PT89903B

PT89903B - Processo para a preparacao de derivados de purinil piperazina 6-substituida

Info

Publication number: PT89903B
Application number: PT89903A
Authority: PT
Inventors: Zoltan G Hajos; Ramesh M Kanojia; Jeffrey B Press
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1988-03-03
Filing date: 1989-03-03
Publication date: 1994-05-31
Also published as: KR890014538A; DE68907750T2; PT89903A; ATE92067T1; NO171500C; FI891003A0; IE890684L; IL89458A0; CN1031056C; HU205760B; AU614583B2; ZA891623B; HUT49352A; US4876257A; ES2059724T3; KR940002822B1; JPH01279887A; JPH0826019B2; FI92587B; CN1036765A

Description

Descrição da patente de invenção de ORTHO PHARMACEUTICAL | CORPORATION, norte-americana, | industrial e comercial, estabelecida em UoS_o Route 202, Raritan, New Jersey, Estados Unidos da América (inventores: Dr. Zoltan G. Halos, Dr. Ramesh

M. Kanojia e Dr. Jeffrey B. Press, residentes nos E.U.A.), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PURINIL PIPERAZINA 6-SUBSTITUIDA

Descrição

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

ÂMBITO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos da fórmula:

GSP

I

conforme a seguir definidos. Estes compostos são agentes cardiovasculares úteis. Possuem actividade ionotrópica positiva e são especialmente úteis como agentes cardiotónicos para melhorar o ritmo cardíaco, particularmente nas situações de colapso cardíaco agudo ou crónico. Os compostos são também úteis como agentes anti-arritmicos para o tratamento , ou para evitar arritmias cardíacas. I

I

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA ANTERIOR

Pedido de Patente Inglês NS

GB2186573 e Pedido de Patente Alemão N5 DE 3705653 referem-se a derivados de purina que possuem actividade cardiotóni- ! ca e anti-arritmica e que possuem a fórmula seguinte; í

em que R representa um grupo difenil-alquilo opcionalmente substituído o A cadeia lateral na fórmula anterior está ligada a um átomo de azoto do anel.

A Patente Norte Americana N^ 4 46O 586 descreve deriVados de 3-amino-propoxi-arilo da fórmula:

Os compostos são úteis como agentes cardiotónicos, anti-arritmicos e como agentes de bloqueio

- e /3 -adrenoceptores. A Patente Norte Americana perten ce a uma série de Patentes em hue se reivindica diversos derivados de indol substituídos na posição 4.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção tem como objectivo derivados de purinil-piperazina substituídos na posição 6 da fórmula geral:

em que Σ representa S, 0, NH e NR^ em que representa alquilo (C^-C^) inferior;

- 3 li

M representa CH_2/ CHOH, GHOCOR^ e ;

CHOR_n emque R_o representa alquilo (C -C_o) inferior de ca- j deia linear ou ramificada, fenilo e fenilo substituído em quei o substituinte no anel do fenilo é alquilo (C^-C^) inferior, CF3, halogéneo tal como fluor, cloro, bromo e iodo, alquilo (C^-C^)inferior, alcoxi (C^-C^)inferior, NO e CN; :

Y representa azoto, n(CH₂)_n ^{em n} í representa um inteiro entre O e 4 ou um átomo de carbono possuindo uma ligação dupla (C=) ligado ao átomo de carbono , !

ao qual Ar₁, Ar₂ e Ar₃ estão ligados;

Ar^, Ar^ e Ar^ seleccionam-se independentemente entre H, alquilo (C^-C^) inferior, fenilo, fenilo substituído em que o substituinte é alquilo (C^-C^) inferior, alcoxi (C^-C^) inferior, CF^, halogéneo e per-balogéneo tal como fluor, cloro, bromo e iodo, NO , CN; naftilo, piridilo e tienilo;

Z representa H, CN, alquilo (C-^-G^) inferior, halogéneo tal como fluor, cloro, bromo e iodo, OH, ! CO^^ em que R^ representa H ou alquilo (C^-C^) inferior, fe-; nilo e fenilo substituído em que o substituinte é alquilo I (C4-C4) inferior, N0₂, halogéneo tal como cloro, bromo, iodo ou fluoe, CN e CF^; !

I

R Çepresenta H, alquilo (C^-C^) inferior;

ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, benzilo, alguenilo (C₂~C^) infe-j rior, alquinilo (C„-C ) inferior, tetra-hidro-piranilo e te- ! z o tra-hidro-furanilo;

Q representa hidrogénio, halogéneo tal como fluor, bromo, cloro e iodo, amino, alquilo (C-^-C^) inferior e OH.

Consideram-se também englobados os isómeros ópticamente activos dos derivados de purinil-piperazina substituídos na posição 6,

Na fórmula geral anterior pelo menos um dos grupos ArArg e Ar^ representa um grupo aromático e quando Y representar um átomo de carbono ligado a uma ligação dupla (C=)apenas Ar^ e Arg estão ligados ao átomo de carbono.

Os compostos da fórmula geral são úteis como agentes cardiovasculares e em particular como agentes | cardiotónicos, sendo também úteis como agentes anti-arritmicos„ í

i DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO i

!

Nos seus aspectos mais amplos a presente invenção refere-se a derivados de puribil-piperai zina substituidos na posição 6 que exibem actividade inotró- !

i ! pica positiva.

i i

Os compostos da presente invenção em que X representa enxofre podem ser preparados conforme se i indica no Esquema 1.

I

Neste caso, o derivado de 6-mercaptopurina apropriadamente substituído é tratado com uma base tal como as aminas (por exemplo, trietil-amina), hidróxidos metálicos (por exemplo, hidróxido de sódio ou de potássio), hidretos metálicos (por exemplo, hidretos de sódio) num solvente inerte como a dimetil-formamida (DMF) ou tetra-hidrofurano (THF), Faz-se reagir o anião assim formado com agentes de alquilaçSo apropriadamente substituídos tais como o cloreto 2 ou o epóxido jj ^e permite-se que os reagentes reajam durante 2 a 200 horas a uma temperatura entre 0

e 100°C para proporcionar os compostos da invenção 4_. Os cloretos 2 e os epóxidos 3. utilizados como agentes de alquilação encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos que se encontram na literatura química e conhecidos pelos especialistas na matéria.

Em alternativa, os compostos da presente invenção em que X representa enxofre (S), NH, NR^ ou oxigénio (0) podem ser preparados de acordo com o procedimento indicado no Esquema 2. Faz-se reagir uma purina 5. apropriadamente substituída possuindo um grupo removível adequado (L) na posição 6 sobre o sexto membro do anel com um álcool 6 apropriadamente substituído em que X representa oxigénio, com uma amina em que X representa NH, NR^, ou com um mercaptano, em que X representa enxofre, num solvente adequado como benzeno, tolueno, DMF, LMSO ou THF, por exemplo, Como grupo removível (L) utiliza-se cioro, bromo ou tosilo, 0 material de partida purina pode ser ou não substituído na posição N-9. Rode efectuar-se a reacção na presença de uma base e/ou de um catalisador, As bases adequadas que se podem utilizar englobam os hidróxidos e os hidretos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso tais como o hidróxido de sódio ou de potássio e o hidreto de sódio ou de potássio, e o sódio ou o potássio metálicos. Também se pode efectuar a reacçSo na presença de um transferidor de fase ou de um catalisador éter-coroa tal como por exemplo 18-coroa-6. Quando o grupo na posição N-9 é um grupo de protecçâo é possível removê-lo com um ácido (no caso em que R representa tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrofuranilo) ou por hidrogenolise (no caso em que R representa benzilo).

Os compostos da presente invençSo também podem ser preparados conforme se indica no Esquema

3. Paz-se reagir um álcool 8 apropriadamente substituído, com um cloreto ácido, tal como o cloreto de acetilo ou o cloreto de propionilo, por exemplo, ou com o correspondente anidrido ácido na presença de uma base como por exemplo trietil-amina ou piridina, num solvente adequado como THP ou cloreto de metileno, por exemplo, para proporcionar o derivado éster £ (R^ representa COR2 em que Rg possui a si8

gnificaçâo anterior). Se por exemplo se utilizar um iodeto de alquilo tal como o iodeto de metilo como agente de alquilação, a reacção efectua-se geralmente na presença de uma base forte como por exemplo o hidróxido de sódio ou o hidreto de sódio, para proporcionar os derivados de éter 10 (R^ = R£ θ® que Rg possui a significação anterior). Nos casos em que R representa tetra-hidropiranilo, por exemplo, o grupo de protecção pode ser removido com um ácido fraco tal como o ácido clorídrico diluído.

Também é possível preparar os compostos da presente invenção em que X representa enxofre conforme indicado no Esquema 4, em que se trata um derivado 1 de 6-mercaptopurina apropriadamente substituída, com epicloridrina ou tosilato de glicidilo na sua forma racémica ou opticamente activa /~(2R)-(-) ou 2S-(+)_/, num solvente adequado como o etanol, acetonitrilo, DM? ou DMSO. Efectua-se a reacção a uma temperatura entre 0-50°C durante um período compreendido entre algumas horas e 10 dias para proporcionar o derivado cloreto 11. Pode efectuar-se a reacção opcionalmente na presença de uma base como o bicarbonato de sódio o 0 tratamento do derivado cloreto 11 com uma benzidril-piperazina 12 apropriadamente substituída, quer isoladamente quer na presença de um solvente a uma temperatura próxima de 15-5O°C, durante um período de tempo entre algumas horas e diversas semanas, proporiiona o derivado 15 de purinil-piperazina nas suas formas racémicas ou opticamente activa. Os solventes adequados que podem-ee utilizar na reacção englobam o metanol, etanol, DMP e DMSO.

- 9 ESQUEMA 5

Αγ₃

Αη • ArAr₃

9, η,= cor₂

10, R4S R₂

Osompostos 12 de benzidril-piperazina encontram-se disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com procedimentos da literatura conhecidos pelos especialistas na matéria. E possível preparar compostos triaxílicos assimétricos fazendo reagir um deri- i vado de ácido carboxílico aromático tal como 2-naftaleno-carboxilato de etilo com um reagente organometálico tal como 2-piridil-litio sob condições controladas para proporcionar 2-naftil 2-piritil cetona, Por sua vez pode fazer-se reagir este composto com um reagente organometálico tal como 2-tienil-litio para proporcionar l-(2-naftil)-l-(2-piridil)-l-(2-tienil)metanol. Por sua vez pode fazer-se rea gir este álcool com agentes de halogenação tais como o cloreto de tionilo para proporcionar o correspondente derivado de cloro-metano por um processo idêntico ao descrito no Procedimento 12. A reacção com piperazina por um processo idêntico ao descrito no Procedimento 12 proporciona o pretendido derivado de piperazina. Fazendo variar o derivado de ácido carboxílico aromático e a escolha dos reagentes organometálicos neste procedimento, é possível preparar uma diversidade de derivados de benzidril-piperazina tris- e bis-assimétricos.

