiciona-se 10 mg/mL de fosfato de 4-nitrofenilo a tampão de substrato (glicina 0,1 M, ZnCl2 1 mM, MgCl2 1 mM, pH 10,5). Adiciona-se 100 μΕ/^νίάβάβ e mantém-se a incubar exactamente durante 30 minutos â TA. 11. Para se interromper a reacção, adiciona-se NaOH 3 N à razão de 100 μΐνο3νίά3άβ. 12. Faz-se a leitura da placa de 96 cavidades num leitor de placas por EISLE (em inglês ELISA) da Molecular Devices, a 405 nm. Analisa-se os dados com o suporte lógico ‘SoftMax’.

Para se determinar a especificidade inibitória para A-4MR dos compostos da presente invenção, é possível efectuar ensaios para outros grupos fundamentais de integrínas, ou seja, β2 e β3, bem como de outras 81 integrínas, tais como A-5MR ou A-6MR e α4β7. Estes ensaios podem ser semelhantes aos ensaios de inibição da adesão e de ligação directa descritos antes, substituindo-se a célula que expressa integrina e o correspondente ligando adequados. Por exemplo, as células polimorfonueleares (PMN) expressam integrínas β2 à sua superfície e ligam-se à MACV. As integrínas β3 estão implicadas na agregação plaquetária e a sua inibição pode ser medida num ensaio de agregação plaquetária convencional. 0 A-5MR liga-se especificamente a sequências de Arg-Gli-Asp, ao passo que o A-6MR se liga â laminina. A α4β7 é 74 um homólogo descoberto recentemente do A-4MR, o qual também se liga à fibronectina e à MACV. A especificidade para a α4β7 é determinada num ensaio de ligação no qual se utiliza o conjugado de MACV-IgG-marcador enzimãtico descrito antes e uma linhagem de células que expressem α4β7, mas não A-4MR, tais como as células RPMI-8866 ou JY.

Depois de se identificar os inibidores de A-4MR, ê possível caracterizá-los ainda em ensaios in vivo. Hã um de tais ensaios no qual se testa a inibição da hipersensibilidade por contacto num animal, tal como descrito por P.L. Chisholm et al. em “Monoclonal Antibodies to the Integrin a-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response”, Eur. J. Immunol., 23, págs. 682-688 (1993) e em “Current Protocols in Immunology”, J.E. Coligan et al., Eds., John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1, págs. 4.2.1-4.2.5 (1991), cujas descrições se considera aqui incorporadas por referência. Em tais ensaios, sensibiliza-se a pele do animal por exposição a um agente irritante, tal como dinitrofluorobenzeno, seguindo-se a irritação física suave, por exemplo, arranhando ligeiramente a pele com uma aresta afiada. Ao fim de um período de recuperação, sensibiliza-se novamente os animais de acordo com o mesmo procedimento. Decorridos alguns dias após a sensibilização, expõe-se uma orelha do animal ao agente químico irritante, ao passo que a outra orelha é tratada com uma solução de contraprova não irritante. Logo após o tratamento das orelhas, administra-se aos animais várias doses do inibidor de A-4MR por injecção subcutânea. Determina-se a inibição in vivo da inflamação associada à adesão celular, medindo para tal a resposta de inchaço da orelha do animal, comparando a orelha tratada com a não tratada. Mede-se o inchaço utilizando um paquímetro ou outro instrumento adequado para medir a espessura da orelha. Desta forma é possível identificar os inibidores da presente invenção que são mais adequados para inibir a inflamação.

Um outro ensaio in vivo que pode ser utilizado para testar os inibidores da presente invenção é o ensaio da asma em ovelhas. 75

Este ensaio é realizado essencialmente conforme descrito por W.M. Abraham et al. em “α-Integrins Mediate Antigen-induced Late Bronchial Responses and Prolonged Airway Hyperresponsiveness in Sheep”, J. Clin. Invest., 93, págs. 776-87 (1994), cuja descrição se considera aqui incorporada por referência. Neste ensaio mede-se a inibição das respostas das vias áreas de fase secundária induzida por antigénios de Ascaris e a hiperresponsividade das vias aéreas respiratórias em ovelhas alérgicas.

Os compostos da presente invenção também podem ser testados num ensaio de agregação plaquetária.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis obtidos a partir de ácidos e bases, inorgânicos ou orgânicos. Como exemplos de tais sais de ácidos refere-se os seguintes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glico--heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodridato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Como sais de bases refere-se os sais de amónio, os sais de metais alcalinos, tais como os sais de sódio e potássio, os sais de metais alcalino-terrosos, tais como os sais de cálcio e magnésio, os sais com bases orgânicas, tais como os sais de díciclo-hexilamina, N-metil-D-glucamina e tris (hidroximetil) --metilamina, e os sais com aminoácidos, tais como arginina, lisina e outros que tais. De igual modo, os grupos que contêm azoto básico podem ser quaternizados com agentes tais como halogenetos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; sulfatos de dialquilo, tais como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo, halogenetos de cadeia longa, tais como cloretos, 76 brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo, halogenetos de aralguílo, tais como brometos de benzilo e fenetílo e semelhantes. Obtém-se deste modo produtos solúveis em água ou em óleo ou produtos dispersáveis.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados em composições farmacêuticas que podem ser administradas por via oral, parentérica, em pulverizadores para inalação, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal ou mediante um reservatório implantado. 0 termo “parentérica”, tal como aqui utilizado, abrange as técnicas de injecção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra--articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intra--hepática, intralesional e intracraniana.

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem qualquer um dos compostos da presente invenção, ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em conjunto com qualquer veículo farmaceuticamente aceitável. 0 termo “veículo”, tal como aqui utilizado, designa adjuvantes e veículos aceitáveis. Como veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, permutadores iónicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas sérícas, tais como albumina do soro humano, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas glicerídicas parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou electrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno-fosfato dissódico, hídrogeno-fosfato potássico, cloreto de sódio, sais de zinco, silício coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil-pirrolidona, substâncias celulósicas, polietileno-glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de blocos de polietileno-polioxipropileno, polietileno-glicol e lanolina.

De acordo com a presente invenção, as composições farmacêuticas podem assumir a forma de uma preparação injectável estéril, por exemplo, uma suspensão aquosa ou oleaginosa injectável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas 77 na especialidade, utilizando agentes dispersantes ou humectantes adequados e agentes auxiliares da suspensão. A preparação injectãvel estéril também pode ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável e não tóxico, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados refere-se a água, a solução de Ringer e uma solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, utiliza-se convencionalmente óleos rígidos e estéreis como meio solvente ou de suspensão. Para tal fim, é possível utilizar qualquer óleo rígido suave, incluindo monoglicéridos ou diglicéridos sintéticos. Os ácidos gordos, tais como o ácido oleico e os seus derivados glicerídicos, são úteis para a preparação de produtos injectáveis, tal como o são os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como o azeite ou o óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões em óleo também podem conter um diluente ou dispersante alcoólico de cadeia longa, tal como Ph. Helv ou um álcool semelhante.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oral em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cápsulas, comprimidos e suspensões ou soluções aquosas. No caso dos comprimidos para utilização oral, utiliza-se vulgarmente como veículos a lactose e o amido de milho. Tipicamente, também se adiciona agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio. Para administração oral sob a forma de uma cápsula, os diluentes úteis compreendem a lactose e o amido de milho anidro. No caso de se pretender preparar suspensões aquosas para utilização oral, combina-se o ingrediente activo com agentes emulsionantes e auxiliares da suspensão. Se desejado, também é possível adicionar determinados agentes edulcorantes, aromatízantes ou corantes.

Em alternativa, as composições da presente invenção podem ser administradas sob a forma de supositórios para administração rectal. Estes podem ser preparados misturando o agente com um 78 excipiente não irritante adequado, que seja sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura rectal e que por tal motivo se funda no recto para libertar o fãrmaco. Tais materiais compreendem a manteiga de cacau, a cera de abelhas e os polietileno-glicóis.

As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser administradas por via tópica, especialmente no caso de se pretender tratar zonas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, tal como sucede nos casos das doenças dos olhos, da pele ou do tracto intestinal inferior. São facilmente preparadas formulações tópicas adequadas para cada uma destas zonas ou cada um destes órgãos. A aplicação tópica para o tracto intestinal inferior pode ser efectuada numa formulação em supositório rectal (ver Bupra) ou numa formulação em enema adequada. Também é possível utilizar emplastros tópico-transdérmicos.

Para as aplicações tópicas, é possível formular as composições farmacêuticas num unguento adequado que contenha o componente activo em suspensão ou dissolvido em um ou vários veículos. Como veículos para administração tópica dos compostos da presente invenção refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, óleo mineral, petrolato líquido, fracção alvar de petrolato, propileno-glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante e água. Em alternativa, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa loção ou num creme adequados que contenha os componentes activos em suspensão ou dissolvidos em um ou vários veículos farmaceuticamente aceitáveis. Como veículos adequados refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, óleo mineral, monostearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

Para utilização oftálmica, as composições farmacêuticas podem ser formuladas sob a forma de suspensões micronizadas em soluto salino isotónico e com um valor de pH ajustado ou de preferência sob a forma de soluções em soluto salino isotónico e com um valor de 79 pH ajustado, na presença ou na ausência de um conservante, tal como cloreto de benzalcónío. Em alternativa, para utilização oftálmica, as composições farmacêuticas podem ser formuladas num unguento, tal como petrolato.

As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser administradas em aerossol nasal ou por inalação através da utilização de um nebulizador, um inalador de pó seco ou um inalador de doses calibradas. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na especialidade de formulação farmacêutica e podem ser preparadas sob a forma de soluções em soluto salino, utilizando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores da absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros agentes solubilizadores ou dispersantes adequados. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais veiculares para se obter uma forma de dosagem unitária irá variar em função do paciente que se pretende tratar e do modo particular de administração. No entanto, faz-se observar que a dosagem e o regime de tratamento específicos para qualquer paciente em causa irá depender de uma grande variedade de factores, incluindo a actividade do composto específico utilizado, a idade, a massa corporal, o estado geral de saúde, o género, a dieta, o momento da administração, a taxa de excreção e a combinação farmacológica, e da decisão do médico assistente e da gravidade da doença que se pretende tratar. A quantidade de ingrediente activo também pode depender do agente terapêutico ou profiláctico, se houver algum, com o qual o ingrediente é co-administrado. A dosagem e as doses dos compostos da presente invenção que são eficazes para evitar, suprimir ou inibir a adesão celular irão depender de diversos factores, tais como a natureza do inibidor, o tamanho do paciente, o objectivo do tratamento, a natureza da patologia que se pretende tratar, a composição farmacêutica específica utilizada e a decisão do médico assistente. São úteis os níveis de dosagem compreendidos entre cerca de 0,001 e cerca 80 de 100 mg/kg de massa corporal por dia e de preferência entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/kg de massa corporal por dia de ingrediente activo.

De acordo com outra variante, as composições que contenham o composto da presente invenção também podem compreender um agente suplementar seleccionado entre o conjunto constituído por corticosteróides, broncodilatores, anti-asmáticos (estabilizadores de mastócitos), anti-inflamatórios, antirreumãticos, imunossupressores, antimetabolitos, imunomoduladores, antipsoriáticos e antidiabéticos. Os compostos específicos pertencentes a cada uma destas classes podem ser seleccionados entre qualquer um dos que se encontram listados sob as designações do grupo adequado na obra “Comprehensíve Medicinal Chemistry”, Pergamon Press, Oxford, Inglaterra, págs. 970-986 (1990), cuja descrição se considera aqui incorporada por referência. Também fazem parte deste grupo os compostos, tais como teofilina, sulfassalazina e aminossalicilatos (anti-inflamatórios); ciclosporina, FK-506 e rapamicina (imunossupressores); ciclofosfamida e metotrexato (antimetabolitos); esteróides (inalados, orais ou tópicos) e interferões (imunomoduladores).

De acordo com outras variantes, a invenção proporciona utilizações dos compostos reivindicados para a preparação de medicamentos para evitar, inibir ou suprimir a inflamação associada à adesão celular e as respostas imunitárias ou autoimunitárias associadas à adesão celular. A adesão celular associada ao A-4MR desempenha uma função central numa grande variedade de doenças de natureza inflamatória, imunitária e autoimunitária. Assim, a inibição da adesão celular realizada pelos compostos da presente invenção pode ser utilizada para o tratamento ou para a prevenção de doenças de natureza inflamatória, imunitária e autoimunitária, tais como, mas sem que isso constitua qualquer limitação, artrite, asma, alergias, síndroma das dificuldades respiratórias dos adultos, doença cardiovascular, trombose ou agregação plaquetária prejudicial, rejeição de aloenxerto, doença neoplásica, psoríase, esclerose múltipla, inflamação do SNC, doença de Crohn, colite ulcerativa, 81 nefrite glomerular e doença renal inflamatória associada, diabetes, inflamação ocular (tal como uveíte), aterosclerose, doenças inflamatórias e doenças de natureza autoimunitária. A presente invenção também proporciona formulações farmacêuticas que contêm estes inibidores da adesão celular mediada por A-4MR e métodos para a utilização dos compostos e das composições da invenção para inibir a adesão celular. De preferência, as doenças que se pretende tratar pelos métodos da presente invenção são seleccionadas entre asma, artrite, alergias, síndroma das dificuldades respiratórias dos adultos, doença cardiovascular, trombose ou agregação plaquetãria prejudicial, rejeição de aloenxerto, doença neoplásica, psoríase, esclerose múltipla, inflamação do SNC, doença de Crohn, inflamação ocular (tal como uveíte), arterosclerose, psoríase, rejeição de transplantes, esclerose múltipla, diabetes e doença intestinal inflamatória.

Mestas utilizações é possível utilizar os compostos da presente invenção em monoterapia ou em combinação com um agente anti-inflamatório ou imunossupressor. Tais terapias combinadas compreendem a administração dos agentes numa forma de dosagem individual ou em formas de dosagem múltiplas, administradas simultaneamente ou em momentos diferentes.

Preparação de AX7 A)

A uma solução de éster t-butílico de β-alanina (67 mg, 0,124 mmol) em NMP (20 mL) a 0°C, adicionou-se lentamente uma solução de 2-bromoacetato de benzilo em NMP (10 mL). Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 4 horas e à temperatura ambiente durante 6 horas. Diluiu-se a mistura com EtOAc (150 mL), lavou-se com água (50 mL x 2) e com NaCl saturado (30 mL) e secou-se sobre Na2S04. Após a remoção do excesso de solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente hexano/EtOAc (1:1), para se obter 210 mg (72%) da amina. A uma solução desta amina (160 mg, 0,55 mmol) em CH2C12 (20 mL) a 50°C adicionou-se, gota a gota, cloreto de p-anisoílo na presença de Et3N (167 mg; 1,65 mmol) . Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 18 horas, diluiu-se a mistura com Et20 (150 mL) , lavou-se com ácido cítrico a 5% (30 mL) , com NaHC02 saturado (30 mL) e com NaCl saturado (30 mL) e secou-se sobre Na2SQ4. Após a remoção do excesso de solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente hexano/EtOAc (2:1), para se obter 230 mg (98%) do produto desejado; ΕΜΝ^Η (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 7,33 (m, 7H, Ar), 6,80 (m, 2H, Ar), 5,15 (s, 2H,

Bn) , 4,19 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H, OMe) , 2,62 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); CCF, hexano/EtOAc (1:1), Fr = 0,43. B)

Durante 18 horas, agitou-se â temperatura ambiente e em ambiente de H2 (1 atm) o composto do passo A (170 mg; 0,4 mmol), Pd(OH)2 a 10% (140 mg, 0,1 mmol) e EtOAc (30 mL). Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter 100 mg (74%) do composto desejado; ΗΜΝ-^Η (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 7,32 (m, 2H, Ar), 6,88 (m, 2H, Ar), 4,16 (m, 2H), 3,79 (s, 3H, OMe), 3,67 (m, 2H) , 2,56 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) ; CCF, 10% de MeOH em CH2C12, Fr = 0,09. C)

Durante 15 minutos, efectuou-se a activação do composto do passo B (50 mg, 0,148 mmol) em DMF (1,0 mL) com EDC*HC1 (34 mg, 0,178 mmol). Efectuou-se o acoplamento do ácido activado com (33 mg, 0,148 mmol) à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a mistura com EtOAc, lavou-se com ácido cítrico a 5% e com NaHC03 saturado e secou-se sobre Na2S04. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida para se obter 67 mg (84%) do composto desejado; ίΙΜΝ^Η (DMSO-d6, 300 MHz, p.p.m.) 9,60-6,61 (m, 10H, Ar+NH), 4,25-3,30 (m, 9H), 3,13-2,48 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,34 (s, 9H) , 1,18 (m, 1H) , 0,84 (m, 6H) ; EM, m/z 540 (C26H33N306 de M++l necessita 540). 83 D)

Tratou-se uma solução do composto do passo C (67 mg, 0,124 mmol) em CH2C12 (5 mL) com ATF (5 mL). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 6 horas e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro numa coluna de fase inversa C18 de ‘Vydac’ (22 mm x 25 cm) , utilizando um gradiente linear de 15% de CH3CN/H20 (0,1% ATF) até 40% CH3CN/H20 (0,1% ATF) e com um caudal de 10 mL/minuto, para se obter o composto AX7 (10,0 mg, isolado com um rendimento de 17%) : ΕΜΝ-Ηί (DMSO-d6, 300 MHz, p.p.m.) 9,94 (m, 1H), 7,59-6,91 (m, 9H) , 4,36--4,03 (m, 4H) , 3,76 (s, 3H, OMe) , 3,53-3,11 (m, 4H) , 2,59 (m, 2H) , 1,52-0,71 (m, 9H) ; EM, m/z 484 (C26H33N306 de M++l necessita 484) .

Preparação de BX17 A) A uma solução de ácido 2-metilamina-5-iodobenzóico (6,93 g; 25 mmol) e Na2C03 (2,65 g) em água (70 mL) adicionou-se, gota a gota, uma solução de fosgênio em tolueno (1,93 M; 20 mL; 38,5 mmol) . Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 4 horas, filtrou-se a mistura de reacção e recolheu-se os sólidos. Lavou-se os sólidos com água (100 mL x 2) e secou-se para se obter 5,9 g (78%) do produto desejado. Durante 2 horas, aqueceu-se a 60°C uma mistura do sólido anterior (5,33 g, 17,6 mmol),: cloridrato do éster etílico de β-alanina (3,07 g; 20 mmol), Et3N (2,23 g, 22 mmol) e 4-dimetil-aminopiridina (50 mg; 0,41 mmol) em DMF (50 mL) . Concentrou-se a mistura sob uma pressão hipobárica, diluiu-se o resíduo com EtOAc (90 mL), lavou-se com água, com NaHC03 saturado e com NaCl saturado e secou-se sobre Na2S04. Depois de se remover o excesso de solvente obteve-se 5,7 g (86%) do composto desejado: RMN-1!! (CDCI3, 300 MHz, p.p.m.) 7,52-7,46 (m, 2H, Ar+NH) , 6,67 (s, 1H, NH) , 6,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,61 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H, N-Me) , 2,58 (t, J = 6,0 Hz, 3H) , 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; EM, m/z 399 (C13Hi7N203I de M++Na necessita 399) . 84 Β)

Durante 2 horas, agitou-se à temperatura ambiente uma mistura do composto do passo A (3,76 g; 10 mmol), brometo de a-bromoacetilo (3,03 g; 15 mmol) , CH2CI2 (25 mL) e água (25 mL) . Após a separação, lavou-se a camada orgânica com ácido cítrico a 5% e com NaHC03 saturado e secou-se sobre Na2SC,. Depois de se remover o excesso de solvente, obteve-se 4,2 g (85%) do composto desejado: ΗΜΝ-ΧΗ (CDCI3, 300 MHz, p.p.m.) 7,87-7,80 (m, 2H, Ar), 7,06 (d, J- 8,2 Hz, 1H, Ar), 6,75 (s, 1H, NH) , 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,73-3,57 (m, 4H) , 3,14 (s, 3H, N-Me) , 2,56 (t, J= 5,8 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . C)

Durante 2 horas, agitou-se à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto uma mistura do composto do passo B (3,1 g; 6,24 mmol) e Cs2C03 (3,05 g; 9,36 mmol) em DMF (20 mL) . Diluiu-se a mistura com EtOAc (90 mL), lavou-se com água, com ácido cítrico a 5% e com NaHC03 saturado e secou-se sobre Na2S04. Depois de se remover o excesso de solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente hexano/EtOAc (1:2), para se obter 1,65 g (64%) do composto desejado: RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz, p.p.m.) 8,29 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H) , 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04-3,83 (m, 4H) , 3,32 (s, 3H, N-Me), 2,77-2,56 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CCF, hexano/EtOAc (1:1) , Fr = 0,22. D)

Durante 18 horas, aqueceu-se a 100°C, em ambiente de CO (1 atm) , uma mistura do composto do passo C (100 mg; 0,24 mmol), 2-metil--fenilureiafenilamina (87 mg; 0,36 mmol), PdCl2 (PPh3) 2 (17 mg; 0,024 mmol) e Bu3N (89 mg, 0,48 mmol) em DMF (10 mL). Diluiu-se a mistura com EtOAc (90 mL) , lavou-se com ácido cítrico a 5% e com NaHC03 saturado e secou-se sobre Na2S04. Depois de se remover o excesso de solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente 5% de MeOH em CH2Cl2/ para 85 se obter 40 mg (30%) do composto desejado: ΗΜΝ-^Η (DMS0-d6, 300 MHz, p.p.m.) 9,18 (s, 1H) , 8,55 {s, 1H) , 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 3H) , 7,24-7,09 (m, 7H) , 4,10 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 4,01-3,85 (m, 4H), 3,36 (s, 3H, N-Me), 2,70-2,59 (m, 2H) , 2,24 (s, 3H, Me), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ; EM, m/z 580 (C30H31N5O6 de M++Na necessita 580) ; CCF, 5% de MeOH em CH2Cl2, Fr = 0,56. E)

Tratou-se uma solução do composto do passo D (20 mg, 0,036 mmol) em MeOH (4 mL) com uma solução aquosa de LiOH (2N, 2 mL) .

Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas e depois acidificou-se com ATF (até um valor de pH = 5-6). Purificou-se o produto numa coluna de fase inversa C18 de ‘Vydac’ (22 mm x 25 cm) , utilizando um gradiente linear de 15% de CH3CN/H20 (0,1% de ATF) até 27% de CH3CN/H20 (0,1% de ATF) e com um caudal de 10 mL/minuto para se obter o composto BX17 (12,0 mg, isolado com um rendimento de 63%) : ΙϊΜΝ-^Ή (DMSO-d6, 300 MHz, p.p.m.) 9,02 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,91-6,90 (m, 11H), 4,11-3,75 (m, 4H), 3,33 (s, 3H, N-Me), 2,88--2,56 (m, 2H) , 2,24 (s, 3H, Me); EM, m/z 530 (C28H27N506 de M++l necessita 530).

Preparação de BX31 A) A uma solução de ácido 3-metil-4-nitrobenzóico (3,62 g, 20 mmol) em piridina (48 mL) à temperatura ambiente adícionou-se cloreto de benzeno-sulfonilo (7,1 g, 40 mmol). Depois de se agitar durante 10 minutes, arrefeceu-se a mistura até 5°C e adicionou-se álcool t-butílico (4,44 g, 60 mmol). Agitou-se a mistura resultante â temperatura ambiente durante 2 horas. Verteu-se a mistura sobre uma mistura de gelo e água (200 mL; 1:1). Recolheu-se os sólidos e lavou-se com água (30 mL x 3) . Depois de se secar sob uma pressão hípobárica, obteve-se 4,6 g (97%) do éster. 86 A uma solução do éster anterior (3,55 g, 15 mmol) em CC14 (50 mL) à temperatura ambiente adicionou-se N-bromossuccinimida (2,94 g, 16,5 mmol) e peróxido de benzoxilo (182 mg, 0,75 mmol). Manteve-se a mistura ao refluxo durante 18 horas. Depois de se remover o excesso de solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como solvente hexano/EtOAc (19:1), para se obter 1,90 g (40%) do brometo com o aspecto de um óleo amarelo.

Adicionou-se uma solução do brometo (1,57 g, 10 mmol) em CH2C12 (20 ml) a uma solução de metil-amina (2 N em THF; 30 mL; 60 mmol) ã temperatura ambiente e durante um período de 60 minutos. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 horas e depois concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em CH2C12 (80 mL) , lavou-se com NaHC03 saturado (20 mL) e com NaCl saturado (20 mL) e secou-se sobre Na2S04. Depois de se remover o excesso de solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente hexano/EtOAc (1:1), para se obter 810 mg (61%) do composto desejado com o aspecto de um óleo amarelo-claro: ΗΜΝ^Η (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 8,47 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, 8,0 Hz, 1H) , 4,02 (s, 2H, Bn) , 2,43 (s, 3H, Me), 1,62 (s, 1H, NH) , 1,58 (s, 9H); CCF, hexano/EtOAc (1:1), Fr = 0,27. B)

Durante 18 horas, agitou-se uma mistura do composto do passo A (810 mg; 3,05 mmol), dicarbonato de di-t-butilo (1,33 g, 6,1 mmol) e Et3N (926 mg, 9,15 mmol) em CH2C12 (50 mL) . Diluiu-se a mistura com CH2Cl2 (50 mL) , lavou-se com ácido cítrico a 5% e com NaHC03 saturado e secou-se sobre Na2S04. Depois de se remover o excesso de solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente hexano/EtOAc (3:1), para se obter 1,06 g (95%) do produto.

Durante 18 horas, agitou-se à temperatura ambiente e em ambiente de H2 (50 psi) uma mistura de amina protegida (1,06 g; 2,9 mmol), Pd a 10%/C (300 mg, 0,28 mmol) e EtOH (40 mL). Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. 87

Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente hexano/EtOAc (4:1), para se obter 620 mg (64%) do composto desejado: ΗΜΝ-Ηί (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 7,72-7,65 (m, 2H, Ar), 6,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar), 5,06 (s, 2H, NH) , 4,32 (s, 2H, Bn), 2,73 (s, 3H, Me), 1,55 (s, 9H), 1,45 (s, 9H); CCF, hexano/EtOAc (3:1), Fr = 0,49. C)

Durante 1 hora, manteve-se ao refluxo uma mistura do composto do passo B (0,62 g; 1,84 mmol) e dicarboxilato de dimetil-acetileno (275 mg,· 1,93 mmol) em MeOH (30 mL) sob uma atmosfera de azoto. Depois de se remover o excesso de solvente, obteve-se 0,85 g (96%) de aductos. Durante 5 horas, agitou-se ã temperatura ambiente e em ambiente de H2 (40 psi) uma mistura desses aductos (0,85 g, 1,78 mmol), Pd a 10%/C (300 mg, 0,28 mmol) e EtOH (40 mL) . Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente hexano/EtOAc (3:1), para se obter 0,75 g (88%) do produto reduzido.

Tratou-se uma solução do produto reduzido anterior (0,99 g, 2,06 mmol) em CH2CI2 (30 mL) à temperatura ambiente com ATF (10 mL) . Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida para se obter 0,68 g (99%) do produto desejado como o sal de ATF: RMN-1H (DMSO-ds, 300 MHz, p.p.m.) 8,57 (s, 1H, NH) , 7,89 (s, 1H, Ar), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H,

Ar), 6,76 (d, J= 8,8 Hz, 1H, Ar), 6,34 (d, J= 8,6 Hz, 1H, NH), 4,64 (m, 1H) , 3,64 (s, 3H, Me), 3,61 (s, 3H, Me), 3,05-2,87 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H, N-Me) ; EM, m/z 325 (C3.5H20N2O6 de M+l necessita 325); CCF, 10% de MeOH em CH2C12, Fr = 0,13. D)

Durante 5 horas, manteve-se ao refluxo uma mistura do composto do passo C (200 mg; 0,62 mmol) e NaOMe (0,5 N; 2,47 mL; 1,23 mmol) em MeOH (30 mL) sob uma atmosfera de azoto. Depois de se arrefecer até 0°C, adicionou-se HC1 (1 N, 2 mL) . Depois de se 88 remover o excesso de solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente MeOH/CH2Cl2 (1:9), para se obter 110 mg (82%) do ácido desejado com o aspecto de um sólido amarelo claro: RMN^E (DMSO-d6, 300 MHz, p.p.m.) 7,58 (s, 1H,

Ar), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 6,62 (s, 1H, NH), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 5,45 (d, J= 16,4 Hz, 1H, Bn), 5,16 (s, 1H) , 3,92 (d, J = 16,6 Hz, 1H, Bn) , 3,59 (s, 3H, Me), 2,90 (s, 3H,

Me), 2,76 (m, 2H) ; EM, m/z 293 (C14Hi6N205 de M+l necessita 293); CCF, 10% de MeOH em CH2C12, Fr = 0,47. E)

Durante 15 minutos, efectuou-se a activação do ácido do passo D (45 mg, 0,154 mmol) em DMF (1,0 mL) com EDOHC1 (35,5 mg, 0,185 mmol). Efectuou-se o acoplamento do ácido activado com 2--metilfenilureiafenilamina (41 mg, 0,169 mmol) à temperatura ambiente durante 72 horas. Diluiu-se a mistura com EtOAc, lavou-se com ácido cítrico a 5% e com NaHC03 saturado e secou-se sobre Na2S04. Concentrou-se a solução orgânica sob pressão reduzida para se obter o composto desejado com um rendimento de 82%: ϊϊΜΝ^Η (DMSO-d6, 300 MHz, p.p.m.) 9,70-6,40 (m, 15H), 5,50 (m, 1H, Bn), 5,11 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H, Bn), 3,60 (s, 3H, OMe), 2,92 (s, 3H, Me), 2,81-2,48 (m, 2H), 2,23 (s, 3H, Me); EM, m/z 538 (C^H^NsOg de M+Na necessita 538). F)

Tratou-se uma solução do composto do passo E (65mg, 0,13 mmol) em MeOH (3 mL) com uma solução aquosa de LiOH (2 N, 1 mL) . Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas e depois acidificou-se com ATF (até se obter um valor de pH = 5-6). Purificou-se o produto numa coluna de fase inversa C18 de ‘Vydac’ (22 mm x 25 cm) , utilizando um gradiente linear de 15% CH3CN/H20 (0,1% de ATF) até 32% de CH3CN/H20 (0,1% de ATF) e com um caudal de 10 mL/minuto, para se obter o composto BX31 (15 mg, isolado com um rendimento de 23%) : RMN-1H (DMSO-d6, 3 00 MHz, p.p.m.) 9,73 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,86-6,40 (m, 13H), 5,52 (d, 89 J = 16,6 Hz, 1H) , 5,11 (m, 1H) , 3,88 (d, J - 16,6 Hz, 1H) , 2,94 (s, 3H, NMe) , 2,82-2,52 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H, Me); EM, m/z 502 (C27H27N5O5 de M++l necessita 502) .

Preparação de BX36 A) A uma solução de ácido 4-metil-3-nitrobenzóico (10 g, 55 mmol) em piridina (100 mL) à temperatura ambiente adicionou-se cloreto de benzeno-sulfonilo (19,4 g, 110 mmol). Depois de se agitar durante 10 minutos, arrefeceu-se a mistura até 5°C e adicionou-se álcool t-butílico (12,2 g, 165 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. Verteu-se a mistura sobre uma mistura de gelo e água (500 mL; 1:1). Recolheu-se os sólidos e lavou-se com água (30 mL x 3). Depois de se secar sob uma pressão hipobáríca, obteve-se 12,5 g (96%) de éster. A uma solução do éster anterior (7,1 g, 30 mmol) em CC14 (50 mL) à temperatura ambiente adicionou-se N-bromossuccinimida (5,88 g, 32 mmol) e peróxido de benzoxilo (727 mg, 3 mmol).

Manteve-se a mistura ao refluxo durante 18 horas. Depois de se remover o excesso de solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente hexano/EtOAc (19:1), para se obter 8,0 g (91%) do brometo com o aspecto de um óleo amarelo. Adicionou-se uma solução do brometo (3,16 g, 10 mmol) em CH2C12 (20 ml) a uma solução de metil-amina (2 N em THF; 30 mL; 60 mmol) à temperatura ambiente e durante um período de 60 minutos. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 horas e concentrou-se sob uma pressão hípobárica. Dissolveu-se o resíduo em CH2Cl2 (80 mL) , lavou-se com NaHC03 saturado (20 mL) e com NaCl saturado (20 mL) e secou-se sobre Na2S04. Depois de se remover o excesso de solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente hexano/EtOAc (1:1), para se obter 1,43 g (54%) da amina desejada com o aspecto de um óleo amarelo claro: RMN-1H (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 8,47 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 90 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,02 (s, 2H, Bn) , 2,43 (s, 3H, Me), 1,62 (s, 1H, NH), 1,58 (s, 9H); CCF, 10% de MeOH em CH2Cla, Fr = 0,49. B)

Durante 18 horas, agitou-se uma mistura do composto do passo A (1,09 g; 3,45 mmol), dicarbonato de di-t-butilo (1,5 g, 6,9 mmol) e Et3N (1,05 g, 10,35 mmol) em CH2C12 (50 mL) . Diluiu-se a mistura com CH2Cl2 (50 mL) , lavou-se com ácido cítrico a 5% e com NaHC03 saturado e secou-se sobre Na2S04. Depois de se remover o excesso de solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente hexano/EtOAc (3:1), para se obter 1,16 g (92%) do produto.

Durante 18 horas, agitou-se à temperatura ambiente e em ambiente de H2 (50 psi) uma mistura da amina protegida (1,16 g; 3,17 mmol), Pd a 10%/C (300 mg, 0,28 mmol) e EtOH (4 0 mL) . Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando com eluente hexano/EtOAc (4:1), para se obter 0,78 g (73%) do composto desejado: RMN-1H (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 7,25-7,0 (m, 3H, Ar), 4,60 (s, 2H, NH) , 4,34 (s, 2H, Bn) , 2,71 (s, 3H, Me), 1,54 (s, 9H), 1,45 (s, 9H); CCF, hexano/EtOAc (4:1), Fr = 0,29. C)

Durante 2 horas, manteve-se ao refluxo uma mistura do composto do passo B (0,78 g; 2,32 mmol) e dicarboxilato de dimetil-acetileno (363 mg,· 2,55 mmol) em MeOH (30 mL) sob uma atmosfera de azoto. Depois de se remover o excesso de solvente, obteve-se 1,05 g (95%) dos aductos. Durante 6 horas, agitou-se à temperatura ambiente e em ambiente de H2 (50 psi) uma mistura desses aductos (1,05 g, 2,2 mmol), Pd a 10%/C (300 mg, 0,28 nrnol) e EtOH (40 mL). Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter 0,99 g (94%) do produto reduzido.

Tratou-se a solução do produto reduzido anterior (0,99 g, 2,06 mmol) em CH2C12 (30 mL) à temperatura ambiente com ATF (15 mL) . Agitou-se a mistura de reacção durante 4 horas. Concentrou-se a 91 mistura sob pressão reduzida para se obter 0,90 g (99%) do composto desejado como um sal de ATF: ΗΜΝ-^Ή (DMSG-ds, 300 MHz, p.p.m.) 8,63 (s, 1H) , 7,37-7,26 (m, 3H, Ar), 5,96 (d, J = 8,8

Hz, 1H, NH) , 4,53 (m, 1H) , 4,15 (ra, 2H, Bn) , 3,64 (s, 3H, Me), 3,62 (s, 3H, Me), 3,04-2,85 (m, 2H) , 2,57 (s, 3H, Me); CCF, 10% de MeOH em CH2C12, Fr = 0,22. D)

De um dia para o outro, manteve-se ao refluxo uma mistura do composto do passo C (550 mg; 1,70 mmol) e NaOMe (0,5 N; 6,8 mL; 3,4 mmol) em MeOH (60 mL) sob uma atmosfera de azoto. Depois de se arrefecer até 0°C, adicionou-se HC1 (1 N, 5 mL) . Depois de se remover o excesso de solvente, purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente MeOH/CH2Cl2 (1:9), para se obter 200 mg (40%) do ácido desejado com o aspecto de um sólido amarelo claro: RMN-1 2 3 4H (DMSO-d5, 300 MHZ , p.p.m. ) 7,18 (s , 1H, Ar), 7,04 (s, , 2H, Ar), 6,17 (s, 1H, NH) , 5,47 (t , J = 6,6, 1H) , 5,07 (m, 3H, OMe), 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3, 58 (s, 3H, Me) , 2,89 (s, 3H, Me), 2,83-2,60 (s, 2H) ; EM, m/z 291 (C14H16N205 de M- 1 necessita 291); CCF, 10% de MeOH em CH2C12, Fr = 0,22. 2 E) 3

Durante 15 minutos, efectuou-se a activação do ácido do passo D (50 mg, 0,17 mmol) em DMF (0,5 mL) com EDC (39 mg, 0,204 mmol) . 4

Efectuou-se o acoplamento do ácido com 2-metilfenilureiafenilamina (45 mg, 0,188 mmol) à temperatura ambiente durante 16 horas. Diluiu-se a mistura com EtOAc, lavou-se com ácido cítrico a 5% e com NaHC03 saturado e secou-se sobre Na2S04. Concentrou-se a solução orgânica sob pressão reduzida para se obter o composto desejado com um rendimento de 10%; RMN-1H (DMS0-ds, 3 00 MHz, p.p.m.) 9,97-8,57 (m, 2H) , 7,95-6,50 (m, 12H) , 6,10 (m, 1H) , 5 5,50 (m, 1H, Bn) , 4,98 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H, Bn) , 3,58 (s, 3H, OMe), 2,90 (s, 3H, Me), 2,89-2,55 (m, 2H), 2,20 (s, 3H, Me); EM, m/z 538 (C28H29N5O5 de M+Na necessita 538) . 92 F)

Tratou-se uma solução do composto do passo E (9,0 mg, 0,017 mmol) em MeOH (3 mL) com uma solução aquosa de LiOH (2 N, 1 mL) . Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas e depois acidificou-se com ATF (até se obter um valor de pH = 5-6). Purificou-se o produto numa coluna de fase inversa C18 de ‘Vydac’ (22 mm x 25 cm) , utilizando um gradiente linear de 15% de CH3CN/H2O (0,1% de ATF) até 32% de CH3CN/H20 (0,1% de ATF) e com um caudal de 10 mL/minuto, para se obter o composto BX36 (3,0 mg, isolado com um rendimento de 35%) : ΕΜΝ^Η (DMSO-d6, 300 MHz, p.p.m.) 9,98 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 7,89-6,92 (m, 12H) , 6,06 (s, 1H) , 5,48 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 5,03 (m, 1H) , 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H, NMe), 2,75-2,53 (m, 2H), 2,23 (s, 3H, Me); EM, m/z 502 (C27H27M5O5 de M++l necessita 502).

Preparação de BX47 A. Durante 3,5 horas, aqueceu-se a 120°C uma massa de anidrido N-metilisatóico (10,12 g, 57,15 mmol) e glicina (4,29 g, 57,17 mmol) em ácido acético glacial (125 mL) . Concentrou-se a solução de reacção sob uma pressão hipobárica até se obter um óleo espesso e depois adicionou-se éter (100 mL). Filtrou-se os sólidos resultantes, enxaguou-se com éter e secou-se ao ar para se obter 8,80 g de um sólido brônzeo. Amassou-se o sólido com CHC13 (250 mL) durante 1 hora. Filtrou-se a solução e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter 7,43 g (rendimento de 68%) de um sólido brônzeo que se identificou como sendo o produto desejado: EM (PEM+) 190,9 m/z; ΕΜΝ^Η (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 3,38 (s, 3H), 3,78-3,83 (m, 2H) , 6,85 (t Ir, 1H), 7,20-7,34 (m, 2H) , 7,52-7,58 (m, 1H), 7,88 ídd, J = 7,81, 1,65 Hz, 1H) . B. Durante 26 horas, amassou-se â temperatura ambiente o composto do procedimento A (1,52 g, 8,01 mmol), CsF anidro (1,22 g, 8,03 mmol), ortossilicicato de tetraetilo (1,79 mL, 8,03 mmol) e acrilato de etilo (0,96 mL, 8,86 mmol) em THF anidro (8,0 mL) . Filtrou-se a mistura de reacção através de Celite, concentrou-se 93 o filtrado sob uma pressão hipobárica e purificou-se o sólido resultante por cromatografia intermitente em coluna (desde CHC13 até CHCl3/éter a 10:1) para se obter 1,63 g (rendimento de 70%) de um sólido amarelo claro que se identificou como sendo o produto desejado: EM (PEM+) 291 m/z; RMN-XH (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 1,24 (t, J = 7,12 Hz, 3H) , 2,60-2,78 (m, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 3,94 (ABq, J = 14,86 Hz, )L = 52,41 Hz, 2H) , 3,92 (t, J = 7,01 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7,10 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,07 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8,57 Hz, 1H) , 7,50 (dt, J = 7,78, 1,67 Hz, 1H) , 7,84 (dd, J = 7,83, 1,63 Hz, 1H) . C. Dissolveu-se o composto do procedimento B (1,61 g, 5,55 mmol) ácido nítrico fumegante gelado (7,4 mL). Deixou-se a solução aquecer lentamente até à temperatura ambiente e decorridas 2 horas verteu-se sobre uma mistura de NaHC03 aquoso saturado (100 mL) / /gelo (100 g) . Ajustou-se o valor de pH da massa até à neutralidade com NaHC03 sólido. Extraiu-se a solução aquosa com acetato de etilo (4 x 100 mL) . Lavou-se as fases orgânicas combinadas com água (1 x 100 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (1 x 100 mL), secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 1,83 g (rendimento de 98%) de um óleo amarelo que se identificou como sendo o produto desejado: EM (PEM+) 336, 358 m/z,-ΗΜΝ^Η (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 1,25 (t, J = 7,10 Hz, 3H) , 2,62--2,81 (m, 2H) , 3,42 (s, 3H) , 3,90-3,95 (m, 2H) , 4,01 (s, 2H) , 4,13 (q, J - 7,17 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,97, 2,70 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,71 Hz, 1H). D. Aqueceu-se ao refluxo uma massa do composto do procedimento C (1,82 g, 5,44 mmol) e Fe pulveriforme < 10 μιη (0,91 g, 16,99 mmol) em etanol/água a 2:1 (54 mL) e adicionou-se ácido acético glacial (0,63 mL, 11,01 mmol). Decorridas 2 horas, filtrou-se a mistura de reacção quente através de Celite e lavou-se a camada com etanol quente (3 x 50 mL) . Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica, dissolveu-se em acetato de etilo (125 mL) , lavou-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2 x 40 mL) , com água 94 (1 χ 40 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (1 x 40 mL), secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido amarelo. Díssolveu-se o sólido em CHC13/THF a 1:1, fez-se passar através de uma camada de gel de sílica e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 1,20 g (rendimento de 72%) de uma espuma amarela que se identificou como sendo o produto desejado: EM (PEM+) 306,1, 328,2 m/z; RMN-1!! (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) * 1,21 (t, J = 7,13 Hz, 3H) , 2,57-2,76 (m, 2H) , 3,27 (s, 3H) , 3,63 (s Ir, 1H) , 3,87 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 3,89 (ABq, J = 14,69 Hz, )L = 77,45 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 7,12 Hz, 2H) , 6,79 (dd, J = 8,84, 2,56 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,56 Hz, 1H). E. Dissolveu-se ácido 4-o-tolilureidofenilacético (0,57 g, 2,00 mmol) , EDOHC1 (0,43 g, 2,24 mmol) e o composto do procedimento D (0,61 g, 2,00 mmol) em DMF anidra (10 mL) à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto. Depois de se agitar durante 3 dias, extinguiu-se a mistura de reacção com água (30 mL). Agitou-se a massa resultante durante 24 horas e filtrou-se. Lavou-se o precipitado brônzeo com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (2 x 20 mL) , com uma solução aquosa de NaHC03 a 10% (3 x 20 mL) e com água (2 x 20 mL) e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 0,76 g (rendimento de 66%) de um sólido brônzeo que se identificou como sendo o produto desejado: EM (PEM+) 572,4, 594,5 m/z; ΗΜΝ-^Ή (acetona-d6, 300 MHz, p.p.m.) 1,19 (t, J = 7,17 Hz, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,62-2,68 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,78-3,96 (m, 2H), 3,96 (ABq, J = 14,87 Hz, )L = 86,48 Hz, 2H) , 4,07 (q, J = 7,08 Hz, 2H) , 6,94 (dd, J = 8,42, 7,51 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,90, 5,36 Hz, 2H), 7,27-7,32 (m,3H), 7,47--7,59 (m, 3H), 7,91-7,94 (m, 3H), 8,40 (s, 1H), 9,46 (s, 1H). F. Adicionou-se trimetilsilanolato de sódio 1,0 M/CH2C12 (4,0 mL, 4,0 mmol) a uma solução do composto do procedimento E (0,57 g, 0,99 mmol) em THF anidro (100 mL), sob uma atmosfera de 95 azoto e à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 5 horas, filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se o precipitado com THF. Amassou-se o precipitado com uma mistura a 1:1 de ácido acético glacial/éter (10 mL) durante 22 horas, filtrou-se, lavou-se com uma mistura a 1:1 de ácido acético glacial/éter (3 x 10 mL) e com éter e secou-se ao ar para se obter 0,42 g (rendimento de 78%) de um sólido branco que se identificou como sendo o composto BX47: EM (PEM+) 544,2, 566,2 m/z; ΡίΜΝ-Ηί (acetona-d6, 300 MHz, p.p. m.) 2,14 (s, 3H) , 2,56 (t, J = = 7,10 Hz , 1H), 2,57 (t, J = 7 ',50 Hz, 1H) , 3,20 (s, 3H) , 3,53 (s , 2H) , 3, 72-3,77 (m, 2H) , 3,87 (ABq, J = 15,13 : Hz, ) L = 75,08 HZ , 2H) , 6, 82-6,85 (m, 1H) , 7,01- •7,05 (m, 2H) , 7,27 (ABq, J = = 8,59 Hz , ) L = 60, ,76 Hz, 4H) , 7,16 -7,21 (m, 1H) , 7,80 -7,84 (m, 3H) , 8,28 (s, 1H), 9 ,34 (s, 1H) .

