[go: up one dir, main page]

CZ23299A3 - Inhibitory adheze buněk a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Inhibitory adheze buněk a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ23299A3
CZ23299A3 CZ99232A CZ23299A CZ23299A3 CZ 23299 A3 CZ23299 A3 CZ 23299A3 CZ 99232 A CZ99232 A CZ 99232A CZ 23299 A CZ23299 A CZ 23299A CZ 23299 A3 CZ23299 A3 CZ 23299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
aryl
alkyl
alkenyl
Prior art date
Application number
CZ99232A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298080B6 (cs
Inventor
Zhongli Zheng
Carol L. Ensinger
Steven P. Adams
Original Assignee
Biogen, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen, Inc. filed Critical Biogen, Inc.
Publication of CZ23299A3 publication Critical patent/CZ23299A3/cs
Publication of CZ298080B6 publication Critical patent/CZ298080B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, které jsou vhodné pro inhibici, změnu nebo prevenci buněčné adheze a chorobných změn zprostředkovaných buněčnou adhezí. Vynález se také týká způsobu identifikace nových sloučenin, které mají požadovanou aktivitu a také farmaceutic10 kých prostředků obsahujících tyto sloučeniny a způsobů jejich použití pro inhibici a prevenci buněčné adheze a chorobných změn zprostředkovaných buněčnou adhezí. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být použity jako terapeutická a profylaktická činidla. Jsou zvláště vhodné pro léčbu mnoha zánětlivých a autoimunních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Buněčná adheze je proces, pomocí kterého se buňky shlukují, migrují směrem ke specifickému cíli nebo se lokalizují na mimobuněčné matrici. Buněčná adheze jako taková tvoří jeden ze základních mechanismů mnoha biologických jevů. Buněčná adheze je například zodpovědná za adhezí hematopotetických buněk k buňkám endotelu a následující migraci těchto hemopoietických buněk z krevních cév a na místo zranění. Buněčná adheze jako taková hraje roli při onemocněních jako jsou záněty a imunitní reakce savců.
. Výzkumem molekulárního základu buněčné adheze se zjistilo, že různé makromolekuly na povrchu buněk - společně známé jako molekuly nebo receptory buněčné adheze - zprostředkují interakce buňka-buňka a buňka-matrice. Například, proteiny ze skupiny nazývané „integriny“ jsou klíčovými prostředníky pří adhezní interakci mezi hematopoietickými buňkami a jejich mikrookolím (Μ. E. Hemler, „VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and
Their Role on Leukocytes.“, Ann, Rev., Immunol., 6, p. 365 (1990)). Integriny jsou nekovalentní heterodimerní komplexy skládající se ze dvou podjednotek nazývaných a a β. Existuje nejméně 16 různých podjednotek (al-a9, α-L, α-Μ, α-D, α-Χ, α-ΙΪΒ, α-V a α-Ε a nejméně 9 různých β podjednotek (β 1-β9). Na základě typu složek podjednotky a a β je každá molekula integrinu přiřazena do podskupiny.
Integrin α4-β1, známý také jako velmi pozdní antigen aktivace-4 („VLA-4“) nebo Cp49d/CD29, je receptorem na povrchu buňky leukocytu, který se .podílí na.mnoha různých — adhezních-interakcích,-jak-buňka-buňka;-takbuňka-matrice(M:E-.-Hemler;Arn,Rev.Immurior., 6, str. 365 (1990)). Slouží jako receptor pro cytokinem indukovatelný povrchový protein endote40 lových buněk, vaskulámí buněčnou adhezní molekulu 1 („VCAM-l“), stejně jako protein mimobuněcné matrice fibronektin („FN“) (Ruegg a kol., J. Cell. Biol. 177, str. 179 (1991); Wayner a kol., J. Cell. Biol., 105, str. 1873 (1987); Kramer a kok, J. Biol. Chem., 264, str, 4684 (1989); Gehisen a kol. Science, 24, str. 1228 (1988)). Bylo prokázáno, že anti-VLA4 monoktonální protilátky („mAb“) inhibuj i adhezní interakce závislé na VLA4 jak in vitro„ tak in vivo (Ferguson a kol. Proč. Nati. Acad, Sci., 88, str. 8072 (1991); Ferguson a kol., J. Immunol., 150, str. 1172 (1993)). Výsledky in vivo experimentů naznačují, že tato inhibice VLA—4 závislé buněčné adheze může předejít nebo inhibovat některé zánětlivé a autoimunní choroby (R. L. Lobb a kol., „The Pathophysiologic Role of a 4 Integrins In Vivo“, J. Clin, Invest., 94, str. 1722-28 (1994)).
Jiný integrin, ctllbpilla integrin („Ilb/Ma“), je velmi častým integrinem vyskytujícím se na povrchu membrán běžných krevních destiček. (Jennings, a kol., J. Biol. Chem., 257, str. 10458 (1982)). Funkce krevních destiček je závislá na adhezních interakcích glykoproteinů, jako je Ilb8IHa integrin, J. Hawiger, Atherosclerosis Rewiews, 21, str. 165-86 (1990). Inhibice těchto interakcí je tedy jednou z metod regulace vzniku nebo agregace sraženin krevních destiček.
_ 1 _
CZ 298080 B6
Je známo mnoho sloučenin, které inhibují vaznost αΙΙόβΙΠα integrinů k jejich přírodním ligandům a mohou tedy regulovat poruchy spojené s hypertrombotickými stavy.
Sloučeniny, o kterých je známo, že inhibují Ilb/ÍIIa jsou popsány v následujících patentech a pa5 tentových přihláškách: GB2 271 567 A; GB 2 292 558 A; EP0645 376 Al; EP0668 278 Al; EP 0 608 759 A2; EP 0 635 492 Al; WO 94/22 820; US 5 340 798 a WO 94/09 029; US 5 256 812, EP 0 381 033 a US 5 084 466; WO 94/18 981; WO 94/01 396 a US 5 272 162; WO 94/21 602; WO 94/22 444; WO 94/29 273; WO 95/18 111; WO 95/18 619; WO 95/25 091; WO 94/18 162, US 5 220 050 a WO 93/16 038; US 4 879 313 a EP 0 352 249 Bl; WO 93/16 697, US ío 5 227 490, EP 0 478 363 A2, US 5 229 616 a WO 5 94/12 181; US 5 258 398 a WO 93/11 759; WO 93/08 181 a EP 0 537 980 Al; WO 93/09 133; EP 0 530 505 Bl; EP 0 566 919 Al; EP 0 540 334 Bl; EP 0 560 730 A2; WO 93/10 091, EP 0 542 363 A2 a WO 93/14 077; EP 0 505 868 Bl; EP 0 614 664 Al; US 5 358 956; US 5 334 596 a WO 94/26 745; WO 94/12 478; WO 94/14 776; WO 93/00 095; WO 93/18 058, WO 93/07 867, US 5 239 113, US 5 344 957 aEP 0 542 708 Al; WO 94/22 825; US 5 250 679 a WO 93/08 174; US 5 084 466; EP 0 668 278 Al; US 5 264 420; WO 94/08 962; EP 0 529 858; US 5 389 631; WO 94/08 577; EP 0632 016; EP 0 503 548; EPO 512 831 aWO92/19 595; WO 93/22 303; EP 0 525 629; EP 0 604 800; EP 0 587 134; EP 0 623 615; EP 0 655 439; US 5 446 056 a WO 95/14 682; US 5 399 585; WO 93/12 074, EP 0 512 829; EP 0 372 486 a US 5 039 805; EP 0 632 020 a US
5 494 922; US 5 403 836; WO 94/22 834; WO 94/21 599; EP 0 478 328; WO 94/17 034; WO
96/20 192, WO 96/19 223, WO 96/19 221, WO 96/19 222, EP 727 425, EP 478 362, EP 478 363, US 5 272 158, US 5 227 490, US 5 294 616, US 5 334 596, EP 645 376, EP 711 770, US 5 314 902, WO 94/00 424, US 5 523 302, EP 718 287, DE 4 446 301, WO 96/22 288, WO 96/29 309, EP 719 775, EP 635 492, WO 96/16 947, US 5 602 155, WO 96/38 426, EP 712 844,
US 5 292 756, WO 96/37 482, WO 96/38 416, WO 96/41 803, WO 97/11 940. Všechny tyto odkazy jsou zde specificky uvedeny jako celek.
Za účelem identifikace minimální aminokyselinové sekvence s aktivitou potřebnou pro vazbu VI.A^t, Komoriya a kok („The Minimal-Essential Sequence for a Major Cell Type-Specific
Adhesion Site (CSI) Within the Altematively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine“ J. Biol., Chem., 266 (23), str. 15075-79 (1991)) syntetizovali sadu překrývajících se peptidů založených na aminokyselinové sekvenci CS-1 úseku (VLA-4 vazebná doména) různých druhů fibronektinu. („The Minimal Essential Sequence for a Major Cell Type. Specific Adhesion Site (CSl) Within the Altematively Spliced
Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine“, J. Biol. Chem., 266 (23), str. 15075-79 (1991)). Identifikovali osmiaminokyselinový peptid, Glu-lleLeu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr (sekvence id. čísla 1), stejně jako dva menší překrývající se peptidy, Glu-Ile-Leu-Asp=YaL(sekvenceJd.-čísÍa-2.).-a-Leu^Asp-¥al-Pro-Ser-(sekvence-ÍdT-čísla-3-)· které mají inhibičnt aktivitu proti FN závislé buněčné adhezi. Tyto výsledky naznačují, že tri40 peptid Leu-Asp-Val je minimální sekvence pro aktivitu k buněčné adhezi. Později bylo prokázáno, že Leu-Asp-Val váže pouze lymfocyty, které vykazují aktivovanou formu VLA-4, a tak se objevila otázka využitelnosti těchto peptidů in vivo (E. A. Wayner a kol., „Activation-Dependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Region of Fibronectin“, J. Cell, Biol., 116(2), str. 489-497 (1992)). Určité větší peptidy obsahující LDV postupně vyká45 žaly aktivitu in vivo (T. A. Ferguson a kol., „Two Integrin Binding Peptides Abrogate T-cellMediated Immune Responses In Vivo“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, str. 8072-76 (1991); aS. M. Wahl a kol., „Synthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment“, J. Clin. Invest., 94, str. 655-62 (1994)].
Bylo popsáno, že cyklický pentapeptid Arg-Cys-Asp-TPro-Cys (kde TPro znamená 4-thioprolín), může inhibovat jak VLA-4, tak VLA-5 adhezi kFN (D. M. Nowlin a kol. „A Novel Cyclic Pentapeptide Inhibits α4β! a α5β1 Integrin-mediated Cell Adhesion“, J. Biol. Chem., 268(27), str, 20352-59 (1993); a publikace WO 92/00995), Tento peptid byl založen na tripeptidové sekvenci Arg-Gly-Asp z FN, která byla známa jako obvyklý motiv v místě rozpoznání pro několik mimobuněčných matricových proteinů.
CZ 298080 B6
Příklady jiných VLA-4 inhibitorů jsou uvedeny například v patentu US 6 306 840, který je zde uveden jako odkaz. USSN 376 372 popisuje lineární peptidylové sloučeniny obsahující β-aminokyseliny, které mají inhibiční aktivitu k buněčné adhezi. Mezinárodní patentové přihlášky WO
94/15 958 a WO 92/00 995, které jsou zde uvedeny jako odkazy, popisují cyklický peptid a peptidomimetické sloučeniny, které mají inhibiční aktivitu k buněčné adhezi. Mezinárodní patentové přihlášky WO 93/08 823 a WO 92/08 464 (uvedeny jako odkaz) popisují sloučeniny inhibující buněčnou adhezi obsahující guanidylovou skupinu, močovinovou skupinu a thiomočovinovou skupinu. Patent US 5 260 277 popisuje guanidinylové sloučeniny regulující buněčnou adhezi (patent uvedený jako odkaz).
Přes tento pokrok jsou potřebné malé, specifické inhibitory buněčné adheze, zejména silné inhibitory VLA^l nebo Ilb/IIIa buněčné adheze. V ideálním případě by tyto inhibitory měly být malé, aby mohly být podávány orálně. Takové sloučeniny by poskytovaly užitečná činidla pro léčbu, změnu, prevenci nebo potlačení různých chorob způsobených buněčnou adhezi a vázáním VLA4 nebo Ilb/IIIa.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález řeší tento problém poskytnutím nových sloučenin, které inhibují buněčnou adhezi a specificky vazbu ligandů k VLA-4. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro inhibici, prevenci a potlačení buněčné adheze zprostředkované VLA-4 a onemocnění spojených s touto adhezi, jako jsou záněty a imunitní reakce. Sloučeniny podle vynálezu mohou být pro inhibici, změnu, prevenci nebo potlačení buněčné adheze použity samotné nebo v kombinaci s jinými terapeutickými nebo proíylaktickými činidly.
Předkládaný vynález tedy poskytuje nové sloučeniny, prostředky a způsoby, které mohou být použity při studiu, diagnostice, léčbě nebo prevenci onemocnění a stavů, které souvisí s buněčnou adhezi, ke kterým patří, nejsou však na ně omezeny, artritida, astma, alergie, syndrom dechové tísně dospělých, kardiovaskulární onemocnění, trombóza nebo škodlivé shlukování krevních destiček, odmítnutí alotransplantátu, neoplastické onemocnění, psoriáza, mnohočetná skleróza, » zánět centrální nervové soustavy, Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, glomelulámí nefritida a příbuzná zánětlivá onemocnění ledvin, diabetes, oční zánět (jako je uveitida), ateroskleróza, zánětlivá a autoimunitní onemocnění. Vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující tyto inhibitory buněčné adheze zprostředkované VLA^l a způsoby použití sloučenin a prostředků podle vynálezu pro inhibici buněčné adheze, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. '
V souladu s jedním provedením podle vynálezu jsou tyto nové sloučeniny, prostředky a způsoby s výhodou použitelné pro léčbu zánětlivých a imunitních onemocnění. Předkládaný vynález také poskytuje způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu a meziproduktů vhodných pro tylo způsoby.
Předkládaný vynález se tedy týká inhibitorů buněčné adheze obecného vzorce 1 A-B (I), kde A zahrnuje VLA-4 determinant specifičnosti, který nemá významnou Ilb/IIIa aktivitu, a B zahrnuje integrinový skelet odvozený od sloučeniny, která vykazuje Ilb/IIIa aktivitu, přičemž B má vzorec vybraný ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec Ha, lib a líc:
_ 3 .
CZ 298080 B6
ι
kde
A’ je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina NR1, atom kyslíku, síry skupina (CRlR2)r a sku5 pinaNKCŘťWCY^R1];
A2 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, skupina NR2, atom síry a skupina (CR'R2),;
A3 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina NR1, atom kyslíku, atom síry a skupina (CR'R2)r;
X je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CH?, atom kyslíku a atom síry;
Y je skupina H2 nebo atom kyslíku; r jeO nebo 1; n je 0 až 5;
_ ... m je„l„ažA; , , „ .... ....... ......
W je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazolová skupina, a atom vodíku;
Z je skupina CO nebo skupina (CRlR2)„;
U je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina COR12, skupina (CR]R2)nR12 a skupina SO2R;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halo35 genu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, atkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
R3 je skupina R1 nebo aminokyselinový postranní řetězec;
Λ
CZ 298080 B6
Rs a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina OR1, atom halogenu, alkylová skupina, skupina SR1, skupina NZR12 a skupina NRlR2;
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocykličkou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxysku10 pinou, karboxylovou skupinou, a Ikoxykar bony lovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou; a
R12 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karboxamidovou skupinou nebo arylalkoxyskupinou;
s tou výhradou, že, pokud symbol B znamená skupinu obecného vzorce Ha, A nemůže znamenat alkylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; heterocykloalkyl karbony lovou skupinu; hetero20 cyklóalkoxy karbony lovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu; arylaminokarbonylovou skupinu a arylalkylaminokarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou skupinou; heterocyklylsulfonylovou skupinu; heterocyklylalkylsulfony lovou skupinu; heterocyklyloxykar bony lovou skupinu; heterocyklylalkoxykarbonylovou skupinu; mono- či dialkylaminokarbonytovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; (alkyl)(arylalkyl)aminokarbonylovou skupinu; mono- či diarylalkylaminokarbonylovou skupinu; mono- či d i arylaminokarbonylovou skupinu; (aryl) (alkyl)aminokarbonylovou skupinu; mono- či dicykloalkylaminokarbonylovou skupinu; heterocyklylaminokarbonylovou skupinu; heterocyklylalkylaminokarbonylovou skupinu; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovou skupinu; (alkyl)(heterocyklylalkyí)aminokarbonylovou skupi30 nu; (arylalkyl)(heteroeyklyl)aminokarbonylovou skupinu; (arylalkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovou skupinu; alky lam inosulfonylovou skupinu; arylaminosulfonylovou skupinu; alkenyl- či alkynyl-aminokarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkenyl- či alkynyl-aminosulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; heterocyklylalkanoylovou skupinu; heterocyklylaminosulfonylovou skupinu; heterocyklyl35 alkanoylovou skupinu; heterocyklylalkylsulfony lovou skupinu; aryl-substituovanou alkenoxyskupinu; aryl-substituovanou alkynoxyskupinu; aminokarbonyl-substituovanou alkylovou skupinu; aminokarbony l-substituo vanou heterocyklylovou skupinu; heterocyklyl-substituovanou
....... alky lovou.skupinu;..heterocyklyl-substituovanou.aminoskupinu;--nebo.heterocykly laiky lovou skupinu;
40 nebo B má vzorec vybraný ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec lila, obecný vzorec Illb a obecný vzorec IIIc
CZ 298080 B6
m je l až 4;
q je 1 nebo 2; r je 0 nebo 1;
Y je skupina H2 nebo atom kyslíku;
W je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina ΡΟ4Η2, tetrazolová skupina a atom vodíku;
Z je skupina CO nebo skupina (CR R )n;
R1 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkýlovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
R7 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; arylová skupina;.substituovaná arylová skupina; arylalkylová skupina; alkylová skupina; alkenylová skupina a alkylová skupina substituovaná heterocyklickou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo atomem halogenu;
R10 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina R2, skupina NHSO2r, skupina NH2, skupina
OR2 a skupina NHZR12;
R12 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituo35 váná cykloalkylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karboxamidovou skupinou nebo arylalkoxylovou skupinou;
_ λ _
CZ 298080 B6
R13 je atom vodíku nebo skupina -CH2(CH2)m-CH2-;
R2 a R7 mohou společně tvořit skupinu -(CH2)m-;
R2 a R10 mohou společně tvořit skupinu JCH2)m-;
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylalkylová skupina;
heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylóvou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxy skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou; alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
15 nebo B má vzorec vybraný ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec IVa, obecný vzorec IVb a obecný vzorec IVc
R:
c
Ř5·
R4 (IVa) jT n
R5' \<^A4(GRlR2)n(ČHeH)mW Ř4
R6 rf \^A«(CHCH)m(CR1R2)nW ‘R*
R?
kde
A4 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina (CR^2)^ atom kyslíku, atom síry, skupina NR1, —Askiipina'S02NRl;skupina''CONRl.’skupinaCH2NR11,skupÍna’NR1SO27 skupinaCFhOrskupina
CH2NCORn, a skupina CH2CONRl;
n je 0 až 5;
m je 1 až 4;
W je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazo30 lová skupina a atom vodíku;
Z je skupina CO nebo skupina (CR'R2)n;
Ri a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, 35 alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halon
CZ 298080 B6 genu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
R4 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina ORl, skupina SR1, skupina NR]R2, alkylová skupina, skupina NZR1, skupina NSO2R11 a skupina CO2R1;
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina OR1, atom halogenu, alkylová skupina a skupina NR]R2; a
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, aiylová skupina, árylalkylová skupina, hěterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxy15 skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
nebo B má vzorec vybraný ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec Va nebo Vb:
R8 C (CR:R2).,.,W R8
O R9 o R9' (Va) (Vb)
I J kde
A3 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina NR1, atom kyslíku, atom síry a skupina (CR'Rjr;
A5 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina SO2R11, skupina COR7 a skupina (CR^2^7; n je 0 až 5; m je 1 až 4;
r je 0 nebo 1;
W je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazolová skupina a atom vodíku;
P je skupina CO nebo skupina SO2;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylo40 vá skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; alkylová skupina popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, ary 1 alkoxylovou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
CZ 298080 B6
R7 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; arylová skupina; substituovaná arylová skupina; arylalkylová skupina; alkylová skupina; alkenylová skupina; alkylová skupina popřípadě substituovaná heterocyklickou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou a atomem halogenu;
p O 7 fi O pokud R je atom vodíku, potom R je R , nebo R a R společně tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný kruh popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou, skupinou -OR1, skupinou -N^R, skupinou -SR1, skupinou -SO2R1] nebo skupinou-SOR11; a ío R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxylovou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou.
Předkládaný vynález se tedy týká sloučeniny vzorce I, která má VLA-4 inhibiční aktivitu, a integrinový skelet B je odvozen od sloučeniny, která má Ilb/IIIa aktivitu.
Jiné provedení podle vynálezu zahrnuje výhodné VLA-4 inhibitory, kde B je vybráno z integrinových skeletů sloučenin uvedených v tabulce 2 nebo výhodněji ze skeletů obsažených ve sloučeninách v tabulce 1. Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny uvedené v tabulce 3, stejně jako výhodné determinanty specifičnosti jsou odvozeny od sloučenin uvedených vtabul25 káchl,2a3.
Dále se předkládaný vynález týká způsobu přípravy inhibitorů buněčné adheze, obecně pomocí odstranění Ilb/IIIa determinantu specifičnosti z Ilb/IIIa inhibitoru a náhrady jmenovaného determinantu specifičnosti VLA-4 determinantem specifičnosti za vzniku nových, dosud nepop30 sáných, inhibitorů VLA-4.
Přesněji zahrnují způsoby přípravy inhibitorů buněčné adheze podle vynálezu kroky přípravy první sloučeniny, která má Ilb/IIIa inhibiční aktivitu. První sloučenina obsahuje Ilb/IIIa determinant specifičnosti obsahující bazickou dusíkatou funkční skupinu, kterou může být například fenylamidinová skupina, a integrinový skelet. Odstraní se fenylamidinová skupina nebo, pokud není přítomna, například, když dusíkatou funkční skupinou je piperidin nebo benzylamin, vytvoří se „fantomová“ fenylamidinová skupina vznikem fantomových vazeb v para poloze a odstraní se nežádoucí vazby, což je podrobněji diskutováno níže..a odstraní se...ťantomová“ sknpina..Tenylamidinová skupina se potom nahradí VLA-4 determinantem specifičnosti, čímž vznikne nová sloučenina, která má VLA-4 determinant specifičnosti a integrinový skelet a má VLA-4 aktivitu.
V určitých provedeních může být výhodné vložit další skupinu na místo nebo do sousedství spojení mezi integrinovým skeletem a determinantem specifičnosti, čímž se získají požadované charakteristiky sloučeniny. Takové vhodné charakteristiky jsou odborníkovi v této oblasti zřejmé a mohou to být například takové charakteristiky jako je flexibilita nebo strukturní modifikace navržené pro změnu aktivity sloučeniny. Mohou být použity jakékoli vhodné funkční skupiny, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Mezi výhodné skupiny patří karbonylová skupina, karboxamidová skupina, etherová skupina, atom kyslíku, atom dusíku, sulfidová skupina, sulfuramidová skupina a methylenová skupina, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
V dalších provedeních může být způsob popsaný výše použit pro přípravu farmaceutických prostředků pro léčbu stavů spojených s buněčnou adhezí. Postupuje se podle způsobů popsaných výše pro přípravu VLA-4 inhibitorů a mohou se přidat vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče, přísady, aditiva, stabilizátory a tak dále. Vynález také zahrnuje „smíšené“ prostředky, tj. prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu společně sjinými aktivními činidly. Takové prostředky jsou podrobněji popsány níže.
CZ 298080 B6
Určitá provedení zahrnují způsoby léčby stavů souvisejících s buněčnou adhezí u savců podáváním terapeuticky účinného množství prostředku. Nárokované způsoby léčby jsou nej vhodnější pro člověka, ačkoli je možné léčit i jiné savce. Z důvodu relativně malé velikosti sloučenin podle vynálezu jsou prostředky zvláště vhodné pro orální podávání ve formě pevné látky, kapaliny nebo suspenze.
Dalšími rysy a výhody podle vynálezu budou uvedeny v popisu níže a budou zřejmé z popisu nebo z praktických příkladů. Cíle a ostatní výhody podle vynálezu budou zřejmé a budou dosázelo ny způsoby a prostředky zdůrazněnými v popisu a v nárocích.
Podrobný popis vynálezu
A. Definice
V popisu jsou použity následující zkratky:
Označení Činidlo nebo fraement
20 Ac acetylová skupina
Bn benzylová skupina
Boc terc-butoxykarbonylová skupina
Bu butylová skupina
Cbz karbobenzyloxy skupina
25 Cy cyklohexylová skupina
CyM cyklohexylmethylová skupina
DIPEA d i izopropy 1 ethy 1 am i n
EDC l-(3-diethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid
HOBT hydrát 1-hydroxybenzotriazolu
30 I-amyl izoamylová skupina
I-Pn izopentylová skupina
I-Pr izopropylová skupina
Me methylová skupina
2-MPUBA 4-(N^2-methylfenyl)urea)fenylrnethylarninoskupina
35 2-MPUPA 4-(N=-(2-methyl feny l)urea)fenyl acetylová skupina
NMP N-methylpyrrolidinon
NMM N-methylmorfolin
Ph fenylová skupina
PUPA 4-(N^-(feny1urea)fenylacetylsukcinimidy1ová skupina
40 Su sukcinimidylová skupina
TBTU 2-(l H-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát
TEA triethylamin
TFA kyselina trífluoroctová
THAM tris(hydroxy)methylaminomethan
1Λ _
CZ 298080 B6
A. Definice
Termín „alkylová skupina“, používaný podle vynálezu, samotný nebo v kombinaci, znamená přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 10, s výhodou 1 až 6 a výhodněji 1 až
4 atomy uhlíku. Mezi příklady takových zbytků patří methylová skupina, ethylová skupina, npropylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, izoamylová skupina, hexylová skupina, decylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkenylová skupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená přímý nebo rozvětvený alkenylový zbytek obsahující 2 až 10, s výhodou 2 až 6 a výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku. Mezi příklady takových zbytků patří ethenylová skupina, E- a Z-propenylová skupina, izopropenylová skupina, E- a Z-butenylová skupina, E- a Z-izobutenylová skupina, E- a Z-pentenylová skupina, decenylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkinylová (alkynylová) skupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená přímý nebo rozvětvený alkinylový zbytek obsahující 2 až 10, s· výhodou 2 až 6 a výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku. Mezi příklady takových zbytků patří ethynylová skupina (acetylenylová skupina), propynylová skupina, propargylová skupina, butynylová skupina, hexynylová skupina, decynylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „cyktoalkylová skupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená cyklický alkylový zbytek obsahující 3 až 12, s výhodou 3 až 8 a výhodněji 3 až 6 atomů uhlíku a může být popřípadě spojen s arylovou skupinou. Mezi příklady takových zbytků patří cyklopropylová skupina, cyklo25 butylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklobexylová skupina a podobně.
Termín „cykloalkenylová skupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená cyklický uhlíkatý zbytek obsahující 4 až 8, s výhodou 5 až 6, atomů uhlíku a jednu nebo více dvojných vazeb. Mezi příklady takových cykloalkenylových zbytků patří cyklopentenylová skupina, cyktohexenylová skupina, cyklopentadienylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „arylová skupina“ znamená cyklickou uhlíkatou aromatickou skupinu vybranou ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, naftylová skupina, indenylová skupina, indanylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina, a anthracenylová skupina; nebo heterocyklická aromatická skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrrolylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina. pvrazolidinylová skupina.Jzoxazolvlová skupina, izothiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina,
1,3,4-thiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-trithianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzofb]furanylová skupina, 2,3-dihydrobenzofuranylová skupina, benzo[b]thienylová skupina, 1Hindazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, purinylová skupina,
4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, izochinoíínylová skupina, cinnolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8—naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina, fenoxazinylová skupina, pyrazolo[l,5-c]triazinylová skupina a podobně.
„Arylová skupina“, „acyktoalkylová skupina a „acykloalkenylová skupina“, jak byly definovány výše, mohou nezávisle obsahovat až tři substituenty, které jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, tri fluormethoxy skup inu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, karboalkoxyskupinu, skupinou Ar' substituova- 11 CZ 298080 B6 nou alkylovou skupinu, skupinou Ar' substituovanou alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu, 1,2-dioxymethyIenovou skupinu, 1,2-dioxyethylenovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenoxyskupinu nebo alkinoxyskupinu, skupinou Ar' substituovanou alkoxyskupinu, skupinou Ar' substituovanou alkenoxyskupinu nebo alkinoxyskupinu, alkylaminoskupinu, alkenylaminoskupi5 nu nebo alkinylatninoskupinu, skupinou Ar' substituovanou alkylaminoskupinu, skupinou Ar' substituovanou alkenylaminoskupinu nebo alkínylaminoskupinu, skupinou Ar' substituovanou karbonyloxyskupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, alifatickou nebo aromatickou acylovou skupinu, skupinou Ar' substituovanou acylovou skupinu, skupinou Ar' substituovanou alkylkarbonyloxyskupinu, skupinou Ar' substituovanou karbonylaminoskupinu, skupinou Ar' substituovanou aminoskupinou, skupinou Ar' substituovanou oxyskupinu, skupinou Ar' substituovanou karbonylovou skupinu, alkyl karbonylaminoskupinu, skupinou Ar' substituovanou alkyl karbonylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, skupinou Ar' substituovanou alkoxykarbonylaniinoskupinu, skupinou Ar' substituovanou oxykarbonylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, mono- nebo bis-(Ar'-sulfonyl)aminoskupinu, skupinou Ar' substituovanou alkylsulfonylamino15 skupinu, morfolinokarbonylaminoskupinu, thiomorfolinokarbonylaminoskupinu, N-alkylguanidinoskupinu, N-Ar'-guanidinoskupinu, N-N-(Ar',alkyl)guanidinoskupinu, N,N-(Ar',Ar')guanídinoskupinu, N,N-dialkylguanidinoskupinu, Ν,Ν,Ν-trialkylguanidinoskupinu, N-alkylmočovinu, Ν,Ν-dialky(močovinu, N-Ar'močovinu, N,N-(Ar',alkyl)močovinu, N,N-(Ar'^močovinu, arylalkyloxykarbonylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu, arylafkylamino20 karbonylovou skupinu, thioaiyloxyskupinu a podobně; kde „Ar'“ je analogické arylové skupině, ale obsahuje až tři substituenty vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, 1,2-dioxymethylenová skupina, 1,2-dioxyethylenová skupina, alkoxyskupina, alkenoxyskupina, alkinoxyskupina, alkylaminoskupina, alkenylaminoskupina nebo alkinylaminoskupina, alkylkarbonyloxyskupina, alifatická nebo aromatická acylová skupina, alkylkarbonylaminoskupina, alkoxykarbonylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, N~alkyl nebo Ν,Ν-dialkylmočovina.
Termín „arylalkylová skupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená arylovou skupinou substi30 tuovaný alkylový zbytek, kde termín „alkylová skupina“ a „arylová skupina“ jsou definovány výše. Mezí příklady vhodných ary laiky lových zbytků patří feny 1 methylová skupina, fenethylová skupina, fenylhexylová skupina, difenylmethylová skupina, pyridylmethylová skupina, tetrazolylmethylová skupina, furylmethylová skupina, imidazolylmethylová skupina, indolylmethylová skupina, thienylpropylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkoxylová skupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená._alkvletherový.zbvtek._kde termín „alkylová skupina“ je definován výše. Mezi příklady vhodných alkyletherových zbytků patří methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupína, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek-butoxyskupina, terc-butoxyskupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkenoxyskupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek obecného vzorce alkenyl-O-, kde termín „alkenyl“ je definován výše, za předpokladu, že zbytkem není enolether.
Mezi příklady vhodných alkenoxyzbytků patří allyloxyskupina, E- a Z- 3-methyl-2-propenoxyskupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkinyloxyskupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek vzorce alkinyl-O-, kde termín „alkinyl“ je definován výše, pod podmínkou, že zbytkem není -inolether, Mezi příkla50 dy vhodných alkinoxyzbytků patří propargyloxyskupina, 2-butynyloxyskupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „thioalkoxyskupina“ znamená thíoetherový zbytek vzorce alky 1-S-, kde termín „alkyl“ je definován výše;
CZ 298080 B6
Termín „alky lam inoskupina“, samotný nebo v kombinaci s jinými substituenty, znamená mononebo dialkylovou skupinou substituovaný aminozbytek (tj. zbytek vzorce alkyl-NH- nebo (alkyl)2-N- kde termín „alkylová skupina“ je definován výše. Mezi příklady vhodných alkylaminozbytků patří methylaminoskupina,. ethylaminoskupina, propy lam inoskupina, izopropylaminoskupina, t-butylaminoskupina, Ν,Ν-diethyíaminoskupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „alkenylaminoskupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek vzorce alkenylNH- nebo (alkenyl)2N-, kde termín „alkenylová skupina“ je definován výše, pod podmínkou, že zbytkem není enamin. Mezi příklady takových alkenylaminozbytků patří allylaminoskupina.
Termín „alkinylaminoskupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek obecného vzorce alkinyl-NH- nebo (alkÍnyl)2N- kde termín „alkinylová skupina“ je definován výše, pod podmínkou, že zbytkem není amin. Mezí příklady takových alkylaminozbytků patří propargylová skupí* na, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „aryloxyskupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek vzorce ary I-Ο-, kde aryl je definován výše. Mezi příklady aryloxyskupin patří fenoxyskupina, naftoxyskupina, pyridyloxyskupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „arylaminoskupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek obecného vzorce arylNH-, kde arylová skupina je definována výše. Příklady vhodných arylaminoskupin jsou fenylaminoskupina (anilídoskupína), nafty laminoskupina, 2-, 3- a 4-pyridylaminoskupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „biarylová skupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek vzorce aryl-aryl- kde termín „arylová skupina je definován výše.