E possível preparar composições farmacêuticas contendo um composto da presente invenção como ingrediente activo em mistura íntima com um veículo farmacêutica de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, 0 veículo pode assumir uma ampla diversidade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, intravenosa, oral ou parenteral. A composição também podg ser administrada por meio de um aerossol. Ao fazer-se a preparação das composições em forma de dosagem oral, é possível utilizar quaisquer meios farmacêuticos habituais, tais como por exemplo a água, glicéis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes no caso das preparações líquidas orais (tais como por exemplo as suspensões, elixires e so- 12 -

luções); ou veículos como os amidos, açúcares, diluentes. agentes de granulação, lubrificantes, migantes, agentes de desintegração e semelhantes no caso das preparações sólidas orais (tais como por exemplo os pós, cápsulas e pastilhas). Devido à sua facilidade de administração as pastilhas e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, utilizando-se nesse caso, como é evidente, veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, as pastilhas podem ser revestidas com açúcar ou com um revestimento entérico de acordo com técnicas normalizadas. Para administração parenteral o veículo será normalizado normalmente constituido por água esterilizada, embora se possam englobar outros ingredientes, por exemplo para auxiliar a solubilidade ou para fins de conservação; também é possível preparar suspensões injectáveis e nesse caso utilizar-se-á veículos líquidos e agentes de suspensão apropriados. As composições farmacêuticas conterão geralmente numa unidade de dosagem, por exemplo numa pastilha, cápsula, pó, injecção, colher de chá e semelhantes, entre 0,01 e 50 mg/kg, e de preferência entre 0,1 e 10 mg/kg de ingrediente activo.

Os exemplos seguintes descrevem a presente invenção com maior particularidade e pretende-se que constituam uma via ilustrativa e não limitativa da presente invenção. Alguns dos compostos dos exemplos foram obtidos na forma de hidrato. E possível remover a água dos hidratos fazendo a secagem a temperaturas inferiores ao ponto de fusão do composto.

EXEMPLO 1

Hemi-hidrato de 6-/~l-/ bis(4-fluoro-fenil)metil7piperazin-4-ll7-2-hidroxi-5-propanil-tio7-purina

A DMF (7 ml) adicionou-se 6-mercapto-purina (5 mmol; 0.85 g) em diversas porções e agitou-se a solução à temperatura ambiente sob uma atmosfera de durante 5 minutos. Adicionou-se gota a gota Et^N (5 mmol; 0.69 ml). Decorridos 5 minutos adicionou-se gota a gota

1—( l-cloro-2-hidroxi-3-propanii)-4--_i/^-bis (4-f luoro-f enil) -metil7-piperazina (5 mmol; 1,9 g) em DME (5 ml), durante 5 minutos e à temperatura ambiente sob uma atmosfera de 1^2. Decorridas 22 horas filtrou-se a solução através de um funil de vidro sintetizado e evaporou-se o filtrado (1,0 mm de Hg; 50°C; agitação). A cromatografia intermitente sobre gel de silica do produto bruto (2,34 g) utilizando 10% de MeOHzCHgC^ proporcionou o produto bruto, 0,630 g (25,47°) pf. 115-116°C (dec). DCl/EM (M+l) 497. 400 MHz ^ΧΗ RMN (CDC1₅) £ : 8,6 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,35 (m,

4H), 6,95 (m, 4H), 4,2 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,45 e 3,6 (m, 2H), 2,65 (o, 2H)w 2,6 (m, 4H), 2,4 (m, 4H).

Anal. Calcd. para ^25^26^2^6θ^*^Η2^^:

C, 59,40; H, 5,38; N, 16,62 Encontrado C, 58,88; H, 5,34; N, 16,56.

EXEMPLO 2 (2S)-(+)-6-/~l-/~l-bis(4-fluorofenil)metil7piperazin-4-il7-2-hidroxi-3-propaniltio7purina

A NaH (0,56 g; 11,6 mmol, suspensão a 50% em óleo mineral previamente lavado com pentano) em DME (12 ml) a 0°C adicionou-se 6-mercapto-purina (1,97 g; 11,6 mmol) em diversas porções durante 10 minutos, Adicionou -se gota a gota (2S)-(-)-(l,2-epoxi-propii)-4-/^_bis(4-fluoro-fenil)metil7piperazina (4,0 g; 11,6 mmol) em DME (10 ml) a 0°C durante um período de 5 minutos. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente durante mais 5 minutos e agitou-se durante 72 horas. Removeu-se a DME in vacuo (1 nm de Hg, 55°θ) e dissolveu-se o resíduo em CH2CI2 (100 ml). Filtrou-se a solução através de celite, concentrou-se e purificou-se 0 resíduo por cromatografia intermitente sobre gel de silica utilizando 10% de MeOH:

C^C^ para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco, 1,37 g (23%), p.f. 118-120°C (dec.): DCI/EM (M+l) 497. 400 MHz ^ΧΗ RMN (CECl^) 3 : 8.65 (s,

1H), 8.2 (s, 1H). 7.35 (m, 4H), 6.98 (m, 4H), 4.2 (s, 1H),

4.18 (m, 1H), 3.65-3.45 (m, 2H), 2.7-2.4 (m, 10H):

D + 7.3° (5% em EtOH).

Anal. Calcd. para C ^:

0, 60,46; H, 5.28; N, 16.92 Encontrado C, 60,12; H, 5,43; N, 16,94.

EXEMPLO 3 (2R)-(-)-6-/ 1—/ 1—/ bis(4-fluoro-fenil)metil/-piperazin-4-il7-2-hidroxl-3-propanil-tio7purina

Por um processo idêntico ao do Exemplo 2, em que se utilizou (2R)-(+)-(l,2-epoxi-propil)-4-/ bis(4-fluoro-fenil)metil7piperazina (2,18 g; 6,33 mmol), isolou-se 0 composto em epígrafe na forma de um sólido cristalino branco, 0,61 g, (20%), p.f. 118-120°C (dec.); DCI/EM (M+l) 497. 400 MHz RMN (CDC1₅) 6’ : 8,63 (s,

1H), 8,20 (s, 1H); 7.32 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 4,20 (s, 1H),

D

4.15 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.7-2.4 (m, 10H); [_Sj.

-7.3 (5% em EtOH).

Anal. Calcd. para C

25^H26^2^6°S^:

Encontrado

C, 60,46; H, 5.28; N, 16.92 C, 60,31; H, 5,71; N, 16,53.

EXEMPLO 4

Hemi-hidrato de 6-/~2-hidroxl-3-(1-difenll-metil)piperazin-4-il)propan-l-ll7trlo-purina

A DME (6 ml) adicionou-se grânulos de hidróxido de sódio (200 mg; 5 mmol) e mono-hidrato de 6-mercapto-purina (0,85 g; 5 mmol). Agitou-se a mistura de

- 15 reacção e aqueceu-se a 80°C durante 30 minutos sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução tipicamente límpida até à temperatura ambiente e adicionou-se l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(difenil-metil)piperazina (1,72 g; 5 mmol) em DMP (10 ml) durante 5 minutos. Após agitação sob uma atmosfera de azoto durante 72 horas, filtrou-se a mistura através de celite num funil de vidro sinterizado e lavou-se o funil com DMP (2x5 ml). A evaporação do solvente a partir do filtrado a 1,0 mm de Hg a 50°C proporcionou um resíduo que se triturou com 100 de metanol/ /cloreto de metileno. A filtração removeu a 6-mercapto-purina (0,5 g) que não reagiu, Purificou-se a solução por cromatografia intermitente sobre gel de silica utilizando 100 de metanol/cloreto de metileno como eluente. Isolou-se o produto por concentração das fracções desejadas e purifi! cou-se por trituração com n-pentano para proporcionar o composto em epígrafe (0,35 g, 15.00), p.f. 105-110°C (dec).

Η DCl/EM M+l 461. 100 MHz ‘‘ή RMN (DMSO-dg) £, : 8.6 (s, 1H),

8.18 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H). 4.21 (s, 1H) 4.20 (m, 1H),

3.5 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 8H).

;; Anal. Calcd. para ^25^28^6θ^* 1/2 H₂0:

h C, 63.94; H, 6.22; N, 17.90 ! Encontrado 0, 64,04; H, 6,51; N, 17.86.

EXEMPLO 5

5/2 de hidrato de mono-malonato de 6-/~l-/~l-(benzil)piperazln-4-il7-2-hidroxi-5-propapil-tio7purina

Adicionou-se 6-mercapto-purina (0,85 g; 5 mmol) e St^N (0,7 ol; 5 mmol) a LME (7 ml). Decorridos ' 10 minutos adicionou-se gota a gota l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-benzil-piperazina (1,27 g; 5 mmol) em DMP (10 ml), durante 5 minutos sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 96 horas removeu-se a DMP in vacuo para proporcio5 nar o produto bruto (1,99 g). A cromatografia intermitente utilizando gel de silica e 10% de MeOHiC^C^ proporcionou a base pura (1,01 g; 52,6%). A este sólido branco (700 mg;

- 16 (

I

1,82 mmol) dissolvido em MeOH (5 ml) adicionou-se gota a gota ácido malónico (0,96 M; 1,82 mmol; 1,9 ml), durante 5 minutos sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 5 horas removeu-se o MeOH in vacuo e secou-se o sólido resultante no vácuo a 40°C para proporcionar o composto em epígrafe puro (0.860 g, 92.760, rendimento global de 48,80), p.f.

