JPS615076A

JPS615076A - 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩

Info

Publication number: JPS615076A
Application number: JP12449484A
Authority: JP
Inventors: Isao Watanabe; 勲渡辺; Kaishu Momoi; 桃井　海秀; Toru Hiraiwa; 平岩　徹; Satoru Ono; 哲小野; Joji Nakano; 譲二中野; Katsuyuki Nanun; 南雲　勝之; Hiroyasu Takagi; 高木　宏育
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-06-19
Filing date: 1984-06-19
Publication date: 1986-01-10
Also published as: JPH0564150B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式で表わされる新規な１．４−ジヒドロピリジン誘導体お
よびその塩に関する。

〔発明の目的〕

そして、その目的とするところは、血管拡張作用のみな
らず血小板凝集抑制作用を有し、血管拡張剤、降圧剤、
抗血栓剤並びＩｃ脳および心臓循環障害治療剤として有
用な新規な化合物を提供することにある〔従来技術〕従来、２，６−レンチ／ｌ／−４−（２−二トロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−ジメチルエステル（一般名：ニフェジピン、米国特
許第３６４４６２７号）および２．６−シメチルー４−
（３−ニトロフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−［２−（Ｎ−ヘンシル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステルー５−メチルエス
テル・塩酸塩（一般名：ニカルジピン、特公昭５５−４
５０７５号）などの１．４−ジヒドロピリジン誘導体が
脳循環障害や心臓循環障害の治療剤として有用であるこ
とが知られていた。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、これらはいずれも強い血管拡張作用を有するが
、脳および心臓循環障害の一因である血栓に対する作用
は十分なものとはいえなかった。

〔問題点を解決するための手段〕

かかる状況下において１本発明者らは、従来知られてい
る１、４−ジヒドロピリジン誘導体のカルボキシル基に
、一般式％式％）で表わされる基を導入した化合物、すなわち、一般式（
Ｉ）で表わされる新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導
体およびその塩が、血管拡張作用のみならず、優れた血
小板凝集抑制作用をも有し、所期の目的を達成し得るこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。

以下、本発明化合物について説明する。

なお、本明細書中で、低級アルキル基とは、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、インフロビル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルなどのＣ１〜４アルキル基を；　低級アルコキシ基と
は、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、８ｅｅ
−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの０１〜４アルコ
キシ基を；アリール基とは、たとえば、フェニル、ナフ
チルなどの基を：アルキレン基とは、たとえば、メチレ
ン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ヘキサメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルト
リメチレンなどの０１〜６アルキレン基を；アルキレン
オキシアルキレン基とは、たとえば、メチレンオキシエ
チレン、エチレンオキシエチレン、プロピレンオキシエ
チレンなどの鎖中に酸素原子を有するＣ１〜６アルキレ
ンオキシ０１〜６アルキレン基ヲ；アルキレンチオアル
キレン基とは、たとえば、メチレンチオエチレン、エチ
レンチオエチレン、フロピレンチオエチレンなどの鎖中
忙硫黄原子を有するＣ□〜６アルキレンチオＣ１〜６ア
ルキレン基を基ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。

Ｒ２の含窒素複素環式基としては、たとえば、ピロリル
、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、インドリル、インドリニル、イソインド
リル、イミダゾリル、キノリジニル、キノリル、イソキ
ノリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ベ
ンズイミダゾリル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル
、　ピリダジニル、イミダゾピペリジルなどの５員もし
くは６員猿または縮合環の含窒素複素環式基が挙げられ
る。これらの含窒素複素環式基は低級アルキル基で置換
されていてもよい。

Ｒ３の置換されていてもよいアリールまたは芳香族複素
環式基としては、当該分野で通常知られているものが挙
げられる。芳香族複素環式基としては、たとえば、チェ
ニル、フリル、ピロリル、ピリジルなどの５員または６
員複素環式基が挙げられる。Ｒ３のアリールまたは芳香
族複素環式基の置換基としては、たとえば、ハロゲン原
子、ニトロ基、シアン基、アジド基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基；トリフルオロメチルなどのトリハロ
低級アルキル基；メシル、エタンスルホニル、プロパン
スルホニルなどの低級アルキルスルホニル基；ベンジル
、フェネチルなどのアルアルキル基；アリール基；ベン
ジルオキシ、フェネチルオキシ、ｐ−クロロベンジルオ
キシ、ｐ−メトキシベンジルオキシなどのアルアルコキ
シ基：フェノキシ、ナフトキシ、ｐ−メチルフェノキシ
などのアリールオキシ基；メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、ブチルチオなどの低級アルキルチオ基；フ
ェニルチオ、ナフチルチオ、ｐ−メチルフェニルチオな
どのアリールチオ基；ベンジルチオ、７エネチルチオ、
ｐ−クロロベンジルチオ、ｐ−メトキシベンジルチオな
どのアルアルキルチオ基；メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニルなどの低級アルコ
キシカルボニル基などの基が誉げられ、Ｒ３のアリール
または芳香族複素環式基は、これら１つ以上の置換基で
置換されていてもよい。

