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PT97434B - Processo para a preparacao de derivados de benzidril 2-hidroxipropil piperazina substituida e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de benzidril 2-hidroxipropil piperazina substituida e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT97434B
PT97434B PT97434A PT9743491A PT97434B PT 97434 B PT97434 B PT 97434B PT 97434 A PT97434 A PT 97434A PT 9743491 A PT9743491 A PT 9743491A PT 97434 B PT97434 B PT 97434B
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methyl
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compound
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PT97434A
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PT97434A (pt
Inventor
Zoltan G Hajos
Ramesh M Kanojia
Jeffrey B Press
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
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Publication date
Application filed by Ortho Pharma Corp filed Critical Ortho Pharma Corp
Publication of PT97434A publication Critical patent/PT97434A/pt
Publication of PT97434B publication Critical patent/PT97434B/pt

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Description

Âmbito da Invenção
A presente invenção refere-se a um processo pa ra a preparação de compostos com a formula:
X
tal como aqui definida. Os compostos sao úteis como agentes cardio-vasculares. Os compostos possuem actividade ionotrõpica positiva e sao especialmente úteis como agentes cardiotõnicos para aumentar a potência cardíaca, particularmente em situação aguda *;· ί'Γ'“ί“ ’^βΒΒβ» 'SSaUHy jSt iiO^ ou crónica de deficiência cardíaca congestiva.
Descrição da Técnica Anterior
Pedido de Patente Britânica No. GB2186573 e o Pedido de Patente Alemã Nc. DE3703633 referem-se a derivados de purina gue possuem actividade cardiotónica e antiarrítmica e que têm a seguinte fórmula:
na qual R é um grupo difenilalquilo opcionalmente substituido. A cadeia lateral na fórmula acima referida ê ligada a um átomo de azoto do anel.
A Patente dos Estados Unidos No. 4 460 586 refere-se a derivados de 3-aminopropoxiarilo com a fórmula:
i
Estes compostos são úteis como agentes cardiotónicos, antiarrítmicos e bloqueadores dos Λ - e β-adrenoceptores. Esta Patente dos Estados Unidos ê uma de uma serie de patentes que se publicaram reivindicando vãrios derivados de índole 4-substituidos
A Patente dos Estados Unidos No. 4 885 300 refere-se a derivados de pirazolo pirimidina 4- substituidos com a fórmula:
Estes compostos são úteis como agentes cardiotónicos e antiarrít micos.
A Patente dos Estados Unidos No. 4 876 257 refere-se a derivados da purinil piperazina 6-substituidos com a fórmula:
R
Estes compostos são também úteis como agentes cardiotônicos e antiarrítmicos.
SUMÃRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de benzidril 2-hidroxipropil piperazina substituída com a formula geral
na qual R e hidrogénio ou acetilo,
Ar1 e Ar2 são independentemente fenilo ou fenilo substituido em que o substituinte no anel fenilo ê alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C), trifluorometilo ou halogêneo, e
X ê escolhido no grupo consistindo em
nas quais Y é um mono ou dissubstituinte escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, amino, alquil(1-4C)amino, alcanoil(2-4C)-amino ou alcoxi (1-4C) em que os substituintes são iguais ou di ferentes, e
R^ ê hidrogénio, metilo ou benzilo.
Também se incluem os isomeros ôpticamente acti yos dos derivados de benzidril 2-hidroxipropil piperazina substi tuidos.
• Os compostos com aquele fórmula geral são úteis . como agentes cardiovasculares, e em particular como agentes car5
;^iÍS5j diotõnicos.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
A invenção nos seus aspectos mais amplos refere-se a derivados de benzidril 2-hidroxipropil piperazina substi tuidos que apresentam actividade ionotrõpica positiva.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados como descrito a seguir no esquema 1.
Neste caso, o composto de partida adequadamente substituído 1 ê tratado com uma base tal como uma amina (por exemplo, trietilamina), um hidróxido de metal (por exemplo, hi- 6 -
drõxido de sõdio ou de potássio), um hidreto de metal (por exemplo, hidreto de sõdio) num solvente inerte tal como a dimetilfor mamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) ou tetrahidrofurano (THF). 0 anião assim formado ê feito reagir com agentes alguilan tes adequadamente substituidos tal como o cloreto 2 ou o epõxido 3 e deixam-se os reagentes reagir durante cerca de 2 a 200 horas a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 100°C para formar os compostos da invenção 4. Os cloretos 2 e epõxidos _3 utilizados como agentes alquilantes estão eomercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos encontrados na literatura quími ca e disponíveis para os especialistas.
Os compostos da presente invenção podem também ser preparados como descrito no Esquema 2.