175°C (dec.) DCl/EM (M+l) 385. 400 MHz ^LH RMN (DMSO-dg) } 5 : 8.7 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 4,1 (m, 1H),

3,7 (s, 2H), 3.4-3.6 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.5-2.9 (m, 10HH) Anal. Calcd. para C^gHg^NgOS.C^H^O^.5/2H₂0:

C, 49,52; H, 6,23; N, 15,75 Encontrado: C, 49,58; H, 5,95; H, 15,55,

EXEMPLO 6

Sesquidrato de 6-/~3-/~4-(l,3-benzodioxol-5-il)metil7piperazin-l-il7-2-hidroxi-prop-l-il-tio/-purina ll ll Adicionou-se 6-mercapto-purina

I (0,850 g; 5 mmol) e Et^N (0,7 ml; 5 mmol) a EME' (7 ml).

| Decorridos 10 minutos adicionou-se gota a gota l-(l-cloroI -2-hidroxi-3-propanil)-4-piperanil-pÍOerazina (1,56 g; 5 í

mmol) em DME (10 ml), durante 5 minutos sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 96 horas após a remoção do precipitado de NaCl por filtração, removeu-se a DME in vacuo para proporcionar o produto bruto (1,99 g). A cromatografia intermitente utilizando gel de silica a 100 de MeOHíC^C^ proporcionou o produto puro (1,01 g; 47,20) na forma de um sólido branco, (1,01 g, 47,20) na forma de um sólido branco, p.f. 138-140°C DCI/EM (M+l) 429, 400 MHz -*Ή RMN (DMSO-dg) /S : 8.65 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6,85 θ 6.75 (m,

3H), 6.0 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.35 (s, 1H) 3.30 (m, 2H), 2.3-2.6 (m, 8H).

Anal. Calcd. para θ20^Η24^6θ3³’^^^2°^:

C, 52,74; H, 5,97; N, 18,45 Encontrado C, 52,9θ; H, 5,56; N, 18,40.

EXEMPLO 7 '

Mone-hidrato de 6-/ 1-/ l-(4-cloro-benzidril)7piperazin-4-il7-2-hidroxi-5-propanil-tio7purina

Adicionou-se 6-mercapto-purina (0,850 g; 5 mmol) e Et^N (0,7 ml; 5 mmol) a DMF (7 ml). Decorridos 10 minutos adicionou-se gota a gota l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4-cloro-benzidril)-piperazina (1,9 g; 5 mmol) em DMP (10 ml), durante 5 minutos à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Decorridos 7 dias

J filtrou-se a solução resultante e removeu-se a DMP in vacuo proporcionando o produto bruto (2,5 g). A cromatografia intermitente sobre gel de silica utilizando 10% de MeOH: ;CH₂C1₂ proporcionou o produto desejado (1,0 g; 40,5%) na ^! forma de um sólido branco; p.f. 117-120°C (dec). DCl/EM ; (M+l) 495. 400 MHz RMN (CDCl^) £ : 8.6 (s, 1H); 8.2 ! (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.2 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 4.2 ; (s, 1H), 5.4-5.6 (m, 2H), 2.8 (m, 6H), 2.4 (m, 4H).

I Anal. Calcd. para C^H^ClNgOS.H₂0:

í C, 58.55; H, 5.70; N, 16.59 !, Encontrado: C, 58.86; H, 5,55; N, 16.55»

Exemplo 8

Mono-hidrato de 6-/~l-/‘l-(trifenil-metil)piperazin-4-il7-2-hidroxi-5-propanil-tio7purina

Eez-se reagir l-(l-cloro-2-hidroxi-5-propoxi)-4-(trifenil-metil)-piperazina (2,5 g; 5,5 mmol) ! conforme referido anteriormente com 6-’mercapto-purina para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco sujo, 0,65 g (21,3%), p.f. 158-161°C. DCI/EM (M+l)

537. 400 MHz ^ΧΗ RMN (CDCl^); <5 : 8.55 (a, 1H), 8,15 (s, 1H), ji 7.45 (m, 4H) 7.25 (m, 4H), 4.15 (m, 1H), 4.15 (m, 1H),

3,59 (dd, 1H, J=x.85 Hz), 3.45 (dd, 1H, J=7.27 Hz), 2.8-2.4 (m, 10H)

Anal.Calcd. para 2^502.HgO :

C, 67,12; H, 6,18; N, 15,15 Encontrado: C, 67,29; H, 5,91; N, 14,96.

EXEMPLO 9

6-/ 1—/ l-(carbo-etoxi)piperazin-4-il7-2-hidroxi-3-propan11-tio/purina

Pez-se reagir l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propoxi)-4-carbo-etoxi-piperazina (1,24 g; 5,0 mmol) conforme referido anteríormente com 6-mercapto-purina para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo límpido, 120 mg (6,54%). LCI/EM (M+l) 367. 400 MHz ¹H RMN (CDC1₅) 5 : 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H, 4,15 (q, 2H, J=4.85 Hz)

3.6 (m, 2H), 3.5 (m 4H). 2.6 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (t, 3H, J=4.85 Hz).

AnaloCalcd. para C 15^H22^N6°3^S:

C, 49,17; H, 6,05; N, 22,93 Encontrado: C, 49,35; H, 6,24; N, 22,09.

EXEMPLO 10

6-/~l-/ l-(3,4^l/~bi3(trifluoro-metil-fenil)metil7piperazln-4-ll7-r2uhidroxi-3-propanil-t io/purina

Pez-se reagir l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propoxi(-4-/~bis(3,4¹-trifluoro-metil-fenil)metil7piperazina (1,0 g; 2,1 mmol) tal como anteríormente referido com 6-mercapto-purina para proporcionar 0 composto em epígrafe na forma de um sólido branco sujo, 160 mg g (12,8%), p.f. 108-110°C. DCI/EM (M+l) 597. 400 MHz ^ΧΗ RMN (CDCl^) á _: 8.65 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.4 (m, 7H), 4.39 (1, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H, J-4.86 Hz),

3.5 (dd, 1H, J=7.29 Hz), 2,7-2.4 (à, 10H).

Anal·. Calcd. para C 27^H26^F6^N6^0S:

C, 54,37; H, 4,39; N, 13,99 Encontrado: C, 54,42; H, 4,21; N, 14,09.

EXEMPLO 11

3/4 de hidreto de 6-/~l-/~l-/~bis(4-fluoro-fenil)metil/ piperazin-4-il7-2-acetoxi-3-propapil-tio7purina

A uma solução de 6-/^-l-/”l-/^-bis(4-fluoro-fenil)metil7-piperazin-4-il7~2-hidroxi-3-propanil-tio/purina (1,0 g; 0,002 mol) em CH2C12 (7 ml) adicionam-se gota a gota anidrido acético (0,2 ml; 0,002 mmol) em Et^N (0,2 ml; 0,002 mol) durante 5 minutos à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Decorridos 70 horas adicionou-se 0Η2^υ12 (50 ml) e extraíu-se a solução com uma solução saturada de NaHCO^ (2 x 100 ml), com H₂0 (l x 100 ml) e com uma solução salina saturada (1 x 100 ml); secou-se a camada orgânica sobre Na₂S0^. A remoção do solvente a partir da camada orgânica seca proporciocou um sólido que se secou in vacuo a 40°C para proporcionar o produto bruto, 0,7 g, 64,8$), p.f. 1O5-1O9°C (dec). DCl/ /EM (M+l) 539. 400 MHz ¹H RMN (CDCl^) g : 8.7 (s, 1H),

8.2 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 6.95 (m. 4H), 5.3 (m. 1H), 4,2 (s, 1H), 3.4 e 4.0 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.4 (m, 4H), 2.0 (s, 3H),

Anal. Calcd. para ^27^28^2^6^2^^/^ ^Η2θ^:

C, 58,74; H, 5,38; N, 15,22 Encontrado: C, 58,69; H, 5,37; N, 15,02.

exemplo 12

6-/~l-/~l-/~bis(4-fluoro-fenil)metil7piperazin-4-ll7-2-(2,2,2-trimeti1-acetoxl)propanil-tio7purina

A 6-/-1-/-1-/- ’bis(4-fluoro-f enil )metil/piperazin-4-il7-2-hidroxi-3-propanil-tio/__{purina (4>04 g}

mmol) em CHgCJ^ (5 ml) adicionou-se gota a gota anidrido trimetil-acético )8 mmol); 1,62 ml) em Et^N (1,15 ml; 8 mmol), sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 21 horas adicionou-se mais um equivalente do anidrido. Decorridas 92 horas e após cromatografia intermitente sobre gel de siiica (10% de MeOH:CH2CI2) do resíduo livre de solvente, obtendo-se 0 produto bruto» Dissolveu-se o produto bruto em CH2CI2 (10 ml) e agitou-se com uma solução saturada de NaHCO^ (10 ml) durante 16 horas. Separou-se o Cí^C^ e extraíu-se com H2O (lx) e com uma solução saturada de NaCl (lx), secou-se sobre NagSO^ e removeu-se o CHgClg in vacuo para proporcionar o produto puro (0,88 g; 57,5%) na forma de um sólido branco, pf. 102-104°C (dec.). DCI/ /EM (M+l) 581. 400 MHz Sí RMN (CDCl^) : 8.7 (s, 1H),

8,2 (s, 1H), 6,95 (m, 4-H), 7,35 (m, 4H), 5.4 (m, 1H), 4.2 (s, 1H), 5.5 e 4.0 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.4 e 2.6 (m, 8H)

1.15 (S, 9H).

Anal. Calcdo para 0^θΗ^^?2^6θ2^^:

C, 62,05; H, 5,90; N, 14,47 Encontrado: C, 61,85; H, 5,98; N, 14,04.

EXEMPLO 15

6-/ l-/~l-/~bis(4-Dluoro-fenil)metii/piperazin-4-il7-2-(3,4,5-trimetoxi-benzihil-oxi)-5-propanil-tio7purina

Adicionou-se gota a gota a 0°C cloreto de trimetoxi-benzilo (0,92 g; 4 mmol) em Et^N (0,4 ml; 4 mmol) e CHgC^ (2 ml) a 6-/~l-/~l/^-bis(4-fluoro-fenil)metil/ piperazin-4-il7-2-hidroxi-5-propanil-tio7purina (2 g; 4 mmol) em CHgClg (3 ml). Decorridas 16 horas filtrou-se a solução e concentrou-se 0 filtrado in vacuo seguindo-se a cromatografia intèrmitente em gel de siiica (10% de MeOHjCHgClg) para proporcionar o produto bruto (2,25 g). Dissolveu-se o produto bruto em éter (50 ml) e em pentano (10 ml) e isolou-se o precipitado resultante na forma de um sólido branco (0,85 g; 50,0%),

- 21 _

114-118°C (dec.). DCI/EM (M+l) 691. 400 KHz ^ΧΗ RMN (CLC1₃) : 8.55 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.95-7.3 (m, 8H),

7.2 (s 2H), 5.78 (m, 1H), 4.2 (s, 1H), 3,9 (s, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.5-2.4 (m, 8H).

