HU205760B

HU205760B - Process for producing 6-substituted purinyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HU205760B
Application number: HU891033A
Authority: HU
Inventors: Zoltan G Hajos; Jeffrey B Press; Ramesh M Kanojia
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1988-03-03
Filing date: 1989-03-03
Publication date: 1992-06-29
Also published as: KR890014538A; DE68907750T2; PT89903A; ATE92067T1; NO171500C; FI891003A0; IE890684L; IL89458A0; CN1031056C; AU614583B2; ZA891623B; HUT49352A; US4876257A; ES2059724T3; KR940002822B1; JPH01279887A; JPH0826019B2; FI92587B; CN1036765A; DK101589D0

Description

A találmány szerint előállított 6-helyettesített purinil-származékok (I) általánosképletében

X jelentése kénatom, oxigénatom, NH- vagy NRjképletű csoport, ahol

Rj jelentése 1-4 széantomos alkilcsoport,

M jelentése -CH₂-, -CHOH- vagy -CHOCOR₂képletü csoport, ahol

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltfenilcsoport,

Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom, valamint (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol Ar_t, Ar₂ és Ar₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy 1,3-benzodioxol-csoport, azzal a megszorítással, hogy Ar j, Ar₂és Ar3 közül legalább egyik jelentése aromás csoport,

Z jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy tetrahidro-piranilcsóport,

Q jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport.

CQ

O

CO

1^.

in o

CM

D

I

A leírás terjedelme: ,19 oldal (ezen belül 4 lap ábra)

I r

hu :

A találmány tárgya eljárás 6-helyettesített puriáil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 2 186 573 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és a 3 703 633 számú NSZK-beli szabadalmi leírás (A) általános képletű purin-származékokat ismertet a képletben

R jelentése adott esetben helyettesített difenil-alkil-csoport, amelyek kardiotonikus és antiaritmiás hatássalrendelkeznek.

A vegyület'oldallánca a gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik.

A 4 460 586 számú USA-beli szabadalmi leírás (B) általános képletű 3-amino-propoxi-aril-származékokat ismertet.

A vegyületek kardiotoniás, antiaritmiás és alfa- és béta-adrenoreceptor blokkoló hatással rendelkeznek. Az idézett szabadalmi leírás a különböző', 4-helyzetben szubsztítuált indol-származékokat igénylő szabadalmi leírások sorozatába tartozik.

Felismertük, hogy az (I) általános képletű, 6-helyzetben szubsztítuált purinil származékok, a képletben

X jelentése kénatom, oxigénatom, NH- vagy NRjképletű csoport, ahol

Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

M jelentése -CH₂-, -CHOH- vagy -CHOCOR₂képletű csoport, ahol·

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztítuált fenilcsoport,

Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztítuált nitrogénatom, valamint (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

Arj, Ar₂ és Ár₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, trifíuor-metilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztítuált fenilcsoport vagy 1,3-benzodioxol-csopört, azzal a megszorítással, hogy Ar j, Ar₂. és Ar₃ közül legalább egyik jelentése aromás.csoport,

Zjelentésehidrogénatomvagyfenilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy tetrahidrö-piranilcsoporf,

Q jelentése hidrogénatom, halogénatom, amlnocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, pozitív inotrop hatással rendelkeznek.

Az (I) általános képletű 6-helyzetben szubsztítuált purinil-származékok különböző' optikailag aktív ízomerformákban is előfordulhatnak.

Az (I) általános képletben legalább egy Ar j , Ar₂ és Ar₃ jelentése aromás csoport és ha Y kettős kötéssel kapcsolódó szénatomot jelent, csakArj és Ar₂ van jelen.

Az (I) általános képletű vegyületekkardiovaszkuláris szerként, elsősorban kariotonikus szerként, valamint antiaritmiás szerként alkalmazhatók.

Az X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az Areakcióvázlat szerint állíthatók elő. Ennek során a megfelelően szubsztítuált (1) általános képletű 6-merkapto-purin-származékot bázissal, így aminnal, például trietil-aminnal, fém hidroxiddal, például nátrium-hidriddel, inért oldószerben,

105760 B így dimetil-formamidban (DMF) vagy tetrahidrofuránban (THF) kezelünk. A kapott aniont megfelelően szubsztítuált alkilezőszerrel, így (2) általánosképletű kloriddal vagy (3) általános képletű epoxiddal reagál5 tatjuk mintegy 0-100 °C közötti hőmérsékleten mintegy 2-200 órán keresztül, amelynek során az (^általános képletű vegyületek szűkebb körét képző (4) általános képletű vegyületek keletkeznék. Az alkilezőszerként alkalmazott (2) általános képletű kloridok vagy (3) általános képletű epoxídok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók.

Az X helyén kénatomot, -NH- vagy -NRj- csoportot vagy oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók a B reakcióvázlat szerint En15 nek során megfelelően szubsztítuált (5) általános képletű purin-vegyületet, amely a 6-tagú gyűrű 6-helyze• tében megfelelő L lehasadó csoportot tartalmaz, megfelelően szubsztítuált (6) általános képletű alkohollal, aképletben

X jelentése oxigénatom, aminnal, a képletben Xjelentése-NH-vagy-NRj-csoport, vagy merkaptánnal, a képletben X jelentése kénatom, reagáltatunkmegfelelő oldószer, így benzol, toluol,

DMF, DMSO vagy THF jelenlétében. Az L lehasadó csoport lehet például brómatom, klóratom vagy tozilcsoport. A kiindulási anyagként alkalmazott purinszármazék kívánt esetben N-9 helyzetben szubsztitu30 álva lehet. A reakció megvalósítható alkálifém- vagy alkáliföldfém-hídroxid vagy -hidrid, így nátriumvágy kálium-hidroxid és nátrium-vagy kálium-hidrid és nátrium- vagy kálium-fém. Katalizátorként alkalmazható fázis-transzfer katalizátor vagy koronaéter, így I8-korona-6. AzN-9 helyzetbenadott esetben előforduló védőcsóport eltávolítható savval (R jelentése tetrahidropiranil- vagy tetrahidrofuranilcsoport) vagy hidrogenolizissel(R jelentése benzilcsoport).

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók to40 vábbá a C reakcióvázlattal ábrázolt eljárással. Ennek során megfelelően szubsztítuált (8) általános képletű alkoholt savkloriddal, így acetil-kloríddal vagy propionil-kloríddal vagy megfelelő savanhidridben megfe*

- lelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy meti45 Ién-kloridban, amelynek során (9) általános képletű észter-származék képződik (R₄ jelentése -COR^- képletű csoport, ahol R₂ jelentése a fenti). Rhelyén tetrahidro-piranil csoportot tartalmazó vegyületek esetén a védőcsoport eltávolítható például enyhe savval, így hígítottsósawalvégzetthidrolizissel.

Az M helyén-CHOH-csoportot és R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy, hogy M helyén -CHOHcsoportot és R helyén tetrahidro-piranil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatunk.

A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett gyógyszerészeti hordozóanyagot és egyéb segédanyagot tartalmaznak és a szokásos gyógyszerkiszerelési eljárással előállíthatók. A

HU 205760 Β hordozóanyag a készítmény típusától és az adagolás módjától, például intravénás, orális vagy parenterális adagolás módjától függően változik. A készítmény adagolható aeroszol formájában is. Orális adagolásra alkalmas készítmény előállítása során a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokat alkalmazzuk, ezek közül említhető a víz, glikol, olaj, alkohol, színzőanyag, konzerválószer, ízesítőanyag és hasonlók folyékony készítmény, például szuszpenzió, elixir vagy oldat esetén, illetve keményítő, cukor, hígítóanyag, granulálószer, kenőanyag, kötőanyag, szétesést szabályozó anyag és hasonló szilárd készítmény (így por, kapszula vagy tabletta) esetében. Akönnyű kezelhetőség miatt orális adagolásra előnyösen alkalmazható a tabletta és a kapszula, amelynek során a szokásos szíkát alkalmazzuk. Kívánt esetben a tabletta cukorbevonattal vagy szabályozott hatóanyagleadást biztosító bevonattal látható el. Parenterális adagolásra alkalmas készítmény esetében a hordozó általában steril víz, valamint egyéb segédanyag, így oldásközvetítő vagy konzerválószer, míg injektálható szuszpenziö előállításához a megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószert és ehhez hasonló segédanyagokat alkalmazunk. A találmány szerint előállított készítmények dózisegység, így tabletta, kapszula, por, injekció és hasonlók formájában mintegy 0,0150 mg/kg, előnyösen mintegy 0,1-10 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárást közelbbről az alábbi,, nem korlátozó jellegű példákkal világítjuk meg. Az ismertetett vegyületek közül néhányat hidrát formájában állíthatunk elő, amelyekből á víz olvadáspont alatti szárítással eltávolítható.

l.példa

6-[l-[l-[Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperozm -4-il]-2-hidroxi-3-prpanil-tio]-pudn hemihldrát ml dimetil-formamidhoz részletegekben 0,85 g (5 mmól) 6-merkapto-purint adagolunk és az oldatot 5 percen keresztül nitrogén-atmoszféra alatt szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután cseppenként 0,69 ml (5 mmól) trietil-amint adunk hozzá. 5 perc elteltével szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 5 percen belül 1,9 g (5 mmól) l-(l-klór-2-hidroxi-3-pfopaml)-4-(bisz/4-fluor-fenil/-metil)-piperazin 5 ml dimetil-formamidban felvett elegyét adagoljuk hozzá. 22 óra elteltével az oldatot üvegszűrőn szűrjük és a szűrletet kevertetés közben 50 ’C hőmérsékleten 133 Pa nyomáson bepároljuk. A nyers terméket (2,34 g) szilikagélen 10 tömeg%-os MeOH/CH₂Cl₂eleggyel flash-kromatográfiásan tisztítva 0,630 g (25,4%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 115-116’C (bomlik).

OCI/MS (M+l) 497,400 MHz iH-NMRÍCDC^) δ - 8,6 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,35 (m, 4H), 6,95 (Μ, 4H), 4,2 (s, IH), 4,15 (m, IH), 3,45 és

3,6 (m,2H), 2,65 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,4 (m, 4H).

Elemanalízis a C2₅H₂₆F₂N₆OS x 1/2 H₂O összegképlet alapján:

számolt: C 59,40% H 5,38% N 16,62% talált: C 58,88% H 5,34% N 16,56%.