Termín „thioarylová skupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek vzorce aryl-S- kde termín „arylová skupina“ je definován výše. Mezi příklady thioarylových zbytků patří thiofenylový zbytek.
Termín „arylová skupina spojená s cykloalkylovou skupinou“, samotný nebo v kombinaci, znamená cykloalkylovou skupinu, která sdílí dva sousední atomy sarylovou skupinou, kde termíny „cykloalkylová skupina“ a „arylová skupina“ jsou definovány výše. Příkladem arylové skupiny spojené s cykloalkylovou skupinou je benzoskupina spojená s cyklobutylovou skupinou.
Termín „alifatická acylová skupina“, samotný nebo ve spojení, znamená zbytek vzorce alkyl— CO-, alkenyl-CO- a alkinyl-CO- odvozený od alkankarboxylové, alkenkarboxylové nebo alkinkarboxylové kyseliny, kde termíny „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“ a „alkinylová skupina“ jsou definovány výše. Mezi příklady vhodných alifatických acylových zbytků patří acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, valerylová skupina, 4-methylvaIeryIová skupina, akryloylová skupina, krotylová skupina, propiolylová skupina, methylpropiolylová skupina a podobně, předkládaný vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „aromatická acylová skupina“ nebo „aroylová skupina“, samotné nebo v kombinací, znamenají zbytek vzorce aryl-CO-, kde termín „arylová skupina“ je definován výše. Příklady vhodných aromatických acylových zbytků jsou benzoylová skupina, 4-halogenbenzoylová skupina, 4-karboxybenzoylová skupina, naftoylová skupina, pyridylkarbonylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „heterocykloylová skupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek obecného vzorce heterocyklus-CO-, kde termín „heterocyklus“ je definován výše. Příklady vhodných heterocykloylových zbytků jsou tetrahydrofuranylkarbonylová skupina, piperidinylkarbonylová
-13CZ 298080 B6 skupina, tetrahydrothiofenkarbonylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termíny „morfolinokarbonylová skupina“ a „thíomorfolinokarbonylová skupina“, samotné nebo v kombinaci s ostatními termíny, znamenají N-karbonylovanou morfolinoskupinu a N-karbonylovanou thiomorfolinoskupinu v tomto pořadí.
Termín „alkylkarbonylaminoskupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek vzorce alkyl-CONH, kde termín „alkylová skupina“ je definován výše.
Termín „alkoxykarbonyiaminoskupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek vzorce alkyl-OCONH-, kde termín „alkylová skupina“ je definován výše.
Termín.„alkylsulfonylaminoskupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek vzorce alkyl—
SO2NH-, kde termín „alkylová skupina“ je definován výše.
Termín „arylsulfonylaminoskupina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek vzorce arylSO2NH- kde termín „arylová skupina“ je definován výše.
Termín „N-alkylmočovina“, samotný nebo v kombinaci, znamená zbytek vzorce alkyl-NH-CONH-, kde termín „alkylová skupina“ je definován výše.
Termín „N-arylmočovina“, samotný nebo v kombinací, znamená zbytek vzorce aryl-NH-CONH-, kde termín „arylová skupina“ je definován výše.
Termín „atom halogenu“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Termíny „heterocyklus“ a „heterocyklický kruh“, samotný nebo ve spojení, znamená nearomatický tří až desetičlenný kruh obsahující nejméně jeden atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry uvnitř kruhu. Heterocyklus může být popřípadě spojen s arylovou skupinou. Heterocyklus může být také popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupína, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, alkylová skupina, arylalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, kyanoskupina, karboxy35 lová skupina, karboalkoxyskupina, Ar' skupinou substituovaná alkylová skupina, Ar' skupinou substituovaná alkenylová skupina nebo alkinylová skupina, 1,2-dioxymethy lenová skupina, 1,2dioxyethylenová skupina, alkoxyskupina, alkenoxyskupina nebo alkinoxyskupina, Ar' skupinou _substituovaná alkoxyskupina, Ar' skupinou suhstituO-vaná-alkenoxyskupina-nebo-alkÍnoxyskupina, alkylaminoskupina, alkenylaminoskupina nebo alkinylaminoskupina, Ar' skupinou substituo40 váná alkylaminoskupina, Ar' skupinou substituovaná alkenylaminoskupina nebo alkinylaminoskupina, Ar' skupinou substituovaná karbonyloxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina, alifatická nebo aromatická acylová skupina, Ar' skupinou substituovaná acyiová skupina, Ar' skupinou substituovaná alkylkarbonyloxyskupina, Ar' skupinou substituovaná karbonylaminoskupina, Ar' skupinou substituovaná aminoskupina, Ar' skupinou substituovaná oxylová skupina, Ar' skupi45 nou substituovaná karbonylová skupina, alkylkarbonylaminoskupina, Ar' skupinou substituovaná alkylkarbonylaminoskupina, alkoxy-karbonylaminoskupina, Ar' skupinou substituovaná alkoxykarbonylaminoskupina, Ar'-oxykarbonylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, mono- nebo bis-(Ar'-sulfonyl)amínoskupina,-Ar' skupinou substituované alkylsulfonylaminoskupina, morfolinokarbonylaminoskupina, thiomorfolinokarbonylaminoskupina, N-alkylguanidinoskupina, N50 Ar'-guanidinoskupina, N-N-(Ar\alkyl)guanidinoskupina, Ν,Ν,Ν-trialkylguanidinoskupina, Nalkylmočovina, Ν,Ν-dialkylmočovma, N-Ar'-močovina, N,N-(Ar',alkyl)močovina, N,N(Ar')2močovina, arylalkoxykarbonylovou skupinou substituovaná alkylová skupina, karboxyalkylová skupina, oxoskupina, arylsulfonylová skupina a aiylatkylaminokarbonylová skupina.
-14CZ 298080 B6
Termín „odstupující skupina” obecně znamená skupinu, kterou lze snadno nahradit nukleofílem, jako je aminový nukleofil, alkoholický nukleofíl nebo thiolový nukleofil. Tyto odstupující skupiny jsou pro odborníky v této oblasti známé a patří mezi ně karboxylátová skupina, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenzotriazol, atom halogenu (halogenidy), trifláty, tosyláty, mesyláty, alkoxyskupina, thioalkoxyskupina a podobně.
Termín „hydrofobní skupina“ znamená skupinu, která je odolná proti slučování s vodou nebo absorpci vody. Mezi příklady takových vhodných hydrofobních skupin patří methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, naftylová skupina, N-benzylimidazolylová skupina, methylthioethylová skupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „kyselá funkční skupina“ znamená skupinu, která obsahuje kyselý vodíkový atom. Mezi příklady takových skupin patří karboxylová kyselina, tetrazolová skupina, imidazolová skupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, hydroxylaminokarbonylová skupina, sulfonová kyselina, sulfinová kyselina, fosforečná kyselina a fosfonová kyselina.
Termíny „aktivovaný derivát vhodně chráněné aminokyseliny“ a „aktivovaný substituovaný derivát fenyloctové kyseliny“ znamenají derivát karboxylové kyseliny, kde je hydroxylová skupina nahrazena vhodnou odstupující skupinou. Mezi příklady vhodných derivátů aktivovaných kyselin patří odpovídající acylhalogenidy (například fluorid kyseliny, chlorid kyseliny a bromid kyseliny), odpovídající aktivované estery (například nítrofenylester, ester 1-hydroxybenzotriazolu, HOBT, nebo ester hydroxysukcinimidu, HOSu) a jiné běžné deriváty, které se v této oblasti běžně používají.
Termín „postranní řetězec(e) aminokyseliny“ znamená vedlejší řetězec připojený k a-uhlíku aminokyseliny. Příklady postranních řetězců aminokyselin zahrnují methylovou skupinu, izopropylovou skupinu, benzylovou skupinu a karboxymethylovou skupinu pro alanin, valin, fenylalanin a kyselinu asparagovou, v tomto pořadí, vynález se však neomezuje pouze na tyto příkla30 dy.
Termíny „chráněná nebo chránící skupina“ znamenají vhodnou chemickou skupinu, která může být připojena k funkční skupině molekuly, potom, v pozdějším stupni, odstraněna za získání neporušené funkční skupiny a molekuly. Příklady vhodných chránících skupin pro různé funkční skupiny jsou popsány v T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M, Fieser, Fieserand Fieseťs Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyklopedia of Reagents
- for Organic Synthesis, John Wiley a Sons (1995). _ .... _-——
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomerní směsi a jednotlivé diastereomery. Všechny tyto izomemí formy těchto sloučenin jsou předmětem podle předkládaného vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může mít R nebo S konfiguraci. Ačkoli mohou být specifické sloučeniny uvedené jako příklady v této přihlášce popsány v určité stereochemické konfiguraci, sloučeniny, které mají buď opačnou stereochemii na jakémkoli chirálním centru, nebo jejich směsi jsou také součástí předkládaného vynálezu. Ačkoli mohou být aminokyseliny a postranní řetězce aminokyselin popsány v určité konfiguraci, vynález zahrnuje jak přírodní, tak umělé formy těchto kyselin.
Vzhledem k výše uvedeným definicím budou jiné chemické termíny použité v přihlášce odborníkům v této oblasti zřejmé. Termíny mohou být použity samostatně nebo v kombinacích. Výhodné a výhodnější délky řetězců se týkají všech těchto kombinací.
-15CZ 298080 B6
B. Popis
Sloučeniny podle vynálezu vycházejí ze zjištění, že existující sloučeniny inhibující integrin Ilb/IIIa mohou být převedeny na sloučeniny inhibující VLA-4 a sloučeniny inhibující Hb/IIIa mohou být připraveny kombinací zvláštního skeletu integrinu VLA^l s Ilb/IIIa determinantem specifičnosti. Struktura známých inhibitorů Ilb/IIIa může být popsána tak, že obsahuje „determinant specifičnosti a „integrinový skelet“, „Determinant specifičnosti“ je taková část sloučeniny, která propůjčuje jmenované sloučenině požadovanou selektivitu vzhledem k vazebnému partnerovi. „Integrinový skelet“ je zbývající část jmenované sloučeniny. Tedy například typický ío determinant specifičnosti Ilb/IIIa může obsahovat bazickou dusíkatou funkční skupinu a integrinový skelet být znamenat část s kyselou funkční skupinou.
Například tedy sloučeniny podle vynálezu zahrnují výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I
A-B (I), kde A je determinant specifičnosti a B je integrinový skelet. Konkrétněji má výše definovaná sloučenina obecného vzorce 1 VI.A-4 inhibiční aktivitu a A obsahuje determinant specifičnosti, který sloučenině nepropůjčuje významnou Ilb/IIIa aktivitu, a B je odvozeno od inhibitoru
Ilb/IIIa. Termín „významná aktivita“, který se používá podle vynálezu, znamená, že má hodnoty IC5o nižší než 50 μΜ.
VLA-4 inhibitory obsahující VLA-4 determinant specifičnosti a skelet Ilb/IIIa
Ve výhodném provedení je sloučenina vzorce I VLA-4 inhibitorem, kde A je VLA-4 determinant specifičnosti, který nepropůjčuje významnou Ilb/IIIa aktivitu a B je integrinový skelet odvozený od molekuly, která má Ilb/IIIa aktivitu. Ve výhodnějším provedení je B integrinový skelet odvozený od jakéhokoli inhibitoru Ilb/IIIa popsaného v tabulce 2. Je však třeba poznamenat, že na základě vynálezu a za použití nárokovaných způsobů mohou být vlastně jakékoli sloučeniny, které mají Ilb/IIIa aktivitu převedeny na VLA-4 inhibitor pomocí odstranění Ilb/IIIa determinantu specifičnosti a jeho nahrazení VLA-4 determinantem specifičnosti. Způsoby převedení jsou podrobně popsány níže.
Překvapivě, pokud je integrinový skelet inhibitoru Ilb/IIIa připojen k VLA-4 determinantu speci35 fičnosti, vzniká sloučenina s VLA-4 inhibiční aktivitou. Dále vznikající VLA-4 inhibitory jako třída nevykazují významnou Ilb/IIIa inhibiční aktivitu vztahující se klIb/IIIa inhibitorům, od kterých je skelet odvozen. Vynález tedy poskytuje VLA-4 inhibitory obsahující integrinový skelet odvozený od sloučeniny, která má Ilb/IIIa inhibiční aktivitu a jakýkoli VLA=4-determinant specifičnosti.
Vynález také zahrnuje způsob přípravy těchto sloučenin, které mají inhibiční aktivitu vůči buněčné adhezi, výhodněji VLA-4 inhibiční aktivitu. Dále zahrnuje způsob přípravy farmaceutických prostředků obsahujících, tyto sloučeniny, jakož i způsob léčby pomocí těchto sloučenin.
Přihlašovatelé poskytují způsob identifikace sloučenin, které mají Hb/IIIa inhibiční aktivitu a způsob identifikace sloučenin, které mají VLA-4 inhibiční aktivitu. Dále přihlašovatel popisuje způsoby identifikace „skeletu“ na jakékoli sloučenině, která má Ilb/IIIa aktivitu a způsob identifikace determinantu specifičnosti na jakékoli sloučenině, která má VLA^t inhibiční aktivitu. Dále zahrnuje způsoby kombinace „skeletu“ s VLA-4 determinantem specifičnosti za vzniku nového VLA-4 inhibitoru.
-16CZ 298080 B6
Způsoby převedení sloučenin, které mají Ilb/IIla inhibiční aktivitu na nové sloučeniny, které mají VLA-4 inhibiční aktivitu
Předkládaný vynález obecně poskytuje způsob převedení sloučeniny, která má Ilb/ÍIIa inhibiční aktivitu na nové sloučeniny, které mají VLA-4 inhibiční aktivitu a neponechávají si významnou Ilb/IIla aktivitu. Způsoby obecně zahrnují identifikaci integrinového skeletu v Ilb/IIla inhibitoru a identifikaci VLA-4 determinantu specifičnosti. Determinant specifičnosti je ta část sloučeniny, která zajišťuje vazebnou aktivitu na molekule. Jakmile se tyto struktury identifikují, může se kombinovat Ilb/IIla integrinový skelet s determinantem specifičnosti ze sloučeniny, která má VLA-4 inhibiční aktivitu za získání nového VLA-4 inhibitoru.
Základní provedení tedy proto poskytuje nejprve sloučeninu, která má Ilb/IIla inhibiční aktivitu. Sloučeniny, které mají Ilb/IIla inhibiční aktivitu jsou odborníkům v této oblasti známé a jsou snadno dostupné, viz například tabulka 2 a odkazy uvedené v dosavadním stavu techniky. Pro účely podle vynálezu lze využít jakoukoli z těchto známých sloučenin. Alternativně je možné určit pomocí testu, který je odborníkům v této oblasti známý, zda má příslušná sloučenina Ilb/IIla aktivitu. Pokud je test pozitivní, může být skelet vhodný podle předkládaného vynálezu. Testy na Ilb/IIla inhibiční aktivitu jsou v této oblasti známé. Tedy například Ilb/IIla aktivita může být demonstrována pomocí testování schopnosti sloučenin inhibovat vazbu Ilb/IIla receptoru například k známému Ilb/IIla ligandu, jako je fibrinogen nebo fibronektin, nebo, alternativně, ke známému antagonistovi. (WO 93/00095, uvedeno zde jako odkaz.) Dále, výše uvedená vazba k ligandům může být testována odborníky v této oblasti pomoct testu agregace krevních destiček.
Mnoho z existujících gp Ilb/IIla inhibitorů obsahuje determinant specifičnosti, který obsahuje fenylamidinovou skupinu, která pro účely podle vynálezu může sloužit jako orientační bod pro převedení jmenovaného Ilb/IIla inhibitoru k VLA-4 inhibitoru. V inhibitorech, které nemají fenylamidinovou skupinu se přítomná bazická funkční skupina převede na „fantom“ fenylamidinovou skupinu, což je popsáno dále. Podle popisů uvedených v předkládaném vynálezu je možné převést vlastně jakoukoli sloučeninu, která má Ilb/IIla aktivitu na VLA-4 inhibitor nahrazením Ilb/llía determinantu specifičnosti.
Následující popis umožní odborníkům v této oblasti připravit nárokované VLA-4 inhibitory, přičemž se jako výchozí látka použije sloučenina, která má Ilb/IIla inhibiční aktivitu. Na základě popisu uvedeného níže je tedy možné vzít chemickou strukturu jakékoli Ilb/IIla sloučeniny a předpovědět strukturu sloučeniny, která má VLA-4 inhibiční aktivitu. Přihlašovatel úspěšně použil tento postup u mnoha sloučenin a zjistil, že sloučeniny identifikované tímto způsobem mají skutečně VLA-4 inhibiční aktivitu.
Postup I:
V určitých provedeních odborník identifikuje chemickou strukturu sloučeniny, která má Ilb/IIla aktivitu, jako je například následující struktura:
Jak je popsáno výše, pro převedení této llb/IIIa struktury na strukturu, která má VLA-4 inhibiční aktivitu je třeba nahradit Ilb/IIla determinant specifičnosti VLA-4 determinantem specifičnosti.
- 17CZ 298080 B6
Známé Ilb/IIIa inhibitory často mají determinant specifičnosti obsahující feny lam idinovou skupinu nebo jinou bazickou funkční skupinu. Například tedy v inhibitoru VLA^4 uvedeném výše (US 5 239 113, uvedeno jako odkaz), determinant specifičnosti obsahuje fenylamidinovou skupinu. Pro převedení této sloučeniny na VLA-4 inhibující sloučeninu, se feny lam idinová skupina „odstraní“ a připojí se VLA-4 determinant specifičnosti.
V prvním kroku této konverze může být například fenylový kruh fenylamidinové skupiny výše uvedené sloučeniny převeden na vnitřní fenylový kruh difenylmočoviny. V druhém kroku se amidinová funkční skupina odstraní a připojí se zbytek močoviny. V tomto případě je vazba ío spojení mezi determinantem specifičnosti a integrinovým skeletem amidovou vazbou vedle vnitřního fenylového kruhu močoviny. Kroky v tomto postupu nejsou omezeny na fenylové kruhy nesoucí amidinovou skupinu. Mohou se použít také například pro piperazinové a piperidinové kruhy nesoucí amidinovou funkční skupinu.
Sloučenina připravená pomocí tohoto postupu je novou sloučeninou, která má VLA-4 inhibiční aktivitu. Obecně se skládá z integrinového skeletu Ilb/IIIa inhibitoru a VLA-4 determinantu specifičnosti, tj. močoviny. Tato sloučenina nemá významnou Ilb/IIIa inhibiční aktivitu.
Postup II
Ne všechny Ilb/IIIa inhibitory obsahují fenylamidinovou skupinu. Pro převedení Ilb/IIIa sloučeniny bez fenylamidinové skupiny na VLA-4 inhibitor může být použita bazická funkční skupina. Například v Ilb/IIIa inhibitoru níže (WO 92/19595, uvedeno jako odkaz), může odborník použít bazickou funkční skupinu, tj. piperidinový atom dusíku, determinantu specifičnosti pro přípravu, teoreticky, „fantom“ fenylamidinu.
Toto se provede pomocí nakreslení „fantom“ vazeb mezi polohou 3 piperidinu a alfa atomem uhlíku u laktamového atomu dusíku. „Fantom“ vazby jsou ve struktuře níže nakreslené přerušo30 vanou čarou. Orientace skupin na „fantom“ kruhu je s výhodou para.
NH
-18CZ ZV8U8U B6
Druhý krok při tvoření „fantom“ fenylamidinu je odstranění nadbytečných vazeb a atomů za vzniku struktury, která má „fantom“ parasubstituovaný fenylamidin, jak je nakresleno níže.
Za třetí, protože „fantom“ determinantu specifičnosti je obsažen ve feny lam idinové skupině, 5 struktura sloučeniny, která má VLA^t aktivitu může být nakreslena podle kroků postupu I.
V tomto příkladu vazba spojení mezi determinantem specifičnosti a integrinovým skeletem je vazba spojující vnitřní fenylový kruh močoviny a laktamový atom dusíku.
ío Postupní:
V jiném provedení může původní Ilb/IIIa sloučenina obsahovat determinant specifičnosti v guanidinové skupině. Jako v postupu II může být jako referenční bod pro převedení Ilb/IIIa inhibitoru na VLA-4 inhibitor použita bazická funkční skupina.
O
Ve struktuře uvedené níže (WO 93/081 174, uvedeno jako odkaz), i e_..fantomíLfen.yl amidinováskupina vytvořena z vnitřního guanidinového dusíku a uhlíku alfa k amidovému karbonylu. Tato konstrukce je vybrána tak, že skupiny na „fantom“ kruhu jsou ve výhodné para poloze. „Fantom“ vazby jsou ve struktuře níže nakresleny přerušovanou čarou.
Jak bylo podrobně popsáno výše, amidinová funkční skupina se odstraní a nahradí zbytkem močovinové skupiny. Vazbou spojení je v tomto případě amidová vazba. V některých provedeních může být vhodné přidat funkční skupinu na nebo těsně vedle vazby spojení. V tomto případě se tedy volitelná methylenová skupina vloží mezi vnitřní fenylový kruh močoviny a amidový
- 19CZ Z9WJ8U B6 karbonyl. Sloučenina, která má strukturu uvedenou níže, má VLA-4 inhibiční aktivitu, přičemž nemá významnou Ilb/IIIa aktivitu.
Postup IV:
V dalším provedení mají určité původní Ilb/IIIa sloučeniny 4,4'-bispiperidylovou skupinu jako determinant specifičnosti, jak je uvedeno ve struktuře níže (WO 94/14 776, uvedeno jako odkaz).
ío Tento příklad je podobný postupu Π; „fantom“ kruh se vytvoří mezi 3 a 3' atomy uhlíku bispiperidylového systému následujícím způsobem:
Jak je uvedeno výše, nepotřebné atomy se odstraní tak, že „fantom“ kruh je para substituovaný.
-20.tyauav ho
Odstraní se amidinová funkční skupina a močovina se vytvoří tak, jak je popsáno v postupu 1. V tomto příkladu je vazbou spojení amidová vazba. V některých provedeních se může požadovat úprava funkční skupiny ve vazbě spojení. V tomto případě se příslušná amidová vazba může obrátit. Sloučeniny vzniklé touto konverzí mají inhibiční aktivitu vzhledem k VLA-4 bez významné Ilb/IIIa aktivity.
Kroky postupu IV mohou být použity na struktury, které mají podobné Ilb/IIÍa determinanty specifičnosti. Mezi příklady těchto determinantů specifičnosti patří 4-piperazinylfenylová skupina, 4-pyridytpiperazinylová skupina, 4-pÍperidinylpiperazinylová skupina, 4—piperidinyl10 fenylová skupina, a 4-vinylpiperidinylová skupina.
Podobný způsob jako je popsáno v postupech I až IV pro identifikaci nových VLA-4 inhibuj ících sloučenin může být použit pro Ilb/IIIa inhibitory, které obsahují funkční skupiny ve svých determinantech specifičnosti, jako jsou například amidínofenylová skupina, bispiperidylová skupina, piperidylová skupina, benzylaminoskupina, pyridinylová skupina, aminopyridylová skupina, alkylaminoskupina, amidinopiperazinylová skupina, guanidinoskupina a podobně, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Tyto analýzy jsou tedy podobné těm, které byly specificky popsány výše. Dále použití výše uvedených postupů nejen identifikuje determinanty specifičnosti a integrinové skelety, ale také vazbu spojení mezi dvěma skupinami. Proto podíl determi20 nantu specifičnosti Ilb/IIIa inhibitoru je snadno rozeznatelný od integrinového skeletu tak, že VLA^l inhibuj ící sloučeniny vzniknou z vhodné výměny determinantů specifičnosti. VLA-4 inhibitory vznikající z analýzy uvedené zde, mohou být dále zlepšeny prodloužením, zkrácením, překlopením nebo nahrazením funkční skupiny na skupině na nebo těsně vedle vazby spojení _mezLYL A=4_ determinantem- specifičnosti-a—integrinovým-skeletemT^Mezrtakové^spoj uj 'ící funkční skupiny patří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, amidová skupina, esterová skupina, etherová skupina a thioetherová skupina, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Avšak odborníkovi v této oblasti budou takové změny zřejmé a bude moci provést jakékoli jejich záměny na základě požadovaných charakteristik sloučenin., Dále ačkoli všechny postupy I až IV nabízejí zavedení o-methylfenytureidofenylové skupiny pro VLA-4 determinant specifičností, je zřejmé, že jakýkoli VLA-4 determinant specifičnosti může být vyměněn za jakýkoli jiný, který je podrobně uveden v předkládaném vynálezu. Postupy uvedené výše tedy umožňují odborníkovi v této oblasti převést vlastně jakoukoli sloučeninu, která má Ilb/IIIa inhibiční aktivitu na VLA-4 inhibitor.
-21 CZ 298080 B6
Postup V:
V jiném provedení může být jakýkoli VLA-4 determinant specifičnosti, jakmile se identifikuje, převeden na jakýkoli jiný za získání nové sloučeniny, která má VLA-4 inhibiční aktivitu. Napři5 klad sloučenina uvedená níže je VLA-4 inhibitorem získaným tak, jak je popsáno výše.
Vazbou spojení je amidová vazba. Tedy VLA-4 determinant specifičnosti je o-methylfenylureidofenylacetylová skupina. Ta může být nahrazena jako celek jiným VLA-4 determinantem specifičnosti jako je například indolylkarbonylaminofenylacetylová skupina, jak je popsáno níže.
Tato sloučenina má VLA-4 inhibiční aktivitu.
Postup VI:
V dalším provedení podle vynálezu může být VLA-4 determinant specifičnosti nahrazen a vazba 15 . spojení může být také upravena tak, jak je popsáno výše. Například o-methylfenylureidofenylacetylová skupina z postupu V může být nahrazena VLA-4 determinantem specifičností ohydroxyfenylethinylfenylacetylovou skupinou, jak je popsáno níže. Tento alternativní VLA-4 determinant specifičnosti je v této přihlášce popsán. Tato nová sloučenina má VLA-4 inhibiční aktivitu.
- 77 CZ 298080 B6
V druhém kroku může být amidová vazba spojení nahrazena například etherovou spojkou, jak je vidět na obrázku níže.
Protože takové změny funkčních skupin mohou být provedeny v nebo těsně vedle vazby spojení, etherová spojka může být umístěna na místě jakéhokoli zvýrazněného atomu uhlíku. Sloučeniny vznikající touto konverzí mají VLA-4 inhibiční aktivitu. Postupy V a VI tedy umožňují odborníkovi jakoukoli změnu VLA-4 determinantu specifičnosti, jakož i modifikaci funkčních skupin na vazbě spojení za zachování selektivní VLA-4 inhibiční aktivity.
i o Prostředky podle vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje rozsáhlou třídu nových sloučenin, které jsou schopny inhibovat buněčnou adhezi zprostředkovanou VLA-4 pomocí inhibice vázání ligandu k tomuto receptoru. Takové sloučeniny mají výše definovaný obecný vzorec I:
A-B (I), kde A je determinant specifičnosti a B je integrinový skelet. Specificky A zahrnuje VLA—4 determinant specifičnosti, který nemá významnou Ilb/IIIa aktivitu a B zahrnuje výše definovaný integrinový skelet odvozený od sloučeniny, která vykazuje Ilb/IIIa aktivitu. Přesněji předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, kde:
A je determinant specifičnosti vybraný ze skupiny, kterou tvoří alifatická acylová skupina popřípadě substituovaná N-alkylamidoskupinou nebo N-arylamidoskupinou; aroylová skupina;
heterocykloylová skupina; alkylsulfonylová skupina nebo arylsulfonylová skupina; arylalkylkarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; heterocykloalkylkarbonylová skupina; alkoxykarbonylová skupina; arylalkyloxykarbonylová skupina; cykloalkylkarbonylová skupina popřípadě kondenzovaná s arylovou skupinou; heterocykl oalkoxy karbony lová skupina; alky lam inokarbonylová skupina; arylaminokarbonylová skupina a arylalkylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou, alkoxykarboňyláminošlmpP nou nebo alkenylovou skupinou; alkylsulfonylová skupina; ary 1 alkylsulfonylová skupina; arylsulfonylová skupina; cykloalkylsulfonylová skupina popřípadě kondenzovaná s arylovou skupinou; heterocyklylsulfonylová skupina; heterocyklylalkylsulfonylová skupina; ary 1 alkoxykarbonylová skupina; aryloxykarbonylová skupina; cykloalkyloxykarbonylová skupina; heterocyklyl35 oxy karbony lová skupina; heterocyklylalkoxykarbonylová skupina; mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; (alkyt)(arylalkyl)aminokarbonylová skupina; mono- nebo d i ary laiky lam inokarbonylová skupina; mono- nebo diarylaminokarbonylová skupina; (aryl)(alkyl)aminokarbonylová skupina; mono- nebo dicykloalkylaminokarbonylová skupina; heterocyklylaminokarbonylová skupina; heterocyklylaikylaminokarbonylo40 vá skupina; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylová skupina; (alkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylová skupina; (arylalkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylová skupina; (arylalkyl)(heterocyklylaikyl)aminokarbonylová skupin; alkenoylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkenylsulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkynoylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkynylsulfonylová skupina popřípadě sub45 stituovaná arylovou skupinou; cykloalkenylkarbonylová skupina; cykloalkenylsulfonylová skupina; cykloalkylalkanoylová skupina; cykloalkylalkylsulfonylová skupina; arylaroylová skupina,
-23CZ 298080 B6 biarylsulfonylová skupina; alkoxysulfonylová skupina; arylalkoxysulfonylová skupina; alkylaminosulfonylová skupina; aiyloxysulfonylová skupina; ary lam i nosu Ifony lová skupina; N-arylmočovinou substituovaná alkanoylová skupina; N-arylmočovinou substituovaná alkylsulfonylová skupina; cykloalkenylovou skupinou substituovaná karbonylová skupina; cykloalkenylovou skupinou substituovaná sulfonylová skupina; alkenoxykarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkenoxysulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkynoxy karbony lová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alky noxy sulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkenylaminokarbonylová skupina nebo alkynylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkenyl10 aminosulfonylová skupina nebo alkynylaminosulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; acylaminoskupínou substituovaná alkanoylová skupina; acylaminoskupinou substituovaná alkyl sulfonylová skupina; aminokarbonylovou skupinou substituovaná alkanoylová skupina; karbamoylovou skupinou substituovaná alkanoylová skupina; karbamoylovou skupinou substituovaná alkylsulfonylová skupina; heterocyklylalkanoylová skupina; hetero15 cyklylaminosulfonylová skupina; karboxyalkylovou skupinou substituovaná arylalkylová skupina; karboxyalkylovou skupinou substituovaná aiylalkylsulfonylová skupina; s oxokarbocyklylovou skupinou kondenzovaná aroylová skupina; s oxokarbocyklylovou skupinou kondenzovaná arylsulfonylová skupina; heterocyklylalkanoylová skupina; Ν',N-alkyl, arylhydrazinokarbonylová skupina; aryloxyskupinou substituovaná alkanoylová skupina a heterocyklylalkylsulfonylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; s arylovou skupinou kondenzovaná cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylovou skupinou substituovaná alkylová skupina („arylalkylová skupina“); arylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina; arylovou skupinu substituovaná alkynylová skupina; cykloalkylovou skupinou substituovaná alkylová skupina; cykloalkenylovou skupinou substituovaná cykloalkylo25 vá skupin; biaiylová skupina; alkoxyskupina; alkenoxyskupina; alkynoxyskupina; arylovou skupinou substituovaná alkoxyskupina („arylalkoxyskupina“); alkylaminoskupina; alkenylaminoskupina; alkynylaminoskupina; arylovou skupinou substituovaná alkylaminoskupina; arylovou skupinou substituovaná alkenylaminoskupina; arylovou skupinou substituovaná alkynylaminoskupina; aryloxyskupina, arylaminoskupina; N-alkylmočovinou substituovaná alkylová skupina;
N-arylmočovinou substituovaná alkylová skupina; alkylkarbonylaminoskupinou substituovaná alkylová skupina; heterocyklylová skupina; heterocyklylovou skupinou substituovaná aminoskupina; karboxyalkylovou skupinou substituovaná arylalkylová skupina; s oxokarbocyklylovou skupinou kondenzovaná arylová skupina; heterocyklylalkylová skupina; alkylaminokarbonylová skupina; arylaminokarbonylová skupina a arylalkylaminokarbonylová skupina popřípadě substi35 tuovaná bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou skupinou; heterocyklylsulfonylová skupina; heterocyklyloxykarbonylová skupina; mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; mono- nebo __ diarylalkvlaminokarbonylová skupina; mono- nebo diarylaminokarbonylová skupina; (aryl)(alkyl)aminokarbonylová skupina; mono- nebo dicykloalkylaminokarbonylová skupina; hetero40 cyklylaminokarbonylová skupina; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylová skupina; (arylalkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylová skupina; alkylaminosulfonylová skupina; ary 1 aminosulfonylová skupina; alkenylaminokarbonylová skupina nebo alkynylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkenylaminosulfonylová skupina nebo alkynylaminosulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; heterocyklylaminosulfonylová skupi45 na; arylovou skupinou substituovaná alkenoxyskupina; arylovou skupinou substituovaná alkynoxyskupina; arylmočovinou substituovaná arylalkylkarbonylaminoskupina; heteroarylamidoskupinou substituovaná arylalkylkarbonylaminoskupina; a arylmočovinou substituovaná arylmočovina.