Ｒ４のエステル化されたカルボキシル基におけるエステ
ル形成基としては、当該分野で通常知られているエステ
ル形成基が挙げられ、該エステル形成基としては、たと
えば、低級アルキル基；メトキシ、エチル、メトキシプ
ロピル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブトキシ
エチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基ｔメチル
チオエチル、エチルチオエチル、／ロピルチオエチル、
ブチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキ
ル基：　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアミノエチル、Ｎ、Ｎ−ジプロピルアミノエチ／Ｌ
’ナト（７）Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ−低級
アルキル基；Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチル、
Ｎ−（４−り四ロペンジル）　−Ｎ−メチルアミノエチ
ル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノプロピルなどのＮ
−アルアルキル−Ｎ−低級アルキ／ｌ’７ミ／−低級ア
ルキル基ｉＮ−フェニ／ｌ／Ｎ−メチルアミノエチルな
どのＮ−アリール−Ｎ−低級アルキルアミノー低級アル
キル基ｉ　Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノエチルなどのＮ、
Ｎ−シアルアルキルアミノ−低級アルキル基などの基が
挙けられる。

一般式（Ｉ）の１．４−ジヒドロピリジン誘導体の塩と
しては、医薬として許容される塩であればよく、たとえ
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩
、ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石
酸、アスパラギン酸などの有機カルボン酸との塩、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベン
ゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン
酸との塩などの無機酸および有機酸との塩が挙けられる
。

本発明化合物は光学異性体、幾何異性体および互変異性
体を包含するものであシ、さらＫすべての水和物および
結晶形を包含するものである。

本発明の一般式（Ｉ）の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体またはその塩は、自体公知の方法によって製造するこ
とができ、たとえば、つぎに示す方法によって製造する
ことができる。

Ｒ”−ＣＨｏ　　＋　　Ｒ５−Ｃ＝ＣＨＲ４Ｈ１１（ｎ）　　　　　　　（ＩＩＴ）一ト　　Ｒ”−ＣＯＣＨｘＣＯＯＡ　　Ｘ　　（ＣＨ鵞
）ｎ−Ｒ”　−介　（Ｉ）〔式中、Ｒ１、ＲζＲ３、Ｒ
４、Ｒ”、Ａ、Ｘおよびｎは前記した意味を有する。〕本方法によれば、一般式（ｎ）、（ＩＩＩ）および（［
Ｖ）の化合物を、通常、反応に悪影響を及ぼさない有機
溶媒もしくは水の存在下または不存在下に反応させるこ
とによシ一般式（Ｉ）の化合物またはその塩が得られる
。ここで用いられる有機溶媒としては、たとえば、メタ
ノール、エタノール、インプロパツール、ブタノール、
エチレングリコール。

メチルセロソルブなどのアルコール類；ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素類；１．２−ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、１，２−ジメトキシエンンなどのエーテル類
；アセトニトリルなどのニトリル類ｉ　Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
のアンド類などが挙げられ、これらの有機溶媒または水
を２種以上混合して使用してもよい。

本反応において、一般式（ｎ）および佃）の化合物の使
用量は、一般式叶）の化合物に対しそれぞれ０．５〜２
．０倍モルが好ましい。また、反応温度は３０〜１５０
℃１反応時間は１〜２４時間が好ましｂｏ本発明方法の出発物質は、たとえば、つぎに示す方法ま
たは自体公知の方法を組合わせるととＫよって製造され
る。

（ｉ）　　一般式佃）の化合物の製法一般式佃）ノ化合物は、一般式Ｒ’Ｃ０ＣＨ！Ｒ４〔式
中、Ｒ４およびＲ５は前記した意味を有する〕の化合物
にアンモニアを、たとえば、Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、６７．１０１９（１９４５）な
どに記載の条件で反応させることによシ得られる。