2. példa (2S)-(+)-6-[l-[l-[Bisz(4-fluor-fenil)-metil]piperarin-44l]-2-hidroxi-3-propaml-tio]-purin

0,56 g (11,6 mmól) 50 tömeg%-os, pentánnal mosott ásványolajban felvett nátrium-hidrid szuszpenziö 12 ml dimetil-formamidban felvett elegyéhez 0 ‘C hő10 mérsékleten részletekben 10 perc alatt 1,97 g (11,6 mmól) 6-merkapto-purint adunk. Az elegyhez 0 ’C hőmérsékleten 5 perc alatt cseppenként 4,0 g (11,6 mmól) (2S)-(-)-(l,2-epoxi-propil)-4-|bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin 10 ml dimetíl-formamid15 bán felvett elegyét adagoljuk. 5 perc elteltével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 72 órán keresztül kevertetjük A dimetil-formamidot vákuumban (55 ’C, 130 Pa) eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml CH₂Cl₂-ben oldjuk. Az oldatot ce20 liten szűrjük, bepároljuk és a maradékot szilikagélen 10 tömeg%-os MeOH/CH₂Cl₂ eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,37 g (23%) fehér port kapunk, olvadáspont 118-120 ’C (bomlik).

DCI/MS (M+l) 497,400 MHz

Hí-NMR (CDC1₃). δ = 8,65 (s, IH), 8,20 (s, IH),

7,35 (m, 4H), 6,98 (m, 4H), 4,2 (s, IH), 4,18 (m, IH),

3,65-3,45 (m,.2H), 2,'7-2,4 (m,10H) [a]²²D=+7,3° (5% EtOH-ban)

Elemanalízis a C₂₅H₂₆F₂N₆OS összegképlet alap30 ján:

számolt: C60,46% H 5,28% N 16,92% talált: C 60,12% H 5,43% N 16,94%.

3. példa (2Β/(-)-6-[Η[1^>-ίΒΙ^ζ(4^Α^0τ-/6ηίΙ)-τηβ.ίίΙ]piperazin-4dl]-2-hidroxi-3-propaml-tio]-purin

A 2. példában leírt módon 2,18 g (6,33 mmól) (2R)(+)-(1,2-epoxi-propil)-4-[bisz(4-fluo-fenil)-metil]-pi perazint alkalmazva 0,61 g (20%) fehér kristályos anyagot kapunk, olvadáspont 118-120 ’C (bomlik).

‘ DCI/MS (M+l) 497,400 MHz ¹H-NMR(CDC1₃)ö»8,63(s, IH), 8,20 (s, IH), 7,32 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 4,20 (s, IH), 4,15 (m, IH), 3,55 (ra, 2Η), 2,7-2,4 (m, 10H) [a]²²D=-7,3’ (5% EtOH-ban)

Elemanalízis a C₂₅H₂₆F₂N_ŐOS összegképlet alapján:

számolt: C 60,46% H 5,28% NI 6,92% talált: C 60,31% Η 5,71% N 16,53%.

4. példa

6-[2-Hidroxi-3-(l-(difenil-metil)piperazin-4il)propán-l-il]-tiopurin-henühidrát ml dimetil-formamidhoz 200 mg (5 mmól) nátrí55 um-hidroxid pelletet és 0,85 g (5 mmól) 6-merkapto. purin-monohidrátot adagolunk. Areakcióelegyetkevertetjük, majd nitrogénatmoszféra alatt 30 percen keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. A közel tiszta oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 5 perc alatt 1,72g (5 mmól) l-(l-klór-2-hidroxi-3-propanil)......................

HU 205 760 Β

4-(difenil-metil)-piperazin 10 ml dimetil-formamidban felvett elegyével elegyítjük. Nitrogénatmoszféra alatt 72 órán keresztül kevertetjük, majd celiten szűrjük és aszűró'tkétszer 5ml dimetil-formamiddal átöblítjük- Az oldószert a szűrletről 50 °C hőmérsékleten 5 133 Pa nyomáson lepároljuk, a maradékot 10 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eldörzsöljük. A reagálatlanő-merkapto-purint (0,5 g) szűréssel eltávolítjuk. Az oldatot szilikagélen 10 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel flash kromatográfiá- 10 san tisztítjuk.Ákívántfrakeiót bepároljuk és a maradékot n-pentánnal eldörzsöljük. így 0,35 g (15,0%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 105110‘C (bomlik).

DCI/MS (M+l) 461,100 MHz 15

ΪΗ-NMR (DMSO-d₆): 8 = 8,6 (s, IH), 8,18 (s, IH),

7,2-7,4 (m, 10H), 4,21 (s, IH), 4,20 (m, IH), 3,5 (m, 2H),2,6 (m, 2H), 2,5-2,6(m, 8H).

Elemanaiízis aC^HjgNgOS x 1/2 H₂O összegképletalapján: 20 számolt: C63,94% H 6,22% N 17,90% talált: C64,04% H 6,51% N 17,86%.

5. példa

6-[T[(Benril-pipera?in-4-il]-2-hidroxi-3-pro 25 panil-tio]-piarin-núnomalonát x 5/2 hidrát

0,85 g (5 mmól) 6-merkapto-purint és 0,7 ml (5 mmól) trietilamint adunk 7 ml dimetil-formamidhoz. 10 perc elteltével 5 perc alatt nitrogénatmoszférában 1,27 g (5 mmól) l-(l-k!ór-2-hidro- 30 xi-3-propanil)-4-benzil-piperazin 10 ml dimetil-formamidban felvett elegyét csepegtetjük hozzá. 96 óra után a dimetii-formamidot vákuumban eltávolítjuk és így 1,99 g nyers terméket kapunk. Szilikagélen 10 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel flash kro- 35 matográfiásan 1,01 g (52,6%) tiszta bázist kapunk.

700 mg (1,82 mmól) fehér szilárd bázis 5 ml metanolban felvett oldatához cseppenként 5 perc alatt nítrogénatmoszférában 1,9 ml (1,82 mmól) malonsavat adagolunk. 5 óra elteltével a metanolt vákuumban el- 40 távolítjuk és a maradék szilárd anyagot vákuumban 40 *C hőmérsékleten szárítjuk. így 0,860 g (92,76%, ossz kitermelés 48,8%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 175 ’C (bomlik).

DCPMS (M+l) 385,400 MHz 45 ^-NMR (DMSO-d₆): 8 - 8,7 (s, IH), 8,4 (s, IH),

7,35 9m, 5H), 4,1 (m, IH), 3,7 (s, 2H), 3,4-3,6 (m, 2H),

2,95 (s, 2H), 2,5-2,9 (m, 10H).

Elemanaiízis a C₁₉H₂₄N₆OS x C₃H₄O X 5/2 H₂O összegképletalapján: 50 számolt: C49,52%H6,23%N 15,75% talált: C49,58% H 5,95% N 15,55%.

6. példa

6-[3-[4-(1,3-ΒβηνοάΙοχοΙ-5-11)-ιηβίΙΙ]-ρΙρ&αζ 55 in-l-il]-2-hidroxi-Til]-tíoJ-piirin-szeszkrihidrát ml dimeiil-formamidhoz 0,850 g (5 mmól) 6-merkapto-purint és 0,7 ml (5 mmól) trietilén-amint adunk.

percutánnitrogénatmoszférában 5 perc alatt cseppenként 1,56 g (5mmól) l-(l-klór-2-hidroxi-3-propa- 60 nil)-4-piperonil-piperazin 10 ml dimetil-formamidban felvett elegyét adjuk hozzá. 96 óra után a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, a dimetii-formamidot vákuumban eltávolítjuk és a kapott nyers terméket (1,99 g) szilikagélen 10 tömeg%-os metanol/metilénklorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,01 g (47,2%) fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 138-140’C.

DCI/MS (M+l) 429,400 MHz iH-NMR. (DMSO-d₆) 8 - 8,65 (s, IH), 8,45 (s, IH),

6,85 és 6,75 (m, 3H), 6,0 (s, 2H), 3,95 (m, IH), 3,70 (m, 2H), 3,35 (s, IH), 3,30 (m, 2H), 2,3-2,6 (m, 8H).

Elemanaiízis a x 3/4 H₂O összegképletalapján:

számolt: C52,74%H5,97%N18,45% talált: C52,98% H5,56%N 18,40%.

7. példa

6-[[l-[l-(4-Klór-benzfiidril)]-piperaün-4-il] -2-hidroxi-3-propanil-tio]-purin-monohidrát ml dimetil-formamidhoz0,850 g (5 mmól) 6-merkapto-purint és 0,7 ml (5 mmól) trieitl-amint adunk. 10 perc elteltével nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 5 perc alatt cseppenként 1,9 g (5 mmól) l-(l-kIór-2-hidroxi-3-propanü)-4-(4-kIór-benzhidri l)-piperazin 10 ml dimetil-formamidban felvett elegyét adagoljukhozzá. 7 nap elteltével a kapott szilárd anyagot szűrjük és a dimetii-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers terméket (2,5 g) szilikagélen 10 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. így l,0g(40,5%) fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 117-120 ’C (bomlik).

DCI/MS (M+l) 495,400MHz

Ή-NMR (CDCI₃).‘ 8— 8,6 (s, IH), 8,2 (s, IH), 7,35 (m, 4H), 7,2 (m, 4H), 4,25 (m, IH), 4,2 (s, IH), 3,4-3,6 (m, 2H), 2,8 (m, 6H), 2,4 (m, 4H)

Elemanaiízis a C2₅H₂₇C1N₆OS xH₂O Összegképlet alapján:

számított; C58,55% H 5,70% N 16,39% talált: C58,86%H5,53%N 16,35%.

8. példa

6-[l-[l-(Trifenil-metil)-piperarin-4-il]-2-hid roxi-3-propanil-tioJ-purin-monohidrát

2,3 g (5,5 mmól) l-(l-klór-2-hidroxi-3-propoxi)-4(trifenil-metil)-piperazint a fent leírt módon 6-merkapto-purinnal reagáltatunk. így 0,63 g (21,3%) fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 158-161 ’C.

DCI/MS (M+l) 537,400MHz ^!H-NMR (CDCh,): 8 - 8,55 (s, IH), 8,15 (s, IH), 7,45(m, 4H), 7,25 (m, 4H), 4,15 (m, lH),4,15(m, IH), 3,59 (dd, IH, J-4,85 Hz), 3,45 (dd, IH, J-7,27 Hz),

2,8-2,4 (m, 10H)

Elemanaiízis a C₃₁H₃₂N₆OS x H₂O összegképlet alapján;

számolt: C67,12%H6,18%N 15,15% talált: C6729%H5,91%N 14,96%.