Anal. Balcd. para ^C35^H36^P2^N6°5^S: |

C, 60,86; H, 5.25; N, 12,17 Encontrado: C, 60,65; H, 5.32; N, 12.01.

EXEMPLO 14

6-/~l-/~l-/~bis(4-fluoro-fepll)metil7piperazin-4-il7-3-propanil-tio7purina

Adicionou-se pentano (10 ml) a hidreto de sódio (0,3 g; 6,3 mmol; suspensão a 50% em óleo mineral) e agitou-3e a mistura sob uma atmosfera de azoto. Decantou-se o pentano, adicionou-se DMP anidra (12 ml) e arrefeceu-se a suspensão para 0°C. Adicionou-se mono-hidrato de 6-mercapto-purina (0,93 g; 5,5 mmol) em pequenas porções durante um período de 15 minutos. Decorridos mais 10 minutos a 0°C adicionou-se à mistura beje claro ligeiramente turva l-(l-cloro-3-propanil)-4- Z'bi s(4-fluoro-fenil)metil7piperazi4 na (2,0 g; 5,5 mmol) dissolvida em DMP anidra (4 ml) durante 5 minutos. Depois de se ter completado a adição deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se sob uma atmosfera de azoto durante 4 dias. Evaporou-se a DMP ln vacuo (1 mm Hg) a 50°C. ^riturou-se o resíduo com cloreto de metileno e filtrou-se a mistura através de celite. Lavou-se o filtrado com água (2 x 50 ml), secou-se (sulfato de sódio), filtrou-se e evaporou-se ln vacuo para proporcionar o produto bruto (2,79 g)· A cromatografia intermitente em gel de silica utilizando 10% de metanol/ /cloreto de metileno proporcionou o produto desejado (1,18 g, 45%) p.f. 9O-93°C. 300 MHz ^ΧΗ RMN (ODCl^) :

8.60 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 6.95 (m, 4H),

4.17 (s, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.35-2.6 (m, 10H6, 2.02 (m,

2H). DCI/EM (M+l) 481.

Anal. Calcd. para ^25^26^2^6^

C, 62,61; H, 5.25; N, 17,53 Encontrado: C, 62,38; H, 5,46; N, 17.62.

EXEMPLO 15

Hemi-hidrato de 6-/~l-/~4-/~bis(4'-fluoro-fenil)metileno7-l-piperadinll7-2-hidroxi-5-propanil-tlo/purina

A benzil-4-/~bis(4-fluoro-fenil)metileno7-l-piperidina (8,0 g; 21 mmol) dissolvida em MeOH (140 ml) adicionou-se 10% de Pd/C (4,0 g) disperso em MeOH, sob uma atmosfera de azoto, seguindo-se a adição de formado de amónio (6,3 g; 100 mmol), Agitou-se a mistura de reacção e levou-se ao refluxo. Filtrou-se a solução resul tante sobre celite, sob uma atmosfera de azoto „ A evaporação in vacuo proporcionou um óleo que solidificou em repouso durante a noite proporcionando o derivado desbenzilado de piperidina (5,99 g; 100%).

Ao derivado de piperidina anteriormente isolado (6,0 g; 21 mmol) dissolvido em EtOH (60 ml) com NaHCO^ (1,8 g; 21 mmol) adicionou-se gota a gota a 0°C epicloridrina (1,7 ml; 22 mmol) em EtOH (20 ml), sob uma atmosfera de azoto. Decorridos 30 minutos deixou-se a temperatura da mistura de reacção subir até à temperatura ambiente» Decorridas 24 horas, a remoção de EtOH in vacuo proporcionou o produto bruto (7,86 g). A cromatografia intermitente em gel de silica utilizando 10% de MeOHiCHgClg proporcionou o derivado de cloro-propilo puro (4,0 g; 50%).

A NaH (280 mg; 5,8 mmol; suspensão a 50% em óleo mineral lavado com pentano sendo depois este removido) em DMF (12 ml) a 0°C adicionou-se 6-mercapto-purina (850 mg; 5 mmol) em diversas porções durante 15 minutos sob uma atmosfera de azoto. Decorrida 1 hora adicionou-se oc loreto anteriormente obtido (2,08 g; 5 mmol) em DMF (14

ml), durante 15 minutos a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente durante 3 dias e depois aqueceu-se a 70°C sob uma atmosfera de azoto durante 1 dia. A remoção do solvente in vacuo e a extracção do resíduo em CH₂C1₂ proporcionou o produto bruto (2,4 g). A cromatografia intermitente em ge de sílica utilizando 10% de MeOH:CH₂Cl₂ proporcionou o composto em epígrafe (1,28 g). A trituração adicional deste produto com pentano (100 ml) proporcionou o produto bruto (0,73 g; 29,2%), p.f. 107-110° (dec). BCl/EM (M+l) 494. 400 MHz ¹H RMN (CLC1₅) : 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H),

7.16 (m, 4H), 6.9 (m, 4H), 4.2 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 2H)

2.4-2.7 (m, 2H).

Anal. Galcd. para ^C26^H25^P2^N5^OS-¹/^2H2^O:

C, 62,13; H, 5,21; N, 13,94 Encontrado C, 62.24; H, 4.80; N, 14.38.

EXEMPLO 16

5/4 de hidrato de 6-/~l-/~l·-/ bis(4-cloro-fenil)metil7 piperazin-4-ll7-2-hidroxl-3-propanil-tio/purina

Adicionou-se Et^N (0,7 ml; 5 mmol) a 6-mercapto-purina (0,85 g; 5 mmol) em DMP (7 ml). Decorrido 5 minutos adicionou-se gota a gota l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-/.~bis(4-cloro-fenil)metil7piperazina (2,07 g;

mmol) em DME (13 ml), durante 5 minutos sob uma atmosfera de azoto. Decorridos 14 dias e após filtração do NaCl resultante removeu-se a DMP ln vacuo para proporcionar o produto bruto. A cromatografia intermitente em gel de silica utilizando 10% de MeOH:CH₂Cl₂ proporcionou o produto pretendido (0,710 g) contendo alguma DMP. Dissolveu-se o produto em CH₂C1₂ (100 ml) e extraíu-se com H₂0 (2 x 25 ml) e com uma solução saturada de NaCl (1 x 25 ml), secou-se sobre Na₂S0^ e removeu-se o CH₂C1₂ in vacuo para propor cionar o produto puro (0,590 g, 22,3%), p.f. 120-124°C (dec.) DCI/EM (M+l) 529. 400 MHz ^ΣΗ RMN (CDCl^) : 8,6 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7.25 (m, 8H), 4,2 (s, 1H), 4.1 (m, 1H),

5,5 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 8H) .

Anal. Calcd. para C2^H2gCl2NgOS. 5/4^0 :

C, 54,59; H, 5,20; N, 15.22 Encontrado: C, 54,05; H, 4,76; N, 14,91.

EXEMPLO 17

6-cloro-/~4-/ 4-/~bis(4-f‘luoro-fenil)metil7piperazin-l-il7-2-hidroxi-propoxi7-9-(tetra-hidroplran-2-i1)purina

A uma mistura agitada de 6-cloro-9-(tetra-hidro-2-piranil)purina (2,587 g; 10 mmol) em tolueno (40 ml), de KOH em pó (1,22 g; 21,4 mmol) e de 18-coroa-6 (0,152 g; 0,5 mmol) adicionou-se gota a gota uma soluçáo de 3-/, 4-/ di (4-fluoro-fenil)metil7-l-piperazinil7-1,2-propanediol (5,8 g; 10,25 mmol) em tolueno (80 ml) durante um período de 5 minutos. Após 5 horas de agitação à temperatura ambiente tratou-se; a mistura de reacção com gelo/água fria (70 ml). Separou-se a camada orgânica e lavou-se com gelo/água (4 x 70 ml), secou-se (Na₂S0^), filtrou-se e evaporou-se ln vacuo para proporcionar uma espuma (cerca de 6 g) que se eluiu através de uma coluna de gel de silica a pressão média utilizando como eluente proporções crescentes de MeOH em Cl^Clg. Juntaram-se as fracções para proporcionar diversos componentes principais.

A fracçâo de eluição mais rápada (I) era o composto bis-pirinilo (1,14 g). A fracção média era o composto em epígrafe (1,26 g; espuma incolor) a qual amacia a 115°C e funde a 120-125°C. IV (KBr) cm¹ : 5400, 1602, 1578, 1506, 1541, 1224; ¹H RMN (CDCl^ & : 8,52 (s, 1H, 2 ou 8-H),

8.14 (s, 1H, 2 ou 8-H), 6,9-7.4 (m, 8H, Ar-H), 5,76 (d, 1H, N-CH-O-C), 4,65 (m, 2H, 0CH₂), 4,21 /s, 1H, CH(0-F)₂_7,

4.20 (m, 5,79 (m, 1.5-2.9 (o); EM 565 (NH)+.

Anal. Calcd. para Ο^θΗ^ϊ^Νθθ^.l/4H₂0:

C, 65.31; H, 6.11; N, 14.77 Encontrado: C, 63,15; H, 5,85; N, 14,88.

- 25 EXEMPLO 18

6-/~5-/ 4-bis(4-fluoro-fenil)metil7piperazin-l-il-2-hidroxi7propoxi-purina

Dissolveu-se 6-/3-/^_4-/~bis(4-f luoro-f enil) metil·7piperazin-l-il7“²-^hi^d ^roχi-P^roP^oxi7-9-( tetra?hidro-2-piranil)purina (0,84 g; 1,488 mmol) em ácido acético glacial (50 ml) e diluiu-se a solução resultante com água (30 ml). Agitou-se a solução aquosa à temperatura ambiente durante 18 horas, evaporou-se até à secura e tratou-se o resíduo com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml). Recolheu-se por filtração o sólido precipitado e lavou-se com água e com éter. A porção de sólido solúvel em éter era material de partida recuperado. Extraíu-se novamente a porção insolúvel de éter com CHgC^/éter em ebulição (100 ml) e isolou-se o sólido insolúvel para proporcionar o composto em epígrafe purificado (380 mg, 53$), p.f. 147-155°0„ IV (KBr) cm^-1.: 3327. 3365, 1605. 1506; ^XH RMN (DMSO-dg) ó : 8.45 (s, 1H, 2 ou 8-H), 8.37 (br, 1H, 2 ou 8-H), 7.05-7.50 (m. 8H, Ar-H), 4,54 (m, 1H, OCHH), 4.38 (m, 1H, OCHH); EM(DCI): 481 (MH)⁺.