-24CZ 298080 B6
B zahrnuje skelet vybraný ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec Ha, lib a líc:
( He) t kde
A1 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina NR1, atom kyslíku, síry, skupina (CRlR2)r a skupina N[(CRlR2)m(CY)A2R’];
A2 je' vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, skupina NR2, atom síry a skupina (CR1^;
o
A3 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina NR1, atom kyslíku, atom síry a skupina (CR’R2)r;
X je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2, atom kyslíku a atom síry;
Y je skupina H2 nebo atom kyslíku; r je 0 nebo 1;
n je 0 až 5; m je 1 až 4;
W je vybráno ze skupiny·, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazo25 lová skupina, a atom vodíku;
Z je skupina CO nebo skupina (CR.1 R.2)n;
U je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina COR12, skupina (CR]R2)nR12 a skupina SO2Rn;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocykličkou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halo-25CZ 298080 B6 genu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
R3 je skupina R1 nebo aminokyselinový postranní řetězec;
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina OR1, atom halogenu, alkylová skupina, skupina SR1, skupina NZR12 a skupina NR*R2;
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupilo na, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupi15 nou; a
R12 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou nebo arylalkoxyskupinou;
stou výhradou, že, pokud symbol B znamená skupinu obecného vzorce Ha, A nemůže znamenat alkylovou skupinu; heterocykloylovou skupinu; heterocykloalkylkarbonylovou skupinu; hetero25 cykloalkoxykarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu; arylaminokarbonylovou skupinu a arylalkylaminokarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou skupinou; heterocyklylsulfonylovou skupinu; heterocyklylalkylsulfonylovou skupinu; heterocyklyloxykarbonylovou skupinu; heterocyklylalkoxykarbonylovou skupinu; mono- či dialkylaminokarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; (alkyl)(arylalkyl)aminokarbonylovou skupinu; mono- či diarylalkylaminokarbonylovou skupinu; mono- či diarylaminokarbonylovou skupinu; (aryl)(alkyl)atninokarbonylovou skupinu; mono- či dicykloalkylaminokarbonylovou skupinu; heterocyklylaminokarbonylovou skupinu; heterocyklylalkylaminokarbonylovou skupinu; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovou skupinu; (alkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovou skupi35 nu; (arylalkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovou skupinu; (ary laiky l)(heterocy kly laiky l)aminokarbonylovou skupinu; alkylaminosulfonylovou skupinu; arylaminosulfonylovou skupinu; alkenyl- či alkynylaminokarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; alkenyl- či alkyny lamin osu lfonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; heterocyklylalkanoylovou skupinu; heterocy kly lam i nosu lfonylovou skupinu; heterocykíylalkanoylovou skupinu; heterocyklylalkylsulfonylovou skupinu; aryl-substituovanou alkenoxyskupinu; arylsubstituovanou alkynoxyskupinu; aminokarbonyl-substituovanou alkylovou skupinu; aminokarbonyl-substituovanou heterocyklylovou skupinu; heterocyklyl-substituovanou alkylovou skupinu; heterocyklyl-substituovanou aminoskupinu; nebo heterocyklylalkylovou skupinu;
-26CZ 298080 B6 nebo B má vzorec vybraný ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec lila, obecný vzorec Illb a obecný vzorec lile
n je 0 až 5; m je 1 až 4; q je 1 nebo 2;
r je 0 nebo 1;
Y je skupina H2 nebo atom kyslíku;
W je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazolová skupina a atom vodíku;
Z je skupina CO nebo skupina (CR'R2)n;
20. R,.a-R.2.-jsounezávisle-nasobč-vybrányze-skupiny:i.kteroii-tvoří-atom..vodíku;.alkylová-skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; aiylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cyklo-alkeny lovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halo25 genu, arylalkoxyskupinou, · thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
R7 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; arylová skupina; substituovaná arylová skupina; arylalkylová skupina; alkylová skupina; alkenylová skupina; a alkylová skupina substi30 tuovaná heterocyklickou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo atomem halogenu;
R10 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina R2, skupina NHSO2R11, skupina NH2, skupina OR2 a skupina NHZR12;
R12 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituo-27CZ 298080 B6 váná cykloalkylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karboxamidovou skupinou nebo arylalkoxylovou skupinnou;
R13 je atom vodíku nebo skupina -CH2(CH2)mCH2-;
R2 a R7 mohou společně tvořit skupinu -(CH2)m-;
R2 a R10 mohou společně tvořit skupinu -(CH2)m-;
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; aiylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
nebo B má vzorec vybraný ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec IVa, obecný vzorec IVb 20 a obecný vzorec IVc
A^a*<cr,r2>*w li. [
A
R5
Á^A'(CR'R2WCHCH)mW vA
R: (IVb)
R6 . , , ^MChCI^ÍCR^nW vA<.
R5 (IVc) kde
A4 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina (CR1R2)n, atom kyslíku, atom síry, skupina NR1, 25 skupina SO2NR], skupina CONR1, skupina CH2NRn, skupina NR]SO2, skupina CH2O, skupina
CH2NCOR11, a skupina C^CONR1; n je 0 až 5;
m je 1 až 4;
W je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazolová skupina a atom vodíku;
Z je skupina CO nebo skupina (CR’R2)n;
Rt a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná
-28CZ Z9SU80 B6 cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
R4 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina OR1, skupina SR1, skupina NR]R2, alkylová skupina, skupina NZR1, skupina NSO2R” a skupina CO2R1;
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina OR1, atom halogenu, alkylová skupina a skupina NR^2; a
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkeny15 lovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
nebo B má vzorec vybraný ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec Va nebo Vb:
R? O (CR’h!XW r?
''Y'NxJtx^N'A5 o R9 O Ř9 (Va) ( (Vb) , kde
A3 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina NR1, atom kyslíku, atom síry a skupina (CR'R2)r;
A5 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina SO2R1skupina COR7 a skupina (CR^2),^7; n je 0 až 5;
. . .
m~;je~l-až-4; ’ .........
r je 0 nebo 1;
W je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazolová skupina a atom vodíku;
P je skupina CO nebo skupina SO2;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; alkylová skupina popřípadě substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxy lovou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
-29CZ 29W9U Βϋ
R7 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; arylová skupina; substituovaná arylová skupina; arylalkylová skupina; alkylová skupina; alkenylová skupina; alkylová skupina popřípadě substituovaná heterocyklickou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou a atomem halogenu;
pokud R* je atom vodíku, potom R9 je R7, nebo R8 a R9 společně tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný kruh popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou, skupinou -OR1, skupinou -Í^RR2. skupinou -SR1, skupinou -SO2R11 nebo skupinou -SOR11; a
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloal kýlovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, aiylalkoxylovou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou.
Chemické skupiny definované jako „A“ ve vzorci Ijsou příklady výše uvedených „determinantů specifičnosti“. Chemické skupiny definované jako „B“ ve vzorci Ijsou příklady výše uvedených „integrinových skeletů“.
I když jsou uvedeny specifické příklady „integrinových skeletů“ od známých Ilb/IIIa inhibitorů, odborníkovi v této oblasti bude zřejmé, že chemické strukturní deriváty těchto Ilb/IIIa inhibitorů mají podobnou Ilb/IHa inhibiční aktivitu. Je také zřejmé, že „integrinové skelety“ od těchto
Ilb/IIIa derivátů nebo od jakékoli sloučeniny, která může vykazovat Ilb/IIIa aktivitu, mohou být zařazeny mezi VLA-4 inhibitory podle vynálezu.
„Farmaceuticky přijatelný derivát“ znamená jakoukoli farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, sůl takového esteru, amid nebo sůl takového amidu, sloučeniny podle vynálezu. Vynález také zahr30 nuje jakoukoli jinou sloučeninu, která je, při podávání pacientovi, schopná poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle vynálezu (například profarmakum). Vynález také zahrnuje metabolity nebo zbytky sloučenin podle vynálezu, které jsou charakteristické schopností inhibovat, preventivně působit na nebo potlačovat buněčnou adhezi a chorobné změny způsobené buněčnou adhezi.
V jiném výhodném provedení je A vybráno ze skupiny, kterou tvoří alifatická acylová skupina popřípadě substituovaná N-alkyl- nebo N-arylamidoskupinou; aroylová skupina; heterocykloylová skupina; alkyl- a arylsulfonylová skupina; arylalkylkarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; heterocy kloal ky 1 karbony 1 ová skupina; alkoxykarbonylová skupina; ary lalkyloxy kar bony lová skupina; cykloalkylkarbonylová skupina popřípadě kondenzovaná s arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylová skupina; alkylaminokarbonylová skupina; arylaminokarbonylová skupina a arylalkylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná bis-(alkyl$ulfonyl)aminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou skupinou.
Výhodněji je A vybráno ze skupiny, kterou tvoří alifatická acylová skupina, aroylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, heterocykloylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, ary laiky 1oxykarbonylová skupina a heterocykloalkylkarbonylová skupina. V jiných provedeních je A s výhodou vybráno ze- skupiny, kterou tvoří (N-Ár -močovinou) para-substituovaná arylalkyl50 karbony lová skupina, (N-Ar-močovinou) para-substituovaná arylalkylová skupina a (N-Armočovinou) para-substituovaná arylová skupina. Nej výhodněji je A vybráno ze skupiny, kterou tvoří (N-Ar'-močovinou) para-substituovaná fenylmethylkarbonylová skupina, (N-Ar-močovinou) para-substituovaná fenylmethylová skupina a (N-Ar-močovinou) para-substituovaná fenylová skupina.
-30cz zvsiwu tib
Příklady specifických výhodných sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 2.
Mezi příklady výhodnějších sloučenin patří sloučeniny uvedené v tabulce 1.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 3.
Dále, výhodné sloučeniny mají IC50 asi 1 pM až 10 μΜ, měřeno pomocí testu vazby VLA-4. Výhodnější inhibitory mají IC50 nižší než 100 nM, výhodněji asi 1 pM až 100 nM a nejvýhodněji lpMažlOnM.
-31 CZ Z9SUSU B6
Tabulka 1 (Mamě - označení, Áct - ákťivitá, prodrug = prófarmakum)
V
s
-32CZ Z9SU8U B6
Tabulka 1 (pokr.) (Name = označení, Act - aktivita^ pródrug = profarmakum) F“''^-------------..
-** 4 -
-33CZ ZTOU3U BO
Tabulka 1 (pokr.) (Name = označení, Act = aktivita, prodrug = profarmakum)
CZ Z33U3U tJO
Tabulka 1 (pokr.) (Name = označení, Act = aktivita, prodrug = profarmakum)
XX zx ,53 CO i z'z -AAo r- CM X CO
/ Λ <b Φ
w & ε n
z|
-35CZ Z^aUHU UĎ
Tabulka 1 (pokr.) (Name = označení, Act“ aktivita, přodrug = přofarmakum)
CZ B6
Tabulka 1 (pokr.j (Name označení, Act aktivita, prodrug = profarmakum)
-OH
Name. BX4e ; Acb O.166333 1 Name: 8X49_____Agt 0:163 jName:BX50 . ~ , AcC 0.lS2$33
-37CA ZV3U5U tSO
Tabulka 1 (pokr.) (Name = označení, Act = aktivita, prodrug ^prófarmakum)
-38CZ. ζνσυσυ BO
Tabulka i (pokr.).
(Name - označení, Act - aktivita/prodrug - profarmakum)
Name . AX1...... AcL 18.333 . j Name: AX2
-39V/L A7OUOU no
Tabulka 1 (pokr.) (Name = označení, Act - aktivita, přúdríig = přofarmakum)
VL 47OUOV DO
Tabulka 1 (pofcr.)
CZ 298080 B6
Tabulka 1 (pokř.) (Name =' označení, Acť- aktivita, prodrug - ptofarmakum)
-42CZ 298080 B6
Tabulka 1 (pokr) (Name = označený Act = aktivita,prodrug profarmakum)
-43CZ 298080 B6
Tabulka I (pokr.) (Name = označení, Act - aktivita, prodrug = prófarmakum)
CZ 298080 B6
Tabulka 1 (pokr.) (Mamě = označení, Act -aktivita, pródrug ™'profarmakum)
-45CZ 298080 B6
Tabulka i(pokr.) (Name - označení, Act “ aktivita, prodrug = profarmakum)
-46CZ 298080 B6
Tabulka 1 (pokř.) (Name = označení. Act = aktivita, prodrug - pro far mak um) .i”·· b' l· \> H
V-Z•ZXO;v( z z b
2X.
Ó:=<
ZX /, 2
Tl· p
ΛΠ £
Γ“ ó!
3Í
Si ář o
ťO
X φ
4Í §
r>
Oi <0
Μ» o i.
<
(Of
Mi «I •lí ra
cn £!i wj
I ní
Z·
Si
0 í
)/ , 1 .íMt
Mi
} X,
W|
iů
Eí
' ni
2
Ϊ:
8?
Wi li ro
Z
r-:
τ~· hó
CO
MJ
Xr <4 cl
Ei «
Z*:
CZ 298080 B6
Tabulka 1 (pokr.) (Name = označení, Act = aktivita, prodrug = přofarmakum)
CZ 298080 B6
Tabulka 1 (pokr.) (Name = označení, Act = aktivita, prodrug = profarmakum)
-49CZ 298080 B6
Tabulka 1 (pokř.) (Námě - označení, Act = akt i vita, prodrug = profarmakum)
CZ zywsu B6
Tabulka 1 (pokr.) (Naine= označení, Act = aktivita, proďrug = profarmakum)
51CZ 298080 B6
Tabulka 1 (pokr.) (Name = označení, Act = aktivita,prodrug ~ prófarmakum)
CZ 298080 B6
Tabulka 1 (pokr.) (Ňame = označení, Act - aktivita, prodrug = profarmakum)
53CZ 298080 B6
Tabulka 1 (pokr.) (Name = označení, Act = aktivita, prodrug = profarmakum)
-54CZ 29808« B6
Tabulka 1 (pokrQ (Name = označený Act = aktivita, prodrug ~ profarmakum)
o.
,A
z.
i .1' y
rz
,.O roj i-7 <-í si ů // 'S-\ 'ť:
X cq ϋ>
e ,ra:
2ΐ\
U:Q~
ZI' zx
W.....
n:.
Si<LÍi
E '01,
Z!· x
o;
tri.
o’-?/ o. z
Ή xz /Z 'X
V,
X (J.
cÁ ‘7 /z % w vh fA ^'·
Ol <
f>l· X $ Φ ε
TO \r tn:
J oV w
xz ό
zx τΓ'ν
ΥΊ.
r ,
Z<·, ?
Íší
CQi <ϋϊ
E;
.2;
δ/.
ce xí ) ,xz,.
yó.
°A^0 m
o °?
<
tr>
rft
I'
-O 'O;-, í ' :r 4
')/ <
xz yo
Zi:
o,<
ZX;
i, λ -.· \\ 7 xf 001' ΦΙ .njií o;
cA z '
9»i '-Í o*
Cí □V
2i
Xl u
<
tn.·
TOÍ z:
6^.
».ý >U£.
>-<?
Λ to;
Z!
-55CZ 2V8U8U B6
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle běžných postupů. S výhodou se tyto sloučeniny chemicky syntetizují ze snadno dostupných výchozích látek, jako jsou a-aminokyseliny a jejich funkční ekvivalenty. Výhodné jsou také modulové a konvergentní způsoby přípravy těchto sloučenin. Při konvergentním přístupu se například velké části konečných produktů spojují v konečných krocích syntézy a molekuly se nevytváří pomocí přidávání malých kousků rostoucího řetězce molekuly.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také upraveny připojením vhodných funkčních skupin, čímž se zlepší selektivní biologické vlastnosti. Takové úpravy jsou odborníkům v této oblasti známé a patří mezi ně takové úpravy, při kterých se zlepšuje biologická průchodnost do daného biologického systému (například krve, lymfatického systému, centrální nervové soustavy), zvyšuje se orální dostupnost, zvyšuje se rozpustnost, čímž se umožní injekční podávání, mění se metabolismus a mění se rychlost vylučování. Mezi příklady takových úprav patří esterífikace polyethylenglykoly, derivatizace pivolaty nebo substituenty mastných kyselin, převedení na karba15 máty, hydroxylace aromatických kruhů a substituce heteroatomů v aromatických kruzích, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Termín „pacient“, který se používá podle vynálezu, znamená savce včetně člověka, A termín „buňka“ znamená buňky savců, včetně buněk člověka.
Když se sloučeniny podle vynálezu syntetizují, může se určit a/nebo porovnat jejich aktivita a VLA-4 nebo llb/IIIa specifičnost pomocí in viiro a in vivo testů.
Například inhibiční aktivita buněčné adheze těchto sloučenin může být měřena určením . koncentrace inhibitoru potřebná pro zablokování vazby VLA^f expresních buněk k destičkám potaženým fibronektinem nebo CSl. Při této zkoušce se mikrotitrační jamka obalí buď fibronektínem (obsahujícím CS—1 sekvenci), nebo CS-1. Pokud se použije CS—1, musí být konjugováno s nosičovým proteinem, jako je sérum hovězího albuminu, aby došlo k vazbě na jamku. Když je sonda obalena, přidávají se různé koncentrace testované sloučeniny společně s vhodně označenými buňkami vylučujícími VLA-4. Alternativně může být testovaná sloučenina přidána nejdříve a může se před přidáním buněk nechat inkubovat s obalenou jamkou. Buňky se nechají inkubovat v jamce nejméně 30 minut. Po inkubaci se buňky izolují a promyjí, Inhibice vazby se měří pomocí určení fluorescence a radioaktivity vazby k desce pro každou různou koncentraci testované sloučeniny a pomocí kontrolního testu bez testované sloučeniny.
Buňky exprimující VLA-4, které mohou být použity při této zkoušce, zahrnují Ramosovy buňky, Jurkatovy buňky, buňky melanomu A375 a lymfocyty lidské periferní krve (PBL). Buňky, použité při této zkoušce, jsou komerčně dostupné a mohou být fluorescenčně nebo radioaktivně značené.'
Pro určení hodnoty inhibiční aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu může být také použita přímá zkouška vazby (DBA). Při této zkoušce se spojený protein VCAM-ígG obsahující první dvě imunoglobulinové domény VCAM (D1D2) připojené nad oblastí, na kterou je připojena molekula IgGl („VCAM 2D-IgG“), konjuguje k označenému enzymu, jako je alkalická fosfatáza („AP“). Příprava tohoto spojení VCAM-ígG je popsána v PCT přihlášce WO 90/13 300, která je zde uvedena jako odkaz. Konjugace tohoto spojení s označeným enzymem se provede pomocí zesítění, které je odborníkům v této oblasti známé.
Konjugát VCAM-ígG - enzym se poté umístí do jamek mnohojamkové filtrační desky, jako je deska z milipórového multifiltračního testovacího systému (Millipore Corp., Bedford, MA). Poté se do jamek přidá testovaná inhibiční sloučenina v různých koncentracích a buňky exprimující VLA-4. Buňky, sloučenina a konjugát VCAM-ígG - enzym se smísí a nechají inkubovat při teplotě místnosti.
-56CZ 298080 B6
Poté se jamky pomocí vakua odvodní a zůstanou buňky a všechen vázaný VCAM. Množství vázaného VCAM se určí pomocí přidání vhodného kolorimetrického substrátu pro konjugát VCAM-IgG - enzym a určí se množství produktu reakce. Úbytek produktu reakce znamená zvýšení vazebné inhibiční aktivity. Postup je podrobněji popsán níže.
A. Příprava desky pro test
1. Blok 96jamkové Millipore Multiscreen Assay System filtrační destičky (Millipore Multiscreen Assay Systém, Millipore Corp., Bedford, MA; 96jamková filtrační deska (katalog ío #MAHV N45 50; zdroj vakua (katalog #XX55 00 00); rozvod vakua (katalog #MAVM 096 01)) s 200:l/jamka blokujícího pufru (lx fosfátem pufrovaná solanka, 0,1% Tween 20, 1% BSA) se udržuje nejméně 1 hodinu při teplotě místnosti.
2. Deska se odvodní pomocí rozvodu vakua a promyje se 200 μΐ/jamka testovaného pufru (Tris pufrovaná solanka, 0,1% BSA, 2mM glukóza, lOmM HEPES, pH 7,5) a odvodní se. Postup se opakuje dvakrát. Aby se odstranil zbývající pufr, dno desky se osuší papírem.
B. Přidání testovaných činidel na desku
3. Připraví se 4 pg/ml VCAMlg-AP roztoku (alkalická fosfatáza spojená s VCAMIg) v testovaném pufru a filtruje se 0,2 stříkačkovým filtrem vážícím nízké proteiny (Gelman Sciences #4454). Z tohoto roztoku se připraví 0,4 pg/ml pracovního roztoku VCAMIg-AP v testovém pufru, Do každé jamky se přidá 25:1 0,4 pg/ml VCAMIg-AP.
5. Připraví se roztoky testovaných sloučenin v testovém pufru. Koncentrace jsou čtyřnásobkem požadované konečné koncentrace a testy se provádí trojmo. Do označených jamek se přidá 25 μΐ roztoku sloučeniny.
6. Přidá se 25 μΐ testovaného pufru (namísto testované sloučeniny) do jamek pro úplnou vazbu (TB) a 75 μΐ testového pufru do jamek pro nespecifickou vazbu (NSB), ve kterých dále nejsou buňky.
7. Jurkatovy buňky se odstředí a odstraní se kultivační médium a jednou se promyjí testovým pufrem, Promyté Jurkatovy buňky se znovu suspendují při koncentraci 8 x 106/ml v testovém pufru obsahujícím 2mM chlorid manganatý. Směs se protuísí pomocí nasátí a vypuštění pipetou. Do každé jamky kromě NSB jamek se přidá 50:1 suspenze buněk.
__8—Aby. se.prom íchal.obsah~jamekrna-desku-se-opatmě-poklepcrDeska-se-i nkubuje'60'm i nuť při teplotě místnosti.
C. Test vyvíjení barvy
9. Deska se umístí do rozvodu vakua a obsah jamek se odvodní. Dvakrát se promyje 100 μΐ/jamka promývacího pufru (testový pufr obsahující ImM chlorid manganatý). Desky se odvodní a umístí na papírový ručník.
10. Ksubstrátovému pufru (0,1M glycin, ImM chlorid zinečnatý, ImM chlorid manganatý, pH 10,5) se přidá , 10 mg/ml 4-nitrofenylfosfátu. Přidá se 100 μΐ/jamka a inkubuje se přesně 30 minut při teplotě místnosti.
50
11. Aby se ukončila reakce, přidá se 100 μΐ/jamka 3N roztoku hydroxidu sodného.
12. 9ójamková deska se vyhodnocuje v přístrojích ELISA při 405 nm. Data se analyzují pomocí software SoftMax.
-57CZ 298080 B6
Za účelem stanovení VLA-4 inhibiční specifity sloučenin podle předkládaného vynálezu se provedou testy pro ostatní vetší skupiny integrinů, tj. pro integriny β2 a β3, stejně jako pro jiné integriny βΐ, jako jsou VLA-5, VLA-6 a α4β7. Tyto zkoušky by měly být podobné zkoušce inhibice adheze a zkoušce přímé vazby, které jsou popsány výše, při náhradě vhodné buňky exprimující integrin a odpovídajícího ligandu, Například polymorfonukleámí buňky (PMN) exprimují na svém povrchu integriny β2 a váží se klCAM. Integriny β3 se účastní agregace krevních destiček a inhibice se může měřit pomocí standardního testu na agregaci krevních destiček. VLA-5 se specificky váží k sekvenci Arg-Oly-Asp, zatímco VLA-6 se váže k lamin inu. ίο Οα4β7 se nedávno zjistilo, že je homologem VLA-4, který také váže fibronektin aVCAM. Specifita vzhledem k α4β7 se určí pří vazebné zkoušce, při které se využívá výše popsaný konjugát VCAM-IgG - značený enzym a buňky, které vylučují α4β7, ale nevylučují VLA-4, jako jsou buňky RPMI-8866 nebo JY buňky.
Když se identifikují specifické inhibitory pro VLA^t, mohou se dále charakterizovat pomocí in vivo testů. Jedna taková zkouška testuje inhibici přecitlivělosti při doteku u zvířat, například zkouška popsaná v P. L. Chisholm a kol., „Monoclonal Antibidies to the Integrin a-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hyper sen šiti vity Response“, Eur. J. Immunol., 23, str. 682-688 (1993) a v „Current Protocols in Immunology“ J. E. Colligan a kol., Eds., John Wiley and Sons,
New York, 1, str. 4,2,1. až 4,2,5. (1991), což je zde uvedeno jako odkazy. Při této zkoušce se kůže zvířat dráždí vystavením nějakému dráždidlu, jako je dinitrofluorbenzen, poté následuje lehké fyzické dráždění, jako je lehké poškrábání pokožky pomocí ostré hrany. Následuje uzdravovací období, po kterém jsou zvířata drážděna pomocí stejného postupu. Několik dní po podráždění se ucho zvířete vystaví chemickému dráždidlu, a druhé ucho se potře nedráždivým kontrol25 ním roztokem. Krátce po aplikaci na uši se zvířatům pomocí podkožní injekce podá různá dávka inhibitoru VLA-4. In vivo inhibice buněčné adheze spojené se zánětem se stanoví pomocí měření otoku ucha zvířete v porovnání s druhým uchem. Otok se měří pomocí posuvného měřidla nebo jiného nástroje, který je v hodný pro měření tloušťky ucha. Tímto způsobem mohou být identifikovány inhibitory podle předkládaného vynálezu, které jsou nejlepší pro inhibici zánětů.
Další in vivo zkouškou, která může být využita pro testování inhibitorů podle předkládaného vynálezu, je testování astmatu ovcí. Tato zkouška se provádí podle postupu, který je popsán v W. M. Abraham a kol,, „ct-Integrins Mediated Antigen-Induced Latě Bronchial Responses and Prolongated Airway Hyperresponsiveness in Sheep“, J. Clin. ínvest., 93, str. 776-87 (1994), což je zde uvedeno jako odkaz. Pomocí této zkoušky se měří inhibice pozdní odpovědi dýchacích cest vyvolaná Ascaris antigenem a dýchací odpověď u alergických ovcí.
__S.lo.učeniny_podle-V.ynálezu-mohou-být-také-testGvány-při-testu-agregace'krevních'destičelc
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin a bází. Mezi takové soli kyselin patří následující: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogen síran, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochloríd, hydrobromid, hydrojodid,
2-bydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methan sul fonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát.
Mezi soli bází patří amonné soli, soli alkalických kovů jako jsou sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi, jako jsou solí dicyklohexylaminu, N-methyl-D-glukaminu, tris(hydroxymethyl)methylaminu a soli aminokyselin jako je arginin, lysin, a podobně. Bazické dusíkaté skupiny mohou být také kvarternizovány činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako je methylchlorid, ethylchlorid, propylchlorid a butylchlorid, bromidy ajodidy; dialkylsulfáty, jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamyl-58CZ 298080 Bó sulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, arylalkyl halogenidy, jako jsou benzyl a fenethylbromidy a jiné. Takto je možné připravit prostředky, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být upraveny do farmaceutických prostředků, které mohou být podávány orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Termín „parenterální podávání“ zahrnuje podkožní, nitrožitní, mezisvalové, intraartikulární, do kloubu, intrastemální, intratekální, intrahepatikální, intralesionální a intrakraniální injekci nebo infuzní techniku.
Farmaceutické prostředky obsahují jakoukoli sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, společně s jakýmkoli farmaceuticky přijatelným nosičem. Termín „nosič“ zahrnuje farmaceuticky přijatelné adjuvanty a vehikula. Farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou být použity ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu, zahrnují iontoměniče, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, sérové proteiny, jako je lidský sérový albumin, pufrovací látky jako jsou fosfáty, glycin, kyselinu sorbovou, sorban draselný, částečně glyceridované směsi nasycených rostlinných mastných kyselin, vodu, soli nebo elektrolyty, jako je protamin sulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, trikřemičitan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky založené na celulóze, polyethylen20 glykol, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylenpolyoxypropylen, polyethylenglykol a lanolin.
Podle vynálezu mohou být farmaceuticky prostředky ve formě sterilního roztoku pro injekční podávání, například sterilního vodného roztoku pro injekční podávání nebo olejové suspenze pro injekční podávání. Takové suspenze mohou být připraveny podle technik, které jsou v této oblasti známé za použití vhodných dispergujících nebo zvlhčujících činidel a suspendujících činidel. Sterilní prostředky pro injekční podávání mohou být sterilní roztoky pro injekční podávání nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Rtngerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako rozpouštědlo nebo suspendující činidlo požívají sterilní, stabilizované oleje. Pro tento účel je možné použít jakýkoli nedráždivý stabilizovaný olej, včetně mono- a diglyceridů. Mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty jsou vhodné při přípravě injektovatelných prostředků, stejně jako farmaceuticky přijatelné přírodní oleje, jako jsou olivový olej nebo ricínový olej, zejména vjejich polyoxyethylovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo nebo dispergující látku alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je Ph. Helv. nebo podobné alkoholy.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být orálně podávány v jakékoli orálně přijaté 140 né dávkovači formě včetně tobolek, tablet, vodných suspenzí nebo roztoků, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
V případě tablet pro orální podávání se jako nosiče běžně používají laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se také přidávají mazadla, jako je stearát hořečnatý. Pro orální podávání ve formě tobolek jsou vhodnými ředidly laktóza a sušený kukuřičný škrob. Pokud je pro orální použití potřebná vodná suspenze, aktivní složka se smísí s emulgátorem a suspendujícím činidlem. Pokud se to požaduje, může se také přidat určité sladící činidlo, příchuť nebo barvicí činidlo.
Alternativně mohou být farmaceutické prostředky podle vynálezu podávány ve formě čípků pro rektální podávání. Cípky se mohou připravovat smísením činidla s vhodnou nedráždivou přísadou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při rektální teplotě, a tak taje v konečníku za uvolnění léčiva. Takovými materiály jsou kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány místně, zvláště pokud jsou místem léčby místa nebo orgány, které jsou dobře přístupné pro místní aplikaci. Patří
-59CZ 298080 B6 mezi ně oční onemocnění, kožní onemocnění nebo onemocnění konečníku. Pro každou z těchto oblastí nebo orgánů se vhodné farmaceutické prostředky snadno připravují.
Místní aplikace pro spodní intestinální trakt může být provedena pomocí rektální čípkové formy (viz výše) nebo pomocí vhodného klystýrového prostředku. Mohou být také použity místní transdermální náplasti.
Pro místní aplikaci mohou být farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu upraveny do vhodných mastí obsahujících aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální oleje, kapalnou vazelínu z ropy, bílou vazelínu z ropy, propylenglykol, polyoxyethylenové sloučeniny, emulgační vosky a vodu, předkládaný vynález však není omezen pouze na tyto příklady. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky připraveny ve vhodném roztoku nebo krému obsahujícím aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více farmaceut5 tických nosičích. Mezi vhodné nosiče patří minerální olej, sorbitan monostearát, polyserbát 60, cetylesterový vosk, ceteaiylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, předkládaný vynález však není omezen pouze na tyto příklady.
Pro oční použití mohou být farmaceutické prostředky připraveny jako mikronizované suspenze v izotonickém roztoku, pH upravené pomocí sterilní solanky, nebo, s výhodou jako roztoky v izotoniku, pH upravené pomocí sterilní solanky, buď s, nebo bez konzervačních látek jako je benzylakoniumchlorid. Alternativně mohou být farmaceutické prostředky pro oční použití připraveny ve formě oleje jako je kapalná vazelína z ropy.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány pomocí nasálního aerosolu nebo inhalačně pomocí použití nebulizeru, suché práškové formy pro inhalaci nebo odměřovacího dávkovacího inhalátoru. Takové prostředky se připraví v souladu s technikami, které jsou odborníkům v oblasti farmaceutických prostředků známé, a mohou být připraveny jako roztoky v solance, za využití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních látek, lá30 tek podporujících absorpci pro zvýšení biologické využitelnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných běžných látek podporujících rozpustnost nebo disperguj ících činidel.
Množství aktivní složky, která může být kombinována s nosičem za vzniku jedné dávkové formy, se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání. Je zřejmé, že specifická dávka a léčebný režim pro konkrétního pacienta bude závislý na různých faktorech zahrnujících aktivitu využité sloučeniny, věk, tělesnou hmotnost, zdravotní stav, pohlaví dietu, dobu podávání, rychlost vylučování, kombinaci léčiva, a úsudek lékaře a závažnost choroby, která je léčena. Množství-aktivní složky může také záviset na léčebném nebo prófy.laktickém.
-č i nidle7sekteřymjělložka podávána.
Dávkování a častost dávek sloučenin podle předkládaného vynálezu účinné při prevenci, potlačení nebo inhibici buněčné adheze bude záviset na různých faktorech, jako je povaha inhibitoru, velikost pacienta, cíl léčby, povaha, onemocněn i, které je léčeno, konkrétní použitý farmaceutický prostředek, a úsudek lékaře. Je užitečné dávkové množství mezi 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou mezi 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den aktivní složky sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
V souladu s jiným provedením, prostředky, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu, mohou také obsahovat další činidla vybraná ze skupiny obsahující kortikosteroidy, broncho50 dilatátory, antiastmatika (buněčné stabilizátory), protizánětlivé látky, antirevmatika, imunosupresiva, antimetabolita, imunodulátory, antipsoriatíka a antidiabetika. Specifické sloučeniny z těchto tříd mohou být vybrány ze sloučenin, uvedených pod vhodným názvem v „Comprehensive Medicinal Chemistry“, Pergamon Press, Oxford, England, str. 970-986 (1991), což je zde uvedeno jako odkaz. Kromě této skupiny mohou prostředky obsahovat sloučeniny jako jsou theofilin, sulfasalazin a aminosalicyláty (protizánětlivé látky); cyklosporín, FK-506, a rampamycin
-60CZ 298080 Bó (imunosupresivum); cyklofosfamid a methotrexát (antimetabolita); steroidy (inhalační, orální a místní podávání), a interferony (imunomodulátoiy).