０Ｉ）一般式（［Ｖ）の化合物の製法一般式（［Ｖ）の化合物は、たとえば、つぎに示す方法
によって得られる。

Ｒ６−（ＣＨ，）ｎ−Ｒ”　＋　ＨＯ−Ａ−ＸＨ−→Ｈ
Ｏ−Ａ−Ｘ−（ＣＨ！貼−Ｒ２（Ｖ）　　　　（ＶＩ）
　　　　　　　（％ＩＯ↓ Ｒ１−Ｃ０ＣＨ寓Ｃ０Ｏ−Ａ−Ｘ（Ｃ暁−Ｒ３（ＥＶ）一般式（４）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物または
その塩と一般式（至）の化合物を、たとえば＊　５ｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ　Ｑｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
（ＪｏｈｎＷＬＩｅｙ　＆　５ｏｎｓ　）第６章、ｐｐ
、２２６〜２２９　（１９６１）忙記載された条件で反
応させることによシ得られる。

一般式■）の化合物の塩としては、一般式〇）の塩とし
て挙げられた塩と同様の塩が挙げられ、この塩は、自体
公知の方法によって製造することができる。

かくして得られた一般式（９）の化合物にジケテンを、
たとえば、Ｊ、（：ｈｅｍ、Ｓｏｃ、　＋　９７　ｖ　
１９７８（１９１０）などに記載された条件で反応させ
ることによシ一般式ＣＩＶ）の化合物は製造される。

かくして得られた一般式（Ｉ）の化合物は、抽出、晶出
、カラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって
皐離精製することができ、また一般式（Ｉ）の化合物の
塩は、自体公知の方法によって得られる。

〔発明の効果〕

つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べ
る。

被検物質１、　２．６−レンチＡ／−４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
−３−（２−Ｃ４−（イミダゾール−１−イル）フチル
オキシ〕エチル〕エステル−５−エチルエステル２．２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−（２−１ニア−（イミダゾール−１−イル）へブチル
オキシ〕エチル〕エステル−５−エチルエステル３、　２．６−シメチルー４−（３−ニド筒フェニル）
＝１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−［２−（９−（イミダゾール−１−イル）ノニルオ
キシ〕エチル〕エステル−５−エチルエステル４．２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−（２−［９−（イミダゾール−１−イル）ノニルチオ
〕エチル〕エステル−５−エチルエステル５、　２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−（２−［６−（イミダゾ［１，５−１１１ピリジン
−５−イル）へキシルオキシ〕エチル〕エステル−５−
エチルエステル６．２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−［２−［６−（５，６，７，８−テトラヒト四イミダ
ゾ（１，５−ａ）ピリジン−５−イル）へキシルオキシ
〕エチル〕エステル−５−エチルエステル７、　２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−（２−［２−［４−（イミダゾール−１−イル）ブ
チルオキシ〕エチルオキシ〕エチル〕エステル−５−エ
チルエステル８、　２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−［２−［２−［５−（ピリジン−３−イル）ペンチ
ルオキシ〕エチルオキシ〕エチル〕エステル−５−エチ
ルエステル９．２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−［２−［９−（ピリジン−３−イル）ノニルオキシ、
〕〕エチル〕エステルー５−エチルエステルカルジビン：２．６−シメチルー４−（３−二トロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸−３−Ｃ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
）エチル〕エステルー５−メチルエステルΦ塩酸塩０ＫＹ−１５８１：　（Ｅ）−３−［４−（ピリジン−
３−イルメチル）フェニル〕−２−メチルプロペン酸ナ
トリウム１、冠血管拡張作用モＪＷ−Ｅニット（Ｈａｒｔｌｅｙ系、雄、５ｏｏ〜７
ｏ。

ｆ、一群３匹）の心臓を摘出して、Ｌａｎｇｅｎｄｏｒ
ｆｆの潅流装置に取り付けた。約０．５９６脱フイブリ
ン血を添加し、９５　％　Ｏｓおよび５４　Ｃｏｔから
成る混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ　ｂｉｃａｒｂｏｎ
ａｔｅ液を潅流させ、被検物質をジメチルスルホキシド
およびポリオキシエチル脂肪酸グリセライド〔商品名：
　Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ　ｓシグマ社製〕の各１０
１（容量）含有水溶液でｉｑ／ＩＪ１を濃度に調製し、
生理食塩水で目的濃度に稀釈して、大動脈に逆行性に挿
入したカニユーレ直前のゴム管より　Ｏ，１ｄ容量で投
与した。拡張作用は、大動脈から冠血管を潅流して流出
する液量を滴数針（万能滴数針：夏目製作所製）で測定
し、被検物質を添加する前に比して流量が５０ｑｂ増加
する用量をＥＤｓｅ値として求めた。その結果を表−１
に示す。