Preparação de RX18 A. Adicionou-se trietilamina (0,35 mL, 2,51 mmol) a uma massa de a-bromo-3-nitrotolueno (0,22 g, 1,04 mmol) e β-etilalaninaAHCl (0,19 g, 1,24 mmol) em THF anidro (5 mL) sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 24 horas e a 60°C durante 18 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo (50 mL), lavou-se com água (1 x 15 mL), com uma solução aquosa de NaHC03 a 5% (1 x 15 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (1 x 15 mL), secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobãrica para se obter um óleo amarelo. Purificou-se o óleo por cromatografia intermitente em coluna (acetato de etilo/hexano a 2:1) para se obter 0,22 g (rendimento de 84%) de um óleo amarelo que se identificou como sendo o produto desejado: ΚΜΝ-^Ή (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 1,24 (t, J = 7,16 Hz, 3H) , 1,68 (s lr, 1H) , 2,52 (t, J = 6,30 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,31 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7,14 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,52 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H). B. Durante 2 horas, agitou-se a 0°C uma solução do composto do procedimento A (0,072 g, 0,28 mmol), piridina anidra (0,035 mL, 96 0,43 mmol) e cloreto de benzoílo (0,050 mL, 0,43 mmol). Diluiu-se a solução de reacção com acetato de etilo (14 mL) , lavou-se com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (2x5 mL) , com uma solução aquosa de NaHC03 a 10% (2x5 mL), com água (1x5 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (1x5 mL) , secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo espesso. Purificou-se o óleo por cromatografia intermitente em coluna (clorofórmio/éter a 95:5) para se obter 0,089 g (rendimento de 92%) de um óleo incolor que se identificou como sendo o produto desejado: RMN-XH (CDCl3, 300 MHz, p.p.m.) 1,23 (s lr, 3H) , 2,50 (s lr, 1H) , 2,72 (s lr, 1H) , 3,65 (s lr, 2H) , 4,10 (s lr, 2H) , 4,73 (s lr, 2H) , 7,40 (s, 5H) , 7,53 (t, J = 7,81 Hz, 1H) , 7,60 (s lr, 1H), 8,00 (s lr, 1H), 8,14 (d, J = 7,13 Hz, 1H). C. Durante 18 horas, submeteu-se a ambiente de H2 (60 psi) e â temperatura ambiente uma massa de Pd a 10%/C (0,016 g, 0,15 mmol) e do composto do procedimento B (0,086 g, 0,25 mmol) em etanol/ /acetato de etilo a 2:1 (1,8 mL). Filtrou-se então a mistura de reacção através de Celite, lavando-se intensivamente a camada com acetato de etilo. Concentrou-se as massas combinadas resultantes sob uma pressão hipobárica para se obter 0,80 g (rendimento de 95%) de um óleo cor-de-laranja que se identificou como sendo o produto desejado: EM (PEM+) 327 m/z; ΗΜΝ-^Ή (CDCl3, 300 MHz, p.p.m.) os picos (máximos) eram bastante largos mas consistentes com o produto desejado. D. Durante 3 dias, agitou-se uma solução do produto do procedimento C (0,077 g, 0,24 mmol), ácido 4-o-tolilureidofenilacético (0,075 g, 0,26 mmol), TBTU (0,089 g, 0,28 mmol} e diisopropiletilamina (0,046 mL, 0,26 mL) em NMP (0,60 mL) à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto. Diluiu-se com acetato de etilo (25 mL) , lavou-se com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (2x6 mL) , com uma solução aquosa de NaHC03 a 5% (2x6 mL), com água (1 x 6 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (1x6 mL) , secou-se (MgS04) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 97 um óleo amarelo. Purificou-se o óleo por cromatografia intermitente em coluna (clorofórmio/metanol a 99:1 - clorofórmio/metanol a 98:2) para se obter 0,11 g (rendimento de 78%) de um produto vítreo branco que se identificou como sendo o produto desejado: EM (PEM+) 593, 615 m/z; RMN-aH (CDCl3, 300 MHz, p.p.m.) os picos (máximos) eram bastante largos mas consistentes com o produto desejado. E. Durante 4 horas, agitou-se à temperatura ambiente uma solução do produto do procedimento D (0,047 g, 0,079 mmol) e de hidróxido de lítio hidratado (0,021 g, 0,51 mmol) em THF/água a 2:1 (3 mL) . Extinguiu-se a mistura de reacção com ácido acético glacial e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido branco. Purificou-se o sólido por cromatografia intermitente em coluna (clorofórmio/metanol/ácido acético a 98:1:1 - clorofórmio/ /metanol/ácido acético a 94:5:1) para se obter, após liofilização, 0,037 g (rendimento de 82%) de um produto vítreo branco que se identificou como sendo o composto RX18: EM (PEM+) 565, 587 m/z; RMN-LH (DMSO-dê, 300 MHz, p.p.m.) 2,23 (F, 3/), 2,48-2,59 (m, 2/), 3,31-3,70 (m, 4/), 4,44 (F, l/) , 4,66 (F, 1/), 6,84-7,56 (m, 16H) , 7,83 (d, J = 7,55 Hz, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 8,89 (s,lH), 10,17 (s, 1H).

Procedimentos gerais para a síntese de 1,4-benzodiazepina--2,5-dionas em suporte sólido.

Análogos de β-alanina A. Tratou-se resina de Wang, carregada com β-alanina protegida com Fmoc (7,0 g, 2,8 mmol), com piperidina a 20% em dimetilformamída (75 mL) durante 15 minutos. Lavou-se então a resina com dimetil-formamida (3 x 75 mL) , metanol (1 x 75mL) e diclorometano (3 x 75 mL) . E. Adicionou-se à resina uma solução de ácido 2-flúor--5-nítrobenzóieo (5,18 g, 28,0 mmol) e diisopropilcarbodiimida (4,4 mL, 28,0 mmol) em N-metilpirrolidinona (50 mL) . Depois de se submeter a resina a agitação mecânica durante 5 horas, lavou-se a resina com N-metilp.irrolidinona (3 x 10 mL) e diclorometano 98 (3 χ 75 mL) . C. Separou-se a resina em 14 porções iguais (em peso) e introduziu-se em reactores separados. A cada um dos reactores carregados com resina adicionou-se uma solução 0,20 M (10 mL) de uma amina primária em N-metilpirrolidinona. Como exemplos de algumas das aminas primárias representativas utilizadas neste passo refere-se: benzilamina, fenetilamina, sec-butilamina, tetra-hidrofurilamina, éster metílíco de glicina, éster etílico de β-alanina, éster metílico de valina, éster t-butílico de β--alanina, 2-amino-l-metoxipropano, isobutilamina, (aminometil)--ciclopropano, 4-amino-l-benzilpiperidina, 4-fluorobenzilamina e ciclo-hexilamina. Durante 20 horas, agitou-se mecanicamente cada uma das resinas. Lavou-se as resinas com N-metilpírrolidona (3 x 10 mL) e com diclorometano (2 x 10 mL) . D. Tratou-se cada resina com 2,0 g (8,86 mmol) de di-hidrato de cloreto de estanho(II) em 10 mL de etanol/N-metilpírrolidínona a l/l durante 1 hora e a 80°C. Lavou-se as resinas com N-metilpirrolidinona (2 x 10 mL), com uma solução de bicarbonato de sódio a 0,5% numa mistura a 1/1 de ãgua/N-metilpirrolidinona (5 x 10 mL) , com N-metilpirrolidinona (5 x 10 mL) e com diclorometano. E. Adicionou-se a cada uma das resinas uma mistura de ácido 4-(2-tolilureído)-fenilacético (570 mg, 2.0 mmol) e diisopropilcarbodiimida (0,315 mL, 2 mmol) em 5 mL de N-metilpirrolidinona. Durante 5 horas, agitou-se mecanicamente as resinas. Depois lavou-se cada uma das resinas com N-metilpirrolidinona (3 x 10 mL) e com diclorometano (2 x 10 mL). F. A cada reactor de resina adicionou-se uma solução de brometo de bromoacetilo 0,2 M em N-metilpirrolidinona (10 mL) e diisopropiletilamina (0,350 mL, 2.0 mmol). Após 5 horas de agitação mecânica contínua, lavou-se cada resina com N-metilpirrolidinona (5 x 10 mL) . G. Adicionou-se a cada resina uma solução de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno 0,2 M (10 mL) . Durante 5 horas agitou-se mecanicamente as resinas, lavou-se com N-metilpirrolidinona (3 x 10 mL) e com diclorometano (3 x 10 mL) e depois secou-se. H. Adicionou-se a cada resina uma solução de ácido trifluoroacético/água a 9,5/0,5 (5,0 mL) . Agitou-se as resinas durante 30 minutos. Filtrou-se as resinas. Recolheu-se cada uma das soluções ácidas num tubo de centrifugação 99 individual com a capacidade de 50 mL. Adicionou-se a cada tubo éter etílico (30 mL). Submeteu-se cada tubo a centrifugação durante 5 minutos. Deitou-se fora o éter. Purificou-se os produtos impuros (agregados) por CLER-FI para se obter as correspondentes 1,4--benzodiazepina-2,5-dionas. Exemplos: BX58, EM, m/z 620; BX52, EM, m/z 634; BX49, EM, m/z 586; BX40, EM, m/z 612; BX55, EM, m/z 614; BX39, EM, m/z 602; BX57, EM, m/z 602; BY84, EM, m/z 630; BX63, EM, m/z 644; BX53, EM, m/z 586; BX54, EM, m/z 602; BX46, EM, m/z 584; BX43, EM, m/z 703; BX48, EM, m/z 638.

Análogos do ácido DL-3-aminobutírico.

Aplicou-se exactamente o mesmo procedimento descrito a propósito dos análogos de β-alanina, com resina de Wang de ácido Fmoc-DL--aminobutírico (0,476 g, 0,20 mmol). A proporção entre a resina e os solventes e reagentes foi idêntica à utilizada em tal procedimento. No passo C, adicionou-se à resina uma solução de éster t-butílico de β-alanina 0,20 M (10 mL). Depois de se completar o passo H, obteve-se o composto BY76, EM, m/z 616.

Procedimentos gerais para a síntese de peptóides Procedimento A 100 2. Ao produto do passo A (15,0 mmol) em etanol (30 mL) , adicionou-se di-hidrato de cloreto de estanho(II) (45,0 mmol, ‘Aldrich’) e manteve-se a mistura resultante ao refluxo a 75°C (utilizando um banho de óleo) durante 2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção com um banho de gelo e adicionou-se HC1 1 N para acidificar a solução. Lavou-se a mistura de reacção acidificada com EtOAc (3 X 100 mL) . Combinou-se os extractos aquosos e ajustou-se até 10-12 o valor de pH, utilizando uma solução saturada de K2C03. Extraiu-se esta solução com EtOAc (3 X 100 mL) . Combinou-se os extractos de EtOAc, lavou-se com uma solução saturada de NaHC03 e secou-se sobre MgS04. Filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobãrica para se obter o produto puro. E-1:

Rendimento: 85%; ΚΜΝ^Η (DMS0-d6/ 300 MHz, p.p.m.): 8,91 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,15-7,26 (m, 4H) , 6,98 (t, 1H), 6,6 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); EM (BAR): 241. E-2:

Rendimento: 88%; RMN-1!! (MeOH-cLi, 300 MHz, p.p.m.): 7,58 (m, 2H) , 7,45 (t, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,88 (d, 2H); EM (BAR): 227.

Procedimento B 1

Ajustou-se até 8-9 o valor de pH de uma solução de dicloridrato de 4,4 = -bipiperidina (5,0 g, 20 mmol) em 20 mL de água desionizada com NaOH 5 N. Depois de se diluir a solução com 240 mL de etanol e se agitar à temperatura ambiente, adicionou-se de uma só vez dicarbonato de di-t-butilo em 160 mL de etanol. Manteve-se a solução resultante a pH 8-9 adicionando periodicamente NaOH 5 N. Após 3 horas à temperatura ambiente, acidificou-se a solução resultante com HCl 1 N. Depois de se lavar com EtOAc (2 x 100 mL) , ajustou-se até 7 o valor de pH e depois lavou-se com EtOAc para se extrair o produto mono-Boc. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2 X 100 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (2 X 100 mL) e secou-se sobre MgS04. Depois de se concentrar a solução sob uma pressão hipobárica, obteve-se 2,5 g (rendimento de 52%) da mono-Boc-amina secundária. 101 B-l: ΒΜΝ-1!! (MeOH-d4, 300 ΜΗζ, p.p.m.): 4,3 (d, 2Η) , 3,25 (d, 2Η) , 2,9 (t, 2Η) , 2,73 (t, 2Η) , 1,93 (d, 4Η) , 1,65 (s, 9Η) , 1,22-1,56 (m, 6Η) ; EM (BAR) : 268,9; CLER (Gr. A: desde 5% de Β até 95% de Β em 15 minutos; coluna C18, 100 Á; tampão B:0,1% de ATF em acetonitrilo; tampão A: 0,1% de ATF em água para CLER): 5,67 minutos.

Procedimento C 1 A uma solução da amina primária (1,0 mmol, obtida a partir do procedimento A) ou a uma solução da amina secundária (1,0 mmol, obtida a partir do procedimento B) em NMP (5 mL) adicionou-se EDC (1,1 mmol) e a seguir acrescentou-se rapidamente ácido bromoacético (1,0 mmol) à temperatura ambiente. Depois de se agitar a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas, repartiu-se a mistura de reacção entre EtOAc (15 mL) e água desionizada (10 mL) . Lavou-se a fase orgânica com ácido cítrico a 5% (2 X 10 mL) , com uma solução aquosa saturada de

NaHC03 (2 X 10 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (10 mL). Secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se sob uma pressão hipobãrica para se obter o produto brometo: F-l:

Rendimento: 84%; RMN-1!! (MeOH-d4, 300 MHz, p.p.m.): 7,83 (d, 1H), 7,57-7,73 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,49 (s, 3H); EM (BAR): 362. F-2 :

Rendimento: 89%; ΙΪΜΝ^Η (DMS0-ds, 300 MHz, p.p.m.): 7,44-7,61 (m Ir, 6H) , 7,41 (t, 2H) , 7,02 (t, 1H) , 3,25 (s, 2H) ; EM (BAR): 348. F-3 ;

Rendimento: 61%; ΕΜΝ-^ (CDC13, 300 MHz, p.p.m., rotâmeros): 4,53 (d, 1H) , 3,92-4,12 (τη, 4H) , 3,82 (d, 1H) , 3,0 (t, 1H) , 2,4-2,7 (m, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 1,4 (s, 9H), 0,98-1,33 (mlr, 6H); EM (BAR) : 382 (Na+ aducto) . 102 2. A uma solução de uma amina (5 mmol) em NMP (4 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução do produto de brometo do passo Cl (1,0 mmol) em NMP (2 mL). Depois de se agitar a mistura de reacção a 0°C durante 30 minutos, repartiu-se a mistura entre EtOAc (15 mL) e água desionizada (10 mL). Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2 X 10 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (10 mL). Secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto amina secundária. G-l:

Rendimento: 78%; ΡΜΝ^Η (MeOH-d4, 300 MHz, p.p.m.): 7,55-8,0 (m lr, 6H) , 7,4 (m, 2H) , 7,24 (m, 1H) , 3,61 (s, 2H) , 2,9 (t,

2H) , 2,52 (s, 3H) , 1,9 (m, 1H) , 1,69 (m, 2H) , 1,23 (d, 6H) ; EM (BAR): 369. G-2 :

Rendimento: 80%; RMN-1!! (MeOH-d4, 300 MHz, p.p.m.)-. 7,55-7,72 (m lr, 6H) , 7,49 (t, 2H) , 7,21 (t, 1H) , 3,59 (s, 2H) , 2,84 (t, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,64 (q, 2H), 1,12 (d, 6H); EM (BAR): 355. G-3 :

Rendimento: 75%; ΙΪΜΝ^Η (MeOH-d4, 300 MHz, p.p.m.): 7,55-7,72 (m lr, 6H) , 7,49 (m, 2H) , 7,21 (t, 1H) , 3,59 (s, 2H) , 2,95 (t,

2H) , 2,8 (t, 2H) , 2,5 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,05 (m, 2H) ; EM (BAR) : 387. 3. A uma solução da amina secundária (1,0 mmol), obtida no passo C2, em NMP (3 mL) , adicionou-se EDC (1,1 mmol) e a seguir acrescentou-se rapidamente ácido bromoacêtico (1,0 mmol) a 0°C. Depois de se agitar a mistura de reacção a 0°C durante 3 horas, repartiu-se a mistura de reacção entre EtOAc (15 mL) e água desionizada (10 mL) . Lavou-se a fase orgânica aquosa com ácido cítrico a 5% (2 X 10 mL) , com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2 X 10 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (10 mL) . Secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto bromoacetilo substituído em N. 103 Η-1:

Rendimento: 82%; RMN-XH (DMSO-d6/ 300 MHz, p.p.m.) RMN parcial do composto: 9,08 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,43-7,62 (m, 4H) , 7,22 (q, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,18 (s, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 1,54-1,75 (m, 2H) , 1,38-1,53 (m, 1H) , 0,98 (m, 6H) . H-2:

Rendimento: 72%; RMN-1!! (CDC13, 300 MHz, p.p.m., rotâmeros) : 4,9 (d, 1H), 3,54-3,82 (m lr, 6H), 3,4 (d, 1H), 2,49-2,78 (m, 2H) , 2,0-2,3 (m, 3H) , 1,02-1,43 (m lr, 8H) , 0,9 (s, 9H) , 0,58-0,88 (m lr, 6H), 0,49 (m, 6H). H-3 :

Rendimento: 50%; RMN-1H (CDC13, 300 MHz, p.p.m., rotâmeros): 4,9 (d, 1H), 3,54-3,82 (m Ir, 6H), 3,4 (d, 1H), 2,49-2,78 (m, 2H), 2,3-2,52 (m lr, 3H) , 2,2 (s, 3H) , 1,45-1,72 (m, 4H) , 1,3 (s, 9H), 0,8-1,2 (m lr, 6H). H-4 :

Rendimento: 45%; βΜΝ-^Ή (CDC13, 300 MHz, p.p.m., rotâmeros): 4,5 (d, 1H), 3,9-4,1 (m, 6H), 3,6 (d, 1H), 2,75-3,0 (m lr, 1H), 2,4-2,6 (m, 3H), 1,48-1,71 (m lr, 4H), 1,3 (a, 9H), 0,9-1,25 (m lr, 6H). 4.a. A uma solução de pcloridrato do éster t-butílico de β--alanina (5 mmol, ‘SIGMA’) em CH2C12 (20 mL) adicionou-se trietilamina (5 mmol) à temperatura ambiente. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 15 minutos, filtrou-se o precipitado formado e removeu-se o CH2C12 sob uma pressão hipobãrica para se obter a amina livre, éster t-butílico de β-alanina. 4.b. Ao éster t-butílico de β-alanina (5 mmol), preparado no passo 4.a (5 mmol), em NMP (10 mL) a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução do produto bromoacetílo substituído em N, do passo C3, em NMP (2 mL) . Depois de se agitar a mistura de reacção durante 18 horas a 0°C, repartiu-se a mistura de reacção entre EtOAc (15 mL) e água desionizada (10 mL) . Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2 X 10 mL) e com uma 104 solução aquosa saturada de NaCl (10 mL). Secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto de amina secundária. 1-1:

Rendimento: 75%; ΒΜΝ-^ί (DMSO-ds, 300 MHz, p.p.m.): 9,1 (d, 1H), 7,92-8,1 (m, 2H), 7,45-7,61 (m, 4H) , 7,25 (m, 2H), 7,04 (t, 1H) , 4,1-4,28 (d lr, 2H) , 3,5 (m, 2H) , 2,74-2,91 (m, 3H) , 2,44 (m, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 1,55-2,1 (m, 3H) , 1,5 (s, 9H) , 0,99 (m, 6H); EM (BAR): 554. 1-2:

Rendimento: 45%; RMN-ha (CDC13, 300 MHz, p.p.m., rotâmeros) : 4,6 (d, 1H) , 3,9-4,2 (m, 6H) , 3,63-3,9 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H) , 2,89-3,04 (m, 2H) , 2,4-2,7 (m, 5H) , 1,0-1,85 (m lr, 28H) ; EM (BAR): 511,4. 1-3:

Rendimento: 50%; RMN-1H (CDC13, 300 MHz, p.p.m., rotâmeros): 4,55 (d, 1H) , 4,0-4,3 (m, 4H) , 3,5-3,85 (m, 4H) , 2,85-3,18 (m, 5H) , 2,48-2,71 (m, 5H) , 1,0-1,85 (m lr, 28H) ; EM (BAR): 525,4. 1-4:

Rendimento: 60%; ΚΜΝ-’Ή (CDC13i 300 MHz, p.p.m., rotâmeros): 3,75-4,62 (m, 8H), 3,25 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,49-2,75 (m, 5H), 1,0-1,85 (m lr, 32H), 0,9 (m, 6H); EM (BAR): 581,5.