V souladu s jiným provedením, předkládaný vynález poskytuje způsob pro prevenci, inhibice nebo potlačení zánětů spojených s buněčnou adhezí a imunitními a autoimunitními reakcemi spojenými s buněčnou adhezí. Buněčná adheze spojená s VLA^4 hraje klíčovou roli při různých zánětech, imunitních a auto imunitních onemocněních. Tedy, inhibice buněčné adheze pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu může být využitelná při způsobech léčení nebo prevence zánětlivých, imunitních a autoimunitních onemocnění. S výhodou jsou onemocnění, která se budou léčit pomocí způsobů podle předkládaného vynálezu vybrána ze skupiny, která obsahuje astma,, artritidu, alergie, syndrom dýchacího stresu u dospělých, kardiovaskulární onemocnění, trombózu nebo škodlivou agregaci krevních destiček, odmítnutí transplantátu, neoplastická onemocnění, psoriázu, monočetnou sklerózu, záněty centrální nervové soustavy, Crohnovu nemoc, -ulcerativní kolitidu, glomerulámí nefritidu a příbuzná zánětlivá onemocnění ledvin, cukrovku, oční záněty (jako je uveitida), aterosklerózu, zánětlivá a autoimunní onemocnění. Vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující tyto inhibitory buněčné adheze zprostředkované VLA-4 a způsoby použití sloučenin a prostředků podle vynálezu pro inhibici buněčné adheze. S výhodou jsou onemocněními, která se mají léčit pomocí způsobů podle vynálezu vybrána ze skupiny, kterou tvoří astma, artritida, alergie, syndrom dýchacího stresu dospělých, kardiovaskulární onemocnění, trombóza nebo škodlivá agregace krevních destiček, odmítnutí transplantátu, neoplastická onemocnění, psoriáza, mnohoěetná skleróza, záněty centrální nervové soustavy, Crohnova nemoc, oční záněty (jako je uveitida), ateroskleróza, psoriáza, odmítnutí transplantátů, mnohoěetná skleróza, diabetes a zánětlivá střevní onemocnění.
Tyto způsoby mohou využít sloučenin podle předkládaného vynálezu při monoterapii nebo ve spojení s protizánětlivým nebo imunosupresivními činidly. Takové spojené léčení zahrnuje podávání činidla v jednotlivé dávkové formě nebo ve vícenásobných dávkových formách podávaných ve stejném čase nebo v různých časech.
Příklady provedení vynálezu
Příprava AX7
A) K roztoku t-butylesteru β-alaninu (67 mg, 0,124 mmol) v NMP (20 ml) se při 0 °C pomalu přidá roztok benzyl-2~bromacetátu v NMP (10 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny při 0 °C, potom 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem (150 ml), promyje se vodou (50 ml x 2), nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml) á suší se nad.síranentsodným.PéTTfdstranění~přěbytku rozpouštědla se zbytek čistí pomocí velmi rychlé chromatograf!e za použití směsi hexan/ethylacetát (1:1) jako eluentu za získání 210 mg (72 %) aminu. K roztoku tohoto aminu (160 mg, 0,55 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při 5 °C za přítomnosti triethylaminu přikape p-anisolchlorid (167 mg; 1,65 mmol). Po 18 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs zředí diethyletherem (150 ml), promyje se 5% kyselinou citrónovou (30 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a suší se nad síranem sodným. Po odstranění přebytku rozpouštědla se zbytek čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi hexan/ethylacetát (2:1) jako eluentu za získání 230 mg (98 %) požadovaného produktu.
'H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,33 (m, 7H, Ar), 6,80 (m, 2H, Ar), 5,15 (s, 2H, Bn), 4,19 (m, 2H), 3,79 (s, 3H, OMe), 2,62 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,40 (s, 9H);
TLC, hexan/ethylacetát (1:1), Rf - 0,43,
B) Sloučenina z kroku A (170 mg; 0,4 mmol), 10% Pd(OH)2 (140 mg, 0,1 mmol) a ethylacetát (30 ml) se míchá ve vodíkové atmosféře (100 kPa) 18 hodin. Směs se filtruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku za získání 100 mg (74 %) požadované sloučeniny.
-61 CZ 298080 B6 ’HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,32 (m, 2H, Ar), 6,88 (m, 2H, Ar), 4,16 (m, 2H), 3,79 (s, 3H, OMe), 3,67 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,40 (s, 9H);
TLC, 10% methanolu v dichlormethanu, Rf = 0,09.
C) Sloučenina z kroku B (50 mg, 0,148 mmol) v dimethylformamidu (1,0 ml) se 15 minut aktivuje EDC.HC1 (34 mg, 0,178 mmol). Aktivovaná kyselina se váže 18 hodin při teplotě místností s (33 mg, 0,148 mmol). Směs se zředí ethylacetátem, promyje se 5% kyselinou cítronovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Organická vrstva se odpaří za sníženého tlaku za získání 67 mg (84 %) požadované sloučeniny.' lH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 9,60- 6,61 (m, 10 H, Ar+NH), 4,25-3,30 (m, 9 H), 3,13 - 2,48 (m, 4H), 1,54 (m, 2 H), 1,34 (s, 9 H), 1,18 (m, 1 H), 0,84 (m, 6 H);
Hmotová spektroskopie, m/z 540 (C26H33N3O6 pro M++l se požaduje 540).
D) Roztok sloučeniny z kroku C (67 mg, 0,124 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se reaguje s ky20 sehnou trifluoroctovou (5 ml). Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti, potom se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí na koloně s reverzní fází Vydac C18 (22 mm x 25 cm) za použití lineárního gradientu 15 % acetonitril/voda (0,1 % TFA) až 40 % acetonitril/voda (0,1 % TFA) při průtoku 10 ml/min za získání sloučeniny AX7 (10,0 mg, 17 % výtěžek po izolaci):
JH NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 9,94 (m, 1 H), 7,59- 6,91 (m, 9 H), 4,36- 4,03 (m, 4 H), 3,76 (s, 3 H, OMe), 3,53 - 3,11 (m, 4 H), 2,59 (m, 2 H), 1,52 - 0,71 (m, 9H);
Hmotová spektroskopie, m/z 484 (C+fTC/NtOf, pro Μ + 1 se požaduje 484).
Příprava sloučeniny BX17
A) K roztoku kyseliny 2-methylamin~5-jodbenzoové (6,93 g; 25 mmol) a uhličitanu sodného (2,65 g) ve vodě (70 ml) se přikape roztok fosgenu v toluenu (1,93 M; 20 ml; 38,5 mmol).
Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs*filtruje a pevná látka se oddělí. Pevná látka se promyje vodou (100 ml x 2) a suší se za získání 5,9 g (78 %) požadovaného produktu, Směs výše uvedené pevné látky (5,33 g, 17,6 mmol), (hydrochloridu ethylesterú 3-alaninu (3',07~g;~20 mmol)7ťriěthyláíninu (2~23 g, 22 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (50 mg;
0,41 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se zahřívá 2 hodiny na 60 °C. Směs se odpaří ve vakuu a zbytek se zředí ethylacetátem (90 ml), promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odstranění přebytku rozpouštědla se získá 5,7 g (86 %) požadované sloučeniny:
'H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,52 - 7,46 (m, 2 H, Ar+NH), 6,67 (s, 1 Η, NH), 6,40 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, Ar), 4,14 (kv, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,61 (kv, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,79 (s, 3 H, N-Me), 2,58 (t, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3 H);
Hmotová spektroskopie, m/z 399 (CnH17N2O.il pro M++Na se požaduje 399).
B) Směs sloučeniny z kroku A (3,76 g; 10 mmol), a-bromacetylbromidu (3,03 g; 15 mmol), dichlormethanu (25 ml) a vody (25 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po oddělení se organická vrstva promyje 5% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odstranění přebytku rozpouštědla se získá 4,2 g (85 %) požadované sloučeniny:
-62CZ 298080 B6 'Η NMR (deuterochíoroform, 300 MHz, ppm) 7,87 - 7,80 (m, 2 H, Ar), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, Ar), 6,75 (s, 1 Η, NH), 4,12 (kv, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,73 - 3,57 (m, 4 H), 3,14 )s, 3 H, N-Me), 2,56 (t, J = 5,8 Hz, 3 H), 1,22 (t, J - 7,1 Hz, 3 H).
C) Směs sloučeniny kroku B (3,1 g; 6,24 mmol) a uhličitanu česného (3,05 g; 9,36 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se směs míchá 2 hodiny v dusíkové atmosféře. Směs se zředí ethylacetátem (90 ml), promyje se vodou, 5% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odstranění přebytku rozpouštědla se zbytek čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi hexan/ethylacetát (1:2) jako eluentu za získání 1,65 g (64 %) požadované sloučeniny.
]H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 8,29 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,76 (m, 1 H),
6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,10 (kv, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,04 - 3,83 (m, 4 H), 3,32 (s, 3 H, N-Me),
2,77-2,56 (m, 2 H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3 H);
TLC, hexan/ethylacetát (1:1), Rf = 0,22.
D) Směs sloučeniny z kroku C (100 mg; 0,24 mmol), 2-methylfenylureafenylaminu (87 mg;
0,36 mmol), PdCl2(PPh3)2 (17 mg; 0,024 mmol) a tributylaminu (89 mg, 0,48 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se pod oxidem uhelnatým (100 kPa) zahřívá 18 hodin na 100 °C. Směs se zředí ethylacetátem (90 ml), promyje se 5% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odstranění přebytku rozpouštědla se zbytek čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi 5 % methanolu v dichlormetha25 nu jako eluentu za získání 40 mg (30 %) požadované sloučen iny.
]H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 9,18 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 3 H), 7,24 - 7,09 (m, 7 H), 4,10 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,01 - 3,85 (m, 4 H), 3,36 (s, 3 H, N-Me), 2,70 - 2,59 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H, Me),
1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H);
Hmotová spektroskopie, m/z 580 (C3oH3]N506 pro Vf+Na se požaduje 580);
TLC, 5% methanolu v dichlormethanu, Rf = 0,56.
E) Roztok sloučeniny z kroku D (20 mg, 0,036 mmol) v methanolu (4 ml) se reaguje s vodným roztokem hydroxidu lithného (2N, 2 ml). Reakční směs semíchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se okyselí kyselinou trifluoroctovou (do pH = 5-6). Produkt se čistí na koloně s reverzní fázíVydac_CT8”(22 mm x 2'5”cm) za použití lineárního gradientu 15 % acetonitril/voda (0,1 %
TFA) až 27% acetonitril/voda (0,1 % TFA) při průtoku 10 ml/min za získání sloučeniny BX17 (12,0 mg, 63 % výtěžek po izolaci):
]H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300. MHz, ppm) 9,02 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,91 - 6,90 (m, 11 H), 4,11 - 3,75 (m, 4 H), 3,33 (s, 3 H, N-Me), 2,88 - 2,56 (m,
2 H), 2,24 (s, 3 H, Me);
Hmotová spektroskopie, m/z 530 (C^H^NsO^ pro M++l se požaduje 530).
Příprava sloučeniny BX31
A) K roztoku 3-methyl-4-nitrobenzoové kyseliny (3,62 g, 20 mmol) v pyridinu (48 ml) se při teplotě místnosti přidá benzensulfonylchlorid (7,1 g, 40 mmol). Po 10 minutách míchání se směs ochladí na 5 °C a přidá se t-butylalkohol (4,44 g, 60 mmol). Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se nalije do směsi vody a ledu (200 ml, 1:1). Pevná látka se oddělí a pro55 myje se vodou (30 ml x 3). Po sušení ve vakuu se získá 4,6 g (97 %) esteru.
-63CZ Z98U8U B6
K roztoku výše uvedeného esteru (3,55 g, 15 mmol) v tetrachlormethanu (50 ml) se při teplotě místnosti přidá N-bromsukcinimid (2,94 g, 16,5 mmol) a benzoxylperoxíd (182 mg, 0,75 mmol). Směs se zahřívá 18 hodin kvaru. Po odstranění přebytku rozpouštědla se zbytek čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe za použití směsi hexan/ethylacetát (19:1) jako eluentu za získání
1,90 g (40 %) bromidu ve formě žlutého oleje.
Roztok bromidu (1,57 g, 10 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti během 60 minut přidá k roztoku methylamin (2N v tetrahydrofuranu; 30 ml; 60 mmol). Vzniklá směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (80 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) a suší se nad síranem sodným. Po odstranění přebytku rozpouštědla se zbytek čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe za použití směsi hexan/ethylacetát (1:1) jako eluentu za získání 810 mg (61 %) požadované sloučeniny ve formě světle žluté15 ho oleje:
’H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 8,47 (s, 1 H), 8,15 (d, J= 8,0 Hz, l H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,02 (s, 2 H, Bn), 2,43 (s, 3 H, Me), 1,62 (s, 1 Η, NH), 1,58 (s, 9 H);
TLC, hexan/ethylacetát (1:1), Rf = 0,27.
B) Směs sloučeniny z kroku A (810 mg; 3,05 mmol), di-t-butyl dikarbonátu (1,33 g, 6,1 mmol) a triethylaminu (926 mg, 9,15 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se míchá 18 hodin. Směs se zředí dichlormethanem (50 ml), promyje se 5% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem hydro25 genuhliěitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odstranění přebytku rozpouštědla se zbytek čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe za použití směsi hexan/ethylacetát (3:1) jako eluentu za získání 1,06 g (95 %) produktu.
Směs chráněného aminu (1,06 g; 2,9 mmol), 10% palladia na uhlí (300 mg, 0,28 mmol) a ethano30 lu (40 ml) se míchá při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře (0,4 MPa) 18 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografíe za použití směsí hexan/ethylacetát (4:1) jako eluentu za získání 620 mg (64 %) požadované sloučeniny:
'H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,72 - 7,65 (m, 2 H, Ar), 6,56 (d, J = 8,3 Hz, l H, Ar), 5,06 (s, 2 Η, NH), 4,32 (s, 2 H, Bn), 2,73 (s, 3 H, Me), 1,55 (s, 9 H), 1,45 (s, 9 H);
TLC, hexan/ethylacetát (3:1), Rf = 0,49. _________
C) Směs sloučeniny z kroku B (0,62 g; 1,84 mmol) a dimethylacetylendikarboxylátu (275 mg; 1,93 mmol) v methanolu (30 ml) se v dusíkové atmosféře zahřívá 1 hodinu k varu. Po odstranění přebytku rozpouštědla se získá 0,85 g (96 %) aduktu. Směs tohoto aduktu (0,85 g, 1,78 mmol), 10% palladia na uhlí (300. mg,.0,28 mmol) a ethanolu (40 ml) se míchá pří teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře (0,28 MPa) 5 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografíe za použití směsí hexan/ethylacetát (3:1) jako eluentu za získání 0,75 g (88 %) redukovaného produktu.
Roztok výše uvedeného redukovaného produktu (0,99 g, 2,06 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se při teplotě místnosti reaguje s kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Reakční směs se míchá 2 hodi50 ny. Směs se odpaří za sníženého tlaku za získání 0,68 g (99 %) požadovaného produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou:
*H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 8,57 (s, 1 H, NH), 7,89 (s, 1 H, Ar), 7,79 (d, J= 9,0 Hz, 1 H, Ar), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1 H, Ar), 6,34 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, NH), 4,64 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H, Me), 3,61 (s, 3 H, Me), 3,05 - 2,87 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H, N-Me);
-64CZ 298080 B6
Hmotová spektroskopie, m/z 325 (Ci5H2oN206 pro M+l se požaduje 325);
TLC, 10 % methanolu v dichlormethanu, Rf ~ 0,13.
D) Směs sloučeniny z kroku C (200 mg; 0,62 mmol) a methoxidu sodného (0,5N; 2,47 ml;
1.23 mmol) v methanolu (30 ml) se v dusíkové atmosféře zahřívá 5 hodin k varu. Po ochlazení na 0 °C se přidá kyselina chlorovodíková (1N, 2 ml). Po odstranění přebytku rozpouštědla se zbytek Čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi methanol/dichlormethan (1:9) jako io rozpouštědla za získání 110 mg (82 %).požadované kyseliny ve formě světle žluté pevné látky:
*H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 7,58 (s, l H, Ar), 7,53 (d, J = 8,5 Hz,
H, Ar), 6,62 (s, l Η, NH), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, Ar), 5,45 (d, J = 16,4 Hz, 1 H, Bn), 5,16 (s, 1 H), 3,92 (d, J = 16,6 Hz, 1 H, Bn), 3,59 (s, 3 H, Me), 2,90 (s, 3 H, Me), 2,76 (m, 2 H);
Hmotová spektroskopie, m/z 293 (C14Hi6N2O5 pro M+l se požaduje 293);
TLC, 10 % methanolu v dichlormethanu, Rf = 0,47.
E) Kyselina z kroku D (45 mg, 0,154 mmol) v dimethylformamidu (1,0 ml) se 15 minut aktivuje EDC.HC1 (35,5 mg, 0,185 mmol). Aktivovaná kyselina se při teplotě místnosti 72 hodin reaguje s 2-methylfenylureafenylaminem (41 mg, 0,169 mmol). Směs se zředí ethylacetátem, promyje se 5% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Organický roztok se odpaří za sníženého tlaku za získání požadované sloučeni25 ny ve výtěžku 82 %:
’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 9,70 - 6,40 (m, 15 H), 5,50 (m, 1 H, Bn),
5,11 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H, Bn), 3,60 (s, 3 H, OMe), 2,92 (s, 3 H, Me), 2,81 - 2,48 (m, 2 H),
2.23 (s, 3 H, Me);
Hmotová spektroskopie, m/z 538 (C28H29N3O5: M+Na se požaduje 538).
F) Roztok sloučeniny z kroku E (65 mg, 0,13 mmol) v methanolu (3 ml) se reaguje s vodným roztokem hydroxidu lithného (2 N, 1 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se okyselí kyselinou trifluoroctovou (do pH = 5-6). Produkt se čistí na koloně s reverzní fází Vydac Cl8 (22 mm x 25 cm) za použití lineárního gradientu 15% acetonitril/voda (0,1 % TFA) až 32% acetonitril/voda (0,1 % TFA) při průtoku 10 ml/min za získání sloučeniny BX31 (15 mg, 23 % výtěžek po izolaci): _ ...
'H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 9,73 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,89-6,40 (m, 13 H), 5,52 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 5,11 (m, 1 H), 3,88 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 2,94 (s, 3 H,
NMe), 2,82 - 2,52 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H, Me);
Hmotová spektroskopie, m/z 502 (C27H27N5O5 pro M++l se požaduje 502).
Příprava sloučeniny BX36
A) K roztoku 4-methyl-3-nitrobenzoové kyseliny (10 g, 55 mmol) v pyridinu (100 ml) se při teplotě místnosti přidá benzensulfonylchlorid (19,4 g, 110 mmol). Po 10 minutách míchání se směs ochladí na 5 °C a přidá se t-butylalkohol (12,2 g, 165 mmol). Vzniklá směs se míchá hodiny při teplotě místnosti. Směs se nalije do směsi vody a ledu (500 ml; 1:1). Pevná látka se oddělí a promyje vodou (30 ml x 3). Po sušení za vakua se získá 12,5 g (96 %) esteru.
K roztoku výše uvedeného esteru (7,1 g, 30 mmol) v tetrachlormethanu (50 ml) se při teplotě místnosti přidá N-bromsukcinimid (5,88 g, 32 mmol) a benzoxylperoxid (727 mg, 3 mmol).
-6549SUBU Βύ
Směs se zahřívá 18 hodin k varu. Po odstranění přebytku rozpouštědla se směs čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi hexan/ethylacetát (19:1) jako eluentu za získání 8,0 g (91 %) bromidu ve formě žlutého oleje. Roztok bromidu (3,16 g, 10 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místností během 60 minut přidá k roztoku methylaminu (2N v tetrahydro5 furanu; 30 ml; 60 mmol). Vzniklá směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (80 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) a suší se nad síranem sodným. Po odstranění přebytku rozpouštědla se zbytek čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi hexan/ethylacetát (1; 1) jako rozpouštědla za získání 1,43 g (54 %) poža10 dováného aminu ve formě světle žlutého oleje:
*H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 8,47 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,02 (s, 2 H, Bn), 2,43 (s, 3 H, Me), 1,62 (s, 1 H, NH), 1,58 (s, 9 H);
TLC, 10 % methanolu v dichlormethanu, Rf = 0,49.
B) Směs sloučeniny z kroku A (1,09 g; 3,45 mmol), di-t-butyldikarbonátu (1,5 g, 6,9 mmol) a triethylaminu (1,05 g, 10,35 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se 18 hodin míchá. Směs se zředí dichlormethanem (50 ml), promyje se 5% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem hydro20 genuhličitanu sodného a suší se nad síranem sodným. Po odstranění přebytku rozpouštědla se zbytek čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi hexan/ethylacetát (3:1) jako eluentu za získání 1,16 g (92 %) požadovaného produktu.
Směs chráněného aminu (1,16 g; 3,17 mmol), 10% palladia na uhlí (300 mg, 0,28 mmol) a etha25 nolu (40 ml) se míchá 18 hodin při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře (0,4 MPa). Směs se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi hexan/ethylacetát (4:1) jako eluentu za získání 0,78 g (73 %) požadované sloučeniny:
'H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,25 - 7,0 (m, 3 H, Ar), 4,60 (s, 2 H, NH), 4,34 (s, 2 H, Bn), 2,71 (s, 3 H, Me), 1,54 (s, 9 H), 1,45 (s, 9 H);
TLC, hexan/ethylacetát (4:1), Rf = 0,29.
C) Směs sloučeniny z kroku B (0,78 g; 2,32 mmol) a dimethylacetylendikarboxylátu (363 mg;
2,55 mmol) v methanolu (30 ml) se v dusíkové atmosféře zahřívá 2 Hodiny k varu. Po odstranění přebytku rozpouštědla se získá 1,05 g (95 %) aduktu. Směs tohoto aduktu (1,05 g, 2,2 mmol),
10% palladia na uhlí (300 mg, 0,28 mmol) aethanolu (40 ml) se míchá při teplotě místnosti ve_vodíkovéatm'o'sféře”(0;4MPa)6’Hodin?Směs se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku za získání 0,99 g (94 %) požadovaného produktu.
Roztok výše uvedeného redukovaného produktu (0,99 g, 2,06 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se při teplotě místnosti reaguje s kyselinou trifluoroctovou (15 ml). Reakční směs se míchá 4 hodiny. Směs se odpaří za sníženého tlaku za získání 0,90 g (99 %) požadované sloučeniny ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou:
’H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 8,63 (s, 1 H), 7,37 - 7,26 (m, 3 H, Ar),
5,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 4,53 (m, 1H), 4,15 (m. 2H, Bn), 3,64 (s, 3 H, Me), 3,62 (s, 3 H,
Me), 3,04 - 2,85 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H, Me);
TLC, 10 % methanolu v dichlormethanu, Rf = 0,22.
D) Směs sloučeniny z kroku C (550 mg; 1,70 mmol) a methoxidu sodného (0,5 N; 6,8 ml;
3,4 mmol) v methanolu (60 mt) se v dusíkové atmosféře zahřívá přes noc k varu. Po ochlazení na
0 °C se přidá kyselina chlorovodíkové (1N, 5 ml). Po odstranění přebytku rozpouštědla se zbytek
-66CZ ZHOUBU tJO čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi methanol/dichlormethan (1:9) jako rozpouštědla za získání 200 mg (40 %) požadované kyseliny ve formě světle žluté pevné látky.
]HNMR (perdeuterodímethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 7,18 (s, 1 H, Ar), 7,04 (s, 2 H, Ar), 6,17 (s, 1 Η, NH), 5,47 (t, J = 6,6, 1 H), 5,07 (m, 3 H, OMe), 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,58 (s, 3 H,
Me), 2,89 (s, 3 H, Me), 2,83 - 2,60 (s, 2 H);
Hmotová spektroskopie, m/z 291 (C14H16N2O5 pro M-l se požaduje 291);
TLC; 10 % methanolu v dichlormethanu, Rf = 0,22.
E) Kyselina z kroku D (50,mg, 0,17 mmol) v dimethylformamidu (0,5 ml) se 15 minut aktivuje s EDC (39 mg, 0,204 mmol). Aktivovaná kyselina se reaguje s 2-methylfenylureafenylaminem (45 mg, 0,188 mmol) 96 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se 5% kyselinou citrónovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu draselného a suší se nad síranem sodným. Organický roztok se odpaří za sníženého tlaku za získání požadované sloučeniny ve výtěžku 10 %:
lH NMR (perdeuterodímethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 9,97 - 8,57 (m, 2 H), 7,95 - 6,50 (m, 12 H), 6,10 (m, 1.H), 5,50 (m, 1 H, Bn), 4,98 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H, Bn), 3,58 (s, 3 H, OMe),
2,90 (s, 3 H, Me), 2,89 - 2,55 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H, Me);
Hmotová spektroskopie, m/z 538 (C28H29N5O5 pro M+Na se požaduje 538):
F) Roztok sloučeniny z kroku E (9,0 mg, 0,017 mmol) v methanolu (3 ml) se reaguje s vodným roztokem hydroxidu lithného (2N, 1 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se okyselí kyselinou trifluoroctovou (do pH = 5-6). Produkt se čistí na koloně s reverzní fází Vydac Cl8 (22 mm x 25 cm) za použití lineárního gradientu 15 % acetonitril/voda (0,1 % TFA) až 32% aceton itril/voda (0,1 % TFA) při průtoku 10 ml/min za získání sloučeniny BX36 (3,0 mg, 35 % výtěžek po izolaci):
'H NMR (perdeuterodímethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 9,98 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 7,89-6,92. (m, 12 H), 6,06 (s, 1 H), 5,48 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,03 (m, 1 H), 3,89 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 2,91 (s, 3 H, NMe), 2,75 - 2,53 (m, 2 H), 2,23 (s, 3 H, Me);
Hmotová spektroskopie, m/z 502 (C27H27N5O5 pro M^+l se požaduje 502).
Příprava sloučeniny BX47 ...
A. Suspenze anhydridu N-methylisatoové kyseliny (10,12 g, 57,15 mmol) a glycinu (4,29 g, 57,17 mmol) v ledové kyselině octové (125 ml) se 3,5 hodiny zahřívá na 120 °C. Reakční směs se potom odpaří ve vakuu za vzniku hustého oleje a přidá se 100 ml etheru. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a suší na vzduchu za získání 8,80 g žlutohnědé pevné látky. Pevná látka se 1 hodinu suspenduje v chloroformu (250 ml). Roztok se filtruje a odpaří se ve vakuu za získání 7,43 g (68 %) požadovaného produktu ve formě žlutohnědé pevné látky:
Hmotová spektroskopie (ESP+) 190,9 m/z;
*H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 3,38 (s, 3H), 3,78-3,83 (m, 2H), 6,85 (široký t,
1H), 7,20 - 7,34 (m, 2H), 7,52 - 7,58 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 7,81, 1,65 Hz, 1H).
B. Sloučenina z kroku A (1,52 g, 8,01 mmol), bezvodý fluorid česný (1,22 g, 8,03 mmol), tetraethylorthosilikát (1,79 ml, 8,03 mmol) a ethylakrylát (0,96 ml, 8,86 mmol) se 26 hodin při teplotě místnosti suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu (8,0 ml), Reakční směs se filtruje přes křeme55 linu, filtrát se odpaří ve vakuu a vzniklá pevná látka se čistí pomocí kolonové chromatografie
-67ZV3USU BO (chloroform 6 10:1 chloroform/ether) za získání 1,63 g (výtěžek 70%) požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky:
Hmotová spektroskopie (ESP+) 291 m/z;
'H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 1,24 (t, J = 7,12 Hz, 3H), 2,60-2,78 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,94 (ABkv, J = 14,86 Hz, J = 52,41 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 7,01 Hz, 2H), 4,13 (kv, J = 7,10 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 7,78,1,67 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,83, 1,63 Hz, 1H).
C. Sloučenina z kroku B (1,61 g, 5,55 mmol) se rozpustí v ledové dýmavé kyselině dusičné (7,4 ml). Reakční roztok se nechá, pomalu ohřát na teplotu místnosti a po 2 hodinách se nalije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a ledu (100 g). pH suspenze se upraví na neutrální pomocí pevného hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (1 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu·za získání 1,83 g (výtěžek 98 %) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje: Hmotová spektroskopie (ESP+) 336, 358 m/z;
’H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 1,25 (f J = 7,10 Hz, 3H), 2,62- 2,81 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,90-3,95 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,13 (q, J - 7,17 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 8,33 (dd, J - 8,97, 2,70 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,71 Hz, 1H).
D. Suspenze sloučeniny z kroku C (1,82 g, 5,44 mmol) a < 10 mikronového železného prášku (0,91 g, 16,99 mmol) ve směsi 2:1 ethanol/voda (54 ml) se zahřeje k varu a přidá se ledová kyselina octová (0,63 ml, 11,01 mmol). Po 2 hodinách se horká reakční směs filtruje přes křemelinu a filtrační koláč se promyje horkým ethanolem (3 x 50 ml). Filtrát se odpaří ve vakuu, rozpustí se v ethylacetátu (125 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 40 ml), vodou (1 x 40 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 40 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu za získání žluté pevné látky. Pevná látka se rozpustí ve směsi 1:1 chloroform/tetrahydrofuran, přefiltruje se přes lůžko ze silikagelu a odpaří se ve vakuu za získání 20 g (výtěžek 72 %) požadovaného produktu ve formě žluté pěny:
Hmotová spektroskopie (ESP+) 306,1, 328,2 m/z;
'H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 1,21 (t, J= 7,13 Hz, 3H), 2,57- 2,76 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,63 (široký s, 1H), 3,87 (t, J= 7,25 Hz, 2H), 3,89 (ABkv, J = 14,69 Hz,
---J-='77745~Hz72H)r4;lO'(lčv7J^-7;12’HžT2H)76; 79Tdd77s'8;8'472;5'6’Hž71 H)76;9'57d, J = 8,66
Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,56 Hz, 1H).
E. 4-o-tolylureidofenyloctová kyselina (0,57 g, 2,00 mmol), EDC.HCl (0,43 g, 2,24 mmol) a sloučenina z kroku D (0,61 g, 2,00 mmol) se. při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (10 ml). Po 3 dnech míchání se reakční směs rozloží vodou (30 ml). Vzniklá suspenze se míchá 24 hodin a filtruje se. Žlutohnědá sraženina se promyje 5% vodnou kyselinou citrónovou (2 x 20 ml), 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 20 ml) a vodou (2 x 20 ml) a suší se ve vakuu za získání 0,76 g (výtěžek 66 %) požadovaného produktu ve formě žlutohnědé pevné látky:
Hmotová spektroskopie (ESP+) 572,4, 594,5 m/z;
'H NMR (perdeuteroaceton, 300 MHz, ppm) 1,19 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,62-2,68 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,78 - 3,96 (m, 2H), 3,96 (ABkv, J = 14,87 Hz, J = 86,48 Hz, 2H), 4,07 (kv, J = 7,08 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 8,42, 7,51 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,90, 5,36 Hz,
2H), 7,27 - 7,32 (m, 3H), 7,47 - 7,59 (m, 3H), 7,91 - 7,94 (m, 3H), 8,40 (s, 1H), 9,46 (s, 1H).
-68CZ ZV7WSU Bb
F. 1,OM trimethylsilanolát sodný v dichlormethanu (4,0 ml, 4,0 mmol) se při teplotě místnosti vdusíkové atmosféře přidá k roztoku sloučeniny z kroku E (0,57 g, 0,99 mmol) vbezvodém tetrahydrofuranu (100 ml). Po 5 hodinách míchá se reakční směs filtruje a sraženina se promyje tetrahydrofuranem. Sraženina se 22 hodin suspenduje ve směsi 1:1 ledová kyselina octová/ether (10 ml), filtruje se, promyje se směsí 1:1 ledová kyselina octová/ether (3 x 10 ml) a etherem asučí se na vzduchu za získání 0,42 g (výtěžek 78 %) sloučeniny BX47 ve formě bílé pevné látky:
Hmotová spektroskopie (ESP+) 544,2, 566,2 m/z;
'H NMR (perdeuteróaceton, 300 MHz, ppm) 2,14 (s, 3H), 2,56 (t, J = 7,10 Hz, 1H), 2,57 (t, J- 7,50 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,72-3,77 (m, 2H), 3,87 (ABkv, J= 15,13 Hz, J= 75,08 Hz, 2H), 6,82- 6,85 (m, 1H), 7,01 = 7,05 (m, 2H), 7,27 (ABkv, J = 8,59 Hz, J =
60,76 Hz, 4H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,80 - 7,84 (m, 3H), 8,28 (s, 1H), 9,34 (s, 1H).
Příprava sloučeniny RX18
A. Triethylamin (0,35 ml, 2,51 mmol) se v dusíkové atmosféře přidá k suspenzi ,-brom-320 nitrotoluenu (0,22 g, 1,04 mmol) a β-ethylalanin.HCl (0,19 g, 1,24 mmol) vbezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a při 60 °C 18 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem (50 ml), promyje se vodou (1 x 15 m), 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 15 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x15 ml), suší se nad síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu za získání žlutého oleje. Olej se čistí pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie (2:1 ethylacetát/hexan) za získání 0,22 g (výtěžek 84 %) požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje:
‘H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 1,24 (t, J = 7,16 Hz, 3H), 1,68 (široký s, 1H), 2,52 (t, J= 6,30 Hz, 2H), 2,88 (t, J= 6,31 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,13 (kv, J = 7,14 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H).
B. Roztok sloučeniny z příkladu A (0,072 g, 0,28 mmol), bezvodého pyridinu (0,035 ml, 0,43 mmol) a benzoyíchloridu (0,050 ml, 0,43 mmol) se míchá 2 hodiny při 0 °C. Reakční roztok se potom zředí ethylacetátem (14 ml), promyje se 5% roztokem kyseliny citrónové (2x5 ml),
10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x5 ml), vodou (1 x 5 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x5 ml), suší se nad síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu za získání hustého oleje. Olej se čistí pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie (95:5 chloroform/ether) za získání 0,089 g (výtěžek 92 %) požadovaného produktu ve formě bezbarvé’ho~oŤej'e:
’H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 1,23 (široký s, 3H), 2,50 (široký s, 1H), 2,72 (široký s, 1H), 3,65 (široký s, 2H), 4,10 (široký s, 2H), 4,73 (široký s, 2H), 7,40 (s, 5H\ 7.53 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,60 (široký s, 1H), 8,00 (široký s, 1H), 8,14 (d, J = 7,13 Hz, 1H) ’
C. Suspenze 10% palladia na uhlí (0,016 g, 0,15 mmol) a sloučeniny z kroku B (0,086 g, 0,25 mmol) ve směsi 2:1 ethanol/ethylacetát (1,8 ml) se 18 hodin hydrogenuje (0,41 MPa, H2) při teplotě místnosti. Reakční směs se potom filtruje přes křemelinu, důkladně se promyje ethylacetátem. Spojené promývací roztoky se odpaří ve vakuu za získání 0,80 g (výtěžek 95 %) požadovaného produktu ve formě oranžového oleje:
Hmotová spektroskopie (ESP+) 327 m/z;
‘H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) píky jsou velmi široké, ale odpovídají požadovanému produktu.