Anal. Calcd. para C 25^H26^P2^N6°2^:

C, 62,49; H, 5,45; N, 17,49; F, 7,91 Encontrado: C, 62,43; H, 5,27; N, 17,64; F, 7,76.

EXEMPLO 19

1/4 de hidrato de 6-/~3-/~4-difenll-metll)plperazin-l-il7-2-hidroxi-propoxi7-9-(tetra-hidro-2-pirani1)purina

A uma solução de 6-cloro-9-(tetra-hidro-2-piranil)-purina (2,387 g; 10 mmol) em tolueno (50 ml) adicionou-se hidróxido de potássio (1,22 g; 21,4 mmol), 18-coroa-6 (0,132 g; 0,05 mmol), e 2-/^-(fenil-metil)-l-piperazinil_7-l»-2-propanediol (3,346 g; 10,25 mmol); agi- 26 -

tou-se vigorosamente durante 2 horas à temperatura ambiente e aqueceu a 90°C durante 14 horas. Após o arrefecimento lavou-se a mistura de reacção com água (4 x 100 ml): secou-se a camada orgânica (Na^O^), filtrou-se e evaporou-se até à secura in vacuo para proporcionar ura espuma (4,48 g).

; A purificação numa coluna de gel de silica eluindo com ; proporções crescentes de MeOH em CH₂C1₂ proporcionou diversas fracções constituidas por uma mistura de diversos componentes; um conjunto de fracções continha 0 composto em epígrafe que se isolou na forma de uma espuma, (0,63 g), p.f. 90°C (amaciamento), 100-110°C fusão.

IV (KBr) cm^-1: 3420, 1601, 1317; ^ΣΗ RMN (CDCl^) 5 ; 8.58 (s, 1H, 2 ou 8-H), 8,41 (s, 1H, 2 ou 8-H) 7.1-7.45 (m,

10H, Ar-H), 5.74 (m, 1H, N-CH-O-C), 4.58 (m, 2H, 0-CH₂),

4,22 s, 1H, CH(0)₂_7, 4,13 e 2.80 (br s cada, 1H, OCH₂)

1.5-2.7 (m br. 16 H, N-CH₂ e 0CH₂); EM: 529 (MH)+.

Anal. Calcd. para Ο^θΗ^Ν^Ο^. l/4H₂0:

C, 67.50,- H, 6.90: N. 15.76 Encontrado: C, 67.25; H, 6.70; N, 15.99.

EXEMPLO 20

6-/ 3-/~~4-(difenil-metil)piperazin-l-ll7-2-hidroxi-propoxi7-purina

Dissolveu-se 6-/^-3-/^_4-difenil-metil) piperazin-l-il7~2-hidroxi-propoxi7-9-(tetra-hidro-2-piranil) purina (0,89 g; 1,68 mmol) em ácido acético glacial (60 ml) e diluiu-se a solução resultante com água (40 ml). Agiton-se a solução aquosa à itémperatura ambiente durante 64 horas e evaporou-se a mistura de reacção até à secura in vacuo. Tratou-se o resíduo com uma solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio (40 ml) e extraíu-se 0 sólido precipitado com uma mistura de éter:CH₂Cl₂ (3:1) (100 ml). Piltrou-se a camada orgânica, lavou-se com água, secou-se (Na₂S0^) e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe na

forma de uma espuma incolor, (0,59 g (79%), p.f. 115°C i (amaciamento), 120-150°C (fusão). IV (KBr) cm^: 5569,

5220, 1604, 1558, 1519, 1115; ^XH RMN (DMSO-dg) g : 8.45 (s, 1H, 2 ou 8-H), 8.56 (s, 1H, 2- ou 8-H), 7.1-7.5 (m,

10H, Ar-H), 4.56 (m, 1H, OCHH), 4.57 (m, 1H, OCHH), 4.25 /s, 1H, CHtO^J⁷; EM: 446 (MH)⁺.

| Anal o Calcd. para θ25^28^6θ2^:

C, 67.55; H, 6.55; N, 18,91 Encontrado: C, 67,54; Η, 6_O42; N, 18,99, i EXEMPLO 21

4-/~5-/~4-/~bis(4-fluoro-fenil)metil7piperazin-I-il 7-2i -hidroxi-propoxi-amino 7purina

Durante 7 dias aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 6-cloro-purina (0,728 g; 4,7 mmol), de 1-amino-5-/~4-/~bis(4-fluoro-fenil)metil7-l-piperazinil7-2-propanol (1,75 g; 4,77 mmol) e de trietil-amina (1,56 ml; 9,5 mmol) em MeOH (20 ml) e removeu-se o solvente no vácuo. Lissolveu-se o resíduo em CHCHl^ e extraíu-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (2 x 100 ml); secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se para proporcionar um sólido que se purificou por cromatografia intermitente em gel de silica com 5% de MeOH em CHCl^. 0 produto apresentou-se na forma de um sólido incolor que se triturou com éter, 1,5 g (70%), p.f. 140-170°C, IV (KBr) 500 cm^-1} 300 MHz ¹ RMN (CDCl^); £ : 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.5-7.0 (m, 8H), 4.90 (s br, 1H), 4.54 (s, 1H), 5.87 (s br, 1H) 5.7-2.0 (m, 12H); EM 480 (MH⁺).

Anal. Calcdo para ^C25^H27^P2^N7^0:

0,62.62; H, 5.68; N, 20,45

Encontrado: C, 62,55; H,5,74; N, 20.10

EXEMPLO 22

1.75 de hidrato de 4-/ 5-/~~4-/ bis(4-fluoro-fenil)metil7 piperazin-l-il7-2-acetoxi-propil-amino7purina

Adicionou-se trietil-amina (0,15 ml; 1,08 mmol) e anidrido acético (0,08 ml; 0,85 mmol) a uma solução de 4-/^_5-/ 4-/~bis(4-fluoro-fenil)metil7piperazin-l-il7-2-hidroxi-propil-amino/purina (550 mg; 0,750 mmol) em CH2CI2 (5 ml) e agitou-se a solução durante 18 horas. Adicionou-se mais uma quantidade de trietil-amina (0,11 ml) e de anidrido acético (0,04 ml) e agitou-se a mistura durante mais 1 hora. Extraíu-se a mistura com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (2 x 20 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se para proporcionar um vidro (0,45 g). A purificação sobre gel de silica com 2% de MeOH em CHCl^ proporcionou 0 composto em epígrafe na forma de uma espuma incolor, 0,267 g (66%), p.f. 110-155°C; IV (KBr) 1758 cm^-1; 500 MHz ¹H RMN (CDCl^: 6 8.42 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.5-6.9 (m, 8H), 5.24 (s br, 1H), 4.25 (s, 1H), 5.87 (s br. 1H), 5.7-2.0 (m, 12H), 2.05 (s, 5H); EM 522 (MH⁺).

Anal.Calcd. para 02^2^2^^0,1^/4^20:

C, 58,65; H, 5.92; N, 17,72 Encontrado C, 58,75; H, 5.57; N, 17,66.

EXEMPLO 25

ACTIVIPALE CARLIOTONICA

Anestesiaram-se cães híbridos adultos com pentobarbital de sódio (45 mg/kg; i.p.) e manteve-se a respiração artificial. Registou-se a pressão arterial média (MAP) a partir de uma artéria femoral onde se aplicou uma cânula sendo os fármacos introduzidos por infusão numa cânula na veia femural. Utilizou-se o impulso da pressão arterial para disparar um cardiotaquímetro para deter- 29 -

minação do ritmo cardíaco (HR). Mediu-se a pressão ventricular esquerda com um catéter Millar e calculou-se a de rivada dP/dt . Efectuou-se uma toracotomia direita e mediu· eUd Jv

-se a força de coi.tracção do miocárdio (CP) com um aparelho Walton Brodie saturado ao ventíiculo direito. 0 músculo ventricular foi distendido para produzir uma linha base de tensão de 100 g. Administrou-se uma dose normalizada de dopamina (10-15 g/kg/minuto durante 3 minutos) para determinar a resposta do miocárdio à estimulação inotrópica.

Pez-se a solubilização dos compostos ensaiados num pequeno volume de DMP diluída para uma concentração final de 100 em solução salina fisiológica. Em alternativa, sempre que possível, preparou-se um sal cloridrato solúvel por adição de HCL 0,1 N diluído em solução salina fisiologicamente. Pez-se o ensaio dos veículos em volumes apropriados e descobriu-se que exerciam um efeito inferior a 50 sobre a força de concentração. Para os estudos IV fez-se a administração dos compostos com uma bomba de infusão (um fármaco por animal) a velocidades compreendidas entre 0,58-2,2 ml/minuto em três ou quatro doses crescentes por escalões. Pez-se a infusão de cada dose durante 5 minutos imediatamente após o efeito da dose anterior ter atingido o seu pico. Pez-se o controlo contínua das respostas MAP, HR, dP/dt_max e CP num registador Beckman ou Gould exprimindo-se como uma variação percentual dos valores obtidos com o fármaco prévio de controlo em função da dose cumulativa de fármaco administrativo. Nestes estudos, n representa o número de animais de teste utilizados.

Determinou-se a quantificação da potência inotrópica através do cálculo da força de concentração (CP) ED^q. Define-se este valor como sendo a dose de composto que produz um acréscimo de 500 acima da linha de base da força de contracçSo do miocárdio. 0 valor foi obtido a partir de três ou quatro pontos das curvas dose/ resposta utilizando a estimativa gráfica (n 3) ou a análise de regressão linear (n-5). No Quadro 1 apresentam-se os dados para esta estimativa. Os números entre parenteses representam o número de animais rastreados.

- 51 O P i—I Oj i—I

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Actividade cardiovascular dos compostos da presente invenção

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PROCEDIMENTO 1 ¹

0,25 hidrato de 3-/~4-/~bis(4-fluoro-fenil)metil7-l-piperazinii 7-1,2-pronano-diol

----.- !

A uma solução agitada e aquecida de 4-fluoro-benzidril-piperazina (6,343 g; 22 mmol) em MeOH (75 ml) adicionou-se lentamente uma solução de glicidol (1,63 g; 22 mmol) em MaOH (25 mi), Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, levou-se ao refluxo durante 2 horas e evaporou-se até à secura. Ao xarope resij dual adicionou-se CHgClp (4 x 100 ml) e evaporou-se a mistura até à secura. Purificou-se o xarope residual por cromatografia numa coluna de gel de silica (pressão média).