No Esquema 2, faz-se reagir um álcool adequadaraente substituido 5_ como anidrido acético num sõlyente adequa7 i-’·'^-^ΙΤ·χ i »
do tal como o THF ou o cloreto de metileno, por exemplo, para formar o derivativo de ester 6..
Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser preparados como descrito no Esquema 3 em que um derivado de glidicilo racêmico ou opticamente activo adequadamente substituido 7 ê tratado com uma benzidril piperazina adequadamente substituída 8 quer tal e qual quer na presença de um solvente a uma temperatura de cerca de 15-50°C entre cerca de vã rias horas e cerca de várias semanas. 0 produto resultante ê o derivado de piperazina 9_ na forma racémica ou opticamente activa Os solventes adequados que podem ser utilizados na mistura reaccional incluem o metanol, o etanol, DMF e DMSO. Os compostos de benzidril piperazina 8 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com processos da literatura, conhecidos dos especialistas.
As composições farmacêuticas contendo um com8 '*T5j3E£^
posto da presente invenção como ingrediente activo em mistura íntima com um veículo podem ser preparadas de acordo com as técnicas convencionais para a preparação de composições farmacêuticas. 0 veículo pode tomar uma grande variedade de formas depende ndo da forma da preparação pretendida para a administração, isto é, intravenosa, oral ou parentérica. A composição pode também ser administrada por meio de um aerossol. Na preparação das composições em forma de dosagem oral, pode ser utilizado qualquer meio farmacêutico, habitual tal como, por exemplo, ãgua, glicol, õleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e produtos semelhantes e no caso de preparações líquidas orais (tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções); ou veículos tais como amidos, açucares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e produtos semelhantes e no caso de preparações solidas (tai s como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos). Dada a sua fa cilidade de administração as formas de unidade de dosagem em com primidos e capsulas representam as formas de unidade de dosagem oral com maiores vantagens, empregando-se obviamente neste caso veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ter uma cobertura de açúcar ou uma cobertura entérica de acordo com as técnicas tradicionais. Para administrações parentêricas, o veículo deve normalmente compreender ãgua esterilizada, todavia, outros ingredientes podem ser incluídos, por exemplo, para aumentar a solubilidade ou para fins de conservação; podem também ser preparadas suspensões injectáveis, utilizando-se neste caso veículos líquidos adequados como agentes de suspensão e produtos semelhantes. As composições farmacêuticas devem geralmente conter uma unidade de dosagem, por exemplo, um comprimido, cápsula, pé, injecção, colher de chã e semelhantes, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg, e de preferência de cerca de 0,1 a cer ca de 10 mg/kg do ingrediente activo.
Os seguintes exemplos descrevem a invenção com maios pormenor e devem ser entendidos apenas como meio de ilustração mas não limitativos da invenção. Alguns dos compostos nos exemplos foram obtidos como hidrato. A ãgua pode ser removida dos hidratos por meio de secagem do composto a uma temperatura inferior ao ponto de fusão.
Exemplo 1
5-Acetamido-4-amino-6-/l-/ l-/bis(4-fluorofenil)metil/-piperazin -4-il/-2-acetoxi-3-propaniltio/pirimidina,Hidrato
Adicionou-se um excesso de ãcido acético (11 ml) a 4,5-diamino-6-/l-/l-/bis(4-fluorofenil)-metil7-piperazin-4· -il/-2-hidroxi-3-propaniltio/pirimidina (1,0 g, 2,0 mmol). Aqueceu-se a mistura a 80°C durante 3 dias e em seguida aqueceu-se sob refluxo durante 4 dias. Removeu-se o ãcido acético em vazio e purifieou-se o resíduo através de gel de sílica (10% de metanol: cloreto de metiieno) para se obter o produto puro (320 mg, 31,4%) como um solido castanho; p.f. 79-81°C (dec.); DCI/MS (M+ +1) = 571. (300 MHz) 1H RMN (CDClg) b i 8.2 (s,lH); 7.3 (m,4H);
5.2 (m, 1H); 4.2 (s,lH); 3.2-3.75 (q of q,2H); 2.5 (m,10H); 2.2 (s,3H); 2.0 (s,3H).
Calc.para C^H^F ΝθΟ^’^Ο: C,58.02; H,5.74; N 14.50.
Determinado: C,58.02; H,5.55; N,14.67.