表−１２、椎骨動脈血流量増加作用ベントパルビタールナトリウム（３０”Ｐ、会、ｉ、ｖ
、）で麻酔したイヌ（雑種、１２〜２０＃、一群２〜３
頭）の椎骨動脈血流量を電磁血流計（日本光電工業、Ｍ
ＦＶ−２１００）で測定した。被検物質を１と同様に調
製し、静脈よシ投与した。塩酸パバペリン１　”ｆ／＃
　（ｉ　、ｖ、）と同じ活性を示す被検物質の用量を求
め、塩酸パパペリンの用量（ｌｑ／＃）との比を算出し
、効力比として表わした。

その結果を表−２に示す。

表−２３、ト四ンボキサン合成酵素阻害作用 −夜絶食させたラット（ウィスター系、雄、３００〜３
５０？、一群４匹）に被検物質溶液〔ジメチルスルホキ
シドおよびｃｒｅｍｏｐｈｏｒの各１０１（容量）含有
水溶液で５Ｗ／Ｉｌ！７！濃度に調製し、ついで、水で
目的濃度に稀釈したもの〕を経口投与し、１時間後に腹
部大動脈からクエン酸採血する。Ｉ　Ｘ　１０’／−の
多血小板血漿（ＰＲＰ）２ｍを３７℃で２分間プレイン
キユペーションスる。ついで、１０ｍＭアラキドン酸ナ
トリウム０．１ｄを加え、６分間反応させた後、インド
メタシンを加えて反応を停止させる。反応液を除蛋白処
理し、ＴＢＡ（チオバルビッール酸）試薬と反応させた
後、ｎ−ブタノール３−で抽出する。この抽出液を比色
定量（λ＝　ｓ３２ｎｍ　）　してマロンジアルデヒド
（ＭＤＡ）産生量を測定する。同一固体から得た乏血小
板血漿（ＰＰＰ）についても同様に操作してＭＤＡ産生
量を測定し、その差をＭＤＡ値とする。コントロール群
のＭＤＡ値と比較し、被験物質によるＭＤＡ産生抑制率
優）を求めた。

その結果を表−３に示す。

表−３４、抗血栓作用（マウス肺梗塞モデルに対する作用）Ｇ、ＤｉＭｉｎｎｏおよびＭ、Ｊ、５ｉｌｖｅｒ　の方
法［Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、　、　２
２５（１）５７〜６０（１９８３））に準じて行った。

すなわち、マウス（ＩＣＲ系、雄、４週令）に３と同様
に調製した被検物質溶液を経口投与し、１時間後にコラ
ーゲン（１５０μｒ／＃＋７り、エピネフリン（１００
μＭ）の混液０．１−を静脈内投与し、死亡および１０
分以上の麻痺例の出現予防効果を調べた。

その結果を表−４に示す。

表−４５、急性毒性マウス（ＩＣＲ系、雄、４週令、一群５匹）における被
検物質３．４．５および９の静脈内投与によるＬ　Ｉ）
ｓｏ値は３０　ｔｎｙ／ｋｙ以上であった。

以上の結果から、本発明化合物は優れた血管拡張作用お
よびトロンボキサン合成酵素阻害作用にもとすく血小板
凝集抑制作用すなわち抗血栓作用を有し、しかも低毒性
であることが容易に理解できる。

従って本発明化合物は、血管拡張剤、降圧剤、抗血栓剤
、脳および心臓循環障害治療剤などとして有用な化合物
である。

本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自体または
医薬上許容され得る賦形剤、担体、稀釈剤などの添加剤
を適宜混合し１錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末または
注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与できる
。投与量は経口投与の場合、通常成人１日当シｌＯ〜６
００■程度で、これを１回または数回に分けて投与され
るが、年令、体重および疾状に応じて適宜選択される。

以下本発明をさらに詳細に説明するために、参考例、実
施例および製剤例を挙げるが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。

参考例１９−（イミダゾール−１−イル）ノニルアルコール０．
５Ｏｆを塩化メチレン５ｄＫ溶解させ、水冷下で塩化チ
オニル０．５２−を加えて加熱還流下で１時間反応させ
る。減圧下に溶媒および過剰の塩化チオニルを留去し、
得られた残留物を酢酸エチル２０−および水２０１ｎｔ
の混合溶媒に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でｐＩ（７，５に調整する。有機層を分取し、水２〇−
および飽和食塩水１０ｍで順次洗浄し、無水硫酸す）　
ＩＪウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、
粗９−（イミダゾール−１−イル）ノニルクロリド・塩
酸塩を得る。この化合物と２−メルカプトエタノール０
．３１ｍおよび水酸化ナトリウム０．１８ｆをエタノー
ル４ｄに溶解させ、室温で３０分、ついで５０℃で１時
間反応させる。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸
エチル２０ＩＩＩｇおよび水２０−の混合溶媒に溶解さ
せる。有機層を分取し、水２０−および飽和食塩水１０
−で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をエタノールおよ
びジエチルエーテ、νの混合溶媒で結晶化させれば、融
点４８〜５０℃を示す無色針状晶の２−［９−（イミダ
ゾ−Ａ／１−イル）ノニルチオ〕エタノール０．４２ｔ
（収率、７０，０チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１’　　３１５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ　ｓ　）δ値：１．０５〜２．００（１４Ｈ，ｍ）。