-69UZ ZV3U8U Bf)
D. Roztok produktu z kroku C (0,077 g, 0,24 mmol), 4-o~tolylureidofenyloctové kyseliny (0,075 g, 0,26 mmol), TBTU (0,089 g, 0,28 mmol) a diizopropylethylaminu (0,046 ml, 0,26 ml) v NMP (0,60 ml) se při teplotě místnosti 3 dny míchá v dusíkové atmosféře. Potom se zředí ethylacetátem (25 ml), promyje se 5% vodným roztokem kyseliny citrónové (2x6 ml), 5% vod5 ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 6 ml), vodou (1 x 6 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x6 ml), suší se nad síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu za získání žlutého oleje. Olej se čistí pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie (99:1 chloroform/methanol až 98:2 chloroform/methanol) za získání 0,11 g (výtěžek 78 %) požadovaného produktu ve formě bílého skla:
Hmotová spektroskopie (ESP+) 593, 615 m/z;
*H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) píky jsou velmi široké, ale odpovídají požadovanému produktu.
E. Roztok produktu z kroku D (0,047 g, 0,079 mmol) a hydrát hydroxidu lithného (0,021 g, 0,51 mmol) ve směsi 2:1 tetrahydrofuran/voda (3 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom rozloží ledovou kyselinou octovou a odpaří se ve vakuu za vzniku pevné látky. Pevná látka se potom čistí pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie (98:1:1 chloro20 form/methanol/kyselina octová - 94:5:1 chloroform/methanol/kyselina octová) a po lyofi 1 izaci se získá 0,037 g (výtěžek 82 %) sloučeniny RX18 ve formě bílého skla:
Hmotová spektroskopie (ESP+) 565, 587 m/z;
]H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 2,23 (F, 3/), 2,48 - 2,59 (m, 2/), 3,31 3,70 (m, 4/), 4,44 (F, 1/), 4,66 (F, 1/), 6,84 - 7,56 (m, 16H), 7,83 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
Obecný postup pro přípravu 1,4-benzodiazepin-2,5-dionů na pevné fázi.
Analoga β-alaninu
A. Wangova pryskyřice s navázaným β-alaninem chráněným skupinou Fmoc (7,0 g, 2,8 mmol) se 15 minut reaguje s 20% piperidinem v d i methyl formám idu (75 ml). Pryskyřice se potom pro35 myje dimethylformamidem (3 x 75 ml), methanolem (1 x 75 ml) a dichlormethanem (3 x 75 ml).
Β. K pryskyřici se přidá roztok 2-fluor-5-nitrobenzoové kyseliny (5,18 g, 28,0 mmol) a diizopropylkarbodiimidu (4,4 ml, 28,0 mmol) vN-methylpyrrolidinonu (50 ml). Pryskyřice se mechanicky třepe S lvodin, promyje se N-methylpyrrolidinonem (3 x 10 ml) a dichlormethanem (3 x 75 ml).
C. Pryskyřice se rozdělí do 14 stejných (hmotnostně) dílů a umístí se do oddělených reaktorů. Do každého reaktoru, s pryskyřicí se přidá 0,20M roztoku (10 ml) primárního aminuvN-methylpyrrolidinonu. Některými příklady primárních aminů použitých v tomto kroku jsou: benzylamin, fenethylamin, sek-butylamin, tetrahydrofurylamin, methylester glycinu, ethylester β-alaninu, methylester valinu, t-butylester β-alaninu, 2-amÍno-l-methoxypropan, izobutylamin, (aminomethyl)cyklopropan, 4-amino-l-benzylpiperidin, 4-fluorbenzylamin a cyklohexylamin. Všechny pryskyřice se mechanicky míchají 20 hodin. Pryskyřice se promyjí N-methylpyrrolidinonem (3x10 ml) a dichlormethanem (2x10 ml).
D. Každá pryskyřice se 1 hodinu při 80 °C reaguje s 2,0g (8,86 mmol) dihydrátu chloridu cínatého v 10 ml směsi 1/1 ethanol/N-methylpyrrolidinon. Pryskyřice se promyjí N-methylpyrrolidinonem (2 x 10 ml), 0,5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve směsi 1/1 voda/N-methylpyrrolidinon (5x10 ml), N-methylpyrrolidinonem (5 x 10 ml) a dichlormethanem.
-70υζ, Ζ9»υ»υ tsť)
E. Ke každé pryskyřicí se přidá směs 4-(2-toIylureido)fenyloctové kyseliny (570 mg, 2,0 mmol) a diizopropylkarbodiimidu (0,315 ml, 2 mmol) v 5 ml N-methylpyrrolidinonu. Pryskyřice se 5 hodin mechanicky protřepávají. Potom se každá pryskyřice promyje N-methylpyrrolidinonem (3 x 10 ml) a dichlormethanem (2x10 ml).
F. Do každého reaktoru s pryskyřicí se přidá 0,2 M roztok bromacetylbromidu v N-methylpyrrolidinonu (10 ml) a diizopropylethylamin (0,350 ml, 2,0 mmol). Po 5 hodinách mechanického třepání se každá pryskyřice promyje N-methylpyrrolidinonem (5x10 ml).
ío G, Ke každé pryskyřici se přidá 0,2M roztok l,8-diazabicyklo[5,4.0]undec-7-enu (10 ml). Pryskyřice se mechanicky třepou 5 hodin, promyjí se N-methylpyrrolidinonem (3 x 10 ml), dichlormethanem (3 x 10 ml) a potom se suší.
H. Ke každé pryskyřici se přidá roztok kyselina trifluoroctová/voda 9,5/0,5 (5,0 ml). Pryskyřice se 30 minut protřepávají. Pryskyřice se filtrují. Každý roztok kyseliny se umístí do zvláštní 50 ml odstřeďovací zkumavky. Do každé zkumavky se přidá diethylether (30 ml). Každá zkumavka se odstřeďuje 5 minut. Ether se oddělí. Surové produkty (kuličky) se čistí pomocí RP-HPLC za získání odpovídajících l,4-benzodiazepin-2,5-dionů. Příklady: BX58, HS, m/z 620; BX52, HS, m/z 634; BX49, HS, m/z 586; BX40, HS, m/z 612; BX55, HS, m/z614; BX39, HS, m/z 602;
BX57, HS, m/z 602; BY84, HS, m/z 630; BX63, HS, m/z 644; BX53, HS, m/z 586; BX54, HS, m/z 602; BX46, HS, m/z 584; BX43, HS, m/z 703; BX48, HS, m/z 638.
Analoga DL-3-aminobutanové kyseliny
Přesně stejným postupem jako je popsáno pro analoga β-alanin se reaguje s Wangovou pryskyřicí obsahující Fmoc-DL-aminobutanovou kyselinu (0,476 g, 0,20 mmol). Poměr pryskyřice k rozpouštědlům a činidlům je úměrný výše uvedenému postupu. V kroku C se k pryskyřici přidá 0,20M roztok t-butylesteru β-alaninu (10 ml) v N-methylpyrrolidinonu. Po kroku H se získá sloučenina BY76, HS, m/z 616.
Obecný postup pro přípravu peptoidů Postup A
1. K 4-nitrofenylízokyanátu (60,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při teplotě místnosti přidá anilin nebo substituovaný anilin (60,0 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti
I, 5 hodiny. Pevný močovinový produkt se filtruje, promyje se dichlormethanem (3 x 100 ml) a etherem (3 x 100 ml). Potom se močovinový produkt suší na vzduchu.
Prekurzor pro E-l; Výtěžek: 94 %; *H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm): 8,52 (d, 1H), 8,2 - 8,4 (m, 2H), 7,78 - 7,9 (m, 4H), 7,06 - 7,35 (m, 1H), 2,35 (s, 3H); hmotová spektroskopie (FAB): 272,2.
Prekurzor pro E-2. Výtěžek: 95 %; ]H NMR (perdeuteromethanol, 300 MHz, ppm) 8,4 (d, 2H),
7,86 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,51 (t, 2H), 7,35 (t, IH); hmotová spektroskopie (FAB): 258.
2. K produktu kroku A (15,0 mmol) vethanolu (30 ml), se přidá dihydrát chloridu cínatého (45,0 mmol, Aldrich) a vzniklá směs se zahřívá na 75 °C (za použití olejové lázně) 2,5 hodiny. Reakční směs se ochladí pomocí ledové lázně a roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou,
Okyselená reakční směs se promyje ethylacetátem (3 x 100 ml). Vodné extrakty se spojí a pH se pomocí nasyceného roztoku uhličitanu draselného upraví na 10 až 12. Tento roztok se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Ethylacetátové extrakty se spojí a promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad bezvodým síranem horečnatým. Po filtraci a odpaření ve vakuu se získá čistý produkt.
-71 cz. zvausu tsc
E-l: Výtěžek: 85 %; ]H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm): 8,91 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,15 - 7,26 (m, 4H), 6,98 (t, IH), 6,6 (d, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,32 (s,3H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 241.
E-2: Výtěžek: 88 %; 'H NMR (perdeuteromethanol, 300 MHz, ppm): 7,58 (m, 2H), 7,45 25 (t, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,88 (d, 2H);
io Hmotová spektroskopie (FAB): 227,
Postup B
1, pH roztoku dihydrochloridu 4,4 = -bipiperidinu (5,0 g, 20 mmol) v 20 ml deionizované vody se pomocí 5N roztoku hydroxidu sodného upraví na 8-9. Potom se roztok zředí 240 ml ethanolu a míchá se při teplotě místnosti, potom se najednou přidá di-t-butyldikarbonát v 160 ml ethanolu. Pomocí periodického přidávání 5N hydroxidu sodného se pH udržuje mezi 8-9. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se roztok okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Po promytí ethylacetátem (2 x 100 ml) se pH vodného roztoku upraví na 7 a potom se promyje ethylacetátem a tak se extrahuje mono-Boc produkt. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhlíčitanu sodného (2 x 100 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), a suší se nad síranem horečnatým. Po odpaření roztoku ve vakuu se získá mono-Boc sekundární amin.
B-l: *H NMR (perdeuteromethanol, 300 MHz, ppm): 4,3 (d, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,9 (t 2H),
2,73 (t, 2H), 1,93 (d, 4H), 1,65 (s, 9H), 1,22 - 1,56 (m, 6H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 268,9;
HPLC (Gr A: 5% B až 95% B v 15 min; Cl8 kolona, 100 Á; pufr B: 0,1% kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu; pufr A: 0,1 % kyseliny trifluoroctové v HPLC vodě): 5,67 min.
Postup C
1. K roztoku primárního aminu (1,0 mmol, získáno v postupu A) nebo k roztoku sekundárního aminu (1,0 mmol, získáno z postupu B) v NMP (5 ml), se přidá EDC (1,1 mmol) a potom se při teplotě místnosti rychle přidá kyselina bromoctová (1,0 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, extrahuje se mezi ethylacetát (15 ml) a deionizovanou vodu (10 ml). Organ ická~ vrstvaseprotnyje5%rožtókěm l^šelinyciťrdňové(2^r lOml), nasyceným vodným rozto40 kem hydrogenuhličitanu sodného (2x10 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu za získání bromidu jako produktu:
F-l: Výtěžek: 84 %; *H NMR (perdeuteromethanol, 300 MHz, ppm): 7,83 (d, IH), 7,57 45 7,73 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,34 (t, IH), 4,39 (s, 2H), 2,49 (s, 3H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 362.
F-2: Výtěžek: 89%; *H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz,' ppm): 7,44- 7,61 (3m, 6H), 10 7,41 (t, 2H), 7,02 (t, IH), 3,25 (s, 2H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 348.
-72cz. tso
F-3: Výtěžek; 61 %; ’H NMR (perdeuterochloroform, 300 MHz, ppm rotamery): 4,53 (d, 1H), 3,92-4,12 (m, 4H), 3,82 (d, 1H), 3,0 (t, 1H), 2,4-2,7 (m, 3H), 1,55 - 1,8 (m, 4H), 1,4 (s, 9H), 0,98- 1,33 (3m, 6H);
Hmotová spektroskopie (FAB); 382 (Na+ adukt).
2. K roztoku aminu (5 mmol) v NMP (4 ml) se při 0 °C přikape roztok bromidového produktu z kroku Cl (1,0 mmol) v NMP (2 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C, potom se extrahuje mezi ethylacetát (15 ml) a deionizovanou vodu (10 ml). Organická vrstva se promyje nasy10 ceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného (2x10 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu za získání sekundárního aminu jako produktu.
G-l: Výtěžek: 78 %: *H NMR (perdeuteromethanol, 300 MHz, ppm): 7,55 - 8,0 (široký m,
6H), 7,4 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,9 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,23 (d,6H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 369.
G-2: Výtěžek: 80 %; *H NMR (perdeuteromethanol, 300 MHz, ppm): 7,55 - 7,72 (široký m,
6H), 7,49 (t, 2H), 7,21 (t, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,64 (kv, 2H), 1,12 (d, 6H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 355.
G-3: Výtěžek: 75 %; (perdeuteromethanol, 300 MHz, ppm): 7,55 - 7,72 (široký m, 6H), 7,49 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,05 (m,2H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 387.
3. K roztoku sekundárního aminu (1,0 mmol) z kroku C2 v NMP (3 ml), se při 0 °C přidá EDC (1,1 mmol) a potom se rychle přidá kyselina bromoctová (1,0 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 0 °C, potom se extrahuje mezi ethylacetát (15 ml) a deionizovanou vodu (10 ml). Orga35 nicka vrstva se promyje 5% roztokem kyseliny citrónové (2x10 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného (2 x 10 1) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořeěnatým a odpaří se ve vakuu za získání Nsubstituovaného bromacetylového produktu. 40 H-l: Výtěžek: 82 %; (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) částečné NMR sloučeniny: 9,08 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,43 - 7,62 (m, 4H), 7,22 (kv, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,54- 1,75 (m, 2H), 1,38- 1,53 (m, 1H), 0,98 (m, 6H).
H-2: Výtěžek: 72 %; (deuterochloroform, 300 MHz, ppm rotamery); 4,9 (d, 1H), 3,54 - 3,82 (širokým, 6H), 3,4 (d, 1H), 2,49-2,78 (m, 2H), 2,0 - 2,3 (m, 3H), 1,02 - 1,43 (širokým, 8H), 0,9 (s, 9H), 0,58 - 0,88 (široký m, 6H), 0,49 (m, 6H).
H-3: Výtěžek: 50 %; (deuterochloroform, 300 MHz, ppm rotamery): 4,9 (d, 1H), 3,54 - 3,82 (široký m, 6H), 3,4 (d, 1H), 2,49 - 2,78 (m, 2H), 2,3 - 2,52 (široký m, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,45 1,72 (m, 4H), 1,3 (s, 9H), 0,8 - 1,2 (široký m, 6H).
H-4: Výtěžek; 45 %; (deuterochloroform, 300 MHz, ppm rotamery): 4,5 (d, 1H), 3,9- 4,1 (m, 6H), 3,6 (d, 1H), 2,75-3,0 (širokým, 1H), 2,4-2,6(m, 3H), 1,48- 1,71 (širokým, 4H), 1,3 (s, 9H), 0,9 - 1,25 (široký m, 6H).
-73CZ 298U8U BÓ
4.a. K roztoku hydrochloridu t-butylesteru β-alaninu (5 mmol, SIGMA) v dichlormethanu (20 ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (5 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti 15 minut, vzniklá sraženina se odfiltruje dichlormethan se odpaří ve vakuu za získání volného aminu, t-butylesteru β-alaninu.
4.b. K roztoku t-butylesteru β-alaninu (5 mmol) z kroku 4.a. (5 mmol) v NMP (10 ml) se při 0 °C přikape roztok N-substituovaného bromacetylového produktu z kroku C3 v NMP (2 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při 0 °C, extrahuje se v ethylacetátu (15 ml) a deionizované vodě (10 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu za získání sekundárního aminu jako produktu.
1-1: Výtěžek: 75 %; ]H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm): 9,1 (d, 1H), 7,92 8.1 (m, 2H), 7,45 - 7,61 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 4,1 - 4,28 (široký d, 2H), 3,5 (m, 2H), 2,74 - 2,91 (m, 3H), 2,44 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,55 - 2,1 (m, 3H), 1,5 (s, 9H), 0,99 (m, 6H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 554.
1-2: Výtěžek: 45 %; ‘HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm rotamery): 4,6 (d, 1H), 3,94.2 (m, 6H), 3,63 - 3,9 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,89 - 3,04 (τη, 2H), 2,4 - 2,7 (m, 5H), 1,0 - 1,85 (široký m, 28H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 511,4.
1-3: Výtěžek; 50 %; !H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm rotamery): 4,55 (d, 1H), 4,0 4.3 (m, 4H), 3,5 - 3,85 (m, 4H), 2,85 - 3,18 (m, 5H), 2,48 - 2,71 (m, 5H), 1,0 - 1,85 (široký m,
28H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 525,4.
M: Výtěžek: 60 %; *H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm rotamery): 3,75 - 4,62 (m,
10 8H), 3,25 (m, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,49 - 2,75 (m, 5H), 1,0 - 1,85 (Široký m, 32H), 0,9 (m, 6H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 581,5.
“ “Postup D ' “
1. K míchajícímu se roztoku Boc-L-prolinu nebo Boc-L-substituo váného prolinu (10 mmol) a EDC (11 mmol) v NMP (10 ml) se při teplotě místnosti přidá amin E-l (10 mmol) získaný v postupu A. Roztok se míchá, 18 hodin, reakční směs se extrahuje mezi ethylacetát (100 ml) a deionizovanou vodu (60 ml). Organická vrstva se promyje 5% kyselinou citrónovou (2x
60 ml). Organická vrstva se promyje 5% kyselinou citrónovou (2 x 60 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu za získání kondenzovaného produktu.
Prekurzor pro J-l: Výtěžek: 70 %; *H NMR (perdeuteromethanol, 300 MHz, ppm): 7,82 (d, 1H), 7,56 - 7,77 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 4,4 - 4,6 (m, 1H), 3,6 - 3,85 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,0 - 2,33 (m, 4H), 1,5-1,75 (bd, 9H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 439,2.
-74<;z Z98U8U B6
2. K produktu z kroku Dl se při 0°C pomalu přidá 75% kyselina trifluoroctová v dichlormethanu (25 ml). Směs se míchá 2 hodiny pří 0 °C, potom se odpaří ve vakuu. Produkt se znovu rozpustí v dichlormethanu, dvakrát se odpaří a suší se ve za vysokého vakua, aby se odstranily stopy kyseliny trifluoroctové. Potom se pevný zbytek trituruje 18 hodin etherem, filtruje se a suší na vzduchu (kvantitativní výtěžek).
J—1: Výtěžek: 80%; ’HNMR (perdeuteromethanol, 300 MHz, ppm): 7,82 (d, 1H), 7,6- 7,8 (m, 4H), 7,82 - 7,93 (kv, 2H), 7,74 (t, 1H), 4,58 (m, 1H), ~3,6 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,32 (m, 3H);
10
Hmotová spektroskopie (FAB): 339,5.
J-2: Výtěžek; 75 %; 'HNMR (perdeuteromethanol, 300 MHz, ppm): 7,82 (d, 1H), 7,6 - 7,8 (m, 4H), 7,82- 7,93 (kv, 2H), 7,74 (t, 1H), 4,58-4,76 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 2,5 (s, 3H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 358,4 (Na+ adukt).
Příklad 1
AY50
A. Postupuje se podle popsaného postupu C za použití aminů E-l (získaných za použití otoluidinu v postupu A) v kroku Cl a izoamylaminu v kroku C2, za získání aminového produktu (Ϊ-1) v kroku C4.
B. Míchající se roztok aminu připraveného v příkladu 1A (0,9102 mmol, 0,504 g) se nejprve reaguje s DIEA (0,9102 mmol, 158,6 μΐ) v 20 ml NMP při 0 °C (v dusíkové atmosféře) a potom se přikape benzoylchlorid (0,9102 mmol, 105,7 μΐ). Roztok se míchá 4 hodiny, reakční směs se extrahuje mezi ethylacetát (50 ml) a deionizovanou vodu (40 ml). Organická vrstva se promyje 5% kyselinou citrónovou (2 x 25 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (25 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu za získání požadované sloučeniny (350 mg, 59 %) ve formě pěny:
'HNMR (deuterochloroform, 300MHz, ppm): 6,72- 7,55 (širokým, 12H), 6,3 - 6,7 (široký d, 1H), 3,8 - 4,2 (m, 4H), 3,55 - 3,7 (m, 2H), 3,1 - 3,5 (široký m, 2H), 2,45 (t, 1H), 2,1 (m, 3H), 0,6-1,6(širokým, 19H); .
Hmotová spektroskopie (FAB): 658,5.
C. K produktu z příkladu 1B (350 mg, 0,5315 mmol) se při 0 °C pomalu přidá roztok 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (5 ml). Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C, potom se odpaří ve vakuu. Produkt se znovu rozpustí v dichlormethanu, a ještě dvakrát se odpaří a umístí se do vysokého vakua, aby se odstranily stopy kyseliny trifluoroctové. Produkt se čistí pomocí HPLC za získání sloučeniny AY50 (260 mg, 91 %) ve formě lyofilizovaného prášku:
'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm): 9,7- 10,32 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,35- 7,77 (m, 7H), 7,25 (kv, 2H), 7,05 (t, 1H), 4,0- 4,55 (široký m, 4H), 3,68 (kv,
1H), 3,2 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,3 - 1,75 (širokým, 4H), 0,77- 1,22 (široký m, 6H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 602,5; HPLC (Gr A): 8,72 min.
-75LZ ZV8U8U BĎ
Příklad 2
AY49
A. Postupuje se podle postupu popsaného v příkladu 1B, za použití aminu (1-1 , 0,9102 mmol, 0,504 g) připraveného způsobem popsaným v příkladu 1A, DÍEA (0,9102 mmol, 158,5 μΐ) a manisoylchloridu (0,9102 mmol, 127,9 μΐ) za získání požadovaného produktu (380 mg, výtěžek 61 %) ve formě pěny:
io ’HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm): 9,1 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,37,65 (m, 5H), 7,23 (m, 2H), 6,83 - 7,15 (široký m, 4H), 4,0 - 4,5 (široký m, 4H), 3,8 - 3,91 (m, 3H), 3,15 -3,22 (m, 4H), 2,5-2,8 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,35 - 1,8 (m, 12H), 0,77 - 1,22 (široký m, 6H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 710,2 5 (Na+ adukt).
B. Postupuje se podle způsobu popsaného v příkladu 1C za použití sloučeniny z kroku B (380 mg, 0,5523 mmol) a 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu (10 ml) za získání sloučeniny AY49 (315,0 mg, 91 %) ve formě lyofilizováného prášku:
lHNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm): 9,1 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,37,65 (m, 5H), 7,23 (m, 2H), 6,83 - 7,15 (široký m, 3H), 4,0 - 4,5 (široký m, 4H), 3,8 - 3,91 (m, 3H), 3,15 - 3,22 (m, 4H), 2,5 - 2,8 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,35 - 1,8 (m, 3H), 0,77 - 1,22 (široký m, ÓH);
Hmotová spektroskopie (FAB): 632,3, 654,2 (Na+ adukt);
HPLC (Gr A): 9,05 min.
Příklad 3
AY62
A. K roztoku 2,3-dimethoxybenzoové kyseliny (10,9781 mmol, 2,0 g) v dichlormethanu (20 ml) s kapkou dimethylformamidu se při teplotě místnosti přikape oxalylchlorid (10,9781 mmol, 957,702 μΐ). Směs se nechá 2 hodiny reagovat a potom se odpaří ve vakuu za získání 2,3-dimethoxybenzoylchloridu (1,9 g, 90 %):
‘HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm): 7,52 (m, IH); 7,12 (d, 2H). 3,89 (s, 3H). 3.88 (s, 3H).
B. Postupuje se podle způsobu popsaného v příkladu 1B za použití aminu (1-1, 2,0031 mmol, 1,073 g) připraveného podle postupu popsaného v příkladu 1A, DIEA (2,2034 mmol, 383,81 μΐ) a 2,3-dimethoxybenzoylchloridu (2;2034 mmol, 440,677 mg) připraveného v příkladu 3A za získání požadovaného produktu (856,0 mg, výtěžek 51 %) ve formě pěny:
'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm): částečné NMR sloučeniny: 9,1 (s, IH),
7,9 - 8,1 (m, 2H), 7,4 - 7,65 (m, 3H), 6,95 - 7,3 (široký m, 4H), 6,65 6,9 (široký m, IH), 3,7 4,7 (široký m, 10H), 2,38 (s, 3H), 1,2 - 1,8 (široký m, 12H), 0,9-1,1 (m, 5H), 0,8 (d, 2H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 740,4 (Na+ adukt).
C. Postupuje se podle způsobu popsaného v příkladu 1C za použití sloučeniny z kroku B (856$ mg, 1,1922 mmol) a 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu za získání sloučeniny AY62 (786,0 mg, 98 %) jako lyofilizo váného prášku:
-76LZ Z9SU8U Βύ lHNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) částečné NMR sloučeniny: 9,1 (s, 1H),
7,9 - 8,1 (m, 2H), 7,4 - 7,65 (m, 3H), 6,95 - 7,3 (široký m, 4H), 6,6 - 6,9 (široký m, 1H), 3,7 4,7 (širokým, 10H), 2,38 (s, 3H), 1,2- 1,8 (širokým, IH), 1,18 (t, 3H), 0,89- 1,1 (m,4H), 0,8 (d,2H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 662,2, 684,2 (Na+ adukt);
HPLC (Gr A): 8,795 min.
Příklad 4 CX13
A. Amin (G-l, 0,271 mmol, 100,0 mg), získaný v kroku C2 v postupu C za použití aminů E-l (získaných s využitím o-toluidinu v postupu A) v kroku C1 a izoamylaminu v kroku C2, se přidá k míchajícímu se roztoku mono-methyladipátu (0,271 mmol, 40,15 μΐ) a EDC (0,271 mmol, 51,951 mg) ve 4 ml NMP při teplotě místnosti. Po 18 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs extrahuje mezi ethylacetát (15 ml) a deionizovanou vodu (10 ml). Organická vrstva se promyje 5% kyselinou citrónovou (2 x 10 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (10 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatýma odpaří se ve vakuu za získání požadované sloučeniny (103 mg, 75 %) ve formě pěny:
]HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm rotamery): 8,88 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 6,6- 7,4 (široký m, 7H), 4,0 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 5 1,9 - 2,4 (široký m, 7H), 1,29 - 1,8 (širokým, 8H), 0,9 (d, 6H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 511,3.
B, Míchající se roztok sloučeniny z kroku A (103 mg, 0,2034 mmol) v methanolu (2 ml) se 3 hodiny při teplotě místnosti reaguje svodným roztokem hydroxidu lithného (1,0 M, 1,0 ml, 1,0 mmol). Reakční směs se okyselí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí pomocí HPLC za získání sloučeniny CX13 (66,0 mg, 65 %) ve formě lyofilizovaného prásku:
*HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm): 9,9- 10,1 (široký d, IH), 9,05 (d, 1H),
7,95 (m, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,25 (kv, 2H), 7,05 (t, IH), 4,1 - 4,25 (široký d, IH), 3,5 (m, IH), 2,21 -2,52 (m, 7H), 1,38- 1,71 (m, 7H), 1,2 (t, IH), 0,95 (m, 6H); 40 Hmotová spektroskopie (FAB): 497,2; HPLC (GrA): 8,24 min.
Příklad 5
PÍ
A. Postupuje se podle způsobu popsaného v postupu C za použití aminů E-l (získaných za 50 použití 4,4-bipiperidindihydrochloridu v postupu B) v kroku Cl a amoniaku v kroku C2, za získání aminového produktu (1-2) v kroku C4.
B. K míchajícímu se roztoku kyseliny benzoové (0,1351 mmol, 16,5 25 mg) a EDC (0,1351 mmol, 25,902 mg) v 3 ml NMP se přidá amin (1-2, 0,1351 mmol, 69,0 mg) připravený podle postupu popsaného v příkladu 5A. Roztok se míchá 18 hodin, potom se extrahuje mezi
-77CZ ZVdUBU BO ethylacetát (10 ml) a deionizovanou vodu (5 ml). Organická vrstva se promyje 5% kyselinou citrónovou (2x5 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x5 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (5 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu za získání požadovaného produktu (35,0 mg, 51 %) ve formě pěny.
C. Postupu se podle způsobu popsaného v příkladu 1C za použití sloučeniny z kroku B (35,0 mg, 0,068 mmol) a 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu za získání sloučeniny PÍ (17,0 mg, 55 %) ve formě lyofilizovaného prášku:
*HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) částečné NMR sloučeniny: 8,4 (m, 1H), ·
7,9 - 8,25 (m, 2H), 7,4 (d, 3H), 4,4 (d, 1H), 3,7 - 4,2 (m, 5H), 2,18 - 3,12 (m, 4H), 1,6 - 1,85 (d, 4H), 0,85 - 1,41 (m, 6H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 458,8;
HPLC (GrA): 4,1 min.
Příklad 6
P2
A. Postupuje se podle postupu C za použití aminů E-l (získaných za použití 4,4'-bipiperidin25 dihydrochloridu v postupu B) v kroku Cl a methylaminu v kroku C2, za získání aminového produktu (1-3) v kroku C4.
B. Postupuje se podle způsobu popsaného v příkladu 5B za použití aminu (1-3, 0,2835 mmol, 148,8 mg) připraveného podle postupu popsaného v příkladu 6A, benzoové kyseliny (0,2836 mmol, 34,63 mg) a EDC (0,2836 mmol, 54,37 mg) za získání požadovaného produktu (84,0 mg, výtěžek 56 %) ve formě pěny.
C. Postupuje se podle způsobu popsaného v příkladu 1C za použití sloučeniny z kroku B (84,0 mg, 0,158 mmol) a 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu za získání sloučeniny P2 (49,0 mg, 66 %) ve formě lyofilizovaného prášku.
*HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) částečné NMR sloučeniny: 8,5 (m, 1H), -8,2 (m, 1H), 7,35 - 7,6 (m, 4H), 4,1 - 4,6 (m, 6H), 3,8 - 4,1 (m, 3H), 2,77-3,2 (m, 7H), 1,7--2;0-(πΓ4Η)7ΐ;0ΐ;6(ΰϊ76Η)Γ '
Hmotová spektroskopie (FAB): 473,2; HPLC (Gr A): 4,403 min.
Příklad 7 45
P3
A. Pracuje se podle postupu C za použití aminů E-l (získaných za použití 4,4-bípiperídindihydrochloridu v postupu B) v kroku Cl a izoamylaminu v kroku C2, za získání aminového pro50 duktu (1-4) v kroku C4.
B. Postupuje se podle způsobu popsaného v příkladu 5B za použití aminu (1-4, 0,05131 mmol, 29,8 mg) připraveného podle způsobu popsaného v příkladu 7A, benzoové kyseliny (0,05131 mmol, 6,2657 mg) a EDC (0,05131 mmol, 9,836 mg) za získání požadovaného pro55 duktu (15,0 mg, výtěžek 51 %) ve formě pěny.
-78CZ 2WII B6
C. Postupuje. se podle způsobu popsaného v příkladu 1C za použití sloučeniny z kroku B (15,0 mg, 0,0256 mmol) a 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu za získání sloučeniny P3 (9,0 mg, 67 %) jako lyofilizovaného prášku:
lHNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) částečné NMR sloučeniny: 8,5 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 7,33 - 7,6 (m, 4H), 3,85 - 4,6 (široký m, 6H), 2,8 - 3,2 (m, 4H), 0,78 - 2,0 (široký m, 19H);
ío Hmotová spektroskopie (FAB): 529,4, 551,3 (Na+ adukt);
HPLC (Gr A): 6,27 min.
Příklad 8
CY14
A. K míchajícímu se roztoku mono-methyladipátu (0,2955 mmol, 43,78 μΐ) a EDC (0,2955 mmol, 56,65 mg) v 4 ml NMP se při teplotě místnosti přidá volný aminový produkt (J-l, 0,2955 mmol, 100,0 mg), získaný v postupu D s využitím Boc-L-prolinu. Roztok se míchá 18 hodin, reakční směs se potom extrahuje mezi ethylacetát (15 ml) a deionizovanou vodu. Organická vrstva se potom promyje 5% kyselinou citrónovou (2 x 10 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu za získání požadovaného produktu (88,2 mg, 62 %) ve formě pěny:
'H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm): 7,1 - 7,52 (široký m, 8H), 6,1 - 6,42 (s, 1H), 4,75 (d, 1H), 3,42 - 3,68 (m, 5H), 1,94 - 2,42 (široký m, 1 OH), 1,615 1,8 (m, 4H);
Hmotová spektroskopie (FAB); 481,4, 503,3 (Na+ adukt).
B. Stejným postupem, jako je popsáno v příkladu 4B za použití sloučeniny z kroku A (88,2 mg, 0,1832 mmol) a vodného roztoku hydroxidu lithného (1,0 M, 1,0 ml, 1,0 mmol) vmethanolu (2 ml) se připraví sloučenina CY14 (50,8 mg, 60 %) ve formě lyofilizovaného prášku:
'H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm): 9,9- 10,12 (široký d, 1H), 9,05 (d, 1H),
7,95 (m, 2H), 7,45 - 7,61 (m, 4H), 7,24 (kv, 2H), 7,05 (t, 1H), 4,45 - 4,61 (m, TH), 3,52 ~ 3,74
--(m72H)7l-;88“274'4'(šiřokyΊϊζΊΪΗ), 1,6 (m, 4H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 467,2, 489,2 (Na+ adukt);
HPLC (GrA): 6,66 min.