Procedimento D 1 A uma solução agitada de Boc-L-Prolina ou Boc-L-Prolina substituída (10 mmol) e EDC (11 mmol) em NMP (10 mL) à temperatura ambiente, adícionou-se a amina E-l (10 mmol), obtida no procedimento A. Depois de se agitar a solução durante 18 horas, repartiu-se a mistura de reacção entre EtOAc (100 mL) e água desionizada (60 mL) . Lavou-se a fase orgânica com ácido cítrico a 5% (2 X 60 mL), com uma solução aquosa saturada de NaHCOj e com uma solução aquosa saturada de NaCl (50 mL) . Secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto acoplado. 105

Precursor de J-l:

Rendimento: 70%; ΕΜΝ-’Ή (MeOH-d4/ 300 MHz, p.p.m.): 7,82 (d, 1H) , 7,56-7,77 (m, 4H) , 7,4 (m, 2H) , 7,22 (t, 1H) , 4,4-4,6 (m, 1H) , 3,6-3,85 (m, 2H) , 2,5 (s, 3H) , 2,0-2,33 (m, 4H) , 1,5-1,75 (d lr, 9H); EM (BAR): 439,2. 2. Ao produto do passo Dl adicionou-se lentamente uma solução de ATF a 75% em CH2C12 (25 mL) 0°C. Depois de se agitar a mistura a 0°C durante cerca de 2 horas, concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se novamente o produto em CH2C12, concentrou-se mais duas vezes e submeteu-se a vácuo intenso para se remover os vestígios de ATF. Depois triturou-se o resíduo sólido em éter durante 18 horas, filtrou-se e secou-se ao ar. (Rendimento quantitativo). J-l:

Rendimento: 80%; βΜΝ^Η (MeOH-d4, 300 MHz, p.p.m.): 7,82 (d, 1H), 7,6-7,8 (m, 4H) , 7,82-7,93 (q, 2H), 7,74 (t, 1H), 4,58 (m, 1H), ~3,6 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,32 (m, 3H); EM (BAR): 339,5. J-2 :

Rendimento: 75%; ΗΜΝ^Η (MeOH-d4, 300 MHz, p.p.m.): 7,82 (d, 1H), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,82-7,93 (q, 2H), 7,74 (t, 1H), 4,58-4,76 (rn, 3H) , 3,75 (m, 2H), 2,5 (s, 3H); EM (BAR): 358,4 (Na+ aducto) . EXEMPLO 1 AY50 A. Recorreu-se ao método descrito no procedimento C, utilizando aminas E-l (obtidas por meio da utilização de o-toluidina no procedimento A) no passo Cl e isoamilamina no passo C2, para se obter o produto amina (I-1) no passo C4. B. Tratou-se uma solução agitada da amina preparada no exemplo IA (0,9102 mmol, 0,504 g) em primeiro lugar com DIEA (0,9102 mmol, 158,6:1) em 20 mL de NMP a 0°C (sob uma atmosfera de azoto) e depois adicionou-se, gota a gota, cloreto de benzoílo (0,9102 mmol, 105,7:1). Depois de se agitar a solução durante 4 106 horas, repartiu-se a mistura de reaeção entre EtOAc (50 mL) e água desionizada (40 mL) . Lavou-se a fase orgânica com ácido cítrico a 5% (2 X 25 mL), com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2 X 25 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (25 mL) . Secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto desejado (350 mg, 59%) com o aspecto de uma espuma. ΗΜΝ^Η (CDC13, 300 MHz, p.p.m.): 6,72-7,55 (m lr, 12H) , 6,3-6,7 (d lr, 1H) , 3,8-4,2 (m, 4H) , 3,55-3,7 (m, 2H) , 3,1-3,5 (m lr, 2H) , 2,45 (t, 1H), 2,1 (m, 3H), 0,6-1,6 (m lr, 19H); EM (BAR): 658,5. C. Ao produto do exemplo 1B (350 mg, 0,5315 mmol) adicionou-se lentamente uma solução de ATF a 25% em CH2C12 (5 mL) a 0°C. Depois de se agitar a 0eC durante 1 hora, concentrou-se a mistura de reaeção sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se novamente o produto em CH2Cl2, concentrou-se mais duas vezes e submeteu-se a vácuo intenso para se remover os vestígios de ATF. Purificou-se o produto por CLER para se obter o composto AY50 (260 mg, 91%) com o aspecto de um pó liofilizado. ΗΜΝ^Η (DMS0-ds, 300 MHz, p.p.m.): 9,7-10,32 (m, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 7,99 (m, 2H) , 7,35-7,77 (m, 7H), 7,25 (q, 2H), 7,05 (t, 1H) , 4,0-4,55 (m lr, 4H) , 3,68 (q, 1H) , 3,2 (m, 1H) , 2,72 (m,

1H), 2,3 (s, 3H), 1,3-1,75 (m lr, 4H), 0,77-1,22 (m Ir, 6H); EM (BAR): 602,5; CLER (Gr. A): 8,72 minutos. EXEMPLO 2 AY 4 9 A. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1B, utilizando a amina (1-1, 0,9102 mmol, 0,504 g) , preparada de acordo com o procedimento descrito no exemplo IA, DIEA (0,9102 mmol, 158,5:1) e cloreto de m-anisoílo (0,9102 mmol, 127,9 μΕ) para se obter o produto desejado (380 mg, rendimento de 61%) com o aspecto de uma espuma. RMN-1H (DMSO-dg, 300 MHz, p.p.m.): 9,1 (s, 1H) , 7,95 (m, 2H) , 7,3-7,65 (m, 5H) , 7,23 (m, 2H) , 6,83-7,15 (tn lr, 4H) , 4,0-4,5 (m lr, 107 4Η), 3,8-3,91 (m, 3H) , 3,15-3,22 (m, 4H), 2,5-2,8 (m, 2H}, 2,35 (S, 3H) , 1,35-1,8 (m, 12H) , 0,77-1,22 (m lr, 6H) ; ΞΜ (BAR): 710,2 (Na+ aducto). B. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1C, utilizando o composto do passo B (380 mg, 0,5523 mmol) e ATF a 25% em CH2C12 (10 mL) para se obter o composto AY49 (315,0 mg, 91%) com o aspecto de um pó liofilizado. RMN-XH (DMS0-d6, 300 MHz, p.p.m.): 9,1 (s, 1H) , 7,95 (m, 2H) , 7,3-7,65 (m, 5H), 7,23 (m, 2H), 6,83-7,15 (m lr, 3H), 4,0-4,5 (m lr, 4H) , 3,8-3,91 (m, 3H) , 3,15-3,22 (m, 4H), 2,5-2,8 (m, 2H), 2,35 (s, 3H) , 1,35-1,8 (m, 3H) , 0,77-1,22 (m lr, 6H) ; EM (BAR): 632,3, 654,2 (Na+ aducto); CLER (Gr. A): 9,05 minutos. EXEMPLO 3 AY 6 2 A. A uma solução de ácido 2,3-dimetoxibenzóico (10,9781 mmol, 2.0 g) em CH2C12 (20 mL) que contém uma gota de DMF, adicionou-se, gota a gota, cloreto de oxalilo (10,9781 mmol, 957,702:1) à temperatura ambiente. Decorridas 2 horas, concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobãrica para se obter cloreto de 2,3-dimetoxi-benzoílo (1,9 g, 90%). RMN-1H (CDC13, 300 MHz, p.p.m.): 7,52 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). B. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1B, utilizando a amina (1-1, 2,0031 mmol, 1,073 g) , preparada de acordo com o procedimento descrito no exemplo IA, DIEA (2,2034 mmol, 383,81 :1) e cloreto de 2,3-dimetoxibenzoílo (2,2034 mmol, 440,677 mg), preparado no exemplo 3A, para se obter o produto desejado (856,0 mg, rendimento de 51%) com o aspecto de uma espuma. RMM-1H (DMSO-dg, 300 MHz, p.p.m.) RMN parcial do composto: 9.1 (s, 1H), 7,9-8,1 (m, 2H), 7,4-7,65 (m, 3H), 6,95-7,3 (m Ir, 4H), 6,6-6,9 (m lr, 1H), 3,7-4,7 (m lr, 10H), 2,38 (s, 3H), 1,2-1,8 (m lr, 12H), 0,9-1,1 (m, 5H), 0,8 (d, 2H); EM (BAR): 740,4 (Na+ aducto). 108 C. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1C, utilizando o composto do passo B (856,0 mg, 1,1922 mmol) e ATF a 25% em CH2C12 para se obter o composto ΆΥ62 (786,0 mg, 98%) com o aspecto de um pó liofilizado. ΗΜΝ-1!! (DMS0-d6, 300 MHz, p.p.m.) RMN parcial do composto: 9,1 (s, 1H), 7,9-8,1 (m, 2H), 7,4-7,65 (m, 3H), 6,95-7,3 (m lr, 4H), 6,6-6,9 (m lr, 1H), 3,7-4,7 (m lr, 10H), 2,38 (s, 3H), 1,2-1,8 (m lr, 1H) , 1,18 (t, 3H) , 0,89-1,1 (m, 4H) , 0,8 (d, 2H) ; EM (BAR): 662,2, 684,2 (Na+ aducto); CLER (Gr. A): 8,795 minutos. EXEMPLO 4 CX13 A. Adicionou-se a amina (G-l, 0,271 mmol, 100,0 mg), obtida no passo C2 do procedimento C, utilizando as aminas E-l (obtidas por meio da utilização de o-toluidina no procedimento A) no passo Cl e isoamilamina no passo C2, a uma solução agitada de mono-metil--adipato (0,271 mmol, 40,15:1) e EDC (0,271 mmol, 51,951 mg) em 4 mL de NMP à temperatura ambiente. Depois de se agitar a mistura de reacção durante 18 horas à temperatura ambiente, repartiu-se a mistura de reacção entre EtOAc (15 mL) e água desionizada (10 mL) . Lavou-se a fase orgânica com ácido cítrico a 5% (2 X 10 mL), com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2 X 10 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (10 mL) . Secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto desejado (103 mg, 75%) com o aspecto de uma espuma. ΕΜΝ^Η (CDC13, 300 MHz, p.p.m., rotâmeros) : 8,88 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 6,6-7,4 (m lr, 7H) , 4,0 (m, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 3,43 (m,' 1H) , 1,9-2,4 (m lr, 7H) , 1,29-1,8 (m lr, 8H) , 0,9 (d, 6H); EM (BAR) 511,3.

B. Durante 3 horas, tratou-se uma solução agitada do composto do passo A (103 mg, 0,2034 mmol) em metanol (2 mL) com uma solução aquosa de LiOH (1,0 M, 1,0 mL, 1,0 mmol) à temperatura ambiente. Acidificou-se a mistura de reacção com HCl 1 N e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o produto impuro por CLER 109 para se obter o composto CX13 (66,0 mg, 65%) com o aspecto de um pó liofilizado. RMI-1!! (DMSO-d6, 300 MHz, p.p.m.): 9,9-10,1 (d Ir, 1H) , 9,05 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,25 (q, 2H), 7,05 (t, 1H), 4,1-4,25 (d lr, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 2,21-2,52 (m, 7H) , 1,38-1,71 (m, 7H) , 1,2 (t, 1H) , 0,95 (m, 6H) ; EM (BAR): 497,2; CLER (Gr. A): 8,24 minutos,

EXEMPLO 5 PI A. Repetiu-se o método descrito no procedimento C, utilizando aminas E-l (obtidas por meio da utilização de dicloridrato de 4,4’-bipiperidina no procedimento B) no passo Cl e amónia no passo C2, para se obter o produto de amina (1-2) no passo C4. B. A uma solução agitada de ácido benzóico (0,1351 mmol, 16,5 mg) e EDC (0,1351 mmol, 25,902 mg) em 3 mL de NMP, adicionou-se a amina (1-2, 0,1351 mmol, 69,0 mg), preparada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 5A. Depois de se agitar a solução durante 18 horas, repartiu-se a mistura de reacção entre EtOAc (10 mL) e água desionizada (5mL). Lavou-se a fase orgânica com ácido cítrico a 5% (2X5 mL) , com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2X5 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (5 mL) . Secou-se (MgSOj a fase orgânica e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto desejado (35,0 mg, 51%) com o aspecto de uma espuma. C. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1C, utilizando o composto do passo B (35,0 mg, 0,068 mmol) e ATF a 25% CH2C12 para se obter o composto PI (17,0 mg, 55%) com o aspecto de um pó liofilizado.

ΕΜΝ-^Ή (DMSO-dê, 300 MHz, p.p.m.) RMN parcial do composto: 8,4 (m, 1H), 7,9-8,25 (m, 2H), 7,4 (d, 3H), 4,4 (d, 1H), 3,7-4,2 (m, 5H) , 2,18-3,12 (m, 4H) , 1,6-1,85 (d, 4H), 0,85-1,41 (m, 6H); EM (BAR): 458,8; CLER (Gr. A): 4,1 minutos. EXEMPLO 6 P2 A. Repetiu-se o método descrito no procedimento C, utilizando aminas E-l (obtidas por meio da utilização de dicloridrato de 4,4" -bipiper:dina no procedimento B) no passo Cl e metilamina no passo C2, para se obter o produto amina (1-3) no passo C4. B. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 5B, utilizando a amina (1-3, 0,2835 mmol, 148,8 mg), preparada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 6A, ácido benzóico (0,2836 mmol, 34,63 mg) e EDC ¢0,2836 mmol, 54,37 mg) para se obter o produto desejado (84,0 mg, rendimento de 56%) com o aspecto de uma espuma. C. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1C, utilizando o composto do passo B (84,0 mg, 0,158 mmol) e ATF a 25% em CH2C12 para se obter o composto P2 (49,0 mg, 66%) com o aspecto de um pó liofilizado. ΚΜΝ-^Ή (DMSO-dg, 300 MHz, p.p.m.) RMN parcial do composto: 8,5 (m, 1H) , 8,2 (m, 1H) , 7,35-7,6 (m, 4H) , 4,1-4,6 (m, 6H) , 3,8-4,1 (m, 3H), 2,77-3,2 (m, 7H), 1,7-2,0 (m, 4H), 1,0-1,6 (m, 6H); EM (BAR): 473,2; CLER (Gr. A): 4,403 minutos. EXEMPLO 7 P3 A. Repetiu-se o método descrito no procedimento C, utilizando aminas E-l (obtidas por meio da utilização de dicloridrato de 4,4’-bipiperidina no procedimento B) no passo Cl e isoamilamina no passo C2, para se obter o produto amina (1-4) no passo C4. B. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 5B, utilizando a amina (1-4, 0,05131 mmol, 29,8 mg), preparada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 7A, ácido benzóico (0,05131 mmol, 6,2657 mg) e EDC (0,05131 mmol, 9,836 mg) para se obter o produto desejado (15,0 mg, rendimento de 51%) com o aspecto de uma espuma. 111 C. Repetiu-se o procedimento descrito o exemplo 1C, utilizando o composto do passo B (15,0 mg,0,0256 mmol) e ATF a 25% em CH2C12 para se obter o composto P3 (9,0 mg, 67%) com o aspecto de um pó liofilizado. RMN-1H (DMSO-dg, 300 MHz, p.p.m.) RMN parcial do composto: 8.5 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,33-7,6 (m, 4H), 3,85-4,6 (mlr, 6H), 2,8-3,2 ím, 4H) , 0,78-2,0 (m lr, 19H) ; EM (BAR): 529,4, 551,3 (Na+ aducto); CLER (Gr. A): 6,27 minutos. EXEMPLO 8 CY14 A. A uma solução agitada de mono-metil-adipato (0,2955 mmol, 43,78:1) e EDO (0,2955 mmol, 56,65 mg) em 4 mL NMP à temperatura ambiente, adicionou-se o produto de amina livre (J-l, 0,2955 mmol, 100,0 mg), obtido a partir do procedimento D utilizando Boc-L-prolina. Depois de se agitar a solução durante 18 horas, repartiu-se a mistura de reacção entre EtOAc (15 mL) e água desionizada. Lavou-se a fase orgânica com ácido cítrico a 5% (2 X 10 mL) , com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2 X 10 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (10 mL) . Secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se sob uma pressão hipobãrica para se obter o produto desejado (88,2 mg, 62%) com o aspecto de uma espuma. RMN-XH (CDC13, 300 MHz, p.p.m.): 7,1-7,52 (m lr, 8H) , 6,1-6,42 (s, 1H), 4,75 (d, 1H), 3,42-3,68 (m, 5H), 1,94-2,42 (mlr, 10H), 1,6-1,8 (m, 4H); EM (BAR): 481,4, 503,3 (Na+ aducto). B. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 4B, utilizando o composto do passo A (88,2 mg, 0,1832 mmol) e uma solução aquosa de LiOH (1,0 M, 1,0 mL, 1,0 mmol) em MeOH (2 mL) para se obter o composto CY14 (50,8 mg, 60%) com o aspecto de um pó liofilizado. RMN-1H (DMSO-dg, 300 MHz, p.p.m.): 9,9-10,12 (d lr, 1H) , 9.05 (d, 1H) , 7,95 (m, 2H) , 7,45-7,61 (m, 4H) , 7,24 (q, 2H) , 7.05 (t, 1H), 4,45-4,61 (m, 1H), 3,52-3,74 (m, 2H), 1,88-2,44 (m

lr, 11H) , 1,6 (m, 4H) ; EM (BAR): 467,2, 489,2 (Na+ aducto); CLER (Gr. A) 6,66 minutos. 112 EXEMPLO 9 CY17 A. A uma solução de fosfonoacetato de terc-butil-dietilo (3,0 mmol, 756,75 mg) em 25 mL de THF anidro, agitado a -75°C (neve carbónica/acetona) e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, n-butil-lítio (3,0 mmol, 1,875 mL) ao longo de 5 minutos. Depois de se agitar a solução durante 1 hora a 0°C, adicionou-se levulinato de etilo (2,7 mmol, 425,7:1), sob uma atmosfera de N2 e a 0°C. Aqueceu-se gradualmente a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3,5 horas. Decorridas 3,5 horas, lavou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (3 x 100 mL) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Depois adicionou-se 100 mL de éter ao resíduo e lavou-se a camada de éter com água desionizada (60 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (2 X 60 mL) . Secou-se (MgS04) a camada orgânica e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto impuro. Purificou-se o produto impuro por cromatografia intermitente, utilizando hexano:EtOAc a 20:1, para se obter t-butil-6-carboetoxi-3-metil-3-pentenoato ortogonalmente protegido (404,0 mg, 54%) com o aspecto de um líquido viscoso. RMN-lH (CDC13, 300 MHz, p.p.m., isómeros) : 5,6 (s, 1H) , 4,12 (q, 2H) , 2,84 (t, 1H) , 2,4-2,53 (m, 4H) , 2,1 (s, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,23 (t, 3H) ; EM (BAR): 264,6 (Na+ aducto) ; CLER (Gr. A): 12,24 minutos e 12,48 minutos. B. Efectuou-se a redução do produto do exemplo 9A (0,8277 mmol, 200,3 mg) em 10 mL de EtOAc utilizando 5% molar de Pd a 10%/C (0,04139 mmol, 43,63 mg) num sistema de hidrogenação pressurizado. Decorrida 1 hora, centrifugou-se a mistura de reacção durante 30 minutos. Repetiu-se a centrifugação com EtOAc (2 X 30 mL) durante trais 30 minutos. Recolheu-se todas as camadas orgânicas e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o t-butil-6-carboetoxi--3-metil-3-pentanoato (150,0 mg, 75%). RMN-XH (CDC13, 300 MHz, p.p.m.): 4,1 (q, 2H) , 2,18-2,4 (m, 3H), 1,88-2,1 (m, 2H), 1,45-1,75 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,23 (t, 3H) , 0,92 (d, 3H) ; EM (BAR): 266,6 (Na+ aducto). 113 C. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 4B, utilizando c-butil-6- carbcezoxi 3 ·metil-3-per.tancate (150,0 mg, 0,6147 mmol) e uma solução aquosa de LiOH (1,0 M, 1,0 mL, 1,0 mmol) em MeOH (2 mL) para se obter o produto mono-ácido (lOOmg, 75%) com o aspecto de um sólido. RMN-1H (CDCI3, 300 MHz, p.p.m.): 2,18-2,4 (m, 3H), 1,88-2,1 (m, 2H) , 1,45-1,75 (m, 3H) , 1,44 (s, 9H) , 0,92 (d, 3H) ; EM (BAR): 239,1 (Na+ aducto). D. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 8A, utilizando o produto ácido do exemplo 9C (0,0925 mmol, 20,0 mg), a amina (J-l, 0,0925 mmol, 31,30 mg), obtida por meio da utilização de

Boc-L-prolina no procedimento D, e EDC (0,0925 mmol, 17,73 mg) em NMP (3 mL) para se obter o composto desejado (39,3 mg, 73%). RMN-XH (CDCl3, 300 MHz, p.p.m.) RMN parcial do composto: 7,1-7,8 (m lr, 8H), 4,75 (m, 1H), 3,43-3,62 (m, 2H), 1,9-2,6 (m lr, 12H), 0,8-1,0 (m, 3H); EM (BAR): 559,3. E. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1C, utilizando o composto do passo D (39,3mg, 0,0703 mmol) e ATF a 25% em CH2C12 para se obter o composto CY17 (20,2 mg, 60%) com o aspecto de um pó liofilizado.