Exemplo 2
2-/l-/l-/bis (4-f luorof enil.) -metil/piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-propaniltio/piridina,Hemidrato
Adicionou-se 2-mercaptopiridina (10 mmol, 1,11 g) a 0°C a NaH (10 mmol, 0,48 g, lavado com pentano) em DMF (10 ml). Apos agitação durante 2 horas a 0°C, adicionou-se gota a go ta em azoto durante 10 minutos l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4,4'-difluorobenzidril)-piperazina (5 mmol, 1,91 g) em DMF (20 ml). Agitou-se a mistura durante 15 minutos a 0°C e 5 dias à temperatura ambiente. Em seguida filtrou-se a mistura e concen trou-se o filtrado em vazio (1 mmHg, 70°C). Purificou-se a mistu ra concentrada em coluna de gel de sílica utilizando 5% de metanol: cloreto de metiieno. Recromotografou-se o material bruto assim obtido em gel de sílica utilizando 10% acetona: cloreto de metiieno e em seguida 10% de metanol: cloreto de metiieno. Apõs secagem durante a noite num secador de vazio, obteve-se o produ10
to puro sob a forma de um vidro âmbar (0.87 g, 38.1%); DCI EM (M+l)=456; (300 MHz) 1H RMN (CDC13) 8 :8.4 (d,lH) e 7.5 (m,lH),
7.3 (m,4H), 7.25 (m,lH), 7.0 (m,5H), 4.0 (m, ÍH) , 3.2-3.6 (m,4H), 2.5 (m,10H).
Cale, para C22H27F2N3°^*Η2θ: C,64.63; H,6.07; N 9.04.
Determinado: C,64.70; H,5.98; N, 8.50.
Exemplo 3
3-/l-/l-/bis(4-fluorofenil)metil/piperazin-4-il/-2-acetoxi-3-pro paniltio/piridina,Hemihidrato
Adicionou-se gota a gota durante 15 minutos em azoto 1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4,4'-difluorobenzidril) piperazina (1,91 g, 5 mmol) em DMF (15 ml) a 4-mercaptopiridina (0,555 g, 5 mmol). Após 8 dias, aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C e agitou-se durante 3 dias. Removeu-se a DMF em vazio (1 mmHg, 60°C) e adicionou-se a este material bruto cloreto de meti leno (5 ml), anidrido acético (5 mmol, 0,47 ml) e trietilamina (5 mmol, 0,7 ml), e agitou-se a mistura durante a noite. A croma tografia rápida em gel de sílica utilizando 10% de metanol: clore to de metileno produziu um óleo âmbar que se dissolveu em cloreto de metileno (10 ml) e foi extraído com bicarbonato de sódio satu rado (2 x 20 ml), ãgua (1 x 20 ml), solução salina saturada (1 x x 20 ml) e seco em sulfato de sódio. Removeu-se o solvente em va zio para se obter o produto puro (0.38 g, 15.3%); DCI/EM (M+l) = = 498; 300 MHz 1H EMN (CDCl-j) : 8.4(d,2H,J = 1.25 Hz), 7.3 (m, 4H), 7.2 (d,2H,J = 1.4 Hz), 6.95 (m, 4H), 5.1 (m, ÍH), 4.2 (s,
ÍH), 3.3 e 3.2 (d de d e d de d, 2H), 2.6 (d, 2H,J = 6.1 Hz),
2.35 (m, 8H), 2.0 (s,3H).
Cale, para C27H29F2N3O2S*l/2 H20: C, 64.01; H, 5.97; N, 8.29. Determinado: C, 63.95; H, 5.77; N, 7.80
Exemplo 4
Monomanolato de 2-/l-/l-/bis(4—fluorofenil)metil/piperazin-4-il/ -2-hidroxi-3-propaniltio/benzotiazole,Dihidrato
Adicionou-se 2-mercaptobenzotiazole (5 mmol,
836 mg), trietilamina (5 mmol, 0,7 ml) a etanol (10 ml) e em seguida gota a gota durante 40 minutos em azoto 1-(1-(l-cloro-2-hi droxi-3-propanil)-4-(4,41-difluorobenzidril)piperazina (5 mmol, 1,9 g) em etanol (40 ml). Após 10 dias removeu-se o etanol em va zio para produzir um õleo castanho. A cromatografia de coluna rã pida em gel de sílica produziu o produto puro como um óleo âmbar (1,81 g, 70,7%). Adicionou-se ãcido malónico (305 mg, 2,93 mmol) em metanol a este óleo (1,5 g, 2,93 mmol) em metanol (5 ml). Αρόεί 4 horas, removeu-se o metanol em vazio para se obter o produto puro (1,68 g, 93,1%); p.f. 58-61°C; DCI/MS (M+l) = 512; (400 MHz 1H RMN (CDCl3) £>: θ·θ lH) , 7.85 (d de d, lH) , 7.45 (m, 2H) ,
7.4 (m, 4H), 7.1 (m, 4H), 4.1 (m, IH), 3.6 e 3.7 (q de q, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.6 (m, 10H).