HU 205760 Β

9. példa

6-[l-[-(Eto^-karbojml)-piperazin-4-il]-2-hid roxi-3-propanil-tio]-purin

1,24 g (5,0 mmól) l-(l-klór-2-hidroxi-3-propoxi)4-etoxi-karbonil-piperazint a fent leírt módon 6-merkapto-purinnal reagáltatunk. így 120 mg (6,54%) tiszta óla iát kanunk.

DCI/MS (M+l) 367,400 MHz

Ή-NMR (DCD1₃): δ - 8,7 (s, IH), 8,2 (s, IH), 4,15 (q, 2H, J«4,85 Hz), 3,6 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 2,25 (t, 3H, J=4,85 Hz).

Élemanalizis a Cj _sH₂₂N₆O₃S összegképlet alapján: számolt: C 49,17% H 6,05% N 22,93% talált: C 49,35% H 6,24% N 22,09%.

10. példa

6-[l-[l-(3,4'-[Bisz(trifluor~metil-fenil)-metil ]-piperazin-4-il]-2-hidroxi~3-propanil-tio]-purin

1,0 g (2,1 mmól) l-(l-klór-2-hidroxi-3-propoxi)-4(bisz[3,4’-trifluor-metil=fenil]-metil)-piperazint a fent leírt módon 6-merkapto-purinnal reagáltatunk. így 160 mg (12,8%) fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 108-110 ’C.

DCI/MS (M+l) 597,400 MHz ¹ H-NMR (CDC1₃): δ - 8,65 (s, IH), 8,3 (s, IH), 7,65 (s, IH), 7,59-7,4 (m, 7H), 4,39 (s, IH), 4,15 (m, IH),

3,65 (dd, IH, J-4,86 Hz), 3,5 (dd, ÍH, J-7,29 Hz), 2,72,4 (m, 10H).

Élemanalizis a C2₇H₂₆F₆N₆OS összegképlet alapján:

számolt: C 54,37% H 4,39% N13,99% talált: C54,42%H4,21%N 14,09%.

11. példa

6-[l-[l-[Bisz(4~fluor-fenil)-metil]-piperazin -4-il]-2-acetoxi-3-propanil-tio]-purin x 3/4 hidrát

1,0 g (0,002 ínól) 6-[I-[l-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin-4-il]-2-hidroxi-3-propanil-tio]-purin 7 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0,2 ml (0,002 mól) ecetsavanhidrid 0,2 ml (0,002 mól) trietilaminban felvett elegyét csepegtetjük szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 5 perc alatt. 70 óra elteltével 50 ml metilén-kloridot adunk az oldathoz, kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, egyszer 100 ml vízzel és egyszer 100 ml telített sőoldattal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 40 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 0,7 g (64,8%) tiszta terméket kapunk, olvadáspont 105109’C (bomlik).

DCI/MS (M+l) 539,400 MHz 'H-NMR (CDC1₃): δ = 8,7 (s, IH), 8,2 (s, IH), 7,3 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 5,3 (m, IH), 4,2 (s, IH), 3,4 és 4,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 2,0 (s, 3H).

Élemanalizis a C2₇H₂₈F₂N₆O₂S x 3/4 H₂O összegképlet alapján:

számolt: C 58,74% H 5,38% N 15,22% talált: C 58,69% H 5,37% N 15,02%.

12. példa

6-[l-[l-[Blsz(4-flttí)r-fenil)-metil]-pipera^n

-4-il]-2-(2,2,2,-trimetil-acetoxi)-propanil-tio]-pu rin

4,04 g (8 mmól) 6-[l-[l-íbisz(4-fluor-feniÍ)-metil3piperazin-4~ü]-2-hÍdroxi-3~propanil-tio]-pUrin 5 ml metilén-kloridban felvett elegyéhez 1,62 ml (8 mmól) trimetil-ecetsav-anhidrid 1,15 ml (8 mmól) trietiíaminban felvett elegyét csepegtetjük nitrogénatmoszférában, 21 óra elteltével további ekvivalens anhidridet adunk hozzá. 92 óra elteltével az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen 10 tömeg%-os metanol/metüén-ldorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. A nyers terméket 10 ml metilén-kloriddal oldjuk és 16 órán keresztül 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kevertetjük. A metilén-kloridos fázist eltávolítjuk és vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,88 g (37,5%) fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 1Ö2-104’C (bomlik).

DCI/MS (M+l) 581,400 MHz 'H-NMR (CDC1₃): § - 8,7 (s, lH),8,2(s, 1H),6,95 (m, 4H), 7,35 (m, 4H), 5,4 (m, IH), 4,2 (s, IH), 3,5 és 4,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,4 és 2,6 (m, 8H), 1,15 (s, 9H)

Élemanalizis a C₃oH₃₄F₂N₆0₂S összegképlet alapján:

számolt: C62,5%H5,90%N 14,47% talált: C 61,85%H5,98%N 14,04%.

13. példa

6-[ l-[l-[Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazm -4-ilj-2-(3,4,5-trimetoxi-benzoil-oxl)-3-propaml‘ tio]-purin

0,92 g (4 mmól) trimetoxi-benzoü-klorid 0,4 ml (4 mmól) irietil-aminban és 2 ml metilén-kloridban felvett elegyét 0 ’C hőmérsékleten 2 g (4 mmól) 6-[í-[[bísz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin-4-il]-2-hidroxi -3-propanil-tioj-purin 3 ml metilén-kloridban felvett elegyéhez csepegtetjük. 16 óra elteltével az oldatot szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szüikagélen 10 tömeg%-os metanol/metüénklorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott nyers terméket (2,23 g) 50 ml éterben és 10 ml pentánban oldjuk, amaradék csapadékot elválasztjuk, így 0,83 g (30,0%) fehér szüárd anyagot kapunk, olvadáspont 114-118’C (bomlik).

DCI/MS (M+l) 691,400 MHz

Ή-NMR (CDC1₃): δ » 8,55 (s, 1E), 8,15 (s, IH),

6,95-7,3 (m, 8H), 7,2 (s, 2H), 5,78 (m, IH), 4,2 (s, IH),

3,9 (s, IH), 3,8 (s, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,5-2,4 (m, 8H)

Élemanalizis a C₃₅H₃₆F₂N₆O₅S összegképlet alapján:

számolt: C 60,86% H 5,25% N 12,17% talált: C 60,65% H 5,22% N 12,01%.

14. példa

6-[l-[l-[Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazm

HU 205760 Β

-4-il]-3-propanil-tio]-pwin

0,3 g (6,3 mmól) 50 tömeg%-os, ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenzióhoz 10 ml pentánt adunk és az elegyet nitrogénatmoszférában kevertetjük. A pentánt leöntjük, a maradékot 12 ml vízmentes dimetil- 5 formamiddal elegyítjük, és a szuszpenziót 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. Kis részletekben 15 perc alatt 0,93 g (5,5 mmól) 6-merkapto-purin-monohidrátot adunk hozzá. Az enyhén bézs színű elegyet 10 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 2,0 g (5,5 mmól) 10 l-(l-kIór-3-propanii)-4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]píperazin 4 ml vízmentes dimetil-f ormamidbanfelvett oldatával elegyítjük 5 perc alatt. Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd nitrogénatmoszférában 4 napon kérész- 15 tül kevertetjük. A dimetil-formamidot 50 ’C hőmérsékleten 133 Pa nyomáson eltávolítjuk. A maradékot metilén-kloriddal eldörzsöljük és celiten szűrjük. A szűrletetkétszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A 20 nyersterméket (2,79 g) szilikagélen 10 tömeg%-osmetanol/metilén-klorid eleggyel flasb kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,18 g (45%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont90-93 ’C.

300MHz 25 ‘-NMR (CDC1₃) δ - 8,60 (s, IH), 8,14 (s, IH), 7,31 (m, 4H),ő,95 (m,4H),4,I7 (s, IH), 3,38 (m, 2H), 2,352,6 (m, 10H), 2,02 (m, 2H).

DCPMS(M+I)48I.

Elemanalízis a C^₅H₂₆F₂N₆S összegképlet alapján: 30 számolt: C 62,61% H 5,25% N 17,53% talált: C 62,38% H5,46%N 17,62%. .

15. példa

6-[l-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metilén~l-piperi 35 dinil]-2-hidraxi-3-propanil-tio]-pumi-hemhidrát

8,0 g (21 mmöl) benzil-4-[bisz(4-fIuor-fenil)-metiIén]-l-piperidin 140 ml metanolban felvett oldatához 4,0 g 10 tömeg%-os, metanolos Pd/C katalizátort, majd 6,3 g (100 mmól) ammóníum-formiátot adunk 40 nítrogénatomoszférában. A reakcióelegyet kevertetjük, majd refíuxáljuk. A kapott oldatot nitrogénatomoszférában celiten szűrjük. Vákuumban történő bepárlás után olajat kapunk, amely egy éjszakán keresztül történő állás közben megszilárdul. így 5,99 g 45 (100%) debenzilezettpiperidin-származékot kapunk.

6,0 g (21 mmól) fenti piperidin-származék 60 inl etanolban (1,8 g, 21 mmól) nátrium-hidrogén-karbonáttal felvett oldatához 1,7 ml (22 mmól) epiklórhidrin 20 ml etanolban felvett elegyét csepegtetjük nitro- 50 génatmoszférában 0 C hőmérsékleten. 30 perc elteltével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 24 óra elteltével az etanolt vákuumban eltávolítjuk. Anyers terméket (7,86g) szilikagélen 10 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel flasb 55 kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,0 g (50%) tiszta klór-propil-származékot kapunk.

280 mg (5,8 mmól) 50 tömeg%-os, pentánnal mosott, ásványolajban felvett nátrium-hidrid szuszpenzió 12 ml dimetil-formamidgbanfelvett elegyéhez 0 ’C 60 hőmérsékleten nitrogénatmoszférában részletekben 15perc alatt 850 mg(5 mmól) 6-merkapto-purint adagolunk. Egy óra elteltével 2,08 g (5 mmól) fenti kloridszármazék 14 ml dimetil-formamidban felvett elegyét adagoljuk hozzá nitrogénatmoszférában 0 ’C hőmérsékleten 15 perc alatt. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 napon keresztül állni hagyjuk, végól egy napon keresztül nitrogénatmoszférában 70 ’C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloriddal extrabáljuk. A kapott nyers terméket (2,4 g) szilikagélen 10 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,28 gcím szerinti vegyületetkapunk. At4ennéket 100 ml pentánban eldörzsöljük. így 0,73 g (29,2%) tiszta terméket kapunk, olvadáspont 107-110 ’C (bomlik).