RMN-1H (MeOH-di, 300 MHz, p.p.m.): 7,81 (d, 1H) , 7,52-7,71 (m, 4H) , 7,38 (q, 2H), 7,23 (t, 1H), 4,64-4,8 (m, 1H), 3,7-4,0 (m, 2H), 2,05-2,74 (m lr, 12H) , 1,68-2,0 (m, 2H) , 1,05-1,23 (m, 3H) ; EM (BAR): 481,3, 503,4 (Na+ aducto); CLER (Gr. A): 8,1 minutos. EXEMPLO 10 CX12 A. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 8A, utilizando a amina (J-2, 0,2974 mmol, 100,0 mg), obtida por meio da utilização Boc-L-tioprolina no procedimento D, ácido adípico (0,2974 mmol, 43,46 mg) e EDC (0,3569 mmol, 68,414 mg) em NMP (3 mL) para se obter o produto ácido impuro. Purificou-se o produto impuro por 114 CLER para se obter o composto CX12 (30,0 mg, 30%) com o aspecto de um pó liofilizado. ΗΜΝ-1!! (DMS0-d6, 300 MHz, p.p.m.): 9,99 (s, 1H) , 9,1 (s, 1H) , 7,98 (m, 2H), 7,48-7,62 (m, 4H), 7,25 (q, 2H), 7,05 (t, 1H) , 4,55-5,05 (m, 4H) , 3,22 (m, 1H) , 2,41 (m, 6H) , 1,6 (m, 4H) ; EM (BAR): 485,5; CLER (Gr. A): 7,935 minutos. EXEMPLO 11 AX41 A. Repetiu-se o método descrito no procedimento C, utilizando a amina E-l (obtida por meio da utilização de o-toluidina no procedimento A) no passo Cl e isoamilamina no passo C2, para se obter a amina (X-1) no passo C4, B. A uma solução agitada da amina preparada no exemplo 11A (0,072 mmol, 39,8 mg) e DIEA (0,0864 mmol, 15,1:1) em NMP (4 mL) a 0°C, adicionou-se anidrido acético (0,0792 mmol, 7,5:1). Depois de se agitar a solução durante 4 horas a 0o, repartiu-se a mistura de reacção entre EtOAc (10 mL) e água desionizada (5 mL) . Lavou-se a fase orgânica com ácido cítrico a 5% (2X5 mL) , com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (2X5 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaCl (5 mL) . Secou-se (MgS04) a fase orgânica e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto desejado (20 mg, 50%) com o aspecto de uma espuma. C. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1C, utilizando o composto do passo B (20,0 mg, 0,034 mmol) e ATF a 25% em CH2C12 para se obter o composto AX41 (9,0 mg, 50%) com o aspecto de um pó liofilizado. RMN-1H (DMS0-ds, 300 MHz, p.p.m.) RMN parcial do composto: 9,76-10,22 (m Ir, 1H), 9,05 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,45-7,65 (m, 4H) , 7,24 (q, 2H) , 7,03 (t, 1H) , 4,1-4,54 (m lr, 4H) , 2,33 (s, 3H) , 2,18 (s, 1H) , 1,98 (d, 2H) , 1,3-1,8 (m lr, 3H) , 0,98 (m, 6H); EM (BAR): 540,3; CLER (Gr. A): 7,047 minutos. 115 EXEMPLO 12 AY48 A. Repetíu-se o método descrito no procedimento C, utilizando a amina E-l (obtida por meio da utilização de o-toluidina no procedimento A) no passo Cl e isoamilamina no passo C2, para se obter a amina (ι-l) no passo C4, B. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 5B, utilizando a amina do exemplo 12A (0,0905 mmol, 50,0 mg), mono-metil-succinato (0,0905 mmol, 11,96 mg) e EDC (0,09955 mmol, 19,084 mg) para se obter o composto desejado (30 mg, 50%) com o aspecto de uma espuma. C. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1C, utilizando o composto do passo B (30 mg, 0,045 mmol) e ATF a 25% em CH2C12 para se obter o composto AY48 (15 mg, 46%) com o aspecto de um pó liofilizado. RMN-1!! (DMSO-d6, 300 MHz, p.p.m.) RMN parcial do composto: 9,76-10,22 (m lr, 1H), 9,05 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,45-7,65 (m, 4H) , 7,24 (q, 2H) , 7,03 (t, 1H) , 4,1-4,54 (m lr, 4H) , 3,18 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 1,3-1,8 (m lr, 3H) , 0,98 (m, 6H) ; EM (BAR): 612,4; CLER (Gr. A): 7,998 minutos. EXEMPLO 13 AY4 4 A. Repetiu-se o método descrito no procedimento C, utilizando a amina E-l (obtida por meio da utilização de o-toluidina no procedimento A) no passo Cl e isoamilamina no passo C2, para se obter a amina (I-1) no passo C4 . B. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 5B, utilizando a amina do exemplo 12A (0,0398 mmol, 22,0 mg), ácido 3-metoxi--propiónico (0,0398 mmol, 3,7 μΒ) e EDC (0,04378 mmol, 8,393 mg) para se obter o composto desejado (15 mg, 59%) com o aspecto de uma espuma. C. Repetiu-se o procedimento descrito no exemplo 1C, utilizando o composto do passo B (15 mg, 0,0234 mmol) e ATF a 25% em CH2Cl2 116 para se obter o composto AY44 (10 mg, 74%) com o aspecto de um pó liofilizado. RMN-1}! (DMS0-de, 300 MHz, p.p.m.) RMN parcial do composto: 9,05 (d, 1H) , 7,95 (m, 2H) , 7,45-7,65 (τη, 4H) , 7,24 (q, 2H) , 7,03 (t, 1H) , 4,1-4,54 (m lr, 4H) , 3,29 (m, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 1,3-1,8 (τη lr, 3H) , 0,98 (m, 6H) ; EM (BAR): 584,3, 607,4 (Na+ aducto); CLER (Gr. A): 6,17 minutos. Síntese de SX44 A. A uma suspensão de 1,4-fenilenodiamina (9,15 g, 86 mmol) em diclorometano (30 mL) adicionou-se isocianato de o-tolilo (10,5 mL, 86 mmol). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrou-se a suspensão e lavou-se com diclorometano (2 00 mL) . Secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto desejado com o aspecto de um sólido cinzento (15,8 g, 65,6 mmol, 76%), pureza >99% com base na análise por CLER. RMN-XH (dg-dmso) : δ 8,61 (1H, s) , 7,95 (1H, d), 7,81 (1H, s) , 7,30 (2H, m) , 7,15 (2H, d), 7,0 (1H, t), 6,61 (2H, d), 4,88 (2H, s lr) , 2,32 (3H, g) . B. A uma solução de ácido (2R)-[(t-butiloxicarbonil)-metil]-4--metil-valérico (‘Oxford Asymmetry’) (2,4 g, 10,4 mmol) em DMF (20 mL) arrefecida até 0°C, adicionou-se HOBT (2,1 g, 15,5 mmol) e depois acrescentou-se EDC (2,4 g, 13,0 mmol) e base de Hunig (5,4 mL, 31,1 mmol). Depois de se agitar durante 15 minutos, adicionou-se cloridrato do éster metílico de 2,3-dimetoxi-P-fenil--alanina (2,9 g, 10,4 mmol). Depois de se agitar de um dia para o outro sob aquecimento até à temperatura ambiente, processou-se a mistura de reacção por precipitação do produto com uma solução aquosa de bicarbonato a 60%. Filtrou-se o produto e lavou-se com ácido cítrico a 5% e com salmoura. Secou-se o produto sob uma pressão hipobárica para se obter o produto desejado (4,5 g, 9,9 mmol, 99%), pureza >88% com base na análise por CLER, com o aspecto de um pó branco. 117 RMN-XH (CDC13) : Ô 6,81 (3H, m) , 6,60 (1H, d lr) , 5,35 (1H, m) , 3,76 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,63 (3H, s), 2,90-2,50 (4H, m) , 2,30 (1H, - 1,45 (2H, m) , 1,40 (9H, s), 1,15 (1H, m) , 0,88 (3H, d), 0,82 (3H, s). C. A uma solução do composto do passo B (4,5 g, 9,9 mmol) em diclorometano (15 mL) adicionou-se ácido trifluoroacético (5 mL) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas. Removeu-se os solventes sob uma pressão hipobárica e fez-se precipitar o produto por adição de éter. Filtrou-se o sólido e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o composto desejado (2,9 g, 7,3 mmol, 74%) com o aspecto de um pó branco, pureza >96% com base na análise por CLER. RMN-1!! (CDC13) : δ 6,92 (1H, d Ir) , 6,70 (3H, m) , 5,35 (1H, m) , 3,85 (6H, s) , 3,65 (3H, s) , 2,95-2,40 (5H, m) , 1,55 (2H, m) , 1,35 (1H, m), 0,90 (3H, d), 0,87 (3H, d). D. A uma solução do composto do passo C (1,9 g, 4,8 mmol) em DMF (15 mL) adicionou-se HBTU (2,1 g, 5,5 mmol) e depois acrescentou-se base de Hunig (2,1 mL, 12,1 mmol) e o composto do passo A (1,15 g, 4,8 mmol). Depois de se agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, processou-se a mistura de reacção por precipitação com uma solução aquosa de bicarbonato a 60% e lavou-se com água, com ácido cítrico a 5% e com salmoura. Secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto desejado (2,9 g, 4,7 mmol, 98%) com o aspecto de um sólido brônzeo, pureza >87% com base na análise por CLER. RMN-1H (CDCI3) 1 : Ô 9,01-6,81 (15H, m) , 5,35 (1H, m) , 3,85 3H, s) , 3 , 84 (3H , s) , 3,65 (3H, s), 2,90- -2,35 (5H, m) , 2,33 3H, S), 1,65 -0,90 (3H, m) , 0,90 (3H, d) , 0,86 (3H, d) . E. A uma solução do composto do passo D (2,9 g, 4,6 mmol) em metanol (30 mL) que continha DMF (15 mL), adicionou-se LiOH 2 M (7 mL, 13,8 mmol) e agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente. Removeu-se o metanol sob uma pressão 118 hipobárica e adicionou-se, gota a gota, a mistura impura a uma solução a 0°C de HCl 1 M. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com água, com metanol/éter (1:9) e com éter. Secou-se o produto sob uma pressão hipobárica para se obter o composto SX44 impuro, pureza >91% com base na análise por CLER. Deixou-se recristalizar a partir de isopropanol para se obter o composto SX44 puro com o aspecto de um sólido branco (1,25 g, 2,1 mmol, 46%), pureza >98% com base na análise por CLER. RMN-XH (d6-dmso) : δ 9,95 (1H, s) , 9,11 (1H, s) , 8,61 (1H, d), 8,01 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,24 (2H, m), 7,02 (2H, m), 6,90 (2H, m), 5,25 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,81 (3H, s) , 2,98-2,60 (3H, m) , 2,46 (2H, m) , 2,33 (3H, s) , 1,65-1,10 (3H, m), 0,93 (3H, d), 0,84 (3H, s). EMEP(+): m/z = 605. Síntese de SY62 A. A uma solução de (S)-3-(1-oxopropil)-4-(fenilmetil)-2--oxazolidinona (922 mg, 3,95 mmol) em THF anidro (40 mL) arrefecida até -78°C, adicionou-se, gota a gota, diisopropilamida de lítio (2,4 mL, 4,5 mmol, 2,0 M, ‘Aldrich’) . Manteve-se a mistura de reacção a -78°C durante 1 hora, período ao fim do qual se obteve uma solução amarela pálida. Depois adicionou-se de uma só vez bromoacetato de t-butilo (1,74 mL, 11,8 mmol), agitou-se a mistura de reacção durante mais 15 minutos a -78°C, a seguir aqueceu-se até 0°C e deixou-se reagir durante mais 45 minutos. Extinguiu-se a mistura de reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e removeu-se o THF. Extraiu-se a camada aquosa com di cloro-metano (3 X 50 mL) , lavou-se os extractos orgânicos combinados com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se para se obter um xarope espesso, o qual solidificou sob a forma de um sólido ceroso ao ser colocado no congelador. Triturou-se com hexano frio para se obter o produto desejado (735 mg, 2,11 mmol, 54%) com o aspecto de um sólido branco, pureza >90% com base na análise por CLER. 119 ΙΜΝ-1!! (CDC13) : δ 7,40-7,15 (5Η, m) , 4,65 (1Η, m) , 4,25-4,0 (3H, τη), 3,32 (1 Η, dd) , 2,83 (1Η, dd) , 2,76 (1Η, dd) , 2,37 (1Η, dd), 1,41 (9Η, s), 1,19 (3Η, d). Β. A uma solução a 0°C do composto do passo A (350 mg, 1,00 mmol) em THF (15 mL) e água (5 mL) adicionou-se peróxido de hidrogénio a 30% (1,10 mL, 10,1 mmol), depois acrescentou-se hidróxido de lítio 2,0 M (1,0 mL, 2,0 mmol) e manteve-se a solução sob agitação durante 2-3 horas até se considerar completa, conforme análise por CLER. Extinguiu-se a mistura de reacção com um excesso de sulfito de sódio e ajustou-se o valor de pH até -10 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, se necessário. Removeu-se o THF sob uma pressão hipobárica, diluiu-se a camada aquosa com água (30 mL) e extraiu-se com diclorometano (30 mL) . Acidificou-se então a camada aquosa com HCl 1 M até um valor de pH -2 e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 mL). Lavou-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (30 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se para se obter o produto desejado (153 mg, 0,81 mmol, 81%), pureza >95% com base na análise por CLER, com o aspecto de um xarope límpido, o qual solidifica sob a forma de um sólido ceroso ao ser colocado no congelador. ΗΜΝ-^ (CDC13) : δ 2,88 (1H, m) , 2,61 (1H, dd) , 2,35 (1H, dd), 1,42 (9H, s), 1,22 (3H, d), C. De acordo com o procedimento utilizado para a síntese de SX44B, efectuou-se o acoplamento do composto do passo B (153 mg, 0,81 mmol) com cloridrato do éster metílico de 2,3-dimetoxi-p--feníl-alanina (253 mg, 0,81 mmol) para se obter o composto desejado (268 mg, 0,6 mmol, 78%), pureza >85% com base na análise por CLER, com o aspecto de uma espuma branca. ΒΜΝ-^Ή (CDC13) : δ 6,81 (3H, m) , 6,72 (1H, d lr) , 5,40 (1H, m) , 3,85 (3H, s) , 3,84 (3H, s) , 3,41 (3H, s) , 2,96-2,15 (5H, m) , 1,41 (9H, s), 1,14 (3H, d) . 120 D. De acordo com o procedimento utilizado para o composto SX44C, efectuou-se a desprotecção do composto do passo C (268 mg, 0,6 mmol) para se obter o produto desejado (210 mg, 0,59 mmol, 98%) com o aspecto de um xarope amarelo pálido espesso. RMN-1!! (CDC13) : δ 6,97 (1H, d lr) , 5,33 (1H, m) , 3,85 (3H, s) , 3,84 (3H, s), 3,58 (3H, s), 2,95-2,40 (5H, m), 1,24 (3H, d). E. De acordo com o procedimento utilizado para a preparação do composto SX44D, efectuou-se o acoplamento do composto do passo D (210 mg, 0,60 mmol) com o composto SX44A (168 mg, 0,70 mmol) para se obter o composto desejado (320 mg, 0,55 mmol, 92%), pureza -72% com base na análise por CLER, com o aspecto de um sólido brônzeo. RMN-1H (d6-dmso) : δ 9,92 (1H, s) , 9,42 (1H, lr) , 8,52 (1H, d), 8,15 (1H, lr) , 7,92 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,25 (2H, m), 7,10-6,85 (4H, m), 5,35 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,15-2,40 (5H, m), 2,35 (3H, s), 1,12 (3H, d). F. De acordo com o procedimento para a hidrólise do composto SX44D, o composto do passo E (300 mg, 0,52 mmol) proporcionou o composto SY62 impuro (108 mg), pureza >90% com base na análise por CLER. Purificou-se uma pequena quantidade por CLER para se obter o composto SY62 (8 mg), pureza >99%, com o aspecto de um sólido branco. RMN-1H (d6-dmso) : Ô 9,95 (lH,s), 9,04 (1H, s) , 8,46 (1H, d), 7,93 (2H, m lr) , 7,59 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,24 (2H, m) , 7,21-6,89 (4H, m), 5,22 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,8 (3H, s), 2,95-2,65 (5H, m), 2,34 (3H, s), 1,10 (3H, d). EMEP(-): m/z-H = 561. Síntese de SY60 A. A uma solução de anidrido succínico (200 mg, 2,0 mmol) em diclorometano (5 mL) adicionou-se SX44A (482 mg, 2,0 mmol) e agitou-se a massa de um dia para o outro à temperatura ambiente. Filtrou-se o sólido e lavou-se com diclorometano para se obter o 121 produto desejado (630 mg, 1,8 mmol, 92%) com o aspecto de um sólido cinzento-claro. ΗΜΝ-^Ή (dg-dmso) : δ 12,25 (1H, lr) , 9,95 (1H, s) , 9,05 (1H, s) , 7,95 (2H, m) , 7,60 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,25 (2H, m) , 7,05 (1H, m), 2,33 (4H, m). B. A uma solução do composto do passo A (192 mg, 0,56 mmol) em DMF (4 mL) adicionou-se HBTU (265 mg, 0,70 mmol) e depois acrescentou--se base de Hunig (0,25 mL) e éster metílico de 2,3-dimetoxi~P--fenil-alanina (154 mg, 0,56 mmol). Depois de se agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, fez-se precipitar o produto com uma solução aquosa de bicarbonato a 60%, lavou-se com água, com ácido cítrico a 5% e com salmoura e secou-se sob uma pressão hipobãrica para se obter o produto desejado (100 mg, 0,18 mmol, 32%) com o aspecto de um sólido brônzeo, pureza >85% com base na análise por CLER. (d^-dmso) : δ 9,93 (1H, s) , 9,10 (1H, s) , 8,47 (1H, d), 8,0 (1H, S), 7,95 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,25 (2H, m) , 7,05 (1H, m), 6,92 (2H, m), 5,26 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,66 (3H, s), 2,85 (2H, m) , 2,55 (2H, m), 2,36 (3H, s) . C. A uma solução do composto do passo B (100 mg, 0,18 mmol) em metanol adicionou-se LiOH 2 M (0,3 mL) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas. Removeu-se o metanol e fez-se precipitar o produto com HC1 1 N. Filtrou-se o sólido e lavou-se com água, com éter/metanol (9:1) e com éter. Secou-se sob uma pressão hipobãrica para se obter o composto SY60 (74 mg, 0,13 mmol, 72%) com o aspecto de um sólido brônzeo claro, pureza >97% com base na análise por CLER. RM-^ (d6-dmso) : δ 9,88 (1H, s) , 9,05 (1H, s) , 8,41 (1H, d), 8,47 (1H, s), 7,90 (1H, d), 7,54 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,20 (2H, m) , 6,96 (2H, m lr) , 6,90 (2H, m lr) , 5,21 (1H, m) , 3,81 (3H, s) , 3,80 (3H, s) , 2,71 (2H, m) , 2,50 (2H, mj , 2,30 (3H,s) . EMEP(-): m/z-1 = 547. 122 Síntese de RX19 A. Ao éster de succinimida de N-t-boc-L-leucina-N-hidroxi (3,28 g, 0,01 mmol) em DMF (20 mL) , à temperatura ambiente, adicionou-se em porções tiramina (l,37g, 0,01 mmol) ao longo de 30 minutos e sob agitação. Depois de se agitar durante 2 horas, removeu-se o DMF com o auxílio de uma bomba e sob pressão reduzida e retomou-se o resíduo em 50 mL de cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com ácido cítrico a 5% (2 x 15 mL) , com H20 (15 mL) e com salmoura (15 mL) , secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto desejado (3,32 g, 95%) com o aspecto de uma espuma branca. RMN-lH (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 7,96 (d, 1H, 8Hz) , 6,93 (d, 2H, 8Hz), 6,73 (d, 2H, 8Hz), 6,53 (s Ir, 1H), 5,09 (d, 1H, 8Hz) , 4,02 (s lr, 1H), 3,47-3,31 (m lr, 2H), 2,64 (t, 2H, 7Hz), 1,55 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,84 (d, 6H, 6Hz), m/z 351. B. Durante 3,5 horas, manteve-se ao refluxo uma mistura do composto do passo A (1 g, 2,85 mmol) e de bromo-metilacetato (0,45 g, 2,85 mmol) em acetona (15 ml) com K2C03 sólido. Arrefeceu-se a mistura de reacção, filtrou-se e concentrou-se para se obter o produto desejado (1,09 g, 91%) com o aspecto de uma goma âmbar. ΚΜΝ-^Η (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 7,08 (d, 2H, 8Hz) , 6,81 (d, 2H, 8Hz) , 6,14 (s, 1H) , 4,84 (s, 1H) , 4,59 (s, 2H) , 4,00 (s, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3,78-3,40 (m lr, 2H) , 2,71 (t, 2H, 7Hz) , 1,60-1,39 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,87 (d, 6H, 6Hz); m/z 423. C. Ao composto do passo B (353 mg, 0,836 mmol) em 1 ml de CH2C12 arrefecido adicionou-se ATF (3 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida para se obter o produto desejado, o qual foi utilizado sem mais purificação. RMN-1H (CDCI3, 300 MHz, p.p.m.) 7,59 (s lr, 3H) , 7,24 (m, 1H) , 7,04 (d, 2H, 9 Hz), 6,77 (d, 2H, 9Hz), 4,60 (s, 2H,4,G4 (m, 1H) , 3,79 (S, 3H) , 3,52-3,43 (m lr, 2H) , 2,75-2,70 (t, 2H, 6