Calc. para C27H27F2N3^*C3H4^4*Η2θ:
C, 55.30; H, 5.41; N, 6.44.
Determinado: C, 55.34; H, 5.34; N, 6.09.
Quando no procedimento anterior, ê utilizado
6-etoxi-2-mercaptotiazole como material de partida em vez de 2mercaptobenzotiazole, ê obtido o mononalonato de 6-etoxi-2-/l-/l-/bis(4-fluorofenil)metil/piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-propaniltio/benzotiazole dihidrato.
Além disso, quando ê utilizado 5-cloro-2-mercaptobenzotiazole como material de partida no procedimento anterior, ê obtido o monomalonato de 5-cloro-2-/l-/l-/bis(4-fluorofe nil)metil/piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-propaniltio/benzotiazole, dihidrato.
Exemplo 5
4,5-Diamino-6-/l-/l-/bis(4-fluorofenil)metil/piperazin-4-il/-2hidroxi-3-propaniltio/pirimidina.1/4 Hidrato —
Adicionou-se gota a gota durante 15 minutos em azoto 1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4,41-difluorobenzidril) . piperazina (25 mmol, 9,55 g) em DMF (45 ml) a 4.5-diamino-6-merú captopirimidina (25 mmol), 3,55 g) em DMF (30 ml) com trietilami^
na (25 mmol), 3,5 ml). Aqueceu-se a mistura a 60°C durante 24 ho ras e removeu-se a DMF em vazio (1 mmHg, 70°C). Eluiu-se o produto bruto através de gel de sílica utilizando 10% de metanol: cloreto de metileno. Dissolveu-se o material assim obtido em cio reto de metileno (50 ml) e lavou-se com agua (2 x 50 ml) e solução salina saturada (1 x 50 ml), e secou-se em sulfato de sodio. A concentração em vazio produziu o produto puro (4.40 g, 36.1%); pf 104-106°C; DCI/MS (M+l) = 487; (300 ΜΗζ)ΤΗ RMN (CDClg) 8 : 8.0 (s, ÍH), 7.3 (m, 4H), 7.0 (m, 4H), 4.2 (s, ÍH), 4.15 (m, lH),
3.2 e 3.4 (q de q, 2H), 2.9 (m, 4H), 2.8 (m,2H), 2.5 (m, 4H).
Calc. para C24H28N6F2OS*1//4 H20: C, 58.69; H, 5.85; N, 17.11.
Determinado: C, 58.44; H, 5.64; N, 16.54.
Quando no procedimento anterior, ê utilizado como material de partida a 4,6-diamino-2-mercaptopirimidina em vez de 4,5-diamino-6-mercaptopirimidina, ê obtida a 4,6-diamino-2-/ l-/l-/bis(4—fluorofenil)metil/piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-propaniltio/pirimidina.1/4 hidrato.
Exemplo 6
1-/1-/1-/Bis(4—fluorofenil)metil/-piperazin-4-il/-2-hidroxi-3propanil/-2,3,6,7-tetrahidro-3,7-dimetil-2,6-dioxo-lH-purina
Adicionou-se sulfóxido de dimetilo anidro (12 ml) e teobromina (0,9 g, 5 mmol) a hidreto de sódio (0,3 g, 6,25 mmol de 50% com óleo, prelavado com pentano). Formou-se uma suspensão fina â qual se adicionou 1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)
4-(4,4'-difluorobenzidril)piperazina (1,9 g, 5 mmol) dissolvida em DMSO anidro (10 ml) durante 5 minutos. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente em azoto durante 24 horas e em seguida aque ceu-se para 70°C durante 20 horas. Evaporou-se o DMSO em vazio (1 mmHg) a 75°C e triturou-se o resíduo em cloreto de metileno e filtrou-se através de Celite ? Evaporou-se o filtrado em vazio para produzir um sólido pegajoso (2,62 g) que se purificou por cromatografia rápida em gel de sílica utilizando 10% de metanol: cloreto de metileno para se obter o produto pretendido que ainda
se purificou com éter. 0 material insolúvel de éter era o produto puro (0,6 g, 25%), p.f. 138-140°C; DCI/MS: 525; 100 MHz ’ή RMN (CDClg) 8: 7.85 (s, 1H), 7.32 (m, 4H), 6.95 (m, 4H), 4.2 (s, 1H), 4.1-4.22 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.3-2.5 (m, 10H) .
Calc. para C„_H_~F„N,0 ·.
30 2 6 3
Determinado:
C, 61.82; H, 5.76; N, 16.02; C, 61.71; H, 5.81; N, 15.85.