DCPMS(M+1) 494,400MHz ‘H-NMR (CDCI3): δ - 8,65 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,16 (m, 4H), 6,9 (m, 4H), 4,2 (m, IH), 3,55-3,65 (m, 2H), 2,4-2,7 (m,2H).

Elemanalízis a C^₆H₂₅F₂N₅OS x2 H₂O összegképletalapján:

számolt: C62,13%H5,21%N 13,94% talált: C 62,24%H4,80%N 14,38%.

16. példa

6-[l-[l-[Bisz(4~klór-fenil)-metil]-piperazin-4 -il]-2-hidroxi-3-propanil-tio]-purin χ 5/4 hidrát

0,85g (5 mmól) 6-merkapto-purin 7 ml dimetil-formamidban felvett elegyéhez 0,7 ml (5 mmól) trietilamint adunk. 5 perc elteltével nitrogénatmoszférában 5 perc alatt cseppenként 2,07 g (5 mmól) l-(l-klór-2hidroxi-3-propanil)-4-[bisz(4-klór-fenil)-metil]-pipe razin 13 mldimetil-formamidban felvett elegyét adagoljuk hozzá. 14 nap elteltével a nátrium-kloridot kiszűrjük és a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers terméket szilikagélen 10 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel flasb kromatográfiásan¹ tisztítjuk. így 0,710 g terméket kapunk, amely némi dimetil-fonnamidot tartalmaz. A terméket 100 ml metilén-kloridban oldjuk, kétszer 25 ml vízzel és egyszer 25 ml telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és a metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk. így0,590 g (22,3%) tiszta terméket kapunk, olvadáspont 120124’C (bomlik).

SCFMS (M+l) 529 400MHz ‘H-NMR (CDC1₃): δ - 8,6 (s, IH), 8,2 (s, IH), 7,25 (m, 8H), 4,2 (s, IH), 4,1 (m, IH), 3,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,3-2,6 (m,8H)

Elemanalízis a C₂5H₂₆C1₂N₆OS x 5/4 4H₂O öszszegképlet alapján:

számolt: C54,39% H 5,20% N 15,22% talált: C54,03%H4,76%N14,91%.

17. példa

6-[l-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazln

-l-il]-2-hidroxi-propoxi]-9-(tetrahidropirán-2-il )-purin

HU 205760 Β

2,387 g (10 mmól) 6-ldór-9-(tetrahidro-2-piranil)~ purin 40 ml toluolban felvett elegyéhez kevertetés közben 1,22 g (21,4 mmól) porított kálium-hidroxidot és 0432 g (0,5 mmól) 18-korona-6-éter katalizátor, majd 3,8 g (10,25 mmól) 3-[4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-l-piperazinilj-l,2-propán-diol 80 ml toluolban felvett elegyét csepegtetjük 5 perc alatt. Az elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 70 ml jéghideg vízzel elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, négyszer 70 ml jeges vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljulc. Mintegy 6 g habot kapunk, amelyet szilikagélen növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol/metilén-klorid eleggyel tisztítunk. A kapott frakciók több fő komponenst tartalmaznak. A leggyorsabban mozgó Frakció (I) 1,14 bisz-purinil-vegyületet tartalmaz, A középső frqakció 1,26 g cím szerinti vegyületet tartalmaz (színtelen hab), amely 115 ’C hőmérsékleten lágyul, olvadáspont 120-125 ’C.

IR (KBr) cm'¹: 3400, 1602, 1578, 1506, 1341, 1224, ¹H-NMR(CDC1₃):8 = 8,52(s, lH,2vagy 8-H), 8,14 (s, IH, 2 vagy 8-H), 6,9-7,4 (m, 8H, Ar-H), 5,76 (d, IH, N-CH-O-C), 4,63 (m, 2H, OCH^, 4,21 (s, IH, CH(OD)2), 4,20 (m), 3,79 (m), 1,5-2,9 (m)

MS565(MH)+

Eiemanalízis a C₃₀H₃₄F₂N₆O₃ xy 1/4 H₂O összegképlet alapján:

számolt: C63,31%H6,11%N 14,77% talált: C 63,15% H 5,85% N 14,88%.

18. példa

6-[3-[[4-Bisz(4-fluor-fenil)-metil]-piperazin

-l-il]-2-hidroxi]-propoxi]purin

0,84 g (1,488 mmól) 6-[3-[4-[bisz(4-fluor-fenil)metil]-piperazin-l-il]-2-hÍdroxi-propoxj]-9-(tetrahidro -2-piranil)-purint 50 ml jégecetben oldunk és a kapott oldatot 30 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel és éterrel mossuk. Az éterben oldódó szilárd anyag a maradék kiindulási anyag. Az éterbe oldhatatlan részeket elválasztjuk. így 380 mg (53%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 147-155’C.

IR (KBr) cm'¹:3327,3365,1605,1506 ^-NMR (DCOS-d₆): δ - 8,45 (s, IH, 2 vagy 8-H),

8,37 (br, IH, 2 vagy 8-H), 7,05-7,50 (m, 2H), Ar-H),

4,54 (m, IH, OCHH), 4,38 (m, IH, OCHH),

MS(DO):481(MH)⁺

Eiemanalízis a C2₅H₂₆F₂N₆O₂ összegképlet alapján:

számolt: C 62,49% H 5,45% N 17,49%F7,91% talált: C62,43% H 5,27% N 17,64%F7,76%.

19. példa

6-[3-[4-(Difenil-Tnetil)piperazin-l-il]-2~hidro xi-propoxi]-9-(tetrahidro-2-piranil)-purin x 1/4 hidrát

2,387 g (10 mmól) 6-ldór-9-(tetrahidro-2-piranil)purin 50 ml toluolban felvett oldatához 1,22 g (21,4 mmól) kálium-hidroxidot, 0,132 g (0,5 mmól) 18-korona-6-ot és 3,346 g (10,35 mmól) 2-[(4-fenil-metil)~ 5 l-piperazinil]-l,2-propánt-diolt adunk és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten intenzíven kevertetjük, majd 14 órán keresztül 90 ’C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet négyszer 100 ml vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfá10 tón szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott habot (4,48 g) szilikagélen növekvő metanolkoncentrációjú metanol/metilén-klorid eleggyel tisztítjuk. Több, különböző vegyűleteket tartalmazó frakciót kapunk. A frakciók egy része a cím szerinti 15 vegyületet tartalmazza, amelyet hab formájában izolálunk (0,63 g), olvadáspont 90 ’C (lágyulás), 100110’C.

ÍR (KBr) cm'¹:3420,1601,1317 ¹ H-NMR(CDC1₃): δ - 8,58 (s, IH, 2 vagy 8-H), 8,41 20 (_S, IH, 2 vagy 8-H), 7,1-7,45 (m, 10H, Ar-H), 5,74 (m, IH, N-CH-O-C), 4,58 (ín, 2H, O-CHg), 4,22 (s, IH, CH(O)_?), 4,13 és 2,80 (br, s mind, IH, OCH₂), 1,5-2,7 (br,m, Í6H,N-CH₂ésOCIÍ2)»

MS:529(MH)⁺

Eiemanalízis a C₃₀H₃₆N₆O₃ x 1/4 H₂O összegképlet alapján:

számolt: C67,50% H 6,90% N 15,76% talált: C67,25% H 6,70% N 15,99%.

20. példa

6-[3-[4-(Difenil-metil)piperazin-l-il]-2-hidiO xi-propoxi]-purin

0,89 g (1,68 mmól) 6-[3-í4-difenil-meiiI-piperazin~ l-il]-2-hidroxi-propoxi]-9-(tetrahldro-2-piranil)-pu rin 160 ml jégecetben oldunk és a kapott oldatot 40 ml vízzel hígítjuk, A vizes oldatot 64 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml 5 tömeg%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük és a ki40 vált szilárd anyagot 100 ml éter/metiíén-kiorid 3:1 eleggyel extraháljük. Á szerves fázist szűrjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 0,59 g (79%) színtelen habot kapunk, olvadáspont 115 ’C (lágyulás), 120-130 ’C.

IR (KBr) cm¹:3369,3220,1604,1338,1319,1113 ^JH-NMR (DMSO-d₆): δ » 8,45 (s, IH, 2 vagy 8-H),

8,36 (s, IH, 2 vagy 8-H), 7,1-7,5 (m, 10H, Ar-H), 4,63 (m, 2H, OCA2), 4,56 (m, IH, OCHH), 4,37 (m, IH, OCHH), 2,7-1,5 (m, 1H.NCH)

MS:446(MH)⁺

Eiemanalízis a C₂₅H_2SN₆O₂ összegképlet alapján: számolt: C67,55% H 6,35% N 18,91% talált: C 67,34% H 6,42% B 18,99%.

21.példa

6-[[3-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)metil[-piperazin -l-il]-2-hidrord-propil]-amno]-pimn

0,728 g (4,7 mmól) 6-klór-purin, 1,73 g (4,77 mmól) l-amino-3-[4-[bisz(4-fluor-fenÍÍ)-metn-l-piperazinÍ 60 lJ-2-propanil és 1,36 ml (9,5 mmól) trietilamin 20 ml

HU 205760 Β metanolbanfelvett elegyét 7 napon keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd az old ószert vákuumban eltávolítjuk A maradékot kloroformban old juk és kétszer 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal exíraháljuk. Aszerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot szilikagélen 5 tömeg%-os, kloroformos metanollal flash kromatográfiásan tisztijük. A kapott színtelen szilárd anyagot éterrel eidörzsöijük így 1,5 g (70%) cím szerinti vegyületetkapunk, olvadáspont 140-170 ’C.

JR (KBr) 3000 cm'¹

300 MHz ’H-NMR (CDa₃): δ - 8,17 (s, IH), 8,11 (s, IH),

7.5- 7,0 (m, 8H), 4,90 (br, s, IH), 4,34 (s, IH), 3,87 (br s, IH), 3,7-2,0 (m, 12H)

M&48G(ME)⁺

Elemanalizis a C25B.27F2.N7O összegképlet alapján:

számolt: C62,62%H5,68%N20,45% talált: C62,55%H5,74%N20,10%.

22. példa.

6-[3-[4-[Bisz(4-fluor-fenil)-metill-piperazini l-l-ii]-2-acetoxi-prQpil-amino]-pum x 1,75 hidrát

0,15 ml (1,08 mmól) trietilamint és 0,08 ml (0,85mmól) ecetsav-anhidrideí adunk 350 mg (0,730mmól) 6-[3-[4-[bfez(4-íIuor-fenil)-metil]-piperazinil-l-il]2-hidroxi-propil-amino]-purin 5 ml metilén-kloridban felvett oldatához és az elegyet 18 órán keresztül kevertetjük. További 0,11 ml trietilamint és 0,04 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és további egy órán keresztül kevertetjük. Az elegyet ezután kétszer 20 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, átrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott üvegszerű terméket (0,45 g) szilikagélen 2 tömeg%-os kloroformos metanollal kromatográfiásan tisztíjtuk így 0,267 g (66%) színtelen habot kapunk, olvadáspont 110-155 ’C.