Hz), 1,56 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 0,84 (d, 6H, 6Hz); m/z 323. 123 D. Durante 1,5 horas, agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 2-MPUPA (225 mg, 0,79 mmol), HOBt (169 mg, 1,25 mmol) e EDO (192 mg, 1,00 mmol) em DMF (5 mL) . Num recipiente à parte, neutralizou-se, gota a gota e sob agitação, o composto do passo C (0,836 mmol) em DMF frio (1 mL) com TEA (desde verde até tornassol) . Combinou-se as duas soluções e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura de reacção, reduziu-se o volume para metade sob uma pressão hipobárica e depois adicionou-se, gota a gota, a bicarbonato de sódio a 5% (50 mL) sob agitação vigorosa. Depois de se agitar durante 1 hora, recolheu-se os sólidos por filtração, lavou-se com água e secou-se ao ar para se obter o composto desejado (140 mg, 35%) com o aspecto de um sólido bege. RMN- lE (DMSO, : 300 MHz, p .p.m. ) 9,06 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H, 8Hz) , 8,07 (m, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H, 8Hz), 7,47 (d, 2H, 9Hz) , 7,27- -7,19 (m, 6H) , 7,03 (t, 1H, 7Hz) , 6,92 (d, 2H, 9Hz) , 4, 84 (s, 2H) , 4,34 -4,31 (m, 1H) , 3,78 (s, 2H) , 3,48 (d, 1H, 6Hz) , 3,· 44 (s, 3H) , 3,37-3,27 (m, 2H) , 2,72 (t 2H , 7Hz! >, 2 ,33 (S, 3H) , 1, 58- -1,46 (m, 3H), 0,91 (dd, 6H, 6HZ, 13Hz); m/z 589. E. Durante 6 horas, agitou-se à temperatura ambiente uma solução do composto do passo D (24 mg, 0,041 mmol) e LiOH 2 N (62 μΐ,, 0,122 mmol) em DMF (1 mL) . Acidificou-se (desde vermelho até tornassol) a mistura de reacção com ATF e purificou-se directamente por CLER preparativa para se obter o composto RX19 (10 mg, 43%) com o aspecto de um sólido branco. EMN-1!! (DMSO, 300 MHz, p.p.m.) 9,27 (s, 1H) , 8,18 (m, 1H) , 8,16 (m, 1H) , 7,92 (d, 1H, 7Hz) , 7,46 (d, 2H, 8Hz), 7,19-7,03 (m, 12H) , 6,88 (d, 2H, 8Hz) , 4,63 (s, 2H) , 4,33 (m, 1H) , 2,69 (t, 8Hz) , 2,34 (s, 3H) , 1,51-1,33 (m, 3H) , 0,96-0,88 (dd, 6H, 6Hz, 12Hz), m/z 5,73. Síntese de RX23

A. A uma solução agitada de m-hidroxianilina (1,09 g, 0,01 mmol) e HOBt (2,0 g, 0,015 mmol) em DMF (12 ml) a 0°C adicionou-se EDC 124 (2,7 g, 0,014 mmol). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. A seguir, arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C e adicionou-se 2-MPUPA (2,84 g, 0,01 mmol). Adicionou-se, gota a gota, trietilamina até a mistura atingir a alcalinidade (desde verde até tomassol) e manteve-se sob agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após filtração, adicionou-se, gota a gota, a mistura a 500 mL de bicarbonato de sódio a 5% sob agitação vigorosa. Depois de se agitar durante 2 horas, recolheu-se os sólidos por filtração com o auxílio de um funil de vidro sinterizado grosseiro e lavou-se abundantemente com H20. Secou-se de um dia para o outro sob uma pressão hipobárica para se obter o produto desejado (3,2 g, 85%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. RMN-lH (DMSO, 300 MHz, p.p.m.) 7,94 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H, 8Hz) , 7,21 (d, 2H, 8Hz) , 7,20-6,90 (m, 7H) , 6,42 (d, 1H, 7Hz) , 3,53 (s, 2H), 2,22 (s, 3H); m/z 376. B. A uma solução agitada do composto do passo A (200 mg, 0,53 mmol) e de butirato de 4-bromo-etilo (104 mg, 0,53 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se K2C03 (120 mg, 1,45 mmol). Agitou-se a massa a 70°C-75°C durante 6 horas, filtrou-se através de um funil de vidro sinterizado e adicionou-se, gota a gota, a 50 mL de HC1 a 5% sob agitação vigorosa. Extraiu-se a massa aquosa com 3 x 50 mL de EtOAc. Combinou-se as fases orgânicas, lavou-se com salmoura (25 mL), secou-se sobre MgS04 e concentrou-se para se obter o composto desejado (150 mg, 57%) com o aspecto de um sólido amarelo. ΕΜΝ^Η (DMSO, 300 MHz, p.p.m.) 8,98 (s, 1H) 7,88 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H, 8Hz), 7,40 (d, 2H, 7Hz) 7,3-7,1 (m, 6H) , 6,95 (t, 1H, 6Hz), 6,6 (d, 1H, 6Hz) 4,45 (t, 1H, 6Hz), 4,02 (q, 2H, 7Hz), 3,91 (t, 2H, 7Hz), 3,54 (s, 2H) , 2,42 (t, 2H, 7Hz) , 2,25 (s, 3H) , 1,94 (t, 2H, 7Hz), 1,15 (t, 3H, 7Hz); m/z 490.

C. Ά uma solução agitada do composto do passo B (150 mg, 0,31 mmol) em DMF (1 mL) â temperatura ambiente adicionou-se LiOH 2 N 125 (385 μΐί, 0,77 mmol) . Agitou-se a mistura de um dia para o outro, acidificou-se com ATF (desde vermelho até tornassol) e purificou-se uma aliquota por CLER preparativa para se obter o composto RX23. RMN-XH (DMSO, 300 MHz, p.p.m.) 9,01 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H, 8Hz), 7,39 (d, 1H, 8Hz) , 7,29 (s, 1H) , 7,23-7,14 (m, 5H) , 6,92 (t, 1H, 8Hz) 6,6 (d, 1H, 8Hz) , 3,92 (t, 2H, 7Hz) , 3,54 (s, 2H), 2,35 (t, 2H, 7Hz), 2,22 (s, 1H), 1,90 (m, 2H); m/z 460. Síntese de RX19 A. Procedeu-se tal como descrito para a síntese do composto RX23B, utilizando RX23A (119 mg, 0,317 mmol) e 3-bromo-propionaldeído--dimetilacetal (89 mg, 0,49 mmol) com 250 mg de K2C03. Filtrou-se os sólidos e removeu-se o DMF com o auxílio de uma bomba e sob uma pressão hipobárica. Deixou-se recristalízar a partir de metanol para se obter o produto desejado (75 mg, 52%) com o aspecto de um sólido branco. RMN-1H (DMSO, 300 MHz, p.p.m.) 8,98 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H, 8Hz) , 7,39 (d, 2H, 8Hz), 7,32 (s, 1H) , 7,32-7,12 (m, 6H) , 6,93 (t, 1H, 6H) , 6,6 (m, 1H) , 4,53 (t, 6H) , 3,92 (t, 2H, 7H), 3,54 (s, 2H), 3,33 (s, 3H) , 3,24 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 1,95 (q, 2H, 6Hz, 6Hz), m/z (M+Na)+ 500. B. Durante 4 horas, agitou-se a 40°C o composto do passo A (29 mg, 0,061 mmol) em 2 mL de uma mistura a 50/50 de THF/H20 com uma quantidade catalítica de p-tolueno-sulfónico. Submeteu-se a mistura de reacção a redução sob uma pressão hipobárica e utilizou-se sem purificação: m/z 454. Retomou-se o resíduo impuro em 2 mL de acetona, arrefeceu-se até 0°C em banho de gelo e adicionou-se 44 pL de reagente de Jones. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente sob agitação de um dia para o outro. Adicionou-se isopropanol (2 mL) , agitou-se a mistura durante mais 30 minutos, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo intenso. Por CLER preparativa obteve-se o composto RX19 (15,5 mg, 57%) com o aspecto de um sólido brônzeo. 126 RMN-XH (DMSO, 300 MHz, p.p.m.) 9,01 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H, 8Hz), 7,40 (d, 2H, 8Hz) , 7,31 (s, 1H) , 7,24-7,09 (m, 6H) , 6,93 (t, 1H, 7Hz) , 6,59 (d, 1H, 8Hz) , 4,09 (t, 2H, 6Hz), 3,54 (s, 2H), 2,66 (t, 2H, 6Hz), 2,22 (s, 3H); m/z 448.

Preparação de BX41 A. A uma solução de Na2C03 (1,33 g, 12,51 mmol) em H20 (35 mL) adicionou-se progressivamente ácido 2-amino-4-flucrobenzóico (1,94 g, 12,51 mmol). Agitou-se a mistura a temperatura ambiente até ficar homogénea e depois arrefeceu-se em banho de gelo. À solução fria adicionou-se gradualmente fosgénio (9,72 mL de uma solução 1,93 M em tolueno, 18,76 mmol). Depois de se completar a adição, agitou-se vigorosamente a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Recolheu-se por filtração por sucção os sólidos precipitados, enxaguou-se com H20 (1 x 35 mL, 1 x 20 mL) , capturou-se com n--hexano e secou-se no filtro. Obteve-se 2,023 g (89%) do produto desejado com o aspecto de um sólido branco: p.f. = 228°C-229°C; CCF (CH2C12/Et20 a 1:1) Fr = 0,74; RMN-1H (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 7,97-7,93 (m, 1H), 6,84-6,79 (m, 2H).

B. Sob uma corrente de N2 anidro, lavou-se NaH (0,459 g de uma dispersão a 60%, 11,48 mmol) com n-hexano (2 x 10 mL) , colocou-se em suspensão em DMF anidra (55 mL) e arrefeceu-se em banho de gelo. A suspensão fria adicionou-se, gota a gota, uma solução do produto do passo A (1,98 g, 10,93 mmol) em DMF anidra (55 mL). Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura a 0°C durante 45 minutos. Adicionou-se Mel (0,71 mL, 11,48 mmol) à solução resultante praticamente incolor. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 2 horas até se considerar completa, conforme análise por CCF. Removeu-se a DMF por evaporação rotativa sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o xarope residual em Et0Ac/H20, separou-se, lavou-se a camada orgânica com H20 (lx) e com salmoura (lx) e secou-se (MgS04) . Filtrou-se e concentrou-se para se obter 2,04 g (96%) do produto desejado com o aspecto de um sólido amarelo pálido: CCF (100% CH2C12) Fr = 0,18; RMN-1H 127 (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 8,10-8,04 (m, 1H) , 6,95-6,89 (m, 1H) , 6,84-6,77 (τη, 1H) , 3,46 (s, 3H) . C. Preparou-se uma mistura do produto do passo B (2,04 g, 10,45 mmol) e glicína (0,79 g, 10,45 mmol) em AcOH glacial (22 mL) e levou-se rapidamente ao refluxo sob uma atmosfera de N2. Decorridas 18 horas, determinou-se que a reacção estava completa por análise por CCF e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Removeu-se a maior parte de AcOH por evaporação rotativa sob uma pressão hipobárica. Triturou-se o xarope residual com Et20 (20 mL) e agitou-se vigorosamente à temperatura ambiente durante 2 horas. Recolheu-se por filtração por sucção os sólidos precipitados, enxaguou-se com Et20 e secou-se sobre o filtro. Obteve-se 1,806 g (83%) do produto desejado com o aspecto de um sólido branco: EM (PEM+) 208,9; CCF (100% de EtOAc) Fr = 0,30; ΗΜΚΜη (CDCl3, 300 MHz, p.p.m.) 7,84 (t lr, 1H) , 7,89-7,74 (τη, 1H) , 6,92-6,86 (m, 1H) , 6,83-6,79 (m, 1H) , 3,65 (m, 2H), 3,24 (s,3H). D. De um modo idêntico ao descrito para a preparação de BX47, passo B, fez-se reagir o produto do passo C anterior (0,50 g, 2,402 mmol), acrilato de etilo (0,39 mL, 3,60 mmol), CsF anidro (0,401 g, 2,642 mmol) e ortossilicato de tetraetilo (0,54 mL, 2,40 mmol) em THF (8 mL) , â temperatura ambiente e sob uma atmosfera de N2, durante 18 horas. Purificou-se o produto impuro por cromatografia intermitente (desde 100% de CH2C12 até 10% de Et20/CH2C12) para se obter 0,51 g (69%) do produto puro com o aspecto de um sólido branco: EM (PEM+) 309,2; CCF (10% de

Et20/CH2C12) Fr = 0,30; ΗΜΝ-^Ή (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 7,83-7,78 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H) , 4,08 (q, 2H, J = 7,15 Hz), 3,98 (B de AB, 1H, J = 14,91 Hz), 3,87-3,80 (m, 3H) , 3,30 (s, 3H), 2,74-2,54 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,20Hz). E. De um modo idêntico ao descrito para a preparação de BX47, parte C, fez-se reagir o produto do passo D anterior (0,51 g, 1,68 mmol) com ácido nítrico fumegante (3 mL) durante 18 horas. 128

Obteve-se 0,49 g (83%) do produto desejado impuro com o aspecto de uma espuma: EM (PEM+) 354,0; CCF (100% de EtaO) Fr = 0,25; RMN-lH (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 8,61 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 11,83 Hz), 4,11 (q, 2H, J = 7,11 Hz), 4,02 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,63 Hz), 3,38 (s, 3H), 2,80-2,57 (m, 2H) , 1,23 (t, 3H, J = 7,21 Hz) . F. De um modo idêntico ao descrito para a preparação de BX47, parte D, manteve-se ao refluxo o produto do passo E anterior (0,35 g, 0,991 mmol) , Fe em pó (0,166 g, 2,97 mmol) e AcOH glacial (0,11 mL, 1,98 mmol) numa mistura de Et0H/H20 a 2:1 (10 mL) , sob uma atmosfera de N2, durante 3 horas. Obteve-se 0,302 g (94%) do produto desejado impuro com o aspecto de um óleo: EM (PEM+) 324,0; CCF (100% de EtOAc) Fr = 0,53; RMN-1H (CDCI3, 300 MHz, p.p.m.) 7,32 (d, 1H, J = 9,41 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 4,51 (s lr, 1H), 4,15-4,00 (m, 3H) , 3,89-3,79 (m, 3H) , 3,29 (s, 3H), 2,78-2,60 (m, 2H), 1,26-1,20 (m, 3H). G, Dissolveu-se o produto do passo F (0,30 g, 0,93 mmol), ácido 4-nitrofenílacético (0,169 g, 0,93 mmol) e EDC (0,269 g, 1,40 mmol) em THF anidro e agitou-se à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de N2. Decorridas 18 horas, determinou-se que a reacção estava completa por análise por CCF e removeu-se a DMF por evaporação rotativa sob vácuo intenso. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc/H20, separou-se e lavou-se a camada orgânica com H20 (lx) e com NaHCOj a 5% (lx). Extraiu-se as camadas aquosas combinadas com EtOAc (2x5 . Lavou-se com salmoura (lx) as camadas orgânicas combinadas e secou-se (MgS04) . Filtrou-se, evaporou-se e submeteu-se a cromatografia intermitente (desde 100% de CHC13 até 40% de THF/CHCI3) para se obter 0,279 g (61%) do produto desejado puro com o aspecto de uma espuma: EM (PEM+) 486,6; CCF (THF/CHC13 a 1:1) Fr = 0,53; RMN-XH (CDCI3, 300 MHz, p.p.m.) 8,54 (d, 2H, J = 8,64 Hz), 8,22 ídd, 1H, J = 1,90, 6,82 Hz) , 7,52 (d, 2H, J = 8,68 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 11,79 Hz), 4,12 (q, 2H, J = 7,13 Hz), 4,01 (A de AB, 1H, J = 14,98 Hz), 3,87 (s, 2H) , 3,92-3,77 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,79-2,57 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 7,13 Hz). 129 H. De um modo idêntico ao passo F anterior, manteve-se ao refluxo o produto do passo G (0,28 g, 0,574 mmol) , Fe em pó (0,096 g, 1,722 mmol), e AcOH glacial (66 μΐ*) numa mistura de Et0H/H20 a 2:1 (6 mL) , sob uma atmosfera de N2, durante 2 horas. Obteve-se 0,208 g (78%) do produto desejado impuro com o aspecto de uma espuma: EM (PEM+) 457,3; CCF (THF/CHCl3 a 1:1) Fr = 0,38; ΕΜΝ^Η (CDCls, 300 MHz, p.p.m.) 8,54 (d, 1H, J = 8,64 Hz), 7,53 (s lr, 1H) , 7,07 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 11,70

Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 4,14-4,04 (m, 2H) , 3,99 (A de AB, 1H, J = 14,92 Hz), 3,88-3,72 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,78-2,58 (m, 2H) , 1,25-1,20 (m, 3H) . I. Durante 2 horas, manteve-se ao refluxo uma solução do produto do passo H (0,21 g, 0,456 mmol) e isocianato de o-tolilo (0,11 mL, 0,89 mmol) em EtOAc (4,5 mL), sob uma atmosfera de N2, até se completar a reacção, conforme verificado por análise por CCF. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente. Recolheu-se por filtração por sucção os sólidos precipitados, enxaguou-se com EtOAc e secou-se sobre o filtro para se obter 0,159 g (59%) de produto puro com o aspecto de um sólido esbranquiçado: EM (PEM+) 590,2; CCF (THF/CHCl3 a 1:1) Fr = 0,50; RMN-1H (DMS0-d6, 300 MHz, p.p.m.) 10,07 (s, 1H) , 8,99 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H, J = 8,77 Hz), 7,89 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H, J - 7,96

Hz), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,23 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,17-7,10 (m, 2H) , 6,92 (t, 1H, J = 7,33 Hz), 4,08-3,98 (m, 3H) , 3,84-3,76 (m, 2H) , 3,70-3,60 (m, 1H) , 3,66 (s, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 2,60-2,54 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,14 t, (3H, J = 7,11 Hz). J. A uma suspensão ao refluxo suave do produto do passo I (0,100 g, 0,170 mmol) em THF anidro (17 mL) , sob uma atmosfera de N2, adicionou-se trimetilsilanolato de sódio (0,68 mL de uma solução 1,0 M em CH2C12, 0,678 mmol). Removeu-se a fonte de calor e agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente. Recolheu-se por filtração por sucção os sólidos precipitados, 130 enxaguou-se com THF e secou-se sobre o filtro. Dissolveu-se o produto impuro em AcOH glacial (1 mL), tratou-se com Et20 (1 mL) e agitou-se vigorosamente de um dia para o outro. Recolheu-se os sólidos resultantes, enxaguou-se com Et20/Ac0H a 1:1 e secou-se sobre o filtro. Obteve-se 0,059 g (62%) do composto BX41 com o aspecto de um sólido esbranquiçado: EM (ΡΞΜ+) 584,0 (M + Na) ; ΕΜΝ-ΧΗ (DMSO-d6, 300 MHz, p.p.m.) 10,07 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H, J - 8,71 Hz), 7,93 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H, J = 7,91 Hz), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J = 8,36 Hz), 7,17-7,10 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 4,05 (A de AB, 1H, J = 15,1 Hz), 3,83 (B de AB, 1H, J = 15,1 Hz), 3,72-3,66 (m, 4H) , 3,25 (s, 3H), 2,50-2,46 (m, 2H), 2,23 (s, 3H).