２．５５　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｉ（ｚ　）　。

２．７４　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ−６，５Ｈｚ　）　。

３．７８　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝６．５Ｈ２’）　。

３．９７　（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）　。

４．２０（ＩＨ，ｓ）。

７．００　（ＩＨ、ｂｓ）　。

７．１２　（ＩＨ，ｂｓ　）　。

７．５７（ＩＨ，ｂｓ）（１）金属ナトリウム０．２８ｔをエチレングリコール
５．０１Ｒｔに溶解させ、室温で９−（ピリジン−３−
イル）ノニルク四リド・塩酸塩０．６９Ｆおよびジメチ
ルスルホキシド２．２　ｍの混合液を滴下し、１１０℃
で１時間反応させる。ついで、水冷下で水５１）ｄを加
え、２Ｎ−塩酸でｐｌ（７に調整した後、トルエン２０
−で抽出する。抽出液を水３０−および飽和食塩水２０
１Ｒｔで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー〔和犬シリカゲルＣ−２００゜溶出溶
媒；トルエン；酢酸エチル（容量比５：１）〕で精製す
れは、無色油状の２−［９−（ピリジン−３−イル）ノ
ニルオキシ〕エタノール０．４６ｆ（収率６０．５チ）
を得る。

ＩＲ（フィルム）ｃｍ−１＝　　ａａｓ。

ＮＭＲ（ＣＤｏ　１　ｍ　）δ値：１．０５〜１．８２　（１４Ｈ，ｍ）　。

２．６０　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　。

３．３５〜３．８６　（７Ｈ，ｍ）　。

７．０３〜７．６２　（２Ｈ、ｍ）　。

８．２６〜８．６３　（２Ｈ，ｍ　）同様にして、つぎの化合物を得た。

０　２−［９−（イミダゾール−１−イル〕ノニルオキ
シ〕エタノール（無色油状）ＩＲ（フィルム）　ｃｍ−１：　　３４２０〜３２０Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｉ）δ値１０．７５〜２．１０（１４Ｈ，ｍ）。

３．２５〜４．１３　（８Ｈ、ｍ　）　。

４．２２（ＩＨ，ｓ）。

６．９８　（ＩＨ、ｂｅ　）　。

７．０９（ＩＨ，ｂｇ）。

７．５３（ＩＨ，ｆｉ）０　２−（７−（イミダゾール−１−イル）へブチルオ
キシ〕エタノール（無色油状）ＩＲ（フィルム）ｃｍ−１＝　　３３７５０　２−Ｃ４
−Ｃイミダゾール−１−イル）ブチルオキシ〕エタノー
ル（無色油状）ＩＲ（フィルム）ｃｍ−ｉ　＋　　３４００〜３３００
０　２−Ｃ６−Ｃイミダゾ−［１，５−ａ］ピリジン−
５−イ／Ｉ／）へキシルオキシ〕エタノール（淡褐色結
晶）融点＝６７℃ Ｉ　Ｒ（Ｋｎ　ｒ　　）　ｃｍ　−１二　３１５ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤ　Ｃｌｓ　）δ値：１．０２〜２．１５　（８Ｈ、ｍ　）　。

２．５５〜３．０５　（２Ｈ、ｍ　）　＝３．１５〜３
．８５（７Ｈ，ｍ）。

６．１５〜６．８５　（２Ｈ１ｍ　）　。

７、ｉ　５〜７．４５　（２Ｈ、ｍ　）　。

８．０５（ＩＨ，５）（２）　　エチレングリコールの代）にトリメチレング
リコ−）ｖ−ｉたはジエチレングリコールを用いて（１
）と同様に反応させ、つぎの化合物を得た。

０　３−（９−（イミダゾール−１−イル）ノニルオキ
シ〕プロパツール（無色油状）ＩＲ（フィルム）ｃｍ−
１＝　　３４００−３２９０’　　０２−（２−（４−
（イミダゾール−１−イル）ブチルオキシ〕エチルオキ
シ〕エタノール（無色油状）ＩＲ（フィルム）傷−１２３３７５ＮＭＲ（ＣＤＣ！ｓ　）　　δ値：１．２３〜２．２２　（４Ｈ、ｍ　）　。