A eluição com 27-57 de MeOH/CHgClg proporcionou o composto em epígrafe na forma de um xarope incolor o qual após i esvaziamento prolongado formou uma espuma hidroscópica, (5,84 g, 737), p.f. 4O-5O°C. IV (KBr) cm^-1: 3625, 3575;

^ΣΗ RMN (CDC1₃) é : 6.9-7.4 (m, 8H, Ar-H); 4.21 /s, CH(0)₂7, 3.80 (m, 1H, HCOH), 3,73 e 3,49 (cada m, cada 1H, HOCH₂), i; 3.8-2.3 (m, 10H, N-CH₂); MS(DCI):363 (MH)+.

j Anal. Calcd. para 0₂θΗ₂^Ρ₂Ν₂0₂.l/4H₂0:

' C, 65.46; H, 6.73; N, 7.63

Encontrado: C, 65,09; H, 6.66; N, 7.49.

PROCEDIMENTO 2 ’ 3-/~4-(difenil-metll)-l-piperazlnil 7-1,2-propano-diol

De acordo com um procedimento análogo ao do Procedimento 1 anterior, fez-se reagir 4-benzidril-piperazina (12,61 g; 0,05 mmol) em MeOH (50 ml) com glicidol (3,704 g; 0,05 mmol) em MeOH (20 ml) e processou-se para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido cristalino incolor, 13,20 g (817), p.f. 13O-131°C (p.f. 125-126°C referido por M. Verderame, J. Med. Chem., 11,

1090 (1968)).

- 34 Anal. Calcdo para ^20^26^2^2’

Encontrado

0, 73,59; H, 8,03; N, 8,58 C, 73.32; N, 8,21; N, 8,48.

PROCEDIMENTO 3

Mono-hidrato de l-(l-oloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-/ bis(4-fluoro-fenil)-metil7piperazina

A uma mistura de epicloridrina (3,5 ml; 0,05 mol) em etanol (12 ml) a 0°C (banho de gelo) e de NaHCO·^ anidro (4,2 g; 0,05 mol) adicionou-se gota a gota /bis (4 -fluoro-fenil)metil/piperazina (14,4 g; 0,05 mol) I em etanol (200 ml), durante 45 minntos, sob uma atmosfera de N2« Removeu-se o banho de gelo e deixou-se a temperatura da mistura subir até à temperatura ambiente. Decorridas 18 horas removeu-se o NaHCO^ por filtração através de um funil de vidro sinterizado e removeu-se o etanol do filtrado in vacuo para proporcionar o produto bruto (21,3 g).

A cromatografia intermitente em gel de silica utilizando 2,0% de MeOH:CH2Cl2 proporcionou o produto puro (10,05 g; 52,9%) na forma de um óleo cor de âmbar. (10,05 g, 52,9%) na forma de um óleo cor de âmbar, DCI/MS (M+l) 381. 400 MHz ^ΣΗ RMN (CDC1₅) £ : 7.3 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 4.2 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.4 (m, 4H)_O

Anal₀ Calcd. para θ20^23θ^2^2θ*^2^^:

C, 60.22; H, 6.32; N, 7.02 Encontrado: C, 6,29; H, 6,21; N, 6,83.

PROCEDIMENTO 4

1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(difenil-metil)-piperazina

A uma mistura de epicloridrina (5,1 ml; 0,065 mol) em etanol (13 ml) e de NaHCO^ anidro (0,065

mol; 5,46 g) a 0°C adicionou-se gota a gota difenil-metil-piperazina (16,4 g; 0,065 mol) em etanol (250 ml), durante 45 minutos, à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N₂· Decorridas 17 horas removeu-se 0 NaHCO^ por filtração através de um funil de vidro sinterizado e removeu-se o etanol a partir do filtrado in vaouo proporcionando um só1 ido amarelo claro (21,5 g). Após trituração com Et₂0 (300 ml) este sólido proporcionou um precipitado que se filtrou e se secou in vaouo para proporcionar 0 produto puro (5.11 g, 22,80) p.f. 114-116°C. DOI/EM (M+l) 345. 400 MHz ²Η RMN (CDC1₅) á: 7.2-7.4 (m, 10H), 4.2 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.55-3.7 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.45 (m, 8H).

Anal. Calet. para C_2O ^H2₅C1N₂O:

C, 69,60; H, 7.20; N, 8,10 Encontrado: C, 69,59; H, 7,44; N, 7,96.

PROCEDIMENTO 5 l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-benzil-piperazina

A uma mistura de epicloridrina (3,92 ml; 50 mmol) em EtOH (25 ml) e de NaHCO^ anidro (4,2 g; 50 mmol) adicionou-se gota a gota 1-benzil-piperazina (8,66 ml; 50 mmol) em EtOH (100 ml), durante 30 minutos a 0°C, sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 16 horas removeu-se 0 EtOH In vacuo e fez-se a eluição do produto bruto através de gel de silica (50 de MeOH:CH₂Cl₂) para proporcionar 0 produto puro (10,12 g; 75,50) na forma de um óleo cor de âmbar DCl/EM (M+l) 269. 400 MHz ^H RMN (CDCl^) £ : 7.3 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 4.5 e 4.6 (m, 2H), 3.95 (m, 1H),

3.6 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.7 (m, 4H), 2.4 (m, 4H).

Anal. Calcd. para C-^H^Ol^O:

C, 62,50; H, 7.87; N, 10,40 Encontrado: C, 62,41; H, 7,83; N, 10,35.

PROCEDIMENTO 6

l-(l-cloro-2-hidroxi-5-propanil)-4-piperonll-piperazlna

A uma mistura de epicloridrina (5,9 ml; 50 mmol) em EtOH (25 ml) e NaHCO^ anidro (4,2 g; 50 mmol) adicionou-se gota a gota 1-piperonil-piperazina (11,0 ⁷ í g; 50 mmol) em EtOH (125 ml), durante 45 minutos a 0°C, sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 16 horas e após remoção do EtOH in vacuo fez-se passar o produto bruto através de gel de silica (vácuo, 5% de MeOH:CH₂Cl₂) para proporcionar o produto puro (5,85 g; 26,4%) na forma de um óleo cor de ambar. DCl/EM (M+l) 515. 400 MHz RMN CDC1₅) 5: 7.25 (s, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 5.9 (s, 2H),

4.6 (m, 1H), 5.9 (m, 1H), 5.5 (m, 2H), 5.4 (s, 2H),

2.4-2.7 (m, 10H).

Anal. Calcd. para C 15^H21^N2°5^C1:

C, 57.59; H, 6.77: N. 8.95 Encontrado: C, 57.24; H, 6.84; N, 8.75

PROCEDIMENTO 7

Hemi-hidrato de l-(l-cloro-2-hidroxi-5-propenll)-4-(4-cloro-benzidril)-piperazlna

A uma mistura de epicloridrina (5,92 ml; 50 mmol) em etanol (25 ml) e de NaHCO^ (4,2 g; 50 mmol) adicionou-se gota a gota 4-cloro-benzidril-piperazina (14,54 g; 50 mmol) em EtOH (150 ml), durante 45 minutos a 0 C, sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 20 horas removeu-se o EtOH in vacuo e fez-se a eluição do resíduo através de gel de siiica utilizando 50% de MeOH:CH₂Cl₂para proporcionar o produto puro (5,40 g; 18,5%) na forma de um sólido branco, p.f. 72-74°C. DCl/EM (M+l) 579; 400 MHz ¹H RMN (CDC1₅) Si 7.5-7.55 (m, 9H), 4.2 (s, 1H), 5.65 (m, 2H), 2.9 (η, 2H), 2.7-2.6 (m, 8H).

! Anal. Calcd. para ^C20^H24^Cl2^N2°·1/2^0;

C, 61,80; H, 6,44; N, 7,20 Encontrado: C, 61,67; H, 6,37; N, 7,10 i

PROCEDIMENTO 8 l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-/~bis(4-cIoro-fenil·)-metll7piperazlna ! Pez-se reagir 4,4'-dicloro-benzidrilI -piperazina (6,0 g; 18,7 mmol) com epicloridrina pelo i processo anterior, para proporcionar o composto em epígrafe ι na forma de um óleo cor de âmbar, 3,67 g, 49,8%)_o 100 MHz i ¹H RMN (CDC1₅) S : 7.3 (s, 8H), 4.2 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), i 3o6 (d, 2H, J=10 Hz), 2.9 (m, 2H), 2.7-2.4 (m, 10H)

PROCEDIMENTO 9

Hemi-hidrato de 1-(1-ο1θΓθ-2-1ι1άΓθχ1-5-ρΓοροχ1)-4-θ3Γ66ΐοχ1-piperazina

Tal como anteriormente fez-se reagir carbetoxi-piperazina (7,28 ml; 50 mmol) com epicloridrina para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo límpido, 8,69 g (69,3%). DCl/EM (M+l) 251; 400 MHz

RMN (CEC1₅)^· : 4.15 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.9 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 2.4-2.4 (m, 4H), 2.5 (d, 2H, J=6.5 Hz), 1.25 (t, 3H, J=7.11 Hz).

AnaL Calcd. para C^gH^gClNgO^ . 1/2^0:

G, 46.24; H, 7.76; N, 10,78 Encontrado: C, 46,58; H, 7.47; N, 10.65.

PROCEDIMENTO lffi

5/4 hidrato de l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-/~bis (3,4'-trlfluoro-metil-fenil)aetil7piperazina

Tal como anteriormente fez-se reagir 3,4¹-trifluoro-metil-fenil-piperazina (1,7 g; 4,4 mmoi) com epicloridrina para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um óleo cor de âmbar, 1,23 g (72%). ECl/EM (M+l) 481; 400 MHz ^ΣΗ RMN (CDCl^) 5 : 7.68 (s, 1H), 7.6-7.4 (m, 7H), 4.39 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.55-2,4 (m, 8H).

Anal. Calcd. para ^σ22Η₂^01Ρ^Ν₂0 * 5/4^0 :

C, 52,54; H, 5,11; N, 5,57 Encontrado: C, 52,48; H, 5,41; N, 5,22.

PROCEDIMENTO 11

1/4 de hidrato de l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanii)-4-(trifenilmetil)-piperazina

Tal como anteriormente fez-se reagir l-(trifenil-metil)-piperazina (5,25 g; 16 mmol) com epicloridrina para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco, 2,79 g (41,4%), p.f. 91-94°C

DCI/EM (M+l) 421; 400 MHz ·*Ή RMN (CDCl·^) è : 7.5-7.15 (m, 15H), 3.86 (m, 1H), 3.52 (d, 2H), J=4.85 Hz), 2.9 (m, 2H), 2.8-2.4 (m, 10H).