Preparação de BX67 A. De um modo idêntico ao descrito para a preparação de BX41, passo D, fez-se reagir 1-metil-l,4-benzodiazepina-2,5-diona (5,00 g, 26,29 mmol), CsF anidro (4,393 g, 28,92 mmol), crotonato de etilo (4,90 mL, 39,44 mL) e ortossilicato de tetraetilo (5,86 mL, 26,29 mmol) em THF anidro (88 mL) , à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de N2, durante 72 horas. Purificou-se o produto impuro por cromatografia intermitente (desde 100% de CH2C12 até 25% de Et20/CH2C12) para se obter 4,04 g (50%) do produto desejado puro com o aspecto de um sólido branco: EM (PEM+) 3 05,4; p.f. = 00 0 C-86 °C; CCF (Et20/CH2C12 a 1:1) Fr = o, 51; RMN-XH (CDC13, 300 MHz, p.p .m., rotâmeros) 7,87-7, 79 (m, 1H) , 7, 51- 7,45 (m, 1H), 7,28- 7,23 (m, 1H) , 7,17-7 ,14 (ra, 1H) , 5,31- 5,22 e 5 ,19 -5, 08 (m, 1H), 4,13- -4,03 (m, 2H) , 3,86-3 ,73 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , , 2, .85 -2,77 e 2,59 -2,45 (m, 2H) , 1, 33 e 1,28 (d, 3H, J = 6,9 Hz) , 1,24-1, 16 (m, 3H). B. De um modo idêntico ao descrito para a preparação de BX47, passo E, fez-se reagir o produto do passo A anterior (4,04 g, 13,27 mmol) com ácido nítrico fumegante (26 mL) durante 2 horas. Triturou-se o produto impuro com Et20 (45 mL) a -20°C para se obter uma massa sólida que se partiu com uma espátula. Agitou-se 131 vigorosamente a suspensão à temperatura ambiente durante 18 horas. Recolheu-se por filtração por sucção o sólido, lavou-se com Et20 e secou-se sobre o filtro. Obteve-se 4,061 g (88%) do produto puro com o aspecto de um pó ligeiramente amarelado: EM (PEM+) 350,3; p.f. = 104°C-106°C; CCF (100% de EtOAc) Fr = 0,76; RMN-1H (CDC13, 300 MHz, p.p.m., rotâmeros) 8,75-8,70 (m, 1H) , 8,34-8,29 (m, 1H) , 7,33-7,30 (m, 1H) , 5,24-5,06 (τη, 1H) , 4,15-4,03 (m, 2H), 3,94-3,78 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,85-2,76 e 2,63-2,47 (m, 2H) , 1,35 e 1,30 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,27-1,17 (τη, 3H) . C. Durante 3 horas, manteve-se ao refluxo uma suspensão do produto do passo B (4,06 g, 11,62 mmol), Fe em pó (1,95 g, 34,87 mmol) e AcOH glacial (1,33 mL, 23,24 mmol) numa mistura de Et0H/H20 a 2:1 (120 mL) , sob uma atmosfera de N2. Arrefeceu-se a mistura de reacção completa até à temperatura ambiente, diluiu-se com H20 (40 mL) e filtrou-se através de Celite. Lavou-se o recipiente de reacção e a massa resultante da filtração com EtOAc (4 x 100 mL) . Num funil de separação, lavou-se os filtrados combinados com NaHC03 a 5% (2 x 100 mL) . Extraiu-se os produtos aquosos de lavagem combinados com EtOAc (1 x 100 mL) , lavou-se os produtos orgânicos combinados com salmoura e secou-se (MgS04) . Filtrou-se e concentrou-se para se obter o produto impuro com o aspecto de uma espuma. Purificou-se esta espuma por trituração com Et20, inicialmente a -20°C e depois à temperatura de refluxo durante 2 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, recolheu-se por filtração por sucção os sólidos, enxaguou-se com Et20 e secou-se sobre o filtro. Obteve-se 3.09 g (83%) do produto puro com o aspecto de um sólido cor-de--pêssego: EM (PEM+) 320,0; p.f. = 1160C~118°C; CCF (100% de EtOAc) Fr = 0,35; RMN-1H (CDC13, 300 MHz, p.p.m., rotâmeros) 7,15--7,08 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H) , 5,27-5,05 (m, 1H) , 4,27 (s Ir, 2H) , 4,11-4,01 (m, 2H) , 3,84-3,62 (m, 2H), 3,26 (s, 3H) , 2,81-2,73 e 2,56-2,42 (m, 2H) , 1,30-1,24 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1,22-1,14 (m, 3H). 132 D. De um modo idêntico ao descrito para a preparação de BX41, passo G, efectuou-se a condensação do produto do passo C (3,09 g, 9,66 mmol) com ácido 4-nitrofenilacético (2,10 g, 11,59 mmol), na presença de EDC (2,78 g, 14,49 mmol), em DMF anidra (50 mL) , à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de N2, durante 18 horas. Purificou-se o produto impuro por trituração com Et20 â temperatura ambiente. Recolheu-se por filtração por sucção o sólido, lavou-se com Et20 (100 mL) e secou-se sobre o filtro. Obteve-se 4.30 g (92%) do produto desejado com o aspecto de um pó amarelo pálido: EM (PEM+) 483,3; p.f. = 118oC-120°C; CCF (100% de EtOAc) Fr = 0,45; ΚΜΝ-^Η (CDC13, 300 MHz, p.p.m., rotâmeros) 8,77 e 8,32 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 2,54, 8,99 Hz), 8,19 e 8,17 (d, 2H, J = 8,67 e 8,64 Hz, respectivamente) , 7,69 e 7,59 (d, 1H, J = 2,60 e 2,56 Hz, respectivamente), 7,50 e 7,49 (d, 2H, J = 8,73 e 8,68 Hz, respectivamente), 7,15 (d, 1H, J = 8,98 Hz), 5,28-5,13 (m, 1H) , 4,09 e 3,98 (q, 2H, J = 7,12 e 7,13 Hz, respectivamente), 3,87-3,73 (m, 4H) , 3,35 e 3,32 (s, 3H) , 2,84-2,75 e 2,54-2,47 (m, 2H) , 1,32 e 1,25 (d, 3H, 6,93 e 6,86 Hz, respectivamente), 1,21 e 1,15 (t, 3H, J = 7,23 e 7,12 Hz, respectivamente). E. De um modo idêntico ao descrito no passo C anterior, efectuou-se a redução do produto do passo D (4,30 g, 8,91 mmol) com Fe em pó (1,49 g, 26,74 mmol) e AcOH (1,02 mL, 17,82 mmol) numa mistura de Et0H/H20 a 2:1 (90 mL) ao refluxo. Após processamento aquoso, obteve-se 3,98 g (99%) de produto impuro com o aspecto de uma espuma quebradiça: EM (PEM+) 453,5; CCF (100% de EtOAc) Fr = 0,30; RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, p.p.m., rotâmeros) 8,09 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H) , 7,10-7,02 (m, 3H) , 6,73-6,69 (τη, 2H) , 5,21-5,08 (m, 1H) , 4,13-4,01 (m, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,31 e 3.30 (s, 3H), 2,82-2,74 e 2,53-2,46 (m, 2H) , 1,34-1,15 (m, 6H) . F. De um modo idêntico ao descrito para a preparação de BX41, passo I, manteve-se ao refluxo o produto do passo E (3,98 g, 8,8 mmol) em EtOAc (90 mL) com isocianato de o-tolilo (2,18 mL, 17,6 mmol), durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção atá 133 a temperatura ambiente e concentrou-se aproximadamente até um terço do volume inicial. Recolheu-se por filtração por sucção os sólidos precipitados, enxaguou-se com EtOAc (1 x 25 mL) e secou-se sobre o filtro. Obteve-se 3,77 g (735) do produto desejado com o aspecto de um pó esbranquiçado: EM (PEM+) 586,4; p.f. = 164°C--166°C; CCF (THF/CHClj a 1:1) Fr = 0,45; RMN-1H (CDC13, 300 MHz, p.p.m., rotâmeros) 9,02 e 8,90 (s lr, 1H) , 7,96 e 7,92 (s lr, 1H) , 7,88-7,84 (m, 1H) , 7,68-7,63 (m, 1H) , 7,51-7,48 (m, 1H) , 7,31 (s lr, 1H)( 7,03-6,85 (m, 8H), 5,22-5,10 (m, 1H), 4,06-3,92 (m, 2H) , 3,75-3,65 (m, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 3,26 e 3,23 (s, 3H) , 2,79-2,70 e 2,51-2,44 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,30 e 1,22 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,17-1,11 (m, 3H). G. A uma solução turva do produto do passo F (1,00 g, 1,71 mmol) em CH2C12 (7 mL) adicionou-se, gradualmente e à temperatura ambiente, trimetilsilanolato de sódio (10,25 mL de uma solução 1,0 M em CH2Cl2, 10,25 mmol). Depois de se agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura de reacção até à secura e tratou-se o resíduo sólido com HC1 1 N até se obter um valor de pH de 2-3. Diluiu-se a mistura viscosa com H20 (50 mL) e extraiu-se com 20% de Et20/THF (1 x 100 mL) . Lavou-se o extracto orgânico com H20 (1 x 25 mL) e com salmoura (2 x 25 mL) e secou-se (MgS04) . Filtrou-se e evaporou-se para se obter 0,93 g do produto impuro, o qual se deixou recristalizar a partir de MeCN (25 mL) para se obter 0,657 g (69%) do composto BX67 com o aspecto de um pó bege: EM (PEM+) 558,2; p.f. = 237°C-239°C; CCF (THF/CHC13 a 3:1) Fr = 0,37; βΜΝ-1!! (DMSO-d6, 300 MHz, p.p.m., rotâmeros) 10,46 (s, 1H) , . 8,99 (s, 1H) , 7, ,95-7,93 (m, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,84-7,76 (m, 2H), 7, 40 (d, 2H / J = 8,56 Hz) , 7, 33 (dd, 1H, j = 1,82, 8,93 Hz) , 7,23 (d , 2H, J = 8,50 : Hz) , 7,17-7,07 (m, 2H) , 6,95-6,90 (m, 1H) , 5, 03- 4,90 ( m, 1H), 3, 84-3, 71 (ABq, 2H) , 3,56 (S, 2H) , 3,24 e 3,22 (s , 3H) , 2 ,56-2,40 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 1,17 e 1,14 (d, 3H, J = 7,0 e 6,80 Hz, respectivamente). 134

Preparação de MX3 A. A uma solução de Z-Asp(OtBu) (1,00 g, 3,09 mmol) em DME anidra (8 mL) , a -20 °C e sob uma atmosfera de N2, adicionou-se sequencialmente N-metilmorfolina (0,34 mL, 3,09 mmol) e eloroformato de isobutílo (0,40 mL, 3,09 mmol). Decorridos 5 minutos, filtrou-se a mistura de reacção através de lã de vidro para se remover os sólidos. Ao filtrado adicionou-se CH2N2 etéreo (ca. 4,64 mmol) átomo 0°C. Decorridos 3 0 minutos, removeu-se o excesso de CH2N2 fazendo borbulhar uma corrente de N2 anidro através da mistura de reacção durante 10 minutos. Concentrou-se a mistura de reacção até à secura e dissolveu-se o resíduo em MeOH (16 mL) , ao qual se adicionou uma solução de benzoato de prata (0,14 g, 0,62 mmol) em Et3N (1,55 mL) à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 30 minutos, evaporou-se a mistura de reacção até a secura, dissolveu-se o resíduo em EtOAe e fez-se passar esta solução através de uma camada de Si02. Lavou-se o filtrado com NaHC03 a 5% (3x), com H20 (lx), com ácido cítrico a 5% (3x) e com salmoura (2x) e secou-se (MgS04) . Filtrou-se e evaporou-se para se obter o produto impuro com o aspecto de um óleo (0,70 g, 64%) : EM (BAR) 348 ; CCF (20% de EtOAc/hexano) Fr = 0,30; ΗΜΝ^Η (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 7,35-7,27 ím, 5H) , 5,72 e 5,58 (d lr, 1H, 8,9 Hz), 5,10 e 5,06 (s, 2H), 4,60-4,51 e 4,36-4,29 (m, 1H), 3,73 e 3,64 (s, 3H) , 2,75-2,47 (m, 4H), 1,40 (s, 9H) . B. Tratou-se uma solução do produto anterior (0,70 g, 1,99 mmol) em MeOH (3 mL) com NaOH 1 N (3 mL) â temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 1 hora, determinou-se que a reacção estava completa por análise por CCF. Removeu-se o MeOH por evaporação rotativa. Diluiu-se o resíduo com H20 e extraiu-se com Et20 (3x). Deitou-se fora estes extractos. Acidificou-se (pH 4) a solução aquosa por adição de NaHSG4 1 M e extraiu-se com EtOAe (3x). Lavou-se os extractos de EtOAe combinados com H20 (lx) e com salmoura (lx) e secou-se (MgS04) . Obteve-se o produto com o aspecto de um óleo (0,52 g, 77%) : EM (BAR) 338 (M+H) , 360 (M+Na) ; CCF (EtOAc/CHCl3 a 1:1) Fr = 0,13; RMN-1H (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 7,33-7,28 (m, 5H) , 135 5,77 e 5,63 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,11 e 5,07 (s, 2H) , 4,63-4,58 e 4,37-4,30 (m, 1H), 2,78-2,50 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). C. Durante 20 minutos, agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de DCC (1,85 g, 8,95 mmol) e HOBT (1,37 g, 8,95 mmol) em EtOAc (55 mL) até se obter uma mistura homogénea. Adicionou-se então o produto do passo B (3,02 g, 8,95 mmol), 4-metoxibenzilamina (1,17 mL, 8,95 mmol) e N-metilmorfolina (1,97 mL, 17,9 mmol). Depois de se agitar de um dia para o outro, filtrou-se a mistura de reacção para se remover os sólidos e lavou-se a massa resultante da filtração com EtOAc fresco (50 mL) . Lavou-se o filtrado com H20 (2x), com ácido cítrico a 5% (lx) , com NaHC03 a 5% (lx) e com salmoura (lx) e secou-se (MgS04) . Submeteu-se a cromatografia intermitente em coluna através de Si02, efectuando a eluição com 100% de CHC13 e depois com 10% de EtOAc/CHCl3, para se obter o produto com o aspecto de um sólido branco (3,41 g, 83%) : p.f. = 100°C-102°C; EM (BAR) 457; CCF (CHCl3/MeOH a 9:1) Fr = 0,71; RMN-1H (CDCl3, 300 MHz, p.p.m.) 7,33-7,27 (m, 5H), 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,06 (s Ir, 1H), 5,89 (d lr, 1H), 5,04 (s, 2H) , 4,31 (d, 2H, J - 5,6 Hz), 4,31-4,22 (m, 1H), 3,76 (s, 3H) , 2,68-2,44 (m, 4H), 1,39 (s, 9H) . D. Preparou-se uma suspensão deste produto (0,50 g, 1,1 mmol) e

de Pd a 10%/C do tipo E101 NE/W ‘Degussa’ (0,117 g) em MeOH (20 mL) e submeteu-se a hidrogenólise em ambiente de H2 e â pressão de 25 psi durante 18 horas. Filtrou-se a mistura de reacção através de Celite, enxaguando com MeOH. Evaporou-se o filtrado até à secura. Obteve-se o produto com o aspecto de um óleo incolor (0,36 g, 100%): EM (BAR) 323; CCF (CHCl3/MeOH a 9:1) Fr = 0,30; ΗΜΝ-^Ή (CDCl3, 300 MHZ, p.p.m.) 7,58 (S lr, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,30 (d, 2H, J = 6,50 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,15 (s lr, 2H), 2,46-2,29 (m, 4H), 1,40 (s, 9H). E. Durante 42 horas, manteve-se ao refluxo o produto do passo D (0,36 g, 1,1 mmol) e sal de Eschenmoser (0,204 g, 1,1 mmol) em 136

MeCN (10 mL) , sob uma atmosfera inerte. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e evaporou-se até à secura. Diluiu-se o resíduo com NaHC03 a 5% e extraiu-se com EtOAc (3x). Lavou-se os extractos orgânicos combinados com NaHC03 a 5% (lx), com H20 (lx) e com salmoura (lx) e secou-se (MgS04) . Submeteu-se a cromatografia intermitente em coluna, utilizando um gradiente de CHCl3/EtOAc, para se obter o produto com o aspecto de um óleo (0,19 g, 51%: EM (BAR) 335; CF (EtOAc/CHCl3 a 1:1) Fr = 0,22; RMN-XH (CDC13, 300 MHz, p.p.m.) 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,64 (A de AB, 1H, J = 14,6 Hz), 4,27 (B de AB, 1H, J = 14,6 Hz), 4,10 (ABq, 2H, J = 11,7 Hz), 3,75 (s, 3H) , 3,28 (m, 1H), 2,50 (dd, 1H, J = 4,4, 17,2 Hz), 2,37 (AB de ABX, 2H, J = 15,8 Hz), 2,24 (dd, 1H, J = 11,2, 17,2 Hz), 1,99 (s Ir, 1H) , 1,40 (s, 9H) .

F. Preparou-se uma mistura de ácido o-tolilureidofenilacético (3,53 g, 12,4 mmol) , H-Leu-OtBu«HCl (2,78 g, 12,4 mmol), TBTU (3,98 g, 12,4 mmol) e iPr2NEt (4,32 mL, 24,8 mmol) em DMF (25 mL) e agitou-se de um dia para o outro à temperatura ambiente. Fez-se precipitar o produto por adição de H20 (10 mL) . Recolheu-se os sólidos por filtração com um filtro médio de frita de vidro, efectuando a lavagem com DMF/H20 a 2:1 (35 mL) , com H20 (25 mL) e com Et20 (2 x 25 mL) , e secou-se sobre o filtro (4,18 g, 74%). Colocou-se todo este produto em suspensão em CH2C12 (16 mL) , tratou-se com ATF TFA (16 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura de reacção até se obter um xarope que se evaporou a partir de CH2C12 (2 x 20 mL) . Triturou-se o resíduo com Et20 (100 mL) à temperatura ambiente durante 2 horas. Recolheu-se os sólido por filtração com um filtro médio de frita de vidro, lavando com Et20 (50 mL) e secou-se sobre o filtro (3,40 g, 93%): EM (BAR) 398. H. Durante 48 horas, agitou-se à temperatura ambiente o produto do passo G (0,66 g, 1,96 mmol), o produto do passo F (0,78 g, 1,96 mmol) e EDC (0,410 g, 2,14 mmol) em NMP (4 mL). Verteu-se a 137 mistura de reacção sobre EtOAc (60 mL), lavou-se com H20 (8x6 mL) e com salmoura (ix) e secou-se (MgS04) . Isolou-se o diastereómero desejado em estado puro (0,34 g, 24%) por meio de repetidas operações de cromatografia intermitente em coluna, utilizando EtOAc/CH2Cl2 a 1:1: EM (PEM+5 714,3; CCF (100% de EtOAc) Fr = 0,53; ΙΪΜΝ^Η (CDC13/ 300 MHz, p.p.m.) 7,53-7,43 (m, 2H), 7,20-7,00 (m, 9H) , 6,80-6,73 (m, 2H) , 6,45-6,33 (m, 1H) , 5,31-4,58 (m, 4H) , 4,21--4,00 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,41 (s, 2H) , 2,74-2,35 (m, 4H) , 2,14 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,56-1,05 (m, 3H), 0,88, 0,82, 0,68, 0,63 (4d, total de 6H, J = 6,17, 6,32, 6,46, 6,37 Hz, respectivamente). G. Durante 3 horas, agitou-se este produto (0,34 g, 0,476 mmol) em ATF (3 mL) à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção até à secura e evaporou-se o resíduo a partir de CH2C12 (3 x 3 mL) . Triturou-se o produto impuro com Et20 a temperatura ambiente, recolheu-se por filtração e secou-se sobre o filtro. Obteve-se o produto MX3 com o aspecto de um sólido amarelo claro (0,263 g, 84%) : EM (PEM+) 680,2 (M+Na) ; RMN-1H (d6-DMS0, 300 MHz, p.p.m.), dados consistentes com a estrutura e indicativos de rotâmeros. 138 Quadro 2

139

Actividade estrutural 9 Suadro 3 52 Compostos Página 1

140

Actividade estrutural 9 Quadro 3 52 Compostos Página 2 • · Γ T ‘ * X ψ , , r • · T &XMTT'· Ti 1 X j ΝίΠΊβ: AY32 {Act BE^WMWn»: AYS3 (*et SW jAer V’- • -Γ Hmm AVB5 T«e MBINWII! Am !A<X —— n«mr ayst '^ϊίΞΤΒΠΒΙ w»·»*· wt* l/tcr · T Ύ'- toi* Am |Acc jHKSM 1 &»« AY60 JAc£ 141

Actividade estrutural 9 Quadro 3 141 52 Compostos Página 3

142

Actividade estrutural 9 Quadro 3 52 Compostos Página 4

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Actividade estrutural 9 52 Compostos Página 5

144

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Lisboa, 25 de Outubro de 2006 1

Reivindicações 1. Inibidor da adesão celular que satisfaz a fórmula estrutural (I) A-B (I) em que o substituinte A compreende um determinante da especificidade do A-4MR que não confere uma actividade significativa de Ilb/HIa e o substituinte B compreende um complemento de integrina obtido a partir de um composto que possui actividade de Ilb/IIIa, em que o substituinte B é um composto seleccionado entre compostos de fórmulas estruturais Ilb e IIc

X

Ilb em que o substituinte A1 é seleccionado entre átomos de 0 e S e grupos NR1, (CR^r e N[ (CR1R2)tn(CY)A2R1] ; o substituinte A2 é seleccionado entre átomos de 0 e S e grupos NR2 e (CR^Jr; o substituinte A3 é seleccionado entre átomos de 0 e S e grupos NR1 e (CR^Jr; o substituinte X é seleccionado entre átomos de 0 e S e o grupo CH2; o símbolo Y representa H2 ou 0; o símbolo r representa 0 ou 1; o símbolo n representa um número entre 0 e 5,- o símbolo m representa um número entre 1 e 4; o substituinte W é seleccionado entre grupos C02H, S03H, P04H2< tetrazole e átomos de H; o símbolo Z representa um grupo CO ou (CR1R2)n; 2 o substituinte U é seleccionado entre grupos COR12, (CRXR2}nR12 e S02Rn; os substituintes R1 e R2 são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamída; o símbolo R3 representa um grupo definido por R1 ou cadeias laterais de aminoácidos; os substituintes R5 e R6 são seleccionados independentemente entre átomos de H ou de halogénio e grupos OR1, alquilo, SR1, NZR12 e NR1R2 ; o substituinte R11 é seleccionado entre grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamída e o substituinte R12 é seleccionado entre átomos de H e grupos alquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, heterociclo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamída ou aralcoxi, ou em que o substituinte B compreende um complemento seleccionado entre compostos de fórmula estrutural Illa, fórmula estrutural Illb e fórmula estrutural IIIc

111a 3

em que o símbolo n representa um número entre 0 e 5; o símbolo m representa um número entre 1 e 4,- o símbolo q representa 1 ou 2; o símbolo r representa 0 ou 1; o símbolo Y representa H2 ou 0; o substítuinte W é seleccionado entre grupos C02H, S03H, P04H2, tetrazole e átomos de H; o símbolo Z representa um grupo CO ou {CR^R2)^; os substituintes R1 e R2 são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida; o substítuinte R7 é seleccionado entre átomos de H e grupos arilo, arilo substituído, aralquilo, alquilo, alcenilo e grupos alquilo substituídos com heterociclo, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi ou halogénio; o substítuinte R10 é seleccionado entre os grupos representados por R2 e grupos NHSChR11, NH2í OR2 e NHZR12; o substítuinte R12 é seleccionado entre átomos de H e grupos alquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, heterociclo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida ou aralcoxi; o símbolo R13 representa um átomo de H ou um grupo -CH2(CH2)mCH2-; os substituintes R2 e R7 podem ser considerados em conjunto para formar grupos -(CH2)m-; 4 os substituintes R2 e R10 podem ser considerados em conjunto para formar grupos -(CH2)m-; o substituinte R11 é seleccionado entre grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxi-carbonilo ou carboxamida,- o símbolo Q representa um grupo (CR1R2)r ou NR12, ou em que o substituinte B compreende um complemento seleccionado entre compostos de fórmula estrutural IVa, fórmula estrutural IVb e fórmula estrutural iVc