300 MHz ’H-NMR (CDCIJ: δ = 8,42 (s, IH), 7,97 (s, IH),

7.5- 6,9 (m, 8H), 5,24 (br s, IH), 4,23 (s, IH), 3,87 (br s, IH), 3,7-2,0 (m, 12H), 2,03 (s, 3H)

MS522(MH⁺)

Elemanalízís a C25H27F2N7O x 3/4 összegképlet alapján:

számolt: C58,63%H5,92%N 17,72% talált C 58,75% H 5,37% N 17,66%.

23. példa

6-[l-(Bisz(4-fluor-fenil)-metil)pipera&n-4-il ]-2-hidroxi-3-propanütio}-8-fenil-purin x 1/3 hidrát

a) 8-Fenil-merkapto-purin x 0,25 hidrát

A cím szerinti vegyületet lényegében A. Herrero és munkatársai módszerével (Heterocycles, 26, 3123 (1987)) állítjuk elő. 34 ml víz és 7 ml ecetsav elegyéhez 0,796 g (5,6 mmól) 4,5-diamino-6-merkapto-pirimidint adunk, és az elegyet közel teljes oldódásig melegítjük. Ezután 1,7 ml (16,8 mmól) benzaldehidet adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. 24 óra elteltével az elegyet szűrjük, és a csapadékot kétszer 50 ml etanolban oldjuk, vákuumban kétszer bepároljuk. A szilárd maradékot kétszer 20 ml vízzel és háromszor 20 nal pentánnal mossuk, és vákuumban egy éjszakán keresztül 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így 0,53 g (41,4%) tiszta terméket kapunk sárgás-barna por formájában, olvadáspont 300’C felett.

DCI/MS (M+l) 229;

(300 MHz) ^lH NMR (DMSO-dJ & 13,9 (m, IH),

8,4 (m, 2H), 8,2(s, IH), 7,6 (s, 3H).

Elemanalizis a Ο_πΗ₈Ν₄5.0,25Η₂Ο összegképlet alapján:

számított: C56,76% H 3,68% N24,07% talált: C56,90% H 3,45% N23,34%.

b) Cím szerinti vegyület

0,5 g (2,2 mmól) 8-fenil-6-merkapto-purin és 0,31 ml (2,2 mmól) Et₃N 5 ml DMF-ben felvett ele20 gyéhez szobahőmérsékleten 0,84 g (2,2 mmól) 1γ(1klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4,4’-difluor-benzhidril)-piperazin 15 ml DMF-ben felvett elegyét csepegtetjük 5 perc alatt nitrogén atmoszférában. 20 nap elteltével a DMF-t vákuumban eltávolítjuk (133,3 Pa,

60 ’C), és a maradékot szilikagélen 10 tömeg% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 950 mg terméket kapunk, amely kevés maradékDMF-t tartalmaz. Ezt metilén-kloridban oldjuk, a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel és egyszer 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot egy éjszakán keresztül vákuumban szárítjuk így 770 mg (61,8%) tiszta terméket kapunk, olvadáspont 119-122 ’C (bomlik).

DCI/MS (M+l) 573;

(300 MHz) ’H NMR (CDCIJ & 8,75 (m, IH), 8,25 (m, 2H), 7,8 (m, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 4,2 (s, IH), 4,17 (m, IH), 3,6 (m, 2H), 2,5 (m, 10H).

Elemanalizis a C₃₁H₃₀F₂N₆O.l/3H₂O összegkép40 létalapján:

számított: C 64,34% H 5,34% NI 4,52% talált: C64,39%H5,28%N 14,10%.

24. példa

2-Amino-6-{l-[l-(Bisz(4-fluor-fenil)-metil)piperazin-4-HJ-2-hidroxi-3-propaniltio]-8-fenilpurin hemihidrát

1,67 g (10 mmól) 2-amino-ó-merkapto-purin25ml DMF-ben felvett elegyéhez 1,4 ml (10 mmól) trietila50 mint adagolunk Az elegyet mintegy 5 percen keresztül kevertetjük, majd 3,81 g (10 mmól) l-(I-klór-2hidroxi-3-propanil)-4-(4,4’-difluor-benzhidril)-pipe razin 20 ml DMF-ben felvett elegyét adjuk hozzá 5 perc alatt cseppenként, nitrogénatmoszférában. Egy hét elteltével a DMF-t vákuumban eltávolítjuk és a kapott nyersterméket flash kromatográfiásan szilikagélen 5 tömeg% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva tisztítjuk így 2,82 g (55,1%) cím szerinti vegyületet kapunkfehér szilárd anyag formájában, ol60 vadáspont 118-122’C (bomlik).

HU'205 760 Β

DCI/MS(M+1)512;

(400 MHz) ’HNMR (CDC1₃) 8:7,9 (s, IH), 7,3 (m,

4H), 6,95 (m, 4H), 4,2 (s, IH), 4,15 (ra, IH), 3,3 (m, 2H), 2,3-2,6 (m,10H).

Elemanalízis a C2₅H₂₇F₂N₇OS.1/2H₂O összegképletalapján: · számított: - . £57,68% H 5,42% N18,83% talált: · , C57,48%H5,43%NI8,71%.

25, példa ‘: 6-{3-[4^(Bisz(4-fluor2onil)-rmetil)-piperazinlril]-2-hidroxi-propil-N-etil-amino}pi(rin ...

a) lrEtil-amno-3-{4-[bisz(40fluomfenil)-metil • ]-l~piperazinil}-2-propanol x 178 hidrát

Ammónia helyett etilamint alkalmazva a 18. eljárás szerint 53%-os kitermeléssel üveges termék formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont 4547’C.

IR (neat) 3400-3100,1604, ISOócm’¹;

^rH NMR (CDCI3) 8:7,36-6,92 (m, 8H), 4,20 (s, IH),

3,84 (br m, IH), 3,0-2,2 (m, 14H), 1,12 (t, 3H);

MS390(MH⁺).

Elemanalízis a C22H2gF₂N₃O.l/8H₂O összegképletalapján:

számított: C67,45% H 7,53% N10,73% F 9,70% talált: C67,22% H 7,60% N 10,75% F 9,66%.

b) Cím szerinti vegyület l-Amino-3-{4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-l -piper aziníl}-2-pfopanol helyett l-etil-aminó-3-{4-[bisz(4fluor-fenil)-metii]-l -piperazinil}-2-propanolt alkalmazva a 21, példában leírt módon 87%-os kitermeléssel színtelen szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont 105-110 °C.

IR (KBr) 3400-3100,1592 cm'¹;

’HNMRÍCDC^) 8:8,32 (s, 1H), 7,92 (s. IH), 7,926,93 (m, 8H), 4,21 (s, IH), 3,9-4,27 (br m, 5H), 2,8-2,2 (m,10H),l,31(t,3H);

MS508(MH⁺).

Elemanalizis a C₂₇H₃iF₂N₇O összegképlet alapján:

számított: . C 63,89% H6,16%N 19,32% talált: · C63,55%H6,Q6%N 19,38% . - 26. példa

6-{-[4-(Bisz(4-fluor-fenil)-metil)-piperazin-l -il]~2-hidroxi-propil-N-metil-amino}-purin-hemih idrát (RF 25882)

a) l-Metil-anúno-3-{4-[-bisz(40fluor-fenil)-met il]-l-piperzlnil]-2-propanol x 1/4 hidrát Ammónia helyett metilamint alkalmazva a 18. eljárás szerint 67%-os kitermeléssel higroszkópos üveges termék formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

IR (neat) 3400-3100,1604,15061223 cm'¹;

(300 MHz) *H NMR’ (CDC1₃) 8:7,36-6,93 (m, 8H),

4,21 (s, IH), 2,44 (s, 3H), 2,66-2,26 (m, 12H), MS376(MH⁺).

Elemanalizis a C^jH^^N-jO.lMHjO összegképletalapján:

számított: C 66,38% H 7,30% N ll,06%F 10,00%, talált: C66,65% H 7,34% N 11,12% F 10,03%.

tyCím szerinti vegyület

1- Amino-3-{4-[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-l-piper azinil}-2-propanol helyett l,-metil-amino-3-{4[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-l-píperazínil}-2-propanolt alkalmazva a 21. példában leírt módon 86,5%-oskitermeléssel színtelen üveges tennék formájában kapjuk a cím szerinti vegyülete, olvadáspont 100-115 ’C.

IR(KBr) 3400-3100,1592 cm'¹;

(300 MHz) ’HNMROCIQ 8:8,35 (s, IH), 7,92 (s,

IH), 7,35-6,92 (m, 8H), 4,20 (br m, 3H), 3,60 (br m, 3H), 2,61-2,39.(öt, 10H),

MS494(MH⁺).

Elemanalizis a C₂5H2gF2N₇O.0,5H₂O Összegképletalapján:

számított: C63,89% H 6,16% N 19,32% talált: C 63,55% H 6,06% N 19,38%

27. példa

9-Metil-6-{l-[l-(Bisz(4~fluor-fenil)-metil)-pipera zin-4-il]-2-hidroxi-3-propanÍltio}-purin-hemihidrát 240 mg (5 mmól) nátrium-hidrid (50 tömeg%-os, olajban, pentánnal mosva és dekantálva) 7 ml dimetilformamidban felvett elegyét -15 “C hőmérsékletre hütjük, és; 2,48 g (5 mmól) 6-{l-[l-(bisz(4-fluor-fe.25 nil)-metil)-pÍperazin-4-íl]-2-hidroxi-3-propaniltio}purin 15 ml DMF-ben felvett elegyét adagoljuk 5 perc alatt. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd , 0 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában egy részletben 0,32 ml (5 mmól) metil-jodidot adunk hozzá.,

Egy óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk (133,3 Pa, 60 ’C), és a nyers termé' két szilikagélen 15 tömeg% metanolt tartalmazó meti' lén-kloriddal. eluálva megszabadítjuk a maradék DMF-től, A terméket 50 ml metilén-kloridban oldjuk, kétszer 50 ml vízzel és egyszer 50 ml telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 490 mg (19,2%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér üveges termék formájában, olvadás pont68-70°C.