Anal. Calcd. para 0₂θΗ₂θ01Ν₂0' 1/4^0.

c, 73.39; H, 6.99; N, 6.58 Encontrado C, 73,34; H, 6.83; N, 6.53,

PROCEDIMENTO 12

1-/ bis(4-cloro-fenil)metll/piperazina

A 4-cloro-benzidrol (12,66 g; 50 mmol) em CHgClg (200 ml), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (10 ml; 137 mmol) durante 15 minutos. Decorridas 18 horas e após remoção do solvente in vacuo dissolveu-se o produto bruto em CH₂C1₂ (100 ml)

! e lavou-se com uma solução saturada de NaHCO^ (3 x), secou-se sobre Na_oS0. e concentrou-se in vacuo oara proporcio- !

₍i q· j nar um fino óleo cor de âmbar (12,55 g). Depois de repou- l sar à temperatura ambiente durante 1 hora verificou-se a cristalização proporcionando o produto puro (12,5 g; 88,4%) na forma de um sólido branco, p.f. 61-64°C. 12,5 g;

88,4%) na forma de um sólido branco, p.f. 61-64°0.

! DCI/EM (M+l) 255. 400 MHz ^ΧΗ RMN (CDCl^) § : 7.55 (ro,

8H), 6.05 (s, 1H).

I Anal. Calcd. para C, 57,49; H, 5,54 ί Encontrado: C, 57.69; H, 5.46.

Trata-se de um composto conhecido: Chem. Abstract., 1957,

51, 9717a.

A piperazina (9,15 g; 106 mmol) em _; CHCl-z (200 ml) contendo iodeto de potássio (2,66 g; L6 i' ç ;i mmol), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se gota a ί gota bis(4-cloro-fenil)cloro-metano (9,5 g; 35 mmol·) em CHC^ (100 ml), com agitação durante um período de 45 ] minutos. Decorridos 6 dias filtrou-se a mistura de reacção, concentrou-se e purificou-se o produto bruto por cromatografia intermitente utilizando 10% de MeOH em CH₂C1₂ i para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um espesso óleo cor de âmbar, 400 MHz RMN (CDC1-) S : 7.25 (m, 8H), 4.25 (s, 1H), 2.9 (ο, 4H), 2.5 (m, 4H).

PROCEDIMENTO 15

1/4 de hidrato de (2S)-(-)-(l,2-epoxi-propil)-4-/~bis(4-fluoro-fenil)metii7-piperazina

A NaH (0,9 g; 18,75 mmol), suspensão a 50% em óleo mineral) previamente lavado com pentano, em DMP (8 ml) adicionou-se gota a gota 4,4'-difiuoro-benzidril-piperazina (5,0 g; 17,4 mmol) em DMP (15 ml), sob uma atmosfera de azoto, durante 15 minutos a 0°C. Decorridos 15 minutos a 0°C aqueceu-se a mistura até à temperatura ambien- 40 -

i te. Decorridas 2 horas arrefeceu-se a mistura para 0°C, ^; adicionou-se gota a gota (2R)-(-)-tosilato de glicidilo ^! (4,0 g; 17,5 mmol) em DMP (16 ml) e agitou-se a mistura j à temoeratura ambiente durante 24 horas, sob uma atmosfera I de azotOo Após a filtração através de celite concentra-se ^! a mistura in vacuo (1 mmHg, 55°C) e dissolveu-se o resíduo em CH2CI2. Nova filtração da solução, a concentração e a Ί cromatografia intermitente do óleo resultante atravéa de H gel de silica utilizando 10% de MeOHjC^C^ proporcionaram lj 0 composto em epígrafe na forma de um óleo cor de âmbar, j! 4,66 g (82,6%); DCI/EM (M+l) 345; 400 MHz ^ΣΗ

RMN (CDC1₅) 5 : 7.4 (m, 4H), 7.0 (m, 4H), 4.25 (s, 1H), : 3.1 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.7-2.4 (m, SH), 2.3 (m, 2H);

ί /'5 _7|² _₇.₅o (5% em EtOH).

í Anal. Calcd. para C20^22^2^2^'^/^2®' l· ) C, 68,89; H, 6.50; N, 8,03.

j Encontrado C, 69,17; H, 6.53; N, 8,02.

i

PROCEDIMENTO 14 i Hidrato de (2R)-(+)-(l,2-epoxi-propil)-4-/~bls(4-fluoroH

-fenil)metil7-piperazina

Utilizando um procedimento idêntico ao j anteriormente descrito, utilizou-se (2S)-(+)-tosilato de gli i

' cidilo (2,0 g; 8,76 mmol) para preparar 0 composto em epígrafe na forma de um óleo cor de âmbar, 2,57 g, 77,8%); DCI/EM (M+l) 345; 400 MHz RMN (CDCl^) S : 7.35 (à, 4H), j 6.95 (m, 4H), 4.2 (s, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), í 2.45-2.3 (m, 8H), 2.2 (m, 2H); /“5 = 7.2° (5% em EtOH) .

|í Anal. Calcd. para ^20^22^2^2θ*^2θ^:

C, 66.68; H, 6.67; N, 7.73.

Encontrado: C, 66.51: H, 6.38: N, 7.73,

PROCEDIMENTO 15

6-cloro-9-(tetra-hidro-2-piranil)purina

A uma massa aquecida (60°C) de 6-cloro-purina (20 g; 0,1294 mol) e de mono-hidrato de ácido £-tolueno-sulfónico (0,35 g) adicionou-se di-hidropi rano (13,4 ml; 0,172 mol) com agitação durante um período de 30 minutos. Decorridos mais 30 minutos de aquecimento deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se hidróxido de amónio concentra do (12 ml) e manteve-se a agitação durante 5 minutos. Lavou-se a solução com água (4 x 70 ml) e secou-se (Na_?S0^) a camada orgânica, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar um xarope (cerca de 29 g) que cristalizou lentamente em repouso. A extracção com iexano em ebulição proporcionou o produto no estado sólido, 24,36 g em duas colheitas (78%), p.f. 70-71°C

Anal·. Caldd. para C-^θΗ^ΟΙΝ^Ο:

0, 50,32; H, 4,65; N, 23,47

Encontrado C, 50,25; H, 4,59; N, 23.25.

Trata-se de um composto conhecido: R. K. Robins et al. ,

J. Amer. Chem. Soc., 83, 2574 (1961).

PROCEDIMENTO 16

I-(l-cloro-5-propanil·)-4-/~bis(4-fluoro-fenil)metil7-piperazina

Adicionou-se pentano (10 ml) a hidreto de sódio (0,50 g; 11 mmol de uma suspensão a 50% em óleo mineral) e agitou-se a mistura sob uma atmosfera de azoto. Decantou-se o pentano. Adicionou-se DM? anidra (12 ml) e arrefeceu-se a suspensão para 0°C. Adicionou-se /^_bis(4-fluoro-fenil)metil-piperazina (2,9 g; 10 mmol) em DMP anidra (14 ml), a 0°C durante 10 minutos. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente. De- 42

corrida 1 hora arrefeceu-se a mistura para 0°C e à solução verde claro adicionou-se l-cloro-3-bromopropano (5 ml, 50 mmol) em DMP anidra (5 ml) durante um período de 10 minutos.

! Agitcu-se a mistura sob uma atmosfera de azoto à temperatura ; ambiente durante 72 horas. Pez-se a evaporação dos solvenί tes inwvacuo (1 mm Hg) a 50°C. Triturou-se o resíduo em I cloreto de metileno e filtrou-se através de celite. Lavou'i -se o filtrado com água (2 x 100 ml), secou-se (sulfato de ΐ sódio), filtrou-se e evaporou-se o filtrado in vacuo ί para proporcionar o composto de cloropropilo bruto (3,65 g). Adicionou-se pentano (50 ml) e no dia seguinte fez-se a remoção dos sólidos insolúveis em pentano por filtração. Evaporou-se o filtrado in vacuo para proporcionar ί o composto em epígrafe (2,3 g; 75%) na forma de um óleo límpido incolor. 100 MHz ^FH RMN (CDCl^) 5 : 7.32 (m, 4H), 6.95 (m, 4H), 4.2 (s, 1H), 3.57 (m. 2H). 2.2-2.6 (m, 10H), 1.9 (m, 2H). BCI/MS (M+l) 361.

j Anal„ Calcd. para ^C20^H23^C1F2^N2^: j C, 65,83; H, 6,35; N, 7,68 í Encontrado: C, 65,59; H, 6.42; N, 7,63.

I i PROCEDIMENTO 17 t;

! 1—7 l-(2,3-epoxi)propil7-4-/~bls(4-fluoro-fenil)metil7-piperazina

Adicionou-se uma solução de 4,4'-difluoro-benziaril-piperazina (28,83 g; 100 mmol) em acetonitrilo (250 ml) a uma mistura arrefecida com gelo de epibromidrina (9.1 ml; 110 mmol) e de carbonato de potássio anidro (15,2 g; 110 mmol) em acetonitrilo (150 ml) durante um período de 40 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 100 horas, filtrou-se e fez-se a lavagem dos áólidos com cloreto de metileno. Pez-se a concentração dos filtrados combinados até à secura para proporcionar um óleo que se eluiu e se submeteu a cromatografia intermitente numa coluna de gel dê sílica utilizando 2-3% de metanol/

/cloreto de metileno para proporcionar o composto em epígrafe na forma de vidro, 23,98 (69,6^); 300 MHz F RMN (CDC1₅):S 7.4-6.9 (m, 8H) . 4,22 (s, 1H). 3.09 (br m, 1H), 2.8-2.25 (m, 12H); EM 345 (MH⁺).

Anal. Calcd. para C2q&22^2^2®’’ \ C, 69.75; H, 6.44; N, 8,13; E, 11,50 ! Encontrado C, 69.73; H, 6.49; N, 8,19; E, 11,66.