Příklad 9
CY17
A. K roztoku terc-butyldiethylfosfonoacetátu (3,0 mmol, 756,75 mg) v 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu, který se míchá v dusíkové atmosféře při -75 °C (suchý led/aceton) se v průběhu 5 minut přikape n-butyllithium (3,0 mmol, 1,875 ml). Roztok se míchá 1 hodinu při 0 °C, potom se pod dusíkovou atmosférou při 0 °C přidá ethyllevulinát (2,7 mmol, 425,7 μΐ). Reakční směs se nechá pomalu během 3,5 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Po 3,5 hodinách se reakční směs pro55 myje nasyceným roztokem chloridu amonného (3 x 100 ml) a odpaří se ve vakuu. Potom se ke
-79CZ Z7HDSU B6 zbytku přidá 100 ml etheru a etherová vrstva se promyje deionizovanou vodou (60 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 60 ml). Organická vrstva se suší nad síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu za získání surového produktu. Surový produkt se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za použití směsi 20:1 hexan :ethylacetát za získán orthogonálně chráněného t5 butyl-6-karboethoxy-3-methyl-3-pentenoátu (404,0 mg, 54 %) ve formě viskózní kapaliny:
*HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm izomery): 5,6 (s, 1H), 4,12 (kv, 2H), 20 2,84 (t, 1H), 2,4 - 2,53 (m, 4H), 2,1 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,23 (t, 3H);
io Hmotová spektroskopie (FAB): 264,6 (Na+ adukt);
HPLC (Gr A): 12,24 min a 12,48 min.
B. Produkt z příkladu 9A (0,8277 mmol, 200,3 mg) v 10 ml ethylacetátu se redukuje za použití
5 mol % 10% palladia na uhlí (0,04139 mmol, 43,63 mg) v tlakové hydrogenační nádobě.
Po 1 hodině se reakční směs 30 minut odstřeďuje. Odstředění s ethylacetátem (2x30 ml) trvá dalších 30 minut. Všechny organické vrstvy se spojí a odpaří se ve vakuu za získání t—butyl—6— karboethoxy-3-methyl-3-pentanoátu (150,0 mg, 75 %):
'HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm): 4,1 (kv, 2H), 2,18- 2,4 (m, 3H), 1,88-2,1 (m, 2H), 1,45 - 1,75 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,23 (t, 3H), 0,92 (d, 3H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 266,6 (Na+ adukt).
C. Pomocí stejného postupu, jako je popsáno v příkladu 4B za použití t-butyl-6-karboethoxy3-methyl-3~pentanoátu (150,0 mg, 0,6147 mmol) a vodného roztoku hydroxidu lithného (1,0 M, 1,0 ml, 1,0 mmol) v methanolu (2 ml) se připraví monokyselina (100 mg, 75 %) ve formě pevné látky:
]HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm): 2,18-2,4 (m, 3H), 1,88 - 2,1 (m, 2H), 1,45 1,75 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 0,92 (d, 3H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 239,1 (Na+ adukt).
D. Podle postupu popsaného v příkladu 8A za použití kyseliny z příkladu 9C (0,0925 mmol, 20,0 mg), aminu (J-l, 0,925 mmol, 31,30 mg), získaného za použití Boc-L-prolinu v postupu D, a EDC (0,925 mmol, 17,73 mg) v NMP (3 ml) se získá požadovaná sloučenina (39,3 mg, 73 %):
- '^NMR^deuťeročhlotOform, 300'MHz, ppm)”čášteČné~NMR sloučeniny: 7,1 - 7,8 (širokým, 40 8H), 4,75 (m, 1H), 3,43-3,62 (m, 2H), 1,9 -2,6 (široký m, 12H), 0,8 - 1,0 (m, 3H);
Hmotová spektroskopie (FAB); 559,3.
E. Podle postupu popsaného v příkladu 1C za použití sloučeniny z kroku D (39,3 mg,
0,0703 mmol) a 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu se získá sloučenina CY17 (20,2 mg, 60 %) ve formě lyofilizovaného prášku:
'HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm): 7,81 (d, 1H), 7,52 - 7,71 (m, 4H), 7,38 (kv, 2H), 7,23 (t, 1H), 4,64 - 4,8 (m, 1H), 3,7- 4,0 (m, 2H), 2,05- 2,74 (široký m, 12H), 1,68-2,0 (m,2H), 1,05 - 1,23 (m, 3H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 481,3, 503,4 (Na+ adukt); HPLC (Gr A): 8,1 min.
-80CZ ZV8U8U B6
Příklad 10
CX12
A. Podle postupu popsaného v příkladu 8A za použití aminu (J-2, 0,2974 mmol, 100,0 mg), získaného pomocí Boc-L-thioprolinu v postupu D, adipové kyseliny (0,2974 mmol, 43,46 mg) aEDC (0,3569 mmol, 68,414 mg) vNMP (3 ml) se získá surový produkt. Ten se čistí pomocí HPLC za získání sloučeniny CX12 (30,0 mg, 30%) jako lyofilizovaného prášku:
lHNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm): 9,99 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,48 - 7,62 (m, 4H), 7,25 (kv, 2H), 7,05 (t, 1H), 4,55 - 5,05 (m, 4H), 3,22 (m, 1H), 2,41 (m, 6H), 1,6 (m, 4H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 485,5;
HPLC (Gr A): 7,935 min.
Příklad 11
A. Pomocí postupu C za použití aminu E-l (získaného za použití o-toluidinu v postupu A) v kroku Cl a izoamylaminu v kroku C2, se získá amin (Γ—1) v kroku C4.
B. K míchajícímu se roztoku aminu připravenému v příkladu 11A (0,072 mmol, 39,8 mg) 25 a DIEA (0,864 mmol, 15,1 μΐ) vNMP (4 ml) se při 0 °C přidá anhydrid kyseliny octové (0,0792 mmol, 7,5 μΐ). Roztok se míchá 4 hodiny při 0 °C, reakční směs se extrahuje mezí ethylacetát (10 ml) a deionizovanou vodu (5 ml). Organická vrstva se promyje 5% kyselinou citrónovou (2x5 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogen uhličitanu sodného (2x5 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (5 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečna30 tým a odpaří se ve vakuu za získání požadované sloučeniny (20 mg, 50 %) ve formě pěny.
C. Podle postupu popsaného v příkladu 1C za použití sloučeniny z kroku B (20,0 mg, 0,034 mmol) a 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu se připraví sloučenina AX41 (9,0 mg, 50 %) ve formě lyofilizovaného prášku:
'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) část NMR sloučeniny: 9,76 - 10,22 (široký m, 1H), 9,05 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,45 - 7,65 (m, 4H), 7,24 (kv, 2H), 7,03 (t, 1H), 4,1 4,54 (široký m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (s, 1H), 1,98 (d, 2H), 1,3 - 1,8 (široký m, 3H), 0,98 (m,
-6H).
Hmotová spektroskopie (FAB): 540,3;
HPLC (GrA): 7,047 min.
Příklad 12
AY48
A. Podle postupu C za použití aminu E-l (získaného za použití o-toluidinu ve způsobu A) v kroku C1 a izoamylaminu v kroku C2, se připraví amin (1-1) v kroku C4.
B. Podle postupu popsaného v příkladu 5B za použití amin z příkladu 12A (0,905 mmol, 50,0 mg), mono-methylsukcinátu (0,905 mmol, 11,96 mg) a EDC (0,09955 mmol, 19,084 mg) se připraví požadovaná sloučenina (30 mg, 50 %) ve formě pěny.
-81 zvsusu B6
C. Podle postupu popsaného v příkladu 1C za použití sloučeniny z kroku B (30 mg, 0,045 mmol) a 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu se připraví sloučenina AY4B (15 mg, 46 %) ve formě lyofilizovaného prášku:
'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) část NMR sloučeniny: 9,7610,22 (široký m, IH), 9,05 (d, IH), 7,95 (m, 2H), 7,45 - 7,65 (m, 4H), 7,24 (kv, 2H), 7,03 (t, IH), 4,1 -4,54 (široký m, 4H), 3,18 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,3 - 1,8 (široký m, 3H), 0,98 (m, 6H);
io Hmotová spektroskopie (FAB): 612,4;
HPLC (Gr A): 7,998 min.
Příklad 13
AY44
A. Podle postupu C za použití aminu E-l (získaného za použití o-toluidinu v postupu A) v kro20 ku Cl a izoamylaminu v kroku C2, se připraví amin (1-1) v kroku C4.
B. Podle postupu popsaného v příkladu 5B za použití aminu z příkladu 12A (0,0398 mmol, 22,0 mg), 3-methoxypropionové kyseliny (0,398 mmol, 3,7 μΐ) a EDC (0,04378 mmol, 8,393 mg) se připraví sloučenina (15 mg, 59 %) ve formě pěny.
C. Podle postupu popsaného v příkladu 1C pomocí sloučeniny z kroku B (15 mg, 0,0234 mmol) a 25% kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu se připraví sloučenina AY44 (10 mg, 74 %) ve formě lyofilizovaného prášku:
'Η NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) částečné NMR sloučeniny: 9,05 (d, 1Ή),
7,95 (m, 2H), 7,45 - 7,65 (m, 4H), 7,24 (kv, 2H), 7,03 (t, 1H), 4,1 - 4,54 (široký m, 4H), 3,29 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,3-1,8 (široký m, 3H), 0,98 (m, 6H);
Hmotová spektroskopie (FAB): 584,3, 607,4 (Na+ adukt);
HPLC (GrA); 6,17 min
Syntéza sloučeniny SX44 _ ·
A. K suspenzi 1,4-fenylenediaminu (9,15 g, 86 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se přidá otolylizokyanát (10,5 ml, 86 mmol). Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se suspenze filtruje a promyje dichlormethanem (200 ml). Po sušení ve vakuu se získá požadovaný produkt ve formě šedé pevné látky (15,8 g, .65,6 mmol. 76 %), >99% čistota podle HPLC.
'H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): δ 8,61 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,81 (1H, s), 7,30 (2H, m), 7,15 (2H, d), 7,0 (IH, t), 6,61 (2H, d), 4,88 (2H, široký s), 2,32 (3H, s).
B. K roztoku (2R)-[(t-butyloxykarbonyl)methyl]^-methylvalerové kyseliny (Oxford Asymmetiy) (2,4 g, 10,4 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) ochlazeném na 0 °C se přidá HOBT (2,1 g, 15,5 mmol), potom EDC (2,4 g, 13,0 mmol) a Hunigova báze (5,4 ml, 31,1 mmol).
Po 15 minutách míchání se přidá hydrochlorid methylesteru 2,3-dimethoxy-p-fenylalaninu (2,9 g, 10,4 mmol). Po míchání přes noc za ohřívání na teplotu místnosti se reakční směs zpracuje srážením produktu 60% vodným hydrogenuhličitanem. Produkt se filtruje a promyje vodou, 5% kyselinu citrónovou a solankou. Produkt se suší ve vakuu za získání požadované sloučeniny (4,5 g, 9,9 mmol, 99 %), >88% čistota podle HPLC ve formě bílého prášku.
-82ZV3U3U Bó 'HNMR (deuterochlorofonn): δ 6,81 (3H, m), 6,60 (1H, široký d), 5,35 (1H, m), 3,76 (3H, s),
3,75 (3H, s), 3,63 (3H, s), 2,90- 2,50 (4H, m), 2,30 (1H, - 1,45 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,15 (1H, m), 0,88 (3H, d), 0,82 (3H, s).
C. K roztoku sloučeniny z kroku B (4,5 g, 9,9 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (5 ml) a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a roztok se sráží přidáním etheru. Po odfiltrování pevné látky a sušení ve vakuu se získá požadovaná sloučenina (2,9 g, 7,3 mmol, 74 %) ve formě bílého prášku >96% ío čistota podle HPLC.
'HNMR (deuterochloroform): δ 6,92 (1H, široký d), 6,70 (3H, m), 5,35 (1H, m), 3,85 (6H, s), 3,65 (3H, s), 2,95-2,40 (5H, m), 1,55 (2H, m), 1,35 (1H, m), 0,90 (3H, d), 0,87 (3H, d).
D. K roztoku sloučeniny z kroku C (1,9 g, 4,8 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se přidá HBTŮ (2,1 g, 5,5 mmol) potom Hunigova báze (2,1 ml, 12,1 mmol) a sloučenina z kroku A (1,15 g, 4,8 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zpracuje se srážením 60% vodným hydrogenuhliěitanem, promytím vodou, 5% kyselinou citrónovou a solankou. Po sušení ve vakuu se získá požadovaný produkt (2,9 g, 4,7 mmol, 98 %) ve formě žlutohnědé pevné látky > 87% čistota podle HPLC.
‘HNMR (deuterochloroform): δ 9,01 -6,81 (15H,m), 5,35 (1H, m), 3,85 (3H, 20 s), 3,84 (3H, s), 3,65 (3H, s), 2,90- 2,35 (5H, m), 2,33 (3H, s), 1,65 - 0,90 (3H, m), 0,90 (3H, d), 0,86 (3H,d).
E, K roztoku sloučeniny z kroku D (2,9 g, 4,6 mmol) v methanolu (30 ml) obsahujícím dimethyl formám i d (15 ml) se přidá 2M roztok hydroxidu lithného (7 ml, 13,8 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Methanol se odpaří ve vakuu a surová směs se přikape k roztoku 1M kyseliny chlorovodíkové ochlazenému na 0 °C. Sraženina se odfiltruje a pro30 myje vodou, směsí methanol/ether (1:9) a etherem. Produkt se suší za vakua za získání surové sloučeniny SX44, která má podle HPLC čistotu vyšší než 91 %. Po rekrystalizaci z izopropanolu se získá čistá sloučenina SX44 ve formě bílé pevné látky (1,25 g, 2,1 mmol, 46 %) >98 % čistota podle HPLC.
'HNMR (perdeuterodímethylsulfoxid): 8 9,95 (1H, s), 9,11 (1H, s), 8,61 (1H, d), 8,01 (IH, $),
7,95 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,24 (2H, m), 7,02 (2H, m), 6,90 (2H, m), 5,25 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,81 (3H, s), 2,98 - 2,60 (3H, m), 2,46 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,65 - 1,10 (3H, m), 0,93 (3H, d), 0,84 (3H, s).
ES hmotová spektroskopie (+): m/z = 605 Příprava sloučeniny SY62
A. K roztoku (8)-3-(1-oxopropy 1)-4-(fenylmethyl)-2-oxazolidinonu (922 mg, 3,95 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) ochlazeném na -78 °C se přikape lithiumdiizopropylamid (2,4 ml, 4,5 mmol, Aldrich 2,0 M). Reakční směs se udržuje 1 hodinu při -78 °C za vzniku světle žlutého roztoku. t-Butylbromacetát (1,74 ml, 11,8 mmol) se potom najednou přidá k reakční směsi, která se potom míchá 15 minut při -78 °C, potom se ohřeje na 0 °C a nechá se míchat dalších 45 minut. Reakční směs se rozloží nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a odstraní se tetrahydrofuran. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml) a spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se za získání hustého sirupu, který se nechá tuhnout v lednici za vzniku voskovité pevné látky, Po trituraci studeným hexanem se získá požadovaný produkt (735 mg, 2,11 mmol, 54 %) ve formě bílé pevné látky >90% čistota podle HPLC.
-83CZ 298U8U B6 'ΗNMR (deuterochloroform): δ 7,40 - 7,15 (5H, m), 4,65 (1H, m), 4,25- 4,0 (3H, m), 3,32 (1 H, dd), 2,83 (1H, dd), 2,76 (1H, dd), 2,37 (1H, 5 dd), 1,41 (9H, s), 1,19 (3H, d).
Β. K roztoku sloučeniny z kroku A (350 mg, 1,00 mmol v tetrahydrofuranu ochlazenému na 5 0°C (15 ml) a vodě (5 ml) se přidá 30% peroxid vodíku (1,10 ml, 10,1 mmol), potom 2,0 M hydroxid lithný (1,0 ml, 2,0 mmol) a roztok se nechá 2 až 3 hodiny míchat, dokud se podle HPLC nedokončí reakce. Reakční směs se rozloží přebytkem siřičitanu sodného a pH se upraví, pokud je to nutné, pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na ~10. Tetrahydrofuran se odpaří ve vakuu a vodná vrstva se zředí vodou (30 ml) a dvakrát se extrahuje dichlormethanem io (30 ml). Vodná vrstva se potom okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou na pH asi 2 a extrahuje ... se ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (30 ml, suší se nad síranem sodným a odpaří se za získání požadovaného produktu (153 mg, 0,81 mmol, 81 %) >95% čistota podle HPLC ve formě čirého sirupu, který stáním v lednici voskovatí.
'H NMR (deuterochloroform): δ 2,88 (1H, m), 2,61 (1H, dd), 2,35 (1H, dd), 1,42 (9H, s), 1,22 (3H,d).
C. Podle postupu použitého pro přípravu sloučeniny SX44B, se sloučenina z kroku Β (153 mg, 0,81 mmol) kondenzuje s hydrochloridem methylesteru 2,3-dimethoxy-p-fenylalaninu (253 mg,
0,85 mmol) za získání požadované sloučeniny (268 mg, 0,6 mmol, 78 %) v > 85% čistotě podle
HPLC ve formě bílé pěny.
]HNMR (deuterochloroform): δ 6,81 (3H, m), 6,72 (1H, široký d), 5,40 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,41 (3H, s), 2,96-2,15 (5H, m), 1,41 5 (9H, s), 1,14 (3H, d).
D. Podle postupu pro přípravu sloučeniny SX44C, se sloučenina z kroku C (268 mg, 0,6 mmol) zbaví chránící skupiny za získání požadovaného produktu (210 mg, 0,59 mmol, 98 %) ve formě hustého světle žlutého sirupu.
'HNMR (deuterochloroform): δ 6,97 (1H, široký d), 5,33 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,58 (3H, s), 2,95 - 2,40 (5H, m), 1,24 (3H, d).
E. Podle postupu pro přípravu sloučeniny SX44D se sloučenina z kroku D (210 mg, 0,60 mmol) kondenzuje se sloučeninou SX44A (168 mg, 0,70 mmol) za získání požadované sloučeniny (320 mg, 0,55 mmol, 92 %) -72% čistota podle HPLC ve formě žlutohnědé pevné látky. ' ‘li NMR (perdeuterodimethvlsulfoxid):_5_9.92„6l-II.-S\-9.42^í-l-I-L-ŠirQký-V8r-52-fl-H-dt-8-f5 (1H, široký), 7,92 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,47 (2H, d), 7,25 (2H, m), 7,10-6,85 (4H, m), 5,35 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,15-2,40 (5H, m), 2,35 (3H, s), 1,12 (3H, d).
F. Podle postupu pro hydrolýzu sloučeniny SX44D se ze sloučeniny z kroku E (300 mg, 0,52 mmol) získá surová sloučenina SY62 (108 mg) >90% čistota podle HPLC. Malé množství se čistí pomocí HPLC za získání sloučeniny SY62 (8 mg) o čistotě >99 % ve formě bílé pevné látky.
'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid): δ 9,95 (IH, s), 9,04 (IH,s), 8,46 (lH,d), 7,93 (2H, široký m), 7,59 (2H,d), 7,47 (2H, d), 7,24 (2H, m), 7,21 - 6,89 (4H, m), 5,22 (lH,m), 3,83 (3H, s), 3,8 (3H, s), 2,95 - 2,65 (5H, m), 2,34 (3H, s), 1,10 (3H, d).
ES hmotová spektroskopie (-)-; m/z-H = 561
-84Z98U8U B6
Příprava sloučeniny SY60
A. K roztoku anhydridu kyseliny jantarové (200 mg, 2,0 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá sloučenina SX44A (482 mg, 2,0 mmol) a suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Pevná látka se odfiltruje a promyje se díchlormethanem za získání požadovaného produktu (630 mg, 1,8 mmol, 92 %) ve formě světle šedé pevné látky.
rHNMR (perdeuterodimethylsulfoxid): δ 12,25 (IH, široký), 9,95 (ΪΗ, s), 9,05 (1H, s), 7,95 (2H, m), 7,60 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,25 (2H, m), 7,05 (1H, m), 2,33 (4H, m).
B. K roztoku sloučeniny z kroku A (192 mg, 0,56 mmol) v dimethylformamidu (4 ml) se přidá HBTU (265 mg, 0,70 mmol), potom Hunigova báze (0,25 mí) a methylester 2,3-dimethoxy-(3fenylalaninu (154 mg, 0,56 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a produkt se sráží 60% vodným roztokem hydrogenuhličitanu, promyje se vodou, 5% kyselinou citrónovou, solankou a suší se za vakua za získání požadovaného produktu (100 mg, 0,18 mmol, 32 %) ve formě žlutohnědé pevné látky o čistotě >85 % podle HPLC.
]HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid): δ 9,93 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,47 (1H, d), 8,0 (1H, s),
7,95 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,25 (2H, m), 7,05 (IH, m), 6,92 (2H, m), 5,26 (1H, m),
3,85 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,66 (3H, s), 2,85 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,36 (3H, s).
C. K roztoku sloučeniny z kroku B (100 mg, 0,18 mmol) v methanolu se přidá 2M roztok hydroxidu 1 íthného (0,3 ml) a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Methanol se odstraní a produkt se sráží 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka se odfiltruje, pro25 myje se vodou, směsí ether/methanol (9:1) a etherem. Po sušení ve vakuu se získá sloučenina SY60 (74 mg, 0,13 mmol, 72 %) ve formě světlé žlutohnědé pevné látky o čistotě >97 % podle HPLC.
'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid): δ 9,88 (IH, s), 9,05 (1H, s), 8,41 (1H, d), 8,47 (IH, s),
7,90 (IH, d), 7,54 (2H. d), 7,43 (2H, d), 7,20 (2H, m), 6,96 (2H, bm), 6,90 (2H, bm), 5,21 (IH, mj, 3,81 (3H, s), 3,80 (3H, $), 2,71 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,30 (3H, s). ES hmotová spektroskopie (-): m/z-1 = 547
Příprava sloučeniny RX19
A. K esteru N-t-boc-L-leucin-N-hydroxysukcinimidu (3,28 g, 0,01 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se při teplotě místnosti po částech během 30 minut za míchání přidá tyramin _(1,37 g, 0,01 mmol). Po 2 hodinách míchání se dimethylformamid odpaří za sníženého-tlakii a zbytek se převede do 50 ml dichlormethanu. Organická vrstva se promyje 5% roztokem kyseli40 ny citrónové (2x15 ml), vodou (15 ml) a solankou (15 ml) a suší se nad síranem hořeěnatým, filtruje se a odpaří se za získání požadované sloučeniny (3,32 g, 95 %) ve formě bílé pěny.
'HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,96 (d, IH, 8 Hz), 6,93 (d, 2H, 8 Hz), 6,73 (d,2H, 8 Hz), 6,53 (široký s, IH), 5,09 (d, IH, 8 Hz), 4,02 (široký s, IH), 3,47-3,31 (širo45 ký m, 2H), 2,64 (t, 2H, 7 Hz), 1,55 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,84 (d, 6H, 6 Hz), m/z351.
B. Směs sloučeniny z kroku A (1 g, 2,85 mmol) a brom-methylacetát (0,45 g, 2,85 mmol) v acetonu (15 ml) se zahřívá k varu s pevným uhličitanem draselným 3,5 hodiny. Reakční směs se ochladí, filtruje a odpaří za získání požadovaného produktu (1,09 g, 91 %) ve formě žluté gumy.
‘HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm), 7,08 (d, 2H, 8 Hz), 6,81 (d, 2H, 8 Hz), 6,14 (s, IH), 4,84 (s, IH), 4,59 (s, 2H), 4,00 (s, IH), 3,78 (s, 3H), 3,78 - 3,40 (široký m, 2H), 2,71 (t, 2H, 7 Hz), 1,60-1,39 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,87 (d, 6H, 6 Hz); m/z423.
-85CZ zy»u»u BO
C. Ke sloučenině z kroku B (353 mg, 0,836 mmol) v 1 ml studeného dichlormethanu se přidá kyselina trifluoroctová (3 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku za získání požadovaného produktu, který se použije bez čištění.
'HNMR (deuterochíoroform, 300 MHz, ppm) 7,59 (široký s, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, 9 Hz), 6,77 (d, 2H, 9 Hz), 4,60 (s, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,52- 3,43 (široký m, 2H),
2,75 - 2,70 (t, 2H, 6 Hz), 1,56 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 0,84 (d, 6H, 6 Hz); m/z 323.
D. Směs 2-MPUPA (225 mg, 0,79 mmol), HOBt (169 mg, 1,25 mmol), a EDC (192 mg, ío 1,00 mmol) se míchá v dimethylformamidu (5 ml) 1,5 hodiny při teplotě místnosti. V oddělené viálce se sloučenina z kroku C (0,836 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) ochladí a po kapkách se za míchání neutralizuje TEA (zelený lakmus). Oba roztoky se spojí a míchají se při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se filtruje a objem se za vakua sníží na polovinu, potom se přikape k energicky míchanému 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Po 1 hodině míchání se pevné složky odfiltrují, promyjí se vodou a suší se na vzduchu za získání požadované sloučeniny (140 mg, 35 %) ve formě béžové pevné látky.
'H NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 9,06 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, 8 Hz), 8,07 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, 8 Hz), 7,47 (d, 2H, 9 Hz), 7,27 - 7,19 (m, 6H), 7,03 (t, 1H, 7 Hz), 6,92 (d, 2H, 9 Hz), 4,84 (s, 2H), 4,34 - 4,31 (m, IH), 3,78 (s, 2H), 3,48 (d, IH,
Hz), 3,44 (s, 3H), 3,37 - 3,27 (m, 2H), 2,72 (t, 2H, 7 Hz), 2,33 (s, 3H), 1,58 - 1,46 (m, 3H), 0,91 (dd, 6H, 6 Hz, 13 Hz); m/z 589.
E. Roztok sloučeniny z kroku D (24 mg, 0,041 mmol) a 2N hydroxid lithný (62 μΙ,
0,122 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselí (červený lakmus) kyselinou trifluoroctovou a čistí se přímo pomocí preparativní HPLC za získání sloučeniny RX19 (10 mg, 43 %) ve formě bílé pevné látky.
'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 9,27 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,16 (m, 1H),
7,92 (d, 1H, 7 Hz), 7,46 (d, 2H, 8 Hz), 7,19 - 7,03 (m, 12H), 6,88 (d, 2H, 8 Hz), 4,63 (s, 2H),
4,33 (m, 1H), 2,69 (t, 8 Hz), 2,34 (s, 3H), 1,51 - 1,33 (m, 3H), 0,96 - 0,88 (dd, 6H, 6 Hz, 12 Hz), m/z 5,73.
Příprava sloučeniny RX23
A. K míchajícímu se roztoku m-hydroxyanilinu (1,09 g, 0,01 mmol) a HOBt (2,0 g, 0,015 mmol) v dimethylformamidu (12 ml) se při 0 °C přidá EDC (2,7 g, 0,014 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se l hodinu. Potom se reakční směs ochladí na '0 °C ~'~~apřídá~še'2-MPUPA“(2;84“^070T~mmol)7 Dobazické reakce (zelený lakmus) se přikape triethyl40 amin a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se filtruje, přikape se do 500 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného, který se energicky míchá. Po 2 hodinách míchání se pevná látka odfiltruje přes fritu a promyje se vodou. Po sušení ve vakuu přes noc se získá požadovaný produkt (3,2 g, 85 %) ve formě bělavé pevné látky.
]HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 7,94 (s, 1H), 7,82 (d, IH, 8 Hz), 7,21 (d, 2H, 8 Hz), 7,20 - 6,90 (m, 7H), 6,42 (d, IH, 7 Hz), 3,53 (s, 2H), 2,22 (s, 3H); m/z 376.
B. K míchajícímu se roztoku sloučeniny z kroku A (200 mg, 0,53 mmol) a 4—bromethylbutyrátu (104 mg, 0,53 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se přidá uhličitan draselný (120 mg,
1,45 mmol). Suspenze se míchá 6 hodin při 70 až 75 °C, filtruje se přes nálevku s fritou a přikape se do 50 ml energicky míchaného roztoku 5% kyseliny chlorovodíkové. Vodná suspenze se extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a promyjí se solankou (25 ml), suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za získání požadované sloučeniny (150 mg, 57 %) ve formě žluté pevné látky.
-86cz. zvauau uo *HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 8,98 (s, IH), 7,88 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, 8 Hz), 7,40 (d, 2H, 7 Hz), 7,3 - 7,1 (m, 6H), 6,95 (t, 1H, 6 Hz), 6,6 (d, 1H, 6 Hz), 4,45 (t, 1H, 6 Hz), 4,02 (kv, 2H, 7 Hz), 3,91 (t, 2H, 7 Hz), 3,54 (s, 2H), 2,42 (t, 2H, 7 Hz), 2,25 (s, 3H), 1,94 (t, 2H, 7 Hz), 1,15 (t,3H, 7 Hz); m/z 490.
C. K míchajícímu se roztoku sloučeniny z kroku B (150 mg, 0,31 mmol) v dimethylformamidu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá 2N roztok hydroxidu lithného (385 μΐ, 0,77 mmol). Směs se míchá přes noc a potom se okyselí kyselinou trifluoroctovou (červený lakmus) a alikvotní díl se čistí pomocí preparativní HPLC za získání sloučeniny RX23.
lHNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 9,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, 8 Hz), 7,39 (d, 1H, 8 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 5H), 6,92 (t, 1H, 8 Hz), 6,6 (d, 1H, 8 Hz), 3,92 (t, 2H, 7 Hz), 3,54 (s, 2H), 2,35 (t, 2H, 7 Hz), 2,22 (s, 1H), 1,90 (m, 2H); m/z 460.
Příprava sloučeniny RX19
A. Sloučenina se připraví podle postupu pro přípravu sloučeniny RX23B za použití sloučeniny RX23A (119 mg, 0,317 mmol) a dimethylacetalu 3-brom-propionaldehydu (89 mg, 0,49 mmol) s 250 mg uhličitanu draselného. Pevná látka se odfiltruje a dimethylformamid se odpaří ve vysokém vakuu. Po rekrystalizaci z methanolu se získá požadovaný produkt (75 mg, 52 %) ve formě bílé pevné látky.
'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 8,98 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, 8 Hz), 7,39 (d, 2H, 8 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,32-7,12 (m, 6H), 6,93 (t, 1H, 6H), 6,6 (m, 1H),4,53 (t, 6H), 3,92 (t, 2H, 7H), 3,54 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,95 (q, 2H, 6 Hz,
Hz), m/z (M+Na)+ 500.
B. Sloučenina z kroku A (29 mg, 0,061 mmol) ve 2 ml směsi 50/50 tetrahydrofuran/voda s katalytickým množstvím p-toluensulfonové kyseliny se míchá 4 hodiny při 40 °C. Reakční směs se odpaří za vakua a použije se bez čištění: m/z 454. Surový zbytek se rozpustí vše 2 ml acetonu, ochladí se v ledové lázni na 0 °C a přidá se 44 μΐ Jonesova činidla. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Přidá se izopropanol (2 ml) a směs se míchá dalších 30 minut, filtruje se a odpaří se za vysokého vakua. Po preparativní HPLC se získá sloučenina RX19 (15,5 mg, 57 %) ve formě žlutohnědé pevné látky, ‘li NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 9,01 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, 8 Hz), 7,40 (d, 2H, 8 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,24 - 7,09 (m, 6H), 6,93 (t, 1H, 7 Hz), 6,59 (d, IH, 8 Hz), 4,09 (t, 2H, 6 Hz), 3,54 (s, 2H), 2,66 (t, 2H, 6 Hz), 2,22 (s, 3); m/z 448.
Příprava sloučeniny BX41
A. K roztoku uhličitanu sodného (1,33 g, 12,51 mmol) ve vodě (35 ml) se po částech přidá 2amino-4-fluorbenzoová kyselina (1,94 g, 12,51 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti dokud se nestane homogenní, potom se ochladí v ledové lázni. Ke studenému roztoku se postup45 ně přidá fosgen (9,72 ml, 1,93M roztoku v toluenu, 18,76 mmol). Po dokončení přidávání se reakční směs rychle míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Pevná sraženina se odfiltruje ze sání, promyje se vodou (1 x 35 ml, 1 x 20 ml), propláchne se n-hexanem a suší se na filtru. Získá se 2,023 g (89 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: teplota tání 228 až 229 °C; TLC (1:1 dichlormethan/diethylether) Rf=0,74;
'HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,97 - 7,93 (m, IH), 6,84 -6,79 (m, 2H).
B. Pod proudem suchého dusíku se hydrid sodný (0,459 g, 60% disperze, 11,48 mmol) promyje n-hexanem (2 x 10 ml), suspenduje se v bezvodém dimethylformamidu (55 ml) a ochladí se v ledové lázni. Studená suspenze se přikape k roztoku produktu z části A (1,98 g, 10,93 mmol)
-87C.& ZV3U3U tso v bezvodém dimethylformamidu (55 ml). Po dokončení přidávání se směs míchá 45 minut při 0 PC. K tomuto téměř bezbarvému roztoku se přidá methyljodíd (0,71 ml, 11,48 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti dokud se podle TLC nedokončí reakce. Dimethylformamid se odpaří za vysokého vakua na rotační odparce. Sirupovitý zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetát/voda, oddělí se a organická vrstva se promyje vodou (1 x), solankou (lx) a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření se získá 2,04 g (96 %) požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky: TLC (100 % dichlormethan) Rf = 0,18;
'HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 8,10 - 8,04 (ni, IH), 6,95 - 6,89 (m, IH), 6,84 ίο 6,77 (m, IH), 3,46 (s, 3H).
C. Směs produktu zčásti B (2,04 g, 10,45 mmol) a glycinu (0,79 g, 10,45 mmol) v ledové kyselině octové (22 ml) se pod dusíkem zahřívá k varu. Po 18 hodinách je podle TLC analýzy reakce dokončena a ochladí se na teplotu místnosti. Většina kyseliny octové se odpaří na rotační odparce za vysokého vakua. Sirupovitý zbytek se trituruje diethyletherem (20 ml) a 2 hodiny se při teplotě místnosti rychle míchá. Pevná sraženina se odfiltruje za sání, promyje se etherem a suší se na filtru. Získá se 1,806 g (83 %) požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: hmotová spektroskopie (ESP+) 208,9; TLC (100 % ethylacetát) Rf = 0,30;
'HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,84 (širokýt, IH), 7,89-7,74 (m, IH), 6,926,86 (m, IH), 6,83-6,79 (m, IH), 3,65 (m, 2H), 3,24 (s, 3H).