.40 ; * DdZMS.(M+l)511;^: (300 MHz) íHNMR (CDC1₃) 8:8,7 (s, IH), 7,95 (s,

IH), 7,3 (ra, 4H), 6,95 (m, 4H), 4,2 (s, IH), 4,1 (m, IH),

3,85 (s, 3H), 3,55 (oktett, 2H), 2,6 (m, 2H),2,6 (m, 4H), . 2,35(m,4H). /

Elemanalizis a C26H₂8F₂N6OS. 1/2H₂O összegképletalapján:

számított: , C60,10%H5,62%N 16,17% talált: C59,85% H 5,34% N 15,43%.

' 28. példa

2- Metil-6-fJ-[í-(bisz(4-fluor-fenil)-metil)-pipera zin-4-il]-2-hidroxi-3-propaniltio}-purin x 3/4 hidrát

115 mg (2,4 mmól) nátrium-hidrid (50 tömeg%-os, olajban, pentánnal mosva és dekantálva) 5 ml DMFben felvett eíegyéhez 0 ’C hőmérsékleten, részletekben 400 mg (2,4 mmól) 2-metil-6-merkapto-purint adagolunk. Az elegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd 0 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 15 perc alatt 0;914 g (2,4 mmól) l-(l-klór-2-hidroxi-3propanil)-4-(4,4’-difluor-benzhidril)-piperazin 5 ml

HU 205760 Β

DMF-ben felvett elegyét csepegtetjük hozzá. 3 nap elteltével az oldatot szűrjük, és a DMF-t vákuumban (133,3 Pa, 60 ’Q eltávolítjuk. A nyers terméket szilikagélen 10 tömeg% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal flash kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket 72 órán keresztül vákuumban (133,3 Pa szobahőmérséklet) szárítjuk. így 290 mg (23,2%) ςήη szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 83-86 ’C (bomlik).

DCFMS(M+I).511;

(300 MHz) ^NMR (CDC1₃) 8:8,1 (s, IH), 7,3 (m, 4H), 6,95 (ra, 4H), 4,2 (s, IH), 4,15 (m, IH), 3,4-36 (d d-je, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,6 (m, 6H), 2,4 (m, 4H).

Elemanalizis a C₂₆H₂₈F₂NgOS.3/4H₂O összegképlet alapján:

számított: C59,57%H5,67%N16,04% talált: - C59,47% H 5,55% N 16,02%.

29. példa

2-Klór-6-[3-[4-(bisz(4~fluor-fenil)-metil)-pip erazin-ldlJ-2-hidroxi-propil-antinoJ-purin x 1/4 hidrát

0,945 g (5 mmól) 2,6-dildór-purin, 1,81 g (5 mmól) l-amino-3-{4-|bisz(40fluor-fenil)-metil]-piperazinl-il}-2-propanol és 0,75 ml (5,4 mmól) trietilamin elegyét 25 ml metanolban nitrogén atmoszférában 48 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk, és bepároljük A kapott szüárd anyagot vízzel elkeverjük, szűrjük, és szárítjuk. így l, 41 g (55%) színtelen szilrd anyagot kapunk, olvadáspont 155-160’C.

’HNMR (CDC1₃) 8:7,99 (br, s, IH), 7,33 (m, 4H),

6,99 (m,4H), 4,41 (brs, 1H),4,33 (s, IH),3,69-2,72(bp m, 12H);

MSm/z514(MH+).

Elemanalizis a C2₅H₂₂C1F₂N₇O.1/4H₂O összegképletalapján:

számított: C57,9t%H5,15%N 18,91% talált: C 57,81%H 4,92% N 19,18%.

A példa

A kardiotóniás aktivitás mérése

Felnőtt, keverék kutyákat 45 mg/kg i.p. nátrium1.

pentobarbitállal anasztetizálunk és mesterségesen lélegeztetünk. A fő artériás nyomást (mean artériái pressure, MAP) a katéterezett femorális artériából mérjük és a hatóanyag készítményt a katéterezett fe5 morális artériából mérjük és a hatóanyag készítményt a katéterezett femorális vénába fecskendezzük. Az artériás pulzus mérésével kardiotachométeren meghatározzuk a szívritmust (heart rate, HR). A bak kamra nyomását Millár katéterrel mérjük és a dP/d^^érté10 két határozzuk meg. Jobboldali mellkas felmetszést hajtunk végre, és a miokardiális összehúzódás erejét (contractileforce, CF) WaltonBrodie típusú szondán mérjük,amelyeta jobbkamrához varrunk. Akamraizmokat megfeszítve 100 g értékű alaptenziót hozunk létre. 3 percen keresztül 10-15 mg/kg/pere dopamint adagolva meghatározzuk az inotrop stimulálásra adott miokardiális választ.

A vizsgált hatóanyagokat kevés dimetil-formamidban oldjuk, majd fiziológiás sóoldattal 10 tömeg%-os 20 végkoncentrációra hígítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy 0,1 n sósav segítségével oldható hidroklorid sót alakítunk ki és ezt fiziológiás sóoldattal hígítjuk, Á hordozóanyagokat külön tesztelve megállapítjuk, hogy azok kisebb, mint 5% mértékben befolyásolják az ősszehú25 zó erőt. Az intravénás vizsgálathoz a vegyületeket infúziós szivattyúval adagoljuk 0,58-2,2 ml/perc sebességgel 3-4 fokozatosan növekvő dózisban. Minden dózist 5 percen keresztül adagolunk közvetlenül az előzetes dózis csúcsa után. A MAP, HR, dP/dt_maY és CF 30 értékeket Beckman vagy Gould rekorderen folyamatosan kijelezzük és a kezelés előtti kontrolihoz viszonyított százalékban a dózis függvényében kifejezzük. Akísérleteksorán n a vizsgált állatokszámát jelöli. Az inotrop potenciát az Összehúzó erőre vonatkozó ED₅₀35 értékből számoljuk. Ez az érték az alap miokardiális összehúzó erő 50%-os növeléséhez szükséges dózist adja meg. Az eredményeket a dózisfüggvény 3-4 pontja alapján számoljuk grafikai úton (n kisebb mint 3 esetben) vagy lineáris regressziós analízissel (n na40 gyobb mint 3 esetben). A mérési eredményeket az 1. táblázat tartalmazza, ahol az eredményeket a kontroll százalékában adjukmeg.

Hatóanyag példaszáma	Dózis (mg/kg i.v.)	n	MAP	HR	dPdt	CF
1.	l,875(ED_5o=O,16/0,01-0,35/)	5	-5	1	127	214
2.	1,875 (ED_5o-O,07/0,05-0,09/)	3	-13	-6	168	212
3.	1,875 (ED_5o-0,35/0,23-0,48/)	3	-4	-8	91	151
4.	1,875	3	-12	-1	60	86
5.	1,875	1	-3	5	58	43
6.	1,875	1	4	15	80	79
7.	1,875	1	1	0	75	97
7.	1,875	2	-2	-4	75	100
10.	1,875	l	5	0	47	71
11.	1,875 (ED_S0 450 ng/kg)	2 ►	-12	-4	62	145

HU. 205760 Β

1. táblázat folytatása

Hatóanyag példaszáma	Dózis (mg/kg i.v.)	n	MAP	HR	dPdt	CF
14.	1,875	4	-6	2	17	38
15.	1,875 (ED_S0 725 ug/kg)	2	-14	-7	28	87
16.	1,875 (ED 608 ug/kg)	3	9	-4	99	151
17.	1,875	1	-13	0	16	37
18.	1,875 (EDj₀ 825 ug/kg)	2	4	12	58	80
19,	1,875	1	2	.3	19	43
20.	1,875	2	4	2	36	66

1. Eljárás

3-[4-p5isz(4-fluor-fenil)-metil]-l’piperazinil]-l,2 -propán-diolx 0,25 hidrát

6,343 g (22 mmól) 4,4’-difluor-benzhidril-piperazin 75 ml metanolban felvett oldatához melegítés és kevertetés közben nitrogénatmoszférában lassan

1,63 g (22 mmól) glicidol 25 ml metanolban felvett oldatát adagoljuk. Az elegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, 2 órán keresztül visszafolyatásközben forraljuk, majd szárazra pároljuk. Aszirupos maradékhoz négyszer 100 ml metilén-klorídot adunk és az elegyet szárazra pároljuk. A szirupos maradékot szilikagélen 2-5 tömeg% metanol/metilénklorid eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így

5,84 g (73%) színtelen szirupot kapunk, amely lassan higroszkópos habbá alakul, olvadáspont40-50 °C.

ÍR(KBr) cm^-1:3625,3575 ‘H-NMR (CDClj): δ - 6,9-7,4 (m, 8Η, Ar-H), 4,21 (s, IH, CH(O)2), 3,80 (m, IH, CHOH), 3,73 és 3,49 (mindm,mind IH, HOCH₂), 3,8-2,3 (m, 10H,N-CH₂),

MS (DCI): 363 (MH)⁺

Elemanalízis a C2₀H₂4F2N₂O₂ x 1/4 H₂O összegképletalapján:

számított: C 65,46% H 6,73% N 7,63% talált: C 65,09% H 6,66% N 7,49%/·

2. Eljárás

3-[4-(Difenil-metil)-1 -piperazinil]-1,2-propán-di ol

Az 1, eljárásban leírt módon 12,61 g (0,05 mmól) 4“benzliidril-piperazin 50 ml metanolban felvett oldatát 3,704 g (0,05 mmól) glicidol 20 ml metanolban felvett oldatával reagáltatjuk és feldolgozzuk. így 13,20 g (81%) színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspont 130-131 ’C (M. Verderame: J. Med. Chem. 11, 1090 (1968/) szerint az olvadáspont 125-126 ’C.) számolt: J^{20 26}C²7it59%H8,03%N8Í8% talált: C 73,32% H 8,21% N 8,48%.

3. Eljárás l-(l-Klót-2-hidroxi-3-propanil)'-4-[bisz(4-fluorfenil)-metilj-piperazin-monohidrát

3,5 ml (0,05 mól) epiklórhidrin 12 ml etanolban felvett elegyéhez 0 ’C hőmérséldeten 4,2 g (0,05 mól) vízmentes nátrium-hidrogén-karbonátot, majd cseppenként 45 perc alatt nitrogénatmoszférában 14,4 g (0,05 mól) bisz(4-fluor~fenil)-metil-piperazin 200 ml etanolban felvett elegyét adagoljuk. A jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 18 óra elteltével a nátrium-hidrogén-kaf20 bonátot zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. Aúyers terméket(21,3 g) szilikagéíen 2,0 tömég% metanol/metilén-klorid eleggyel flash kromatográfiásantisztítjuk.így 10,05 g (52,9%) illatos olajat kapunk. ^ ·

DCEMS (M+l) 381,400 MHz , .