Exemplo 7
2-/l-/l-/Bis(4-fluorofenil)metil/piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-pro paniltio/-pirimidina
Adicionou-se em porções durante 5 minutos a O C 2-mercaptopirimidina (5 mmol, 560 mg) a NaH (240 mg, 5 mmol,
50% em õleo, pré-lavado com pentano) em DMF (5 ml). Apõs 30 minu tos adicionou-se durante 10 minutos em azoto 1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4,4’-difluorobenzidril)piperazina (1,9 g, 5 mmol) em DMF (15 ml). Apõs 12 dias, removeu-se o cloreto de sõdio por filtraçao e removeu-se a DMF em vazio (~0,5 mmHg, ~50 C) para se obter o produto bruto (1,82 g). A cromatografia de coluna rãpida em gel de sílica utilizando 2% de metanol: cloreto de metileno (2 x) e lavagens subsequentes do produto com pentano produziu o produto puro (380 mg, 16,7%) como um solido branco, p.f. 75-76°C; DCI/MS (M+l) = 456; (400 MHz) ΧΗ RMN (CDClg) è : 8.55 (s, ÍH), 8.50 (s, ÍH), 7.35 (m, 4H), 7.0 (m, 4H), 4.2 (s, ÍH),
4.0 (m, ÍH), 3.3 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.4 (m, 8H).
Calc. para
Determinado:
C, 63.26; H, 5.75; N, 12.29.
C, 62.97; H, 5.87; N, 11.91.
Exemplo 8
2-(3-Indolil)-2-/l-/l-bis(4-fluorofenil)-metil/-piperazin-4-il/~ -2-hidroxi-3-propil/acetonitrilo 3/4 Hidrato
Adicionou-se pentano (10 ml) a hidreto de sõdio • (300 mg, 50% em õleo mineral prê-lavado com pentano, 6,25 mmol). •Apõs agitação em azoto durante 5 minutos, decantou-se o pentano,
adicionou-se DMF anidro (12 ml) e arrefeceu-se a mistura num banho de gelo a 0°C. Em seguida adicionou-se 3-indolil acetonitrilo (780 mg, 5 mmol) em DMF (7,5 ml) durante um período de 15 minutos. Após agitação adicional de 1 hora a 0°C adicionou-se em azoto durante um período de 10 minutos 1-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)4-/bis(4-fluorofenil)metil/piperazina (1,9 g, 5 mmol) dissolvida em DMF (7,5 ml). Deixou-se a mistura voltar â tempera tura ambiente e agitou-se em azoto a esta temperatura durante 7 dias. Evaporou-se o solvente em vazio (1 mmHg, 50°C); diluiu-se - ô o resíduo em cloreto de metileno, filtrou-se através de Ceiite, e evaporou-se o filtrado em vazio para se obter o produto reaccional bruto (2,5 g). A purificação por cromatografia de coluna rãpida utilizando gel de sílica (140 g) e eluente de cloreto de metileno produziu 1,1 g em fracções mais lentas que se recromato grafaram em gel de sílica (60 g) utilizando 5% de metanol - cloreto de metileno como eluente para se obter o composto do título (230 mg), p.f. 79-81°C (dec), como um pó beige claro; 300 MH2 1H -RMN (CDC13) δ : 7.58 (d, ÍH), 7.2-7.4 (m, 8H), 6.95 (m, 4H), 4.2 (s, ÍH), 4.15 (m, ÍH), 3.8 (m, 3H), 2.3-2.6 (m, 10H); IV (KBr) 2240 cm1; DCI-MS M+l = 501.
Calc. para C3qH3qF2N40,3/41^0: C, 70.09, H, 6.18, N, 10.89; Determinado: C, 70.10; H, 6.19; N, 10.68.
Exemplo 9
1-/1-/1/BÍS(4-fluorofenil)metil/-piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-pro paniltio/naftaleno. 1/31^0
Adicionou-se pentano (30 ml) a hidreto de sõdio (500 mg, 50% em óleo mineral pré-lavado com pentano, 10 mmol) Após agitação em azoto durante 5 minutos, decantou-se o pentano, e adicionou-se DMF anidra (12 ml), Arrefeceu-se em banho de gelo a 0°c, e adicionou-se durante um período de 15 minutos naftaleno -1-tiol (1,4 ml, 1,6 g, 10 mmol) em DMF (10 ml). Adicionou-se em azoto durante um período de 10 minutos a 0°C l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4-/bis(4-fluorofenil)metil/piperazina (3,8 g, 10 mmol) dissolvida em DMF (20 ml) à suspensão fina amarela esverde ada resultante. Deixou-se a mistura voltar à temperatura ambiente e agitou-se em azoto durante 5 dias, e evaporou-se o solvente
em vazio (1 mmHg, 50°C). Purificou-se o óleo resultante (4,8 g) por cromatografia de coluna rápida em gel de sílica utilizando como eluente o cloreto de metileno. 0 primeiro eluato produziu um sólido (1,0 g) que se identificou como bis (1-naftil)dissulfu reto. O segundo eluato (utilizando 10% de metanol - cloreto de metileno) produziu o composto do título (2,0 g), p.f. 50-52°C, como um põ beige claro; 300 MH„ 1H-RMN (CDC1-) 5 : 8.41 (d, J=8Hz ÍH) 7 37-7 85 (m' 6H)' 6·93-7·37 (m' θΗ) , 4·19 (θ' 1H)' 3·82 (m, ÍH), 3.81 (m, 2H), 2.3-2.8 (m, 10H); DCI-MS (M+l) = 505.