D. Stejným způsobem, jako je popsáno pro přípravu sloučeniny BX47, část B, se produkt z části C výše (0,50 g, 2,402 mmol), ethylakrylát (0,39 ml, 3,60 mmol), bezvodý fluorid česný (0,401 g, 2,642 mmol) a tetraethylorthosilikát (0,54 ml, 2,40 mmol) reagují v tetrahydrofuranu (8 ml) 18 hodin pod dusíkem pří teplotě místnosti. Surový produkt se čistí pomocí velmi rychlé kolonové chromatografie (100% dichlormethan až 10 % diethylether/dichlomnethan) za získání 0,51 g (69 %) čistého produktu ve formě bílé pevné látky: hmotová spektroskopie (ESP+) 309,2; TLC (10 % diethylether/dichlormethan) Rf = 0,30;
*HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,83 - 7,78 (m, IH), 6,97 - 6,90 (m, IH), 6,86 6,82 (m, IH), 4,08 (kv, 2H, J = 7,15 Hz), 3,98 (B of AB, IH, J = 14,91 Hz), 3,87 - 3,80 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,74 - 2,54 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J - 7,20 Hz).
E. Stejným způsobem, jako je popsáno pro přípravu sloučeniny BX47, část C, se produkt z části D výše (0,51 g, 1,68 mmol) reaguje s dýmavou kyselinou dusičnou (3 ml) 18 hodin. Získá se 0,49 g (83 %) surového požadovaného produktu ve formě pěny: hmotová spektroskopie (ESP+) 354,0; TLC (100 % diethylether) Rf- 0,25;
]HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 8,61 (d, IH, J= 8,34 Hz), 7,07 (d, IH, J = 11,83 Hz), 4,11 (kv, 2H, J = 7,11 Hz), 4,02 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,63 Hz), 3,38 (s, 3H), 2,80 2,57 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 7,21 Hz).
F. Stejným způsobem, jako je popsáno pro přípravu sloučeniny BX47, část D, se produkt z části E výše (0,35 g, 0,991 mmol), prásek železa (0,166 g, 2,97 mmol) a ledová kyselina octová (0,11 ml, 1,98 mmol) zahřívají k varu ve směsi 2:1 diethylether/voda (10 ml) 3 hodiny v dusíkové atmosféře. Získá se 0,302 g (94 %) surového požadovaného produktu ve formě oleje: hmotová spektroskopie (ESP+) 324,0; TLC (100 % ethylacetát) Rf= 0,53;
*HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,32 (d, IH, J= 9,41 Hz), 6,85 (d, IH, J11,8 Hz), 4,51 (široký s, IH), 4,15 - 4,00 (m, 3H), 3,89 - 3,79 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,78 - 2,60 (m, 2H), 1,26- 1,20 (m, 3H).
G, Produkt zčásti F (0,30 g, 0,93 mmol), 4-nitrofenyloctová kyselina (0,169 g, 0,93 mmol) a EDC (0,269 g, 1,40 mmol) se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu a míchá se pod dusí-88UZ ZVBV8U B6 kem při teplotě místnosti, Po 18 hodinách se reakční směs podle TLC analýzy dokončí a dimethylformamid se odpaří na rotační odparce za vysokého vakua. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetát/voda, oddělí se a organická vrstva se promyje vodou (lx) a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx). Spojené vodné vrstvy se extrahují ethylacetátem (2x). Spojené organic5 ké vrstvy se promyjí solankou (lx) a suší se nad síranem hořečnatým. Roztok se filtruje, odpaří a čistí se pomocí kolonové chromatografie (100% chloroform až 40 % tetrahydrofuran/chloroform) za získání 0,279 g (61 %) čistého požadovaného produktu ve formě pěny: hmotová spektroskopie 486,6; TLC (1:1 tetrahydrofuran/chloroform) Rf = 0,53;
‘H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 8,54 (d, 2H, J = 8,64 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 1,90, 6,82 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,68 Hz), 6,89 (d, 1H, J= 11,79 Hz), 4,12 (kv, 2H, 1 = 7,13 Hz), 4,01 (A z AB, 1H, J = 14,98 Hz), 3,87 (s, 2H), 3,92 - 3,77 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,79 - 2,57 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 7,13 Hz).
H. Stejným způsobem, jako je uvedeno v části F výše, se produkt zčásti G (0,28 g, 0,574 mmol), železný prášek (0,096 g, 1,722 mmol) a ledová kyselina octová (66 gL) zahřívají k varu ve směsi 2:1 ethanol/voda (6 ml) pod dusíkovou atmosférou 2 hodiny. Získá se 0,208 g (78 %) surového požadovaného produktu ve formě pěny: hmotová spektroskopie (ESP+) 457,3; TLC (1:1 tetrahydrofuran/chloroform) Rf = 0,38;
]Η NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 8,54 (d, 1H, J = 8,64 Hz), 7,53 (široký s, 1H), 7,07 (d, 2H, J = 8,24 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 11,70 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 3,99 (A z AB, 1H, J = 14,92 Hz), 3,88 - 3,72 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,78 - 2,58 (m, 2H), 1,25- 1,20 (m,3H).
I. Roztok produktu z části H (0,21 g, 0,456 mmol) a o-tolylizokyanát (0,11 ml, 0,89 mmol) v ethylacetátu (4,5 ml) se zahřívá k varu 2 hodiny v dusíkové atmosféře dokud se podle TLC analýza reakce nedokončí. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Sražená pevná látka se odfiltruje za sání, promyje se ethylacetátem a suší se na filtru za získání 0,159 g (59 %) čistého produktu ve formě bílé pevné látky: hmotová spektroskopie(ESP+) 590,2; TLC (1:1 tetrahydrofuran/chloroform) Rf = 0,50;
'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 10,07 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,22 (d, IH, J = 8,77 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 7,96 Hz), 7,427,38 (m, 3H), 7,23 (d, 2H, J = 8,46 Hz),
7,17- 7,10 (m, 2H), 6,92 (ζ IH, J = 7,33 Hz), 4,08- 3,98 (m, 3H), 3,84 - 3,76 (m, 2H), 3,703,60 (m, IH), 3,66 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,60- 2,54 (m, 2H), 2,23 (s,3H), 1,14 t, (3H, J = 7,11 Hz).
vrouc' SUSpenz[ produktu z části”! (0,100 g. 0,170 mmol) v bezvodém tetrahydro40 furanu (17 ml) se v dusíkové atmosféře přidá trimethylsilanolát sodný (0,68 ml l,0M roztoku v dichlormethanu, 0,678 mmol). Odstraní se zahřívání a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje za sání, promyje se tetrahydrofuranem a suší se na filtru. Surový produkt se rozpustí v ledové kyselině octové (1 ml), reaguje se s etherem (1 ml) a rychle se míchá přes noc. Pevná látka se odfiltruje, promyje se směsí 1:1 diethylether/kyselina octová a suší se na filtru. Získá se 0,059 g (62 %) sloučeniny BX41 ve formě bílé pevné látky: hmotová spektroskopie (ESP+) 584,0 (M + Na);
'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) 10,07 (s, IH), 9,03 (s, IH), 8,22 (d, IH, J = 8,71 Hz), 7,93 (s, IH), 7,82 (d, IH, J= 7,91 Hz), 7,42 - 7,38 (m, 3H), 7,24 (d, 2H,
J = 8,36 Hz), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 6,92 (t, IH, J = 7,32 Hz), 4,05 (A z AB, IH, J = 15,1 Hz), 3,83 (B z AB, IH, J = 15,1 Hz), 3.72 - 3,66 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,50 - 2,46 (m, 2H), 2,23 (s, 3H).
-89CZ 298080 B6
Příprava sloučeniny BX67
A. Způsobem popsaným pro přípravu sloučeniny BX41, část D, se l-methyl-l,4-benzo5 diazepin-2,5-dion (5,00 g, 26,29 mmol), bezvodý fluorid česný (4,393 g, 28,92 mmol), ethylkrotonát (4,90 ml, 39,44 ml) a tetraethylorthosilikát (5,86 ml, 26,29 mmol) reagují v bezvodém tetrahydrofuranu (88 ml) 72 hodin při teplotě místnosti pod dusíkem. Surový produkt se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie (100 % dichlormethan až 25 % diethylether/dichlormethan) za získání 4,04 g (50 %) čistého požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky: hmotová spektroskopie (ESP+) 305,4; teplota tání 84 až 86 °C; TLC (1:1 diethylether/dichlormethan) Rf=0,51;
]HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm, rotameiy) 7,87- 7,79 (m, IH), 7,51- 7,45 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, IH), 7,17 - 7,14 (m, IH), 5,31 - 5,22 a 5,19 - 5,08 (m, IH), 4,1310 4,03 (m, 2H), 3,86 - 3,73 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,85 - 2,77 a 2,59 - 2,45 (m, 2H), 1,33 a 1,28 (d, 3H,
J = 6,9 Hz), 1,24-1,16 (m,3H).
B. Způsobem popsaným pro přípravu sloučeniny BX47, část E, se produkt zčásti A výše (4,04 g, 13,27 mmol) reaguje 2 hodiny s dýmavou kyselinou dusičnou (26 ml). Surový produkt se při -20 °C trituruje diethyletherem (45 ml), pevná hmota se rozruší pomocí špachtle. Suspenze se potom rychle míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje za sání a suší se na filtru. Získá se 4,061 g (88 %) čistého produktu ve formě nažloutlého prášku; hmotová spektroskopie (ESP+) 350,3; teplota tání 104 až 106 °C; TLC (100 % ethylacetát) Rf = 0,76;
*HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm, rotamery) 8,75- 8,70 (m, IH), 8,34 - 8,29 (m, IH), 7,33 - 7,30 (m, IH), 5,24 - 5,06 (m, IH), 4,154,03 (m, 2H), 3,94 - 3,78 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,85 - 2,76 a 2,63 - 2,47 (m, 2H), 1,35 a 1,30 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,27 - 1,17 (m, 3H).
C. Suspenze produktu zčásti B (4,06 g, 11,62 mmol), železný prášek (1,95 g, 34,87 mmol) a ledová kyselina octová (1,33 ml, 23,24 mmol) ve směsi 2:1 ethanol/voda (120, ml) se zahřívá pod dusíkem 3 hodiny k varu. Po dokončení reakce se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou (40 ml) a filtruje se přes křemelinu. Reakční baňka a filtrační koláč se promyjí ethylacetátem (4 x 100 ml). V dělicí nálevce se spojené filtráty promyjí 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml). Spojené vodné vrstvy se extrahují ethylacetátem (1 x 100 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solankou (1 x 100 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci a odpaření se získá surový produkt ve formě pěny. Čistí se pomocí triturace etherem, nejprve při -20 °C, potom 2 hodiny za varu. Po,ochlazení na teplotu místnosti se pevná látka oddělí filtrací za sání, promyje se diethvletherem-a-SUŠí.se.na_ťiltru.-Získá-se-3,09.g-(-83.-%)-čistého-produktu broskvové barvy: hmotová spektroskopie (ESP+) 320,0; teplota tání 116 až 118 °C; TLC (100 % ethylacetát) Rf = 0,35;
]HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm, rotamery7) 7,15- 7,08 (m, IH), 6,96-6,93 (m, IH), 6,84 - 6,79 (m, IH), 5,27 - 5,05 (m, IH), 4,27 (široký s, 2H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,84 3,62 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,81 - 2,73 a 2,56-2,42 (m, 2H), 1,30 - 1,24 (d, 3H, J = 6,9 Hz),
1,22-1,14 (m,3H).
D. Způsobem popsaným pro přípravu sloučeniny BX41, část G, se produkt zčásti C (3,09 g, 9,66 mmol) kondenzuje s 4-nitrofenyloctovou kyselinou (2,10 g, 11,59 mmol) v přítomnosti EDC (2,78 g, 1.4,49 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (50 ml) 18 hodin pod dusíkem při teplotě místnosti. Surový produkt se čistí pomocí triturace diethyletherem pří teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje za sání, promyje se diethyletherem (100 ml) a suší se na filtru. Získá se 4,30 g (92 %) požadovaného produktu ve formě nažloutlého prášku: hmotová spektroskopie (ESP+) 483,3; teplota tání 118 až 120 °C; TLC (100 % ethylacetát) Rf = 0,45;
CZ 298080 B6 ]HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm, rotamery) 8,77 a 8,32 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 2,54, 8,99 Hz), 8,19 a 8,17 (d, 2H, J = 8,67 a 8,64 Hz, v tomto pořadí), 7,69 a 7,59 (d, 1H, J = 2,60 a 2,56 Hz, v tomto poradí), 7,50 a 7,49 (d, 2H, J = 8,73 a 8,68 Hz, v tomto pořadí), 7,15 (d, IH, J = 8,98 Hz), 5,28 - 5,13 (m, IH), 4,09 a 3,98 (kv, 2H, J = 7,12 a 7,13 Hz, v tomto pořa5 dí), 3,873,73 (m, 4H), 3,35 a 3,32 (s, 3H), 2,84 - 2,75 a 2,54-2,47 (m, 2H), 1,32 a 1,25 (d, 3H, 6,93 a 6,86 Hz, v tomto pořadí), 1,21 a 1,15 (t, 3H, J = 7,23 a 7,12 Hz, v tomto pořadí).
E. Způsobem popsaným v části C výše, se produkt zčásti D (4,30 g, 8,91 mmol) redukuje železným práškem (1,49 g, 26,74 mmol) a kyselinou octovou (1,02 ml, 17,82 mmol) za varu ve io směsi 2:1 ethanol/voda (90 ml). Po vodném zpracování se získá 3,98 g (99 %) surového produktu jako křehké pěny: hmotová spektroskopie (ESP+) 453,5; TLC (100 % ethylacetát) Rf = 0,30;
*HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm, rotamery) 8,09 (m, 1H), 7,43- 7,38 (m, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 3H), 6,73 - 6,69 (m, 2H), 5,21 - 5,08 (m, 1H), 4,13 - 4,01 (m, 2H), 3,76 (s, 2H),
3,60 (s, 2H), 3,31 a 3,30 (s, 3H), 2,82 - 2,74 a 2,53 - 2,46 (m, 20 2H), 1,34 - 1,15 (m, 6H).
F. Způsobem popsaným pro přípravu sloučeniny BX41, část I, se produkt zčásti E (3,98 g,
8,8 mmol) zahřívá 3 hodiny kvaru v ethylacetátu (90 ml) s o-tolylizokyanátem (2,18 ml, 17,6 mmol). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se zhruba na jednu třetinu původního objemu. Pevná sraženina se odfiltruje za sání, promyje se ethylacetátem (1 x 25 ml) a suší se na filtru. Získá se 3,77 g (73 %) požadovaného produktu jako bílého prášku: hmotová spektroskopie (ESP+) 586,4; teplota tání 164 až 166 °C; TLC (1:1 tetrahydrofuran/chloroform) Rf=0,45;
‘Η NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm, rotamery) 9,02 a 8,90 (široký s, 1H), 7,96 a 7,92 (široký s, IH), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 1H), 7,31 (široký s, 1Ή), 7,03 - 6,85 (m, 8H), 5,22 - 5,10 (m, 1H), 4,06 - 3,92 (m, 2H), 3,75 - 3,65 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,26 a 3,23 (s, 3H), 2,79- 2,70 a 2,51 - 2,44 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,30 a 1,22 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,17-1,11 (m, 3H).
G. K zamlženému roztoku produktu zčásti F (1,00 g, 1,71 mmol) v dichlormethanu (7 ml) se postupně při teplotě místnosti přidá trimethylsilanolát sodný (10,25 ml l,0M roztoku v dichlormethanu, 10,25 mmol). Po míchání přes noc při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a pevný zbytek se pomocí 1N kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH2-3. Viskózní směs se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se 20% směsí diethyletheru v tetrahydrofuranu (1 x 100 ml). Organický extrakt se promyje vodou (1 x 25 ml) a solankou (2 x 25 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtrací a odpaření se získá 0,93 g surového produktu, který se rekrystalizuje z acetonitrilu za získání 0,657 g (69 %) sloučeniny BX67 jako béžo-V.ého_prášku:-hmotová spektroskopie (ÉSP+) 558,2; teplota tání 237 až 239 °C; TLC (3:1 tetrahydrofuran/chloroform)
Rf=0,37;
lHNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm, rotamery) 10,46 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,95 - 7,93 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84- 7,76 (m, 2H), 7,40 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 7,33 (dd, IH, J = 1,82, 8,93 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,50 Hz), 7,17 - 7,07 (m, 2H), 6,95 - 6,90 (m, IH), 5,03 45 4,90 (m, IH), 3,84 - 3,71 (ABkv, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,24 a 3,22 (s, 3H), 2,56 -2,40 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,17 a 1,14 (d, 3H, J = 7,0 a 6,80 Hz, v tomto pořadí).
Příprava sloučeniny MX3
A. K roztoku Z-Asp(OtBu) (1,00 g, 3,09 mmol) v bezvodém DME (8 ml) se při -20 °C pod dusíkem přidá N-methylmorfolin (0,34 ml, 3,09 mmol) a izobutylchlorformiát (0,40 ml, 3,09 mmol). Po 5 minutách se reakční směs filtruje přes skelnou vatu, a tak se odstraní pevné zbytky. K filtrátu se při 0 °C přidá etherický roztok diazomethanu (asi 4,64 mmol). Po 30 minutách se přebytek diazomethanu odstraní probubláváním proudem dusíku 10 minut. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí při teplotě místnosti v methanolu (16 ml) ke kterému se
-91 CZ 298080 B6 přidal roztok benzoátu stříbrného (0,14 g, 0,62 mmol) v triethylaminu (1,55 ml). Po 30 minutách míchání se reakční směs odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a tento roztok se Ί přefiltruje přes lůžko ze silikagelu. Filtrát se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanů sodného (3x), vodou (lx), 5% kyselinou citrónovou (3x) a solankou (2x) a suší se nad síranem hořeěna5 tým. Po filtraci a odpaření se získá surový produkt ve formě oleje (0,70 g, 64 %): hmotová spektroskopie (FAB) 348; TLC (20 % ethylacetát/hexan) Rf = 0,30;
]H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,35- 7,27 (m, 5H), 5,72 a 5,58 (široký d, 1H,
8.9 Hz), 5,10 a 5,06 (s, 2H), 4,60-4,51 a 4,36 - 4,29 (m, 1), 3,73 a 3,64 (s, 3H), 2,75 - 2,47 ío (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
B. Roztok výše uvedeného produktu (0,70 g, 1,99 mmol) v methanolu (3 ml) se při teplotě místnosti reaguje s IN roztokem hydroxidu sodného (3 ml). Po 1 hodině míchání je reakce podle TLC analýzy dokončena. Zbytek se zředí vodou a extrahuje etherem (3x). Tyto extrakty se vylijí.
Vodná vrstva se okyselí (pH 4) přidáním 1M roztoku hydrogensíranu sodného a extrahují se ethylacetátem (3x). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí vodou (lx), a solankou (lx) a suší se nad síranem hořeěnatým. Produkt se získá ve formě oleje (0,52 g, 77 %): hmotová spektroskopie (FAB) 338 (M+H), 360 (M+Na); TLC (1:1 ethylacetát/chloroform) Rf= 0,13;
'H NMR (CDCI,, 300 MHz, ppm) 7,33 - 7,28 (m, 5H), 5,77 a 5,63 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,11 a 5,07 (s, 2H), 4,63 - 4,58 a 4,37 - 4,30 (m, 1H), 2,78 - 2,50 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
C. Směs DCC (1,85 g, 8,95 mmol) a HOBT (1,37 g, 8,95 mmol) v ethylacetátu (55 ml) se míchá pří teplotě místnosti 20minut dokud se nestane homogenní. Přidá se produkt zčásti B (3,02 g, 8,95 mmol), 4-methoxybenzylamin (1,17 ml, 8,95 mmol) a N-methylmorfolin (1,97 ml,
17.9 mmol). Směs se míchá přes noc, filtruje se a filtrační koláč se promyje studeným ethylacetátem (50 ml). Filtrát se promyje vodou (2x), 5% kyselinou citrónovou (lx), 5% hydrogenuhličitanem sodným (lx) a solankou (lx) a suší se nad síranem horečnatým. Po velmi lychlé chromatografii na silikagelu za eluce 100% chloroformem a potom 10 % ethylacetátu v chloroformu se získá produkt ve formě bílé pevné látky (3,41 g, 83 %): teplota tání = 100 až 102 °C; hmotová spektroskopie (FAB) 457; TLC (9:1 chloroform/methanol) Rf = 0,71;
*HNMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,33 - 7,27 (m, 5H), 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J- 8,7 Hz), 6,06 (široký s, 1H), 5,89 (široký d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,31 (d, 2H, J =
5,6 Hz), 4,31-4,22 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,68-2,44 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
D. Suspenze tohoto produktu (0,50 g, 1,1 mmol) a 10% palladia na uhlí Degusa typu El01
NE/W (0,117 g) v methanolu (20 ml) se hydrogenuje při tlaku vodíku OJ 7 MPa 18_hodin_____ ~Rěakční~směs se filtruje přes křemelinu a promyje se methanolem. Filtrát se odpaří do sucha.
Produkt se získá ve formě bezbarvého oleje (0,36 g, 100 %): hmotová spektroskopie (FAB) 323;
TLC (9: l chloroform/methanol) Rf = 0,30;
’H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,58 (široký s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,30 (d, 2H, J = 6,50 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,15 (široký s, 2H),
2,46 - 2,29 (m,4H), 1,40 (s,9H).
E. Produkt z části D (0,36 g, 1,1 mmol) a Eschenmoserova sůl (0,204 g, 1,1 mmol) se zahřívá kvaru v acetonitrilu (10 ml) 42 hodin v inertní atmosféře. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se do sucha. Zbytek se zředí 5% roztokem hydrogenuhličitanů sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x), Spojené organické extrakty se promyjí 5% roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (lx), vodou (lx) a solankou (lx) a suší se nad síranem hořeěnatým). Po velmi rychlé chromatografii za eluce gradientem směsi chloroform/ethylacetát se získá produkt ve formě oleje (0,19 g, 51 %): hmotová spektroskopie (FAB) 335; TLC (1:1 ethylacetát/chloroform)
Rf=0,22;
i
-92CZ 298080 B6 ‘H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,64 (A z AB, 1H, J = 14,6 Hz), 4,27 (B z AB, 1H, J = 14,6 Hz), 4,10 (ABkv, 2H, J = 11,7 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,50 (dd, 1H, J = 4,4, 17,2 Hz), 2,37 (AB z ABX, 2H, J = 15,8 Hz), 2,24 (dd, 1H, J - 11,2, 17,2 Hz), 1,99 (široký s, 1H), 1,40 (s, 9H).
F, Směs o-tolylureidofenyloctové kyseliny (3,53 g, 12,4 mmol), H-Leu-OtBu-HCl (2,78 g, 12,4 mmol), TBTU (3,98 g, 12,4 mmol), a diizopropylethylaminu (4,32 ml, 24,8 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Produkt se sráží přidáním vody (10 ml). Pevná látka se odfiltruje na střední fritě, promyje se směsí 2:1 dimethylformamid/voda (35 ml), vodou (25 ml) a diethyletherem (2 x 25 ml) a suší se na filtru (4,18 g, 74 %). Tento produkt se suspenduje v dichlormethanu (16 ml) a reaguje se s kyselinou trifluoroctovou (16 ml) a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za získání sirupu, který se odpaří z dichlormethanu (2 x 20 ml). Zbytek se trituruje diethyletherem (100 ml) 2 hodiny při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje na střední fritě, promyje se diethyletherem (50 ml) a suší se na filtru (3,40 g, 93 %): hmotová spektroskopie (FAB) 398.
H. Produkt z kroku G (0,66 g, 1,96 mmol), produkt zčásti F (0,78 g, 1,96 mmol) a EDC (0,410 g, 2,14 mmol) se míchají v NMP (4 ml) 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ethylacetátu (60 ml), promyje se vodou (8x6 ml), solankou (1x), a suší se nad síranem hořečnatým. Požadovaný diastereoizomer se izoluje čistý (0,34 g, 24 %) po opakované velmi rychlé chromatografii za použití směsi 1:1 ethylacetát/dichlormethan: hmotová spektroskopie (ESP+) 714,3; TLC (100 % ethylacetát) Rf = 0,53;
'H NMR (deuterochloroform, 300 MHz, ppm) 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,20 - 7,00 (m, 9H), 6,806,73 (m, 2H), 6,45 - 6,33 (m, 1H), 5,31 - 4,58 (m, 4H), 4,21 - 4,00 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 2,74 - 2,35 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,56 - 1,05 (m, 3H), 0,88, 0,82, 0,68, 0,63 (4d, 6H celkem, J = 6,17, 6,32, 6,46, 6,37 Hz, v tomto pořadí).
G. Tento produkt (0,34 g, 0,476 mmol) se míchá v kyselině tríťluoroctové (3 ml) 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se odpaří z dichlormethanu (3 x 3 ml). Surový produkt se při teplotě místnosti trituruje diethyletherem, odfiltruje se a suší se na filtru. Produkt MX3 se získá ve formě světle žluté pevné látky (0,263 g, 84 %): hmotová spektroskopie (ESP+) 680,2 (M+Na);
'HNMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 300 MHz, ppm) odpovídá struktuře a potvrzuje, že se jedná o rotamery.
Odborníkům v této oblasti bude zřejmé, že mohou být provedený-různé-úpravy-způsobů-a-prostřědků podle vynálezu bez toho, aby došlo k odchýlení se nebo omezení rozsahu podle předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález tedy zahrnuje modifikace a variace podle vynálezu pod podmínkou, že odpovídají rozsahu připojených nároků a jejich ekvivalentů.

Claims (7)

1. Inhibitor buněčné adheze obecného vzorce I
A-B (I), kde A zahrnuje VLA-4 determinant specifičnosti, který nemá významnou Ilb/IIIa aktivitu, a B zahrnuje integrinový skelet odvozený od sloučeniny, která vykazuje Ilb/IIIa aktivitu, přičemž B má vzorec vybraný ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec Ha, lib a líc:
I
15 kde
A1 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina NR1, atom kyslíku, síry, skupina (CR'R2)r a skupina N[(CR1R2)m(CY)A2R1·]; · .....
20 A2 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, skupina NR2, atom síry a skupina (CR'R2),;
A3 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina NR1, atom kyslíku, atom síry a skupina (CR'R2),;
X je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2, atom kyslíku a atom síry;
Y je skupina H2 nebo atom kyslíku;
30 r je 0 nebo 1;
n je 0 až 5;
m je 1 až 4;
- 193 .
CZ 298080 B6
W je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazolová skupina, a atom vodíku;
Z je skupina CO nebo skupina (ΟΚ?Κ2)η;
U je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina COR12, skupina (CR’R2)nR12 a skupina SO2Rn;
Rl a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylo10 vá skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou, skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
R3 je skupina R1 nebo aminokyselinový postranní řetězec;
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina OR1, atom halogenu, alkylová skupina, skupina SR1, skupina NZR12 a skupina NR]R2;
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxy25 lovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou; a
R12 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkenylová skupi30 na, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karboxamidovou skupinou nebo arylalkoxyskupinou;
35 s tou výhradou, že, pokud symbol B znamená skupinu obecného vzorce Ila, A nemůže znamenat alkylovou skupinu; heterocyklylovou skupinu; heterocykloalkylkarbonylovou skupinu; heterocykloalkoxykarbonylovou skupinu; alkylaminokarbonylovou skupinu; arylaminokarbonylovou skupinu a arylalkylaminokarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou skupinou; heterocyklylsulfo40 nylovou skupinu; heterocyklylalkylsulfonylovou skupinu; heterocyklyloxykarbonylovou skupinu; heterocyklylalkoxykarbonylovou skupinu; mono- či dialkylaminokarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; (a.lkyl)(aryla.lkyl)aminokarbonylovou skupinu; mono- či diarylalkylaminokarbonylovou skupinu; mono- či diarylaminokarbonylovou skupinu; (aryl)(alkyl)aminokarbonylovou skupinu; mono- či dicykloalkylaminokarbonylovou skupinu;
45 heterocyklylam inokarbonylovou skupinu; heterocyklylalkylaminokarbonylovou skupinu; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovou skupinu; (alkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovou skupinu; (arylalkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovou skupinu; (arylalkyl)(heterocyklylalky1)aminokarbonylovou skupinu; alkylaminosulfonylovou skupinu; arylaminosulfonylovou skupinu; alkenyl- či alkynyl-am inokarbony lovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou;
50 alkenyl- či alkynyl-aminosulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou arylovou skupinou; heterocyklylalkanoylovou skupinu; heterocyklylaminosulfonylovou skupinu; heterocyklylalkanoylovou skupinu; heterocyklylalkylsulfonylovou skupinu; aryl-substituovanou alkenoxyskupinu; aryl-substituovanou alkynoxyskupinu; aminokarbonyl-substituovanou alkylovou skupinu; aminokarbonyl-substituovanou heterocyklylovou skupinu; heterocyklyl-substituovanou
-124CZ 298080 Bó alkylovou skupinu; heterocyklyl-substituovanou aminoskupinu; nebo heterocyklylalkylovou skupinu;
nebo B má vzorec vybraný ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec lila, obecný vzorec Illb 5 a obecný vzorec lile n je 0 až 5;
m je 1 až 4;
10 q je 1 nebo 2;
r je 0 nebo 1;
15 Y je skupina H2 nebo atom kyslíku;
W je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazolová skupina a atom vodíku;
20 Z je skupina CO nebo skupina (CR*R2)n;
R a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná
25 cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
30 R7 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; arylová skupina; substituovaná arylová skupina; arylalkylová skupina; alkylová skupina; alkenylová skupina a alkylová skupina substituovaná heterocyklickou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo atomem halogenu;
-125CZ 298080 B6
R10 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina R2, skupina NHSO2R”, skupina NH2, skupina OR2 a skupina NHZR12;
R12 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina; cykloalkenylová skupi5 na; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karboxamidovou skupinou nebo aryl alkoxylovou skupinou;
10 Rt3 je atom vodíku nebo skupina -CH2(CH2)m-CH2-;
R2 a R7 mohou společně tvořit skupinu -(CH2)m-;
R2 a R10 mohou společně tvořit skupinu -(CH2)m-;
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou,
20 alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou; alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
nebo B má vzorec vybraný ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec lVa, obecný vzorec IVb
25 a obecný vzorec ÍVc r6
.. a^a4(GR'r!!><w |JTL
R5 /^R<
iVá)·
-R5 (IVb) kde
A4 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina (CR!R2)n, atom kyslíku, atom síry, skupina NR1, 30 skupina SO2NR', skupina CONR1, skupina CH2NR11, skupina NR'SO2, skupina CH2O, skupina
CH2NCORh, a skupina CH2CONR1; n je 0 až 5;
35 m je 1 až 4;
W je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazolová skupina a atom vodíku;
-126CZ 298080 B6
Z je skupina CO nebo skupina (CR'R2)n;
Ri a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, a 1 kýlová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylo5 vá skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
R4 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina OR1, skupina SR1, skupina NR]R2, alkylová skupina, skupina NZR1, skupina NSO2RH a skupina CO2R';
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina OR1, atom
15 halogenu, alkylová skupina a skupina NR*R2; a
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylo20 vou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
25 nebo B má vzorec vybraný ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec Va nebo Vb:
!CR;R2!-W
1d2 kde
A3 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina NR1, atom kyslíku, atom síry a skupina
30—(CR~R~)r; -.....
A5 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina SO2R11, skupina COR7 a skupina (CR1 R2)nR7;
n je 0 až 5;
m je 1 až 4; r je 0 nebo 1;
40 W je vybráno ze.skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazolová skupina a atom vodíku;
P je skupina CO nebo skupina SO2;
45 R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; aiylo- 127CZ 298080 B6 *í vá skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; alkylová skupina popřípadě substituo- váná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxylovou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbo5 nylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
R7 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; arylová. skupina; substituovaná arylová skupina; arylalkylová skupina; alkylová skupina; alkenylová skupina; alkylová skupina popřípadě substituovaná heterocyklickou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou,
10 alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxyskupinou a atomem halogenu;
pokud R8 je atom vodíku, potom R9 je R7, nebo R8 a R9 společně tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný kruh popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou, skupinou -OR1, skupinou -N^R2, skupinou-SR1, skupinou -SO2R11 nebo skupinou -SOR11; a
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alko20 xylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxylovou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou.