３．１８〜４．２５（１２Ｈ，ｍ）。

４．５３（ＩＨ，ｇ）。

７．０７（ＩＨ，ｂｇ）。

７．１５（ＩＨ，ｂｓ）。

７．６８（ＩＨ，ｓ）０　２−［２−［５−（ピリジン−３−イル）ペンチル
オキシ］エチルオキシ〕エタノール（無色油状）ＩＲ（フィルム）ｃｉ−１：　　３３５０参考例３２−（６−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イ
ル）へキシルオキシラエタノール０．４４２をエタノー
ル２０−および濃塩酸５ｄの混合液に溶解させ、これに
１０％パラジウム炭素０．７（ｔを加えて水素雰囲気下
（５気圧）Ｋ室温で８時間攪拌させる。反応液をｐ過し
、減圧下に涙液を濃縮すれば、２−　［６−（５，６，
７，８−テトラヒドロイミダゾ（１，５−ａ）ピリジン
−５−イル）へキシルオキシラエタノール・塩酸塩　　
　−〔無色油状、ＩＲ（フィルム）　ｃｍ−１＝　３４
００　：ｌを得る。この化合物をクロロホルム１０１ｎ
ｔに溶解させ、室温でアンモニアガスを２０分間導入す
る。

析出した塩什アンモニウムを沖去し、減圧下に溶媒を留
去する。残留物を無水テトラヒドロフラン５ｇｔに溶解
させ、どれにトリエチルアミン１滴を加えた後、ジケテ
ン０．１１−および無水テトラヒドロンラン１ｄの混合
液を加熱還流下で滴下し、同温度で１時間反応させる。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００゜溶
出溶媒；クロロホルム：エタノール（容量比３０：１）
）で精製すれば、無色油状のアセト酢酸−２−［６−（
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］
ピリジン−５−イル）へキシルオキシフエチルエステル
０．３９ｆ　（４５１６６，５係）を得る。

ＩＲ（フィルム）ｃｍ−１＋　　１７４０．１７２ＯＮ
ＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）　δ値：１．１５〜２．１５（１４Ｈ，ｍ）　１２．２４（３Ｈ
，ｓ）２．５５〜２．９０　（２Ｈ、ｍ　）　。

３．２５〜３．７５（６Ｈ，ｍ）− ３，８４〜４．４０　（３Ｈ，ｒｎ）　。

６．６２（ＩＨ，＠）。

７．３８（ＬＨ，８）実施例１＋１）　　２−　［９−（ピリジン−３−イル）ノニル
オキシ〕エタノール０．５６　ｆを無水ナト２ヒドロン
ラン８ｄに溶解させ、トリエチルアミン１滴を加える。

この溶液にジケテン０１２０ｍおよび無水テトラヒドロ
ンラン２−の混合液を加熱還流下で１時間を要して滴下
し、同温度で１時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シ
リカゲルＣ−２００、溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル
（容量比５：１））で精製すれば、無色油状のアセト酢
酸−２−［９−（ピリジン−３−イル）ノニルオキシフ
エチルエステＡ１０，７１ｔ（収率９５．９チ）を得る
。

ＩＲ（フィルム）ｃｍ””　　：　　１７４５．１７２
ＯＮＭＲ（ＣＣ１４）δ値：ＬＯ５〜１．８５（１４Ｈ，ｍ）。

２．２２（３Ｈ，ｓ）。

２．６２　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　。

３．２０〜３．７０　（６Ｈ、ｍ　）　。

４．１０〜４．３５　（２Ｈ、ｍ　）　。

７．０６〜７．５８　（２Ｈ、ｍ　）　。

８．２５〜８．５３　（’２Ｈ、ｍ　）（２）　　アセ
ト酢酸−２−［９−（ピリジン−３−イル）ノニルオキ
シ〕エチルエステル０．７１？。

３−アミノクロトン酸エチルエステル０．３４ｆおよび
３−ニトロベンズアルデヒド０．２９ｆをエタノ−７１
％／８ｍ／に溶解させ、加熱還流下で１０時間反応させ
る。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
力２ムクロマトグラフイー〔和光シリカゲルＣ−２００
、溶出溶媒：トルエン：酢酸エチル（容量比５：１））
で精製すれば、黄色油状の２．６−シメチルー４−（３
−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−［２−［９−（ピリジン−３−
イル）ノニルオキシ〕エチル〕エステル−５−エチルエ
ステル０．９１１（収率７５．８係）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｃＷＬ−１＝　３３３０．１７
００．１５３０．１３４５ＮＭＲ（ＣＤ　０１ｓ　）δ
値：１．０５〜１．８５　（１７Ｈ、ｍ　）　。