Cale, para C^H^F^OS^l/S^O: C, 70.56, H, 6.05; N, 5.49; Determinado: C, 70.49; H, 5.98; H, 5.95.
Exemplo 10 l-Benzil-5-/4-/bis(4-fluorofenil)metil/-piperazin-l-il/-2-hidro- [ xi-3-propanil/-lH-pirrolo/3,2-c/piridino-4(5H)-ona
Adicionou-se hidróxido de sódio (0,088 g, 2,2 mmol) a uma solução de l-benzil-4,5-dihldro-4-oxo-5-azaindol e (0,5 g, 2,2 mmol) em DMF (20 ml). Apõs agitação da mistura duran te 15 minutos, adicionou-se l-(l-cloro-2-hidroxi-3-propanil)-4/bis(4-fluorofenil/metil/piperazina (0,844 g, 2,2 mmol) e agitou -se a mistura â temperatura ambiente durante 18 horas. Removeu- . -se o solvente em vazio, dissolveu-se o resíduo em cloreto de me tileno e lavou-se a solução com água e solução salina saturada e secou-se em sulfato de sódio. Purificou-se o sólido assim obtido (0,32 g, 26%) em gel de sílica utilizando metanol a 5% em cloreto de metileno para se obter o composto do título como um sólido beige, p.f. 86-88°C; EM (DCI) 569 M+H; IV (KBr) 2937, 1637, 1562, 1512, 1450, 1394, 1225 cm1; 400 MH^H RMN (CDCl )£ : 7.34-6.88 (m, 16H), 6.25 (d, ÍH), 4.37 (d, 1H), 4.18 (s, ÍH), 4.05 (brs,
1H), 3.88-3.10 (m, ÍH), 2.65-2.6 (m, 13H) .
Cale, para C34H34F2N4°2: C' 7-*-·83-' H' 6.02; N, 9.85.
Determinado: C, 71.58; H, 5.96; N, 9.83.
Exemplo 11
8-/3-/4-(Difenilmetil)piperazin-l-il/-2-hidroxipropoxi/3,4-dihidro-2H,1-benzotiopirano
Aqueceu-se sob refluxo em azoto durante 65 horas uma mistura de 8-(2,3-epoxiptopoxi)-3,4-dihidro-44-benzotiopirano (0,45 g, 2,024 mmol) em metanol (15 ml). Removeu-se o sol vente em vazio e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno que se evaporou. Purificou-se o resíduo utilizando a cromatografia rápida em gel de sílica com metanol a 3% em cloreto de metileno para se obter o composto do título como uma espuma incolor, 0,96 g (100%), p.f. 68-70°C; IV (KBr) 3400, 1569, 1447, 1256 cm“] ; 300 MH2 1H RMN (CDClg) : 2.07 (m, 2H), 2.2-3.08 (m, 12H), 3.9-4.2 (m, 5H), 4.22 (s, 1H), 6.6-7.6 (m, 13H); EM (DCI) 475 (MH)+.
Cale, para C29H34N2°2S: C' 73 * *·38 *' H' 7·22/* N, 5.90.
Determinado: C, 73.29; H, 7.15; N, 5.90.
Exemplo 12
8-/3-/4-(Difenilmetil)piperazin-l-il/-2-hidroxipropoxi/-2,3-dihidro-4H-benz/5,(>/oxazin-3-ona.l/4 Hidrato
Aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas em azoto uma mistura de 8-(2,3-epoxi)-2,3-dihidro-4H-benz/5,6/-oxazin-3-ona (0,442 g, 2 mmol) e 1-(difenil)metilpiperazina (0,505 g, mmol) em metanol (5 ml). Removeu-se o solvente em vazio e puri ficou-se o resíduo utilizando cromatografia rápida em gel de sílica utilizando 5% de metanol em cloreto de metileno para se obter o composto do título como uma espuma incolor, 0,86 g (90%).