RROCEDIMEETO 18

1-amino-3-/~4-/~bis(4-fluoro-fenil)metil/-!-piperazin il/-2-propanol

I i

í Num recipiente de reacção de teflon i numa bomba aquece-se a 110°C durante 28 horas uma solução ^! de l-/~l-(2,3-epoxi)-propil7-4-/bis(4-fluoro-fenil)metil/ piperazina (8,9 g; 25,8 mmol) e de amónia líquida (20 * ml) em EtOH (40 ml). Depois evaporou-se a solução até à secura para proporcionar cerca de 10 g de um vidro que se purificou por cromatografia intermitente em gel de silica i e com proporções crescentes de metanol· em cloreto de meI tileno para proporcionar o produto na forma de um óleo o

i que solidificou ao secar no vácuo, 5,7 g (61^), p.f. 45-47 C IV (puro) 3350 cm^-1, 300 MHz RMN (CDCl^: 3 7.4-6.9 (m, 8H), 4.21 (s, 1H), 3.68 (m br, 1H), 2.8-2.2 (m, 12H);

EM 362 (MH⁺).

Anal. Calcd. para ^C2O^H25^P2^1Í3^O:

C, 66.46; H, 6.97; N, 11,63 Encontrado: C, 66.21; H, 7,10; N, 11,63.

Claims

Processo para a preparação de um composto de fórmula em que X é seleccionado de S, 0, NH, quilo inferior (C^-C^);

NR^, em que R^ é alM é seleccionado de C^, CHOH, CHOCOR2 e 0Η0Ρ₂ em que R2 é seleccionado de alquilo inferior (C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, fenilo e fenilo substituido em que 0 substituinte é alcoxi inferior (C^-C^), CP_p halogéneo e alquilo inferior (C^-C^), N0₂ e CN;

i Y é N, N(CH2)_n em que n é um número inteiro de 0 a 4 ou C=; Ar^, A^ e Ar^ são independentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior (C-^-C^), | fenilo, fenilo substituido em que 0 substituinte é alquilo inferior (C^-C^), alcoxi inferior (C^-C^), CP-jj , halogeneo e per-haologéneo, N0_? e CN;

Z é seleccionado de H, CN, C02R-X em que R^ é H ou alquilo inferior (C^-C^); alquilo inferior (C^-C^), halogéneo e OH;

f é seleccionado de H, alquilo inferior (C^-C^); ciclo-j -pentilo, ciclo-hexilo, benzilo, alquenilo inferior (C₂-^Cg)/ alqninilo inferior (C₂-C_&), tetra-hidro-pirenilo e tetra-hidro-furanilo;

Q é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, amino, alquilo inferior (C^-C^) e OH;

e os seus isómeros opticamente activos; na condição de pelo menos um de Ar^/ Ar^ e Ar^ ser aromático e quando Y for C=, somente Ar^ e Ar₂ estão presentes, caracterizado por fazer-se reagir um composto da fórmula com uma piperazina seleccionada de

a) Ar

1,

Ar

b)

Ar.

Ar

Cl

Ar.

Ar46

I

- 2§ Processo de acordo com. a reivindicação 1, caracterizado por a base ser trietilamina.

- 35 Processo para a preparação de um composto de fórmula i

X

N

Ar.

em que X é seleccionado de S, O, NH, NR^, em que R é alquilo inferior (C.-C.) M é GHOH; Y é N, H(CH„) em que n é um 14 2 n número inteiro de O a 4 ou C=; Ar.., Ar e Ar são indepenr 2 3 dentemente seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior (C^-C₄), fenilo, fenilo substituído em que o substituinte é alquilo inferior (C^-C^^) alcóxi inferior (C^-C ), ^CF3' halogéneo e per-halogéneo, NC^/ ^^{7 η3}^ϋ°' piridilo e tienilo;

Z é seleccionado de H, CN, CC^Rg ^etn ^^{ue R}3 é H ou alquilo inferior (C^-C^y alquilo inferior (C^-C^), halogéneo e OH;

R é selecionado de H, tetra-hidro-piranilo e benzilo;

L é seleccionado de cloro, bromo, iodo ou tiosilo;

Q é seleccionado de bsdrogeneo, halogéneo, amino, alquilo inferior (C-^-C^) ^{e 0H; e os seus} isómeros opticamente activos na condição de pelo menos um de Ar^, Ar2 e Ar^ ser aromático e quando ¥ for C= somente Ar^ e Ar₂ estão presentes,

M.

l· reagir um composto da fórmula caracterizado por fazer-se

Processo para a preparação de um com- em que X é seleccionado de S, 0, NH, em que R^ é alquilo inferior (C^-C^); R^ é seleccionado de H, C0R₂ em que R₂é seleccionado de alquilo inferior (Cj^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, fenilo e fenilo substituído em gue o subs- i tituinte é alcoxi inferior (C-,-C. ), CF_, halogéneo e alqui- J- 4 J i lo inferior (C^-C^); Y é N, N(CH^)_n em que n é um número inteiro de 0 a 4 ou C=; ^^r2 ^e ‘^3 ^s^° ^;*-^nc^^eP^enc3^en'^te,Ten_ te seleccionados de hidrogénio, alquilo inferior (C^-C ), fenilo, fenilo substituído em que o substituinte é alquilo inferior (C^-C^), alcoxi inferior (C^-C^), CF^, halogénio e per-halogéneo, NO^ e CN; naftilo, piridilo e tienilo;
2 é seleccionado de H, CN, CO R em que R é H ou alquilo i «J «3 inferior (C^-C ); alquilo inferior (C^-C^), halogéneo e OH;

R é seleccionado de H ou tetra-hidro-piranilo;

I

Q é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, amino, alquilo inferior ^e °H; e os seus isómeros opticamente activos;

na condição de pelo menos um de Ar^, Ar^ e Ar^ ser aromático e quando Y for C=, somente Ar^ e Ar^ estarem presentes, caracterizado por fazer-se reagir um composto da fórmula com um cloreto ácido da fórmula

O

R₄- C - Cl na presença de uma base em que R₄ ó alquilo inferior (C.-C ), fenilo ou fenilo substituído.

- 5S Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a base ser trietilamina.

I

I

Processo de preparação de ura composto de fórmula

OH em que X é S; Y é N; Ar^ e Ar^ são independentemente se- ; leccionados de hidrogénio, alquilo inferior (C^-C^), fenilo, ! fenilo substituido em que o substituinte é alquilo inferior j (Cjl-Cj) alcoxi inferior (C^-C₄), CF^, halogéneo e per-halo- j géneo, N0₂ e CN; naftilo, piridilo e tienilo;

2 é seleccionado de H, CN, CO^^ ^em ^^ue ^3 θ H ou alquilo inferior (Cp-^); alquilo inferior (^C1~C₄), halogéneo e OH;

Q é seleccionado de hidrogénio, halogéneo, amino, alquilo inferior (C^-C) e OH; e os seus isómeros opticamente activos;

na condição de pelo menos um de Ar^ e Ar₂ ser aromático caracterizado por fazer-se reagir um composto da fórmula coe uma cloridrina da fórmula para formar um álcool da fórmula e fazer-se reagir o produto formado com a benzidril-piperazina da fórmula

Ar

Ar₂

- : Processo de acordo com a reivindica! ção 1, caracterizado por X ser S.

--85 i i

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser 0.

- 9- Processo de acordo com a reivindicai ção 1, caracterizado por X ser ΝΉ ou NS.

ií i

- 105 _ ii ií Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser NH ou NR^, em que R^ é alqui|i lo inferior (0-^0^, Y é N, M é CHOH, Z é H, R é H e Ar^ e Ar₂ são fenilo ou fenilo substituido.

- 115 _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser S, Y ser N, M ser CHOH, Z ser H, R ser H, Ar·^ e Ar₂ serem fenilo ou fenilo substituido e Ar~ ser H.

- 125 Processo de acordo com a reivindicai j ção 1, caracterizado por X ser 0, Y ser N, M ser CHOH, Z ser

H, R ser H, Ar^ e Ar^ ser H.

- 13 Processo cLe acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto 6-/_”l-/^_l-bis (4-f luorofenil) meti_l7piperazin-4-il7-2-hidroxi-3-propaniltio/purina.

- 14* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto (2S)-(+)-6-/ 1-/ 1-/ bis(4-fluorofenil)metil7piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-propaniltio7purina.

- 15* - I

Processo de acordo com a reivindicação ⁵ i

1, caracterizado por se obter o composto (2R)-(-)-6-/~l-/“Ί-_z/bis( 4-fluoro-fenil)metil7piperazin-4-il7^-2-hidroxi-3-propaniltio7purina.

- 16ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado do grupo que consiste em 6-/~2-hidroxi-3-(l-(difenilmetil)-piperazin-4-il)propan-l-il/mercapto-purina; monomalonato de 6-/ 1-/ l-(benzil)piperazin-4-il7~2-hidroxi-3-propaniltio/purina; 6-/ 3-/^_4-(l,3-benzodioxol-5-il)metil7~piperazin-4-il7~2-hidroxiprop-l-il-tio7purina; e 6-/^-l-/~l-( 453

-clorobenzidril)_7piperazin-4-il_y⁷-2-hidroxi-3-propenilt ioj purina.

- 17® Processo de acordo com a reivind_cação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado do grupo que consiste em 6-/l-/^-l-( trif enilmetil) piperazin-4-il_/-2-hidroxi-3-propaniltio _/purina; 6-/-l-Zl-/-bis (4-fluorofenil)metil7piperazin-4-il_7-2-(2,2,2-trimetil-acetoxi )propan iltio7purina; 6-/I-/^_l-bis (4-fiuorofenil)-metil7piperazin-4-i1)-2-(3,4,5-trimetbiibenzoiloxi)-3-propa niltio/purina; e 6-/~l-/^_l-/bis(4-fluorofenil)-metil/piperazin-4-il_7~3-propaniltio_7purina.

- 18* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto seleccionado do grupo que consiste em 6-/^-l-/~4-/^-bis(4-fluorofenil)metileno -l-piperidinil7-2-hidroxi-3-propanil-til7purina;

-/ bis-4-clorofenil)metil7piperazina-4-il7-2-hidroxi-3-propaniltio/purina; 6-cloro-/~3-/~4-/^-bis(4-fluorofenil) metil7piperazin-l-il7-2-hidroxi-propoxi/-9-(tetra-hidro-piran-2-ii)purina; 6-/”3-/~4-bis(4-fluorofenil)-metil/ piperazin-l-il-2-hidroxi-purina; 6-/^-3-/^-4-difenilmetil)-piperazin-l-il7-2-hidroxi-propoxi7-9-(tetra-hidrο-2-piranil)-purina; e 6-/^-3-/^-4-άϋβηί1[ΐιβ1ΐ1)-ρ1ρθΓΗζϊη-1-1ΐ/_2-hidroxipropoxi/purina.

- 19® Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como

54 ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em associa ção com um veículo farmaceuticamente aceitável,

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 3 de Março de 1988 sob o número de série 163,487.