２．３９（６Ｈ，ｓ）。

２．６５　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　。

３．２８〜３．７３（４Ｈ，ｒｎ）。

３．８５〜４．３７　（４Ｈ、ｍ　）　。

５．１８（ＩＨ，ｇ）。

７−．１０〜８．３０　（７Ｈ、ｍ　）　。

８．３５〜８．６１　（２Ｈ、ｍ　）同様にして、つぎの化合物を得る。

０２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−［２−［９−（イミダゾール−１−イル）ノニルオキ
シ〕エチル〕エステル−５−エチルエステル（黄色油状
）ＩＲ（フィルム）　　ｃｍ−”　”　　１７１０．１６
７５．１５３５．１３５ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ値
：０．８３〜２．０３　（１７Ｈ、ｍ　）　。

２．３７（６Ｈ，ｓ）。

３．２０〜３−７０　（４Ｈ、ｍ　）　。

３．７８〜４．３４　（６Ｈ、ｍ　）　１５．１３（Ｉ
Ｈ，８）。

６．９２（ＩＨ，ｂｓ）。

７．０５（ＩＨ，ｂｓ）。

７．１４〜８．２８（６Ｈ，ｍ）塩酸塩：黄色結晶（再結晶溶媒；エタノールおよび酢酸
エチルの混合溶媒）融点１４３〜１４４℃ ０２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−［３−１：９−（イミダゾール−ｉ−イル）ノニルオ
キシ〕プロピル〕エステル−・５−エチルエステルＣｊ
Ｌ色油状）ＩＲ（フィルム）ｃｍ””　　：　　１６９
０，１５２５，１３５ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｎ　）　　δ
値。

０．７０〜２．１５（１９Ｈ，ｍ）。

２．４５（６Ｈ，ｓ）。

３．０８〜３．５９　（４Ｈ、ｍ　）　。

３．７０〜４．６０　（６Ｈ、ｍ　）　。

５．１０（ＩＨ９ｇ）＋７．２０〜８．４０　（８Ｈ、ｍ　）塩酸塩：黄色結晶（再結晶溶媒：エタノールおよび酢酸
エチルの混合溶媒）融点　１１４〜１１５℃ ０２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−
［２−４７−（イミダゾール−１−イル）へフチルオキ
シ〕エチル〕エステル−５−エチルエステル（黄色油状
）ＩＲ（フィルム）ｃｒｒＬ−１：　１７０５，１６７
５，１６１５，１５３０゜３５ＯＮＭＲ（ＣＤ０１ｍ　）δ値：０．９６〜２．０４　（１３Ｈ、ｍ　）　。

２．２９（３Ｈ，ｓ）。

２．３９（３Ｈ，５）Ｉ３．２６〜３．７０　（４Ｈ、ｍ　）　。

３．７７〜４．３４（６Ｈ，ｍ）。

５．１５（ｉＨ，ｓ）。

６．９８（ＩＨ，ｂｓ）。

７．１１（ＩＨ，ｂｉ）。

７．２４〜８．２９（６Ｈ，ｒｎ）。

塩酸塩：黄色結晶（再結晶溶媒；エタノールおよび酢酸
エチルの混合溶媒）融点　１４０〜１４５℃ ｏ　２，６−シメチルー４−（３−ニド０フエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−（２−［４−（イミダゾール−１−イル）ブチルオキ
シ〕エチル〕エステル−５−エチルエステル黄色結晶（再結晶溶媒；アセトニトリル）融点　１５２
〜１５３℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｃｍ−１＝　１６９０．１６３
０．１３５０ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ値：１．２６（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ）。

１．４４〜２．１０　（４Ｈ、ｍ　）。

２．４２（６Ｈ，８）。

３．３９〜３．８０（４Ｈ，ｍ）。

３．９０〜４．４０　（６Ｈ、ｍ　）　。

５．２２（ＩＨ，ｓ）。

６．９９〜８．３４　（８Ｈ、ｍ　）０２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−［：２−（２−［５−（ピリジン−３−イル）ペンチ
ルオキシ〕エチルオキシ〕エチル〕エステル−５−エチ
ルエステル（黄色油状）ＩＲ（フイ／’ム）ｍ−１：　　３３１０，１６９０，
１５２０，１３４５ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩｍ　）δ値：１．０５〜１．８５　（９Ｈ、ｍ　）　。