A recristalização de metanol/êter produziu o produto analítico p.f. 160-162°C; IV (KBr) 1690 cm1; 300 Mc ’ή RMN (CDClg) £ : 2.02.8 (m, 6H), 4.02 (s, ÍH), 4.22 (s, ÍH), 4.62 (s, 2H), 6.45 (d, ÍH), 6.66 (d, ÍH), 6.86 (d,lH), 7.1-7.5 (m, 10H), 8.45 (br s, ÍH) ; MS (DCI) 474 (MH)+.
Cale, para ^2θΗ31Ν3Ο4· 1/4 H2O: C, 70.34; H, 6.64; N, 8.77. Determinado: C, 70.33; H, 6.66; N, 8.81.
Exemplo 13
ACTIVIDADE CARDIOTÕNICA
Anestesiaram-se eães híbridos adultos com pentobarbital de sódio (45 mg/kg, i.p.) e respiração artificial pelo método de Alousi, A.A. e col. (Circ. Res., 1979, 45, 666). Re gistou-se a pressão arterial média (MAP) de uma artéria femoral eanulada e administrou-se o medicamento numa veia femoral canula da. Utilizou-se a pressão arterial para activar um cardiotacõmetro para a determinação do ritmo do coração (HR). Mediu-se a pres são ventricular esquerda com um catêter de Millar e calculou-se o valor de dP/dt mãx. Foi efectuada uma toraxcotomia direita e foi medida a força contráctil do miocãrdio (CF) com uma sonda de Walton Brodie suturada ao ventrículo direito. 0 músculo ventricu lar foi esticado para produzir uma tensão de base de 100 g. Foi inserido um catêter de 2 cm distai na válvula pilõrica através de uma incisão de flanco para administração intraduodenal de medicamento (i.d.). Foi administrada uma dose padrão de dopamina (10 a 15 jug/kg/minuto durante 3 minutos) para determinar a resposta do miocãrdio à estimulação inotrôpica.
Os compostos dos exemplos foram solubilizados num pequeno volume de DMF diluida para uma concentração final de 10% em solução fisiológica salina. Alternativamente, quando possível, foi preparado um sal de cloridrato solúvel por adição de HCl 0,1 N diluido em solução fisiológica salina. Os veículos foram ensaiados em volumes adequados e foi verificado que exerciam menos que um efeito de 5% na força contráctil. Para estudos i.v., os compostos foram administrados por meio de uma bomba de infusão (um medicamento por animal) a taxas de 0,58 a 2,2 ml/minuto em três a quatro doses graduais crescentes. Cada dose foi administrada por infusão durante 5 minutos imediatamente depois do efei to da dose anterior ter atingido o máximo. Para estudos i.d., os compostos foram injectados no duodeno através de um catêter inse rido, num bõlus de 10 ml. As respostas de MAP, HR, dP/dt mãx. e CF foram continuamente monitoradas num registador Beckman ou Gold e expressas como percentagem do valor dos controlos de prê-medicamento em função da dose cumulativa de medicamento admini£
trado. Para estes estudos, foram ensaiados 1 a 5 animais.
valor da potência inotrópica foi obtido por 50’ cálculo da força contrãctil (CF) EDro. Este valor foi definido como a dose do composto que produzia um aumento de 50% acima do valor de base na força contrãctil do miocãrdio. O valor foi obti do de curvas de dose-resposta de três a quatro pontos utilizando uma estimativa gráfica (nZ 3) ou análise de regressão linear (n^3). Os dados desta avaliação são apresentados na Tabela 1 se guinte. Os numeros entre parenteses são o numero de animais escrutinados .
Tabela 1
Dados Biológicos Data Para Derivados Substituídos de Benzidril 2-Hidroxipropil Piperazina
Composto do
Exemplo DOSE (i.v.) MAP HR dP/dt CF
1 1.875 (D -1 12 75 92
2 1.875 (D -6 -2 8 28
3 1.875 (D 0 7 31 40
4 1.875 (D -1 9 45 29
5 1.875 (D 4 16 78 55
6 1.875 (1) 1 4 28 32
7 1.875 (2) -10 -10 65 112
8 1.875 (D -4 -1 45 51
9 1.875 (D -1 6 16 26
10 1.875 (D -8 8 66 78
11 1.875 (2) 0 8 36 58
12 1.938 (2) -7 6 44 48

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo para a preparação de um composto com a fórmula
    CHOR r\
    Ar \_y
    Ν' .r na gual R ê hidrogénio ou acetilo,
    Ar^ e Ar2 são índependentemente fenilo ou feni lo substituido em que o substituinte no anel fenilo ê alquilo(14C), alcoxi(1-4C), trifluorometilo ou halogêneo,
    X é escolhido no grupo consistindo em
    Y ·<βϊ;·ΐΓΗ!Γί.·;η^κ ΙΡ^^Τ'.^ΤΛ.η.ΓητΓ^-^^ί’-Η^ίΛΓτ'Γ-3u,a*íjwjL; í“4*Lí i;,; . ι, ' ' ι a’ - : ·:· '. .· ι
    Meou nas quais Y ê um mono ou dissubstituinte escolhido de entre hidrogénio, halogénio, amino, alquil(1-4C)amino, alcanoil(1-4C)amino ou alcoxi(1-4C) em que os substituintes são iguais òu dife rentes, e
    R^ ê hidrogénio, metilo ou benzilo, caracterizado por se fazer reagir um composto com a formula
    XH na qual X é como acima definido, com um agente alquilante escolhido de entre nas guais Ar^ e Ar2 são como acima definidos, na presença de uma base.