‘H-NMR (CDClj); δ® 7,3 (m,4Ií), 6,95 (m,4H), 4,2 • (s, 1^,3,95^,.1^,3,55^,210),2,7^,20),2,5^ 4H),2,4(m,4H). .. W / ,

Élemánajizis a C^H^jCl^N^ x H₂Ö összegkép30 létalapján:

számolt; C60,22%H6,32%N7,ö2% talált: ‘ · C 60,29% H 6,21% N 6,83%.

4. eljárás ; ' l-(l-Klór-2-hidroxi-3-propanii)-4-(difenil-meiii)

-pipérazin , , .5,1 ml (0,065 utói) epiídórhÍdrín 13 ml etanolban felvett elegyéhez 5,46 g (0,065 mól) vízmentes nátri um-hidrogén-karbonátót adunk, majd 0 ’Chőmérsékleten 16,4 g (0,065 úíől) difeníl-méíil-piperazin250 ml 4C1 etanolban felvett elegyét csepegtetjük hozzá 45 perc alatt nitrogénatmoszférában, 17 óra elteltével a uátrium-hidrogéo-karbonátot zsugorított üvegszűrőn ki. _ szűrjük és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. Á kapott sárgás szilárd anyagot (21,5 g) 300 mletiíéterrel 45 eldörzsöljük, majd a csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. így 5,11 g (22,8%) cím szerinti vegyületetkapunk, olvádásoont 114—116 ’C.

DCIZMS (M+l) 345,400 MHz / ‘H-NMR (CDC1₃): δ «7,2-7,4 (m, 10H),4/2(s, IH), 50 3,9 (m, IH), 3,55-3,7 (m, 2H),2,7 (m, 2H),2,45 (m, 8H) Elemanalízis a C2₀H₂₅ClN₂O összegképlet alapján: számolt:· C 69,60% H 7,20% N 8,10% talált: ‘ C 69,59% H 7,44% N 7,96%.

5. eljárás l-(l-Klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-benzÍl-piperaz in

3,92 ml (50 mmól) epiklórhidrin 25 etanolban felvett elegyéhez 4,2 g (50 mmól) vízmentes nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 0 ’C hőmérsékleten 30 perc 60 alatt nitrogénatmoszférában cseppenként 8,66 ml •

y»»·’ *»·»«· '· ·1

HU 205760 Β (50 mmól) 1-benzü-píperazin 100 ml etanolbanfelvett elegyét adagoljuk. 16 óra elteltével az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket szilikagélen 5 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 10,12 g (75,3%) sárgás olajat kapunk.

DCI/MS (M+l)269,400MHz ’H-NMR (CDC1₃): δ-7,3 (m, 5H), 4,95 (m, IH), 4,5 és4,6 (m, 2H), 3,95 (m, IH), 3,6 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,7 (m,4H),2,4(m,4H)

Elemanalizis a Ci4H_2IClN₂O összegképlet alapján: számolt: C62,50% H 7,87% N 10,40% talált: C62,41%H7,83%N 10,35%.

6. Eljárás l-(l-Klór-2-bidroxi-3-propanü)-4-piperonU-pipe razín

3,9 ml (50 mmól) epUdórhidrín 25 ml etanolban felvett elegyéhez 4,2g(50 mmól) vízmentes nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 0 ’C hőmérsékleten 45 perc alatt nitrogénatmoszférában cseppenként 11,0 g (50 mmől) 1-piperonil-piperazin 125 ml etanolban felvett elegyét adagoljuk. 16 óra elteltével az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a nyers terméket szilikagélen 5 tömeg% metanol/metilén-klorid eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,85 g (26,4%) sárgás olajat kapunk.

DCI/MS (M+l)313,400 MHz ’H-NMR (CDC1₃): δ -7,25 (s, IH), 6,7-6,8 (m, 2H),

5,9 (s, 2H), 4,6 (m, IH), 3,9 (m, IH), 3,5 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,4-2,7 (m,10H)

Elemanalizis a Cj ₅Η₂}Ν₂Ο₃α összegképlet alapján:

számolt: C57,59% H 6,77% N 8,95% talált C 57,24% H6,84%N 8,73%.

7. Eljárás l-(l-Klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-(4-klór-benzh idril)-piperazin-bemibidrát

3,92 ml (50 mmől) epiklórhidrín 25 ml etanolban felvett elegyéhez 4,2 g (50 mmól) nátrium-hidrogénkarbonátot, majd 0 ’C hőmérsékleten 45 perc alattnitrogénatmoszférában cseppenként 14,34 g (50 mmól)

4-Idór-benzhidriI-piperazín 150 ml etanolban felvett elegyét adagoljuk. 20 óraelteltével az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen 50 tömeg% metanol/metilén-klorid eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,40 g (18,3%) fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspont72-74 ’C.

DCJ/MS (M+l) 379,400MHz ’H-NMR (CDC1₃): δ -7,5-7,35 (m, 9H), 4,2 (s, IH),

3,65 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,7-2,6 (m, 8H)

Elemanalizis a C2oH₂₄CI₂N₂0 x 1/2H₂O összegképletalapján:

számolt: C61,80%H6,44%N7,20% talált: C61,67%H6,37%N7,10%.

8. Eljárás

I-(I-KIór-2-hidroxi-3-propaníl)-4-[bisz(4-ldór-fe nil)-metil]-piperazin

6,0 g (18,7 mmől) 4,4’-diklór-benzhidril-piperazint fent leírt módon epiklórhldrinnel reagáltatunk. így 3,67g (49,8%) sárgás olajat kapunk.

100 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ - 7,3 (s, 8H>, 4,2 (s, IH), 3,9 (m, IH), 3,6 (d, 2H, J-10 Hz), 2,9 (m, 2H), 2,7-2,4 (m,

10H)

9. Eljárás l-(l-Klór-2-hídroxi-3-propoxi)-4-(etoxi-karbonil )-piperazinxhemihidrát

7,28 ml (50 mmól) etoxi-karbonil-piperazint a fent leírt módón epüdórhidrinnel reagáltatunk. így 8,69 g (69,3%) tiszta olajat kapunk.

DCI/MS (M+l) 251,400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ - 4,15 (q, 2H, J-7,1 Hz), 3,9 (m, IH), 3,6 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 2,6-2,4 (m, 4H), 2,5 (d,2H, J=6,5Hz), 1,25 (t,3H, J-7,1 Hz)

Elemanalizis a CiqH₁₉C1N₂O₃ x 1/2 H₂O összegképlet alapján:

számolt: C46,24% H 7,76% N 10,78% talált: C46,58% H 7,47% N 10,65%.

lQ.Eljárás' l-(l-Klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-[bisz(3,4’-trlfIuor-metü-fenü)-metü]-plperazinx5/4 hidrát

1,7 g (4,4 mmól) bisz(3,4’-trifluor-metü-feml)-metü-piperazint a fent leírt módon epiklórhidrinnel reagáltatunk. így 1,23 g (72%) sárgás olajat kapunk.

DCI/MS (M+l) 481, 400 MHz ’H-NMR (CDC1₃): δ - 7,68 (s, IH), 7,6-7,4 (m, 7H),

4,39 (s, IH), 3,9 (m, ΪΗ), 3,55 (m, 2H), 2,7 (m, 2H),

2,55-2,4(m,8H)

Elemanalizis a C₂₂H₂3C1F₆N₂O x5/4H₂O összegképlet alapján:

számolt: C52,54%H5,11%N5,57% talált: C52,48%H5,41%N5,22%.

11. Eljárás l-(l-Klór-2-hidroxi-3-propanil)-4-(trifenil-metil) -pípearinzx 1/4 hidrát

5(25 g (16 mmól) 1-trifenü-metü-piperazint a fent leírt módon epiklórhidrinnel reagáltatunk. így 2,79 g (41,4%) fehér szüárd anyagot kapunk, olvadáspont 91-94’C.

DCI/MS (M+l) 421,400 MHz ’H-NMR (CDQ₃): δ - 7,5-7,15 (m, 15), 3,86 (m, IH), 3,52 (d, 2H, J-4,85 Hz), 2,9 (m, 2H), 2,8-2,4 (m, 10H)

Elemanalizis a C^H-^Cl^O x 1/4 H₂O összegképlet alapján:

számolt: C73,39%H6,99%N6,58% talált: C73,34% H 6,8 3% N 6,53%.

12. Eljárás l-[Bisz(4-klór-fenil)-metil]-piperazin

12,66 g (50 mmől) 4-klór-benzhidrol 200 ml metilén-kloridban felvett elegyéhez nitrogénatmoszférában 15 perc alatt cseppenként 10 ml (137 mmól) tíonü-klöridot adagolunk. 18 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a nyers terméket 100 ml metilén-kloridban oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 12,53 g sárgás olajat kapunk, amely szobahőmérsékleten állva egy óra alatt kristályosodik ki. így

12,5 g (88,4%) fehér szüárd anyagot kapunk, olvadás12

HU 205760 Β pont 61-64 ’C (a vegyület ismert: CA. 51, 9719a, 1957).

DCI/MS (M+l) 235,400 MHz ^lH-NMR(CDCL3): δ=7,35 (m, 8H), 6,05 (s, IH). Elemanalízis a Cj 3H₉Cj ₃ összegképlet alapján:

számolt: C57,49%H3,34% talált: C 57,69% H 3,46%.

9,15 g (106 mmól) piperazin 200 ml kloroformban felvett elegyéhez 2,66 g (16 mmól) kálium -jodidot, majd nitrogénatmoszférában 45 perc alatt cseppenként kevertetés közben 9,.5 g (35 mmól) bisz(4-ldórfenil)-klór-metán 100 ml kloroformban felvett elegyét adagoljuk 6 nap elteltével a reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk, és a nyers terméket szilikagélen 10 tÖmeg% metanol/metüén-klorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. így sűrű sárgás olajat kapunk.

400 MHz

ÜI-NMR(CDC1₃): δ=7,25 (m, 8H), 4,25 (s, IH), 2,9 (m,4H),2,3(m,4H)

13. Eljárás (2S)-(-)-(l,2-Epoxi-propÍl)-4-[bisz(4-fluor-fenü) -metüj-piperazinx 1/4 hidrát

0,9 g (18,75 mmól) 50 tÖmeg%-os, ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenzió 8 ml dimetil-formamidban felvett elegyéhez 5,0 g (17,4 mmól) 4,4’-difluorbenzhidril-piperazin 15 ml dimetil-formamidban felvett elegyét csepegtetjük 15 perc alatt 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. Az elegyet 15 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Két óra elteltével ismét 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, cseppenként 4,0 g (17,5 mmól) (2R)-(-)-glicidil-tozilát 16 ml dimetil-formamidban felvett elegyével elegyítjük és 24 órán keresztül nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük Ezután celiten szűrjük, majd vákuumban (55 ’C, 133 Pa) bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot szűrjük, bepároljuk és a maradékot szilikagélen 10 tÖmeg% metanol/metilén-klorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,66 g (82,6) sárgás olajat kapunk.