２．３５（６Ｈ，ｓ）。

２．６８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

３．３０〜３．８２　（８Ｈ、ｍ　）　＝３．８８〜４
．３７　（４Ｈ、ｍ　）　。

５．１６（ｌＨ，ｓ）。

７．０７〜８．５７　（９Ｈ、ｍ　）０２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−Ｃ２−Ｃ２−Ｃ４−Ｃイミダゾール−１−イル）ブチ
ルオキシ〕エチルオキシ〕エチル〕エステル−５−エチ
ルエステル（黄色油状）ＩＲ（フイ＃Ａ　）　　３−１　：　１６９０．１５２
５．１３５ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ値：２．３３（３Ｈ，ｓ）。

２．４２（３Ｈ，ｓ）。

３．３５〜３．８５（８Ｈ，ｍ）　。

３．９０〜４．３９　（６Ｈ、ｒｎ　）　。

５．１８（ＩＨ，ｓ）。

６．９７〜８．３２　（８Ｈ、ｍ　）０２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−４２−［９−（イミダゾール−１−イル）ノニルチオ
〕エチル〕エステル−５−エチルエステ・ル（黄色粉末
′）−ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１１３３２０，１６９
０，１５２５，１３４５ＮＭＲ（ＣＤＣＩｎ）δ値：１．００〜１．９８　（１７Ｈ、ｍ　）　。

３．８０〜４．４０　（６Ｈ、ｍ）　。

５．１６（ＩＨ，ｓ）。

６．９０〜８．３０　（８Ｈ、ｍ　）塩酸塩：黄色結晶（再結晶溶媒；エタノール訃よびジエ
チルエーテルの混合溶媒）融点　１１８〜１２０℃ ０２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）　−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−［２−［６−（イミダゾ〔１，５−ａ］ピリジン−５
−イル）へキシルオキシ〕エチル〕エステル−５−エチ
ルエステル（黄色油状）ＩＲ（フィルム）　ｃｍ−１＝　１６９０．１６４０．
１６２０．１５２０．１３５ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）
δ値：１．２０　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝’ｌＨｚ　）　。

１．２〜２．０５　（８Ｈ、ｍ　）　。

２．３６（６Ｈ，ｓ）。

２．６５〜３．０５　（２Ｈ、ｍ　）　１３．１６〜３
．７０　（４Ｈ、ｍ　）　。

３．８０〜４．３２（４Ｈ，ｍ）。

５．１０（ＩＨ，ｓ）。

６．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

６．７０（ＩＨｌｑｌＪ：＝ｅ９Ｈｚ１６Ｈｚ）１７．
０〜８．１５　（８Ｈ、ｍ　）０２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジヵルボ／酸−３−
Ｃ２−［６−（５，６，７，８−テトラヒト四イミダゾ
［１，５−ａｌピリジン−５−イル）へキシルオキシ〕
エチル〕エステル−５−エチルエステル（黄色油状）ＩＲ（フィルム）　ｃｒｎ−１：　１７４０．１６９０
．１６３０．１５２５．１３５ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）
δ値：１．０８〜２．２８　（１７Ｈ、ｍ　）　。

２．３８（３Ｈ，、）。

２．４２（３Ｈ，ｇ）。

２．６０〜３．０　（２Ｈ、ｍ　）　。

３．２８〜３．７８（４Ｈ，ｍ）。

３．８０〜４．４０　（５Ｈ、ｍ　）　。

５．１６（ＩＨ，！＋）。

６．７５（ＩＨ，ｓ）。

７、１０〜８．３０　（６Ｈ、ｍ　）製剤例２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−〔
２−［９−（イミダゾール−１−イル）ノニルオキシ〕
エチル〕エステル−５−エチルエステル２５岬を含有す
る錠剤を、下記添加剤を用いて、自体公知の方法で調製
する。

１０００錠について２上記化合物　　　　　　　　２５ｆセルロース　　　　　　　　　７０ｆラクトース　　　　　　　　７８ｆトウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　７０？ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　２を水　　　　　　　　
　　適量

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾５は同一または異なって低級
アルキル基を；Ｒ＾２は置換されていてもよい含窒素複
素環式基を；Ｒ＾３は置換されていてもよいアリールま
たは芳香族複素環式基を；Ｒ＾４はエステル化されたカ
ルボキシル基を；Ａはアルキレン、アルキレンオキシア
ルキレンまたはアルキレンチオアルキレン基を；Ｘは酸
素または硫黄原子を；およびｎは４から１０の整数をそ
れぞれ示す。〕で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体おびその
塩。