    - 2a Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por se obter um composto em que Ar^ e Ar2 são fenilo substituido.
    - 3a Processo de acordo com a reivindicação 2 carac terizado por se obter um composto em que Ar^ e Ar2 são fenilo substituido, substituido com um halogêneo.
    - 4a Processo de acordo com a reivindicação 3 carac terizado por se obter ura composto em que Ar-^ e ar2 são fenilo substituído, substituído com um grupo fluoro.
    - 5a Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por se obter um composto escolhido no grupo consistindo em 5-acetamido-4-amino-6-/l-/l-/bis(4-fluorofenil)-metil/-pipera zin-4-il/-2-acetoxi-3-propaniltio/pirimidina hemihidrato; 2-/1-/l-/bis(4-fluorofenil)metil/piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-propanil tio/piridina; 4-/l-/l-/bis(4-fluorofenil)-metil/piperazin-4-il/-2-acetoxi-3-propaniltio/piridina hemidrato; monomalonato de 2/1-/1-/bis(4-fluorofenil)metil7-piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-propaniltio/benzotiazol dihidrato; 4,5-diamino-6-/l-/l/ bis(4-fluorofenil)metil/-piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-propaniltio/-pirimidi na 1/4 hidrato; 2-/1-/ 1-/ -bis(4-fluoro-fenil)metil/piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-propaniltio/pirimidina; e l-/l-/l-/bis(4-fluo rofenil)metil/piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-propaniltio/naftaleno; 1/3H2O.
    - 6a Processo de acordo com a reivindicação 2 carac terizado por se obter um composto escolhido no grupo consistindo em 1-/1-/1-(bis(4-fluorofenil)metil/piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-propanil/-2,3,6,7-tetrahidro-3,7-dimetil-2,6-dioxo-lH-purina;
  2. 2-(3-indolil)-2-/l-/l-bis(4-fluorofenil)metil/-piperazin-4-il/-2-hidroxi-3-propil/acetonitrilo; e l-benzil-5-/4-/bis(4-fluorofenil )metil/-piperazin-l-il/-2-hidroxi-3-propanil/-lH-pirrolo/
  3. 3,2-c/piridino-4(5H)-ona.
    - 7a Processo de acordo com a reivindicação 1 earac terizado por se obter um composto escolhido no grupo consistindo em 8-/3-/4-(difenilmetil)piperazin-l-il/-2-hidroxipropoxi/-3,4-dihidro-2H,l-benzotiopirano e 8-/3-/4-(difenilmetil)-piperazin-l-il/-2-hidroxipropoxi/-2,3-dihidro-4H-benz/5,6/oxazin-3-ona.
    1/4 hidrato.
    - 8a Processo de acordo com a reivindicação 1 carac terizado por a base ser hidreto de sódio.
    Processo para a preparação de um composto com a fórmula I na qual X, R, Ar^ e Ar2 têm a significação dada na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula na qual X, Ar^ e Ar2 são como acima definidos com ãcido acético. - 10a Processo para a preparação de um composto com a fórmula I na qual X, R, Ar^ e Ar2 tem a significação dada na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um epóxido com a fórmula na qual X e R são como acima definidos, com uma benzidril pipera zina com a fórmula \_/
    Ar, na qual Ar^ e Ar2 são como acima definidos.
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente ac tivo uma quantidade eficaz de um composto quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 23 de Abril de 1990, sob o número de série 512,715.
    Lisboa, 22 de Abril de 1991
    RESUMO
PT97434A 1990-04-23 1991-04-22 Processo para a preparacao de derivados de benzidril 2-hidroxipropil piperazina substituida e de composicoes farmaceuticas que os contem PT97434B (pt)

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