DCI/MS (M+l) 345,400 MHz ^-NMR (CDCI3): δ = 7,4 (m, 4H), 7,0 (m, 4H0,

4,25 (s, ÍH), 3,1 (m, IH), 2,8 (m, 2H0,2,7-2,4 (m, 8H), 2,3(m,2H) [ot]²²!)»-7,5’(5% EtOH-ban)

Elemanalízis a C₂₀H₂₂F₂N₂O ^x H₂O összegképletalapján:

számolt: C 68,89% H 6,50% N 8,03% talált: . C 69,17% H 6,53% N 8,02%.

14. Eljárás (2R)-(+)-(l,2-Epoxi-propil)-4-[bisz(4-fIuor-fenil)

-metil]-piperazin-hidrat

A fent leírt módon 2,0 g (8,76mmól) (2S)-(+)-glicidil-tozilátot alkalmazva 2,57 g (77,8%) sárgás olajat kapunk.

DCI/MS (M+l) 345,400 MHz iH-NMR (CDCI3): δ = 7,35 (m, 4H), 6,95 (m, 4H),

4.2 (s, 1H),3,1 (m, IH), 2,55 (m,2H), 2,45-2,3 (m,8H),

2.2 (m, 2H) [a]²²D=+7,2’ (5% EtOH-ban)

Elemanalízis a 020^22^2^2^ ^x ®2θ összegképlet alapján:

számolt: C 66,68% H6,67%N 7,73% talált: C 66,51%H6,38%N7,73%.

IS.Eljárás

6-Klór-9-(tetrahidro-2-piranil)-purin g (0,1294 mól) 6-kíór-puriú és 0,35 g p-toluolszulfonsav-monohidrát szuszpenziójához 60 ’C hőmérsékleten 30 perc alatt kevertetés közben 13,4 ml 10 (0,172 mól) dihidropiránt adagolunk. Az elegyet további 30 percen keresztül melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 1 órán keresztül állni hagyjuk. Hozzáadunk 12mlkonncentráltammóniumhidroxidot és 5 percen keresztül kevertetjük. Az olda15 tót négyszer 70 ml vízzel mossuk és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott szirup (mintegy 29 g) állás közben lassan kristályosodik. Forró hexánnal extraháíva két részletben 24,36 g (78%) szilárd anyagot kapunk, 20 olvadáspont 70-71 ’C (a vegyület ismert: RX. Robins és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 83,2547 /1961/).

Elemanalízis a C\ ₀Hj j C1N₄O összegképlet alapján: számolt: C50,32% H 4,65% N23,47% talált: C 50,25% H 4,59% N23,25%.

ló.Eljárás l-(í-Klór-3-propanü)-4-[bisz(4-fluor-fenü)-metil ]-piperazin

0,50 g (11 mmól) 50 tömeg%-os, ásványola jós nátrium-hidrid szuszpenzióhoz 10 ml pentánt adunk és az 30 elegyet nitrogénatmoszférában kevertetjük. Ezután a pentánt leöntjük, a maradékot 12 ml vízmentes dimetil-formamiddal hígítjuk és a szuszpenziót 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 10 perc alatt 2,9 g(10 mmól) bisz(4-fluor-fenii-metü)-pipera35 ζΐη 14 ml vízmentes dimetü-formamidban felvett elegyét adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 óra elteltével ismét 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és halványzöld oldathoz 10 perc alatt 5 ml (50 mmól) l-klór-3-bróm-pro40 pán 5 ml vízmentes dimetü-formamidban felvett elegyét adjuk.

Az elegyet nitrogénatmoszférában 72 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldószert vákuumban (50 ’C, 133 Pa) eltávolítjuk, a mara45 dékot metilén-kloriddal eldörzsöljük és celiten szűrjük. A szűrletet kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 3,65 g nyers klőr-propü- vegyületet kapunk, amelyet-50 ml pentánnal elegyítünk 50 és a következő napon az oldhatatlan maradékot kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és így 2,3 g (75%) tiszta színtelen olajat kapunk.

100 MHz ’H-NMR (CDCI3): δ = 7,32 (m, 4H), 6,95 (m,4H), 55 4,2(s,lH),3,57(m,2H),2,2-2,6(m,10H),l,9(m,2H)

DCI/MS (M+l) 361

Elemanalízis a C2_OH23C1F₂N₂ összegképlet alapján:

számolt: C 65,83% H 6,35% N 7,68% talált: C 65,59% H 6,42% N 7,63%.

HU 205760 Β

Yí.Eljárás

1-(1-(2,3-Epoxi)-propil]-4-[bisz(4-fIuor-fenil)-me tflj-piperazin

28,83 g (100 mmól) 4,4’-difluor-benzhidrü-piperazíq 250 ml acetonitrilben felvett oldatát jeges fürdőn

9,1 ml (110 mmól) epibr ómhidrid ésl5,2g(110 mmól) vízmentes kálium-karbonát 150 ml acetonitrilben felvett elegyéhez adjuk 40 perc alatt A reakcióelegyet 100 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szűrjük és a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk Az egyesített szűrleieket szárazra pároljuk és a kapott olajat szilikagélen 2-3 tömeg% metanol/metilén-klorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk így23,98 g (69,6%) üvegszerű terméket kapunk

300MHz ^lH-NMR (CDC1₃): δ = 7,4-6,9 (m, 8H), 4,22 (s, IH), 3,09 (brm, IH), 2,8-2,25 (m, 12H),

MS345(MH⁺)

Elemanalízis a összegképlet alapján:

számolt: C69,75%H6,44%N8,13%F 11,50% talált: C69,73%H6,49%N8,19%F 11,66%.

i&.Eljárás l-Amino-3-[4-[bisz(4-fluor-fenil)-metilj-l-piner aziniI]-2-propanol

8,9 g (25,8 mmól) 1-/1-/2,3-epoxi)-propií/-4(bisz/4-fluor-íenil/-metil)-piperazin és 20 ml folyékony ammónia 40 ml etanolban felvett oldatát reakcióedényben 28 órán keresztül 110 °C hőmérsékletre melegítjük Az oldatot ezután szárazra pároljuk és a kapott, mintegy 10 g üvegszerű terméket szilikagélen növekvő metanolkoncentrációjú metanol/metilénktorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk A kapott olaj vákuumban szárítva megszilárdul. így 5,7 g (61%) cún szerinti terméket kapunk olvadáspont: 4547’C.

IR (neat)3350 cm^-1,300 MHz ^-NMRíCDCIa): 8=7,4-6,9 (m,8H), 4,21 (s, IH),

3,68 (brm, IH), 2,8-2,2 (m, 12H),

MS362(MH⁺)

Elemanalízis a C2₀H₂₅DP₂N₃O összegképlet alapján számolt: C66,46%H6,97%N 11,63% talált: G66,21%H7,10%N 11,63%.

Claims

SZABADALMIIGÉNYPONTOK

1. Eljárás © általános képletű 6-helyettesített purinil-származékok, optikailag aktív izomerjeinek és tartására, a képletben

X jelentése kénatom, oxigénatom, NH- vagy NRjképletű csoport, ahol

Rj jelentése l-4szénatomosalkilcsoport,

M jelentése -CH2-, -CHOH- vagy -CHOCOR₂- képletű csoport, ahol

R₂ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkücsoport, fenücsoport, vagy 1-4 szénatomosalkoxicsoporttalszubsztituáltfenücsoport,

Y jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonücsoporttal szubsztituált nitrogénatom, valamint (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

Ar j, Ar₂ és Ar₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, trifluor-metücsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenücsoport vagy 1,3-benzodioxol-csoport, azzal a megszorítással, hogy Arj, Ár₂ és Ar₃ kőzüllegalább egyik jelentése aromás csoport,

Z jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport,

R jelentése hidrogénatom, l-4szénatomosalkflcsoportvagytetrahidro-piranilcsoport,

Q jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminocsoportvagy 1-4 szénatomos alkücsoport azzal j ellemezve, hegy

a) az © általános képletű vegyületek szűkebh körét képező (4) általános képletű vegyületek előállításához (1) általános képletű vegyületet, a képletben

T és Q jelentésea tárgyi körbenmegadott, (2) vagy (3) általános képletű vegyülettel reagáltatunk aképletekben

Y jelentése a tárgyi körben megadott, bázis jelenlétéhenvagy

b) az © általános képletű vegyületek szűkehb körét képező (7) általános képletű vegyületek előállításához egy (5) általános képletű vegyületet, a képletben

Z, RésQ jelentéseatárgyikörbenmegadott,

L jelentése lehasadó csoport, (6) általános képletű vegyülettel reagáltatunk aképletbenX, Y jelentésea tárgyikörbenmegadott, vagy

c) az © általános képletű vegyületek szűkebh körét képező (9) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben R₄ jelentése -COR₂ képletű csoport, ahol

R₂ jelentése a tárgyi körbenmegadott, egy (8) általános képletű vegyületet, a képletben X, Y, Z, R, Q jelentésea tárgyikörbenmegadott, R4COCL általános képletű savkloriddal vagy R₄CO-O-CO-R₄ általános képletű savanhidriddel reagáltatunk, aképletben

R₄ jelentése a fenti, vagy

d) M helyén -CHOH- csoportot és Rhelyén hidrogénatomot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállításához M helyén -CHOH- csoportot és R helyén tetrahidro-piranü-csoportot tartalmazó © általános képletű vegületet savval reagáltatunk, és a kapott © általános képletű vegyületet kívánt esetben farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.03.03.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Z helyén hidrogénatomot tartalmazó © általános képletű vegyületek, optikailag aktív izomerjeinek és farmakológiaflag alkalmazható savaddícióssóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.03.03.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként trietilamint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.03.03.>
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, 1. igénypont szerint előállított © áltlaános képletű vegyületet, optikaüag ak14

HU 205760 Β tív izomerjét vagy farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját, a képletben Y, Μ, Y, Z, R és Q jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.03.03.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, optikailag aktív izomerjét vagy farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját alkal5 mázzuk. (Elsőbbsége: 1988.03.03.)