IVa

IVb IVc em que o substituinte A4 é seleccionado entre átomos de 0 ou S e grupos (CR1R2) n, NR1, S02NR\ CONR1, CH2NRu , NI^SOj, CH20, CH2NCORu e CHaCONR1 ; o símbolo n representa um número entre 0 e 5; o símbolo m representa um número entre 1 e 4; o substituinte W é seleccionado entre grupos C02H, S03H, PO4H2, tetrazole e átomos de H; o símbolo Z representa CO ou (CR1R2)n; 5 os substituintes R1 e R2 são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenílo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenílo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida; o substituinte R4 é seleccionado entre átomos de H e grupos OR1, SR1, m¥, alquilo, NZR1, NS02Ru e C02R\· os substituintes R5 e R6 são seleccionados independentemente entre átomos de H ou de halogénio e grupos OR1, alquilo e NR1R2 e o substituinte R11 é seleccionado entre grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenílo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenílo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida, ou em que o substituinte B compreende um complemento que satisfaz as fórmulas estruturais Va ou Vb

em que o substituinte A3 é seleccionado entre átomos e 0 ou S e grupos NR1 e (CrV)^· o substituinte A5 é seleccionado entre grupos S02R1:L, COR7 e (CR1R2) nR7 ; o símbolo n representa um número entre 0 e 5; o símbolo m representa um número entre 1 e 4; o símbolo r representa 0 ou 1; o substituinte W é seleccionado entre grupos C02H, S03H, P04H2, tetrazole e átomos de H; o símbolo P representa CO ou S02; 6 os substituintes R1 e R2 são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogênio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida; o substituinte R7 é seleccionado entre átomos de H e grupos arilo, arilo substituído, aralquilo, alquilo, alcenilo e alquilo facultativamente substituído com heterociclo, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi e halogênio; no caso de o símbolo R8 representar um átomo de H, então o símbolo R9 representa um grupo definido por R7 ou então os substituintes R8 e R9 podem ser considerados em conjunto para formar um anel com 4 a 7 membros facultativamente substituído com hidroxilo, -0R1, -N1R1R2, -SR1, -S02Rn ou -SOR11 e o substituinte R11 é seleccionado entre grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogênio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida, e em que o substituinte A é seleccionado entre grupos acilo alifático facultativamente substituído com N-alquilamido ou N-arilamido; aroílo; heterocicloílo; aralquilcarbonilo facultativamente substituído com arilo; heterocicloalquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo; cicloalquilcarbonilo facultativamente fundido com arilo; heterocicloalcoxicarbonilo; alquilaminocarbonilo facultativamente substituído com bis-(alquilsulfonil)-amino, alcoxicarbonilamino ou alcenilo; aril-aminocarbonilo facultativamente substituído com bis(alquil-sulfonil)-amino, alcoxicarbonilamino ou alcenilo; aralquil-aminocarbonilo facultativamente substituído com bis(alquil-sulfonil)-amino, alcoxicarbonilamino ou alcenilo; alquilsulfonilo; aralquilsulfonilo; arilsulfonilo; cicloalquilsulfonilo facultativamente fundido com arilo; heterociclilsulfonilo; 7 heterociclilalquilsulfonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; cicloalquiloxicarbonilo; heterocicliloxicarbonilo; hetero-ciclilalcoxicarbonilo; mono- ou di-alquilaminocarbonilo facultativamente substituído com arilo; (alquil)(aralquil)--aminocarbonilo; mono- ou di-arilalquilaminocarbonilo; mono-ou di-arilaminocarbonilo; (aril)(alquil)-aminocarbonilo; mono-ou di-cicloalquilaminocarbonilo; heterociclilaminocarbonilo; heterociclilalquilaminocarbonilo; (alquil)(heterociclil)-aminocarbonilo; (alquil)(heterociclilalquii)-aminocarbonilo; (aralquil)-(heterociclil)-aminocarbonilo; (aralquil) (heterociclilalquii) --aminocarbonilo; alcenoílo facultativamente substituído com arilo; alcenilsulfonilo facultativamente substituído com arilo; alquinoílo facultativamente substituído com arilo; alcenilsulfonilo facultativamente substituído com arilo; cicloalcenil-carbonilo; cicloalcenilsulfonilo; cicloalquilalcanoílo; ciclo-alquilalquilsulfonilo; arilaroílo; biaril-sulfonilo; alcoxi--sulfonilo; aralcoxi-sulfonilo; alquilamino-sulfonilo; ariloxi--sulfonilo; arilamino-sulfonilo; alcanoílo substituído com N-arilureia; alquilsulfonilo substituído com N-arilureia; carbonilo substituído com cicloalcenilo; sulfonilo substituído com cicloalcenilo; alcenoxicarbonilo facultativamente substituído com arilo; alcenoxi-sulfonilo facultativamente substituído com arilo; alquinoxicarbonilo facultativamente substituído com arilo; alquinoxi-sulfonilo facultativamente substituído com arilo; alcenil- ou alquinilaminocarbonilo facultativamente substituído com arilo; alcenil- ou alquinil-amino-sulfonilo facultativamente substituído com arilo; alcanoílo substituído com acilamino; alquilsulfonilo substituído com acilamino; alcanoílo substituído com aminocarbonilo; alcanoílo substituído com carbamoílo; alquilsulfonilo substituído com carbamoílo; heterociclilalcanoílo; heterociclilamino-sulfoniio; aralcoxi substituído com carboxialquilo; aralquilsulfonilo substituído com carboxialquilo; aroílo fundido com oxocarbociclilo; aril-sulfonilo fundido com oxocarbociclilo; heterociclilalcanoílo; Ν’,Ν’-alquil,aril-hidrazinocarbonilo; alcanoílo substituído 8 com ariloxi e heterociclilalquilsulfonilo; alcenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquilo fundido com arilo; cicloalcenilo; arilo; alquilo substituído com arilo; alcenilo substituído com arilo; alquinilo substituído com arilo; alquilo substituído com cicloalquilo; cicloalquilo substituído com cicloalcenilo; biarilo; alcoxi; alcenoxi; alquinoxi; alcoxi substituído com arilo; alquilamino; alcenilamino; alquinilamino; alquilamino substituído com arilo; alcenilamino substituído com arilo; alquinilamino substituído com arilo; ariloxi; arilamino; alquilo substituído com N-alquilureia; alquilo substituído com N-arilureia; alquilo substituído com alquilcarbonilamino; heterociclilo; amino substituído com heterociclilo; aralquilo substituído com carboxialquilo; arilo fundido com oxocarbo-ciclilo; arilalquilcarbonilamíno substituído com arilureia; arilalquilcarbonilamino substituído com heteroarilamino e arilureia substituída com arilureia. 2. Inibidor da adesão celular seleccionado entre os compostos seguintes:

9

3. Inibidor da adesão celular seleccionado entre os compostos seguintes:

t 10

9 11

4. Inibidor da adesão celular de acordo com a reivindicação 1, em que o substituinte A é seleccionado entre grupos acilo alifático facultativamente substituído com N-alquilamido; N-arilamido; aroílo; heterocicloílo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquil-carbonilo facultativamente substituído com arilo; hetero-cicloalquilcarbonílo; alcoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo; cicloalquilcarbonilo facultativamente fundido com arilo; 12 heterocicloalcoxicarbonilo; alquilaminocarbonilo; arilamino-carbonilo e aralquilaminocarbonilo facultativamente substituído com bis(alquilsulfonil)-amino, alcoxicarbonilamino ou alcenilo. 5. Inibidor da adesão celular de acordo com a reivindicação 4, em que o substituinte A é seleccionado entre grupos acilo alifático; aroílo; aralquilcarbonilo; heterocicloílo; alcoxi-carbonilo; aralquiloxicarbonilo e heterocicloalquilcarbonilo. 6. Inibidor da adesão celular que satisfaz a fórmula estrutural (I) A-B (I) em que o substituinte A compreende um determinante da especificidade do A-4MR que não confere uma actividade significativa de Ilb/IIIa e o substituinte B compreende um complemento de integrina obtido a partir de um composto que possui actividade de Ilb/IIIa, em que o substituinte B é um composto de fórmula estrutural lia

em que o substituinte A1 é seleccionado entre átomos de 0 e S e grupos NR1, (CR1Ra)r e N[ (CRVMCY) AV] ; o substituinte A2 é seleccionado entre átomos de 0 e S e grupos NR2 e {CR^2},; o substituinte X é seleccionado entre átomos de 0 e S e grupos CH2; o símbolo Y representa H2 ou 0; o símbolo r representa G ou 1; o símbolo n representa um número entre 0 e 5; 13 o símbolo m representa um número entre 1 e 4; o substituinte W é seleccionado entre grupos C02H, S03H, P04H2, tetrazole e átomos de H; o símbolo Z representa um grupo CO ou (0]¾¾2) n; os substituíntes R1 e R2 são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida; o símbolo R3 representa um grupo definido por R1 ou cadeias laterais de aminoãcidos; os substituíntes R5 e Re são seleccionados independentemente entre átomos de H ou de halogénio e grupos 0R1, alquilo, SR1, NZR12 e NRV e em que o substituinte A é seleccionado entre grupos acilo alifático facultativamente substituído com N-alquilamido ou N-arilamido; aroílo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquil-carbonilo facultativamente substituído com arilo; alcoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo; cicloalquilcarbonilo facultativamente fundido com arilo; alquilsulfonilo; alquilsulfonilo; aralquil-sulfonilo; arilsulfonilo; cicloalquilsulfonilo facultativamente fundido com arilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; ciclo-alquiloxicarbonilo; alcenoílo facultativamente substituído com arilo; alquinoílo facultativamente substituído com arilo; alcenilsulfonilo facultativamente substituído com arilo; alquinilsulfonilo facultativamente substituído com arilo; cicloalcenilcarbonilo; cicloalcenilsulfonilo; cicloalquilalcanoílo; cicloalquilalquilsulfonilo; arilaroílo; biarilsulfonilo; alcoxi--sulfonilo; aralcoxi-sulfonilo; ariloxi-sulfonilo; alcanoílo substituído com N-arilureia; alquilsulfonilo substituído com N-arilureia; carbonilo substituído com cicloalcenilo; sulfonilo substituído com cicloalcenilo; alcenoxicarbonilo facultativamente substituído com arilo; alcenoxi-sulfonilo facultativamente substituído com arilo; alquinoxicarbonilo facultativamente 14 substituído com arilo; alquinoxi-sulfonilo facultativamente substituído com arilo; alcanoílo substituído com acilamino; alquilsulfonilo substituído com acilamino; alcanoílo substituído com aminocarbonilo; alcanoílo substituído com carbamoílo; alquilsulfonilo substituído com carbamoílo; aralcoílo substituído com carboxialquilo; aralquilsulfonilo substituído com carboxi-alquilo; aroílo fundido com oxocarbociclilo; arilsulfonilo fundido com oxocarbociclilo; N\N’-alquil,aril-hidrazinocarbonilo; alcanoílo substituído com ariloxi; alcenilo; alquinilo; cicloalquilo; cicloalquilo fundido com arilo; cicloalcenilo; arilo; alquilo substituído com arilo; alcenilo substituído com arilo; alquinilo substituído com arilo; alquilo substituído com cicloalquilo; cicloalquilo substituído com cicloalcenilo; biarilo; alcoxi; alcenoxi; alquinoxi; alcoxi substituído com arilo; alquilamino; alcenilamino; alquinilamino; alquilamino substituído com arilo; alcenilamino substituído com arilo; alquínilamino substituído com arilo; ariloxi; arilamino; alquilo substituído com N-alquilureia; alquilo substituído com N-arilureia; alquilo substituído com alquilcarbonilamino; aralquilo substituído com carboxialquilo; arilo fundido com oxocarbociclilo; arilalquilcarbonilamino substituído com arilureia; arilalquilcarbonilamino substituído com hetero-arilamino e arilureia substituída com arilureia. 7. Inibidor da adesão celular de acordo com a reivindicação 6, em que o substituinte A é seleccionado entre grupos acilo alifático facultativamente substituído com N-alquilamido; N~ -arilamido; aroílo; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; aralquil-carbonilo facultatívamente substituído com arilo; alcoxicarbonilo; aralquiloxícarbonilo e cicloalquilcarbonilo facultativamente fundido com arilo. 8. Inibidor da adesão celular de acordo com a reivindicação 7, em que o substituinte A ê seleccionado entre grupos acilo alifático; aroílo; aralquilcarbonilo; alcoxicarbonilo e aralquiloxícarbonilo. 15 9. Inibidor da adesão celular de acordo cora uma das reivindicações 5 ou 8, em que o substituinte A é seleccionado entre grupos aralquilcarbonilo substituído em para cora (N-Ar’-ureia), aralquilo substituído em para com (N-Ar’-ureia) e arilo substituído em para cora (N-Ar’-ureia) . 10. Inibidor da adesão celular de acordo com a reivindicação 9, em que o substituinte A é seleccionado entre grupos fenilmetilcarbonilo substituído em para com (N-Ar’-ureia) , fenilmetilo substituído em para com (N-Ar’-ureia) e fenilo substituído em para com (N-Ar’-ureia) . 11. Inibidor da adesão celular de acordo com a reivindicação 10, em que o substituinte B é um composto seleccionado entre os compostos de fórmulas estruturais Ilb e IIc, tal como definido na reivindicação 1, ou então o substituinte B é um composto de fórmula estrutural lia, tal como definido na reivindicação 6. 12. Inibidor da adesão celular de acordo com a reivindicação 9, em que o substituinte B é uma estrutura seleccionada entre as estruturas de fórmulas Illa, Illb e IIIc

XXX*

Illb R' (CrVvw

IIIc em que 16 o símbolo m representa um número entre 1 e 4; o símbolo q representa 1 ou 2; o símbolo r representa 0 ou 1; o símbolo Y representa CH2 ou 0; o substituinte W é seleccionado entre grupos C02H, S03H, P04H2, tetrazole e átomos de H; o símbolo Z representa um grupo C0 ou o símbolo n representa um número entre 0 e 5; os substituintes R1 e R2 são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arílo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxílo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonílo ou carboxamida; o substituinte R1 é seleccionado entre átomos de H e grupos arilo, arilo substituído, aralquilo, alquilo, alcenilo e grupos alquilo substituídos com heterociclo, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi ou halogénio; o substituinte R10 é seleccionado entre os grupos representados por R2 e grupos NHSOoR11, NH2, 0R2 e NHZR12; o substituinte R12 é seleccionado entre átomos de H e grupos alquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, heterociclo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida ou aralcoxi; o símbolo R13 representa um átomo de H ou um grupo -CH2(CH2)mCH2-; os substituintes R1" e R7 podem ser considerados em conjunto para formar grupos ~(CH2)m-; os substituintes R2 e R10 podem ser considerados em conjunto para formar grupos -(CH2)m-; o substituinte R11 é seleccionado entre grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, 17 alcoxilo, hidroxilo, halogénío, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alccxicarbonilo ou carboxamida e o símbolo Q representa um grupo (CR1^) r ou NR12. 13. Inibidor da adesão celular de acordo com a reivindicação 9, em que o substituinte B compreende um complemento seleccionado entre as fórmula estrutural IVa, fórmula estrutural IVb e fórmula estrutural IVc, tal como definido na reivindicação 1. 14. Inibidor da adesão celular de acordo com a reivindicação 9, em que o substituinte B é uma estrutura seleccionada entre as estruturas de fórmulas Va ou Vb

em que o substituinte A3 é seleccionado entre átomos e 0 ou S e grupos NR1 e (CR1R2)r; o substituinte A5 é seleccionado entre grupos S02Ri:l, COR7 e (CR1R2) nR7; o símbolo n representa um número entre 0 e 5; o símbolo m representa um número entre 1 e 4; o símbolo r representa 0 ou 1; o substituinte W é seleccionado entre grupos C02H, S03H, P04H2/ tetrazole e átomos de H; o símbolo P representa CO ou S02; os substituintes R1 e R2 são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénío, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida; 18 o substituinte R7 é seleccionado entre átomos de H e grupos arilo, arílo substituído, aralquilo, alquilo, alcenilo e alquilo facultativamente substituído com heterociclo, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi e halogénio; no caso de o símbolo R8 representar um átomo de H, então o símbolo R9 representa um grupo definido por R7 ou então os substituintes R8 e R9 podem ser considerados em conjunto para formar um anel prolina, tioprolina ou pipecolínico e 0 substituinte R11 é seleccionado entre grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida. 15. Composição farmacêutica que compreende (a) o inibidor da adesão celular de acordo com uma das reivindicações 1 ou 6 numa quantidade eficaz para a prevenção, inibição ou supressão da adesão celular e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável. 16. Inibidor da adesão celular de acordo com uma das reivindicações 1 ou 6, em que o referido inibidor possui um valor de CI50 compreendido entre cerca de 1 pM e cerca de 19 μΜ, conforme medido por meio de um ensaio de ligação directa a A-4MR. 17. Inibidor da adesão celular de acordo com a reivindicação 16, em que o referido inibidor possui um valor de Cl50 compreendido entre cerca de 1 pM e cerca de 100 nM. 18. Inibidor da adesão celular de acordo com a reivindicação 17, em que o referido inibidor possui um valor de CI50 compreendido entre cerca de 1 pM e cerca de 10 nM. 19 19. Método para converter um primeiro composto que possui actividade inibitória de Ilb/IIIa, em que o referido primeiro composto compreende um determinante da especificidade de Ilb/IIIa, em que o referido determinante da especificidade compreende um radical fenilamidina ou uma funcionalidade básica, e um complemento de integrina, num segundo composto diferente que é capaz de interferir com a adesão celular de A-4MR num mamífero, sem inibir significativamente a adesão celular com base em Ilb/lIIa, em que o referido método compreende os passos que consistem em: (a) identificar o radical fenilamidina no determinante da especificidade do referido primeiro composto ou, no caso de não existir nenhum, converter a funcionalidade básica existente no referido determinante da especificidade num radical fenilamidina fantasma, através da criação de ligações fantasma em orientação para e subsequente remoção das ligações desnecessárias; (b) remover o radical fenilamidina identificado no passo a) e substituir o referido radical por um determinante da especificidade de A-4MR, criando assim o segundo composto. 20. Método para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um estado patológico associado à adesão celular, em que o referido método compreende os passos que consistem em: (a) proporcionar um primeiro composto que possui actividade inibitória de Ilb/IIIa, em que o primeiro composto compreende (i) um determinante da especificidade de Ilb/IIIa, em que o referido determinante da especificidade incorpora um radical fenilamidina ou uma funcionalidade azotada básica e (ii) um complemento de integrina; (b) remover o referido determinante da especificidade de Ilb/IIIa e substituí-lo por um determinante da especificidade de A-4MR, criando assim um segundo composto que possui actividade inibitória de A-4MR e 20 (c) combinar o referido segundo composto com um veículo farma-ceuticamente aceitável para assim se obter uma composição farmacêutica. 21. Utilização de um composto que satisfaz a fórmula estrutural (I) , o qual é capaz de interferir com a actividade de A-4MR, (I)

A-B de acordo com uma das reivindicações 1 ou 6, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou para a prevenção de uma doença de natureza inflamatória, imunitária ou autoimunitária num mamífero. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o substituinte B compreende um complemento seleccionado entre as fórmula estrutural Illa, fórmula estrutural Illb e fórmula estrutural IIIc, tal como definido na reivindicação 1. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o substituinte B é um composto seleccionado entre compostos de fórmulas estruturais Illa, Illb e IIIc

Rt R2 O ff

Λ

Illb IIIc em que 21 o símbolo m representa um número entre 1 e 4; o símbolo q representa 1 ou 2; o símbolo r representa 0 ou 1; o símbolo Y representa CH2 ou 0; o substituinte W é seleccionado entre grupos C02H, S03H, P04H2, tetrazole e átomos de H; o símbolo Z representa um grupo CO ou (CR1R2)n; o símbolo n representa um número entre 0 e 5; os substituintes R1 e R2 são seleccionados independentemente entre átomos de H e grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxí, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo ou carboxamida; o substituinte R7 é seleccionado entre átomos de H e grupos arilo, arilo substituído, aralquilo, alquilo, alcenilo e grupos alquilo substituídos com heterociclo, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi ou halogénio; o substituinte R10 é seleccionado entre os grupos representados por R2 e grupos NHS02Rn, NH2, OR2 e NHZR12 ; o substituinte R12 é seleccionado entre átomos de H e grupos alquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, heterociclo, alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxí, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida ou aralcoxí; o símbolo R13 representa um átomo de H ou um grupo -CH2 (CH2)mCH2- ; os substituintes R2 e R7 podem ser considerados em conjunto para formar grupos - (CH2) m- ,- os substituintes R2 e R10 podem ser considerados em conjunto para formar grupos -(CH2)m-; o substituinte R11 é seleccionado entre grupos alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, aralquilo, heterociclo; e grupos alquilo substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo, alquinilo, 22 alcoxilo, hidroxilo, halogénio, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxícarbonílo ou carboxamida e o símbolo Q representa um grupo (CR1R2)r ou NR12. 24. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o inibidor ê seleccionado entre:

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26 25. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o composto é seleccionado entre o conjunto constituído por

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48 26. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o composto A-B de fórmula estrutural (I) é definido de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10. 27. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o substituinte B do composto A-B de fórmula estrutural (I) compreende um complemento seleccionado entre o conjunto constituído pelas fórmula estrutural Iva, fórmula estrutural IVb e fórmula estrutural IVc ou compreende um complemento que satisfaz a fórmula estrutural Va ou Vb, tal como definido na reivindicação 1. 28. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a referida doença de natureza inflamatória, imunitária ou autoimunitária é asma, síndroma das dificuldades respiratórias dos adultos, esclerose múltipla, diabetes, artrite, alergias, doença cardiovascular, trombose, agregação plaquetãria prejudicial, rejeição de aloenxerto, doença neoplãsica, psoríase, inflamação do SNC, doença de Crohn, colite ulcerativa, nefrite glomerular, doença renal inflamatória, inflamação ocular, arteriosclerose, rejeição de transplantes e doença intestinal inflamatória.

Lisboa, 25 de Outubro de 2006