2. Inhibitor buněčné adheze podle nároku 1, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
-128CZ 298080 Bó
-129CZ 298080 B6
4. Inhibitor buněčné adheze podle nároku 1, kde A je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alifatická acylová skupina popřípadě substituovaná N-alkylamidoskupinou nebo N-arylamidoskupinou; aroylová skupina; heterocykloylová skupina; alkylsulfonylová skupina nebo aryl5 sulfonylová skupina; arylalkylkarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; heterocykloalkylkarbonylová skupina; alkoxykarbonylová skupina; arylalkyloxykarbonylová skupina; cykloalkylkarbonylová skupina popřípadě kondenzovaná s arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylová skupina; alkylaminokarbonylová skupina; arylaminokarbonylová skupina a arylalkylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná bis(alkyl$ulfony1)aminoskupi- /
10 nou, alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou skupinou; alkylsulfonylová skupina; aryl- '
- 130CZ 298080 B6 alkylsulfonylová skupina; arylsulfonylová skupina; cykloalkylsulfonylová skupina popřípadě kondenzovaná sarylovou skupinou; heterocyklylsulfonylová skupina; heterocyklylalkylsulfonylová skupina; arylalkoxykarbonylová skupina; aryloxykarbonylová skupina; cykloalkyloxykarbonylová skupina; heterocyklyloxykarbonylová skupina; heterocyklylalkoxykarbonylová
5 skupina; mono- nebo diaíkylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; (alkyl)(arylalkyl)amínokarbonylová skupina; mono- nebo diarylalkylaminokarbonylová skupina; mono- nebo diarylaminokarbonylová skupina; (aryl)(alkyl)aminokarbonylová skupina; mono- nebo dicykloalkylaminokarbonyíová skupina; heterocyklylaminokarbonylová skupina; heterocyklylalkylaminokarbonylová skupina; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylová skupina;
10 (alkyl)(beterocyklylalkyl)aminokarbonylová skupina; (arylalkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylová skupina; (arylalkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylová skupin; alkenoylóvá skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkenylsulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkynoylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkynylsulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; cykloalkenylkarbonylová skupina; cyklo15 alkenylsulfonylová skupina; cykloalkylalkanoyíová skupina; cykloalkylalkylsulfonylová skupina; arylaroylová skupina, biarylsulfonylová skupina; alkoxysulfonylová skupina; arylalkoxysulfonylová skupina; alkylaminosulfonylová skupina;, aryloxysulfonylová skupina; arylaminosulfonylová skupina; N-arylmočovinou substituovaná alkanoylová skupina; N-arylmočovinou substituovaná alkylsulfonylová skupina; cykloalkenylovou skupinou substituovaná karbonylová skupina; cyklo20 alkenylovou skupinou substituovaná sulfonylová skupina; alkenoxykarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkenoxysulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkynoxykarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkynoxysulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkenylaminokarbonylová skupina nebo alkynylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupi25 nou; alkenylaminosulfonylová skupina nebo alkynylaminosulforiylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; acylaminoskupinou substituovaná alkanoylová skupina; acylaminoskupinou substituovaná alkylsulfonylová skupina; aminokarbonylovou skupinou substituovaná alkanoylová skupina; karbamoylovou skupinou substituovaná alkanoylová skupina; karbamoylovou skupinou substituovaná alkylsulfonylová skupina; heterocyklylalkánoyíová skupina; hetero30 cyklylaminosulfonylová skupina; karboxyalkylovou skupinou substituovaná arylalkylová skupina; karboxyalkylovou skupinou substituovaná arylalkylsulfonylová skupina; s oxokarbocyklylovou skupinou kondenzovaná aroylová skupina; s oxokarbocyklylovou skupinou kondenzovaná aiylsulfonylová skupina; heterocyklylalkánoyíová skupina; N',N -alkykarylhydřazinokarbonylová skupina; aryloxyskupinou substituovaná alkanoylová skupina a heterocyklylalkyl sulfonylová
35 skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; s arylovou skupinou kondenzovaná cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylovou skupinou substituovaná alkylová skupina; arylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina; arylovou skupinou substituovaná alkynylová skupina; cykloalkylovou skupinou-substituovanáalky lová“škupi na; cykloalkenylovou skupinou substituovaná cykloalkylová skupin; biarylová
40 skupina; alkoxyskupina; alkenoxyskupina; alky noxy skupina; arylovou skupinou substituovaná alkoxyskupina; alkylaminoskupina; alkenylaminoskupina; alkynylaminoskupina; arylovou skupinou substituovaná alkylaminoskupina; arylovou skupinou substituovaná alkenylaminoskupina; arylovou. skupinou substituovaná.alkynylaminoskupina; aryloxyskupina, arylaminoskupina; Nalkylmoěovinou substituovaná alkylová skupina; N-arylmoěovinou substituovaná alkylová
45 skupina; alkylkarbonylaminoskupinou substituovaná alkylová skupina; heterocyklylová skupina; heterocyklylovou skupinou substituovaná aminoskupina; karboxyalkylovou skupinou substituovaná arylalkylová skupina; s oxokarbocyklylovou skupinou kondenzovaná arylová skupina; heterocykly laiky lová skupina; alkylaminokarbonylová skupina; arylaminokarbonylová skupina a arylalkylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou,
50 alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou skupinou; heterocyklylsulfonylová skupina; heterocyklyloxykarbonylová skupina; mono- nebo diaíkylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; mono- nebo diarylalkylaminokarbonylová skupina; mononebo diarylaminokarbonylová skupina; (aryl)(alkyl)aminokarbonylová skupina; mono- nebo dicykloalkylaminokarbonyíová skupina; heterocyklylaminokarbonylová skupina; (alkyl)(hetero55 cyklyl)aminokarbonylová skupina; (ary laiky l)(heterocyklyl)aminokarbony lová skupina; alkyl-131CZ 298080 B6 aminosulfonylová skupina; arylaminosulfonylová skupina; alkenylaminokarbonylová skupina nebo alkynylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkenylaminosulfonylová skupina nebo alkynylaminosulfonylová skupina popřípadě substituovaná aiylovou skupinou; heterocyklylaminosulfonylová skupina; arylovou skupinou substituovaná
5 alkenoxyskupina; arylovou skupinou substituovaná alkynoxyskupina; arylmočovinou substituovaná arylalkylkarbonylaminoskupina; heteroarylamidoskupinou substituovaná arylalkylkarbonylaminoskupina; a arylmočovinou substituovaná arylmočovina.
5. Inhibitor buněčné adheze podle nároku 4, kde A je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alifaticio . ká acylová skupina popřípadě substituovaná N-alkyl- nebo N-arylamidoskupinou; aroylová skupina; heterocykloylová skupina; alkyl- a arylsulfonylová skupina; ary laiky lkarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; heterocykloalkylkarbonylová skupina; alkoxykarbonylová skupina; arylalkyloxykarbonylová skupina; cykloalky lkarbonylová skupina popřípadě kondenzovaná s arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylová skupina; alkyl15 aminokarbonylová skupina; arylaminokarbonylová skupina a arylalkylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná bis-(alkylsulfonyl)aminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou skupinou.
6. Inhibitor buněčné adheze podle. nároku 5, kde A je vybráno ze skupiny, kterou tvoří
20 alifatická acylová skupina, aroylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, heterocykloylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina a heterocykloalkylkarbonylová skupina.
25
7. Inhibitor buněčné adheze podle nároku 6, kde A je vybráno ze skupiny, kterou tvoří (N-Ar-močovinou) para-substituovaná arylalkylkarbonylová skupina, (N-Ar-močovinou) para-substituovaná arylalkylová skupina a (N-Ar-močovinou) para-substituovaná arylová skupina.
30 8. Inhibitor buněčné adheze podle nároku 7, kde A je vybráno ze skupiny, kterou tvoří (N-Ar-močovinou) para-substituovaná feny 1 methy lkarbonylová skupina, (N-Ar'-močovinou) para-substituovaná feny 1 methylová skupina a (N-Ar-močovinou) para-substituovaná fenylová skupina.
35 9. Inhibitor buněčné adheze podle nároku 8, kde B je vybráno ze skupiny, kterou tvoří obecný í
-132CZ 298080 B6 kde
A1 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina NR1, atom kyslíku, síry, skupina (CRlR2)r a skupina NKC^R^CYJA^1];
A2 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, skupina NR2, atom síry a skupina (CR'R2)r;
A3 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina NR1, atom kyslíku, atom síry a skupina io (CR'R2)r;
X je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2, atom kyslíku a atom síry;
Y je skupina H2 nebo atom kyslíku;
15 r je 0 nebol; n je 0 až 5;
20 m je 1 až 4;
W je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazolová skupina, a atom vodíku;
25 Z je skupina CO nebo skupina (CR’R2)n;
U je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina COR12, skupina (CR1R2)nR12 a skupina SO2R! 1;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina,
30 alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou
35 skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
R3 je skupina Rl nebo aminokyselinový postranní řetězec;
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina OR1, atom
40 halogenu, alkylová skupina, skupina SR1, skupina NZR12 a skupina NR!R2;
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylo45 vou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou; a
50 R12 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karboxamidovou skupinou nebo arylalkoxyskupinou. .
- 133 CZ 298080 B6
10. Inhibitor buněčné adheze podle nároku 7, kde:
B je struktura vybraná ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec lila, obecný vzorec Illb a obecný vzorec IIIc /
kde m je 1 až 4; ío q je 1 nebo 2;
r je 0 nebol;
Y je skupina CH2 nebo atom kyslíku;
W je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazolová skupina a atom vodíku;
-Z-jeskupinaCOneboskupina/CK^R2^; “ n je 0 až 5;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylo25 vá skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cyktoalkylovou skupinou, cyklo-alkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
R7 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; arylová skupina; substituovaná arylová skupina; arylalkylová skupina; alkylová skupina; alkenylová skupina; a alkylová skupina substituovaná heterocyklickou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo atomem halogenu;
- 134CZ 298080 B6
R10 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina R2, skupina NHSO2Rh, skupina NH2, skupina
OR2 a skupina NHZR12;
R12 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina; cykloalkenylová skupi5 na; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, karboxamidovou skupinou nebo arylalkoxylovou skupinnou;
io R13 je atom vodíku nebo skupina -CH2(CH2)mCH2-;
R2 a R7 mohou společně tvořit skupinu 4CH2)m-;
R2 a R10 mohou společně tvořit skupinu -(CH2)m-;
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou,
20 alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou; a
Q je skupina (CR!R2)r nebo skupina NR12.
11. Inhibitor buněčné adheze podle nároku 7, kde:
B je struktura vybraná ze skupiny, kterou tvoří obecný vzorec IVa, obecný vzorec IVb a obecný vzorec IVc
F^s · A WCHWCR1 Rz)nW /A >5 (IVc) kde
A4 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina (CRlR2)n, atom kyslíku, atom síry, skupina NR1, skupina SO2NR*, skupina CONR1, skupina CH2NRh, skupina NR]SO2, skupina CH2O, skupina
35 CH2NCORn a skupina C^CONR1; n je 0 až 5;
m je 1 až 4;
CZ 298080 B6
W je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina ΡΟ4Η2, tetrazolová skupina a atom vodíku;
5 Z je skupina CO nebo skupina (CRJr2),,;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná
10 cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylóvou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
15 R4 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina OR1, skupina SR1, skupina NR^2, alkylová skupina, skupina NZR1, skupina NSO2RH a skupina CO2R*;
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina OR1, atom halogenu, alkylová skupina a skupina NR*R2; a
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxy25 lovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou.
12. Inhibitor buněčné adheze podle nároku 7, kde:
B je struktura obecného vzorce Va nebo Vb:
R6 O R8 .
ν'Λ^ν'α5 (>A3(CRlR2)mW
0' R9 o R9 kde
35 A3 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina NRl, atom kyslíku, atom síry a skupina (CRlR2)r;
A5 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina SO2R* *, skupina COR7 a skupina (CR1R2)„R7;
40 n je 0 až 5;
m je 1 až 4;
r je 0 nebol;
_ nfi CZ 298080 B6
W je vybráno ze skupiny, kterou tvoří skupina CO2H, skupina SO3H, skupina PO4H2, tetrazolová skupina a atom vodíku;
P je skupina CO nebo skupina SO2;
R1 a R2 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cyklo-alkenylovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou
10 skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkóxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou;
R7 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; arylová skupina; substituovaná arylová
15 skupina; arylalkylová skupina; alkylová skupina; alkenylová skupina; a alkylová skupina substituovaná heterocyklickou skupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, alkoxylovou skupinou nebo atomem halogenu;
8 9 7 8 9 pokud R je atom vodíku, potom R je R, nebo R a R mohou společně tvořit pro li nový kruh,
20 thioprolinový kruh nebo pipekolinový kruh; a
R11 je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylalkylová skupina; heterocyklická skupina; a alkylová skupina substituovaná cykloalkylovou skupinou, cykloalkeny25 lovou skupinou, heterocyklickou skupinou, alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, arylalkoxyskupinou, thioalkoxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo karboxamidovou skupinou.
30 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje (a) inhibitor buněčné adheze podle nároku 1 v množství účinném pro prevenci, inhibici nebo potlačení buněčné adheze; a
35 (b) farmaceuticky přijatelný nosič.
14. Inhibitor buněčné adheze podle nároku 1,vyznačující se tím, že jmenovaný inhibitormá-IC.so-lpM-ažlO-pMvměřeno pomocí-testupřímévazby-VLA^.
40 15. Inhibitor buněčné adheze podle nároku 14, vyznačující se tím, že jmenovaný inhibitor má lC5o lpM až 100 nM.
16. Inhibitor buněčné adheze podle nároku 15, vyznačující se tím, že jmenovaný inhibitor má IC50 lpM až 10 nM.
17. Způsob přípravy inhibitoru buněčné adheze podle nároku 1 převedením první sloučeniny, která má Ilb/IIIa inhibiční aktivitu, přičemž jmenovaná první sloučenina obsahuje Ilb/IIIa determinant specifičnosti, přičemž jmenovaný determinant specifičnosti obsahuje fenylamidinovou skupinu nebo bazickou funkční skupinu, a integrinový skelet, na druhou, jinou sloučeninu, která
50 je schopna rušit VLA-4 buněčnou adhezi u savců bez významné inhibice buněčné adheze založené na Ilb/nia, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně, při nichž se;
a) identifikuje fenylamidinová skupina v determinantu specifičnosti jmenované první sloučeniny nebo se, pokud není žádná přítomna, převede bazická funkční skupina ve jmenovaném deter1 Π
CZ 298080 B6 minantu specifičnosti na fantomovou fenylamidinovou skupinu vytvořením fantomových vazeb v poloze para a odstraní se nepotřebné vazby;
b) odstraní se fenylamidinová skupina identifikovaná ve stupni a) a uvedená skupina se nahradí 5 VLA-4 determinantem specifičnosti za vzniku druhé sloučeniny, přičemž druhou sloučeninou je sloučenina podle nároku L
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň, při němž se vloží další skupina na místo nebo do sousedství jmenovaného determinantu specifičnosti za proio půjčení požadovaných charakteristik jmenované druhé sloučenině.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že jmenovanou další skupinou je methylenová skupina.
15 20. Způsob podle nároku 19, vy z n a č u j í c í se t í m , že dále zahrnuje stupeň, při němž se modifikuje druhá sloučenina ze změny VLA-4 aktivity jmenované sloučeniny.
21. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 13 pro léčbu stavu spojeného s buněčnou adhezí, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně, při nichž se:
a) připraví první sloučenina, která má Ilb/IIIa inhibiční aktivitu, přičemž jmenovaná první sloučenina obsahuje (i) Ilb/IIIa determinant specifičnosti, přičemž jmenovaný determinant specifičnosti obsahuje fenylamidinovou skupinu nebo bazickou funkční skupinu obsahující atom dusíku, a (ií) integrinový skelet;
b) odstraní se jmenovaný Ilb/IIIa determinant specifičnosti a nahradí se VLA—4 determinantem specifičnosti za vzniku druhé sloučeniny, která má VLA-4 inhibiční aktivitu; a
c) jmenovaná druhá sloučenina se smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem za vzniku 30 farmaceutického prostředku podle nároku 17.
22. Použití inhibitoru buněčné adheze obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení stavu souvisejícího s buněčnou adhezí u savce.
35 23. Použití podle nároku 22, při němž se inhibitor vybere ze skupiny, kterou tvoří;
_ 1 Ϊ2 _
CZ 298080 B6
CZ 298080 B6 tib
-141ZVBU8U tib . Použití podle nároku 22, při němž se sloučenina vybere ze skupiny, kterou tvoří:
-142^Z. Z70U0U BO
O
- 143cz. zvauou do
- 144CA Z^OUOU BO
- 145L/. Z79U0U tib —o f
- 146-
L·/, ZV5U5U BĎ
- 148UZ ZVSUHU Bt>
-149 ca zvouau bt)
- 150cz. BO :XZ'
-151CZ 2M3U8U B6 o:
-152CZ ZMSUSU Bt>
-153-
CZ Z9SU8U Bů
- 155V.A ZV3U3U BO
IHo.
25. Použití podle nároku 22, při němž se A vybere ze skupiny, kterou tvoří alifatická acylová skupina popřípadě substituovaná N-alkylamidoskupinou nebo N-arylamidoskupinou; aroylová skupina; heterocykloylová skupina; alkylsulfonylová skupina nebo arylsulfonylová skupina; aryl5 alkylkarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; heterocykloalkylkarbonylová skupina; alkoxykarbonylová skupina; arylalkyloxykarbonylová skupina; cykloalkylkarbonylová skupina popřípadě kondenzovaná s arylovou skupinou; heterocykloalkoxykar bony lová skupina; alkylaminokarbonylová skupina; arylaminokarbonylová skupina a arylalkylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou, alkoxykarbonylío aminoskupinou nebo alkenylovou skupinou; alkylsulfonylová skupina; arylalkylsulfonylová skupina; arylsulfonylová skupina; cykloalkylsulfonylová skupina popřípadě kondenzovaná s arylovou skupinou; heterocyklylsulfonylová skupina; heterocyklyIalkylsulfonylová skupina; aiyl-156LA χνουου HO alkoxykarbonylová skupina; aryloxykarbonylová skupina; cykloalkyloxykarbonylová skupina; heterocyklyloxykarbonylová skupina; heterocyklylalkoxykarbonylová skupina; mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; (alkyl)(arylalkyl)aminokarbonylová skupina; mono- nebo diarylalkylaminokarbonylová skupina; mono- nebo
5 diarylaminokarbonylová skupina; (ary l)(alkyl)aminokarbony lová skupina; mono- nebo dicykloalkylaminokarbonylová skupina; heterocyklyl aminokarbony lová skupina; heterocyk lylal kýlám inokarbonylová skupina; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylová skupina; (alkyl)(heterocykly laiky l)aminokarbony lová skupina; (arylalkyl)(heterocyklyl)am i nokarbonylová skupina; (arylalkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylová skupin; alkenoylová skupina popřípadě substi10 tuovaná arylovou skupinou; alkenylsulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkynoylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkynylsulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou;, cykloalkenylkarbonylová skupina; cykloalkenylsulfonylová skupina; cykloalkylalkanoylová skupina; cykloalkylaikyIsulfonylová skupina; arylaroylová skupina, biarytsulfonylová skupina; alkoxysulfonylová skupina; arylalkoxysulfonylová
15 skupina; alky lam inosulfony lová skupina; aiyloxysulfonylová skupina; arylaminosulfonylová skupina; N-arylmoěovinou substituovaná alkanoylová skupina; N-arylmoěovinou substituovaná alkylsulfonylová skupina; cykloalkeny lovou skupinou substituovaná karbonylová skupina; cykloalkeny lovou skupinou substituovaná sulfonylová skupina; alkenoxy karbony lová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkenoxysulfonylová skupina popřípadě substituovaná
20 arylovou skupinou; alkynoxykarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alky noxy sulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkenylaminokarbonylová skupina nebo alkynylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkenylaminosulfonylová skupina nebo alkynylaminosulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; acylaminoskupinou substituovaná alkanoylová skupina; acylamino25 skupinou substituovaná alkylsulfonylová skupina; aminokarbonylovou skupinou substituovaná alkanoylová skupina; karbamoylovou skupinou substituovaná alkanoylová skupina; karbamoylovou skupinou substituovaná alkylsulfonylová skupina; heterocyklylalkanoylová skupina; heterocyklylaminosulfonylová skupina; karboxyalkylovou skupinou substituovaná arylalkylová skupina; karboxyalkylovou skupinou substituovaná arylalkylsulfonylová skupina; s oxokarbocyklylo30 vou skupinou kondenzovaná aroylová skupina; s oxokarbocyklylovou skupinou kondenzovaná ary Isulfony lová skupina; heterocyklylalkanoylová skupina; Ν',N-alkybarylhydrazinokarbony lová skupina; aryloxyskupinou substituovaná alkanoylová skupina a heterocyklylalkylsulfonylová skupina; alkenylová skupina; alkynylová skupina; cykloalkylová skupina; s arylovou skupinou kondenzovaná cykloalkylová skupina; cykloalkenylová skupina; arylová skupina; arylovou
35 skupinou substituovaná alkylová skupina; arylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina; arylovou skupinou substituovaná alkynylová skupina; cykloalkylovou skupinou substituovaná alkylová skupina; cykloalkeny lovou skupinou substituovaná cykloalkylová skupina; biaiylová skupina; alkoxyskupina; alkenoxyskupina;- alkynoxyskupina; arylovou skupinou substituovaná ™~~alkoxyskupina;~alkyfamihošlaipiňaralkěhýláminoškLÍpÍnaralkynylaminoskupina; arylovou skupi40 nou substituovaná alkylaminoskupina; arylovou skupinou substituovaná alkenylaminoskupina; arylovou skupinou substituovaná alkynylaminoskupina; arylóxyskupina, arylaminoskupina; Nalkylmocovinou substituovaná alkylová skupina; N-arylmočovinou substituovaná alkylová skupina; alkylkarbonylaminoskupinou substituovaná alkylová skupina; heterocyklylová skupina; heterocyklylovou skupinou substituovaná aminoskupina; karboxyalkylovou skupinou substituo45 váná arylalkylová skupina; s oxokarbocyklylovou skupinou kondenzovaná arylová skupina; heterocyklylalkylová skupina; alkylaminokarbonylová skupina; arylaminokarbonylová skupina a arylalkylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou, alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou skupinou; heterocyklylsulfonylová skupina; heterocyklyloxykarbonylová skupina; mono- nebo dialkylaminokarbonylová skupina popřípadě
50 substituovaná arylovou skupinou; mono- nebo diarylalkylaminokarbonylová skupina; mononebo diarylaminokarbonylová skupina; (aryl)(alkyl)aminokarbonylová skupina; mono- nebo dicykloalkylaminokarbonylová skupina; heterocyklylaminokarbonylová skupina; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylová skupina; (arylalkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylová skupina; alkylam inosulfony lová skupina; arylaminosulfonylová skupina; alkenylaminokarbonylová skupina
55 nebo alkynylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; alkenyl-157ζνουου do aminosulfonylová skupina nebo alkynylatninosulfonylová skupina popřípadě substituovaná arylovou skupinou; heterocyklylaminosulfonylová skupina; arylovou skupinou substituovaná alken- ;
oxyskupina; arylovou skupinou substituovaná alkynoxyskupina; arylmočovínou substituovaná arylalkylkarbonylaminoskupina; heteroaiylamidoskupinou substituovaná aiy laiky 1 karbony I5 aminoskupina; a arylmočovínou substituovaná arvlmočovina. j
26. Použití podle nároku 25, při němž se A vybere ze skupiny, kterou tvoří alifatická acylová skupina popřípadě substituovaná N-alkyl- nebo N-arylamidoskupinou; aroylová skupina; '?
heterocykloylová skupina; alkyl- a arylsulfonylová skupina; arylalkylkarbonylová skupina ío popřípadě substituovaná arylovou skupinou; heterocykloalkylkarbonylová skupina; alkoxylová skupina; arylalkyloxykarbonylová skupina; cykloalkylkarbonylová skupina popřípadě kondenzovaná s arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylová skupina; alkylaminokarbonylová skupina; arylaminokarbonylová skupina a arylalkylaminokarbonylová skupina popřípadě substituovaná bis-(alkylsulfonyl)amÍnoskupÍnou, alkoxykarbonylaminoskupinou nebo alkenylovou
15 skupinou.
27. Použití podle nároku 26, při němž se A vybere ze skupiny, kterou tvoří alifatická acylová Ί skupina, aroylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, heterocykloylová skupina, alkoxy- j j karbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina a heterocykloalkylkarbonylová skupina. Jí 20 I
28. Použití podle nároku 27, při němž se A vybere ze skupiny, kterou tvoří (N-Ar'-močovinou) para-substituovaná arylalkylkarbonylová skupina, (N-Ar'-močovinou) para-substituovaná aryl- ?
alkylová skupina a (N-Ατ -močovinou) para-substituovaná arylová skupina.
25 29. Použití podle nároku 28, při němž se A vybere ze skupiny, kterou tvoří (N~Ar-močovinou) para-substituovaná fenylmethylkarbonylová skupina, (N~Ar'-močovinou) para-substituovaná fenylmethylová skupina a (N-Ar-moěovinou) para-substituovaná fenylová skupina. *
30. Použití podle nároku 22, při němž je jmenovaným stavem souvisejícím s buněčnou adhezí
30 astma nebo syndrom respirační tísně dospělých.
31. Použití podle nároku 22, při němž je jmenovaným stavem souvisejícím s buněčnou adhezí mnohočetná skleróza.
£
35 32. Použití podle nároku 22, při němž je jmenovaným stavem souvisejícím s buněčnou adhezí diabetes.
33. Použití podle nároku 22, při němž je jmenovaným stavem souvisejícím s buněčnou,adhezí. zánětlivé nebo autoimunitní onemocnění.
CZ0023299A 1996-07-25 1997-07-24 Inhibitory bunecné adheze, zpusob jejich prípravya farmaceutické prostredky s jejich obsahem CZ298080B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2289096P 1996-07-25 1996-07-25
US3278696P 1996-12-06 1996-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ23299A3 true CZ23299A3 (cs) 1999-06-16
CZ298080B6 CZ298080B6 (cs) 2007-06-13

Family

ID=26696476

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031362A CZ298089B6 (cs) 1996-07-25 1997-07-24 Inhibitory bunecné adheze, zpusob jejich prípravya farmaceutické prostredky s jejich obsahem
CZ0023299A CZ298080B6 (cs) 1996-07-25 1997-07-24 Inhibitory bunecné adheze, zpusob jejich prípravya farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031362A CZ298089B6 (cs) 1996-07-25 1997-07-24 Inhibitory bunecné adheze, zpusob jejich prípravya farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0917462B1 (cs)
JP (1) JP2000516596A (cs)
KR (3) KR20040084945A (cs)
CN (2) CN1478472A (cs)
AT (1) ATE339196T1 (cs)
AU (1) AU3738597A (cs)
BG (2) BG64470B1 (cs)
BR (1) BR9710570A (cs)
CA (1) CA2261848C (cs)
CZ (2) CZ298089B6 (cs)
DE (1) DE69736669T2 (cs)
EA (1) EA005526B1 (cs)
EE (1) EE04604B1 (cs)
ES (1) ES2271971T3 (cs)
HK (1) HK1020262A1 (cs)
IL (1) IL128221A (cs)
IS (1) IS4955A (cs)
NO (1) NO990338L (cs)
NZ (1) NZ333904A (cs)
PL (2) PL191082B1 (cs)
PT (2) PT914605E (cs)
SG (2) SG158733A1 (cs)
SK (1) SK8199A3 (cs)
TR (1) TR199900781T2 (cs)
WO (2) WO1998004913A1 (cs)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE256699T1 (de) * 1997-05-30 2004-01-15 Celltech Therapeutics Ltd Entzündungshemmende tyrosin-derivate
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
PT1027328E (pt) 1997-10-31 2006-11-30 Aventis Pharma Ltd Anilidas substituídas
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
WO1999026921A1 (en) * 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED β-ALANINE DERIVATIVES AS CELL ADHESION INHIBITORS
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
JP4949552B2 (ja) 1998-04-16 2012-06-13 エンサイシブ・フアーマシユーテイカルズ，インコーポレイテツド インテグリンのそれの受容体への結合を阻害するｎ，ｎ−ジ置換アミド
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EE04639B1 (et) * 1998-05-28 2006-06-15 Biogen, Inc. Raku adhesiooni pärssiv ühend ja seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1915399A (en) * 1998-07-10 2000-02-01 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US6352977B1 (en) 1998-07-13 2002-03-05 Aventis Pharma Limited Substituted β-alanines
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
GB9909409D0 (en) * 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP4707240B2 (ja) * 1999-05-05 2011-06-22 アベンティス・フアーマ・リミテッド 細胞接着調節剤としての尿素
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
ES2228527T5 (es) * 1999-05-07 2013-05-23 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Derivados del ácido propanoico que inhiben la unión de las integrinas a sus receptores
JP3620577B2 (ja) * 1999-05-14 2005-02-16 栗田工業株式会社 超純水製造システムの洗浄方法
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
WO2001004103A1 (en) * 1999-07-13 2001-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepinones and quinazolines
CN1377268A (zh) 1999-08-13 2002-10-30 比奥根公司 细胞粘合抑制剂
EP1214091B1 (en) * 1999-09-14 2006-05-10 Biogen Idec MA Inc. Therapies for chronic renal failure using one or more integrin antagonists
SI1214091T1 (sl) * 1999-09-14 2006-10-31 Biogen Idec Inc Terapija za kronicno ledvicno odpoved z uporabo enega ali vec integrinskih antagonistov
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
AU3006401A (en) * 1999-12-07 2001-06-18 Novartis Ag Vla-4 integrin antagonists
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
KR20020067050A (ko) 1999-12-28 2002-08-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 염증성, 자기면역 및 호흡기 질환의 치료에 유용한브이엘에이-4 의존성 세포 결합의 비펩티드계 억제제
GB0001348D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
ATE375330T1 (de) 2000-04-17 2007-10-15 Ucb Pharma Sa Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
GB0011817D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Pharmacia & Upjohn Spa Antagonists of integrin receptors
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US7065453B1 (en) 2000-06-15 2006-06-20 Accelrys Software, Inc. Molecular docking technique for screening of combinatorial libraries
WO2001098268A2 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
AU2001267753A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Celltech R And D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
WO2002010136A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R & D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
GB2369357A (en) * 2000-10-09 2002-05-29 Bayer Ag Aliphatic, cyclic amino carboxylic acids as integrin antagonists
JP2004517928A (ja) 2000-11-28 2004-06-17 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｌｆａ−１アンタゴニスト化合物
US7157487B2 (en) 2000-12-28 2007-01-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
US7217716B2 (en) 2001-02-23 2007-05-15 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US7259157B2 (en) 2001-04-03 2007-08-21 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B Antagonists
US7056917B2 (en) 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
GB2377933A (en) * 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
ES2382806T3 (es) 2003-07-24 2012-06-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
WO2005066124A1 (ja) * 2003-12-26 2005-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体の製造法
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
GB0517292D0 (en) 2005-08-24 2005-10-05 Univ Dundee Cell migration modulating compounds
WO2008103378A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
EP2124562B1 (en) 2007-03-09 2016-04-20 Second Genome, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
BRPI0911652A2 (pt) 2008-04-11 2015-08-04 Merrimack Pharmaceuticals Inc Ligantes de albumina sérica humana e seus conjugados
US8563690B2 (en) 2008-11-03 2013-10-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Modulation of platelet aggregation
SI2558499T1 (sl) 2010-04-16 2017-08-31 Biogen MA Inc., Protitelesa proti VLA-4
US20140094512A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Nikolas Gunkel Method of modulating the degree of adipose tissue deposited intramuscularly
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
KR20210027352A (ko) 2018-06-04 2021-03-10 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 감소된 효과기 기능을 갖는 항-ｖｌａ-4 항체
JP7189368B2 (ja) 2018-10-30 2022-12-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
AU2019373240B2 (en) 2018-10-30 2023-04-20 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
JP7214882B2 (ja) 2018-10-30 2023-01-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルファ４ベータ７インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
KR20220047323A (ko) 2019-08-14 2022-04-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
WO1991010140A2 (en) * 1989-12-29 1991-07-11 University Technologies International Inc. Methods for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin
US5260277A (en) * 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
EP0593603B1 (en) * 1991-06-28 2002-11-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
WO1993008823A1 (en) * 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5272162A (en) * 1992-07-02 1993-12-21 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
JP3173792B2 (ja) * 1993-02-22 2001-06-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
AU6395094A (en) * 1993-03-15 1994-10-11 G.D. Searle & Co. Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
WO1994022444A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Tricyclic compounds for inhibiting platelet aggregation
PT691953E (pt) * 1993-03-31 2001-01-31 Searle & Co 1-amidinofenil pirrolidinonas piperidinonas azetidinonas inibidoras de agregacao de plaquetas
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
DE4341665A1 (de) * 1993-12-07 1995-06-08 Basf Ag Bicyclen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
PL190866B1 (pl) 2006-02-28
SG124234A1 (en) 2006-08-30
SK8199A3 (en) 2000-04-10
KR20050085979A (ko) 2005-08-29
ATE339196T1 (de) 2006-10-15
AU3738597A (en) 1998-02-20
KR20000029538A (ko) 2000-05-25
IL128221A (en) 2003-12-10
WO1998004913A1 (en) 1998-02-05
EA199900162A1 (ru) 1999-10-28
IL128221A0 (en) 1999-11-30
BG64902B1 (bg) 2006-08-31
BR9710570A (pt) 2005-06-28
KR20040084945A (ko) 2004-10-06
EP0917462B1 (en) 2006-09-13
BG64470B1 (bg) 2005-04-30
BG103193A (en) 1999-09-30
NZ333904A (en) 2000-06-23
CN1478472A (zh) 2004-03-03
WO1998004247A1 (en) 1998-02-05
AU737372B2 (en) 2001-08-16
AU3738697A (en) 1998-02-20
SG158733A1 (en) 2010-02-26
NO990338D0 (no) 1999-01-25
EP0917462A1 (en) 1999-05-26
PL331332A1 (en) 1999-07-05
DE69736669D1 (de) 2006-10-26
PL191082B1 (pl) 2006-03-31
EA005526B1 (ru) 2005-04-28
CN1230110A (zh) 1999-09-29
ES2271971T3 (es) 2007-04-16
HK1020262A1 (en) 2000-04-07
BG108806A (en) 2005-04-30
PT917462E (pt) 2006-12-29
KR100504449B1 (ko) 2005-07-29
EE9900032A (et) 1999-08-16
CZ298080B6 (cs) 2007-06-13
CA2261848A1 (en) 1998-02-05
PT914605E (pt) 2007-08-07
JP2000516596A (ja) 2000-12-12
CA2261848C (en) 2006-10-24
NO990338L (no) 1999-03-25
TR199900781T2 (xx) 1999-07-21
KR100637110B1 (ko) 2006-10-23
CZ298089B6 (cs) 2007-06-20
IS4955A (is) 1999-01-25
DE69736669T2 (de) 2007-09-13
EE04604B1 (et) 2006-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6630503B1 (en) Cell adhesion inhibitors
KR100531586B1 (ko) 세포부착억제제
US6686350B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US20060014966A1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU737372C (en) Cell adhesion inhibitors
AU759063B2 (en) Cell adhesion inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090724